ES2353601T3 - Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos. - Google Patents
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Abstract
Un agente biológicamente activo, en el que el agente es además un compuesto de fórmula: en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R 2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R 3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R 1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R 1 no es hidrógeno; o si R 1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Description
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0001] La diabetes mellitus es una causa principal de morbilidad y mortalidad. La glucosa en sangre crónicamente elevada conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que frecuentemente necesita diálisis o trasplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a ceguera; ulceración de las piernas y los pies que conduce a amputación; esteatosis hepática, que algunas veces progresa a cirrosis; y vulnerabilidad a arteriopatía coronaria e infarto de miocardio. [0002] Hay dos tipos principales de diabetes. La tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), se debe a la destrucción autoinmunitaria de células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos. La aparición de esta enfermedad se produce normalmente en la infancia o adolescencia. El tratamiento consiste principalmente en múltiples inyecciones diarias de insulina, combinadas con pruebas frecuentes de los niveles de glucosa en sangre para guiar el ajuste de la dosis de insulina, debido a que el exceso de insulina puede producir hipoglicemia y la consiguiente afectación del cerebro y otras funciones. [0003] El tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), se desarrolla normalmente en la edad adulta. La NIDDM está asociada a la resistencia de los tejidos que utilizan glucosa como tejido adiposo, músculo e hígado a las acciones de la insulina. Inicialmente, las células beta de los islotes pancreáticos compensan produciendo más secreción de insulina. El eventual fallo de los islotes produce descompensación e hiperglicemia crónica. Por el contrario, la insuficiencia moderada de islotes puede preceder o coincidir con resistencia periférica a la insulina. Hay varias clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de NIDDM: 1) liberadores de insulina que estimulan directamente la liberación de insulina, conllevando el riesgo de hipoglicemia; 2) liberadores de insulina prandial que potencian la secreción de insulina inducida por glucosa, y que deben tomarse antes de cada comida; 3) biguanidas, que incluyen metformina, que atenúan la gluconeogénesis hepática (que es paradójicamente elevada en la diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por ejemplo, los derivados de tiazolidindiona, rosiglitazona y pioglitazona, que mejoran la receptividad periférica a insulina, pero que tienen efectos secundarios como aumento de peso, edema y toxicidad hepática ocasional; 5) inyecciones de insulina, que son frecuentemente necesarias en las últimas fases de NIDDM cuando los islotes han fallado debido a hiperestimulación crónica. [0004] La resistencia a la insulina también puede producirse sin hiperglicemia notable, y generalmente está asociada a aterosclerosis, obesidad, hiperlipidemia e hipertensión esencial. Este conjunto de anomalías constituye el "síndrome metabólico"
o "síndrome de resistencia a la insulina". La resistencia a la insulina también está asociada a esteatosis hepática, que puede progresar a inflamación crónica (NASH; "esteatohepatitis no alcohólica"), fibrosis y cirrosis. Acumulativamente, los síndromes de resistencia a la insulina que incluyen, pero no se limitan a, diabetes subyacen a muchas de las principales causas de morbilidad y muerte de personas de más de 40 años. [0005] A pesar de la existencia de tales fármacos, la diabetes sigue siendo un problema de salud pública principal y en crecimiento. Las complicaciones en la fase tardía de la diabetes consumen una gran proporción de recursos sanitarios nacionales. Existe necesidad de nuevos agentes terapéuticos activos por vía oral que traten eficazmente los defectos primarios de la resistencia a la insulina y el fallo de los islotes con menos efectos secundarios o más leves que los fármacos existentes. [0006] Actualmente no hay tratamientos seguros y eficaces para la esteatosis hepática. Por tanto, un tratamiento de ese tipo sería valioso en el tratamiento de esta afección. [0007] El documento WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) desvela ciertos compuestos sustituidos con hidrógeno o un grupo oxo en la posición final del ácido, por ejemplo, ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-butírico y ácido 4-(3-(2,6dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutírico. El documento WO 02/100341 no desvela ningún compuesto dentro del alcance de la fórmula I mostrada más adelante en la que la posición final del ácido está sustituida con hidroxi. [0008] El documento GB 1482195 describe derivados de fenil(tio)éteres biológicamente activos. [0009] El documento JP 57150633 describe ácido 4-benciloximandélico y su preparación. [0010] El documento GB2177600 describe mejoras en o que se refieren a fenetanolaminas. [0011] El documento EP 0375368 describe derivados de alcohol y de éter. [0012] El documento US 6143787 describe una composición farmacéutica que contiene ácidos 4-oxo-butínicos. [0013] La presente invención proporciona un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones. [0014] La presente invención proporciona el uso de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, esteatosis hepática, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis. [0015] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que
5 comprende el agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable. [0016] El agente biológicamente activo según la presente invención es un compuesto de fórmula I:
10 en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; [0017] A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de
15 carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I
20 por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno. Alternativamente, si R1 es hidrógeno, el agente biológicamente activo puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I. [0018] Los agentes biológicamente activos descritos anteriormente tienen
25 actividad en uno o más de los ensayos de actividad biológica descritos más adelante, que son modelos animales establecidos de diabetes humana y síndrome de resistencia a la insulina. Por tanto, tales agentes serían útiles en el tratamiento de diabetes y síndrome de resistencia a la insulina. Todos los compuestos ejemplificados que se probaron demostraron actividad en al menos uno de los ensayos de actividad biológica en los que se probaron. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES [0019] Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o de cadena ramificada. Un grupo alquilo identificado como que tiene un cierto número de átomos de carbono significa cualquier grupo alquilo que tiene el número de carbonos especificado. Por ejemplo, un alquilo que tiene tres átomos de carbono pueden ser propilo o isopropilo; y alquilo que tiene cuatro átomos de carbono pueden ser n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o t-butilo. [0020] Como se usa en este documento, el término "halo" se refiere a uno o más de flúor, cloro, bromo y yodo. [0021] Como se usa en este documento, el término "perfluoro" como en perfluorometilo o perfluorometoxi significa que el grupo en cuestión tiene átomos de flúor en lugar de todos los átomos de hidrógeno. [0022] Como se usa en este documento "Ac" se refiere al grupo CH3C(O)-. [0023] Ciertos compuestos químicos se mencionan en este documento por su nombre químico o por el código de dos letras mostrado más adelante. El Compuesto CR está incluido dentro del alcance de la fórmula I mostrada anteriormente. BI ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)-fenil)-4-oxobutanoico CR ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)-fenil)-4(R)-hidroxibutanoico [0024] Como se usa en este documento, el término transicional "que comprende" es abierto. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos, además de aquellos citados en tal reivindicación. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN [0025] El asterisco en la representación de la fórmula I anterior indica un centro quiral. La presente invención proporciona el racemato, el enantiómero (R) y el enantiómero (S) de los compuestos de fórmula I, siendo todos activos. Las mezclas de estos enantiómeros pueden separarse usando HPLC, por ejemplo, como se describe en Chirality 11:420-425 (1999). [0026] En una realización del agente, uso o composición farmacéutica descrita anteriormente, n es 1; q es 0; t es 0; R3 es hidrógeno; y A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi. En una
realización más específica, A es 2,6-dimetilfenilo. Ejemplos de tales compuestos
incluyen el Compuesto CR.
