JP5371062B2 - 代謝障害の処置のための化合物 - Google Patents
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Description
真性糖尿病は、羅患率および致死率の主要な原因である。慢性的に上昇した血中グルコースレベルは、以下の消耗性の合併症を導く:しばしば透析または腎臓移植を必要とするネフロパシー;末梢性ネフロパシー;失明を導く網膜症;切断を導く脚および足部の潰瘍形成;肝硬変に進行することもある脂肪肝疾患;および冠状動脈疾患および心筋梗塞に対する抵抗力のなさ。
特許文献1(Wellstat Therapeutics Corp.)は、酸、例えば4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−酪酸および4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸の最終位置で水素またはオキソ基により置換された特定の化合物を開示する。特許文献1は、酸の最終位置がヒドロキシ置換されている、以下に示される式Iの範囲内の化合物のいずれをも開示しない。
本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤を提供する。本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤の、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝臓疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化の処置のための医薬の製造における使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝臓疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化を有する哺乳動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その被験体に、有効量の、以下に記載される生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
Aは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニル;または3〜6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または1個または2個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか;あるいは1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素芳香族環または1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素芳香族環であって、このヘテロ原子はN、SおよびOから選択され、この複素芳香族環は、環炭素により、式Iの化合物の残りと共有結合で結合しており;そしてR1は、水素または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであるが、ただし、mが0または1の場合、R1は水素ではない。あるいは、R1が水素である場合は、この生物学的に活性な薬剤は、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩であり得る。
例えば、本発明は、以下を提供する。
(項目1)
医薬の製造における生物学的に活性な薬剤の使用であって、該医薬は、インスリン抵抗性症候群ならびにI型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病からなる群より選択される状態の処置のための医薬であるか;あるいはアテローム性動脈硬化、動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成もしくは糖尿病に関連する白内障の処置またはこれらを発症する可能性の低下のための医薬であるか;あるいは、高脂血症、悪液質および肥満からなる群より選択される状態の処置のための医薬であり;
ここで、該薬剤が、式:
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニル;または3〜6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または1個または2個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか;あるいは
1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素芳香族環または1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素芳香族環であって、該ヘテロ原子はN、SおよびOから選択され、該複素芳香族環は、環炭素により、式Iの化合物の残りと共有結合で結合しており;そして
R1は、水素または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであるが、ただし、mが0または1の場合、R1は水素ではなく;
あるいは、R1が水素である場合は、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、使用。
(項目2)
nが1であり;qが0であり;tが0であり;R3が水素であり;そしてAが、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである、項目1に記載の使用。
(項目3)
Aが、2,6−ジメチルフェニルである、項目2に記載の使用。
(項目4)
前記生物学的に活性な薬剤が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4−ヒドロキシブタン酸である、項目3に記載の使用。
(項目5)
前記医薬が経口投与のために処方されている、項目1〜4のいずれか1項に記載の使用。
(項目6)
哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該哺乳動物被験体は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化からなる群より選択される状態を有し、該方法が、該被験体にある量の生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含し、ここで、該薬剤が、式:
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニル;または3〜6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または1個または2個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか;あるいは
1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素芳香族環または1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素芳香族環であって、該ヘテロ原子はN、SおよびOから選択され、該複素芳香族環は、環炭素により、式Iの化合物の残りと共有結合で結合しており;そして
