KR101127390B1 - 대사 질환의 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

인슐린 저항성 증후군, 당뇨병, 고지혈증, 지방간증, 종말증, 비만, 죽상경화증 및 동맥경화증 등의 다양한 대사 질환을 치료하는데 유용한 제제가 본원에 개시되어 있다.
Figure 112009013391741-pct00030
(I)
상기 화학식 (I)에서, n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R2는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬이고; R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고; A는 치환되지 않거나 또는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로서, 상기 시클로알킬이 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 모노-치환되거나; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리로서, 상기 헤테로방향족고리가 고리 탄소에 의해 화학식 (I)의 화합물의 나머지에 공유결합되고; 그리고 R1은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬이고, m이 0 또는 1일 경우 R1은 수소가 아니다. 선택적으로 상기 R1이 수소일 경우, 상기 생물학적 활성 제제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 될 수 있다.

Description

대사 질환의 치료용 화합물{COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS}
본 발명은 대사 질환의 치료용 화합물에 관한 것이다.
당뇨병은 이환율 (morbidity) 및 사망률 (mortality)의 주요한 원인이다. 만성적으로 증가된 혈중 글루코스는 다음과 같은 쇠약성 합병증을 유발한다: 종종 투석이나 신장 이식을 필요로 하는 신장병증; 말초 신경병증; 실명으로 진행되는 망막병증; 절단으로 진행되는 다리 또는 발의 궤양화; 때때로 경화로 진행되는 지방간증; 및 관상 동맥 질환 및 심근 경색에 대한 취약성.
당뇨병에는 주로 두가지 종류가 있다. 제I형, 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)은 이자 섬 (pancreatic islet)에 있는 인슐린-생산 베타 세포의 자가면역적 파괴로 인해 유발된다. 이러한 질환은 보통 유년기 또는 청년기에 발병한다. 치료법은 일차적으로, 인슐린 용량의 조절을 유도하기 위해 혈중 글루코스 레벨을 자주 테스트하면서, 인슐린을 매일 복합 투여하는 단계로 구성되는데, 왜냐하면 과량의 인슐린이 저혈당증을 유발할 수 있으며, 결과적으로 뇌 및 다른 기능의 손상을 유발하기 때문이다.
제Ⅱ형, 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)은 일반적으로 성인기에 발생한다. NIDDM은 인슐린의 작용에 대해, 지방 조직, 근육 및 간과 같은 글루코스-이용 조직의 저항성과 관련이 있다. 초기에, 이자 섬 베타 세포는 과량의 인슐린을 분비함으로써 보충한다. 종국적으로, 이자 섬의 부전 (failure)은 대상부전 (decompensation) 및 만성 고혈당증을 유발한다. 반대로, 보통의 이자 섬 부전(moderate islet insufficiency)은 말초 인슐린 저항성과 동시에 또는 이전에 유발될 수 있다. NIDDM을 치료하기에 유용한 다음과 같은 다수 그룹의 약물이 있다: 1) 직접적으로 인슐린의 방출을 촉진시키며, 저혈당증의 위험을 가지는 인슐린 방출 촉진제 (releaser); 2) 글루코스-유도된 인슐린 분비를 강화시키며, 매 식사전에 섭취되어야 하는 식이의 인슐린 방출 촉진제; 3) 간 글루코스신합성 (이는 역설적으로 당뇨병 환자에서 증가됨)을 약화시키는, 메트포르민 (metformin)을 포함하는 비구아니드 (biguanides); 4) 인슐린에 대한 말초 반응성을 향상시키지만 체중증가, 부종 및 임시적으로 간 독성 등의 부작용을 나타내는, 인슐린 민감제 (sensitizer), 예컨대 티아졸리딘디온 (thiazolidinedione) 유도체 로시글리타존 (resiglitazone) 및 피오글리타존 (pioglitazone); 5) 만성 과다자극 하에서 이자 섬이 손상되었을 때 종종 NIDDM의 말기에 필수적인, 인슐린 주사.
또한, 인슐린 저항성은 현저한 고혈당증이 없이 유발될 수 있으며, 일반적으로는 죽상경화증, 비만, 고지혈증 및 필연적 고혈압증과 관련되어 있다. 이러한 이상의 클러스터는 “대사성 증후군” 또는 “인슐린 저항성 증후군”을 구성한다. 또한, 인슐린 저항성은 만성 감염 (NASH: “비-알코올성 지방간증”), 섬유증 및 경화증으로 진행할 수 있는 지방간과 관련이 있다. 누적적으로, 인슐린 저항성 증후군 - 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지는 않음 - 은, 40세 이상인 사람의 사망과 이환율의 주요한 원인이 된다.
이러한 약물의 존재에도 불구하고, 당뇨병은 공중 위생의 주되고, 증가하는 문제점으로 남아있다. 당뇨병의 말기 합병증은 국가의 보건의료 자원의 대부분을 소진한다. 현재의 약물에 비해 부작용이 더 적거나 미약하면서, 인슐린 저항성과 이자 섬 부전의 일차 결핍을 효과적으로 치료할 수 있는, 신규한 경구용 활성 치료제가 필요하다.
최근에는 지방간증 (fatty liver disease)에 대한 안전하고 효과적인 치료법이 없다. 따라서, 이러한 치료법은 이러한 상태를 치료하는데 있어서 유용할 것이다.
국제특허 공개공보 WO 02/100341호 (Wellstat Therapeutics Corp.)에서는 산의 마지막 위치가 수소 또는 옥소 (oxo) 그룹으로 치환된 특정 화합물, 예컨대 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-부티르산 {4-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)phenyl)-butyric acid} 및 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산 {4-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)phenyl)-4-oxobutyric acid}을 개시하고 있다. 국제특허 공개공보 WO 02/100341호에서는 산의 마지막 위치가 하이드록시-치환된, 하기 화학식 I의 범위내에 있는 모든 화합물을 개시하지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 제제를 제공한다. 본 발명은 인슐린 저항성 증후군, 당뇨병, 종말증 (cachexia), 고지혈증, 지방간증, 비만, 죽상경화증 또는 동맥경화증의 치료용 약물의 제조에 있어서의, 하기에 개시된 생물학적 활성 제제의 용도를 제공한다. 본 발명은 하기에 개시된 유효량의 생물학적 활성 제제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 저항성 증후군, 당뇨병, 종말증 (cachexia), 고지혈증, 지방간증, 비만, 죽상경화증 또는 동맥경화증에 걸린 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 하기에 개시된 생물학적 활성 제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 생물학적 활성 제제는 하기 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112005058129341-pct00001
화학식 I
상기 식에서, n은 1 또는 2; m은 0, 1, 2, 3 또는 4; q는 0 또는 1; t는 0 또는 1; R2는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬; R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고;
A는 치환되지 않거나 또는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 치환되지 않거나, 1 또는 2개 고리의 탄소 원자가 메틸 또는 에틸 각각으로 모노-치환된 것을 특징으로 하는 3 내지 6개 고리의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬; 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 고리의 헤테로원자를 가지며, 고리 탄소에 의해 화학식 I의 화합물의 잔기(remainder)에 공유결합하는 5 또는 6 원자의 헤테로방향족성 고리이며; R1은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬이고, m이 0 또는 1일 경우 R1은 수소가 아니다.
선택적으로, R1이 수소일 경우, 상기 생물학적 활성 제제는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 될 수 있다.
