MX2008014560A - Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos.

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Abstract

Se dan a conocer agentes útiles para el tratamiento de diversos trastornos metabólicos, tales como síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis y arteriosclerosis, el compuesto de la fórmula (1): en donde n es 102; mes 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; q es 001; t es 0 o 1; R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono; o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo; R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o A es cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono en el anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o A es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático se enlaza covalentemente al resto del compuesto de la fórmula (1) por un átomo de carbono en el anillo. Alternativamente, el agente puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (1).

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABÓLICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una causa principal de morbilidad y mortalidad. La glucosa en la sangre crónicamente elevada conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que necesita frecuentemente diálisis o transplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a la ceguera; ulceración de las piernas y pies, que conduce a la amputación; enfermedad de hígado graso, que algunas veces progresa a cirrosis; y vulnerabilidad a una enfermedad de arterias coronarias e infarto de miocardio. Existen dos tipos primarios de diabetes . El tipo I o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) es debido a la destrucción autoinmune de células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos . El comienzo de esta enfermedad es usualmente en la niñez o la adolescencia. El tratamiento consiste principalmente de múltiples inyecciones diarias de insulina, combinadas con la prueba frecuente de los niveles de glucosa en la sangre para guiar el ajuste de dosis de insulina, debido a que un exceso de insulina puede causar hipoglicemia y el deterioro consecuente del cerebro y otras funciones. El tipo II o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) se desarrolla típicamente en la edad adulta. La NIDDM está asociada con la resistencia de los tejidos que utilizan glucosa como el tejido adiposo, músculo e hígado a las acciones de la insulina. Inicialmente, las células beta de islotes pancreáticos compensan al secretar insulina excesiva. La falla eventual de los islotes da por resultado la descompensación e hiperglicemia crónica. Por el contrario, la insuficiencia moderada de islotes puede preceder o coincidir con la resistencia a la insulina periférica. Existen varias clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de la NIDDM: 1) liberadores de insulina, los cuales estimulan directamente la liberación de insulina, acarreando el riesgo de hipoglicemia; 2) liberadores de insulina prandial, los cuales aumentan la potencia de la secreción de insulina inducida por glucosa y se deben tomar antes de cada alimento; 3) biguanidas, que incluyen metformina, las cuales atenúan la gluconeogénesis hepática (la cual está paradójicamente elevada en la diabetes) ; 4) sensibilizadores a la insulina, por ejemplo los derivados de tiazolidinadiona, rosiglitazona y pioglitazona, los cuales mejoran la sensibilidad periférica a la insulina, pero los cuales tienen efectos colaterales como aumento de peso, edema y toxicidad hepática ocasional; 5) inyecciones de insulina, las cuales son necesarias frecuentemente en las últimas etapas de la NIDDM cuando los islotes han fallado bajo hiperestimulación crónica. La resistencia a la insulina también puede ocurrir sin hiperglicemia marcada y está asociada generalmente con la aterosclerosis , obesidad, hiperlipidemia e hipertensión esencial. Esta agrupación de anormalidades constituye el "síndrome metabólico" o "síndrome de resistencia a la insulina" . La resistencia a la insulina también está asociada con el hígado graso, el cual puede progresar a la inflamación crónica (NASH; "esteatohepatitis no alcohólica"), fibrosis y cirrosis. Acumulativamente, los síndromes de resistencia a la insulina, que incluyen pero no están limitados a la diabetes, son la base de muchas de las causas principales de morbilidad y muerte de personas mayores de 40 años. A pesar de la existencia de estos fármacos, la diabetes permanece siendo un problema de salud pública importante y creciente. Las complicaciones en la última etapa de la diabetes consumen una gran proporción de recursos nacionales para el cuidado de la salud. Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos oralmente activos que resuelvan de manera efectiva los defectos primarios de la resistencia a la insulina y falla de islotes con efectos colaterales en menor cantidad o más ligeros que los fármacos existentes. Actualmente, no existen tratamientos seguros y efectivos para la enfermedad del hígado graso. Por lo tanto, este tratamiento sería valioso en el tratamiento de esta condición.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un agente biológicamente activo como se describe posteriormente. Esta invención proporciona el uso del agente biológicamente activo descrito posteriormente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis . Esta invención proporciona métodos para tratar a un sujeto mamífero con síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva del agente biológicamente activo descrito posteriormente . Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente biológicamente activo descrito posteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. El agente biológicamente activo de acuerdo con esta invención es un compuesto de la Fórmula I: en donde n es l o 2; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. R2 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono; o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo. R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono en el anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático se enlaza covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono en el anillo. Alternativamente, el agente biológicamente activo puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I . Se cree que los agentes biológicamente activos de esta invención tendrán actividad en uno o más de los ensayos de actividad biológica descritos posteriormente, los cuales son modelos de animales establecidos de la diabetes y el síndrome de resistencia a la insulina humanos. Por lo tanto, estos agentes serían útiles en el tratamiento de la diabetes y el síndrome de resistencia a la insulina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo identificado como que tiene un cierto número de átomos de carbono significa cualquier grupo alquilo que tenga el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo que tiene tres átomos de carbono puede ser propilo o isopropilo; y alquilo que tiene cuatro átomos de carbono puede ser n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o t-butilo. Como se utiliza en este documento, el término "halo" se refiere a uno o más de fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en este documento, el término "perfluoro" como en perfluorometilo o perfluorometoxi, significa que el grupo en cuestión tiene átomos de flúor en lugar de todos los átomos de hidrógeno. Como se utiliza en este documento, "Ac" se refiere al grupo CH3C(0)-. Ciertos compuestos químicos son referidos en este documento por su nombre químico o por el código de dos letras mostrado a continuación. La estructura correspondiente aparece debajo de su nombre. Los compuestos BP, BQ, BR y BS se incluyen dentro del alcance de la Fórmula I mostrada anteriormente. BP Ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 , 4- dimetoxibutanóico : BR Ácido 4- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 , 4- (1, 3- dioxolan-2-il) butanóico: BS Ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4,4- (1,3- dioxan-2-il) butanóico: Como se utiliza en este documento, el término transitorio "que comprende" está abierto. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos además de aquellos citados en esa reivindicación.
COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN El asterisco en la representación de la Fórmula I anterior indica un posible centro quiral y que el átomo de carbono es quiral cuando R3 y R4 son juntos isopropilo. En estos casos, esta invención proporciona el racemato, el enantiómero (R) y el enantiómero (S) , de los compuestos de la Fórmula I, todos los cuales se cree que son activos. Las mezclas de estos enantiómeros se pueden separar por medio del uso de la CLAR, por ejemplo como se describe en Chirality 11:420-425 (1999). En una modalidad del agente, uso, método o composición farmacéutica descritos en la Breve Descripción anterior, m es 0, 2 o 4. En una modalidad más específica de esta invención, n es 1; q es 0; t es 0; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; m es 0, 2 o 4 ; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi . En una modalidad aún más específica de esta invención, A es 2 , 6-dimetilfenilo . En una modalidad del agente, uso, método o composición farmacéutica descritos anteriormente, R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo. Los ejemplos de estos compuestos incluyen los Compuestos BP y BQ. En otra modalidad, R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos compuestos incluyen los Compuestos BR y BS. En una modalidad del agente biológicamente activo de esta invención, el agente está en una forma sustancialmente (por lo menos 98%) pura.
