KR900007313B1 - 혈당강하제인 옥사졸리딘-2-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

혈당강하제인 옥사졸리딘-2-온 유도체
본 발명은 혈당강하제인 일종의 4-[2-(5-아릴-및 헤테로아릴-옥사졸리딘-2-온-3-일)알킬]벤조산 및 그의 에스테르, 글리신아미드, 옥사졸 및 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다.
일찍이 인슐린 및 그의 당뇨병치료에 대한 광범위한 용도를 발견했고 이어서 설포닐우레아(예, 콜로르프로파미드, 톨부타미드, 아세트헥사미드, 톨라자미드) 및 비구아니드(예, 펜포르민)를 발견했고 그의 경구용 혈당강하제로서의 용도를 발견했음에도 불구하고 당뇨병 치료는 아직도 만족스럽지 못하다. 합성 혈당강하제로는 효과가 없는 약 10%의 당뇨병(I형 당뇨병, 인슐린 의존 당뇨병) 환자들에게 필요한 인슐린을 사용하려면 보통, 매일 여러번 주사를 해야 한다. 인슐린의 적정용량을 결정하기 위해서는 뇨 또는 혈액중의 당을 수시로 측정해야 한다. 인슐린을 과용량 투여하면 저혈당증을 일으켜 혈당의 약한 비정상으로부터 혼수 또는 죽음에 까지 이르게 된다. 비-인슐린 의존 당뇨병(Ⅱ형 당뇨병)의 치료에는 식이요법, 운동, 경구용 혈당강하제(예, 설포닐우레아) 및 보다 심한 경우에는 인슐린까지 복합적으로 사용된다. 그러나, 임상적으로 사용가능한 혈당강하제는 불행하게도 다른 독성이 뒤따르기 때문에 그의 사용에 한계가 있다. 어떠한 경우에도 이 혈당강하제중 하나가 어떤 경우에 실패하면 다른것들은 성공할 것이다. 따라서, 보다 독성이 적거나 다른 혈당강하제로는 실패했지만 성공할지도 모르는 혈당강하제에 대한 끊임없는 요구는 명백하다.
상기 인용한 혈당강하제이외에 다른 여러화합물들이, 블랭크에 의해 조사된 바와 같이, 이와같은 약효를 가지고 있는 것으로 보고되었다.[문현 Burger's Medicinal Chemlstry, 제4판, II부, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), 1057-1080페이지 참조].
이어서, 쉬너의 미합중국 특허 제4,332,952호, 제4,342,771호, 제4,367,234호 및 제4,617,312호는 여러종류의 5-아릴- 및 5-헤테로아릴-치환된 옥사졸리딘- 및 티아졸리딘-2,4-디온을 개시했고 ; 가와마쯔등의 미합중국 특허 제4,461,902호는 일종의 P-치환된-5-벤질티아졸리딘-2,4-디온을 기술했고 ; 홀랜드의 미합중국 특허 제4,430,337호는 일종의 5-알리시클릭-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온을 기술했으며 이들은 모두 혈당강하작용이 있는것으로 기술되어 있다. 보다 최근에는 이글러등이 X-함유 헤테로시클릭 고리의 2,3-위치에 다양하게 및 임의로 치환된 혈당 강하티아졸리딘-2,4-디온을 개시하였다.
Figure kpo00001
(상기 구조식에서, 점선은 임의의 이중결합이고, n은 0,1 또는 2이고, X는 O, S, SO, SO2, CH2, CO, CHOH 또는 NRx이고, Rx는 아실기이고, Ry는 H, CH3또는 C2H5이다.)
또한, 최근에 일반적으로 하기 구조식을 갖는 여러 화합물들이 혈당강하 및 비만증 치료제로서 개시되었으며
Figure kpo00002
이들을 요약하면 다음과 같다 ; 스미드등의 미합중국 특허 제4,309,443호(Rj=H, F, Cl, CF3; Rk=H, F, Cl ; Rp=OH ; Rq=H ; Rs=H, CH3; m=1-5 ; Rt=CH=CH-COOH인 화합물을 포함) : 에인스워드등(I)의 미합중국 특허 제4,338,333호(Rj,Rk,RP,Rq및 Rs는 스미드등에서와 같고 ; m=1-6 ; Rt=O-Za-CO2H : Za=탄소수 10개 까지의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 화합물을 포함) ; 밀즈등의 미합중국 특허 제4,391,826호(Rj=H 또는
Figure kpo00003
-F ; Rk=H ; Rp=OH ; Rq=H ; Rs=H,CH3또는 C2H5; m=2 ; Rt=OH, 알칸오일 옥시, CONH2, CONHCH3, COOCH3또는 COOC2H5인 화합물 포함) ; 에인스워드등(II)의 미합중국 특허 제4,478,849호(Rj, Rk, Rp, Rq, Rs및 m은 에인스워드등(I)에서와 같고 ; Rt는 COOH 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드인 화합물 포함) ; 힌드레이의 미합중국 특허 제4,593,023호(Rj=H, 할로겐, CF3; Rk=H 또는 할로겐 ; Rp및 Rq는 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 2-옥소모르폴린 고리를 형성하고, Rs=H 또는 CH3; m=1 또는 2이고 Rt=-O(CH2)aCO2H 또는 -COOH, 또는 그의 에스테르(이때 a=1-6)인 화합물 포함) ; 캔텔로의 미합중국 특허 제4,607,033호(Rj, Rk, Rs, Rt및 m은 힌드레이에서와 같으나 Rp및 Rq는 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 모르폴린 또는 호모모르폴린 고리를 형성하는 화합물 포함) ; 에인스워드등(Ⅲ)의 미합중국 특허 제4,596,800호(Rj, Rk, Rp, Rq및 m은 힌드레이에서와 같으나 다만 Rp및 Rq는 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 2-하이드록시 모르폴린 고리를 형성하는 화합물 포함) ; 에인스워드등(Ⅳ)의 유럽특허원 제40,915호(Rj=m-CH3; Rk=H ; Rp=OH ; Rq=H ; m=1-3 ; Rt=-COOH인 화합물 포함) ; 보르게등의 유럽특허원 제142,102호(Rj=H, 할로겐 또는 CF3; Rk=H 또는 할로겐 ; Rp=OH ; Rq=알킬 ; m=1 또는 2 ; Rt=-O(CH2)aCO2H 또는 -COOH, 또는 그의 에스테르인 화합물 포함).
본 발명은 하기 일반식(I)의 혈당강하성 5RS 라세믹 및 5R 광학활성 옥시졸리딘-2-온 화합물
Figure kpo00004
(상기식에서, Rb는
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
W는 유황 또는 산소이고 ; X 및 X1는 각각 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3이고 ; Y는 -COOR1, -CO
Figure kpo00007
이고, Ra, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이며 ; R4는 CH3또는 CF3이다) 및 Y가
Figure kpo00008
이고, Rb가
Figure kpo00009
인 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 ; 및 Y가 -COOH 또는
Figure kpo00010
인 그의 약학적으로 허용되는 양이온염에 관한 것이다. 상기 일반식(I)의 본 화합물 모두는 아니라 하더라도 최소한 일부는 혈액 콜레스테롤 강하특성도 나타내기 때문에 심장혈관계 질병의 발생을 감소시키는데 유용하다. 이러한 특성때문에 심장혈관계 질병이 사망직접원인이 되는 당뇨병치료에 본 화합물이 특히 유용하다.