상술한 생물학적 활성 제제는, 인간 당뇨병 및 인슐린 저항성 증후군의 동물 모델에서 확립된, 하기에 기재된 하나 이상의 생물학적 활성 분석에서 활성을 띈다. 따라서, 이러한 제제는 당뇨병 및 인슐린 저항성 증후군을 치료하는데 유용하다. 테스트되고 예시된 모든 화합물들이 최소 1개의 생물학적 활성 분석에서 활성을 나타내는 것으로 입증되었다.
용어(정의)
본원에 사용된 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 알킬 그룹을 의미한다. 특정 개수의 탄소 원자를 가지는 것으로 표시되는 알킬 그룹은, 특정 개수의 탄소를 가지는 모든 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, 3개의 탄소 원자를 가진 알킬은 프로필 또는 이소프로필이 될 수 있으며; 4개의 탄소 원자를 가진 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 t-부틸이 될 수 있다.
본원에 사용된 용어 “할로”는 1개 이상의 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도 (iodo)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어, 퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시에서의 “퍼플루오로”는, 상기 그룹이 모든 수소 원자 대신 불소 (fluorine) 원자를 가지는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 “Ac”는 그룹 CH3C(O)-를 지칭한다.
특정 화합물은 이의 화학명 또는 하기에 표시된 2글자 코드로서 본원에 참조된다.
BI 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-4-옥소부타노산
[4-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-phenyl)-4-oxobutanoic acid]
CR 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-4(R)-하이드록시부타노산
[4-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-phenyl)-4(R)-hydroxybutanoic acid]
본원에 사용된 이행부 용어 “포함하는”은 개방적임을 뜻한다. 이러한 용어를 사용하는 청구항은, 이러한 청구항에 기재된 것에 추가의 구성 요소들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물
상기 화학식 I에 표시된 약자는 키랄 중심 (chiral center)을 나타낸다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 (R) 이성질체 및 (S) 이성질체인 라세미체를 제공하며, 이들 모두 활성을 보인다. 이러한 이성질체들의 혼합물은 HPLC, 예컨대 Chirality 11:420-425 (1999)에 개시된 바와 같은 방법에 의해 분리될 수 있다.
상술한 제제, 용도, 방법 또는 약학적 조성물의 일 구현예에서, n은 1; q는 0; t는 0; R3는 수소이고; 그리고 A는 치환되지 않거나 또는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이다. 보다 구체적인 구현예에서는, A가 2,6-디메틸페닐 (2,6-dimethylphenyl)이다. 이러한 화합물들의 예는 화합물 CR을 포함한다..
본 발명의 생물학적 활성 제제에 대한 바람직한 구현예에서, 상기 제제는 실질적으로 (최소 98%) 순수한 형태이다.
반응 도식 (Reaction Scheme)
본 발명의 생물학적 활성 제제는 하기 반응 도식에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, m은 2 내지 4, q는 0, t는 0 또는 1, 그리고 n은 1 또는 2, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, 그리고 R1은 수소 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인, 즉 다음 화학식의 화합물은 반응 도식 1에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112005058129341-pct00002
상기 화학식에서 A는 상술한 바와 같다.
반응 도식 1에서, A, t, n, R3 및 R1은 상술한 바와 같다. Y는 이탈 그룹 (leaving group)이고, p는 1 내지 3이다. 화학식 Ⅱ의 화합물은, 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (diethyl azodicarboxylate) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate)를 이용해, 화학식 Ⅱ의 화합물을, 화학식 Ⅲ의 화합물로, 미쭈노부 (Mitsunobu) 축합시키는 단계 (a)의 반응에 의해, 화학식 Ⅴ의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran) 내에서 수행된다. 미쭈노부 반응에서 통상적으로 사용되는 모든 조건이 단계 (a)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
또한, 화학식 Ⅴ의 화합물은, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 적합한 염기를 이용함으로써, 단계 (b)의 반응에 의해, 화학식 Ⅲ의 화합물로, 화학식 Ⅳ의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 Ⅳ의 화합물에서, Y는 메실옥시 (mesyloxy), 토실옥시 (tosyloxy), 클로로, 브로모 및 이오도 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이탈 그룹으로 하이드록실 그룹을 알킬화시키기 위한 모든 통상적인 조건은, 단계 (b)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 화학식 Ⅳ의 화합물이 손쉽게 이용가능한 경우, 단계 (b)의 반응이 단계 (a) 보다 바람직하다.
화학식 Ⅴ의 화합물은, 화학식 Ⅵ의 화합물로 화학식 Ⅴ의 화합물을 알킬화시킴으로써, 단계 (c)의 반응에 의해 화학식 Ⅶ의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 아세토페논을 3-케토 에스테르 (즉, 감마-케토 에스테르)로 전환시킬 수 있는 몰 당량 (molar equivalent)의, 통상적인 염기의 존재하에 수행된다. 이 반응을 수행하는데 있어서, 일반적으로 리튬 비스-(트리메틸실릴) 아미드 등과 같은 헥사메틸디실란의 알칼리 금속 염을 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 등의 비활성 용매에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 -65℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로 이러한 알킬화 반응에서의 통상적인 모든 조건은, 단계 (c)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 케톤 그룹을 알코올 그룹으로 환원시킴으로써, 단계 (d)의 반응에 의해 화학식 Ⅷ의 화합물로 전환된다. 상기 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상적인 환원제를 이용함으로써 수행된다. 상기 반응을 수행하는데 있어서, 환원제로서 소듐 보로하이드라이드 (borohydride)를 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 상기 반응은 메탄올, 에탄올 등의 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 생성물 (product)은 추출법, 증발법, 크로마토그래피 및 재결정법 등의 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 화학식 Ⅷ의 화합물의 라세미체 혼합물들은 HPLC (Chirality 11:420-425(1999))를 이용함으로써 분리될 수 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물은, R1이 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 Ⅷ의 화합물은, 에스테르 가수분해에 의해 R1이 H인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 모든 통상적인 에스테르 가수분해 방법은, R1이 H인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
반응 도식 1
Figure 112005058129341-pct00003
화학식 I의 화합물에서, m이 2 내지 4, q가 1, t가 0 또는 1, 그리고 n이 1 또는 2, R3가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, R2가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, 그리고 R1이 수소 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인, 즉 다음 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00004
반응 도식 2에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응 도식 2에서, A, t, n, R3 및 R2는 상술한 바와 같다. Y는 클로로 또는 브로모이고, p는 1 내지 3이다.