SECUENCIAS DE REACCIÓN El compuesto de la fórmula I donde m es de 0 a 8, q es O o l, t es 0 o l y n es l o 2, R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R3 y R4 son juntos alquilo que tiene 2 o 3 átomos de carbono o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo y R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describiera anteriormente, se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 1. En la secuencia de reacción 1, A, t, m, n, R1, R2, R3 y R4 son como se describiera anteriormente. R6 es alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono. R7 es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y o es 2 o 3. El compuesto de la fórmula II se puede convertir al compuesto de la fórmula III donde R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo por vía de la reacción del paso (a) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II en presencia de ortoformiato de trialquilo y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico seco o tribromuro de tetrabutilamonio en metanol o etanol puro. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0°C a 25°C. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (a) . El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula III es el compuesto de la fórmula I donde R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. El compuesto de la fórmula III se puede convertir al compuesto de la fórmula IV por vía de la reacción del paso (b) mediante la hidrólisis de éster. Cualquier método convencional de hidrólisis de éster producirá el compuesto de la fórmula IV donde R5 es H. El compuesto de la fórmula IV es el compuesto de la fórmula I donde R5 es H. El compuesto de la fórmula IV se puede convertir al compuesto de la fórmula VI por vía de la reacción del paso (c) mediante la reacción de esterificación con el compuesto de la fórmula V. La reacción se puede llevar a cabo ya sea al utilizar catalizadores por ejemplo H2S04, TsOH y similares o al utilizar agentes de deshidratación por ejemplo diciclohexilcarbodiimida y similares.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0°C a 100°C. Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en las reacciones de esterificación se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (c) . El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula VI es el compuesto de la fórmula I donde R5 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El compuesto de la fórmula II se puede convertir al compuesto de la fórmula VIII donde R3 y R4 son juntos alquilo que tiene 2 o 3 átomos de carbono por medio de la reacción con el compuesto de la fórmula VII en presencia de un catalizador ácido por ejemplo ácido p-Toluensulfónico, ácido clorhídrico y similares. El agua generada se puede retirar por medio de la destilación azeotrópica o por medio del uso de un agente de secado tal como óxido de aluminio, un tamiz molecular y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como benceno, tolueno y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 25°C a reflujo. Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en estas reacciones se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (d) . El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula VIII es el compuesto de la fórmula I donde R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono . El compuesto de la fórmula VIII se puede convertir al compuesto de la fórmula IX por vía de la reacción del paso (e) mediante la hidrólisis de éster. Cualquier método convencional de hidrólisis de éster producirá el compuesto de la fórmula IX donde R5 es H. El compuesto de la fórmula IX es el compuesto de la fórmula I donde R5 es H. El compuesto de la fórmula IX se puede convertir al compuesto de la fórmula X por vía de la reacción del paso (f) mediante la reacción de esterificación con el compuesto de la fórmula V. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera descrita anteriormente en este documento con respecto a la reacción del paso (c) . El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula X es el compuesto de la fórmula I donde R5 es un grupo alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Si A es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos de hidroxilo, se prefiere generalmente proteger el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula II. El grupo protector adecuado se puede describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene. El grupo protector se puede desproteger utilizando reactivos de desprotección adecuados tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene.
Secuencia de Reacción 1 (vni) (d) HO(CH2)0OH (VH) (?) (m) (VI) (IV) El compuesto de la fórmula II donde m es de 2 a 8, q es 0, t es 0 o 1, n es 1 o 2, R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R6 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describiera anteriormente, se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 2. En la secuencia de reacción 2, A, t, m, n, R1, R2 y R6 son como se describiera anteriormente . Y es un haluro o un grupo saliente y p es de 1 a 7. El compuesto de la fórmula XI se puede convertir al compuesto de la fórmula XIV por vía de la reacción del paso (g) utilizando la condensación de Mitsunobu del compuesto XI con el compuesto XII utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo . La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado por ejemplo tetrahidrofurano . Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en las reacciones de Mitsunobu se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (g) . El compuesto de la fórmula XIV también se puede preparar por medio de la eterificación o alquilación del compuesto de la fórmula XI con el compuesto de la fórmula XIII por vía de la reacción del paso (h) al utilizar una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina, piridina y similares. En el compuesto de la fórmula XIII, Y, incluye pero no está limitado a mesiloxi, tosiloxi, cloro, bromo, yodo y' similares. Cualquiera de las condiciones convencionales para alquilar un grupo hidroxilo con un haluro o grupo saliente se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (h) . La reacción del paso (h) se prefiere sobre el paso (g) si el compuesto de la fórmula XIII está disponible fácilmente. El compuesto de la fórmula XIV se puede convertir al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (i) al alquilar el compuesto de la fórmula XIV con el compuesto de la fórmula XV. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de aproximadamente un equivalente molar de una base convencional que convierte la acetofenona a éster 3-ceto (es decir éster gamma-ceto) . Al llevar a cabo esta reacción, se prefiere generalmente pero no se limita a utilizar sales de metales alcalinos de hexametildisilano tales como bis- (trimetilsilil) amida de litio y similares. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en solventes inertes tales como tetrahidrofurano : 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona . Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de -65°C a 25°C. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de alquilación se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (i) . Si A es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos de hidroxilo, se prefiere generalmente proteger el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula XII o el compuesto de la fórmula XIII. El grupo protector adecuado se puede describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T . Greene . El grupo protector se puede desproteger utilizando reactivos de desprotección adecuados tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene.
Secuencia de Reacción 2 (XIV) (II) El compuesto de la fórmula II donde m es 2 a 8, q es 1, t es 0 o 1, n es 1 o 2, R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R6 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describiera anteriormente, se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 3. En la secuencia de reacción 3, A, t, m, n, R1, R2 y R6 son como se describiera anteriormente. Y es un haluro o un grupo saliente y p es de 1 a 7. Y' es cloro o bromo. El compuesto de la fórmula XVI se puede mesilar para proporcionar el compuesto de la fórmula XVII por vía de la reacción del paso (j). Cualquiera de las condiciones convencionales para llevar a cabo la reacción de mesilación de un grupo hidroxilo se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (j). El compuesto de la fórmula XVII entonces se calienta con el compuesto de la fórmula XVIII para producir el compuesto de la fórmula XIX. Cualquiera de las condiciones convencionales para producir un amino-alcohol se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (k) . En el compuesto de la fórmula XIX, un alcohol puede ser desplazado por cloro o bromo al tratar el compuesto de la fórmula XIX con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromo, tribromuro de fósforo, tetrabromuro de carbono y similares para producir el compuesto de la fórmula XX. Cualquier método convencional para desplazar un alcohol con cloro o bromo se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (1) . El compuesto de la fórmula XX se puede hacer reaccionar con el compuesto de la fórmula XI por vía de la reacción del paso (m) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina, piridina y similares. La reacción se lleva a cabo en solventes convencionales tales como N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares para producir el compuesto correspondiente de la fórmula XXI. Cualquier método convencional de eterificación de un grupo hidroxilo en presencia de una base (la base preferida es carbonato de potasio) se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (m) . El compuesto de la fórmula XXI se puede convertir al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (n) al alquilar el compuesto de la fórmula XXI con el compuesto de la fórmula XV. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente un equivalente molar de una base adecuada tal como hexametildisilano de litio. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera como se describiera anteriormente en este documento con respecto a la reacción del paso (i) . El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Si A es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos de hidroxilo, se prefiere generalmente proteger el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula XVI. El grupo protector adecuado se puede describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene . El grupo protector se puede desproteger utilizando reactivos de desprotección adecuados tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene.
Secuencia de Reacción 3 El compuesto de la fórmula II donde m es 1, q es O o l, t es 0 o l y n es l o 2, R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R6 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describiera anteriormente, se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 4.
En la secuencia de reacción 4, A, t, m, n, R1, R2 y R6 son como se describiera anteriormente . El compuesto de la fórmula XIV (preparado de la misma manera que aquella descrita en la reacción de la secuencia 2) o el compuesto de la fórmula XXI (preparado de la misma manera que aquella descrita en la reacción de la secuencia 3) se puede hacer reaccionar con carbonato de dialquilo por vía de la reacción del paso (o) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y similares. La reacción se puede llevar a cabo en solventes convencionales tales como N, N' -dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares seguido por la adición de carbonato de dialquilo tal como carbonato de dimetilo o dietilo para producir el compuesto correspondiente de la fórmula II. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de alquilación se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (o) . Si A es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos de hidroxilo, se prefiere generalmente proteger el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula XIV o el compuesto de la fórmula XXI . El grupo protector adecuado se puede describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T . Greene . El grupo protector se puede desproteger utilizando reactivos de desprotección adecuados tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene.
Secuencia de Reacción 4 (XIV) o (XXI) (?) El compuesto de la fórmula II donde m es 0, q es O o l, t es 0 o l y n es l o 2, R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R6 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describiera anteriormente, se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 5. En la secuencia de reacción 5, A, t, m, n, R1, R2 y R6 son como se describiera anteriormente.