[0027] En una realización preferida del agente biológicamente activo de la
presente invención, el agente está en forma sustancialmente pura (al menos el 98%).
5 ESQUEMAS DE REACCIÓN [0028] Los agentes biológicamente activos de la presente invención pueden prepararse según los siguientes esquemas de reacción. [0029] El compuesto de fórmula I en la que m es 2 a 4, q es 0, t es 0 ó 1 y n es 1 ó 2, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que
10 tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
en la que A se describe como antes, pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 1.
15 [0030] En el esquema de reacción del Esquema 1, A, t, n, R3 y R1 son como antes. Y es un grupo saliente y p es 1 a 3. El compuesto de fórmula II se convierte en el compuesto de fórmula V mediante la reacción de la etapa (a) usando condensación de Mitsunobu de II con III usando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente
20 adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionalmente usadas en reacciones de Mitsunobu para llevar a cabo la reacción de la etapa (a). [0031] El compuesto de fórmula V también puede prepararse eterificando o alquilando el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV mediante la
25 reacción de la etapa (b) usando una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina, piridina y similares. En el compuesto de fórmula IV, e incluye, pero no se limitan a, mesiloxi, tosiloxi, cloro, bromo, yodo y similares. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales para alquilar un grupo hidroxilo con un grupo saliente para llevar a cabo la reacción de la etapa (b). La
30 reacción de la etapa (b) se prefiere con respecto a la etapa (a) si el compuesto de fórmula IV está fácilmente disponible. [0032] El compuesto de fórmula V se convierte en el compuesto de fórmula VII mediante la reacción de la etapa (c) alquilando el compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula VI. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente un equivalente molar de una base convencional que convierte acetofenona en 3-cetoéster (es decir, gamma-cetoéster). En la realización de esta reacción se prefiere generalmente, pero no se limita a, utilizar sales de metales alcalinos de hexametildisilano tales como bis-(trimetilsilil)amida de litio y similares. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de -65ºC a 25ºC. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de alquilación para llevar a cabo la reacción de la etapa (c). [0033] El compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto de VIII mediante la reacción de la etapa (d) reduciendo el grupo cetona a un grupo alcohol. La reacción se lleva a cabo utilizando un agente reductor convencional que convierte la cetona en alcohol. En la realización de esta reacción se prefiere generalmente, pero no se limita a, utilizar borohidruro de sodio como agente reductor. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en disolventes tales como metanol, etanol y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a 25ºC. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Las mezclas racémicas de fórmula VIII pueden separarse usando HPLC. (Chirality 11:420-425 (1999). [0034] El compuesto de fórmula VIII es el compuesto de fórmula I en la que R1 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. [0035] El compuesto de fórmula VIII puede convertirse en el compuesto de fórmula I en la que R1 es H por hidrólisis de ésteres. Cualquier procedimiento convencional de hidrólisis de ésteres producirá el compuesto de fórmula I en la que R1 es H. Esquema de reacción 1 [0036] El compuesto de fórmula I en la que m es 2 a 4, q es 1, t es 0 ó 1 y n es 1 ó 2, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y
5 R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
en la que A se describe como antes, pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 2. [0037] En el esquema de reacción del Esquema 2, A, t, n, R3 y R2 son como antes. Y es cloro o bromo y p es 1 a 3. [0038] El compuesto de fórmula IX puede mesilarse para proporcionar el compuesto de fórmula X mediante la reacción de la etapa (e). Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales para llevar a cabo la reacción de mesilación de un grupo hidroxilo para llevar a cabo la etapa (e). Entonces, el compuesto de fórmula X se calienta con el compuesto de fórmula XI para producir el compuesto de fórmula XII. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales para producir aminoalcohol para llevar a cabo la reacción de la etapa (f). [0039] En el compuesto de fórmula XII, el alcohol puede desplazarse por cloro o bromo tratando el compuesto de fórmula XII con cloruro de tionilo, bromo, tribromuro de fósforo y similares para producir el compuesto de fórmula XIII. Puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para desplazar el alcohol con cloro o bromo para llevar a cabo la reacción de la etapa (g). [0040] El compuesto de fórmula XIII puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula II mediante la reacción de la etapa (h) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina y similares. La reacción se lleva a cabo en disolventes convencionales tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares para producir el compuesto correspondiente de fórmula
XIV. Puede utilizarse cualquier procedimiento convencional de eterificación de un grupo hidroxilo en presencia de base (siendo la base preferida carbonato de potasio) para llevar a cabo la reacción de la etapa (h). [0041] El compuesto de fórmula XIV puede convertirse en el compuesto de fórmula XV mediante la reacción de la etapa (i) alquilando el compuesto de fórmula XIV con el compuesto de fórmula VI. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente un equivalente molar de una base adecuada tal como hexametildisilano de litio. Esta reacción se lleva a cabo del mismo modo que se describe a propósito de la reacción de la etapa (c) del Esquema 1. [0042] El compuesto de fórmula XV puede convertirse en el compuesto de XVI
5 mediante la reacción de la etapa (j) reduciendo el grupo cetona a un grupo alcohol. La reacción se lleva a cabo utilizando un agente reductor convencional que convierte la cetona en alcohol. En la realización de esta reacción se prefiere generalmente, pero no se limita a, utilizar borohidruro de sodio como agente reductor. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en disolventes tales como metanol, etanol o similares.
10 Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a 25ºC. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. [0043] Las mezclas racémicas de fórmula XVI pueden separarse usando HPLC. (Chirality 11:420-425 (1999)
15 [0044] El compuesto de fórmula XVI es el compuesto de fórmula I en la que R1 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. [0045] El compuesto de fórmula XVI puede convertirse en el ácido libre por hidrólisis de ésteres. Cualquier procedimiento convencional de hidrólisis de ésteres producirá el compuesto de fórmula I en la que R1 es H.