일반식(I)의 옥사졸리딘-2-온 화합물은 고리의 5-위치에 R- 또는 S-배위로 존재할 수 있는 부재탄소를 갖는다. 예를들어,
Figure kpo00011
"5RS 라세믹"이라는 표현은 분할되지 않고 5R 및 5S 이성체 동량으로 구성된 본 발명의 화합물을 뜻한다. 5R 광학활성이라는 표현은 분할되어 고리의 5 위치에 R 입체구조를 갖는 본 발명의 화합물을 뜻한다.
본 화합물의 혈당강하작용은 주로 또는 전적으로 상기 5R 이성체에 있다.
"약학적으로 허용되는 양이온염"이라는 표현은 알칼리금속염(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인등과 같은 유기아민과의 염과 같은 염을 정의하기 위한 것이다. 특히 바람직한 염은 나트륨염이다.
"약학적으로 허용되는 산부가염"이라는 표현은 염산염, 브롬산염, 요드산염, 니트레이트, 하이드로겐설페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메실레이트, 말레산염, 석신산염등을 포함하기 위한 것이다.
상기 정의한 일반식(I)의 화합물에서 그들의 제조의 용이성 및 일반적으로 보다 높은 혈당강하작용 때문에, 바람직한 R은
Figure kpo00012
이고 ; 바람직한 Y는 -CONCH2CONH2및
Figure kpo00013
이고 가장 바람직한 Y는 R4가 무엇이든간에, 후자이며 ; 바람직한 Ra는 메틸이고 ; 바람직한 X는 m-Cl, p-Cl, m-F 및 m-CF3이고 가장 바람직한 X는 X1이 수소일때 m-Cl이거나 ; X 및 X1이 3,4-디클로로이다.
광학활성 5R 화합물은 단위중량당 최대의 혈당강하작용을 나타내기 때문에 라세믹 5RS 화합물보다 바람직하다. Ra가 메틸인 경우 고리 질소원자에 인접한 탄소원자, 즉, 화합물이 4-[2-(5-치환된 옥사졸리딘-2-온-3-일)알킬]벤조산 유도체로 명명되는 경우 그 측쇄의 2-위치에 제2의 비대칭 중심이 생긴다.
Figure kpo00014
이경우 2R-(5R 광학활성유도체가 상응하는 디아스테레오머성 2S-(5R 유도체보다 바람직하며 2R-(5R/2S-(5S[RR/S]라세메이트가 2R-(5S/2S-(5R[RS/SR]라세메이트보다 바람직하다.
바람직한 종류는 상기 설명한 바람직한 X, Ra및 Y를 조합하므로써 쉽게 정의된다.
본 발명은 또한 혈당강하효과량의 일반식(I) 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학조성물 ; 및 혈당강하효과량의 일반식(I) 화합물로 포유동물을 치료하는 것을 포함하여 포유동물의 고혈당증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 혈당강하 산(I, Y=COOH)은 공정흐름도 1에 요약된 반응 도식에 의해 쉽게 그리고 바람직하게 제조된다. 이 흐름도에서, 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식(I')로 재기술했다.
Figure kpo00015
상기식에서, Ra, Rb및 Y는 상기 정의한 바와 같고, Z는
Figure kpo00016
이다.
반응중간체(D), 디아스테레오 이성체의 혼합물도 일반적으로 개시하였고 어떤경우에는 상기 인용한 에인스워드등(II) 및 (IV)에 의해 혈당강하제로서 특별히 개시되었으며 그 문헌에 기술된 또다른 방법에 따라 대체로 제조된다.
공정흐름도 1
Figure kpo00017
공정흐름도 1에서, 산화합물(1, Y=COOH)은 일반적으로 한쪽은 아민이고 다른 한쪽은 케톤 또는 알데히드인 우측 및 좌측부분(A)/(A') 및 (B)/(B')로부터 출발하여 우선 이민(C)/(C')을 형성하므로써 제조된다. 이민은 아민과 카르보닐을 반응불활성용매(물과 공비증류될 것임)중에서 반응시켜 쉽게 형성한다. 특히 유용한 용매는 벤젠 및 톨루엔이며 이경우, 딘-스타크 트랩에서 환류 및 생성된 물을 수집하므로써 물이 쉽게 제거된다. 바람직한것은 벤젠이며 이경우, 반응이 벤젠의 환류온도 및 대기압에서 쉽게 수행된다. 중간체 이민(C)은 메탄올중에서 과량의 NaBH4로 편리하게 환원되며 이 반응은 온화한 조건, 예를들어 0-50℃에서 쉽게 수행된다. (C')의 케톤 카르보닐 그룹이 동시에 카르비놀 그룹으로 환원되는 것을 감지하게 될 것이다. 출발물질(A) 또는 (B')가 라세미체이고 Ra가 메틸일때 생성물(D)는 디아스테레오머성 라세미 화합물의 쌍이다.
유사하게, Ra가 메틸이고, 베타-하이드록시 아민(A)의 광학활성 R-변이체가 사용되었을 경우 생성물은 2개의 광학활성 디아스테레오이성체를 포함하게 될 것이다. 원칙적으로, 라세미체이건 광학활성체이건간에 디아스테레오머의 쌍들은 이단계에서 크로마토그라피 또는 분별결정과 같은 방법에 의해 분리될 수 있다. 예를들어, 상기 인용된 에인스워드등(Ⅲ)은 X가 H이고 Ra가 CH3인 화합물(D)의 디아스테레오머성라세미쌍의 하나를, 입체화학을 할당하지 않고, 분리하였다. 본 실시예에서는 그러한 분리를 후술하는 바와같이 다음단계로 미루는 것이 바람직하다.
이공정의 변형은 숙련자들에게 명백하다. 예를들어, 에틸 또는 벤질과 같은 다른 에스테르 라디칼을 메틸그룹 대신 사용할 수 있다. 더욱이 공정흐름도 1의 우측에서 화합물(A)' 대신 하기 화합물(A")를 사용하여 하기 화합물(C'')를 얻으며 이 화합물(C'')를 마찬가지로 환원시켜 화합물(D)를 얻을 수 있다.
Figure kpo00018
더욱 변형을 시켜, 메탄올중의 나트륨 보로하이드리드 대신 반응불활성용매중의 귀금속촉매상에서 수소첨가시키거나 두단계를 표준환원성 아민화(환원성 알킬화)조건하에 단일단계로 수행한다. 이두가지중 어느 경우에도 수소 및 귀금속촉매를 사용할때 벤질성 하이드록시그룹의 수소첨가적 손실을 막기위하여 온화한 조건을 유지하도록 주의해야 한다.