El compuesto de la fórmula XIV (preparado de la misma manera que aquella descrita en la secuencia de reacción 2) o el compuesto de la fórmula XXI (preparado de la misma manera que aquella descrita en la secuencia de reacción 3) se puede convertir al compuesto de la fórmula XXII por vía de la reacción del paso (p) mediante la oxidación del grupo metilo con dióxido de selenio en presencia de piridina. Generalmente, la reacción se lleva cabo a temperaturas de 25°C-100°C. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de oxidación se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (P) . El compuesto de la fórmula XXII se puede convertir al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (q) mediante la esterificación utilizando metanol o etanol. La reacción se puede llevar a cabo ya sea al utilizar un catalizador por ejemplo H2S04/ TsOH y similares o al utilizar agentes de deshidratación por ejemplo diciclohexilcarbodiimida y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano o similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0°C a 100°C. El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Si A es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos de hidroxilo, se prefiere generalmente proteger el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula XIV o el compuesto de la fórmula XXI . El grupo protector adecuado se puede describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T . Greene . El grupo protector se puede desproteger utilizando reactivos de desprotección adecuados tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene.
Secuencia de Reacción 5 (XIV) o (XXI) (XXII) El compuesto de la fórmula XII, donde t es 0 o 1, n es 1 o 2, es decir los compuestos de la fórmula: A-(C¾ OH y el compuesto de la fórmula XIII, donde t es 0 o 1, n es 1 o 2, es decir los compuestos de la fórmula: A-(C¾ Y se pueden preparar por vía de la secuencia de reacción 6. En la secuencia de reacción 6, A es como se describiera anteriormente. Y es un grupo saliente. El compuesto de la fórmula XXIII se puede reducir al compuesto de la fórmula XXIV por vía de la reacción del paso (r) . La reacción se lleva a cabo utilizando un agente de reducción convencional por ejemplo hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio-aluminio. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano . Cualquiera de la condiciones convencionales en estas reacciones de reducción se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (r) . El compuesto de la fórmula XXIV es el compuesto de la fórmula XII donde t es 0 y n es 1. El compuesto de la fórmula XXIV se puede convertir al compuesto de la fórmula XXV al desplazar el grupo hidroxilo con un grupo de halógeno, el halógeno preferido es bromo o cloro. Los reactivos de halogenación apropiados incluyen pero no están limitados a cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromo, tribromuro de fósforo, tetrabromuro de carbono y similares. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de halogenación se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (s) . El compuesto de la fórmula XXV es el compuesto de la fórmula XIII donde t es 0 y n es 1. El compuesto de la fórmula XXV se puede convertir al compuesto de la fórmula XXVI al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XXV con un cianuro de metal alcalino por ejemplo cianuro de sodio o potasio. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como etanol, sulfóxido de metilo. Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en la preparación de nitrilo se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (t) . El compuesto de la fórmula XXVI se puede convertir al compuesto de la fórmula XXVII por vía de la reacción del paso (u) mediante una hidrólisis acida o básica. Al llevar a cabo esta reacción, se prefiere generalmente utilizar la hidrólisis básica, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso. Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en la hidrólisis de nitrilo se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (u) . El compuesto de la fórmula XXVII se puede reducir para proporcionar el compuesto de la fórmula XXVIII por vía de la reacción del paso (v) . Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera como se describiera anteriormente en este documento en la reacción del paso (r) . El compuesto de la fórmula XXVIII es -el compuesto de la fórmula XII donde t es 1 y n es 1. El compuesto de la fórmula XXVIII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXIX por vía de la reacción del paso (w) de la misma manera como se describiera anteriormente en este documento con referencia a la reacción del paso (s) . El compuesto de la fórmula XXIX es el compuesto de la fórmula XIII donde t es 1 y n es 1. El compuesto de la fórmula XXV se puede hacer reaccionar con malonato de dietilo utilizando una base adecuada por ejemplo hidruro de sodio para proporcionar el compuesto de la fórmula XXX. La reacción se lleva a cabo en solventes adecuados, tales como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de alquilación se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (x) . El compuesto de la fórmula XXX se puede hidrolizar y descarboxilar utilizando hidróxido de sodio en un solvente adecuado, tal como etanol-agua para proporcionar el compuesto de la fórmula XXXI. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (Y) - El compuesto de la fórmula XXXI se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXII por vía de la reacción del paso (z) de la misma manera como se describiera anteriormente en este documento con referencia a la reacción del paso (r) . El compuesto de la fórmula XXXII es el compuesto de la fórmula XII donde t es 1 y n es 2. El compuesto de la fórmula XXXII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXIII por vía de la reacción del paso (a' ) de la misma manera como se describiera anteriormente en este documento con respecto a la reacción del paso (s) . El compuesto de la fórmula XXXIII es el compuesto de la fórmula XIII donde t es 1 y n es 2. El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Si A es fenilo sustituido por 1 o 2 grupos de hidroxilo, se prefiere generalmente proteger el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula XXIII. El grupo protector adecuado se puede describir en Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene .
Secuencia de Reacción 6 (a') (y) CH2-CH2CH2Y A-CH2-CH2CH2OH A-CH2-CH2C02H A-CH2-CH(C02Et)2 (XXXIII) (XXXII) (XXXI) i (XXX) (x) (r) (s) A-C02H A-CH2-OH A-CH2-Y (XXIII) (XXIV) (XXV) (0 (w) (v) (u) A-CH2-CH2-Y A-CH2-CH2 A-CH2-C02H A-CH2-CN (XXIX) (XXVIII) (XXVII) (XXVI) El compuesto de la fórmula XI, donde R es halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 7. En la secuencia de reacción 7, R2 es como se describiera anteriormente. El compuesto de la fórmula XI se puede sintetizar de acuerdo con el método de George M Rubottom y colaboradores, J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552.
Secuencia de Reacción 7 (XXXIV) (XO El compuesto de la fórmula XXXIV, donde R2 es halo, es decir los compuestos de la fórmula: ya sea están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía de la siguiente manera: 1. 3-Br o F-2-OHC6H3C02H Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545. 2. 4-Br-2-OHCeH3C02H WO 9916747 o JP 04154773. 3. 2-Br-6-OHC6H3C02H JP 47039101. 4. 2-Br-3-OHC6H3C02H WO 9628423. 5. 4-Br-3-OHC6H3C02H WO 2001002388. 6. 3-Br-5-OHC6H3C02H Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31(3), 175-82. 7. 2-Br-5-OHC6H3C02H y 3 -Cl-4 -OHC6H3C02H O 9405153 y US 5519133. 8. 2-Br-4-OHC6H3C02H y 3 -Br-4 -OHC6H3C02H WO 20022018323 9. 2-Cl-6-OHC6H3C02H JP 06293700 10. 2-Cl-3-OHC6H3C02H Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983) , Fecha del Volumen 1982, 92, 145-51. 11. 3-Cl-5-OHC6H3C02H WO 2002000633 y WO 2002044145. 12. 2-Cl-5-OHC6H3C02H WO 9745400. 13. 5-I-2-OHC6H3C02H y 3-1, 2-OHC6H3C02H Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320. 14. 4-I-2-OHC6H3C02H Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405. 15. 6-1-2 -OHC6H3C02H US 4932999. 16. 2-I-3-OHC6H3C02H y 4-I-3-OHC6H3C02H WO 9912928. 17. 5-I-3-0HC6H3C02H J. ed. Chem. (1973), 16(6), 684-7. 18. 2-I-4-OHC6H3C02H Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991) , 56(2), 459-77. 19. 3-I-4-OHC6H3C02, J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91. El compuesto de la fórmula XXXIV, donde R2 es alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: se puede preparar por vía de la secuencia de reacción 8. En la secuencia de reacción 8, R2 es como se definiera anteriormente y R6 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. El compuesto de la fórmula XXXV se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXVI al reducir el aldehido a un alcohol primario. Al llevar a cabo esta reacción, se prefiere pero no se limita al uso de borohidruro de sodio como el reactivo de reducción. Cualquiera de las condiciones adecuadas en estas reacciones de reducción se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (c') . El compuesto de la fórmula XXXVI se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXVII por vía de la reacción del paso (d' ) mediante la protección de 1-3 Dioles por medio del uso de 1, 1, 3 , 3-Tetraisopropildisiloxano. Las condiciones adecuadas para este grupo protector se pueden describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de . Greene . El compuesto de la fórmula XXXVII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXVIII por vía de la reacción del paso (e' ) mediante la protección del grupo fenol al utilizar bromuro de bencilo. Las condiciones adecuadas para este grupo protector se pueden describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene. El compuesto de la fórmula XXXVIII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXIX por medio de la desprotección utilizando fluoruro de tetrabutilamonio por vía de la reacción del paso (f) . Las condiciones adecuadas para la desprotección se pueden describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene. El compuesto de la fórmula XXXIX se puede convertir al compuesto de la fórmula XL por vía de la reacción del paso (g' ) mediante la oxidación. Cualquier grupo oxidante convencional que convierta un alcohol primario a un ácido por ejemplo óxido de cromo y similares se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (g').