20 Esquema de reacción 2 Elcompuesto de fórmula I en la que m es 1, q es 0 ó 1, t es 0 ó 1 y n es 1 ó 2, R3es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R1 es
5 alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula: en la que A se describe como antes, pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 3. [0046] En el esquema de reacción del Esquema 3, A, t, n, R3 y R2 son como antes. R1 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono. [0047] El compuesto de fórmula V (preparado del mismo modo que se describe en la reacción del Esquema 1) o XIV (preparado del mismo modo que se describe en la reacción del Esquema 2) puede hacerse reaccionar con carbonato de dialquilo mediante la reacción de la etapa (k) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y similares. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes convencionales tales como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, seguido de la adición de carbonato de dialquilo tal como carbonato de dimetilo o de dietilo para producir el compuesto correspondiente de fórmula XVII. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de alquilación para llevar a cabo la reacción de la etapa (k). [0048] El compuesto de fórmula XVII puede convertirse en el compuesto de fórmula XVIII mediante la reacción de la etapa (1) reduciendo el grupo beta-ceto a un grupo alcohol. La reacción puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor convencional que convierte la cetona en alcohol. La reacción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación usando un catalizador de níquel Raney que ha sido tratado con ácido tartárico (Harada, T.; Izumi, Y. Chem Lett. 1978, 1195-1196) o hidrogenación con un catalizador de rutenio homogéneo quiral (Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858). La reducción también puede llevarse a cabo usando borohidruro de sodio y similares. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en disolventes tales como metanol, etanol y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a 25ºC. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Las mezclas racémicas de fórmula XVIII pueden separarse usando HPLC. (Chirality
11:420-425 (1999)
[0049] El compuesto de fórmula XVIII es el compuesto de fórmula I en la que m
es 1 y R1 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
Esquema de reacción 3
[0050] El compuesto de fórmula I en la que m es 0, q es 0 ó 1, t es 0 ó 1 yn es 1 ó 2, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir,
10 compuestos de fórmula:
en la que A se describe como antes, pueden prepararse mediante la reacción del
Esquema 4.
[0051] En la reacción de Esquema 4, t, n, A, R2, R3 y R1 son como antes.
15 [0052] El compuesto de fórmula V (preparado del mismo modo que se describe en la reacción del Esquema 1) o el compuesto de fórmula XVI (preparado del mismo modo que se describe en la reacción del Esquema 2) puede convertirse en el compuesto de fórmula XIX mediante la reacción de la etapa (m) mediante oxidación del grupo metilo con dióxido de selenio en presencia de piridina. Generalmente, la
20 reacción se lleva a cabo a temperaturas de 25ºC-100ºC. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. [0053] El compuesto de fórmula XIX puede convertirse en el compuesto de fórmula XX mediante la reacción de la etapa (n) mediante hidrogenación de alfacetoácido usando catalizador, por ejemplo, {amidofosfina-fosfinito} de rodio (Tetrahedron: Asymmetry, vol 8, nº 7, 1083-1099, 1997), [Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3) (EP-A-0 295 890) y similares. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales hidrogenaciones para llevar a cabo la reacción de la etapa (n).
5 Las mezclas racémicas de fórmula XX pueden separarse usando HPLC. (Chirality 11:420-425 (1999). [0054] El compuesto de fórmula XX es el compuesto de fórmula I en la que m es 0 y R1 es H. [0055] El compuesto de fórmula XX puede convertirse en el compuesto de
10 fórmula I en la que R1 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono por esterificación usando metanol o etanol. La reacción puede llevarse a cabo tanto usando catalizadores, por ejemplo, H2SO4, TsOH y similares como usando agentes deshidratantes, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en disolventes tales como N,N'-dimetilformamida,
15 tetrahidrofurano, diclorometano o similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a 100ºC. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Esquema de reacción 4
20 [0056] El compuesto de fórmula I en la que m es 0, q es 0 ó 1, t es 0 ó 1 yn es 1 ó 2, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
también pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula XXI
en la que R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo
5 que tiene de 1 a 3 átomos de carbono mediante la reacción del Esquema 5. [0057] En la reacción de Esquema 5, t, n, A, R2, R3 y R1 son como antes. Y es cloro o bromo. El compuesto de fórmula XXI puede convertirse en el compuesto de fórmula XXII mediante la reacción de la etapa (o) mediante reacción con el compuesto de fórmula III o con el compuesto de fórmula IV (preparado del mismo modo que se
10 describe en la reacción del Esquema 1) o con el compuesto de fórmula XIII (preparado del mismo modo que se describe en la reacción del Esquema 2). Estas reacciones pueden llevarse a cabo del mismo modo que se describe a propósito de las etapas de reacción de (a), (b) o (h). El compuesto de fórmula XXII puede convertirse en el compuesto de fórmula XXIII mediante la reacción de la etapa (p) mediante reacción
15 con NaCN o KCN en presencia de NaHSO3 y agua seguido de hidrólisis para dar el compuesto de fórmula XXIII. (Organic Syntheses; Wiley: Nueva York, 1941; Collect. vol. 1, pág. 336.) [0058] El compuesto de fórmula XXII puede convertirse directamente en el compuesto de fórmula XXIII mediante la reacción de la etapa (q) mediante reacción en
20 presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, cloruro de trietilbencilamonio y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en disolventes tales como cloroformo-hidróxido sódico ac. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 25ºC a 100ºC. (Synthesis 1974, 724-725)
Las mezclas racémicas de fórmula XXIII pueden separarse usando HPLC. (Chirality
11:420-425 (1999).
[0059] El compuesto de fórmula XXIII es el compuesto de fórmula I en la que m
es 0 y R1 es H.
5 [0060] El compuesto de fórmula XXIII puede convertirse en el compuesto de fórmula I en la que R1 es alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono mediante esterificación usando metanol o etanol. La reacción puede llevarse a cabo tanto usando catalizadores, por ejemplo, H2SO4, TsOH y similares como usando agentes deshidratantes, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y similares. Generalmente, la
10 reacción se lleva a cabo en disolventes tales como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano o similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a 100ºC. El producto puede aislarse y purificarse por técnicas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Esquema de reacción 5
El compuesto de fórmula III,
A(CH2)t+n-OH y el compuesto de fórmula IV en la que t es 0 ó 1, n es 1 ó 2, es decir, compuestos de fórmula:
20 A(CH2)t+n-Y en la que A se describe como antes, e Y es un grupo saliente, pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 6. [0061] En la reacción del Esquema 6, A se describe como antes e Y es un grupo saliente.
25 [0062] El compuesto de fórmula XXIV puede reducirse al compuesto de fórmula XXV mediante la reacción de la etapa (r). La reacción se lleva a cabo utilizando un agente reductor convencional, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de reducción para llevar a cabo la reacción de la etapa (r). [0063] El compuesto de fórmula XXV es el compuesto de fórmula III en la que t es 0 y n es 1. [0064] El compuesto de fórmula XXV puede convertirse en el compuesto de fórmula XXVI desplazando el grupo hidroxilo con un grupo halógeno, siendo el halógeno preferido bromo o cloro. Los reactivos halogenantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de tionilo, bromo, tribromuro fosforoso, tetrabromuro de carbono y similares. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de halogenación para llevar a cabo la reacción de la etapa (s). [0065] El compuesto de fórmula XXVI es el compuesto de fórmula IV en la que t es 0 y n es 1. [0066] El compuesto de fórmula XXVI puede convertirse en el compuesto de fórmula XXVII haciendo reaccionar XXVI con un cianuro de metal alcalino, por ejemplo, cianuro de sodio o de potasio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionalmente usadas en la preparación de nitrilo para llevar a cabo la reacción de la etapa (t). [0067] El compuesto de fórmula XXVII puede convertirse en el compuesto de fórmula XXVIII mediante la etapa de reacción (u) mediante hidrólisis de ácido o base. En la realización de esta reacción se prefiere generalmente utilizar hidrólisis básica, por ejemplo, hidróxido sódico acuoso. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionalmente usadas en la hidrólisis de nitrilo para llevar a cabo la reacción de la etapa (u). [0068] El compuesto de fórmula XXVIII puede reducirse para dar el compuesto de fórmula XXIX mediante la reacción de la etapa (v). Esta reacción puede llevarse a cabo del mismo modo que se describe anteriormente en este documento en la reacción de la etapa (r). [0069] El compuesto de fórmula XXIX es el compuesto de fórmula III en la que t es 1 y n es 1. [0070] El compuesto de fórmula XXIX puede convertirse en el compuesto de fórmula XXX mediante la reacción de la etapa (w) del mismo modo que se describe anteriormente en este documento a propósito de la reacción de la etapa (s). [0071] El compuesto de fórmula XXX es el compuesto de fórmula IV en la que t es 1 y n es 1. [0072] El compuesto de fórmula XXX puede hacerse reaccionar con malonato de dietilo utilizando una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio para dar el compuesto de fórmula XXXI. La reacción se lleva a cabo en disolventes adecuados
5 tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de alquilación para llevar a cabo la reacción de la etapa (x). [0073] El compuesto de fórmula XXXI puede hidrolizarse por ácido o base para dar el compuesto de fórmula XXXII mediante la reacción de la etapa (y).