전단락 및 본 명세서 여러곳에서 사용된 "반응불활성용매"라는 표면은 출발물질, 반응물, 중간생성물 또는 생성물과 서로 작용하여 목적생성물의 제조에 나쁜 영향을 주지않는 용매를 뜻한다.
일반식(D)의 반응중간체는 CH2Cl2와 같은 반응불활성용매중에서 제3급아민 존재하에 0-50℃에서 메틸클로로포르메이트와 반응하여 다음 일반식의 중간체 카르바메이트를 형성한다.
Figure kpo00019
통상 불순한 형태로 분리된 중간체 카르바메이트는 유기용매 수용액중에서 과량의 강염기(예, NaOH)와 0-50℃에서 다시 반응시켜 옥사졸리디논으로 환화시키고 동시에 메틸 에스테르를 가수분해시켜 Y가 COOH인 일반식(I)의 카르복실산을 형성한다. 이 카르복실산은 일반적으로 반응혼합물을 산성화하고 유기용매로 추출하므로써 유리산 형태로 단리시킨다.
Ra가 메틸일 경우(분리단계를 보다 일찍 수행하지 않았을 경우), 출발아민이 라세미체 및 2개의 광학활성 디아스테레오 이성체 이거나 아민이 광학활성인 경우 처음 형성된 생성물은 2dl쌍의 혼합물 또는 라세메이트일 것이다. 둘중 어느경우에서나 이들 이성체 물질은 컬럼 크로마토그라피에 의해 쉽게 분리됨을 알았다. 일반적으로 보다 극성인 RR/SS 라세메이트 또는 2S-(5R 디아스테레오이성체가 보다 강력한 혈당강하제이다.
Y가 COOH인 일반식(I) 화합물의 합성에 필요한 출발물질은 시판중이거나 문헌에 기술된 방법에 따라 쉽게 얻을 수 있다. 예를들어, 라세믹 2-아미노-1-페닐에탄올은 상업적으로 구할 수 있거나 콜린등의 J.Med. Chem., vo1. 13, 674-680페이지(1970) 및 레드니서 등의 1oc. Clt., vol., 11,1258-1262페이지(1968)의 방법에 의해 그의 동족체들과 마찬가지로 얻을 수 있다. 광학활성인 R-2-아미노-l-아릴- 또는 헤테로아릴에탄올 동족체들은 일반적으로 광학활성산과 디아스테레오머성염을 형성하므로써 상응하는 라세메이트를 분할시켜 제조된다. 예를들어, R-2-아미노-1-페닐에탄올은 하기 제조 3에 따라 제조된다.
페닐글리옥살은 시중에서 구할 수 있거나 상기 인용한 에인스워드 등(II) 및 리이드의 유럽특허원 제201,221호의 방법에 따라 그의 동족체와 마찬가지로 얻을 수 있다. 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 및 메틸RS-, R- 및 S-4-(2-아미노 프로필)벤조에이트뿐만 아니라 메틸 4-(2-옥소프로필)벤조에이트도 상기 인용한 에인스워드 등(II)의 방법에 따라 얻을 수 있다.
Y가 COOH인 일반식(I)의 혈당강하산은, 공정흐름도 2(여기에서 일반식(I)의 화합물은 Cc-Y로 재기술되었음)에 나타낸 바와같이, Y가 COOH 이외의 것인 일반식(I)의 혈당강하 화합물에 대한 반응중간체로서 역할을 하기도 한다. 일반적으로, 이 산은 통상의 방법, 예를들어 반응불활성용매중에서 과량의 티오닐 클로라이드와 30내지100℃에서 반응시켜 산염화물(E)로 우선 전환시킨다. 이 공정에서 잘맞는 용매는 벤젠이며 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 실시한다. 일단 반응이 완료되면, 용매 및 과잉의 시약을 스트리핑, 궁국적으로는 고진공하에서 간단히 제거한다.
공정흐름도 2
Figure kpo00020
Figure kpo00021
R이 -CONR1CH2CONR2R3인 일반식(I)의 글리신아미드는 CH2Cl2와 같은 반응불활성용매중에서 같이 생성되는 HCl을 중화시키기에 충분한 양의 제3급아민(예, 트리에틸아민) 존재하에 0 내지 50℃에서 글리신 아미드 또는 적당한 유도체, 즉, HNR1CH2CONR2R3와 통상적인 반응을 시켜 산염화물로부터 직접 제조할 수 있다. 글리신아미드는 글리신 메틸 에스테르 또는 사르코신 메틸 에스테르로부터 통상적으로 얻는다.
양자택일로 그리고 바람직하게 일반식(I)의 상기 글리신아미드는 글리신 메틸 에스테르 또는 사르코신메틸 에스테르를 산염화물(E)과 우선 반응시켜 메틸 에스테르(F)를 형성하므로써 제조된다. 이반응은 대체로 CH2Cl2와 같은 반응불활성용매중에서 적어도 함께 생성된 HCl을 소모시키기에 충분한 량의 제3급아민(예, 트리에틸아민) 존재하에 실시한다. 온도는 중요하지 않으나 0 내지 50℃가 대체로 만족스럽다. 원하는 용매중에서 상응하는 염산염으로부터 글리신 또는 사르코신 메틸 에스테르의 유리염기형태를 형성하고 글리신 또는 사르고신메틸 에스테르의 무수용액에 산염화물 및 제3급아민을 간단히 가하는 것이 편리하다.
그다음 생성된 메틸 에스테르(F)를 적당한 아민 HNR2R3[NH3,NH2CH3또는 NH(CH3)2」과 반응시켜 Y가 -CONR1CH2CONR1R2인 일반식(I)의 목적하는 글리신아미드를 형성하는데, 이 반응은 일반적으로 반응불활성용매중에서 과량의 아민과 에스테르를 0 내지 50℃에서 접촉시켜 실시하며, 편리하게는 에스테르(F)의 메탄올용액을 0 내지 5℃에서 기체상 아민으로 포화시키고 주변온도에서 반응이 완결될 때까지 진행시킨다. 2-(치환된)-5-(아실아미노)옥사졸, 즉, Y가
Figure kpo00022
인 일반식(I)의 화합물이 바람직한 경우, Y가 -CONH-CH2-CONH2인 글리신아미드(I)를 CF3COOH와 같은 강산촉매 존재하에 CH2Cl2와 같은 반응불활성용매의 존재 또는 부재하에 20 내지 50℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(R4가 CF3일때) 또는 아세트산 무수물(R4가 CH2일때)과 반응시킨다. 일반적으로 R4가 CH3일때, 보다 심한조건(희석시키지 않고 50℃에서)를 사용하고 R4가 CF3일때, 보다 온화한 조건(용매에 희석시키고 주변 온도에서)을 사용한다.