El compuesto de la fórmula XL. se puede convertir al compuesto de la fórmula XLI por medio de la esterificación del compuesto de la fórmula XL con metanol o etanol. La reacción se puede llevar a cabo ya sea por medio del uso de un catalizador por ejemplo H2S04/ TsOH y similares o por medio del uso de agentes de deshidratación por ejemplo diciclohexilcarbodiimida y similares. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de esterificación se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (h' ) . El compuesto de la fórmula XLI se puede convertir al compuesto de la fórmula XLII mediante la eterificación o alquilación del compuesto de la fórmula XLI con haluro de metilo o haluro de etilo o haluro de propilo por medio del uso de una base adecuada por ejemplo carbonato de potasio, hidruro de sodio y similares. La reacción se lleva a cabo en solventes convencionales, tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano y similares. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0°C a 40°C. Cualquiera de las condiciones adecuadas en estas reacciones de alquilación se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (i'). El compuesto de la fórmula XLII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXIV por vía de la reacción del paso (j#) mediante la desprotección de grupos éster y bencilo. Las condiciones de desprotección adecuadas se pueden describir en the Protective Groups in Organic Synthesis de T. Greene.
Secuencia de Reacción 8 (e') (h1) El compuesto de la fórmula XXXIV, donde R2 es alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: ya sea están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía de la siguiente manera: 1. 2-OMe-4-OHC6H3C02H US 2001034343 o WO 9725992. 2. 5-OMé-3-OHC6H3C02H J.O.C (2001), 66(23), 7883-88. 3. 2-O e-5-OHC6H3C02H US 6194406 (Página 96) y Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3. 4. 3-OEt-5-OHC6H3C02H Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56. 5. 4-OEt-3-OHC6H3C02H WO 9626176 6. 2-OEt-4-OHC6H3C02H Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8. JP 07070025. 7. 3-OEt-4-OHC6H3C02H WO 9626176. 8. 3-OPr-2-OHC6H3C02H JP 07206658, DE 2749518. 9. 4-OPr-2-OHC6H3C02H Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6. JP 08119959. 10. 2-OPr-5-OHC6H3C02H y 2-OEt-5-OHC6H3C02H Adaptar la síntesis de US 6194406 (Página 96) por medio del uso de yoduro de propilo y yoduro de etilo. 11. 4--OPr-3-OHC6H3C02H Adaptar la síntesis de WO 9626176 12. 2-OPr-4-OHC6H3C02H Adaptar la síntesis de Takeda Kenkyusho Nempo (1965) , 24,221-8 por medio del uso de haluro de propilo. 13. 4-OEt-3-OHC6H3C02H Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9. 14. 3 -OPr- 5 -OHC6H3C02H Adaptar la síntesis de Taiwan exue (1996), 49(1), 51-56 por medio del uso de haluro de propilo. compuesto de la fórmula XXXIV, donde alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: ya sea están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía de la siguiente manera: I. 5-Me-3-OHC6H3C02H y 2-Me-5-OHC6H3C02H WO 9619437. J.O.C. 2001, 66, 7883-88. 2. 2-Me-4-OHC6H3C02H WO 8503701. 3. 3-Et-2-OHC6H3C02H y 5-Et-2-OHC6H3C02H J. ed. Chem. (1971), 14(3), 265. 4. 4-Et-2-OHC6H3C02H Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71. 5. 2-Et-6-OHC6H3C02H y 2-n-Pr-6-OHC6H3C02H J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78. 6. 2-Et-3-OHC6H3C02H JP 10087489 y WO 9628423. 7. 4-Et-3-OHC6H3C02H J.O.C. 2001, 66, 7883-88. WO 9504046. 8. 2-Et-5-OHC6H3C02H J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9. 9. 2-Et-4-OHC6H3C02H y 3-Et-4-OHC6H3C02H JP 04282345. 10. 3-n-Pr-2-OHC6H3C02H J.O.C (1991), 56(14), 4525-29. II. 4-n-Pr-2-OHC6H3C02H EP 279630. 12. 5-n-Pr-2-OHC6H3C02H J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49. 13. 2-n-Pr-3-OHC6H3C02H WO 9509843 y WO 9628423. 14. 4-n-Pr-3-OHC6H3C02H WO 9504046. 15. 2-n-Pr-5-OHC6H3C02H La síntesis se puede adaptar de J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9 por medio del uso de alfa-formilvalerato de etilo. 16. 3-n-Pr-4-OHC6H3C02H Polymer (1991), 32(11) 2096-105. 17. 2-n-Pr-4-OHC6H3C02H El 3-propilfenol se puede metilar al 3-Propilanisol, el cual entonces se formiló al 4-Metoxi-3-benzaldehído. El aldehido se puede oxidar por medio de un reactivo de Jone para proporcionar el ácido correspondiente y la desprotección del grupo metilo por BBr3 proporcionará el compuesto del título. 18. 1.3-Et-5-OHC6H3C02H y 3-Pr-n-5-OHC6H3C02H Adaptar la síntesis de J.O.C. 2001, 66, 7883-88 por medio del uso de 2-Etilacroleína y 2-Propilacroleína.