화학식 Ⅸ의 화합물은, 단계 (e)의 반응에 의해 메실화 (mesylate)될 수 있으며, 이에 의해 화학식 Ⅹ의 화합물이 제조된다. 하이드록실 그룹의 메실화 반응을 수행하기 위한 모든 통상적인 조건은, 단계 (e)를 수행하는데 이용될 수 있다. 그리고 난 뒤, 화학식 ⅩⅠ의 화합물로 화학식 Ⅹ의 화합물을 가열시킴으로써, 화학식 ⅩⅡ의 화합물이 제조된다. 아미노 알코올을 생산하기 위한 모든 통상적인 조건들은, 단계 (f)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅡ의 화합물에서, 티오닐 (thionyl) 클로라이드, 브로민 (bromine) 및 포스포러스 트리브로마이드 (phosphorus tribromide) 등으로 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 처리함으로써, 클로로 또는 브로모에 의해 알코올이 치환될 수 있으며, 이에 의해 화학식 ⅩⅢ의 화합물이 제조된다. 클로로 또는 브로모로 알코올을 치환하기 위한 모든 통상적인 방법이, 단계 (g)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅢ의 화합물은, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드 및 트리에틸아민 등의 적합한 염기의 존재하에서, 단계 (h)의 반응에 의해 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응할 수 있다. 반응이 디메틸포름아마이드 및 테트라하이드로퓨란 등의 통상적인 용매에서 수행되면, 상응하는 화학식 ⅩⅣ의 화합물이 제조된다. 염기 (바람직한 염기는 포타슘 카보네이트)의 존재하에서, 모든 통상적인 하이드록실 그룹의 에테르화 방법이 단계 (h)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅣ의 화합물은, 화학식 Ⅵ의 화합물로 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 알킬화시킴으로써, 단계 (i)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 리튬 헥사메틸디실란 등의 적합한 염기-대략 몰 당량-의 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 반응 도식 1의 단계 (c)의 반응과 관련해 기재된 방법과 동일한 방법으로 수행된다.
화학식 ⅩⅤ의 화합물은, 케톤 그룹을 알코올 그룹으로 환원시킴으로써, 단계 (j)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅥ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상적인 환원제를 이용함으로써 수행된다. 상기 반응을 수행하는데 있어서, 환원제로서 소듐 보로하이드라이드를 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 상기 반응은 메탄올, 에탄올 등의 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출법, 증발법, 크로마토그래피 및 재결정법 등의 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
화학식 ⅩⅥ의 화합물의 라세미체 혼합물들은 HPLC (Chirality 11:420-425(1999))를 이용함으로써 분리될 수 있다.
화학식 ⅩⅥ의 화합물은, R1이 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 ⅩⅥ의 화합물은, 에스테르 가수분해에 의해 유리 산 (free acid)으로 전환될 수 있다. 모든 통상적인 에스테르 가수분해 방법을 통해, R1이 H인 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있을 것이다.
반응 도식 2
Figure 112005058129341-pct00005
화학식 I의 화합물에서, m이 1, q가 0 또는 1, t가 0 또는 1, 그리고 n이 1 또는 2, R3가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, R2가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, 그리고 R1이 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00006
반응 도식 3에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응 도식 3에서, A, t, n, R3 및 R2는 상술한 바와 같다. R1은 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이다.
화학식 Ⅴ의 화합물 (반응 도식 1에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조됨) 또는 화학식 ⅩⅣ의 화합물 (반응 도식 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조됨)은, 소듐 하이드라이드 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 단계 (k)의 반응에 의해, 디알킬 카보네이트와 반응할 수 있다. 상기 반응은 N, N'-디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등의 통상적인 용매 내에서 수행한 후, 디메틸 카보네이트 또는 디에틸 카보네이트 등의 디알킬 카보네이트를 첨가함으로써, 화학식 ⅩⅦ에 상응하는 화합물이 제조된다. 이러한 알킬화 반응에서의 통상적인 모든 조건들은, 단계 (k)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅦ의 화합물은, 베타-케토 그룹을 알코올 그룹으로 환원시킴으로써, 단계 (l)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅧ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 케톤을 알코올로 전환시키는 통상적인 환원제를 사용함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 타르타르 산으로 처리된 라네이 (Raney) 니켈 촉매를 이용한 수소화 반응 (Harada, T.; Izumi, Y. Chem Lett. 1978, 1195-1196) 또는 키랄 균질 류테늄 (ruthenium) 촉매를 이용한 수소화 반응(Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858)에 의해 수행될 수 있다. 또한, 상기 환원 반응은 소듐 보로하이드라이드 등을 이용함으로써 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 메탄올, 에탄올 등의 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출법, 증발법, 크로마토그래피 및 재결정법 등의 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 화학식 ⅩⅧ의 화합물의 라세미체 혼합물은 HPLC (Chirality 11:420-425(1999))를 이용함으로써 분리될 수 있다.
화학식 ⅩⅧ의 화합물은, m이 1이고 R1이 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
반응 도식 3
Figure 112005058129341-pct00007
화학식 I의 화합물에서, m이 0, q가 0 또는 1, t가 0 또는 1, 그리고 n이 1 또는 2, R3가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, R1이 수소 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 그리고 R2가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00008
반응 도식 4에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서, A는 상술한 바와 같다.
반응 도식 4에서, t, n, A, R2, R3 및 R1은 상술한 바와 같다.
화학식 Ⅴ의 화합물 (반응 도식 1에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조됨) 또는 화학식 ⅩⅥ의 화합물 (반응 도식 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조됨)은, 피리딘 (pyridine)의 존재하에서 셀레늄 디옥사이드를 이용해 메틸 그룹을 산화시킴으로써, 단계 (m)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅨ의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 25℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출법, 증발법, 크로마토그래피 및 재결정법 등의 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
화학식 ⅩⅨ의 화합물은, 로듐-{아미도포스핀-포스피니트} [rhodium-{amidophosphine-phosphinite}](Tetrahedron: Asymmetry, Vol 8, No. 7, 1083-1099, 1997), [Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3) (EP-A-0 295 890) 등의 촉매를 이용해 알파-케토 산을 수소화시킴으로써, 단계 (n)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩ의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 수소화 반응에서의 통상적인 모든 조건들은, 단계 (n)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다. 화학식 ⅩⅩ의 화합물의 라세미체 혼합물은 HPLC를 사용함으로써 분리될 수 있다 (Chirality 11:420-425 (1999)).
화학식 ⅩⅩ의 화합물은, m이 0이고 R1이 H인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩ의 화합물은, 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시킴으로써, R1이 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 H2SO4, TsOH 등의 촉매를 사용하거나, 디사이클로헥실카르보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide) 등의 탈수제를 이용함으로써 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 N,N'-디메틸포름아미드 (N, N'-dimethylformamide), 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄 등의 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출법, 증발법, 크로마토그래피 및 재결정법 등의 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 4
Figure 112005058129341-pct00009
화학식 I의 화합물에서, m이 0, q가 0 또는 1, t가 0 또는 1, 그리고 n이 1 또는 2, R3가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬, R1이 수소 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 그리고 R2가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화합물, 즉 다음 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00010
반응 도식 5에 의해, 다음 화학식 ⅩⅩI의 화합물로부터 제조될 수 있으며,
Figure 112005058129341-pct00011
상기 화학식에서, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬이다.
상기 반응 도식 5에서, t, n, A, R2, R3 및 R1은 상술한 바와 같다. Y는 클로로 또는 브로모이다. 화학식 ⅩⅩI의 화합물은, 화학식 Ⅲ의 화합물, 화학식 Ⅳ의 화합물 (반응 도식 1에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조됨) 또는 화학식 ⅩⅢ의 화합물 (반응 도식 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조됨)과 반응시킴으로써, 단계 (o)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 반응 단계 (a), (b) 또는 (h)와 관련해 개시된 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물은, NaHSO3 및 물의 존재하에서 NaCN 또는 KCN으로 반응시키고, 이후 가수분해시키는 반응을 수행함으로써, 단계 (p)에 의해 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물로 전환될 수 있으며, 이에 의해 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물이 제조된다 (Organic Syntheses; Wiley: New York, 1941; Collect. Vol. 1, p 336).
