BRPI0409469B1 - compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Kirvin L Hodge
Reid W Von Borstel
Shalini Sharma
Stephen D Wolpe
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Wellstat Therapeutics Corp
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Abstract

"compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos". agentes usados para o tratamento de vários distúrbios metabólicos, tais como síndrome de resistência à insulina, diabetes, hiperlipidemia, doença do fígado gorduroso, caquexia, obesidade, aterosclerose e arteriosclerose são divulgados: em que n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; r^ 2^ é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; r^ 3^ é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; a é fenila não substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel, em que a cicloalquila é não substituída ou um ou dois carbonos no anel são independentemente monosubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de n, s e 0 e o anel heteroaromático é covalentemente preso ao restante do composto da fórmula i através de um carbono no anel; e r^ 1^ é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, contanto que quando m é o ou 1, r^ 1^ não é hidrogênio. alternativamente, quando r^ 1^ é hidrogênio, o agente biologicamente ativo pode ser um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula i.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS METABÓLICOS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O diabetes mellitus é uma causa principal de morbidez e mortalidade. A glicose cronicamente elevada no sangue leva a complicações debili-tantes: nefropatia, frequentemente necessitando de diálise ou transplante renal; neuropatia periférica; retinopatia levando à cegueira; úlcera das pernas e pés levando à amputação; doença do fígado gorduroso, algumas vezes progredindo para cirrose; e vulnerabilidade a doenças da artéria coronária e enfarte do miocárdio.
Existem dois tipos primários de diabetes. O diabetes mellitus do tipo I ou insulina-dependente (IDDM) se deve à destruição auto-imune de células beta que produzem insulina nas ilhotas pancreáticas. O início dessa doença é, usuaimente, na infância ou adolescência. O tratamento consiste primariamente em injeções diárias múltiplas de insulina, combinadas com testagem freqüente dos níveis de glicose no sangue para orientar o ajuste das doses de insulina, em virtude do fato da insulina em excesso poder causar hipoglicemia e conseqüente danos ao cérebro e outras funções. O diabetes mellitus do tipo II ou não-dependente de insulina (NIDDM) se desenvolve, tipicamente, em adultos. O NIDDM está associado à resistência de tecidos que utilizam glicose, tais como tecido adiposo, músculo e fígado, para as ações da insulina. Inicialmente, as células beta nas ilhotas pancreáticas compensam através de secreção de insulina em excesso. Eventual falha das ilhotas resulta em descompensação e hiperglicemia crônica. Inversamente, insuficiência moderada das ilhotas pode preceder ou coincidir com resistência periférica à insulina. Existem diversas classes de drogas que são usadas para o tratamento de NIDDM: 1) liberadores de insulina. os quais estimulam diretamente a liberação de insulina, levando ao risco de hipoglicemia; 2) liberadores de insulina prandial, os quais potencializam a secreção de insulina glicose-induzida e devem ser tomados antes de cada refeição; 3) biguanidas, incluindo metformina, as quais atenuam a gli-coneogênese hepática (a qual é paradoxalmente elevada em diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por exemplo, os derivados de roziglitazona e pioglitazona de tiazolidinadiona, os quais melhoram a responsividade periférica à insulina, mas os quais têm efeitos colaterais tais como ganho de peso, edema e toxicidade hepática ocasionais; 5) injeções de insulina, as quais são, frequentemente, necessárias nos estágios posteriores de NIDDM, quando as ilhotas falham sob hiperestimulação crônica. A resistência à insulina pode também ocorrer sem hiperglicemia acentuada e é, geralmente, associada a aterosclerose, obesidade, hiperlipi-demia e hipertensão essencial. Esse grupo de anormalidades constitui a "síndrome metabólica" ou "síndrome de resistência à insulina". A resistência â insulina é também associada ao fígado gorduroso, o qual pode progredir para inflamação crônica (NASH; "esteatohepatite não-alcoólica"), fibroses e cirroses. Cumulativamente, síndromes de resistência à insulina incluindo, mas não limitado a, diabetes, fundamentam muitas das principais causas de morbidez e morte de pessoas com mais de 40 anos. A despeito da existência de tais drogas, o diabetes permanece um problema de saúde pública principal e em desenvolvimento. Complicações de diabetes em estágios posteriores consomem uma grande proporção dos recursos com assistência à saúde nacional. Existe uma necessidade por novos agentes terapêuticos oralmente ativos os quais se dirigem eficazmente aos defeitos primários de resistência à insulina e falha de ilhotas com menos ou efeitos colaterais mais suaves do que as drogas existentes.
Atualmente, não existem tratamentos seguros e eficazes para doença do fígado gorduroso. Portanto, tal tratamento seria de valor no tratamento dessa condição. O WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) descreve determinados compostos substituídos por hidrogênio ou um grupo oxo na posição final do ácido, por exemplo, ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-butírico e ácido (3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico. O WO 02/100341 não di- vulga quaisquer compostos dentro do escopo da Fórmula I mostrada abaixo, na qual a posição final do ácido é substituída por hidróxi.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um agente biologicamente ativo conforme descrito abaixo. A presente invenção proporciona o uso do a-gente biologicamente ativo descrito abaixo na fabricação de um medicamento para o tratamento de síndrome de resistência à insulina, diabetes, caque-xia, hiperlipidemia, doença do fígado gorduroso, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose. A presente invenção proporciona métodos de tratamento de um mamífero com síndrome de resistência à insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, doença do fígado gorduroso, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz do agente biologicamente ativo descrito abaixo. A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o agente biologicamente ativo descrito abaixo e um veículo farmaceutícamente a-ceitável. O agente biologicamente ativo de acordo com a presente invenção é um composto da Fórmula I: Formula I em que n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; té 0 ou 1; R2é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila nâo-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel, em que a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos no anel são independentemente monos-substituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é cova lente mente preso ao restante do composto da fórmula I por um carbono no anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, contanto que quando m é 0 ou 1, R1 não é hidrogênio. Alternativamente, quando R1 é hidrogênio, o agente biologicamente ativo pode ser um sal farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula I.
Os agentes biologicamente ativos descritos acima têm atividade em um ou mais dos ensaios de atividade biológica descritos abaixo, os quais são modelos com animais estabelecidos de diabetes humana e síndrome de resistência à insulina. Portanto, tais agentes seriam usados no tratamento de diabetes e síndrome de resistência à insulina. Todos os compostos exemplificados que foram testados demonstraram atividade em pelo menos um dos ensaios de atividade biológica nos quais eles foram testados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Conforme usado aqui, o termo "alquila" significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquila identificado como tendo um determinado número de átomos de carbono significa qualquer grupo alquila tendo o número de carbonos especificado. Por exemplo, uma alquila tendo três átomos de carbono pode ser propila ou isopropila; e alquila tendo quatro átomos de carbono pode ser n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou t-butila.