R1は、水素または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであるが、ただし、mが0または1の場合、R1は水素ではなく;
あるいは、R1が水素である場合は、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、方法。
(項目7)
nが1であり;qが0であり;tが0であり;R3が水素であり;そしてAが、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである、項目6に記載の方法。
(項目8)
Aが、2,6−ジメチルフェニルである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記生物学的に活性な薬剤が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4−ヒドロキシブタン酸である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記被験体がヒトである、項目6〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記薬剤が、1日あたり、1ミリグラム〜400ミリグラムの量で経口投与される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記状態が、インスリン抵抗性症候群または2型糖尿病である、項目6〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記処置が、糖尿病の症状を低減するかまたは糖尿病の症状を発症する可能性を低減し、ここで、該症状が、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成または糖尿病に関連する白内障からなる群より選択される、項目6〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
状態の処置における使用のための薬学的組成物であって、該状態は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化、動脈硬化からなる群より選択され、そして該薬学的組成物は、経口投与のために適合され、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび1ミリグラム〜400ミリグラムの生物学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬剤が、式:
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニル;または3〜6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または1個または2個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか;あるいは
1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素芳香族環または1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素芳香族環であって、該ヘテロ原子はN、SおよびOから選択され、該複素芳香族環は、環炭素により、式Iの化合物の残りと共有結合で結合しており;そして
R1は、水素または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであるが、ただし、mが0または1の場合、R1は水素ではなく;
あるいは、R1が水素である場合は、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
(項目15)
nが1であり;qが0であり;tが0であり;R3が水素であり;そしてAが、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである、項目14に記載の薬学的組成物。
(項目16)
Aが、2,6−ジメチルフェニルである、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
前記生物学的に活性な薬剤が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−ヒドロキシブタン酸である、項目16に記載の薬学的組成物。
(項目18)
経口投薬形態にある、項目14〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目19)
生物学的に活性な薬剤であって、ここで該薬剤が式:
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニル;または3〜6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または1個または2個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか;あるいは
1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員の複素芳香族環または1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素芳香族環であって、該ヘテロ原子はN、SおよびOから選択され、該複素芳香族環は、環炭素により、式Iの化合物の残りと共有結合で結合しており;そして
R1は、水素または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであるが、ただし、mが0または1の場合、R1は水素ではなく;
あるいは、R1が水素である場合は、該化合物の薬学的に受容可能な塩である
、生物学的に活性な薬剤。
(項目20)
nが1であり;qが0であり;tが0であり;R3が水素であり;そしてAが、非置換のフェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである、項目19に記載の生物学的に活性な薬剤。
(項目21)
Aが、2,6−ジメチルフェニルである、項目19に記載の生物学的に活性な薬剤。
(項目22)
前記生物学的に活性な薬剤が、4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4−ヒドロキシブタン酸である、項目21に記載の生物学的に活性な薬剤。
(項目23)
実質的に上記のような、発明。
(定義)
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基を意味する。特定の数の炭素原子を有すると同定されるアルキル基は、特定された数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、3個の炭素原子を有するアルキル基は、プロピルまたはイソプロピルであり得;そして4個の炭素原子を有するアルキル基は、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたはt−ブチルであり得る。