화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물은, 적합한 촉매, 예컨대 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 등의 존재하에서 단계 (q)의 반응에 의해, 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 클로로포름-aq 소듐 하이드록시드 등의 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 25℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다 (Synthesis 1974, 724-725). 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물의 라세미체 혼합물은 HPLC를 이용해 분리될 수 있다 (Chirality 11:420-425 (1999)).
화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물은, m이 0이고 R1이 H인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물은, 메탄올 또는 에탄올을 이용해 에스테르화함으로써, R1이 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 H2SO4, TsOH 등의 촉매를 이용하거나, 디사이클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 이용함으로써 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등의 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 생성물은 추출법, 증발법, 크로마토그래피 및 재결정법 등의 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
반응 도식 5
Figure 112005058129341-pct00012
화학식 Ⅲ의 화합물, A(CH2)t+n-OH 및
화학식 Ⅳ의 화합물은:
A(CH2)t+n-Y
(상기 식에서 t가 0 또는 1, n이 1 또는 2), 반응 도식 6에 의해 제조될 수 있으며, 상기 화학식에서 A는 상술한 바와 같고, Y는 이탈 그룹이다.
반응 도식 6에서, A는 상술한 바와 같고, Y는 이탈 그룹이다.
화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물은, 단계 (r)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물로 환원될 수 있다. 상기 반응은 통상적인 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드를 사용하여 수행된다. 이 반응은 테트라하이드로퓨란 등의 적합한 용매 내에서 수행된다. 이러한 환원 반응에서의 모든 통상적인 조건들은 단계 (r)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물은, t가 0이고, n이 1인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물은, 할로겐 그룹 (바람직한 할로겐이 브로모 또는 클로로)으로 하이드록실 그룹을 치환시킴으로써, 화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 할로겐화 제제는 티오닐 (thionyl) 클로라이드, 브로민, 포스포로스 트리브로마이드 및 카본 테트라브로마이드 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 할로겐화 반응에서의 모든 통상적인 조건들은, 단계 (s)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물은, t가 0이고, n이 1인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물은, 알칼리 금속 시아나이드- 예컨대 소듐 시아나이드 또는 포타슘 시아나이드-로 화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 디메틸 설폭시드 등의 적합한 용매 내에서 수행된다. 나이트릴 (nitrile)의 제조에 통상적으로 사용되는 모든 조건들은 단계 (t)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물은, 산 가수분해 또는 염기 가수분해를 함으로써, 반응 단계 (u)에 의해 화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응을 수행하는데 있어서, 일반적으로는 염기성 가수분해- 예컨대 액상 소듐 하이드록시드-를 이용하는 것이 바람직하다. 나이트릴의 가수분해에 통상적으로 사용되는 모든 조건들은, 단계 (u)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물은, 단계 (v)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물이 되도록 환원될 수 있다. 상기 반응은 단계 (r)의 반응에서 상술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물은, t가 1이고 n이 1인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물은, 단계 (s)의 반응과 관련해 상술한 바와 같은 동일한 방법으로, 단계 (w)의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물은, t가 1이고 n이 1인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅩ의 화합물은, 적합한 염기- 예컨대 소듐 하이드라이드-를 이용해 디에틸 말로네이트와 반응함으로써, 화학식 ⅩⅩⅩI의 화합물로 될 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드 및 테트라하이드로퓨란 등의 적합한 용매 내에서 수행될 수 있다. 이러한 알킬화 반응에서의 모든 통상적인 조건들은, 단계 (x)의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩI의 화합물은, 단계 (y)의 반응에 의해, 산 또는 염기로 가수분해 됨으로써 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물로 될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 화합물은, 단계 (r)의 반응과 관련해 상술한 바와 같은 동일한 방법으로 단계 (z)의 반응을 수행함으로써, 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물은, t가 1이고, n이 2인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 화합물은, 단계 (s)의 반응과 관련해 상술한 바와 같은 동일한 방법으로 단계 (a')의 반응을 수행함으로써, 화학식 ⅩⅩⅩⅣ의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅣ의 화합물은, t가 1이고, n이 2인 화학식 Ⅳ의 화합물이다.
반응 도식 6
Figure 112005058129341-pct00013
화학식 Ⅱ의 화합물에서, R3가 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00014
반응 도식 7에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 7에서, R1은 H이고, R3는 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은, 조지 엠 루보톰 등의 문헌 (George M Rubottom et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552)에 따라 합성될 수 있다.
반응 도식 7
Figure 112005058129341-pct00015
화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물에서, R1이 H이고 R3가 할로인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00016
상업적으로 입수가능 하거나, 하기 문헌에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
1. 3-Br 또는 F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747 또는 JP 04154773.
3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3),175-82.
7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H 및 3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153 및 US 5519133.
8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H 및 3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9. 2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.
11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633 및 WO 2002044145.
12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
13. 5-I-2-OHC6H3CO2H 및 3-I, 2-OHC6H3CO2H
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
14. 4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
15. 6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999.
16. 2-I-3-OHC6H3CO2H 및 4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928.
17. 5-I-3-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
18. 2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.
19. 3-I-4-OHC6H3CO2,
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.
화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물에서, R1이 H이고 R3가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00017
반응 도식 8에 의해 합성될 수 있다.
반응 도식 8에서, R1 및 R3는 상술한 바와 같고, R4는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이다.
화학식 ⅩⅩⅩⅥ의 화합물은, 알데히드를 일차 알코올로 환원시킴으로써 화학식 ⅩⅩⅩⅦ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응을 수행하는데 있어서, 환원제로서 소듐 보로하이드라이드 (borohydride)를 사용하는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 환원 반응에 적합한 모든 조건은 단계 (c')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅦ의 화합물은, 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 이용해 1-3 디올을 보호함으로써, 단계 (d')의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹(protecting group)에 적합한 조건들은, T. 그린 (T. Greene)의 '유기 합성에서 보호 그룹 (Protecting Groups in Organic Synthesis)'에 개시된 것일 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅧ의 화합물은, 벤질 브로마이드를 이용해 페닐 그룹을 보호시킴으로써, 단계 (e')의 반응에 의해 화학식 ⅩⅩⅩⅨ의 화합물로 전환될 수 있다. 이 보호 그룹에 적합한 조건들은 T. 그린의 '유기 합성에서 보호 그룹'에 개시된 것일 수 있다.
화학식 ⅩⅩⅩⅨ의 화합물은, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용해 탈보호(deprotection)시킴으로써, 단계 (f')의 반응에 의해 화학식 ⅩL의 화합물로 전환될 수 있다. 탈보호에 적합한 조건들은, T. 그린의 '유기 합성에서 보호 그룹'에 개시된 것일 수 있다.
화학식 ⅩL의 화합물은, 산화에 의한 단계 (g')의 반응에 의해 화학식 ⅩLI의 화합물로 전환될 수 있다. 일차 알코올을 산으로 전환시키는 모든 통상적인 산화 그룹, 예컨대 크로뮴 옥사이드 (chromium oxide) 등은 단계 (g')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩLI의 화합물은, 메탄올 또는 에탄올로 화학식 ⅩLI의 화합물을 에스테르화시킴으로써, 화학식 ⅩLⅡ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 촉매, 예컨대 H2SO4 및 TsOH 등을 이용하거나, 탈수제, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide) 등을 이용함으로써 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에서 통상적으로 사용되는 모든 조건들은 단계 (h')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩLⅡ의 화합물은, 적합한 염기- 예컨대 포타슘 카보네이트 및 소듐 하이드라이드 등-을 이용해 메틸 할라이드, 에틸 할라이드 또는 프로필 할라이드로 화학식 ⅩLⅡ의 화합물을 에테르화 또는 알킬화시킴으로써, 화학식 ⅩLⅢ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 및 디메틸포름아마이드 등의 통상적인 용매 내에서 수행된다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에 적합한 모든 반응들은, 단계 (i')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩLⅢ의 화합물은, 에스테르 및 벤질 그룹의 탈보호에 의한 단계 (j')의 반응에 의해 화학식 ⅩLⅣ의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 탈보호 조건들은, T. 그린의 '유기 합성에서 보호 그룹'에 개시된 것일 수 있다.