Conforme usado aqui, o termo "halo" refere-se a um ou mais de flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme usado aqui, o termo "perfluoro”, como em perfluoro-metila ou perfluorometóxi, significa que o grupo em questão tem átomos de flúor no lugar de todos os átomos de hidrogênio.
Conforme usado aqui, "Ac" refere-se ao grupo CH3C(0)- .
Determinados compostos químicos são referidos aqui por meio de seu nome químico ou através de um código de duas letras mostrado a-baixo. O Composto CR é incluído dentro do escopo da Fórmula I mostrado abaixo. BI ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-fenil)-4-oxobutanóico CR ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-fenil)-4(R)-hidroxibutanóico Conforme usado aqui, o termo transicional "compreendendo" é amplo. Uma reivindicação utilizando esse termo pode conter elementos além daqueles mencionados em tal reivindicação.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO O asterisco na representação da Fórmula I acima indica um centro quiral. A presente invenção proporciona a mistura racêmica, o (R) enanti-ômero e o (S) enantiômero dos compostos da Fórmula I, todos os quais são ativos. Misturas desses enantiômeros podem ser separadas através do uso de HPLC, por exemplo, conforme descrito em Chirality 11: 420-425 (1999).
Em uma concretização do agente, uso, método ou composição farmacêutica descrita acima, n é 1; q é 0; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, nâo-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, al-quila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi. Em uma concretização mais específica, A é 2,6-dimetilfenila. Exemplos de tais compostos incluem o Composto CR.
Em uma concretização preferida do agente biologicamente ativo da presente invenção, o agente está na forma substancialmente pura (pelo menos 98%).
ESQUEMAS DE REAÇÃO
Os agentes biologicamente ativos da presente invenção podem ser feitos de acordo com os esquemas de reação a seguir. O composto da fórmula I onde mé2a4, qéO, t é 0 ou 1 ené1 ou 2, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou al-quila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: em que A é descrito conforme acima, podem ser preparados via reação do esquema 1.
No esquema de reação do Esquema 1, A, t> n, R3 e R1 são com forme acima. Y é um grupo de saída e p é 1 a 3. O composto da fórmula IJ é convertido ao composto da fórmula V via a etapa de reação (a) usando condensação de Mitsunobu de II com III usando trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, tetrahidrofurano. Qualquer uma das condições convencional mente usadas nas reações de Mitsunobu pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (a). O composto da fórmula V pode também ser preparado através de eterificação ou alquilação do composto da fórmula II com um composto da fórmula IV via a etapa de reação (b) através do uso de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, piridina e semelhantes. No composto da fórmula IV, Y, inclui, mas não está limitado a, mesilóxi, tosilóxi, cloro, bromo, iodo e semelhante. Quaisquer condições convencionais para alquilar um grupo hidroxila com um grupo de saída podem ser utilizadas para realizar a etapa de reação (b). A etapa de reação (b) é preferida com relação à etapa (a) se o composto da fórmula IV está prontamente disponível. O composto da fórmula V é convertido ao composto da fórmula VII via a etapa de reação (c) através de alquilação do composto da fórmula V com o composto da fórmula VI. Essa reação é realizada na presença de a-proximadamente um equivalente molar de uma base convencional que converte acetofenona em 3-ceto éster (isto é, gama-ceto éster). Na realização dessa reação, geralmente é preferido, mas não limitado, o uso de sais de metal alcalino de hexametildissilano, tais como bis-(trimetilsilil)amida de lítio e semelhantes. Geralmente, essa reação é realizada em solventes inertes, tais como tetrahidrofurano: 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (IH)-pirimidinona. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de -65°C a 25°C. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de alquilação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (c). O composto da fórmula VII é convertido ao composto da VIII via a etapa de reação (d) através de redução do grupo cetona a um grupo álcool A reação é realizada através da utilização de um agente de redução convencional que converte cetona em álcool. Na realização dessa reação, geralmente é preferido, mas não limitado, a utilização de borohidreto de sódio como o agente de redução. Geralmente, essa reação é realizada em solventes tais como metanol, etanol e semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de 0°C a 25°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas tais como extração, evaporação, cromatografia e re-cristalização. Misturas racêmicas da fórmula VIII podem ser separadas através do uso de HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). O composto da fórmula VIII é o composto da fórmula I onde R1 é um grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono.
O composto da fórmula VIII pode ser convertido ao composto da fórmula I onde R1 é H através de hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto da fórmula I onde R1 é H
Esauema de Reação 1 (VIII) O composto da fórmula I onde m é 2 a 4, q é 1, t é 0 ou 1 ené 1 ou 2, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou al-quila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: em que A é conforme descrito acima, pode ser preparado via reação do esquema 2.
No esquema de reação do Esquema 2, A, t, n, R3 e R2 são conforme acima. Y é cloro ou bromo e p é 1 a 3. O composto da fórmula IX pode ser mesilado para proporcionar o composto da fórmula X via a etapa de reação (e). Qualquer uma das condições convencionais para realizar a reação de mesilação de um grupo hi-droxila pode ser utilizada para realizar a etapa (e). O composto da fórmula X é, então, aquecido com o composto da fórmula XI para produzir o composto da fórmula XII. Qualquer uma das condições convencionais para produzir aminoálcool pode ser utilizada para realizara etapa de reação (f).
No composto da fórmula XII, o álcool pode ser substituído por cloro ou bromo através de tratamento do composto da fórmula XII com cloreto de tionila, bromo, tribrometo de fósforo e semelhantes para produzir o composto da fórmula XIII. Qualquer método convencional para substituir álcool por cloro ou bromo pode ser utilizado para realizar a etapa de reação (9 ί- Ο composto da fórmula XIII pode ser reagido com o composto da fórmula II via a etapa de reação (h) na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina e semelhantes. A reação é realizada em solventes convencionais, tais como dimetilformamida, tetrahidrofurano e semelhantes para produzir o composto correspondente da fórmula XIV. Qualquer método convencional para eterificação de um grupo hidroxila na presença de uma base (a base preferida sendo carbonato de potássio) pode ser utilizado para realizar a etapa de reação (h). O composto da fórmula XIV pode ser convertido ao composto da fórmula XV via a etapa de reação (i) através de alquilação do composto da fórmula XIV com o composto da fórmula VI. Essa reação é realizada na presença de aproximadamente um equivalente molar de uma base adequada tal como hexametildissilano de lítio. Essa reação é realizada do mesmo modo conforme descrito com relação à etapa de reação (c) do Esquema 1. O composto da fórmula XV pode ser convertido ao composto da XVI via a etapa de reação (j) através de redução do grupo cetona a um grupo álcool. A reação é realizada através da utilização de um agente de redução convencional que converte cetona em álcool. Na realização dessa reação, geralmente é preferido, mas não limitado, a utilização de borohidreto de sódio como o agente de redução. Geralmente, essa reação é realizada em solventes tais como metanol, etanol ou semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de 0°C a 25°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas tais como extração, evaporação, cromatogra-fia e recristalização.