USO EN LOS MÉTODOS DE TRATAMIENTO Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes (tanto diabetes esencial primaria tal como Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II como diabetes no esencial secundaria) y síndrome de ovario poliquístico, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo como se describe en este documento que es efectiva para tratar la condición. De acuerdo con el método de esta invención, se puede reducir un síntoma de diabetes o la probabilidad de desarrollar un síntoma de diabetes, tal como aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de pies y cataratas, cada uno de estos síntomas está asociado con la diabetes. Esta invención también proporciona un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo como se describe en este documento que es efectiva para tratar la condición. Los compuestos reducen los triglicéridos y ácidos grasos libres en el suero en los animales hiperlipidémicos . Esta invención también proporciona un método para tratar la caquexia que comprende administrar al I sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo como se describe en este documento que es efectiva para tratar la caquexia. Esta invención también proporciona un método para tratar la obesidad que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo como se describe en este documento que es efectiva para tratar la condición. Esta invención también proporciona un método para tratar una condición seleccionada de aterosclerosis o arteriosclerosis que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo como se describe en este documento que es efectiva para tratar la condición. Los agentes activos de esta invención son efectivos para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis ya sea que el sujeto tenga o no diabetes o síndrome de resistencia a la insulina. El agente se puede administrar por medio de cualquier ruta convencional de administración sistémica. Preferiblemente, el agente se administra por la ruta oral. Por consiguiente, se prefiere que el medicamento sea formulado para la administración oral. Otras rutas de administración que se pueden utilizar de acuerdo con esta invención incluyen la vía rectal, parenteral, por medio de inyección (por ejemplo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal) o nasal . Las modalidades adicionales de cada uno de los usos y métodos de tratamiento de esta invención comprenden administrar cualquiera de las modalidades de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente. Con el fin de evitar una redundancia innecesaria, cada agente y grupo de agentes de ese tipo no está siendo repetido, pero se incorporan en esta descripción de usos y métodos de tratamiento como si se repitieran. Muchas de las enfermedades o trastornos que se pueden tratar por medio de los compuestos de la invención se encuentran dentro de dos amplias categorías: síndromes de resistencia a la insulina y consecuencias de hiperglicemia crónica. La desregulación del metabolismo de combustible, especialmente la resistencia a la insulina, la cual puede ocurrir en ausencia de diabetes (hiperglicemia persistente) per se, está asociada con una variedad de síntomas que incluyen hiperlipidemia, aterosclerosis, obesidad, hipertensión esencial, enfermedad de hígado graso (NASH; esteatohepatitis no alcohólica) y, especialmente en el contexto del cáncer o una enfermedad inflamatoria sistémica, caquexia. La caquexia también puede ocurrir en el contexto de la Diabetes Tipo I o la Diabetes Tipo II en la última etapa. Al mejorar el metabolismo de combustible de los tejidos, los agentes activos de la invención son útiles para prevenir o mejorar enfermedades y síntomas asociados con la resistencia a la insulina. Mientras que una agrupación de signos y síntomas asociados con la resistencia a la insulina pueden coexistir en un paciente individual, en muchos casos puede dominar solo un síntoma, debido a las diferencias individuales en la vulnerabilidad de los muchos sistemas fisiológicos afectados por la resistencia a la insulina. No obstante, puesto que la resistencia a la insulina es un colaborador principal para muchas condiciones de enfermedad, los fármacos que tratan este defecto celular y molecular son útiles para la prevención o mejoramiento de vxrtualmente cualquier síntoma en cualquier sistema de órganos que puede ser debido a, o exacerbado por, la resistencia a la insulina. Cuando la resistencia a la insulina y la producción inadecuada, concurrente de insulina por los islotes pancreáticos son suficientemente graves, ocurre la hiperglicemia crónica, definiendo el comienzo de la diabetes mellitus Tipo II (NIDDM) . Además de los trastornos metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina indicados anteriormente, los síntomas de enfermedad a consecuencia de la hiperglicemia también ocurren en pacientes con NIDDM. Éstos incluyen nefropatía, neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad microvascular, ulceración de las extremidades y consecuencias de glicosilación no enzimática de proteínas, por ejemplo daño al colágeno y otros tejidos conectivos. La atenuación de la hiperglicemia reduce la velocidad del comienzo y gravedad de estas consecuencias de la diabetes. Debido a que los agentes activos y composiciones de la invención ayudan a reducir la hiperglicemia en la diabetes, son útiles para la prevención y mejoramiento de complicaciones de hiperglicemia crónica. Los sujetos mamíferos tanto humanos como no humanos se pueden tratar de acuerdo con el método de tratamiento de esta invención. La dosis óptima de un agente activo particular de la invención para un sujeto particular puede ser determinada en el entorno clínico por un clínico experto. En el caso de la administración oral a un humano para el tratamiento de trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia u obesidad, el agente se administra generalmente en una dosis diaria de 1 mg a 400 mg, administrados una o dos veces al día. En el caso de la administración oral a un ratón, el agente se administra generalmente en una dosis diaria de 1 a 300 mg del agente por kilogramo de peso corporal. Los agentes activos de la invención se utilizan como monoterapia en diabetes o síndrome de resistencia a la insulina o en combinación con uno o más fármacos diferentes con utilidad en estos tipos de enfermedades, por ejemplo agentes de liberación de insulina, liberadores de insulina prandial, biguanidas o la insulina misma. Estos fármacos adicionales se administran de acuerdo con la práctica clínica estándar. En algunos casos, los agentes de la invención mejorarán la eficacia de otras clases de fármacos, permitiendo que dosis más bajas (y por lo tanto menos tóxicas) de estos agentes se administren a pacientes con resultados terapéuticos satisfactorios. Los intervalos establecidos de dosis seguras y efectivas en humanos para compuestos representativos son: metformina de 500 a 2550 mg/día; gliburida de 1.25 a 20 mg/día; GLUCOVANCE" (formulación combinada de metformina y gliburida) de 1.25 a 20 mg/día de gliburida y de 250 a 2000 mg/día de metformina; atorvastatina de 10 a 80 mg/día; lovastatina de 10 a 80 mg/día; pravastatina de 10 a 40 mg/día; y simvastatina de 5 a 80 mg/día; clofibrato 2000 mg/día; gemfibrozil de 1200 a 2400 mg/día, rosiglitazona de 4 a 8 mg/día; pioglitazona de 15 a 45 mg/día; acarbosa de 75 a 300 mg/día; repaglinida de 0.5 a 16 mg/día. Diabetes Mellitus Tipo I: Un paciente con diabetes Tipo I maneja su enfermedad principalmente por medio de la autoadministración de una a varias dosis de insulina al día, con supervisión frecuente de la glucosa en la sangre para permitir un ajuste apropiado de la dosis y la temporización de la administración de insulina. La hiperglicemia crónica conduce a complicaciones tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de pies y mortalidad temprana; la hipoglicemia debida a una dosificación excesiva de insulina puede causar una disfunción cognoscitiva o pérdida de conocimiento. Un paciente con diabetes Tipo I se trata con 1 a 400 mg/día de un agente activo de esta invención, en forma de tableta o cápsula ya sea como una dosis individual o dividida. El efecto anticipado será una reducción en la dosis o frecuencia de administración de insulina requerida para mantener la glucosa en la sangre en un intervalo satisfactorio y una incidencia y gravedad reducidas de episodios hipoglicémicos . El resultado clínico es supervisado por una medición de la glucosa en la sangre y hemoglobina glicosilada (un índice de conveniencia de control glicémico integrado durante un período de varios meses) , así como también por la incidencia y la gravedad reducidas de complicaciones típicas de la diabetes. Un agente biológicamente activo de esta invención se puede administrar en conjunto con el transplante de islotes para ayudar a mantener la eficacia antidiabética del transplante de islotes. Diabetes Mellitus Tipo II: Un paciente típico con diabetes Tipo II (NIDDM) maneja su enfermedad por medio de programas de dieta y ejercicio así como también al tomar medicaciones tales como metformina, gliburida, repaglinida, rosiglitazona o acarbosa, todos los cuales proporcionan algún mejoramiento en el control glicémico en algunos pacientes, pero ninguno de los cuales está libre de efectos colaterales o una falla eventual del tratamiento debida al progreso de la enfermedad. La falla de los islotes ocurre durante un tiempo en pacientes con NIDDM, necesitando inyecciones de insulina en una fracción grande de pacientes. Se anticipa que el tratamiento diario con un agente activo de la invención (con o sin clases adicionales de medicación antidiabética) mejorará el control glicémico, reducirá la proporción de falla de los islotes y reducirá la incidencia y gravedad de síntomas típicos de la diabetes. Además, los agentes activos de la invención reducirán los triglicéridos y ácidos grasos elevados en el suero, reduciendo en consecuencia el riesgo de una enfermedad cardiovascular, una causa principal de muerte de los pacientes diabéticos. Como es el caso para todos los otros agentes terapéuticos para la diabetes, la optimización de la dosis se realiza en pacientes individuales de acuerdo con la necesidad, efecto clínico y susceptibilidad a los efectos colaterales. Hiperlipidemia: Los niveles elevados de triglicéridos y ácidos grasos libres en la sangre afectan una fracción sustancial de la población y son un factor de riesgo importante para la aterosclerosis y el infarto de miocardio. Los agentes activos de la invención son útiles para reducir los triglicéridos y ácidos grasos libres circulantes en pacientes hiperlipidémicos . Los pacientes hiperlipidémicos también tienen frecuentemente niveles elevados de colesterol en la sangre, lo cual también incrementa el riesgo de una enfermedad cardiovascular. Los fármacos para disminuir el colesterol tales como los inhibidores de HMG-CoA reductasa ( "estatinas" ) se pueden administrar a pacientes hiperlipidémicos además de los agentes de la invención, incorporados opcionalmente en la misma composición farmacéutica. Enfermedad de Hígado Graso: Una fracción sustancial de la población es afectada por la enfermedad de hígado graso, también conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ; la NASH está asociada frecuentemente con la obesidad y la diabetes. La esteatosis hepática, la presencia de gotitas de triglicéridos con hepatocitos, predispone al hígado a la inflamación crónica (detectada en muestras de biopsias como infiltración de leucocitos inflamatorios) , lo cual puede conducir a la fibrosis y la cirrosis. La enfermedad de hígado graso se detecta generalmente por medio de la observación de niveles elevados en el suero de enzimas específicas del hígado tales como las transaminasas ALT y AST, las cuales sirven como índices de lesión de hepatocitos, así como también por la presentación de síntomas los cuales incluyen fatiga y dolor en la región del hígado, aunque la diagnosis definitiva requiere frecuentemente una biopsia. El beneficio anticipado es una reducción en la inflamación del hígado y el contenido de grasa, dando por resultado una atenuación, detención o inversión del progreso de la NASH hacia la fibrosis y la cirrosis.