반응 도식 8
Figure 112005058129341-pct00018
화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물에서, R1이 H이고 R3가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00019
상업적으로 입수가능 하거나, 하기 문헌에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 것이다:
1. 2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343 또는 WO 9725992.
2. 5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
3. 2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406 (96 페이지) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.
JP 07070025.
7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658, DE 2749518.
9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6.
JP 08119959.
10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H and 2-OEt-5-OHC6H3CO2H
프로필 이오다이드 (propyl iodide) 및 에틸 이오다이드를 이용함으로써 US 6194406호 (Page 96)로부터 순응 합성 (Adapt synthesis).
11. 4--OPr-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176으로부터 순응 합성.
12. 2-OPr-4-OHC6H3CO2H
프로필 할라이드를 이용함으로써 Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8로부터 순응 합성.
13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H
프로필 할라이드를 이용함으로써 Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56으로부터 순응 합성.
화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물에서, R1이 H이고 R3가 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00020
상업적으로 입수가능 하거나, 하기 문헌에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 것이다:
1. 5-Me-3-OHC6H3CO2H 및 2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
2. 2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H 및 5-Et-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H 및 2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489 및 WO 9628423.
7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
WO 9504046.
8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H 및 3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843 및 WO 9628423.
14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046.
15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
에틸 알파 포르밀밸러레이트 (ethyl alpha formylvalerate)를 이용함으로써 J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9로부터 순응 합성.
16. 3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer (1991), 32(11) 2096-105.
17. 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-프로필페놀 (3-Propylphenol)은 3-프로필아니졸 (3-Propylanisole)로 메틸화된 뒤 4-메톡시-3-벤즈알데히드 (4-Methoxy-3-benzaldehyde)로 포르밀화될 수 있다. 상기 알데히드는, 존의 시약 (Jone's reagent)에 의해 산화됨으로써 상응하는 산이 제조될 수 있고, BBr3에 의한 메틸 그룹의 탈보호에 의해 상기 제목의 화합물이 제조될 수 있다.
18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H 및 3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
2-에틸아크로레인 (2-Ethylacrolein) 및 2-프로필아크로레인을 이용함으로써 J.O.C. 2001, 66, 7883-88로부터 순응 합성.
화학식 ⅩⅩI의 화합물에서, R3가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00021
반응 도식 9에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 9에서, R4는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이고, P는 보호 그룹이다.
화학식 ⅩLⅤ의 화합물은, T. 그린의 '유기 합성에서 보호 그룹'에 개시된 바와 같은 적합한 보호 그룹 및 탈보호 그룹을 이용해 하이드록시 그룹을 보호시킨 뒤, 에스테르 그룹을 탈보호시킴으로써, 단계 (k')의 반응에 의해 화학식 ⅩLⅥ의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 ⅩLⅥ의 화합물은, 산 그룹을 알코올 그룹으로 환원시킴으로써, 단계 (l')의 반응에 의해 화학식 ⅩLⅦ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 통상적인 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 알칼리 금속 하이드라이드를 이용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 등의 적합한 용매 내에서 수행될 수 있다. 이러한 환원 반응에서 통상적인 모든 조건들은, 단계 (l')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩLⅦ의 화합물은, 알코올을 알데히드로 산화시킴으로써, 단계 (m')의 반응에 의해 화학식 ⅩLⅧ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 스원 산화 조건 {Swern oxidation conditions (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909)} 등의 조건하에서, 적합한 산화제- 예컨대 피리디니움 클로로크로메이트 또는 2,4,6-트리클로로[1,3,5]-트리아진 {2,4,6-trichloro[1,3,5]-triazine (cyanuric chloride, TCT)}에 의해 활성화된 디메틸 설폭시드-를 이용해 수행될 수 있다. 이러한 산화 반응에서 통상적인 모든 조건들은, 단계 (m')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
화학식 ⅩLⅧ의 화합물에서, 상기 하이드록시 그룹은 T. 그린의 '유기 합성에서 보호 그룹'에 개시된 것과 같은 적합한 탈보호 그룹을 이용함으로써, 단계 (n')의 반응에 의해 탈보호될 수 있고, 이에 의해 화학식 ⅩⅩI의 화합물이 제조된다.
반응 도식 9
Figure 112005058129341-pct00022
화학식 ⅩLⅤ의 화합물에서, R4가 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹이고 R3가 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹인, 즉 하기 화학식의 화합물은:
Figure 112005058129341-pct00023
반응 도식 10에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 10에서, R1은 H이고 R3 및 R4는 상술한 바와 같다.
화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물은, 메탄올 또는 에탄올로 화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 화합물을 에스테르화시킴으로써, 단계 (o')의 반응에 의해 화학식 ⅩLⅤ의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 촉매- 예컨대 H2SO4 및 TsOH 등-을 사용하거나, 탈수제 -예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 등-을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에서 통상적인 모든 조건들은 단계 (o')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
반응 도식 10
Figure 112005058129341-pct00024
치료 방법에서의 용도
본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 제제를 하기 상태를 치료하기위한 치료적 유효량으로 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 저항성 증후군 및 당뇨병 (제I형 당뇨병 또는 제Ⅱ형 당뇨병과 같은 일차 본태(primary essential) 당뇨병 및 이차 비본태(secondary nonessential) 당뇨병 모두)으로 구성된 군으로부터 선택되는 상태에 있는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따르면, 당뇨병의 증상 또는 당뇨병과 관련된 증상으로서 죽상경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간증, 신장병증, 신경병증, 망막병증, 발의 궤양화 및 백내장 등이 당뇨병의 증상으로 진행하는 가능성이 감소될 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 생물학적 활성 제제를 고지혈증 상태를 치료하기에 유효한 용량으로 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 고지혈증의 치료 방법을 제공한다. 실시예에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 고지혈증 동물의 혈청 중성지방 및 유리 지방산을 감소시킨다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 제제를 종말증(cachexia)을 치료하기에 유효한 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종말증의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 제제를 비만을 치료하기에 유효한 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 제제를 죽상경화증 또는 동맥경화증으로부터 선택되는 상태를 치료하기에 유효한 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 죽상경화증 또는 동맥경화증의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 활성 제제는 환자가 당뇨병 또는 인슐린 저항성 증후군을 가졌는지 여부에 상관없이, 고지혈증, 지방간증, 종말증, 비만, 죽상경화증 또는 동맥경화증을 치료하기에 효과적이다. 상기 제제는 전신 투여의 모든 통상적인 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 제제는 경구 투여된다. 따라서, 약물은 경구 투여용으로 제형화되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 경로의 투여는 직장 투여, 비경구 투여, 주입 (예, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주입), 또는 비강(nasal) 투여를 포함한다.