10 [0074] El compuesto de fórmula XXXII puede convertirse en el compuesto de fórmula XXXIII mediante la reacción de la etapa (z) del mismo modo que se describe anteriormente en este documento a propósito de la reacción de la etapa (r). [0075] El compuesto de fórmula XXXIII es el compuesto de fórmula III en la que t es 1 y n es 2.
15 [0076] El compuesto de fórmula XXXIII puede convertirse en el compuesto de fórmula XXXIV mediante la reacción de la etapa (a') del mismo modo que se describe anteriormente en este documento a propósito de la reacción de la etapa (s). [0077] El compuesto de fórmula XXXIV es el compuesto de fórmula IV en la que t es 1 y n es 2.
20 Esquema de reacción 6 [0078] El compuesto de fórmula II en la que R3 es halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 7.
[0079] En la reacción del Esquema 7, R1 es H y R3 es halo, alcoxi que tiene de 1 a
3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
[0080] El compuesto de fórmula II puede sintetizarse según el procedimiento de
10 George M Rubottom y col., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552. Esquema de reacción 7 [0081] El compuesto de fórmula XXXV en la que R1 es H y R3 es halo, es decir, compuestos de fórmula:
5 están tanto comercialmente disponibles como pueden prepararse según los procedimientos descritos en la bibliografía del siguiente modo:
1. 3-Br o F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H 10 Documentos WO 9916747 o JP 04154773.
- 3.
- 2-Br-6-OHC6H3CO2H Documento JP 47039101.
- 4.
- 2-Br-3-OHC6H3CO2H Documento WO 9628423.
- 15 5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H Documento WO 2001002388.
6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175
82.
- 20 7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H y 3-Cl-4-OHC6H3CO2H Documentos WO 9405153 y US 5519133.
- 8.
- 2-Br-4-OHC6H3CO2H y 3-Br-4-OHC6H3CO2H
Documento WO 20022018323
- 9.
- 2-Cl-6-OHC6H3CO2H Documento JP 06293700
- 10.
- 2-Cl-3-OHC6H3CO2H
5 Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), fecha del volumen 1982, 92, 145-51.
11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H
Documentos WO 2002000633 y WO 2002044145.
12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H 10 Documento WO 9745400.
13. 5-I-2-OHC6H3CO2H y 3-I-2-OHC6H3CO2H
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
14. 4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
15 15. 6-I-2-OHC6H3CO2H Documento US 4932999.
16. 2-I-3-OHC6H3CO2H y 4-I-3-OHC6H3CO2H
Documento WO 9912928.
17. 5-I-3-OHC6H3CO2H 20 J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
- 18.
- 2-I-4-OHC6H3CO2H Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.
- 19.
- 3-I-4-OHC6H3CO2,
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.
25 [0082] El compuesto de fórmula XXXV en la que R1 es H y R3 es alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
puede sintetizarse mediante la reacción del Esquema 8.
[0083] En la reacción del Esquema 8, R1 y R3 son como antes y R4 es grupo 30 alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
[0084] El compuesto de fórmula XXXVI puede convertirse en el compuesto de fórmula XXXVII reduciendo el aldehído a alcohol primario. En la realización de esta reacción se prefiere, pero no se limita a, usar borohidruro de sodio como reactivo reductor. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones adecuadas en tales reacciones de reducción para llevar a cabo la reacción de la etapa (c'). [0085] El compuesto de fórmula XXXVII puede convertirse en el compuesto de fórmula XXXVIII mediante la reacción de la etapa (d') protegiendo 1-3 dioles usando 1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano. Las condiciones adecuadas para este grupo protector pueden describirse en Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene. [0086] El compuesto de fórmula XXXVIII puede convertirse en el compuesto de fórmula XXXIX mediante la reacción de la etapa (e') protegiendo el grupo fenol usando bromuro de bencilo. Las condiciones adecuadas para este grupo protector pueden describirse en Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene. [0087] El compuesto de fórmula XXXIX puede convertirse en el compuesto de fórmula XL mediante desprotección usando fluoruro de tetrabutilamonio mediante la reacción de la etapa (f'). Las condiciones adecuadas para la desprotección pueden describirse en Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene. [0088] El compuesto de fórmula XL puede convertirse en el compuesto de fórmula XLI mediante la reacción de la etapa (g') por oxidación. Puede utilizarse cualquier grupo oxidante convencional que convierta el alcohol primario en un ácido, por ejemplo, óxido de cromo y similares para llevar a cabo la reacción de la etapa (g'). [0089] El compuesto de fórmula XLI puede convertirse en el compuesto de fórmula XLII por esterificación del compuesto de fórmula XLI con metanol o etanol. La reacción puede llevarse a cabo tanto usando catalizadores, por ejemplo, H2SO4, TsOH y similares como usando agentes deshidratantes, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y similares. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de esterificación para llevar a cabo la reacción de la etapa (h'). [0090] El compuesto de fórmula XLII puede convertirse en el compuesto de fórmula XLIII eterificando o alquilando el compuesto de fórmula XLII con haluro de metilo o haluro de etilo o haluro de propilo usando una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, hidruro de sodio y similares. La reacción se lleva a cabo en disolventes convencionales tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de 0ºC a 40ºC. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones adecuadas en tales reacciones de alquilación para llevar a cabo la reacción de la etapa (i'). [0091] El compuesto de fórmula XLIII puede convertirse en el compuesto de fórmula XLIV mediante la reacción de la etapa (j') mediante desprotección de grupos éster y bencilo. Las condiciones de desprotección adecuadas pueden describirse en
5 Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene. Esquema de reacción 8
[0092] El compuesto de fórmula XXXV en la que R1 es H y R3 es alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
están tanto comercialmente disponibles como pueden prepararse según los
procedimientos descritos en la bibliografía del siguiente modo:
- 1.