Ra가 COOCH3인 일반식(I)의 메틸 에스테르를 원할경우, 산염화물(E)을 제3급아민 존재하에 과량의 메탄올과 통상적으로 반응시킨다. 양자택일로, 산을 에테르/메탄올과 같은 반응불활성용매중에서 디아조메탄과 통상적으로 반응시켜 메틸 에스테르를 얻는다. 이분야에 숙련된자들은 산을 메틸 에스테르로 전환시키는데 다른 통상의 방법, 예를들어, 혼합무수물공정이 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
메틸 에스테르도 Y가(티아졸리딘-2,4-디온-5-일) 메틸기,
Figure kpo00023
인 일반식(I) 화합물의 제조에 중간체로서 매우 적합하다. 그러므로, 공정흐름도 2의 우측에 이어서, 메틸에스테르를 통상의 LiAlH4환원을 시켜 하이드록시메틸 화합물(G)을 생성하고 이를 통상의 MnO2산화시켜 알데히드(H)를 생성한다. 최종적으로, 알데히드(H)를 상승온도(125 내지 175℃)에서 초산나트륨과 같은 염기 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 반응불활성 용매중에서 티아졸리딘-2,4-디온과 통상적으로 축합시켜 하기 일반식의 중간체 벤질리덴을 생성하고,
Figure kpo00024
이 중간체를, 예를들어, 0 내지 50℃ 편리하게는 주변온도에서 메탄올과 같은 반응불활성용매중에서 과량의 나트륨 아말감으로 통상적으로 환원시켜 얻은 생성물을 양이온염으로서 임의로 단리시킨다.
본 발명은 화합물의 약학적으로 허용되는 양이온염은 보다 일반적으로 산형태를 보조용매중에서 적당한 염기, 통상 1당량과 반응시켜 제조된다. 대표적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 하이드리드, 칼륨 메톡시드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 벤에타민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 이 염은 농축건조 또는 비용매의 첨가에 의해 분리시킨다. 어떤 경우에는, 목적하는 양이온염이 침전하거나 그렇지 않으면 농축 및 비용매의 첨가에 의해 분리될 수 있는 용매를 사용하여, 산의 용액을 다른 양이온염(나트륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)의 용액과 혼합하여 염을 제조할 수 있다.
약학적으로 허용되는 부가염은 본 발명화합물의 염기형태를 보조용매중에서 적당한 산, 통상 1당량과 반응시켜 유사하게 제조된다. 대표적인 산은 HCl, HNO3, H2SO4(0.5몰당량과 설페이트를, 1몰당량과 하이드로겐 설페이트를 형성함), CH3SO3H 및 P-CH3-C6H4SO3H이다. 산부가염은 양이온염과 동일한 방법으로 분리된다.
상기 정의한 일반식(I)의 화합물은 당뇨병 치료제로서의 임상용도에 쉽게 사용된다. 이러한 임상용도에 필요한 활성은 하기과정에 의해 ob/ob 마우스에서 혈당강화효과에 대한 시험으로 규명된다.
5 내지 8주된 C57 BL/6J-ob/ob 마우스(메인주바아 하버의 잭슨연구소로부터 얻었음)를 표준동물보호 방법하에 케이쥐당 5마리씩 집어 넣었다. 1주일의 환경적응기간후에 동물들의 무게를 달고 어떠한 처치도 하기전에 접안출혈기로 25마이크로리터의 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플을 즉시 2.5mg/ml 나트륨 플루오라이드 및 2% 나트륨 헤파린을 함유하는 식염수로 1:5로 희석시키고 대사산물분석을 위해 얼음위에 놓았다. 그런다음 동물에게 5일동안 매일 약물(5 내지 50mg/kg), 양성대조물질(시글리타존 50mg/kg ; 미합중국 특허 제4,461,902호 ; 소오다등의 Chem. Pharm. Bull., vo1. 32, 4460-4465페이지(1984) 참조) 또는 비히클을 투여하였다. 모든 약물은 0.25%(w/v) 메틸셀룰로즈를 함유하는 비히클을 사용하여 투여하였다. 5일째 동물의 몸무게를 달고 혈액 대사산물 측정을 위해 접안출혈기로 채혈하였다. 새로 채취된 샘플을 실온에서 10,000×g로 2분동안 원심분리시켰다. 상등액을 예를들어, ABA 200 Bichromatic Analyzer(미합중국 캘리포니아 9l030, 소.파사데나, 미션 스트리트 820의 애보트 라보라트리즈, 진단부 제품의 등록상표)로, A-gent(상기 애보트라보라토리즈의 등록상표임) 글루코즈 UV 시약시스템(헥소키나제 방법) 20, 60 및 100mg/dl 표준물을 사용한 방법(이 방법은 리히테리히 및 다우발더의 Schweizerische Medizinische Wochenschrift, vol 101, 860페이지(l971)의 방법을 변형한 것임)으로 글루코스에 대한 분석을 했다. 그런 다음 혈장 글루코스를 다음식으로 계산했다.
혈장 글루코스(mg/dl)=샘플치×5×1.67=8.35×샘플치
(여기서, 5는 희석인자이고, 1.67은 혈장혈구비율이 40%라는 가정아래 혈장 헤마토크리트조절계수이다)
비히클을 투여한 동물들은 거의 변하지 않은 고혈당 글루코스함량(예, 250mg/dl)을 유지한 반면에, 양성대조 동물들은 억제된 글루코스함량(예, 130mg/dl)을 나타냈다. 시험화합물들은 % 글루코스정상화라는 용어로 보고되었다. 예를들어, 양성대조와 동일한 글루코스함량(예, 130mg/dl)은 100%로 보고되고, 비히클대조와 양성대조의 중간인 글루코스(예, l90mg/dl)는 50%로 보고되며, 양성대조보다 1.25배로 글루코스함량을 강하시킨 글루코스 함량(예, 100mg/dl)은 125%로 보고하는 등 이러한 방법으로 표시하였다.
일반식(I)의 화합물은 대체로 10mg/kg의 용량에서 21% 내지 127%의 글루코스정상화를 보였으며 더욱 활성인 화합물들은 71% 내지 127%의 범위를 보였다. 예를들어, Rb가 m-클로로페닐이고, Ra가 CH3이며
Figure kpo00025
또는 -CONHCH2CONH2인 일반식(I)의 광학활성 2R-(5R 화합물은 둘다 10mg/kg 용량에서 100%의 글루코스 정상화를 나타냈다. Rb가 m-클로로페닐, p-클로로페닐 또는 p-플루오로페닐이고, Ra가 CH3이며 Y가
Figure kpo00026
-CONHCH2-CONH2또는
Figure kpo00027
인 일반식(I)의 라세믹 RR/SS 화합물들은 일반적으로 10mg/kg에서 7l% 내지 127%의 보다 강력한 활성을 나타냈다.