또한, 본 발명의 치료 용도 및 방법 각각에 대한 추가적인 구현예는 상술한 바와 같은 생물학적 활성 제제의 모든 구현예를 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서의 불필요한 반복을 피하기 위하여, 이러한 제제 및 제제의 그룹 각각에 대한 중복된 내용은 그 기재를 생략하지만, 마치 반복 기재된 것과 같이 이들의 치료의 용도 및 방법에 대한 기재가 본원 명세서에 삽입된다.
본 발명의 화합물에 의해 치료되는 수많은 질병 또는 질환은 하기 두개의 넓은 카테고리로 나뉠 수 있다: 인슐린 저항성 증후군 및 만성 고혈당증의 예후. 음식물 대사의 조절이상(dysregulation), 특히 당뇨병 (지속성 고혈당증)의 부재하에서 유발될 수 있는 인슐린 저항성은, 고지혈증, 죽상경화증, 비만, 본태 고혈압, 지방간증 (NASH; 비알코올성 지방간증) 및 특히 암 또는 전신성 염증 질환의 컨텍스트에서 종말증을 포함하는 다양한 증상과 관련되어 있다. 또한, 종말증은 제I형 당뇨병 또는 말기 제Ⅱ형 당뇨병과 관련하여 유발될 수 있다. 조직의 음식물 대사를 향상시킴으로써, 본 발명의 활성 제제는, 실시예에 동물에서 개시된 바와 같은, 인슐린 저항성과 관련된 질병 및 증상을 억제시키거나 개선시키는데 유용하다. 인슐린 저항성과 관련된 일련의 징후 및 증상이 환자 개개인에 동시에 존재할 수도 있지만, 인슐린 저항성에 의해 영향을 받은 수많은 생리적 시스템의 취약성에서의 개인적 차이로 인해, 많은 경우 하나의 증상만이 우세할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 저항성이 많은 질병 상태에 대한 주요한 인자이기 때문에, 이러한 세포적 및 분자적 부전을 치료하는 약물들은, 실질적으로 인슐린 저항성에 의해 유발되거나 악화되는 모든 기관 시스템의 모든 증상을 예방하거나 개선하는데 유용하다.
인슐린 저항성 및 이와 동시에 발생하는 이자 섬에 의한 부적절한 인슐린 생산이 매우 심각할 때, 만성 고혈당증이 발생하며, 이는 제Ⅱ형 당뇨병 (NIDDM)의 개시를 특징으로 한다. 또한, 상기에 표시된 인슐린 저항성과 관계된 대사성 질환에 추가로, 고혈당증에 대한 이차적인 질병 증상들이 NIDDM을 가진 환자에서 발생한다. 이러한 질환은 신장병증, 말초 신경병증, 망막병증, 미세혈관성 질병, 사지의 궤양화 및 단백질의 비효소적 글리코실화에 의한 예후, 예컨대 콜라겐 및 다른 연결조직에 대한 손상을 포함한다. 고혈당증의 감쇠는 당뇨병에 의한 이러한 예후들의 개시 속도 및 심각도를 감소시킨다. 실시예에 개시된 바와 같이, 본 발명의 활성 제제 및 조성물들은 당뇨병의 고혈당증을 감소시키는데 도움을 주기 때문에, 만성 고혈당증의 합병증을 억제시키고 개선시키는데 유용하다.
인간 및 비-인간 포유동물 환자 모두는 본 발명의 치료 방법에 따라 치료될 수 있다. 각 환자에 대한 본 발명의 각 활성 제제의 최적 용량은 숙련자에 의한 임상적 세팅에서 결정될 수 있다. 인슐린 저항성과 관련된 질환, 당뇨병, 고지혈증, 지방간증, 종말증 또는 비만을 치료하기 위해 인간에 경구 투여하는 경우, 상기 제제는 일반적으로 매일 1 ㎎ 내지 400 ㎎의 용량으로 하루에 1회 또는 2회 투여된다. 생쥐에게 경구 투여하는 경우, 상기 제제는 일반적으로 체중 킬로그램 당 1 내지 300 ㎎의 용량으로 매일 투여된다. 본 발명의 활성 제제는 당뇨병 또는 인슐린 저항성 증후군에서 단일치료법으로 사용되거나, 이러한 종류의 질병에서 효용성이 있는 1개 이상의 다른 약물과 혼합하여 사용되며, 상기 약물의 예로는 인슐린 분비 제제, 식이의 인슐린 분비촉진제, 비구아니드 (biguanides), 또는 인슐린 자체가 있다. 이러한 추가 약물들은 표준 임상 규정에 따라 투여된다. 어떤 경우, 본 발명의 제제는 다른 종류의 약물의 효용성을 향상시키며, 이러한 제제들은 낮은 (따라서 낮은 독성) 용량으로 환자에 투여되더라도 충분한 치료적 결과를 나타낼 수 있게 한다. 대표적인 화합물에 대해 인간에서 확립된 안전하고 효과적인 용량 범위는 다음과 같다: 메트포르민 (metformin) 500 내지 2550 ㎎/일; 글리부리드 (glyburide) 1.25 내지 20 ㎎/일; 글루코반스 (GLUCOVANCE, 메트포르민과 블리부리드의 혼합된 제형) 1.25 내지 20 ㎎/일 글리부리드 및 250 내지 2000 ㎎/일 메트포르민; 아토르바스타틴 (atorvastatin) 10 내지 80 ㎎/일; 로바스타틴 (lovastatin) 10 내지 80 ㎎/일; 프라바스타틴 (pravastatin) 10 내지 40 ㎎/일; 및 심바스타틴 (simvastatin) 5-80 ㎎/일; 클로피브레이트 (clofibrate) 2000 ㎎/일; 젬피브로질 (gemfibrozil) 1200 내지 2400 ㎎/일; 로시글리타존 (rosiglitazone) 4 내지 8 ㎎/일; 피오글리타존 (pioglitazone) 15 내지 45 ㎎/일; 아카르보스 (acarbose) 75-300 ㎎/일; 레파글리니드 (repaglinide) 0.5 내지 16 ㎎/일.
제I형 당뇨병: 제I형 당뇨병을 가진 환자에게, 혈중 글루코스를 자주 모니터링하면서, 인슐린을 매일 1회 내지 수회의 용량으로 자가-투여하여 인슐린 투여의 용량과 타이밍을 적절히 조절함으로써, 일차적으로 이들의 질병을 관리하게 하였다. 만성 고혈당증은 신장병증, 신경병증, 망막병증, 발 궤양화 및 조기 사망 등의 합병증을 유발하고; 과량의 인슐린 투여에 기인한 저혈당증은 인지력의 장애 또는 의식불명을 유발할 수 있다. 제I형 당뇨병을 가진 환자에게, 본 발명의 활성 제제를 1 내지 400 ㎎/일의 용량을, 정제 또는 캡슐의 형태로 단일 또는 분할 용량으로 투여한다. 예측되는 효과는, 만족하는 범위에서의 혈중 글루코스 농도를 유지하는데 필요한 인슐린 투여의 용량 또는 횟수가 감소되는 것이며, 저혈당증 발현의 발생률 또는 심각도가 감소되는 것이다. 임상 결과는, 혈중 글루코스 및 글리코실화된 헤모글로빈의 농도 (수개월의 기간 동안 통합된 고혈당 대조군의 충실도 수치) 및 당뇨병의 전형적인 합병증의 감소된 발생률, 심각도를 측정함으로써 모니터된다. 본 발명의 생물학적 활성 제제는, 이자 섬 이식물 (transplant)의 항-당뇨병성 효능을 유지하는 것을 돕기 위해, 이자 섬 이식과 함께 투여될 수 있다.