- 2-OMe-4-OHC6H3CO2H Documentos US 2001034343 o WO 9725992.
- 2.
- 5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
- 3.
- 2-OMe-5-OHC6H3CO2H Documento US 6194406 (página 96) y Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
- 4.
- 3-OEt-5-OHC6H3CO2H Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
- 5.
- 4-OEt-3-OHC6H3CO2H Documento WO 9626176
- 6.
- 2-OEt-4-OHC6H3CO2H Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8. Documento JP 07070025.
- 7.
- 3-OEt-4-OHC6H3CO2H Documento WO 9626176.
- 8.
- 3-OPr-2-OHC6H3CO2H Documentos JP 07206658, DE 2749518.
- 9.
- 4-OPr-2-OHC6H3CO2H Farmacia (Bucarest) (1970), 18(8), 461-6. Documento JP 08119959.
- 10.
- 2-OPr-5-OHC6H3CO2H y 2-OEt-5-OHC6H3CO2H Síntesis adaptada del documento US 6194406 (página 96) usando yoduro de propilo y yoduro de etilo.
- 11.
- 4-OPr-3-OHC6H3CO2H Síntesis adaptada del documento WO 9626176
- 12.
- 2-OPr-4-OHC6H3CO2H Síntesis adaptada de Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8, usando haluro de propilo.
- 13.
- 4-OEt-3-OHC6H3CO2H Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
- 14.
- 3-OPr-5-OHC6H3CO2H Síntesis adaptada de Taiwán Kexue (1996), 49(1), 51-56, usando haluro de propilo.
[0093] El compuesto de fórmula XXXV en la que R1 es H y R3 es un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
están tanto comercialmente disponibles como pueden prepararse según los 5 procedimientos descritos en la bibliografía del siguiente modo:
- 1.
- 5-Me-3-OHC6H3CO2H y 2-Me-5-OHC6H3CO2H Documento WO 9619437. J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
- 2.
- 2-Me-4-OHC6H3CO2H Documento WO 8503701.
10 3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H y 5-Et-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H y 2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H 15 J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
- 6.
- 2-Et-3-OHC6H3CO2H Documentos JP 10087489 y WO 9628423.
- 7.
- 4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88. 20 Documento WO 9504046.
8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H y 3-Et-4-OHC6H3CO2H
Documento JP 04282345. 25 10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
Documento EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H 30 J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
- 13.
- 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
Documentos WO 9509843 y WO 9628423.
- 14.
- 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H Documento WO 9504046.
- 15.
- 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
5 La síntesis puede adaptarse de J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9 usando alfaformilvalerato de etilo.
- 16.
- 3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H Polymer (1991), 32(11) 2096-105.
- 17.
- 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
10 El 3-propilfenol puede metilarse a 3-propilanisol, que entonces se formiló a 4metoxi-3-benzaldehído. El aldehído puede oxidarse con el reactivo de Jone para dar el ácido correspondiente y la desprotección del grupo metilo por BBr3 dará el compuesto del título.
18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H y 3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H 15 Adaptación de la síntesis de J.O.C. 2001, 66, 7883-88, usando 2-etilacroleína y
2-propilacroleína. [0094] El compuesto de fórmula XXI en la que R3 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
20
pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 9.
[0095] En el esquema de reacción del Esquema 9, R4 es grupo alquilo que tiene de
1 a 2 átomos de carbono y P es un grupo protector.
[0096] El compuesto de fórmula XLV puede convertirse en el compuesto de
25 fórmula XLVI mediante la reacción de la etapa (k') protegiendo el grupo hidroxi y luego desprotegiendo el grupo éster utilizando grupos protectores y desprotectores adecuados tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis de
T. Greene.
[0097] El compuesto de fórmula XLVI puede convertirse en el compuesto de 30 fórmula XLVII mediante la reacción de la etapa (1') reduciendo el grupo ácido al grupo alcohol. La reacción puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor convencional, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en
5 tales reacciones de reducción para llevar a cabo la reacción de la etapa (1'). [0098] El compuesto de fórmula XLVII puede convertirse en el compuesto de fórmula XLVIII mediante la reacción de la etapa (m') por oxidación del alcohol al aldehído. La reacción puede llevarse a cabo utilizando un agente de oxidación adecuado, por ejemplo, clorocromato de piridinio o dimetilsulfóxido activado por
10 2,4,6-tricloro[1,3,5]-triazina (cloruro cianúrico, TCT) bajo condiciones de oxidación de Swern (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909) y similares. Pueden utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de oxidación para llevar a cabo la reacción de la etapa (m'). [0099] En el compuesto de fórmula XLVIII, el grupo hidroxi puede desprotegerse
15 mediante la reacción de la etapa (n') mediante reactivos desprotectores adecuados tales como aquellos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis de T. Greene para dar el compuesto de fórmula XXI. Esquema de reacción 9
20 [0100] El compuesto de fórmula XLV en la que R4 es grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y R3 es halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir, compuestos de fórmula:
pueden prepararse mediante la reacción del Esquema 10.
[0101] En la reacción del Esquema 10 R1 es H. R3 y R4 son como antes.