Misturas racêmicas da fórmula XVI podem ser separadas através do uso de HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999)). O composto da fórmula XVI é o composto da fórmula I onde R1 é alquiia tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto da fórmula XVI pode ser convertido ao ácido livre a-través de hidrólise de éster. Qualquer método convencional para hidrólise de éster produzirá o composto da fórmula I onde R1 é H.
Esauema de Reação 2 (XVI) O composto da fórmula I onde mé1,qé0ou1,té0ou1 ené 1 ou 2, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono e R1 é alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: em que A é conforme descrito acima, pode ser preparado via reação do Esquema 3.
No esquema de reação do Esquema 3, A, t, n, R3 e R2 são conforme acima. R1 é um grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto da fórmula V (preparado do mesmo modo conforme descrito no esquema de reação 1) ou XIV (preparado do mesmo modo conforme descrito no esquema de reação 2) pode ser reagido com carbonato de dialquila via a etapa de reação (k) na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio e semelhante. A reação pode ser realizada em solventes convencionais tais como N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano e semelhantes, seguido pela adição de carbonato de dialquila, tal como carbonato de dimetila ou dietila, para produzir o composto da fórmula XVII correspondente. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de alquilação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (k). O composto da fórmula XVII pode ser convertido ao composto da fórmula XVIII via a etapa de reação (I) através de redução do grupo beta-ceto a um grupo álcool. A reação pode ser realizada através da utilização de um agente de redução convencional que converte cetona em álcool. A reação pode ser realizada através de hídrogenação usando um catalisador de níquel de Raney que tenha sido tratado com ácido tartárico (Harada, T.; Izumi, Y. Chem Lett. 1978, 1195-1196) ou hidrogenação com um catalisador de rutênio quiral homogêneo (Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H,; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 5856-5858). A redução pode também ser realizada através do uso de borohidreto de sódio e semelhantes. Geralmente, essa reação é realizada em solventes tais como metanol, etanol e semelhantes. Geralmente a reação é realizada em temperaturas de 0°C a 25°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas tais como extração, evaporação, cromato-grafia, e recristalização. Misturas racêmicas da fórmula XVIII podem ser separadas através do uso de HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). O composto da fórmula XVIII é o composto da fórmula I onde m e 1 e R1 é alquiia tendo de 1 a 2 átomos de carbono.
Esquema de reação 3 CXIV)or(V) ' ” (XVII) ΡΟΠΗ) O composto da fórmula I onde m é 0, q é 0 ou 1, t é 0 ou 1 ené 1 ou 2, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquiia tendo de 1 a 3 átomos de carbono e R1 é hidrogênio ou alquiia tendo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 é alquiia tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: em que A é conforme descrito acima, pode ser preparado via o esquema de reação 4.
No esquema de reação 4, t, η, A, R2, R3 e R1 são conforme acima O composto da fórmula V (preparado do mesmo modo conforme descrito no esquema de reação 1) ou o composto da fórmula XVI (preparado do mesmo modo conforme descrito no esquema de reação 2) pode ser convertido ao composto da fórmula XIX via a etapa de reação (m) através de oxidação do grupo metila com dióxido de selênío na presença de piridina. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de 25°C-100°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas tais como extração, evaporação, cromatografia e recristalização. O composto da fórmula XIX pode ser convertido ao composto da fórmula XX via a etapa de reação (n) através de hidrogenação de alfa-ceto ácido usando-se um catalisador, por exemplo, ródio-{amidofosfina-fosfinita} (Tetrahedron: Asymmetry, Vol 8, N°7,1083-1099,1997), [Ru2CI4{BINAP)2]{NEt3) (EP-A-0 295 890) e semelhantes. Qualquer uma das condições convencionais em tais hidrogenações pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (n).
Misturas racêmicas da fórmula XX podem ser separadas através do uso de HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). O composto da fórmula XX é o composto da fórmula I onde m é 0 e R1 é H. O composto da fórmula XX pode ser convertido ao composto da fórmula I onde R1 é alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono através de es-terificação usando metanol ou etanol. A reação pode ser realizada ainda a-través do uso de catalisadores, por exemplo, H2S04, TsOH e semelhantes ou através do uso de agentes de desidratação, por exemplo, diciclohexilcar-bodiimida e semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em solventes tais como N, Ν'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano ou semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de 0°C a 100°C. 0 produto pode ser isolado e purificado através de técnicas tais como extração, evaporação, cromatografia, e recristalização.
Esquema de Reação 4 (XIV) or(V) (XIX) O composto da fórmula I onde méO, qé0ou1,té0ou1,enè 1 ou 2, R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: pode também ser preparado a partir do composto da fórmula XXI: em que R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono via o esquema de reação 5.
No esquema de reação 5, t, η, A, R2, R3 e R1 são conforme acima. Y é cloro ou bromo. O composto da fórmula XXI pode ser convertido ao composto da fórmula XXII via a etapa de reação (o) através de reação com um composto da fórmula III ou com o composto da fórmula IV (preparados do mesmo modo conforme descrito no esquema de reação 1) ou com o composto da fórmula XIII (preparado do mesmo modo conforme descrito no esquema de reação 2). Essas reações podem ser realizadas do mesmo modo conforme descrito com relação às etapas de reação de (a), (b) ou (h). O composto da fórmula XXII pode ser convertido ao composto da fórmula XXIII via a etapa de reação (p) através de reação com NaCN ou KCN na presença de NaH-S03 e água, seguido por hidrólise, a fim de se obter o composto da fórmula XXIII. (Organic Syntheses; Wiley: New York, 1941; Collect. Vol. 1, página 336.) O composto da fórmula XXII pode ser convertido diretamente ao composto da fórmula XXIII via a etapa de reação (q) através de reação na presença de um catalisador adequado, por exemplo, cloreto de trietilbenzi-íamônio e semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em solventes tais como hidróxido de sódio aq./clorofórmio. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de 25°C a 100°C. (Synthesis 1974, 724-725).
Misturas racêmicas da fórmula XXIII podem ser separadas através do uso 6e HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). O composto da fórmula XXIII é o composto da fórmula I onde m è 0 e R1 é H. O composto da fórmula XXIII pode ser convertido ao composto da fórmula I onde R1 é alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono através de esterificação usando metanol ou etanol. A reação pode ser realizada ainda através do uso de catalisadores, por exemplo, H2S04, TsOH e semelhantes ou através do uso de agentes de desidratação, por exemplo, diciclohexilcar-bodiimida e semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em solventes tais como N, Ν'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano ou semelhantes. Geralmente, a reação é realizada em temperaturas de 0°C a 100°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas tais como extração, evaporação, cromatografia, e recristaiização.
Esquema de Reação 5 •o:: ' CXXiD*.......... O composto da fórmula III: A(CH2)t+n-OH e o composto da fórmula IV, onde t é 0 ou 1, n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: A(CH2)t+n-Y em que A é descrito conforme acima, e Y é um grupo de saída, pode ser preparado via o esquema de reação 6.