본 화합물들이 유용한 콜레스테롤 강하특성도 지닌다는 결론은 하기 실시예 22의 생성물인 라세믹 RR/SS 2-[4-(2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필)페닐]-5-(트리플루오로아세틸아미노)옥사졸을 사용한 하기연구에 근거를 둔 것이다 : 잭슨 연구소로부터 구입한 마우스(C57BR/cdJ종)를 생후 6 내지 12주되었을때 사용한 다음 우리연구소에서 물 및 표준실험식사를 자유롭게 먹으면서 2 내지 4주동안 환경적응시켰다. 동물들을 6 내지 8마리씩 3그룹으로 무작위로 나누었다. 한 그룹은 표준실험식사로 유지시키고 다른 두그룹은 0.75% 콜레스테롤, 3l% 슈크로스, 15.5% 전분, 20% 카제인, 17% 셀룰로즈, 4.5% 옥수수유, 5% 코코낫유, 0.25% 콜산, 4% 염 및 2% 비타민 혼합물을 함유하는 식사를 18일동안 시키고 ; 최종 5일동안 경구투여로 오전 9 내지 11시에, 대조그룹은 5mg/kg의 비히클(0.25% 메틸 셀룰로즈)을, 시험그룹은 약물(비히클중의 20mg/kg)을 투여하였다. 투여 4일째후에는 오후 5시부터 시작하여 밤새도록 단식시켰다. 이튿날아침 5번째 이자 마지막 용량의 약물을 시험그룹에 투여하고, 3시간후에 동물을 목을 베어 죽였다.
몸체로부터 나온 혈액을 채취하여 방치응고시켰다. 그리고 애보트 VP 자동분석기를 사용하여 HDL 콜레스테롤, LDL 및 VLDL 콜레스테롤 및 총 클레스테롤에 대해 혈청을 효소적으로 분석하여 다음 결과를 얻었다.
Figure kpo00028
LDL/VLDL 콜레스테롤함량, 총 콜레스테롤함량 또는 LDL+VLDL/HDL 비율, 어느것을 근거로 판단하건간에 시험약물은 매우 좋은 결과를 나타냈다.
혈당저하제로 사용하건 또는 혈액의 콜레스테롤함량을 저하시키는데 사용하건 아니면 이들 모두의 효과를 위해서 사용하건간에, 일반식(I)의 화합물은 경구나 비경구 통로를 통해 사람을 비롯한 포유동물에 임상적으로 투여된다. 보다 편리하고 주사에 의한 통증 및 자극의 가능성을 피할수 있기 때문에 경구투여가 바람직하다. 그러나, 질병이나 다른 비정상때문에 환자가 의약품을 삼킬수 없거나 경구투여에 위한 흡수가 부족한 경우, 의약품을 비경구적으로 투여해야 한다. 두경로중 어느 하나에 의해, 1일에 주체의 몸무게 kg당 0.10 내지 약 50mg, 바람직하게는 1일에 약 0.10 내지 약 l0mg/kg 몸무게의 용량을 단일용량 또는 분할용량으로 투여한다. 그러나, 처치받을 각주체에 대한 최적용량은 치료에 대한 책임이 있는 사람에 의해 결정되며, 일반적으로 초기에는 보다 적은 용량을 투여한 다음 증량을 하여 가장 적당한 용량을 결정한다. 이는 사용된 특정화합물 및 치료받을 주체에 따라 달라진다.
본 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 그 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 약학제제로 사용된다. 약학적으로 허용되는 적당한 담체에는 불활성 고체 충진제 또는 희석제와 멸균수용액 또는 멸균유기용액이 포함된다. 약효 화합물은 상술한 범위의 원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 사용된다. 그러므로, 경구투여를 위해, 본 화합물을 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캡슐제, 정제, 산제, 시럽제, 용액, 현탁액등을 형성한다. 원한다면, 약학 조성물에 향료, 감미제, 부형제등과 같은 부가성분을 포함시킬 수 있다. 비경구 투여를 위해, 화합물을 멸균수용액 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 예를들어, 화합물의 약학적으로 허용되는 수용성 산부가염의 수용액 뿐만아니라 참기름 또는 땅콩유, 수성 프로필렌글리콜 등과 같은 용액이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사가능한 용액은 정맥내로, 복강내로, 피하로 또는 근육내로 투여할수 있으며 근육내투여가 사람에게는 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예로 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 특정 실시예의 기술에만 한정되는 것이 아님을 알아야 한다.
실시예 l
라세믹 4-[2-[5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조산(일반식 I,Ra=CH3,Rb=m-ClC6H4, Y =COOH)
1단계
2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아민(24.4g, 0.142몰) 및 메틸 4-(2-옥소프로필)벤조에이트(26g, 0.135몰)를 합하여 500ml의 톨루엔중에서 3시간 동안 환류시키고, 생성원 H2O를 딘-스타크 트랩으로수집하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 스트리핑하여 중간체인 메틸 4-[2-(2-(3-클로롤페닐)-2-하이드록시에틸이미노)프로필]벤존에이트를 수득했다.
2단계
전단계 이민의 배치전부를 0℃에서 냉 CH3OH에 취했다. 온도를 l0℃미만으로 유지하고 교반하면서 NaBH4(48g)를 1시간에 걸쳐서 여러번에 나누어 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 진공에서 적은 부피로 농축시킨 다음 1000ml의 H2O로 희석시키고 CHCl3, 750ml씩으로 3회 추출했다. 유기층을 모아서 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조한 다음 스트리핑하고, 잔사를 최소 2.5% CH3OH/CH2Cl2에 취한 다음 용출제로서 l0% CH3OH/CH2Cl2를 사용하여 실리카겔로 여과하고 스트리핑하여 오일상의 메틸 4-[2-(2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노)프로필]벤조에이트 36.0g을 수득했다.
3단계
2단계의 생성물(36g, 0.103몰)을 500ml의 CH2Cl2에 용해시키고 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(16.8ml, 0.120몰)을 가하고 이어서 메틸 클로로포르메이트(9.3ml, 0.120몰)를 5분에 걸쳐서 가했다. 이 혼합물을 가온하고 실온에서 2시간동안 교반 하였다. 추가의 트리에틸아민(3ml)과 메틸 클로로포르메이트(2ml)를 가하고 이 혼합물을 2시간동안 교반한 다음 용매를 스트리핑하고 잔류검상 물질을 500ml의 CH3OH와 500ml의 테트라하이드로푸란에 취한 다음 0℃로 냉각시켰다. NaOH(1N, 500ml)를 가하고 혼합물을 주변온도에서 16시간동안 교반한 다음 진공에서 750ml로 농축시키고 냉칵시킨 10% HCl로 산성화한 다dma 에틸 아세테이트 750ml씩으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 NaCl로 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 스트리핑하고 용출제로서 1:1 에틸 아세테이트 : 핵산/5% CH3COOH를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 용출되는 첫번째 생성물은 덜 극성인, 표제의 RS/SR 디아스테레오머 dl쌍 l5.0g 이었고 이는 혈액 글루코스를 강하시키는데 덜 효과적이다. 후에 용출되는 보다 극성인 분획물을 모아서 스트리핑하여 보다 활성인 RR/SS 디아스테레오머 dl쌍 13.3g(융점 157 내지 158℃)을 수득했다.