[0102] El compuesto de fórmula XXXV puede convertirse en el compuesto de
5 fórmula XLV mediante la reacción de la etapa (o') mediante esterificación del compuesto de fórmula XXXV con metanol o etanol. La reacción puede llevarse a cabo tanto usando catalizadores, por ejemplo, H2SO4, TsOH y similares como usando agentes deshidratantes, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y similares. Puede utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales en tales reacciones de
10 esterificación para llevar a cabo la reacción de la etapa (o'). Esquema de reacción 10
USO EN PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO [0103] La presente invención proporciona tratar un sujeto mamífero con una
15 afección seleccionada del grupo que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina y diabetes (tanto diabetes primaria esencial tal como diabetes de tipo I o diabetes de tipo II como diabetes secundaria no esencial) usando una cantidad de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones eficaz para tratar la afección. Según la invención puede reducirse un síntoma de diabetes o la
20 probabilidad de desarrollar un síntoma de diabetes tal como aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, esteatosis hepática, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas, estando cada síntoma asociado a diabetes. La presente invención también proporciona tratar hiperlipidemia usando una cantidad de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones eficaz para tratar la afección. Como se muestra en los ejemplos, los compuestos reducen los triglicéridos y los ácidos grasos libres en suero en animales hiperlipidémicos. La presente invención también proporciona tratar caquexia usando una cantidad de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones eficaz para tratar la caquexia. La presente invención también proporciona tratar obesidad usando una cantidad de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones eficaz para tratar la afección. La presente invención también proporciona tratar una afección seleccionada de aterosclerosis o arteriosclerosis usando una cantidad de un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones eficaz para tratar la afección. Los agentes activos de la presente invención son eficaces para tratar hiperlipidemia, esteatosis hepática, caquexia, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis tanto si el sujeto tiene como si no diabetes o síndrome de resistencia a la insulina. El agente puede administrarse por cualquier vía convencional de administración sistémica. Preferentemente, el agente se administra por vía oral. Por consiguiente, se prefiere que el medicamento se formule para administración por vía oral. Otras vías de administración que pueden usarse según la presente invención incluyen rectalmente, parenteralmente, mediante inyección (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal), o nasalmente. [0104] Otras realizaciones de cada uno de los usos para el tratamiento de la presente invención comprende administrar una cualquiera de las realizaciones de los agentes biológicamente activos como se definen en las reivindicaciones. Con el fin de evitar redundancia innecesaria, cada agente y grupo de agentes no se repite, pero se incorporan en esta descripción de usos para el tratamiento como si se repitieran. [0105] Muchas de las enfermedades o trastornos que son tratados por los compuestos de la invención se encuentran en dos amplias categorías: síndromes de resistencia a la insulina y consecuencias de hiperglicemia crónica. Las desregulación del metabolismo energético, especialmente resistencia a la insulina, que puede producirse por sí mismo en ausencia de diabetes (hiperglicemia persistente) está asociado a una variedad de síntomas que incluyen hiperlipidemia, aterosclerosis, obesidad, hipertensión esencial, esteatosis hepática (NASH; esteatohepatitis no alcohólica) y, especialmente en el contexto de cáncer o enfermedad inflamatoria sistémica, caquexia. La caquexia también puede producirse en el contexto de diabetes de tipo I o diabetes de tipo II de fase tardía. Mejorando el metabolismo energético de tejidos, los agentes activos de la invención son útiles para prevenir o mejorar enfermedades y síntomas asociados a resistencia a la insulina como se demuestra en los animales de los ejemplos. Aunque un conjunto de signos y síntomas asociados a resistencia a la insulina puede coexistir en un paciente individual, en muchos casos sólo un síntoma puede predominar, debido a diferencias individuales en la vulnerabilidad de los muchos sistemas fisiológicos afectados por resistencia a la insulina. Sin embargo, como la resistencia a la insulina es un importante contribuyente a muchas condiciones de enfermedad, los fármacos que tratan este defecto celular y molecular son útiles para la prevención o mejora de prácticamente cualquier síntoma en cualquier sistema orgánico que pueda ser debido a, o agravado por, resistencia a la insulina. [0106] Si la resistencia a la insulina y la simultánea producción de insulina inadecuada por islotes pancreáticos son lo suficientemente graves, se produce hiperglicemia crónica, definiendo la aparición de diabetes mellitus de tipo II (NIDDM). Además de los trastornos metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina indicados anteriormente, los síntomas de enfermedad secundarios a la hiperglicemia también se producen en pacientes con NIDDM. Éstos incluyen nefropatía, neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad microvascular, ulceración de las extremidades y consecuencias de glucosilación no enzimática de proteínas, por ejemplo, lesión al colágeno y otros tejidos conjuntivos. La atenuación de la hiperglicemia reduce la tasa de aparición y gravedad de estas consecuencias de diabetes. Debido a que, como se demuestra en los ejemplos, los agentes activos y las composiciones de la invención ayudan a reducir la hiperglicemia en diabetes, son útiles para la prevención y la mejora de complicaciones de hiperglicemia crónica. [0107] Según la invención pueden tratarse sujetos mamíferos tanto humanos como no humanos. Un médico experto puede determinar en la práctica clínica la dosis óptima de un agente activo particular de la invención para un sujeto particular. En el caso de administración por vía oral a un ser humano para el tratamiento de trastornos relacionados con resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, esteatosis hepática, caquexia u obesidad, el agente se administra generalmente en una dosis diaria de 1 mg a 400 mg administrada una vez o dos veces por día. En el caso de administración por vía oral a un ratón, el agente se administra generalmente en una dosis diaria de 1 a 300 mg del agente por kilogramo de peso corporal. Los agentes activos de la invención se usan como monoterapia en diabetes o síndrome de resistencia a la insulina, o en combinación con uno o varios fármacos con utilidad en estos tipos de enfermedades, por ejemplo, agentes liberadores de insulina, liberadores de insulina prandial, biguanidas, o la propia insulina. Tales fármacos adicionales se administran de acuerdo con la práctica clínica convencional. En algunos casos, los agentes de la invención mejorarán la eficacia de otras clases de fármacos, permitiendo dosis más bajas (y, por tanto, menos tóxicas) de tales agentes que van a administrarse a pacientes con resultados terapéuticos satisfactorios. La seguridad establecida y los intervalos de dosis eficaces en seres humanos para compuestos representativos son: metformina 500 a 2550 mg/día; gliburida 1,25 a 20 mg/día; GLUCOVANCE (formulación combinada de metformina y gliburida) 1,25 a 20 mg/día de gliburida y 250 a 2000 mg/día de metformina; atorvastatina 10 a 80 mg/día; lovastatina 10 a 80 mg/día; pravastatina 10 a 40 mg/día; y simvastatina 5-80 mg/día; clofibrato 2000 mg/día; gemfibrozilo 1200 a 2400 mg/día, rosiglitazona 4 a 8 mg/día; pioglitazona 15 a 45 mg/día; acarbosa 75-300 mg/día; repaglinida 0,5 a 16 mg/día. [0108] Diabetes mellitus de tipo I: un paciente con diabetes de tipo I controla su enfermedad principalmente mediante autoadministración de una a varias dosis de insulina por día, monitorizando frecuentemente la glucosa en sangre para permitir el ajuste apropiado de la dosis y el momento óptimo de la administración de la insulina. La hiperglicemia crónica conduce a complicaciones tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y mortalidad temprana; la hipoglicemia debida a dosificación excesiva de insulina puede producir disfunción cognitiva o inconsciencia. Un paciente con diabetes de tipo I se trata con 1 a 400 mg/día de un agente activo de la presente invención en forma de comprimido o cápsula tanto como una dosis única como una dividida. El