BI 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4−オキソブタン酸
CR 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4(R)−ヒドロキシブタン酸
本明細書中で使用される場合、接続部「を含む」は、開放型(open−ended)である。この用語を利用する請求項は、そのような請求項で列挙される要素に加えて、要素を含み得る。
上の式Iの描写中の星印は、キラル中心を表す。本発明は、式Iの化合物のラセミ体、(R)鏡像異性体、および(S)鏡像異性体を提供し、それらのすべては活性である。これらの鏡像異性体の混合物は、例えばChirality 11:420−425(1999)に記載されるように、HPLCを用いることにより分離され得る。
本発明の生物学的に活性な薬剤は、以下の反応スキームに従って作製され得る。
890)など)を用いた、α−ケト酸の水素化により、工程(n)の反応によって、式XXの化合物に変換され得る。このような水素化における慣用的な任意の条件が、工程(n)の反応を実施するために利用され得る。式XXのラセミ混合物は、HPLCを用いることにより分離され得る。(Chirality 11:420−425(1999)。
式XXIIIの化合物は、mが0であり、R1がHである、式Iの化合物である。
A(CH2)t+n−OH
の化合物、およびtが0または1であり、nが1または2である式IVの化合物、すなわち、以下の式:
A(CH2)t+n−Y
の化合物(Aは上記のとおりであり、Yは脱離基である)は、スキーム6の反応によって調製され得る。
1.3−Br−2−OHC6H3CO2Hまたは3−F−2−OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001),79(11)1541−1545。
2.4−Br−2−OHC6H3CO2H
WO 9916747またはJP04154773。
3.2−Br−6−OHC6H3CO2H
JP47039101。
4.2−Br−3−OHC6H3CO2H
WO 9628423。
5.4−Br−3−OHC6H3CO2H
WO 2001002388。
6.3−Br−5−OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992),31(3),175−82。
7.2−Br−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Cl−4−OHC6H3CO2H
WO 9405153およびUS5519133。
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10.2−OPr−5−OHC6H3CO2Hおよび2−OEt−5−OHC6H3CO2H
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを用いることにより、US6194406(96ページ)から合成を適用させること。
11.4−OPr−3−OHC6H3CO2H
WO 9626176から合成を適用させること。
12.2−OPr−4−OHC6H3CO2H
プロピルハライドを用いることにより、Takeda Kenkyusho Nempo(1965),24,221−8から合成を適用させること。
13.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985),12(4),163−9。
14.3−OPr−5−OHC6H3CO2H
プロピルハライドを用いることにより、Taiwan Kexue(1996),49(1),51−56から合成を適用させること。
1.5−Me−3−OHC6H3CO2Hおよび2−Me−5−OHC6H3CO2H
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J.O.C.2001,66,7883−88。
2.2−Me−4−OHC6H3CO2H
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4.4−Et−2−OHC6H3CO2H
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7.4−Et−3−OHC6H3CO2H
J.O.C.2001,66,7883−88。
WO 9504046。
8.2−Et−5−OHC6H3CO2H
J.A.C.S.(1974),96(7),2121−9。
9.2−Et−4−OHC6H3CO2Hおよび3−Et−4−OHC6H3CO2H
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10.3−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
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11.4−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
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13.2−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
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14.4−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
WO 9504046。
15.2−n−Pr−5−OHC6H3CO2H
合成は、α−ホルミル吉草酸エチルを使用することにより、J.A.C.S.(1974),96(7),2121−9から適用させること。
16.3−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
Polymer(1991),32(11),2096−105。
17.2−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
3−プロピルフェノールを、3−プロピルアニソールにメチル化し得、それを次いで4−メトキシ−3−ベンズアルデヒドにホルミル化した。このアルデヒドを、Jone’s試薬により酸化し得、対応する酸を与え、BBr3によるメチル基の脱保護を行ない、表題化合物を得る。
18.1.3−Et−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Pr−n−5−OHC6H3CO2H
2−エチルアクロレインおよび2−プロピルアクロレインを使用することにより、J.O.C.2001,66,7883−88から、合成を適用させること。