No esquema de reação 6, A é conforme descrito acima e Y é um grupo de saída. O composto da fórmula XXIV pode ser reduzido ao composto da formula XXV via a etapa de reação (r). A reação é realizada utilizando-se um agente de redução convencional, por exemplo, hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de alumínio de lítio. A reação é realizada em um solvente adequado tal como tetrahidrofurano. Qualquer uma das condições convencio- nais em tais reações de redução pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (r) O composto da fórmula XXV é o composto da fórmula 111 onde t é 0 e n é 1. O composto da fórmula XXV pode ser convertido ao composto da fórmula XXVI através de substituição do grupo hidroxila por um grupo halogênio, de preferência halogênio sendo bromo ou cloro. Reagentes de halogenação apropriados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de tio-niia, bromo, tribrometo de fósforo, tetrabrometo de carbono e semelhantes. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de halogenação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (s). O composto da fórmula XXVI é o composto da fórmula IV onde t é 0 e n é 1. O composto da fórmula XXVI pode ser convertido ao composto da fórmula XXVII através de reação XXVI com um cianeto de metal alcalino, por exemplo, cianeto de sódio ou potássio. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como sulfóxido de dimetila. Qualquer uma das condições convencionalmente usadas na preparação de nitrila pode ser utilizada para reaiizar a etapa de reação (t). O composto da fórmula XXVII pode ser convertido ao composto da fórmula XXVHI via a etapa de reação (u) através de hidrólise de ácido ou base. Na realização dessa reação, geralmente é preferido utilizar hidrólise básica, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso. Qualquer uma das condições convencionalmente usadas em hidrólise de nitrila pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (u). O composto da fórmula XXVIII pode ser reduzido a fim de se obter o composto da fórmula XXIX via a etapa de reação (v). Essa reação pode ser realizada do mesmo modo conforme aqui antes descrito na etapa de reação (r). O composto da fórmula XXIX é o composto da fórmula III onde t é 1 e n é 1. O composto da fórmula XXIX pode ser convertido ao composto da fórmula XXX via a etapa de reação (w) do mesmo modo conforme aqui antes descrito com relação à etapa de reação (s). O composto da fórmula XXX é o composto da fórmula IV onde t é 1 e n é 1. O composto da fórmula XXX pode ser reagido com malonato de dietila utilizando uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio, a fim de se obter o composto da fórmula XXXI. A reação é realizada em solventes adequados, tais como dimetilformamida, tetrahidrofurano e semelhantes. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de alquilação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (x). O composto da fórmula XXXI pode ser hidrolisado através de á-cido ou base a fim de se obter o composto da fórmula XXXII via a etapa de reação (y). O composto da fórmula ΧΧΧΪΙ pode ser convertido ao composto da fórmula XXXIII via a etapa de reação (z) do mesmo modo conforme aqui antes descrito com relação à etapa de reação (r). O composto da fórmula XXXIII é o composto da fórmula III onde t é 1 e n é 2. O composto da fórmula XXXIII pode ser convertido ao composto da fórmula XXXIV via a etapa de reação (a‘) do mesmo modo conforme aqui antes descrito com relação à etapa de reação (s). O composto da fórmula XXXIV é o composto da fórmula IV onde t é 1 e n é 2.
Esquema de Reação 6 (XXXIV) (XXXIII) O composto da fórmula II onde R3 é halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: pode ser preparado via o esquema de reação 7.
No esquema de reação 7, R1 é H e R3 é halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono. O composto da fórmula II pode ser sintetizado de acordo com o método de George M Rubottom et al, J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552.
Esquema de Reação 7 O composto da fórmula XXXV onde R1 é H e R3 é halo, isto é, compostos da fórmula: estão comercialmente disponíveis ou poaem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue: 1 3-Br ou F-2-0HC6H3C02H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541 -1545.
2. 4-Br-2-0HC6H3C02H WO 9916747 ou JP 04154773. 3. 2-Br-6-OHC6H3C02H JP 47039101. 4. 2-Br-3-0HC6H3C02H WO 9628423. 5. 4-Br-3-0HC6H3C02H WO 2001002388.
6. 3-Br-5-0HC6H3C02H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82. 7. 2-Br-5-0HC6H3C02H e 3-CI-4-OHC6H3C02H WO 9405153 e US 5519133.
8 2-Br-4-0HC6H3C02H e 3-Br-4-0HC6H3C02H WO 20022018323 9. 2-CI-6-0HC6H3C02H JP 06293700 10. 2-C1-3-0HC6H3C02H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.
11 3-CI-5-0HC6H3C02H WO 2002000633 e WO 2002044145. 12 2-CI-5-0HC6H3C02H WO 9745400. 13. 5-l-2-0HC6H3C02H e 3-I, 2-0HC6H3C02H Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
14 4-l-2-0HC6H3C02H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405. 15 6-l-2-0HC6H3C02H ÜS 4932999. 16 2-J-3-0HC6H3C02H e 4-l-3-0HC6H3C02H WO 9912928.
17 5-l-3-OHC6H3C02H J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
18 2-l-4-0HC6H3C02H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77. 19 3-l-4-OHC6H3C02, J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91. O composto da fórmula XXXV, onde R1 é H e R3 é alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: pode ser sintetizado via o esquema de reação 8.
No esquema de reação 8, R1 e R3 são conforme acima e R4 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto da fórmula XXXVI pode ser convertido ao composto da fórmula XXXVII através de redução do aldeído ao álcool primário. Na realização dessa reação, é preferido, mas não limitado, o uso de borohidreto de sódio como o reagente de redução. Qualquer uma das condições adequadas em tais reações de redução pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (c'>- O composto da fórmula XXXVII pode ser convertido ao composto da fórmuia XXXVIII via a etapa de reação (d') através de proteção de 1-3 dióis através do uso de 1,1,3,3-Tetraisopropildissiloxano. As condições adequadas para esse grupo de proteção podem ser descritas em Protecting Groups in Organic Synthesis porT. Greene. O composto da fórmula XXXVIII pode ser convertido ao composto da fórmula XXXIX via a etapa de reação (e') através de proteção do grupo fenol usando brometo de benzila. As condições adequadas para esse grupo de proteção podem ser descritas em Protecting Groups in Organic Synthesis por T. Greene. O composto da fórmula XXXIX pode ser convertido ao composto da fórmula XL através de desproteção usando fluoreto de tetrabutilamônio via a etapa de reação (f). As condições adequadas para a desproteção podem ser descritas em Protecting Groups in Organic Synthesis por T. Greene. O composto da fórmuia XL pode ser convertido ao composto da fórmula XLI via a etapa de reação (g‘) através de oxidação. Qualquer grupo de oxidação convencional que converte álcool primário em ácido, por exemplo, óxido de cromo e semelhantes, pode ser utilizado para realizar a etapa de reação (g1). O composto da fórmula XLI pode ser convertido ao composto da fórmula XLil através de esterificação do composto da fórmula XLI com metanol ou etanol. A reação pode ser realizada através do uso de catalisadores, por exemplo, H2S04, TsOH e semelhantes, ou através do uso de agentes de desidratação, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida e semelhantes. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de esterificação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (h'). O composto da fórmula XLII pode ser convertido ao composto da fórmula XLIII através de eterificação ou alquilação do composto da fórmula XLII com haleto de metila ou haleto de etila ou haleto de propila através do uso de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio, hidreto de sódio e semelhantes. A reação é realizada em solventes convencionais, tais como tetrahidrofurano, dimetilformamida. A reação é. geralmente, realizada em temperaturas de 0°C a 40°C. Qualquer uma das condições adequadas em tais reações de alquilação pode ser utilizada para realizar a etapa de re-açáo (i'). O composto da fórmula XLIII pode ser convertido ao composto da fórmula XLIV via a etapa de reação (j') através de desproteção dos grupos éster e benzila. As condições de desproteção adequadas podem ser descritas em Protecting Groups in Organic Synthesis por T. Greene.