efecto previsto será una reducción en la dosis o frecuencia de administración de insulina requerida para mantener la glucosa en sangre en un intervalo satisfactorio, y una incidencia y gravedad reducidas de episodios hipoglucémicos. El resultado clínico se monitoriza por la medición de glucosa y hemoglobina glicosilada en sangre (un índice de adecuación de control glucémico integrado durante un periodo de varios meses), además de por la incidencia y la gravedad reducidas de complicaciones típicas de diabetes. Un agente biológicamente activo de la presente invención puede administrarse conjuntamente con trasplante de islotes para ayudar a mantener la eficacia antidiabética del trasplante de islotes. [0109] Diabetes mellitus de tipo II: un paciente típico con diabetes de tipo II (NIDDM) controla su enfermedad mediante programas de dieta y ejercicio, además de tomando medicaciones tales como metformina, gliburida, repaglinida, rosiglitazona o acarbosa, consiguiendo todos cierta mejora en el control glicémico en algunos pacientes, pero ninguno de ellos está libre de efectos secundarios o fracaso del tratamiento eventual debido a progresión de enfermedad. El fallo de los islotes se produce con el tiempo en pacientes con NIDDM, necesitándose inyecciones de insulina en una gran fracción de pacientes. Se anticipa que el tratamiento diario con un agente activo de la invención (con o sin clases adicionales de medicación antidiabética) mejorará el control glucémico, reducirá la tasa de fallo de islotes y reducirá la incidencia y la gravedad de síntomas típicos de diabetes. Además, los agentes activos de la invención reducirán los elevados triglicéridos y ácidos grasos en suero, reduciéndose así el riesgo de enfermedad cardiovascular, una causa importante de muerte de pacientes diabéticos. Como es el caso para el resto de agentes terapéuticos para diabetes, la optimización de la dosis se hace en pacientes individuales según necesidad, efecto clínico y susceptibilidad a efectos secundarios. [0110] Hiperlipidemia: niveles elevados de triglicéridos y ácidos grasos libres en sangre afectan una fracción sustancial de la población y son un factor de riesgo importante para aterosclerosis e infarto de miocardio. Los agentes activos de la invención son útiles para reducir triglicéridos y ácidos grasos libres en la circulación en pacientes hiperlipidémicos. Los pacientes hiperlipidémicos también tienen frecuentemente niveles elevados de colesterol en sangre, que también aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los fármacos hipocolesterolemiantes tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa ("estatinas") pueden administrarse a pacientes hiperlipidémicos, además de agentes de la invención, opcionalmente incorporados en la misma composición farmacéutica. [0111] Esteatosis hepática: una fracción sustancial de la población está afectada por esteatosis hepática, también conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH); la NASH se asocia frecuentemente a obesidad y diabetes. La esteatosis hepática, la presencia de gotitas de triglicéridos con hepatocitos, predispone el hígado a inflamación crónica (detectada en muestras de biopsia como infiltración de leucocitos inflamatorios), que puede conducir a fibrosis y cirrosis. La esteatosis hepática se detecta generalmente por observación de niveles elevados en suero de enzimas específicas del hígado tales como las transaminasas ALT y AST, que sirven de índices de lesión de hepatocitos, además de por la presentación de síntomas que incluyen fatiga y dolor en la región del hígado, aunque el diagnóstico definitivo requiere frecuentemente una biopsia. El beneficio previsto es una reducción en la inflamación del hígado y el contenido de grasa, produciendo atenuación, detención o inversión de la progresión de NASH hacia fibrosis y cirrosis. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS [0112] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente biológicamente activo como se define en las reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otras realizaciones de la composición farmacéutica de la presente invención comprenden una cualquiera de las realizaciones de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente. Con el fin de evitar redundancia innecesaria, cada agente y grupo de agentes no se repite, pero se incorporan en esta descripción de composiciones farmacéuticas como si se repitieran. [0113] Preferentemente, la composición está adaptada para administración por vía oral, por ejemplo, en forma de un comprimido, comprimido recubierto, comprimido recubierto de azúcar, cápsula de gelatina dura o blanda, disolución, emulsión o suspensión. En general, la composición oral comprenderá de 1 mg a 400 mg de tal agente. Es conveniente que el sujeto trague uno o dos comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos de azúcar o cápsulas de gelatina por día. Sin embargo, la composición también puede adaptarse para administración por cualquier otro medio convencional de administración sistémica que incluye rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de disoluciones de inyección, o nasalmente. [0114] Los compuestos biológicamente activos pueden procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de composiciones farmacéuticas. Pueden usarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos de azúcar y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del principio activo, en el caso de cápsulas de gelatina blanda normalmente no se requieren vehículos distintos de la propia gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de disoluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. [0115] Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, particularmente agentes antidiabéticos o hipolipidémicos que actúan mediante mecanismos distintos de aquellos que subyacen a los efectos de
los compuestos de la invención. Los agentes que pueden combinarse ventajosamente con compuestos de la invención en una única formulación incluyen, pero no se limitan a, biguanidas tales como metformina, agentes liberadores de insulina tales como el liberador de insulina de sulfonilurea gliburida y otros liberadores de insulina de 5 sulfonilurea, fármacos hipocolesterolemiantes tales como la "estatina" inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, agonistas de PPAR-alfa tales como clofibrato y gemfibrozilo, agonistas de PPARgamma tales como tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona, inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa (que inhiben la digestión del
10 almidón) y liberadores de insulina prandial tales como repaglinida. Las cantidades de agentes complementarios combinadas con compuestos de la invención en formulaciones únicas están de acuerdo con la dosis usada en la práctica clínica convencional. La seguridad establecida y los intervalos de dosis eficaces para ciertos compuestos representativos se exponen anteriormente.
15 [0116] La invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos que ilustran, pero no limitan, la invención descrita en este documento. EJEMPLOS DE SÍNTESIS QUÍMICA EJEMPLO 1: Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)-fenil)-4(R)-hidroxibutanoico [0117]
20
Etapa A: Preparación de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)-fenil)-4(R)hidroxibutanoico [0118] A una disolución con agitación de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)4-oxobutírico (documento WO 02/100341, 3 g, 9,6 mmol) en metanol (64 ml) se
25 añadió cloruro de cerio (3,55 g, 14,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaBH4 (400 g, 10,6 mmol). La agitación continuó a 0ºC durante 4 horas, y la reacción se inactivó con unas pocas gotas de ácido acético acuoso al 50%. Se añadieron agua (60 ml) y cloroformo (60 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (3 X 25 ml). La fase