제Ⅱ형 당뇨병: 제Ⅱ형 당뇨병 (NIDDM)을 가진 전형적인 환자에는, 메트포르민, 글리부리드, 레파글리니드, 로시글리타존 또는 아카르보스 등의 약물(이들 모두는 일부 환자의 고혈당 조절을 일부 향상시켰으나, 이들은 모두 부작용을 수반하고 있거나 또는 질환의 진행에 따른 궁극적인 치료 실패를 보임)을 투여할 뿐만 아니라 식이요법과 운동요법을 수행해 이들의 질병을 관리하게 한다. 이자 섬의 부전 (failure)은, NIDDM을 가진 환자에서 시간이 지남에 따라 발생하며, 이는 많은 환자에게 인슐린 주입을 필요케 한다. 본 발명의 활성 제제 (추가의 항당뇨 약물과 함께 또는 없이)를 이용한 매일의 치료는 고혈당 조절을 향상시키고, 이자 섬의 부전 속도를 감소시키며, 당뇨병의 전형적인 증상의 발생률과 심각도를 감소시킬 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 활성 제제는 상승된 혈청 중성지방과 지방산을 감소시킬 것이며, 이로 인해 당뇨병 환자의 사망의 주요 원인인 심혈관성 질환의 위험을 감소시킨다. 당뇨병에 대한 다른 치료제 모두에 대한 경우에서와 같이, 투여량의 최적화가 필요성, 임상적 효과 및 부작용에 대한 민감성에 따라서 각각의 환자에서 수행된다.
고지혈증: 혈중의 증가된 중성지방 및 유리 지방산 레벨은, 상당한 비율의 인구(population)에 영향을 주고 있으며, 죽상경화증 및 심근경색에 대한 중요한 위험 인자이다. 본 발명의 활성 제제는 고지혈증 환자의 혈중 (circulating) 중성지방 및 유리 지방산을 감소시키는데 유용하다. 또한, 고지혈증 환자는 종종 심혈관 질환의 위험을 증가시키는, 혈중 콜레스테롤 레벨이 증가되어 있다. 본 발명의 제제에 추가로, HMG-CoA 리덕타아제 억제제 (“스타틴”) 등의 콜레스테롤-강하용 약물이 고지혈증 환자에 투여될 수 있으며, 선택적으로 동일한 약학적 조성물내에 혼입될 수 있다.
지방간증 (Fatty Liver Disease): 상당한 비율의 인구가 비알코올성 지방간증 (NASH)으로 알려져 있는 지방간증에 의해 영향을 받고 있으며; 상기 NASH는 종종 비만 및 당뇨병과 관련되어 있다. 지방간증 (hepatic steatosis - 간세포와 함께 중성지방의 작은 방울의 존재함)은 간을 만성 염증 (생검 샘플에서는 염증성 백혈구의 침윤으로서 검출)으로 되게 하는 경향이 있으며, 이는 섬유증 및 경화증을 유발할 수 있다. 일반적으로 지방간증은 ALT 및 AST 등의 트랜스아미나아제(간세포 손상의 표지자로서 기능)의 상승된 혈청 레벨을 관찰함으로써 또는 피로 및 간의 부위에서 통증을 포함하는 증상의 존재에 의하여 검출되는데, 명확한 진단을 위해서는 종종 생검을 필요로 한다. 예측되는 이점은, 간 염증 및 지방 함량이 감소하는 것이며, 이로 인해 섬유증 및 경화증으로의 NASH의 진행을 감쇠, 중지 또는 역전시키는 것이다.
약학적 조성물
본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물의 추가 구현예는, 상술한 바와 같은 생물학적 활성 제제의 모든 구현예를 포함한다. 본 명세서의 불필요한 반복을 피하기 위하여, 이러한 제제 및 제제의 그룹 각각에 대한 중복된 내용은 그 기재를 생략하지만, 마치 반복 기재된 것과 같이 이들의 약학적 조성물에 대한 기재가 본원 명세서에 삽입된다.
바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여용 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 (dragee), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 서스펜션의 제형으로 적용된다. 일반적으로 경구용 조성물은 이러한 제제를 1 ㎎ 내지 400 ㎎ 포함할 것이다. 통상적으로는, 하루에 정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐 1개 또는 2개를 환자에게 삼키게 한다. 그러나, 상기 조성물은 예컨대 좌제의 제형으로 직장, 예컨대 주입 용액의 제형으로 비경구, 또는 코로 투여하는 것을 포함하는 전신 투여의 모든 다른 통상적인 수단에 의한 투여로 적용될 수 있다.
생물학적 활성 화합물은 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 녹말 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적합한 담체로는, 예컨대 식물유, 왁스, 유지, 반-고형 및 액상 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 자체가 아닌 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 불필요하다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 유지, 반-액상 또는 액상 폴리올 등이다.
더불어, 상기 약학적 조성물은 보존제, 용해제, 안정제, 보습제, 유화제, 감미료, 안료, 향료, 가변적인 삼투압을 위한 염, 버퍼, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 여전히 다른 치료학적으로 허용가능한 성분, 특히 본 발명의 화합물의 효과를 기초로 하는 것과는 다른 매커니즘을 통해 작용하는, 항당뇨병제 또는 저지혈증제를 포함할 수 있다. 제제는 바람직하게는 단일 제형에서 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있으며, 상기 단일 제형은 이에 한정되는 것은 아니지만 메트포르민과 같은 비구아니드, 설포닐유레아 인슐린 분비 촉진제 글리부리드 및 다른 설포닐유레아 인슐린 분비 촉진제 등의 인슐린 분비 제제, 아트로바스타틴 (atrovastatin), 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴 등의 “스타틴”HMG-CoA 리덕타아제 억제제와 같은 콜레스테롤-저하 제제, 클로피브레이트 (clofibrate) 및 젬피브로질 (gemfibrozil) 등의 PPAR-알파 아고니스트, 티아졸리딘디온 (tiazolidinedione) {예, 로시글리타존 (rosiglitazone) 및 피오글리타존 (pioglitazone)} 등의 PPAR-감마 아고니스트, 아카르보스 (acarbose) (당 분해를 억제시킴) 등의 알파-글루코시다아제 억제제 및 레파글리니드 (repaglinide) 등의식이의 인슐린 분비 촉진제를 포함한다. 단일 제형에서 본 발명의 화합물과 혼합되는 보충제의 양은, 표준 임상 규정에서 사용되는 용량에 따른다. 특정의 표시된 화합물에 대한 확립된 안전하고 유효한 용량은 상술한 바와 같다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 함으로써 더욱 이해될 수 있으며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본원에 개시된 발명을 제한하지는 않는다.