Esquema de Reação 8 O composto da fórmula XXXV, onde R1 é H e R3 é alcóxt tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura como segue: 1. 2-0Me-4-0HC6H3C02H US 2001034343 ou WO 9725992. 2. 5-OMe-3-OHC6H3C02H J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
3 2-OMe-5-OHC6H3C02H US 6194406 (Página 96) e Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
4 3-OEt-5-OHC6H3C02H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56. 5 4-0Et-3-0HCeH3C02H WO 9626176 6 2-0Et-4-0HC6H3C02H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8. JP 07070025. 3-0Et-4-0HC6H3C02H WO 9626176.
8 3-0Pr-2-0HC6H3C02H JP 07206658, DE 2749518.
9. 4-OPr-2-OHC6H3C02H
Famnacia (Bucarest) (1970), 18(8), 461-6. JP 08119959.
10. 2-0Pr-5-0HC6H3C02H e 2-0Et-5-0HC6H3C02H Síntese Adaptada da US 6194406 (Página 96) através do uso de iode-to de propila e iodeto de etifa. 11 4—0Pr-3-0HC6H3C02H Síntese adaptada do WO 9626176 12 2-0Pr-4-0HC6H3C02H Síntese adaptada da Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8 através do uso de haleto de propila.
1.3. 4-0Et-3-0HC6H3C02H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
14 3-0Pr-5-0HC6H3C02H Síntese adaptada da Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56 através do uso de haleto de propila. O composto da fórmula XXXV, onde R1 é H e R3 é uma alquila lendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura como segue: 1. 5-Me-3-0HC6H3C02H e 2-Me-5-0HC6H3C02H WO 9619437. J.O.C. 2001, 66, 7883-88. 2. 2-Me-4-0HC6H3C02H WO 8503701.
3. 3-Et-2-0HC6H3C02H e 5-Et-2-OHC6H3C02H J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-0HC6H3C02H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5 2-Et-6-0HC6H3C02H e 2-n-Pr-6-0HC6H3C02H J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6, 2-Et-3-0HC6H3C02H JP 10087489 e WO 9628423. 7 4-Et-3-0HC6H3C02H J.O.C. 2001,66, 7883-88. WO 9504046. 8 2-Et-5-0HC6H3C02H J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-0HC6H3C02H e 3-Et-4-0HC6H3C02H JP 04282345. 10 3-n-Pr-2-0HC6H3C02H J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
11 4- n- Pr-2-Ο H Ce H 3C02 H ΕΡ 279630.
12. 5-n-Pr-2-0HC6H3C02H J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
13. 2-n-Pr-3-0HC6H3C02H WO 9509843 e WO 9628423. 14. 4-n-Pr-3-0HC6H3C02H WO 9504046.
15. 2-n-Pr-5-0HC6H3C02H Síntese pode ser adaptada de J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9 através do uso de formilvalerato de alfa etila.
16 3-n-Pr-4-0HC6H3C02H
Polymer (1991), 32(11)2096-105.
17. 2-n-Pr-4-0HC6H3C02H 3-Propilfenol pode ser metilado em 3-Propilanisof, o qual foi, então, formiiado em 4-Metóxi-3-benzaldeído. O aldeído pode ser oxidado a-través do reagente de Jones a fim de se obter o ácido correspondente e desproteção do grupo metila através de BBr3 proporcionará o composto do título. 18. 1. Síntese adaptada de J.O.C. 2001, 66, 7883-88 através do uso de 2-Etilacroleína e 2-Propilacroleína. O composto da fórmula XXI onde R3 é hidrogênio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: pode ser preparado via o esquema de reação 9.
No esquema de reação do esquema 9, R4 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono e P é um grupo de proteção. O composto da fórmula XLV pode ser convertido ao composto da fórmula XLVI via a etapa de reação (k’) através de proteção do grupo hidróxi e, então, desproteção do grupo éster através de utilização de grupos de proteção e desproteção adequados, tais como aqueles descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis por T. Greene. O composto da fórmula XLVI pode ser convertido ao composto da fórmuia XLVII via a etapa de reação (P) através de redução do grupo ácido ao grupo álcool. A reação pode ser realizada utilizando um agente de redução convencional, por exemplo, hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de lítio alumínio. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de redução pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (Γ). O composto da fórmula XLVII pode ser convertido ao composto da fórmula XLVIII via a etapa de reação (m’) através de oxidação de álcool ao aldeído. A reação pode ser realizada utilizando um agente de oxidação adequado, por exemplo, clorocromiato de piridínio ou sulfóxido de dimetila ativado por 2,4,6-tricloro[1,3,5]-triazina (cloreto cianúrico, TCT) sob condições de oxidação de Swern (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909) e semelhantes. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de oxidação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (m’).
No composto da fórmula XLVIII, o grupo hidróxi pode ser desprotegido via a etapa de reação (n1) através de reagentes de desproteção adequados, tais como aqueles descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis por T. Greene, a fim de se obter o composto da fórmula XXI.
Esquema de Reação 9 O composto da fórmula XLV onde R4 é grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono e R3 é halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos da fórmula: pode ser preparado via o esquema de reação 10.
No esquema de reação 10, R1 é H. R3 e R4são conforme acima. O composto da fórmula XXXV pode ser convertido ao composto da fórmula XLV via a etapa de reação (o’) através de esterificação do composto da fórmula XXXV com metanol ou etanol. A reação pode ser realizada através do uso de catalisadores, por exemplo, H2SO4, TsOH e semelhantes ou através do uso de agentes de desidratação, por exemplo, diciclohexilcar-bodiimida e semelhantes. Qualquer uma das condições convencionais em tais reações de esterificação pode ser utilizada para realizar a etapa de reação (o1).