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente biológicamente activo como se describe en este documento y un portador farmacéuticamente aceptable. Las modalidades adicionales de la composición farmacéutica de esta invención comprenden cualquiera de las modalidades de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente. Con el fin de evitar una redundancia innecesaria, cada agente y grupo de agentes de ese tipo no está siendo repetido, pero se incorporan en esta descripción de las composiciones farmacéuticas como si se repitieran. Preferiblemente, la composición se adapta para la administración oral, por ejemplo en la forma de una tableta, tableta revestida, gragea, cápsula de gelatina dura o suave, solución, emulsión o suspensión. En general, la composición oral comprenderá de 1 mg a 400 mg de este agente. Es conveniente para el sujeto deglutir una o dos tabletas, tabletas revestidas, grageas o cápsulas de gelatina al día. Sin embargo, la composición también se puede adaptar para la administración por cualquier otro medio convencional de administración sistémica que incluye por la vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, por la vía parenteral por ejemplo en la forma de soluciones para inyección o por la vía nasal . Los compuestos biológicamente activos se pueden procesar con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de composiciones farmacéuticas. Se puede utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares como portadores de ese tipo para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo del carácter del ingrediente activo no se requieren usualmente portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave, diferentes de la gelatina suave misma. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas, particularmente agentes antidiabéticos o hipolipidémicos que actúan a través de mecanismos diferentes de aquellos que son la base de los efectos de los compuestos de la invención. Los agentes que se pueden combinar ventajosamente con los compuestos de la invención en una formulación individual incluyen pero no están limitados a biguanidas tales como metformina, agentes de liberación de insulina tales como el liberador de insulina de sulfonilurea gliburida y otros liberadores de insulina de sulfonilurea, fármacos para disminuir el colesterol tales como los inhibidores de HMG-CoA reductasa de "estatina" tales como atrovastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, agonistas de PPAR-alfa tales como clofibrato y gemfibrozil, agonistas de PPAR-gamma tales como tiazolidinadionas (por ejemplo rosiglitazona y pioglitazona, inhibidores de alfa-glucosidasa tal como acarbosa (los cuales inhiben la digestión de almidón) y liberadores de insulina prandial tal como repaglinida. Las cantidades de agentes complementarios combinados con los compuestos de la invención en formulaciones individuales son de acuerdo con las dosis utilizadas en la práctica clínica estándar. Los intervalos establecidos de dosis seguras y efectivas para ciertos compuestos representativos se exponen anteriormente. La invención será mejor entendida por referencia a los siguientes ejemplos los cuales ilustran pero no limitan la invención descrita en este documento.
EJEMPLOS EJEMPLO A. Mejoramiento de anormalidades metabólicas en la diabetes dependiente de insulina La estreptozotpcina (STZ) es una toxina que destruye selectivamente las células beta pancreáticas productoras de insulina y se utiliza ampliamente para inducir la diabetes dependiente de insulina en animales experimentales . Las ratonas Balb/C (8 semanas de edad; 18-20 gramos de peso corporal) se tratan con estreptozotocina (STZ) (50 mg/kg i.p. en cada uno de los cinco días consecutivos) . Catorce días después de la última dosis de STZ, la glucosa en la sangre se mide para verificar que los animales son diabéticos y los ratones se dividen en dos grupos de 5 animales cada uno, un grupo que recibe un compuesto de la invención (250 mg/kg) diariamente por medio de alimentación forzada oral y el otro recibe un vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0.75%, un agente de suspensión, en agua) . Un grupo de ratones no diabéticos del mismo grupo que no recibió la STZ también se supervisa. Las muestras de sangre se toman periódicamente para la determinación de concentraciones de glucosa en la sangre y los pesos corporales también se registran. Después de varias semanas de tratamiento, se miden las concentraciones de glucosa en la sangre en ratones tratados por la vía oral con el compuesto de la invención y en animales de control tratados con el vehículo. Una concentración de glucosa en la sangre que comienza a disminuir hacia la línea de referencia se considera un resultado positivo, mientras que la glucosa en la sangre en los animales de control tratados con el vehículo se espera que continúe elevándose. Se miden los pesos corporales y las concentraciones de glucosa, triglicéridos y colesterol en la sangre 14 semanas después del comienzo del tratamiento con fármacos .
EJEMPLO B: Supervivencia mejorada de ratones con diabetes dependiente de insulina letal Las ratonas Balb/C (14 semanas de edad) son tratadas con una dosis individual de estreptozotocina (175 mg/kg i.p.) para inducir la diabetes dependiente de insulina grave. Siete días después, los ratones se dividen en tres grupos de tratamiento: un compuesto de la invención, pioglitazona y vehículo. Los ratones son tratados diariamente por vía de alimento forzado oral y la supervivencia se supervisa a través del tiempo.
EJEMPLO C: Reducción de mortalidad en diabetes dependiente de insulina grave Las ratonas balb/C (19 semanas de edad al inicio del experimento) se desafían con múltiples dosis altas de STZ (75 mg/kg i.p. en 5 días consecutivos). Los animales entonces se dividen en dos grupos (20 ratones/grupo) que corresponden en la gravedad de la diabetes . Cuatro días después de la última dosis de STZ, se inician los tratamientos. Un grupo recibe el Vehículo (0.4 mi de HPMC al 0.75%, p.o.) y el otro grupo recibe un compuesto de la invención por la vía oral (30 mg/kg/día) . Después de tres semanas de tratamiento diario, se registra la mortalidad acumulativa en los dos grupos.
EJEMPLO D: Reducción en la incidencia de diabetes espontánea y mortalidad en ratones NOD Una proporción sustancial de ratones NOD (siglas en inglés de "diabéticos no obesos" ) desarrollan diabetes dependiente de insulina como consecuencia de la destrucción autoinmune espontánea de células de islotes pancreáticos.
Dos grupos de 20 ratones NOD (6 semanas de edad) se tratan diariamente con ya sea un Vehículo oral (0.4 mi de hidroxipropilmetilcelulosa al 0.75% en agua; HPMC) o un compuesto de la invención (200 mg/kg/día) suspendido en HPMC. La incidencia de mortalidad debida al desarrollo espontáneo de diabetes dependiente de insulina grave se supervisa durante un período de siete meses.
EJEMPLO E. Reducción en hiperglicemia e hiperlipidemia y mejoramiento de la enfermedad de hígado graso en ratones diabéticos obesos ob/ob Los ratones ob/ob tienen un defecto en el gen de leptina, una proteína involucrada en la regulación del apetito y el metabolismo de energía y son hiperf gicos, obesos y resistentes a la insulina. Desarrollan hiperglicemia e hígado graso. Los ratones macho C57BL/6 delgados (heterocigotos ob/+) y obesos (homocigotos ob/ob) de aproximadamente 8 semanas de edad se obtienen de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) y se asignan aleatoriamente en grupos de 5 animales de tal manera que los pesos corporales y las concentraciones de glucosa en la sangre son similares entre los grupos. Todos los animales se mantienen bajo el control de temperatura (23°C) , humedad relativa (50 + 5%) y luz (7:00 - 19:00) y se les permite libre acceso al agua y alimento de laboratorio (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) . La glucosa en la sangre se determina rutinariamente con tiras de prueba de glucosa y un dispositivo Glucometer Elite XLMR (Bayer Corporation) . En los puntos de tiempo seleccionados, las muestras de sangre (~100 microlitros) se obtienen con un tubo capilar con heparina por vía del seno retro-orbitral para el análisis de la química del suero. Los análisis de la química del suero (glucosa, triglicéridos, colesterol, BUN, creatinina, AST, ALT, SDH, CPK y ácidos grasos libres) se realizan en un Analizador Hitachi 717" y la insulina en el plasma y la insulina pancreática se miden por medio de un inmunoensayo electroquimioluminiscente (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) . Los grupos de ratones ob/ob se dividen en grupos de tratamiento como se indica posteriormente y se les administran dosis orales diarias de un compuesto de la invención (10, 30, 100, 150 o 300 mg) , rosiglitazona (1, 3, 10 o 30 mg) o pioglitazona (30 o 100 mg) . Los últimos dos compuestos son fármacos sensibilizadores a la insulina utilizados en el tratamiento de pacientes humanos con diabetes mellitus no dependiente de insulina y se utilizan como comparadores para la eficacia y seguridad de los compuestos de la invención. Los intervalos de dosis de los compuestos en este experimento se seleccionan para incluir dosis tanto sub-óptimas como potencialmente supra-óptimas . Los ratones ob/ob desarrollan enfermedad de hígado graso inflamatorio crónico y se considera que son un modelo animal para la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , una condición la cual puede conducir hacia la cirrosis progresiva y disfunción hepática. En la NASH, la acumulación de grasa incrementa la susceptibilidad del hígado a la lesión inflamatoria. Una señal característica de la NASH en pacientes es, en ausencia de una infección viral o alcoholismo, niveles elevados en el suero de enzimas que son liberadas de hepatocitos dañados, por ejemplo alanina aminotransferasa (ALT) , aspartato aminotransferasa (AST) y sorbitol deshidrogenasa (SDH) . Estas enzimas están elevadas en ratones ob/ob como consecuencia del hígado graso y la inflamación secundaria.