本発明は、インスリン抵抗性症候群ならびに糖尿病(I型糖尿病またはII型糖尿病のような1次の本態性糖尿病および2次の非本態性糖尿病)からなる群から選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、その方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状(例えば、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成または白内障であって、各々のこのような症状は糖尿病に関連する)の発症の可能性が低減され得る。本発明はまた、高脂血症を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。実施例に示されるように、化合物は、高脂血症の動物中の血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、悪液質を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化または動脈硬化から選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その
状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明の活性な薬剤は、その被験体が糖尿病またはインスルイン抵抗性症候群を有していようがいまいが、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化、または動脈硬化を処置するするに有効である。上記薬剤は、全身投与の任意の慣用的な経路により投与され得る。好ましくは、上記薬剤は、経口投与される。従って、この医薬が経口投与のために処方されることが好ましい。本発明に従って使用され得る他の投与経路としては、直腸投与、非経口投与、注射(例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射)による投与、または経鼻投与が挙げられる。
ー、ビグアニド、またはインスリンそれ自体)と組合せて使用される。そのようなさらなる薬物は、標準的な臨床的習慣に従って投与される。いくつかの場合には、本発明の薬剤は、他のクラスの薬物の効力を改善し、それは、このような薬剤のより少ない(そして、それゆえにより毒性が低い)用量が、満足のいく治療結果を伴なって患者に投与されることを可能にする。代表的な化合物に対する、ヒトにおける確立された、安全で有効な用量の範囲は、以下の通りである:メトホルミン 1日あたり500〜2550mg;グリブリド(glyburide) 1日あたり1.25〜20mg;GLUCOVANCE(メトホルミンおよびグリブリドの組合せ処方物)1日あたり1.25〜20mgのグリブリドおよび250〜2000mgのメトホルミン;アトルバスタチン(atorvastatin) 1日あたり10〜80mg;ロバスタチン 1日あたり10〜80mg;プラバスタチン 1日あたり10〜40mg;ならびにシンバスタチン 1日あたり5〜80mg;クロフィブレート 1日あたり2000mg;ゲムフィブロジル 1日あたり1200〜2400mg;ロシグリタゾン 1日あたり4〜8mg;ピオグリタゾン 1日あたり15〜45mg;アカルボース 1日あたり75〜300mg;レパグリニド(repaglinide) 1日あたり0.5〜16mg。
ばしば、上昇した血中コレステロールレベルを有し、これがまた、心臓血管疾患の危険を上昇させる。HMG−CoAレダクターゼインヒビター(「スタチン」)のようなコレステロール低下剤は、本発明の薬剤に加えて、必要に応じて同じ薬学的組成物の中に組み込まれて、高脂血症患者に投与され得る。
本発明は、本明細書中に記載されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか1つを含む。不必要な冗長さを避けるために、各々のそのような薬剤およびその薬剤の群は、繰返されないが、それらは、あたかも繰返されたかのように、薬学的組成物のこの記載の中に組み込まれる。
み合わされ得る薬剤としては、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、インスリン放出剤(例えば、スルホニル尿素インスリンリリーサーであるグリブリドおよび他のスルホニル尿素インスリンリリーサー)、コレステロール低下剤(例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンのような「スタチン」HMG−CoAレダクターゼインヒビター)、PPAR−αアゴニスト(例えば、クロフィブレートおよびゲムフィブロジル)、チアゾリジンジオンのようなPPAR−γアゴニスト(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、α−グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース(これは、デンプン消化を阻害する)、ならびに食事用インスリンリリーサー(例えば、レパグリニド)が挙げられるが、これらに限定されない。単一処方物において、本発明の化合物と組み合わせられる補助的な薬剤の量は、標準的な臨床的習慣で使用される用量に従う。特定の代表的な化合物に対する、確立された、安全で有効な用量範囲は、上に示される。
(実施例1:4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル)−4(R)−ヒドロキシブタン酸)
メタノール(64ml)中の4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸(WO 02/100341、3g、9.6mmol)の攪拌した溶液に、塩化セリウム(3.55g、14.4mmol)を添加した。この反応混合物を、10分間、室温で攪拌し、0℃に冷却し、NaBH4(.400g、10.6mmol)を添加した。攪拌を、0℃で4時間継続し、そしてその反応物を数滴の50%水性酢酸でクエンチした。水(60ml)およびクロロホルム(60ml)を添加し、そして反応混合物をクロロホルム(3×25ml)で抽出した。その有機層を水(2×)およびブライン(2×)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロロホルム:メタノール(95:5 酢酸を添加した)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3):2.1(q,2H);2.4(s,6H);2.5(t,2H);4.8(t,1H);5.1(s,2H);6.9〜7.1(m,4H);7.15〜7.3(m,3H)。
以下のすべての生物学的活性実施例に対して、化合物CRを化学合成実施例1に従って作製した。
db/dbマウスは、レプチンシグナル伝達において欠陥を有し、これは過食症、肥満
および糖尿病を導く。さらに、C57BL/6Jバックグラウンドのob/obマウスとは異なり、C57BLKSバックグラウンドのdb/dbマウスは、それらのインスリンを産生する膵島細胞の機能停止を受け、高インスリン血症(末梢性インスリン抵抗性に関連する)から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じ得る。
実施例2と同一の手順に従った。2週間の毎日の経口投与後、化合物BIおよび化合物CRの両方が、血中グルコースの有意な減少を導いた(表III)。
(表III:I型糖尿病のdb/dbマウスモデルにおける化合物BIおよび化合物CRの効果)
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