Cl9H18O4NCl에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.42, H ; 5.05, N ; 3.89
실측치(%) : C ; 63.26, H ; 4.98, N ; 3.79
실시예 2 내지 6
일반식(I)의 부가 라세믹 화합물(Ra=CH3및 Y=COOH)
적당한 2-(치환된 페닐)-2-하이드록시에틸아민과 메틸 4-(2-옥소프로필)벤조에이트를 사용하고 실시예 1의 단계식방법을 실시하여 Ra=CH3이고 Y=COOH인 일반식(I)의 하기부가 화합물을 제조하였고 이들 각각은 라세믹 RS/SR(보다 덜 극성임) 및 RR/SS(보다 극성임) 디아스테레오머(±)쌍으로 크로마토그라피에 의해 분리하였다.
Figure kpo00029
실시예 7
라세믹4-[2-(5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥사졸리딘-2-온-3-일)에틸]벤조산
m-(트리플루오로메틸)페닐글리옥살(2.5g) 및 메틸 p-(2-아미노에틸)벤조에이트(1.85g)을 벤젠중에서 3시간동안, 물을 공비증류제거하면서, 환류시킨 다음 스트리핑하여 이민을 생성하였다. 이민을 CH3OHl00ml 취하고 NaBH4(2.5g)를 0.5시간에 걸쳐서 가한다음 혼합물을 12시간동안 교반하였다. H2O(100ml)을 가하고 혼합물을 CHCl3150ml씩으로 2회 추출했다. 유기층을 모아서 포화 NaCl로 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 스트리핑하여 생긴 잔사를 용출제로서 19 : 1 CH3OH : CHCl3를 사용하여 짧은 실리카켈컬럼으로 여과하였다. 5개 분획물중 분획물 4와 5를 합쳐서 스트리핑하여 정제된 메틸 4-[2-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시에틸아미노]벤조에이트를 수득했다. 이 화합물을 실시예 1의 단계 3방법으로 본 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 8
광학활성 4-[2R- 및 2S-(5R-(3-클로로페닐)-옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조산
실시예 1의 단계식 방법에 따라 R-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아민 및 라세믹 메틸 4-(2-옥소프로필)벤조에이트를 처리하여 덜 극성인 2S(5R- 및 보다 극성인 2R(5R-표제 생성물을 제조하였다.
실시예 9
라세믹RR/SS 메틸4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조에이트
N-메틸-N'-니트로소구아니딘, 40% KOH 및 에테르로 부터 표준방법에 의해 에테르중의 과잉 디아조메탄을 제조하였다. 실시예 1의 보다 극성인(RR/SS)표제 생성물(50mg)을 에테르 10ml에 현탁시키고 CH3OH 2ml를 첨가하여 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 에테르중의 과잉 CH2N2를 가했다. 0℃에서 20분간, 실온에서 2시간동안 교반한후, 혼합물을 스트리핑하여 얻어진 반고체잔사를 최소의 CH2Cl2에 취하고 용출제로서 1 : 49 CH3OH : CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 10g 상에서 크로마토그라피하여 5ml 분획물들을 수집했다. 분획물 60-74를 모으고 스트리핑하여 검상 물질을 얻고 이를 에테르와 연마하여 결정화시켜 표제 생성물 20mg을 수득했다.(융점 120 내지 121℃)
실시예 10
라세믹 RR/SS N2-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]글리산아미드(일반식 I, Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4, Y=CONHCH2CONH2)
1단계
실시예 1의 RR/SS보다 극성인 표제 생성물(13.3g, 0.037몰) 및 SOCl250ml를 C6H6500ml중에서 3시간동안 환류가열한 다음, 신선한 벤젠으로 스트리핑 및 몰아내고 고진공하에 1시간동안 뿜어올려 건조시켜 용매나 시약이 거의 없는 산 염화물을 수득했다. 한편, 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(12.5g, 0.10몰)를 CH2Cl2200ml와 H2O 10ml에 분배시켰다. Ba(OH)2·8H2O(20g)를 첨가하고 혼합물을 10분동안 선회시켰다. 유기층을 경사분리하고 수층을 신선한 CH2Cl2200ml씩으로 1회 추출했다. CH2Cl22 층을 모아서 건조(Na2SO4)하고 여과한 다음 0℃로 냉각하였다.
트리에틸아민(5ml), 그다음 상기 산염화물을 CH2Cl2200ml에 용해시켜 글리신 메틸 에스테르용액에 가했다. 반응혼합물을 주변온도로 가온하게 한 다음 실온에서 8시간동안 교반하고, 10% HCl, H2O, 10% NaHCO3및 포화 NaCl 각각 100ml씩으로 연속 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 스트리핑하여 유상의 표제 생성물을 수득했다. 이 수득물은 모두 다음 단계에 사용되었다.
2단계
단계 1의 생성물 모두를 CH3OH 500ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 NH3기체로 용액을 포화시켰다. 용액을 실온으로 가온하고 48시간동안 교반한 다음 과잉의 NH3및 용매를 스트리핑하여 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 500ml에 취하고 H2O 및 포화 NaCl로 세척한 다음 다시 스트리핑하여 거품상 물질을 수득했다. 이 거품을 증기욕조에서 가열된 메탄올 25ml, 에틸 아세테이트 100ml, CH2Cl2100ml 및 에테르200ml의 혼합물에 용해시키고 서서히 냉각시켜 결정상 표제 생성물 8.lg을 수득했다.(융점 158 내지159℃).
C21H22O4N3Cl에 대한 분석 :
계산치(%) : C ; 60.65, H ; 5.33, N ; 10.11
실측치(%) : C ; 60.28, H ; 5.29, N ; 9.90
결정모액을 스트리핑 건조시켜 2번째 수득물인 거품상물질(재결정화 또는 하기의 추가 화학전환에 적합)6.5g을 수득했다.
실시예 11-15
일반식(I)의 부가 라세믹 RR/SS 화합물(Ra=CH3및 Y=CONHCH2CONH2)
실시예 10의 단계식 공정에 따라 실시예 2 내지 6의 보다 극성인 디아스테레오머 화합물을 하기 RR/SS 디아스테레오머 화합물로 전환시켰다.
Figure kpo00030
실시예 16
라세믹 RS/SR N2-[4-[2-(5-(3-트리플루오로메틸)페닐)-옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]글리신아미드
실시예 10의 단계식 공정에 의해 실시예 4의 덜 극성인 RS/SR 생성물을 본 표제 생성물로 전환시켰다.
실시예 17
광학활성 N2-[4-[2R-(5R-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]글리신아미드
실시예 10의 단계식 공정에 의해 실시예 8의 보다 극성인 2R-(5R-생성물을 융점 156 내지 158℃의 본표제 화합물로 별도로 전환시켰다.