EJEMPLO F: Efectos hipoglicémicos agudos de los compuestos de la invención en ratones diabéticos: Experimento 1. Los compuestos de la invención exhiben una actividad antihiperglicémica aguda en animales con diabetes no dependiente de insulina. Los ratones macho diabéticos ob/ob son aleatorizados en grupos de cinco animales cada uno. Los pesos corporales son aproximadamente 50 - 55 g y la glucosa en la sangre es aproximadamente 300 mg/dL en el estado alimentado. Una dosis oral individual de una sustancia de prueba suspendida en un vehículo de carboximetilcelulosa al 0.5% se administra por medio de la alimentación forzada. La glucosa en la sangre se mide en gotitas de sangre obtenidas al mellar una vena de la cola con una navaja de afeitar utilizando tiras de prueba de glucómetro y un dispositivo Glucometer Elite Xl1 (Bayer) e O, 0.5, 2, 4, 6 y 18 horas después de la dosificación inicial. Una reducción del 10% en la glucosa en la sangre contra el vehículo oral se considera un resultado de selección positivo. Se espera generalmente que las reducciones de glucosa en la sangre sean máximas en 6 horas después de la administración del fármaco .
EJEMPLO G: Efectos hipoglicémicos agudos de los compuestos de la invención en ratones diabéticos: Experimento 2 Los compuestos de la invención exhiben una actividad antihiperglicémica aguda en animales con diabetes no dependiente de insulina. Los ratones macho ob/ob (50-55 gramos; glucosa en la sangre ~300 mg/dL) se dividen en grupos de cinco animales cada uno y se les administra una dosis oral individual de fármaco de prueba (250 mg/kg) suspendido en vehículo de carboximetilcelulosa al 0.5%; un grupo de control recibió el vehículo oral solo. Seis horas después de la administración oral de los fármacos de prueba o el vehículo (control) , se obtienen muestras de sangre de una vena de la cola y el contenido de glucosa se determina con un glucómetro.
EJEMPLO H: Efectos antidiabéticos de los compuestos de la invención en ratones db/db Los ratones db/db tienen un defecto en la señalización de leptina, que conduce a hiperfagia, obesidad y diabetes. Además, a diferencia de los ratones ob/ob los cuales tienen islotes relativamente robustos, sus células de islotes pancreáticos productoras de insulina se someten a una falla durante la hiperglicemia crónica, de manera que tienen una transición de hiperinsulinemia (asociada con la resistencia a la insulina periférica) a la diabetes hipoinsulinémica . A los ratones macho db/db se les administran tratamientos orales diarios con un vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0.75%), un compuesto de la invención (150 mg/kg) o pioglitazona (100 mg/kg) . Las muestras de sangre se obtienen por vía del seno retro-orbital para el análisis de la química del suero o por vía de la vena de la cola para la medición de glucosa con una tira de prueba y un glucómetro. Se reportó en la bibliografía que la dosis de pioglitazona utilizada en este experimento era una dosis efectiva al máximo para el tratamiento de ratones db/db (Shimaya y colaboradores (2000), Metabolism 49:411-7). En un segundo experimento en ratones db/db, la actividad antidiabética de un compuesto de la invención (150 mg/kg) se compara con aquella de la rosiglitazona (20 mg/kg) . Después de 8 semanas de tratamiento, se mide la glucosa y los triglicéridos en la sangre. Son significativamente más bajos en los animales tratados con ya sea el Compuesto BI o rosiglitazona, en comparación con los controles tratados con un vehículo. La dosis de rosiglitazona utilizada en este estudio se reportó en la bibliografía publicada como la dosis óptima para los ratones db/db en la última etapa (Lenhard y colaboradores, (1999) Diabetologia 42:545-54). Los grupos consisten de 6-8 ratones cada uno.
EJEMPLO I: Efectos antidiabéticos de los compuestos de la invención en ratones db/db Los ratones db/db tienen un defecto en la señalización de leptina, que conduce a hiperfagia, obesidad y diabetes. Además, a diferencia de los ratones ob/ob en un fondo de C57BL/6J, los ratones db/db en un fondo de C57BL/KS se someten a una falla de sus células ß de islotes pancreáticos productoras de insulina, dando por resultado el progreso de hiperinsulinemia (asociada con resistencia a la insulina periférica) a diabetes hipoinsulinémica. Los ratones macho obesos C57BL/Ksola (homocigotos db/db) de aproximadamente 8 semanas de edad se obtienen de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) y se asignan aleatoriamente en grupos de 5 - 7 animales de tal manera que los pesos corporales (50 - 55 g) y los niveles de glucosa en el suero (>300 mg/dl en estado alimentado) son similares entre los grupos; los ratones macho delgados (heterocigotos db/+) sirven como controles de grupo. Se permite un mínimo de 7 días para la adaptación después del arribo. Todos los animales se mantienen bajo temperatura (23°C) , humedad relativa (50 ± 5%) y luz (7:00 - 19:00) controladas y se les permite libre acceso a alimento estándar (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) y agua. A los grupos de tratamiento se les administran dosis orales diarias de (hidroxipropilmetilcelulosa al 1%) o un compuesto de la invención (100 mg/kg) durante 2 semanas. Al final del período de tratamiento, se retiran 100 µ? de sangre venosa en un tubo capilar con heparina del seno retro-orbital de ratones db/db para el análisis de la química del suero. Se miden los efectos de los compuestos de la invención sobre la glucosa en la sangre en estado alimentado y sobre los triglicéridos y ácidos grasos libres en el suero.
EJEMPLO J: Atenuación de la cataractogénesis de los compuestos de la invención en ratas obesas diabéticas Zucker (ZDF) Las cataratas son una de las causas principales de la reducción progresiva de la visión y ceguera asociada con el envejecimiento y la diabetes y el modelo de ratas obesas diabéticas Zucker (ZDF, por sus siglas en inglés) tiene muchas similitudes con la cataractogénesis humana, que incluye cambios bioquímicos y tensión oxidativa en el cristalino. Sin embargo, estas ratas se someten a la cataractogénesis típicamente entre 14 - 16 semanas de edad. Las ratas macho ZDF y sus contrapartes delgadas Zucker (ZL) de edad igual (fa/+ o +/+) se obtienen de Genetic Models, Inc. (Indianapolis, IN) se envejecen 12 semanas y se aclimatizan durante 1 semana antes del estudio. Todos los animales se mantienen bajo temperatura (23°C) , humedad relativa (50 ± 5%) y luz (7:00 - 19:00) controladas y se les permite libre acceso a alimento estándar (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) y agua de grifo ad libitum. A los grupos de tratamiento se les administra una dosis oral diaria de vehículo y 100 mg/kg de un compuesto de la invención durante 10 semanas. Los pesos corporales y la glucosa en la sangre se determinan rutinariamente (una vez a la semana, usualmente alrededor de las 10:00 A.M.) a partir de sangrados de la cola con tiras de prueba de glucosa y un dispositivo Glucometer Elite XLMR (Bayer Corporation) . Al final del período de tratamiento, se recolectan 100 µ? de sangre venosa (usualmente a las 10:00 A.M.) en un tubo con heparina de la vena de la cola para el análisis de la química del suero (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD) . Los análisis de la química del suero (glucosa (GL) , triglicéridos (TG) , aspartato aminotransferasa (AST) , alanina aminotransferasa (ALT) , sorbitol deshidrogenasa (SDH) y ácidos grasos libres (FFA) ) se realizan en un Analizador Hitachi 717MR (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD) . La insulina en el plasma se mide por medio de un inmunoensayo electroquimioluminiscente , ECL (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) . Los animales se sacrifican y los tejidos y/u órganos (cristalino e hígado) se extirpan, se pesan (peso en húmedo) y se procesan para los análisis bioquímicos. El malondialdehído (MDA) , un producto principal de la peroxidación de lipidos se somete a ensayo en los cristalinos de acuerdo con Ohkawa y colaboradores (1979) , Analytical Biochem 95, 351-358) .