화합물 합성예
실시예 1: 4-(3-(2,6- 디메틸벤질옥시 )- 페닐 )-4(R)- 하이드록시부타노산 {4-(3-(2,6-Dimethylbenzyloxy)-phenyl)-4(R)-hydroxybutanoic acid}
Figure 112005058129341-pct00025
단계 A : 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-4(R)-하이드록시부타노산의 제조
메탄올 (64 ㎖)에 녹아있는 교반된 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부티르산 {4-(3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl)-4-oxobutyric acip} (WO 02/100341, 3 g, 9.6 mmol) 용액에 세륨 클로라이드 (3.55 g, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 0℃까지 냉각시키고, NaBH4 (.400 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 계속 교반한 뒤, 수방울의 50% 액상 아세트산으로 반응액으로 담금질하였다 (quenched). 물 (60 ㎖)과 클로로포름 (60 ㎖)을 첨가한 뒤, 상기 반응 혼합물을 클로로포름 (3× 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 물 (2×)과 식염수 (2×)로 세척하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 뒤, 클로로포름: 메탄올 (95:5 아세트산으로 스파이크됨)을 이용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 흰색 고체의 상기 제목의 화합물을 수득하였다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2.1 (q, 2 H); 2.4 (s, 6 H); 2.5 (t, 2 H); 4.8 (t, 1 H); 5.1 (s, 2 H); 6.9-7.1 (m, 4 H); 7.15-7.3 (m, 3 H).
생물학적 활성예
모든 생물학적 활성예는 다음과 같으며, 화합물 CR은 화합물 합성예 1에 따라 생산하였다.
실시예 2 : db/db 생쥐에서의 화합물 CR 의 항당뇨병 활성 - 4주
db/db 생쥐는 렙틴(leptin) 신호전달에 결함을 가지고 있어, 과식증, 비만 및 당뇨병을 유발한다. 더불어, C57BL/6J 배경의 ob/ob 생쥐와는 달리, C57BLKS 배경의 db/db 생쥐는 그의 인슐린-생산 이자 섬 세포에 부전(failure)이 진행되어, 결과적으로 과인슐린증 (말초 인슐린 저항성과 관련)으로부터 저인슐린증 당뇨병까지 진행된다.
8주령의 비만인 수컷 (db/db 동형접합자) C57BL/Ksola 생쥐는 잭슨 랩 {Jackson Labs (Bar Harbor, ME)}으로부터 입수하여, 이를 임의로 5-7 마리의 그룹으로 나누었으며, 이 그룹에서 체중 (40-45 g) 및 혈청 글루코스 레벨 (급식 상태에서 ≥300 ㎎/㎗)이 그룹간에 유사하게 하고; 마른 수컷 (db/+ 이형접합자) 생쥐를 코호트 (cohort) 대조군으로 하였다. 실험실에 생쥐가 도착하고 난 뒤 최소 7일 동안 적응되게 하였다. 모든 동물들을 조절된 온도 (23℃), 상대 습도 (50±5%) 및 광 (7:00-19:00) 하에서 유지시켰으며, 표준 식사 (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD)와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다.
처리 코호트 (treatment Cohort)에는 담체(vehicle), 화합물 BI (100 ㎎/㎏) 또는 화합물 CR (100 ㎎/㎏)를 매일 4주 동안 경구투여시켰다. 처리 기간의 마지막 시점에, 헤파린 처리된 모세관 튜브를 이용해 후방-안와 혈맥동 (retro-orbital sinus)으로부터 100 ㎕의 정맥혈을 채취해 혈청 화학 분석에 사용하였다.
매일 경구 투여하는 4주 후에, 화합물 BI 및 화합물 CR 모두는 혈중 글루코스가 유의적으로 감소하는 결과를 유도하였다 (표 1). 또한, 상기 화합물들은 담체-처리한 db/db 생쥐에 비해, 혈청 중성지방 및 유리 지방산도 감소시겼다 (표 2).
db/db 생쥐의 혈청 글루코스에 대한 화합물 BI 및 CR의 효과: 4주 동안 처리
그룹 글루코스 ± SEM
㎎/㎗
마른 대조군 (lean control) 193 ± 11
담체 (db/db) 747 ± 19
Cpd. BI - 100 ㎎/㎏ 189 ± 25*
Cpd. CR - 100 ㎎/㎏ 235 ± 49*
*p<0.05 담체-처리된 생쥐에 비해 유의적으로 낮음
db/db 생쥐의 혈청 중성지방 및 유리 지방산에 대한 화합물 BI 및 CR의 효과: 4주 동안 처리
그룹 중성지방 ± SEM
㎎/㎗		 유리 지방산 ± SEM
μM
마른 대조군 96.4 ± 6.4 1637 ± 105
담체 621 ± 54 2415 ± 134
Cpd. BI 125 ± 11* 1387 ± 101*
Cpd. CR 182 ± 29* 1634 ± 78*
* = p<0.05 담체-처리된 값에 비해 유의적으로 낮음
실시예 3: db/db 생쥐에서의 화합물 CR 의 항당뇨병 효과 - 2주
실시예 2와 유사한 방법으로 실시하였다. 매일 경구투여하는 2주 후에, 화합물 BI 및 화합물 CR 모두는 혈중 글루코스에 있어서 유의적인 감소를 유발하였다 (표 3).
상기 화합물 모두는 중성지방을 현저히 감소시켰으나; 하기에 기재된 바와 같이 2주째에 BI는 유리 지방산을 감소시켰으나 CR은 그렇지 않았다 (표 4). (화합물 CR은 상기 실시예 2에서 상술한 바와 같이, 4주에 유리 지방산이 감소하는 결과를 나타내었다.)
제I형 당뇨병 db/db 생쥐 모델에서의 화합물 BI 및 CR의 효과
그룹 글루코스 ㎎/㎗ 글루코스 (대조군에 대한 %)
담체(대조군) 752.9 ± 46.0 100 ± 6
BI - 100 ㎎/㎏ 317.4 ± 48.0* 42 ± 6*
CR - 100 ㎎/㎏ 263.2 ± 59.0* 35 ± 8
*p<0.05 담체-대조군과 비교해 유의적으로 차이남
db/db 생쥐에서의 혈장 혈청 글루코스, 중성지방 및 유리 지방산에 대한 화합물 BI 및 CR의 효과
그룹 글루코스 ± SEM 중성지방 ± SEM 유리 지방산 ± SEM
마른대조군 212.6 ± 15.3 96.4 ± 6.4 1417.2 ± 54.3
담체 752.9 ± 46.0 388.0 ± 50.7 1245.9 ± 71.5
BI 317.4 ± 48.0 136.3 ± 18.1 1070.3 ± 96.4
CR 263.2 ± 59.0 86.3 ± 9.4 1326.3 ± 124.2
본 발명의 생물학적 활성 제제는 당뇨병 및 인슐린 저항성 증후군을 치료하는데 유용하다.

Claims (23)

  1. 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 고지혈증, 및 지방간 질병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 경구투여용으로 적합하고, 제약에 수용할 수 있는 담체 및 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물에서 R1이 수소일 경우, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물:
    Figure 112011062535265-pct00031
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0이고;
    t는 0 또는 1이고;
    R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고;
    A는 치환되지 않거나 또는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고; 그리고
    R1은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬이고, m이 0 또는 1일 경우 R1은 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 n은 1; t는 0; 및 R3은 수소인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 A는 2,6-디메틸페닐인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-4-하이드록시부타노산인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물은 경구 투여형인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물에서 R1이 수소일 경우, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011062535265-pct00032
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0이고;
    t는 0 또는 1이고;
    R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시이고;
    A는 치환되지 않거나 또는 할로, 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 및 퍼플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고; 그리고
    R1은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알킬이고, m이 0 또는 1일 경우 R1은 수소가 아니다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 n은 1; t는 0; 및 R3는 수소인 화합물 또는 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 A는 2,6-디메틸페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-4-하이드록시부타노산인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염은 순도가 최소 98%인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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  15. 삭제
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