Esquema de Reação 10 (XXXV) (XLV) USO EM MÉTODOS DE TRATAMENTO A presente invenção proporciona um método para o tratamento de um indivíduo mamífero com uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina e diabetes (diabetes primário essencial, tal como Diabetes do Tipo I ou Diabetes do Tipo II e diabetes secundário não-essencial), compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo conforme descrito aqui para tratar a condição. De acordo com o método da presente invenção, um sintoma de diabetes ou a chance de desenvolvimento de um sintoma de diabetes, tal como atero sele rose, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, doença do fígado gorduroso, nefropatia, neuropatia, retinopatia, úlcera dos pés e catarata, cada um de tais sintomas sendo associado ao diabetes, pode ser reduzida. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de hiperlipidemia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo conforme aqui descrito para tratar a condição. Conforme mostrado nos Exemplos, os compostos reduzem triglicerídeos e ácidos graxos livres no soro em animais hi-perlipidêmicos. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de caquexia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo, conforme aqui descrito, para tratar a caquexia. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de obesidade compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo, conforme aqui descrito, para tratar a condição. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de uma condição selecionada de aterosclerose ou arteriosclerose compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo, conforme aqui descrito, para tratar a condição. Os agentes ativos da presente invenção são eficazes para tratar hiperfipidemia, doença do fígado gorduroso, ca-quexia, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose, quer o indivíduo tenha diabetes ou síndrome de resistência a insulina ou não. O agente pode ser administrado através de qualquer via convencional de administração sistêmica. De preferência, o agente é administrado oralmente. Conseqüentemen-te, é preferido que o medicamento seja formulado para administração oral. Outras vias de administração que podem ser usadas de acordo com a presente invenção incluem retal, parenteral, através de injeção (por exemplo, injeção intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal) ou nasalmente.
Outras concretizações de cada um dos usos e métodos de tratamento da presente invenção compreendem administração de qualquer uma das concretizações dos agentes biologicamente ativos acima descritos. No interesse de evitar redundância desnecessária, cada um de tais agentes e grupo de agentes não está sendo repetido, mas eles são incorporados na presente descrição de usos e métodos de tratamento como se eles fossem repetidos.
Muitas dessas doenças ou distúrbios que são considerados pelos compostos da invenção caem em duas categorias amplas: Síndromes de resistência à insulina e conseqüências de hiperglicemia crônica. A desregu-lação de metabolismo de energia, especialmente resistência à insulina, a qual pode ocorrer na ausência de diabetes (hiperglicemia persistente) per se, está associada a uma variedade de sintomas, incluindo hiperlipidemia, aterosclerose, obesidade, hipertensão essencial, doença do fígado gorduroso (NASH; esteatohepatite não-alcoólica) e, especialmente, no contexto de câncer ou doença inflamatória sistêmica, caquexia. A caquexia pode também ocorrer no contexto de Diabetes do Tipo I ou estágio posterior de Diabetes do Tipo II. Através de melhora do metabolismo de energia tecidual, os agentes ativos da invenção são usados para a prevenção ou alívio de doenças e sintomas associados à resistência à insulina, conforme é demonstrado em animais nos Exemplos. Embora um conjunto de sinais e sintomas asso- ciados à resistência à insulina possa co-existir em um paciente, em muitos casos apenas um sintoma pode dominar, em virtude de diferenças individuais na vulnerabilidade dos muitos sistemas fisiológicos afetados pela resistência à insulina. Em qualquer caso, uma vez que a resistência à insulina é um contribuinte principal para muitas condições de doença, drogas as quais se dirigem a esse defeito celular e molecular são usadas para a prevenção ou alívio de qualquer sintoma virtualmente em qualquer sistema de órgão que pode ser devido a ou exacerbado por resistência à insulina.
Quando a resistência à insulina e concorrente produção inadequada de insulina pelas ilhotas pancreáticas são suficientemente graves, ocorre hiperglicemia crônica, definindo o início de Diabetes mellitus do Tipo il (NIDDM). Além dos distúrbios metabólicos relacionados à resistência à insulina indicada acima, sintomas de doença secundários à hiperglicemia também ocorrem em pacientes com NIDDM. Esses incluem nefropatia, neu-ropatia periférica, retinopatia, doença micro vascular, úlcera das extremidades e conseqüências de glicosilação de proteínas não enzimáticas, por e-xemplo, dano a colágeno e outros tecidos conectivos. A atenuação de hiper-ghcemia reduz a taxa de início e gravidade dessas conseqüências de diabetes. Em virtude do fato de, conforme é demonstrado nos Exemplos, os agentes ativos e composições da invenção ajudarem a reduzir a hiperglicemia em diabetes, eles são usados para a prevenção e alívio de complicações de hiperglicemia crônica.
Indivíduos mamíferos humanos e não-humanos podem ser tratados de acordo com o método de tratamento da presente invenção. A dose ótima de um agente ativo da invenção em particular para um indivíduo pode ser determinada no ambiente clínico pelo médico. No caso de administração oral a um ser humano para o tratamento de distúrbios relacionados à resistência à insulina, diabetes, hiperlipidemia, doença do fígado gorduroso, ca-quexia ou obesidade, o agente é, geralmente, administrado em uma dose diária de 1 mg a 400 mg, administrada uma ou duas vezes ao dia. No caso de administração oral a um camundongo, o agente é, geralmente, administrado em uma dose diária de 1 a 300 mg do agente por quilograma de peso corporal. Os agentes ativos da invenção são usados como monoterapia em diabetes ou síndrome de resistência à insulina ou em combinação com uma ou mais outras drogas com utilidade nesses tipos de doenças, por exemplo, agentes para a liberação de insulina, liberadores de insulina prandial, bigua-nidas ou insulina em si. Tais drogas adicionais são administradas em acordo com prática clínica padrão. Em alguns casos, os agentes da invenção melhorarão a eficácia de outras classes de drogas, permitindo que doses menores (e, portanto, menos tóxicas) de tais agentes sejam administradas aos pacientes, com resultados terapêuticos satisfatórios. A segurança e faixas eficazes de dose estabelecidas em seres humanos para compostos representativos são: metformina 500 a 2550 mg/dia; gliburida 1,25 a 20 mg/dia; GLUCOVANCE (formulação combinada de metformina e gliburida) 1,25 a 20 mg/dia de gliburida e 250 a 2000 mg/dia de metformina: atorvastatina 10 a 80 mg/dia: lovastatina 10 a 80 mg/dia; pravastatina 10 a 40 mg/dia; e sinvas-tatina 5-80 mg/dia; clofibrato 2000 mg/dia; genfibrozila 1200 a 2400 mg/dia, rosiglitazona 4 a 8 mg/dia; pioglitazona 15 a 45 mg/dia; acarbose 75-300 mg/dia; repaglinida 0,5 a 16 mg/dia.