실시예 18
광학활성 N2-[4-[2S-[5R-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]글리신아미드
실시예 10의 단계식 공정에 의해 실시예 8의 덜 극성은 2S-(5R-생성물을 융점 115 내지 125℃(분해)의 본 표제 화합물로 전환시켰다.
C21H22O4N3Cl에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 60.65, H ; 5.34, N ; 10.11
실측치(%) : C ; 60.24, H ; 5.50, N ; 9.82
실시예 l9
라세믹 RR/SS N2-메틸-N2-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)-옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]글리신아미드(일반식(I), Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4, Y=-CON(CH3)CH2CONH2)
실시예 10의 1단계에서 글리신 메틸 에스테르 염산염 대신 균등한 사르코신 메틸 에스테르 염산염을 사용하여 표제 생성물을 제조하였다. 2단계에서 메탄올성 NH3를 스트리핑하여 제거한 후 불순한 표제 생성물을 용출제로서 1 : 19 CH3OH : CH2Cl2를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제하였다.(융점67 내지 70℃)
실시예 20
라세믹 RR/SS N1-메틸-N2-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]-글리신아미드(일반식(I), Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4, Y=-CONHCH2CONHCH3))
실시예의 2단계에서 NH3대신 CH3NH2를 사용하여 표제 생성물을 제조하였다. 과잉의 메탄올성 CH3NH2를 스트리핑하여 제거한 후 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 10% HCl로, 그 다음에는 포화 NaCl로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 다시 스트리핑하여 표제 화합물을 거품상으로 수득했다.
실시예 21
라세믹 RR/SS Nl, N1-디메틸-N2-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)-옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]글리신아미드(일반식(I), Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4, Y=-CONHCH2CON(CH3)2
실시예 10의 2단계에서 NH3대신 (CH3)2NH를 사용하여 표제 생성물을 제조하고 불순한 생성물을 실시예 17에 따라 정제하였다.
C23H26O4N3Cl에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.25, H ; 5.86, N ; 9.47
실측치(%) : C ; 61.62, H ; 6.12, N ; 9.27
실시예 22
라세믹 RR/SS 2-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐]-5-[트리플루오로아세틸아미노]옥사졸(일반식(I), Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4,
Figure kpo00031
실시예 10의 표제 생성물(6.5g)을 CH2Cl2200ml에 용해시키고 교반하에 0℃에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(100ml)을 2분간에 걸쳐서 가하고 이 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한 다음 용매를 스트리핑하여 수득한 잔사를 신선한 CH2Cl2300ml에 취하고, 10% NaHCO3및 포화 NaCl로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고 다시 스트리핑하여 수득한 잔사를 용출제로서 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산/5% 아세트산을 사용하여 실리카겔상에서 그로마토그라피하여 표제 화합물 6.2g을 수득했다.(융점 l63 내지 164℃)
C23H17O4N3ClF3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 55.93, H ; 3.88, N ; 8.53
실측치(%) : C ; 55.96, H ; 3.82, N ; 8.41
실시예 23-27
일반식(I)의 부가의 라세믹 RR/SS 화합물(Ra=CH3,
Figure kpo00032
전기 실시예의 과정에 의해 실시예 11-15의 생성물을 Ra=CH3이고
Y가
Figure kpo00033
인 일반식(I)의 하기 라세믹 RR/SS 화합물로 전환시켰다.
Figure kpo00034
실시예 28
라세믹 RS/SR 2-[4-[2-(5-(3-트리플루오메틸페닐)-옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐]-5-[ (트리플루오로아세틸)아미노]옥사졸
실시예 22의 방법에 의해, 실시예 16의 생성물을 융점 60 내지 65℃의 본 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 29
광학활성 2-[4-[2R-(5R-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐]-5-[(트리플루오로아세틸)아미노]옥사즐
실시예 17의 생성물을 실시예 22의 방법에 의해 융점 159 내지 160℃의 본 표제 생성물로 전환시켰다.
C23H19O4N3ClF3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 55.93, H ; 3.89, N ; 8.51
실측치(%) : C ; 55.81, H ; 4.20, N ; 8.35
실시예 30
광학활성 2-[4-[2S-(5R-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐]-5-[(트리플루오로아세틸)아미노]옥사졸
실시예 18의 생성물을 실시예 22의 방법에 의해 융점 80 내지 90℃의 본 표제 생성물로 전환시켰다.
C22H19O4N3ClF3에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 55.93, H ; 3.89, N ; 8.51
실측치(%) : C ; 55.56, H ; 4.12, N ; 8.09
실시예 31
라세믹 RR/SS 2-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐]-5-[아세틸아미노]옥사졸(일반식( I ), Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4,
Figure kpo00035
실시예 10의 표제 생성물(100mg, 0.24밀리몰)을 CH2Cl25ml에 현탁하였다. 트리플루오로아세트산(lml)과 이어서 아세트산 무수물(5ml)을 가하고 이 혼합물을 N2하에 16시간동안 교반하였다. 부가의 아세트산 무수물을 가하고 이 혼합물을 2시간동안 50℃로 가온한 다음, CH2Cl225ml로 희석하였다. 그런 다음 H2O 25ml, 포화 NaHCO325ml, H2O 25ml 및 포화 NaCl 25ml로 연속 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 스트리핑하여 수득한 잔사탠검을 용출제로서 1 : 19 CH3OH : CH2Cl2를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하였고, 용출제로서 1 : 9 CH3OH : CH2Cl2를 사용하여 tlc로 감시하였다. 보다 극성인 분획물(Rf=0.3)을 모아서 스트리핑하여 표제 화합물 30mg을 수득했다.(융점 78 내지 88℃)
MS 439(패어런트),275,260,198,184,152,137,90,65 및 42.
실시예 32
광학활성 2-[4-[2R-(5R-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐]-5-[아세틸아미노]옥사졸
실시예 17의 생성물을 전기 실시예의 방법에 따라 융점 88 내지 90℃의 본 표제 생성물로 전환시켰다.
실시예 33
라세믹 RR/SS 4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤질 알코올
에테르 30ml 및 테트라하이드로푸란 20ml중에 실시예 9의 표제 생성물(1.0g)을 0℃에서 교반하고 이를0℃에서 0.5시간, 그리고 실온에서 2시간동안 리튬 알루미늄 하이드리드 200mg과 반응시켰다. 반응 혼합물에 H2O 0.2ml, 15% NaOH 0.2ml 및 H2O 0.6ml를 연속적으로 가해 급냉시키고 0.5시간동안 교반시킨후 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에테르로 세척했다. 여액과 세액을 모아서 포화 NaCl로 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 용출제로서 1 : 1 에테르 : 헥산/2.5% 아세트산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하였고 용출액을 스트리핑하여 표제 생성물 200mg을 유상으로 수득했다. tlc Rf=0.35(같은 용출제)
실시예 34
라세믹 RR/SS 4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤즈알데히드
실시예 33의 생성물(200mg) 및 MnO2750mg을 벤젠 25ml에서 2시간동안 환류시키고 딘-스타크 트랩을 사용하여 생성된 물을 제거하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 세척하면서 규조토상에서 여과하고 여액 및 세액을 모아서 스트리핑하여 표제 생성물 190mg을 유상으로 수득했다. tlc Rf=0.45(1 : 1 에틸 아세데이트 : 헥산/2.5% 아세트산)
실시예 35
5-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 라세믹
RR/SS 나트륨염(일만식(I), Ra=CH3, Rb=m-ClC6H4,
Figure kpo00036
1단계
실시예 34의 생성물(190mg, 0.56밀리몰)을 150℃에서 나트륨 아세테이트(115mg, 1.4밀리몰) 존재하에 디메틸 포름아미드 1ml중에서 1시간동안 티아졸리딘-2,4-디온(66mg, 0.56밀리몰)과 축합시켰다. 반응혼합물을 가열욕조로 부터 꺼내서 고진공하에 스트리핑하여 5-[4-[2-(5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온중간체를 수득했다.