EJEMPLO K: Disminución de triglicéridos , ácidos grasos libres, insulina y leptina circulantes en ratones C57B1/6J alimentados con alto contenido de grasa El ratón alimentado con alto contenido de grasa es un modelo para la hipertrigliceridemia y niveles altos de ácidos grasos circulantes y la resistencia a la insulina y leptina que se encuentran en personas en riesgo de y con obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y otros trastornos. Los ratones macho C57B1/6J, de aproximadamente 8 semanas de edad, se asignan aleatoriamente en grupos de 6 animales. Se mantienen bajo temperatura (23°C) , humedad relativa (50 ± 5%) y luz (7:00 - 19:00) controladas y se permite el libre acceso al alimento y agua ad libitum. Los ratones se alimentan con una dieta con alto contenido de grasa (dieta número D12451, que contiene 45% de calorías como grasa (Research Diets, New Brunswick, NJ) ) durante 6 semanas. Después de las 6 semanas, los grupos de ratones recibieron ya sea un vehículo (hidroximetilcelulosa) , un compuesto de la invención (10 mg/kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg) Wyl4,643 (10 mg/kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg) o rosiglitazona (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 100 mg/kg) por medio de alimentación forzada oral durante 4 semanas adicionales mientras que se continuaba la dieta con alto contenido de grasa. La química del plasma (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD) se somete a ensayo después de 2 semanas de tratamientos con fármacos. La insulina y leptina del suero de plasma se midieron por medio de un inmunoensayo electroquimioluminiscente (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) después de 4 semanas de tratamientos con fármacos .
EJEMPLO L: Disminución de triglicéridos , ácidos grasos libres, insulina y leptina circulantes en ratas Sprague Dawley alimentadas con alto contenido de grasa La rata alimentada con alto contenido de grasa es un modelo para la resistencia a la insulina y leptina. Las ratas Sprague-Dawley tienen un sistema de leptina intacto y responden a una dieta con alto contenido de grasa con hiperinsulinemia debido a una regulación por decremento de la respuesta a la insulina normal en tejidos periféricos tales como hígado, tejido adiposo y músculo. Las ratas macho Sprague-Dawley, de aproximadamente 17 semanas de edad, se obtienen de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) y se asignan aleatoriamente en grupos de 5 - 7 animales; los pesos corporales son similares entre grupos. Todos los animales se mantienen en una instalación de temperatura controlada (25°C) con un ciclo estricto de luz/oscuridad de 12 horas y se les da acceso libre al agua y alimento. Las ratas se alimentan con una dieta con alto contenido de grasa (dieta número D12451 (que contiene 45% de calorías como grasa) , Research Diets, New Brunswick, NJ) durante un mes antes del tratamiento con f rmacos . Los grupos de 6 ratas Sprague-Dawley se tratan con una dosis diaria individual del vehículo (hidroximetilcelulosa) , un compuesto de la invención (10, 30 y 100 mg/kg) o rosiglitazona (3 mg/kg) durante 6 semanas mientras que se mantiene la dieta con un alto contenido de grasa. Las muestras de sangre (~100 µ?) se obtienen por vía de la vena de la cola para el análisis de la química del suero.

Claims (33)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es l o 2; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono; o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo; R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono en el anillo son mono- sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático se enlaza covalentemente al resto del compuesto de la fórmula
1 por un átomo de carbono en el anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. 2. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1; q es 0; t es 0; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; m es 0,
2 o 4 ; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi .
3. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es 2,6-dimetilfenilo .
4. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo.
5. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es ácido 4- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 , 4-dimetoxi-butanóico.
6. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es ácido 2- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -2 , 2-dimetoxi-acético .
7. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono.
8. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es ácido 4- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 , 4- (1, 3-dioxolan-2 - i1) butanóico .
9. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4,4- (1, 3-dioxan-2-il) butanóico .
10. El uso de un agente biológicamente activo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes que incluye diabetes tipo I y diabetes tipo II y síndrome de ovario poliquístico; o para el tratamiento o reducción en la probabilidad de desarrollar aterosclerosis, arteriosclerosis , obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de pies o cataratas asociados con la diabetes; o para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de hiperlipidemia, caquexia y obesidad; en donde el agente es un compuesto de la fórmula: en donde n es l o 2; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; q es 0 o 1 ; t es 0 o 1; R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono; o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo; R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono en el anillo son mono- sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y 0 y el anillo heteroaromático se enlaza covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono en el anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde n es 1; q es 0; t es 0; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; m es 0, 2 o 4; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde A es 2 , 6-dimetilfenilo.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2,6-dimetilbenciloxi) fenil) -4,4-dimetoxibutanóico.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto es ácido 2- (3- (2,6-dimetilbenciloxi) fenil) -2 , 2-dimetoxiacético.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono .
17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2,6-dimetilbenciloxi) fenil) -4,4- (1, 3-dioxolan-2-il) butanóico .
18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2,6-dimetilbenciloxi) fenil) -4,4- (1, 3-dioxan-2-il) butanóico.
19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-18, en donde el medicamento se formula para la administración oral.
20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-18, en donde el sujeto es un humano.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el medicamento se formula para administrar el agente en una cantidad de un miligramo a cuatrocientos miligramos al día.
22. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la condición es el síndrome de resistencia a la insulina o diabetes tipo II.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el tratamiento reduce un síntoma de diabetes o las probabilidades de desarrollar un síntoma de diabetes, en donde el síntoma se selecciona del grupo que consiste de: aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de pies y cataratas asociados con la diabetes.
24. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis, arteriosclerosis y adaptada para la administración oral, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y de un miligramo a cuatrocientos miligramos de un agente biológicamente activo, en donde el agente es un compuesto de la fórmula: en donde n es l o 2; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono; o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo; R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono en el anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y 0 y el anillo heteroaromático se enlaza covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono en el anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque n es 1; q es 0; t es 0; R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; m es 0, 2 o 4; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi .
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque A es 2,6-dimetilfenilo .
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el compuesto es ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4,4-dimetoxibutanóico .
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el compuesto es ácido 2- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -2 , 2-dimetoxiacético .
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el compuesto es ácido 4- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 , 4- (1, 3-dioxolan-2-il) butanóico .
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el compuesto es ácido 4- (3- (2 , 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4 , 4- (1, 3 -dioxan-2 -il) butanóico.
33. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-32, caracterizada porque está en la forma de dosificación oral. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se dan a conocer agentes útiles para el tratamiento de diversos trastornos metabólicos, tales como síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis y arteriosclerosis , el compuesto de la fórmula (I) : en donde n es l o 2; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; q es O o l; t es 0 o 1; R1 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 y R4 son juntos alquilo que tiene dos o tres átomos de carbono; o R3 y R4 son los mismos entre sí y cada uno es metilo o etilo; R5 es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, hidroxi, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o A es cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono en el anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o A es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de , S y 0 y el anillo heteroaromático se enlaza covalentemente al resto del compuesto de la fórmula (I) por un átomo de carbono en el anillo. Alternativamente, el agente puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) .
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