Diabetes Mellitus do Tipo I: Um paciente com diabetes Tipo I gerencia sua doença primariamente através de auto-administração de uma a várias doses de insulina por dia, com monitoramento freqüente da glicose no sangue para permitir ajuste apropriado da dose e momento de administração de insulina. Hiperglicemia crônica leva a complicações tais como nefropatia, neuropatia, retinopatia, úlcera dos pés e mortalidade precoce; hipoglicemia em virtude de dosagem excessiva de insulina pode causar disfunção ou inconsciência cognitiva. Um paciente com diabetes do Tipo I é tratado com 1 a 400 mg/dia de um agente ativo da presente invenção, em forma de comprimido ou cápsula como uma dose única ou uma dose dividida. O efeito previsto será uma redução na dose ou freqüência de administração de insulina requerida para manter a glicose no sangue em uma faixa satisfatória e uma incidência e gravidade reduzidas de episódios hipoglicêmicos. Os resultados clínicos são monitorados através de medição da glicose no sangue e hemoglobina glícosilada (um índice de adequabilidade de controle glicêmico inte- grado durante um período de diversos meses), bem como através de incidência e gravidade reduzidas de complicações típicas de diabetes. Um a-gente biologicamente ativo da presente invenção pode ser administrado em conjunto com transplante de ilhotas para ajudar a manter a eficácia antidia-bética do transplante de ilhotas.
Diabetes Mellitus do Tipo II: Um paciente típico com diabetes do Tipo il (NIDDM) gerencia sua doença através de programas de dieta e exercícios, bem como tomando medicações, tais como metformina, gliburida, repagltntda, rosiglitazona ou acarbose, todos os quais proporcionam alguma melhora no controle glicêmico em alguns pacientes, mas nenhum dos quais está iivre de efeitos colaterais ou insuficiência eventual no tratamento em virtude de progresso da doença. Insuficiência de ilhotas ocorre com o tempo em pacientes com NIDDM, necessitando de injeções de insulina em uma grande fração de pacientes. É previsto que o tratamento diário com um a-gente ativo da invenção (com ou sem classes adicionais de medicação anti-diabética) melhore o controle glicêmico, reduzindo a taxa de insuficiência de ilhotas e reduzindo a incidência e gravidade de sintomas típicos de diabetes. Além disso, os agentes ativos da invenção reduzirão os triglicerídeos e ácidos graxos elevados no soro, desse modo, reduzindo o risco de doença car-diovascular, uma causa principal de morte de pacientes diabéticos. Como é o caso para todos os outros agentes terapêuticos para diabetes, a otimização da dose é feita em pacientes individuais de acordo com a necessidade, efeitos clínicos e susceptibilidade a efeitos colaterais.
Hiperlipidemia: Os níveis elevados de triglicerídeos e ácidos graxos livres no sangue afetam uma fração substancial da população e são um fator de risco importante para aterosclerose e enfarte do miocárdio. Os agentes ativos da invenção são usados para redução da circulação de triglicerídeos e ácidos graxos livres em pacientes hiperlipidêmicos. Pacientes hiperli-pidêmicos freqüentemente também têm níveis elevados de colesterol no sangue, os quais também aumentam o risco de doença cardiovascular. Drogas para diminuição de colesterol, tais como inibidores de HMG-CoA reduc-tase ("estatinas"), podem ser administradas a pacientes hiperlipidêmicos a- lém dos agentes da invenção, opcionalmente incorporados na mesma composição farmacêutica.
Doença do fígado gorduroso: Uma fração substancial da população é afetada por doença do fígado gorduroso, também conhecida como esteatohepatite não-alcoólica (NASH); a NASH está, freqüentemente, associada à obesidade e diabetes. A esteatose hepática, a presença de gotículas de triglicerídeos com hepatócitos, pré-dispõe o fígado à inflamação crônica (detectada em biópsias simples como infiltração de leucócitos inflamatórios), a qual pode levar à fibrose e cirrose. A doença do fígado gorduroso geralmente é detectada através de observação de níveis elevados de enzimas fígado-específicas no soro, tais como as transaminases ALT e AST, as quais servem como índices de lesão em hepatócitos, bem como através de apresentação de sintomas os quais incluem fadiga e dor na região do fígado, embora o diagnóstico definitivo freqüentemente requeira uma biópsia. O benefício previsto é uma redução na inflamação do fígado e teor de gordura, resultando em atenuação, interrupção ou reversão do progresso de NASH para fibrose e cirrose.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um agente biologicamente ativo conforme aqui descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável. Outras concretizações da composição farmacêutica da presente invenção compreendem qualquer uma das concretizações dos agentes biologicamente ativos acima descritos. No interesse de evitar redundância desnecessária, cada um de tais agentes e grupo de agentes não está sendo repetido, mas eles são incorporados na presente descrição das composições farmacêuticas como se eles fossem repetidos.
De preferência, a composição é adaptada para administração orai, por exemplo, na forma de um comprimido, comprimido revestido, drá-gea, cápsula de gelatina dura ou mole, solução, emulsão ou suspensão. Em geral, a composição oral compreenderá de 1 mg a 400 mg de tal agente. É conveniente que o indivíduo engula um ou dois comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas ou cápsulas de gelatina por dia. Contudo, a composição pode também ser adaptada para administração através de qualquer outro meio convencional de administração sistêmica, incluindo retalmente, por e-xemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção ou nasaimente.
Os compostos biologicamente ativos podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes inorgânicos ou orgânicos para a produção de composições farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais e semelhantes podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e semelhantes. Dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum outro veículo, contudo, é usualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina mole, que não a gelatina mole em si. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por e-xemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e semelhantes. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos natural ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e semelhantes.
As composições farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmóti-ca, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas, particularmente agentes antidiabéticos ou hipolipidêmicos que agem através de outros mecanismos que não aqueles que fundamentam os efeitos dos compostos da invenção. Agentes os quais podem ser vantajosamente combinados com os compostos da invenção em uma formulação única incluem, mas não estão limitados, a biguanidas tal como metformina, agentes para a liberação de insulina, tal como o liberador de insulina de sulfoniluréia gliburida e outros liberadores de insulina de sulfoniluréia, drogas para diminuição de colesterol, tais como os inibidores de HMG-CoA reductase de "estatina", tais como a-trovastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina, agonistas de PPAR- atfa, tais como clofibrato e genfibrozila, agonistas de PPAR-gama, tais como tiazoiidinadionas (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona), inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose (o qual inibe a digestão de amido) e liberadores de insulina prandial, tal como repaglinida. As quantidades de agentes complementares combinados com compostos da invenção em formulações únicas estão em acordo com as doses usadas na prática clínica padrão. As faixas de segurança e dose eficaz estabelecidas para determinados compostos representativos são apresentadas acima. A invenção será melhor compreendida através de referência aos exemplos a seguir os quais ilustram, mas não limitam, a invenção aqui descrita.