2단계
상기 1단계의 생성물 전부를 CH3OH 20ml에 용해시켰다. 과량의 Na/Hg 아말감을 가하고 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 이 용액을 경사분리하여 스트리핑하고 에틸 아세테이트에 취한 다음 포화 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음 1ml로 농축시키고 에틸 아세테이트 중의 과량의 나트륨 에틸 헥사노에이트로 희석하고 6시간동안 교반하고 여과하여 표제 생성물(융점 110 내지 120℃)을 회수했다.
실시예 36
라세믹 RR/SS 4-[2-(5-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조산](일반식(I), Ra=CH3, Rb=3,4-Cl2C6H3, Y=-COOH)
실시예 1의 단계식 공정에 의해, 3-클로로유사체 대신 2-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸아민 동몰량을 사용하여 비슷한 수율로 표제 생성물을 제조하였다.(융점 197 내지 198℃).
실시예 37
라세믹 RR/SS N2-[4-[2-(5-(3,4-디클로로페닐)-옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]벤조일]-글리신아미드(일반식(I), Ra=CH3, Rb=3,4-Cl2C6H3, Y=-CONHCH2CONH2)
실시예 10의 단계식 공정에 의해, 실시예 36의 생성물을 본 표제 생성물로 전환시켰다.(융점 90 내지100℃)
실시예 38
라세믹 RR/SS 2-[4-[2-(3,4-디클로로메닐)옥사졸리딘-2-온-3-일)프로필]페닐-5-[트리플루오로아세틸아미노]옥사졸(일반식(I), Ra=CH3, Rb=3,4-Cl2C6H,
Figure kpo00037
실시예 22의 방법에 의해 실시예 37의 생성물을 본 표제 생성물로 전환시켰다. 융점 134 내지 135℃.
제조 1
m-(트리플루오로메틸)펜아실 브로마이드
m-(트리플루오로메틸)아세토펜온(10g, 0.054몰)을 아세트산 100ml에 용해시켰다. 브롬(9.1g, 0.057몰)을 별도로 20ml의 아세트산에 용해시키고 이를 0.5시간에 걸쳐서 여러번에 나누어 아세토펜온 용액에 가했다. 혼합물을 15시간동안 교반하고 150g 얼음상에 붓고 300ml의 에테르로 추출했다. 유기층을 물 300ml로 1회, 포화 NaCl 300ml로 1회 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 증발시켜 표제 생성물을 연황색 액체 형태로 수득했다.
제조 2
m-(트리플루오로메틸)페닐글리옥살
상기 제조 1의 생성물(10g)을 디메틸설폭시드 50ml에 용해시키고 24시간동안 방치한 다음 100g의 얼음상에 붓고 150ml의 에테르로 추출했다. 에테르층을 포화 NaCl로 세척하고 건조한 다음 스트리핑하여 상기실시예 7에서 직접 사용된 표제 생성물을 유상으로 수득했다.
제조 3
(R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아민
N-(t-부톡시카르보닐)-D-알라닌(5.0g, 0.03몰)을 뜨거운 에틸 아세테이트 25ml에 용해시켰다. dl-3-(클로로페닐)-2-하이드록시에틸아민(2.8g, 0.015몰)을 별도로 5ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 뜨거운 알라닌 용액에 첨가했다. 혼합물을 2분동안 환류가열한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고 1.5시간동안 정치하면 생성물이 결정화되었다. 표제 생성물의 원하는 N-(t-Boc)-D-알라닌염을 여과하고 냉각된 에틸 아세테이트, 그리고 에테르로 세척한 다음 공기 건조시켜 2.8g을 얻었다.(융점 115 내지 l18℃)
[알파]D 24=-29.89°(c=1.06 CH3OH).
끓는 에틸 아세테이트 100ml로 부터 재결정화하여 정제된 염 2.28g을 수득했다.(융점 114 내지 116℃).
[알파]D 24=-30.86(c=1 CH3OH).
정제된 염을 CHCl320ml과 2N NaOH 20ml에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 H2O 20ml, 그리고 이어서 포화 NaCl 20ml로 세척한 다음 건조(MgSO4)하고 스트리핑하여 무색검 형태의 표제 생성물 0.70g을 수득했다.
[알파]D 24=-41.04(c=1.04 CH3OH).

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 5-RS 라세믹 또는 5-R 광학활성 옥사졸리딘-2-온 화합물 ; Y가
    Figure kpo00038
    이거나 Rb가
    Figure kpo00039
    일때 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 ; 또는 Y가
    Figure kpo00040
    일때 그의 약학적으로 허용되는 양이온 염.
    Figure kpo00041
    상기식에서, Rb는
    Figure kpo00042
    또는
    Figure kpo00043
    이고 ; W는 유황 또는 산소이고 ; X및 X1은 서로 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3이며 ; Y는
    Figure kpo00044
    또는
    Figure kpo00045
    이고 ;
    Ra, Rl, R2및 R3는 서로 독립적으로 H 또는 CH3이고 ; R4는 CH3또는 CF3이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가
    Figure kpo00046
    이고 Ra가 CH3이며 Rb가
    Figure kpo00047
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Rb가 m-클로로페닐 또는 m-트리플루오로메틸페닐이고 Y가
    Figure kpo00048
    이며 고리질소에 부착된 탄소가 R-배치에 있는 광학활성 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Rb가 m-클로로페닐이고, Y가
    Figure kpo00049
    인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Rb가 m-트리플루오로메틸페닐이고 Y가
    Figure kpo00050
    인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, Rb가 m-클로로페닐, p-클로로페닐, m-플루오로페닐, m-트리플루오로메틸페닐 또는 3,4-디클로로페닐이고 Y가
    Figure kpo00051
    이며 RR 및 SS 에난티오머 동량으로 구성된 라세믹 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Rb가 3,4-다클로로페닐이고 Y가
    Figure kpo00052
    인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, Rb가 3-클로로페닐이고 Y가
    Figure kpo00053
    인 화합물.
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