30 orgánica se lavó con agua (2 X) y salmuera (2 X). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando cloroformo:metanol (95:5 enriquecido con ácido acético) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. [0119] RMN 1H (270 MHz, CDCl3): 2,1 (q, 2 H); 2,4 (s, 6 H); 2,5 (t, 2 H); 4,8 (t, 1 H); 5,1 (s, 2 H); 6,9-7,1 (m, 4 H); 7,15-7,3 (m, 3 H). EJEMPLOS DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA [0120] Para todos los siguientes ejemplos de actividad biológica, el Compuesto CR se produjo según el ejemplo de síntesis química 1. EJEMPLO 2: Efectos antidiabéticos del Compuesto CR en ratones db/db -4 semanas. [0121] Los ratones db/db tienen un defecto en la señalización de leptina, conduciendo a hiperfagia, obesidad y diabetes. Además, a diferencia de los ratones ob/ob en un fondo de C57BL/6J, los ratones db/db en un fondo de C57BLKS experimentan un fallo en sus células de los islotes pancreáticos productores de insulina, produciendo la progresión de hiperinsulinemia (asociada a resistencia periférica a la insulina) a diabetes hipoinsulinémica. [0122] Se obtuvieron ratones C57BL/Ksola obesos macho (homocigotos db/db) de aproximadamente 8 semanas de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) y se asignaron aleatoriamente en grupos de 5 -7 animales de forma que los pesos corporales (40 -45 g) y los niveles de glucosa en suero (≥300 mg/dl en estado alimentado) fueran similares entre grupos; ratones delgados macho (heterocigotos db/+) sirvieron de controles de cohorte. Se dejó un mínimo de 7 días para la adaptación después de la llegada. Todos los animales se mantuvieron bajo temperatura (23ºC), humedad relativa (50 ± 5%) y luz (7:00 -19:00) controladas, y se les permitió acceso libre a pienso convencional (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) y agua. [0123] A las cohortes de tratamiento se les administró dosis orales diarias de vehículo, Compuesto BI (100 mg/kg) o Compuesto CR (100 mg/kg) durante 4 semanas. Al final del periodo de tratamiento se extrajeron 100 μl de sangre venosa en un tubo capilar heparinizado del seno retro-orbital para el análisis de la química del suero. [0124] Después de 4 semanas de dosificación oral diaria, tanto el Compuesto BI como el Compuesto CR provocaron una reducción significativa de glucosa en sangre (Tabla I). Ambos compuestos también redujeron los triglicéridos y los ácidos grasos libres en suero (Tabla II) frente a ratones db/db tratados con vehículo. Tabla I: Efecto de los Compuestos BI y CR sobre la glucosa en suero en ratones db/db:
Tratamiento durante 4 semanas
- Grupos
- Glucosa ± EEM mg/dl
- Control delgado
- 193 ± 11
- Vehículo (db/db)
- 747 ± 19
- Compuesto BI -100 mg/kg
- 189 ± 25*
- Compuesto CR -100 mg/kg
- 235 ± 49*
- *p<0,05 significativamente inferior a los ratones tratados con vehículo
Tabla II: Efecto de los Compuestos BI y CR sobre los triglicéridos y los ácidos grasos
libres en suero en ratones db/db: Tratamiento durante 4 semanas
- Grupo
- Triglicéridos ± EEM mg/dl Ácidos grasos libres ± EEM μM
- Delgado
- 96,4 ± 6,4 1637 ± 105
- Vehículo
- 621 ± 54 2415 ± 134
- Compuesto BI
- 125 ± 11* 1387 ± 101*
- Compuesto CR
- 182 ± 29* 1634 ± 78*
- * = p<0,05 significativamente inferior a los valores tratados con vehículo
EJEMPLO 3: Efectos antidiabéticos del Compuesto CR en ratones db/db -2 semanas. [0125] Se siguió el mismo procedimiento que el Ejemplo 2. Después de 2 semanas
5 de dosificación oral diaria, tanto el Compuesto BI como el Compuesto CR provocaron una reducción significativa de la glucosa en sangre (Tabla III). [0126] Ambos compuestos reducen notablemente los triglicéridos; sin embargo, a las 2 semanas, BI y no CR produjeron una disminución en los ácidos grasos libres (Tabla IV) que se describe más adelante. (El compuesto CR no produjo una
10 disminución en los ácidos grasos libres a las 4 semanas como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 2.) Tabla III: Los efectos de los Compuestos BI y CR en un modelo de ratón db/db de diabetes de tipo I
- Grupos
- Glucosa mg/dl Glucosa (% de control)
- Vehículo (control)
- 752,9 ± 46,0 100 ± 6
- BI -100 mg/kg
- 317,4 ± 48,0* 42 ± 6 *
- CR -100 mg/kg
- 263,2 ± 59,0* 35 ± 8
- *p<0,05 significativamente diferente en comparación con el control de vehículo
Tabla IV: Efecto de los Compuestos BI y CR sobre glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres en suero de plasma en ratones db/db Grupo Glucosa ± EEM Triglicéridos ± EEM Ácidos grasos libres ± EEM
- 36
- Delgado
- 212,6 ± 15,3 96,4 ± 6,4 1417,2 ± 54,3
- Vehículo
- 752,9 ± 46,0 388,0 ± 50,7 1245,9 ± 71,5
- BI
- 317,4 ± 48,0 136,3 ± 18,1 1070,3 ± 96,4
- CR
- 263,2 ± 59,0 86,3 ± 9,4 1326,3 ± 124,2
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
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Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un agente biológicamente activo, en el que el agente es además un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0;10 t es 0 ó 1; R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 215 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o20 un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;25 o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. -
- 2.
- El agente biológicamente activo de la reivindicación 1, en el que n es 1; q es 0; t es 0; R3 es hidrógeno; y A es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1
ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi. -
- 3.
- El agente biológicamente activo de la reivindicación 1, en el que A es 2, 6dimetilfenilo.
-
- 4.
- El agente biológicamente activo de la reivindicación 3, ácido 4-(3-(2,6dimetilbenciloxi)-fenil)-4-hidroxibutanoico.
-
- 5.
- Uso de un agente biológicamente activo para la preparación de un
510 medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina y diabetes que incluye diabetes de tipo I y diabetes de tipo II; o para el tratamiento o reducción en la probabilidad de desarrollar aterosclerosis, arteriosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, esteatosis hepática, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies o15 cataratas asociadas a diabetes; o para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que está constituido por hiperlipidemia, caquexia y obesidad; en el que el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula:imagen2 en la que 20 n es 1 ó 2;m es 0, 1, 2, 3 ó 4;q es 0;t es 0 ó 1;R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; 25 R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tienede 1 a 3 átomos de carbono;A es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquiloque tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos decarbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo5 seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.10 -
- 6.
- El uso según la reivindicación 5, en el que el medicamento se formula para administración por vía oral.
-
- 7.
- El uso de un agente biológicamente activo para la preparación de un medicamento para tratar un sujeto mamífero con una afección seleccionada del grupo
15 que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, esteatosis hepática, caquexia, obesidad, arterosclerosis y arteriosclerosis, en el que el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula:imagen2 en la que 20 n es 1 ó 2;m es 0, 1, 2, 3 ó 4;q es 0;t es 0 ó 1;R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; 25 R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tienede 1 a 3 átomos de carbono;A es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquiloque tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos decarbono y perfluorometoxi; o 30 cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. -
- 8.
- El uso según la reivindicación 7, en el que el sujeto es un ser humano.
-
- 9.
- El uso según la reivindicación 8, en el que en uso el agente se administra por vía oral en una cantidad de un miligramo a cuatrocientos miligramos por día.
-
- 10.
- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la afección es síndrome de resistencia a la insulina o diabetes de tipo II.
-
- 11.
- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el tratamiento reduce un síntoma de diabetes o la probabilidad de desarrollar un síntoma de diabetes, en el que el síntoma se selecciona del grupo que está constituido por: aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, esteatosis hepática, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas asociadas a diabetes.
-
- 12.
- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que está constituido por síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, esteatosis hepática, caquexia, obesidad, arterosclerosis, arteriosclerosis y adaptada para administración por vía oral que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de un miligramo a cuatrocientos miligramos de un agente biológicamente activo, en el que el agente biológicamente activo es un compuesto de fórmula:
imagen2 en la que n es 1 ó 2; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0; t es 0 ó 1; R2 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo en el que el cicloalquilo está sin sustituir o uno o dos carbonos de anillo están independientemente monosustituidos con metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está covalentemente unido al resto del compuesto de fórmula I por un carbono de anillo; y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, siempre que cuando m sea 0 ó 1, R1 no es hidrógeno;o si R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. - 13. Las composiciones farmacéuticas para uso según la reivindicación 12 en forma farmacéutica oral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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