EXEMPLOS DE SÍNTESE QUÍMICA EXEMPLO 1: ácido 4-(3-(2.6-DimetilbenzilóxiHenilM(RV-hidroxibutanóico ΠΗ Etapa A: Preparação de ácido 4-(3-(2,6-Dimetiibenzilóxi)-fenil)-4(R)-hidroxibutanóico A uma solução agitada de ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenÍI)-4-oxobutírico (WO 02/100341, 3 g, 9,6 mmoles) em metanol (64 ml) foi adicionado cloreto de cério (3,55 g, 14,4 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, esfriada para 0°C e Na-BH4 (0,400 g, 10,6 mmoles) foi adicionado. A agitação foi continuada a 0°C durante 4 horas e a reação foi resfriada com umas poucas gotas de ácido acético aquoso a 50%. Água (60 ml) e clorofórmio (60 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi extraída com clorofórmio (3 X 25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 X) e salmoura (2 X). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada através de cromatografia em coluna instantânea usando clorofórmio: metanol (95:5 salpicado com ácido acético) a fim de se obter o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 ΜΗζ, CDCI3): 2,1 (q, 2 H); 2,4 (s, 6 H); 2,5 (t, 2 H); 4,8 (t, 1 H); 5,1 (s, 2 H); 6,9-7,1 (m, 4 H); 7,15-7,3 (m, 3 H).
FXFMPLOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA
Para todos os exemplos de atividade biológica que seguem, o Composto CR foi produzido de acordo com o exemplo de síntese química 1. EXEMPLO 2: Efeitos antidiabéticos do Composto CR em camundongos db/db - 4 semanas.
Camundongos db/db têm um defeito na sinalização de leptina, levando a hiperfagia, obesidade e diabetes. Além disso, diferente dos camundongos ob/ob em uma base C57BL/6J, os camundongos db/db em uma base C57BLKS sofrem falha de suas células das ilhotas pancreáticas que produzem de insulina, resultando na progressão de hiperinsulinemia (associada a resistência à insulina periférica) para diabetes hipoinsulinêmico.
Camundongos machos obesos C57BL/Ksola (db/db homozigóti-cos) de aproximadamente 8 semanas de idade foram obtidos da Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e aleatoriamente atribuídos a grupos de 5 - 7 animais, de modo que os pesos corporais (40-45 g) e níveis de glicose no soro (> 300 mg/dl em um estado alimentado) eram similares entre os grupos; camundongos machos magros (db/+ heterozigóticos) serviram como grupos de controle, üm mínimo de 7 dias foi deixado para adaptação após chegada. Todos os animais foram mantidos sob temperatura (23°C), umidade relativa (50 + 5%) e luz (7:00 - 19:00) controladas e deixados ter acesso livre à ração padrão (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) e água.
Aos grupos de tratamento foram fornecidas doses orais diárias de veículo, Composto BI (100 mg/kg) ou Composto CR (100 mg/kg) durante 4 semanas. Ao final do período de tratamento, 100 pl de sangue venoso foram extraídos em um tubo capilar heparinizado do sinus retro-orbital para análise da química do soro.
Após 4 semanas de dosagem oral diária, o Composto BI e Composto CR estimularam uma redução significativa da glicose no sangue (Tabela I). Ambos os compostos também reduziram os triglicerídeos e ácidos graxos livres no soro (Tabela II) versus camundongos db/db tratados com veiculo.
Tabela J: Efeito dos Compostos BI e CR sobre a glicose no soro em ca- mundongos db/db: Tratamento durante 4 semanas 'p<0105 significativamente menor do que em camundongos tratados com veículo Tabela lí: Efeito dos Compostos BI e CR sobre triglicerídeos e ácidos gra- xos livres no soro em camundongos db/db: Tratamento durante 4 semanas * ” p<,05 significativamente menor do que os valores tratados com veículo EXEMPLO 3: Efeitos antidiabéticos do Composto CR em camundonops db/db - 2 semanas. O mesmo procedimento conforme no Exemplo 2 foi seguido, A-pós 2 semanas de dosagem oral diária, o Composto BI e o Composto CR estimularam uma redução significativa da glicose no sangue (Tabela III).
Ambos os compostos reduziram acentuadamente triglicerídeos; contudo, em 2 semanas, BI e CR não causaram uma diminuição uma diminuição nos ácidos graxos livres (Tabela IV) conforme descrito abaixo. (O Composto CR resultou em uma diminuição nos ácidos graxos livres em 4 semanas, conforme descrito acima no Exemplo 2.) Tabela III: Os efeitos dos Compostos BI e CR em um modelo de diabetes do ti do I em camundonao db/db *p<0,05 significativamente diferente comparado ao controle com veículo Tabela IV: Efeito dos Compostos BI e CR sobre a glicose, triglicerídeos, ácidos graxos livres no plasma no soro em camundongos db/db

Claims (14)

1. Uso de um agente biologicamente ativo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina, diabetes, incluindo Diabetes do Tipo I e Diabetes do Tipo II; ou hiperlipi-demia; em que o agente é um composto da fórmula: F ormul a I em que: n é 1 ou 2; m é 0, 1,2, 3 ou 4; q é 0; t é 0 ou 1; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel, em que a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos no anel são independentemente monos-substituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é coval ente mente preso ao restante do composto da fórmula I por um carbono no anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, contanto que quando méOou 1, R1 não é hidrogênio; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmacêutica mente aceitável do composto.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluo-rometóxi.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A é 2,6-dimetilfenila.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente biologicamente ativo é ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-fenil)-4-hidróxibutanóico.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para administração oral.
16. Composição farmacêutica para uso no tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina, diabetes e hiperlipidemia, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um miligrama a quatrocentos miligramas de um agente biologicamente ativo, em que o agente é um composto da fórmula: Formula I em que: n é 1 ou 2; m é 0, 1,2, 3 ou 4; q é 0; t é 0 ou 1; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel, em que a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos no anel são independentemente monos-substituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente preso ao restante do composto da fórmula I por um carbono no anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, contanto que quando méOou 1, R1 não é hidrogênio; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que n é 1; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que A é 2,6-dimetilfenila.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é ácido [4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-fenil)-4-hidroxibutanóico.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada pelo fato de estar na forma de dosagem oral.
11. Agente biologicamente ativo, caracterizado pelo fato de que o agente é um composto da fórmula: _ ΐ Formula I em que: n é 1 ou 2; m é Ο, 1,2, 3 ou 4; q é 0; t é 0 ou 1; R3 é hidrogênio, halo, alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel, em que a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos no anel são independentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos tendo 1 ou 2 heteroá-tomos no anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalen-temente preso ao restante do composto da fórmula I por um carbono no anel; e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, contanto que quando méOou 1, R1 não é hidrogênio; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
12. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que n é 1; t é 0; R3 é hidrogênio; e A é fenila substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono e perfluorometóxi.
13. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que em que A é 2,6-dimetilfenila.
14. Agente biologicamente ativo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-fenil)-4-hidroxibutanóico.
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