PT1633340E - Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos - Google Patents

Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos Download PDF

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PT1633340E PT04759257T PT04759257T PT1633340E PT 1633340 E PT1633340 E PT 1633340E PT 04759257 T PT04759257 T PT 04759257T PT 04759257 T PT04759257 T PT 04759257T PT 1633340 E PT1633340 E PT 1633340E
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hydrogen
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Reid W Von Borstel
Kirvin L Hodge
Shalini Sharma
Stephen D Wolpe
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Wellstat Therapeutics Corp
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS METABÓLICOS
ÂMBITO DA INVENÇÃO A diabetes morbilidade glicose no nefropatia, transplante mellitus é uma das principais causas de e mortalidade. Niveis crónicos elevados de sangue levam a complicações debilitantes: muitas vezes necessitando de diálise ou renal; neuropatia periférica; retinopatia levando à cegueira; úlceras nas pernas e pés, levando à amputação; doença do figado gordo, podendo evoluir para cirrose; e vulnerabilidade à doença arterial coronária e enfarte do miocárdio.
Existem dois tipos principais de diabetes. 0 Tipo I, ou diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) é devido à destruição auto-imune das células beta produtoras de insulina nas ilhotas do pâncreas. O aparecimento desta doença é geralmente na infância ou adolescência. O tratamento consiste principalmente em múltiplas injecções diárias de insulina, em combinação com testes frequentes de glicose do sangue para orientar o ajuste das doses de insulina, porque o excesso de insulina pode causar hipoglicemia e consequente comprometimento do cérebro e outras funções. 0 Tipo II, ou diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM) desenvolve-se tipicamente na idade adulta. A NIDDM está associada à resistência dos tecidos que utilizam a glicose como o tecido adiposo, músculo e figado, às acções da insulina. Inicialmente, as células beta dos ilhéus pancreáticos compensam pela secreção de insulina em excesso. A eventual falha da ilhota resulta em descompensação e hiperglicemia crónica. Por outro lado, a insuficiência moderada da ilhota pode preceder ou coincidir com a resistência periférica à insulina. Existem várias classes de medicamentos que são úteis para o tratamento da 1 NIDDM: 1) libertadores de insulina. que estimulam directamente a liberação de insulina, levando ao risco de hipoglicemia; 2) libertadores de insulina prandial, que potencializam a secreção de insulina induzida pela glicose, e devem ser tomados antes de cada refeição; 3) biguanidas, incluindo a metformina, que atenuam a gliconeogénese hepática (que, paradoxalmente, é elevada na diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por exemplo, os derivados da tiazolidinediona, rosiglitazona e pioglitazona, que melhoram a resposta periférica à insulina, mas que têm efeitos colaterais como o ganho de peso, edema e toxicidade ocasional do fígado; 5) injecções de insulina, que muitas vezes são necessárias nas fases posteriores da NIDDM quando os ilhéus têm falhado em hiperestimulação crónica. A resistência à insulina também pode ocorrer sem hiperglicemia acentuada, e é geralmente associada à aterosclerose, obesidade, hiperlipidemia e hipertensão essencial. Este conjunto de alterações constitui a "síndrome metabólica" ou "síndrome de resistência à insulina". A resistência à insulina também está associada ao fígado gordo, que pode evoluir para inflamação crónica (NASH; "esteatohepatite não alcoólica"), fibrose e cirrose. Cumulativamente, as síndromes de resistência à insulina, incluindo mas não limitado a diabetes, estão por trás de muitas das principais causas de morbilidade e mortalidade de pessoas acima dos 40 anos de idade.
Apesar da existência de tais medicamentos, a diabetes continua a ser um grave e crescente problema de saúde pública. As complicações tardias da diabetes consomem uma grande proporção dos recursos nacionais de saúde. Há uma necessidade de novos agentes terapêuticos activos por via oral que, efectivamente, abordem os principais defeitos de resistência à insulina e a falha da ilhota com efeitos colaterais menos ou mais suaves do que os medicamentos existentes. 2
Actualmente não há tratamentos seguros e eficazes para a doença do fígado gordo. Portanto, tal tipo de tratamento seria de valor no tratamento desta condição. A WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp) divulga certos compostos substituídos por hidrogénio ou um grupo oxo na posição final do ácido, por exemplo, 4-(3-(2,6-Dimetilbenziloxi) fenil)-ácido butírico e 4-(3-(2,6-Dimetilbenziloxi) fenil)-4-ácido oxobutírico. A WO 02/100341 não divulga quaisquer compostos dentro do escopo da Fórmula I abaixo, em que a posição final do ácido é hidróxi-substituída. A GB 1482195 descreve derivados de fenil(tio)éter biologicamente activos. A JP 57150633 descreve o ácido 4-benzilximandélico e a sua preparação. A GB 177600 descreve melhoras em ou relacionadas com fenatanolaminas. A EP 0375368 descreve derivados álcool e éter. A US 6143787 descreve uma composição farmacêutica contendo ácidos 4-oxo-butínico. A presente invenção proporciona um agente biologicamente activo, como definido nas reivindicações para o fabrico de um medicamento para o tratamento da síndrome de resistência à insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, doença do 3
Esta invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o agente biologicamente activo como definido nas reivindicações e um transportador farmaceuticamente aceitável. 0 agente biologicamente activo de acordo com esta invenção é um composto de Fórmula I:
onde n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2,3 ou 4; q é 0; té 0 ou 1; R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogénio, halo, alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenilo, substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometil, alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi; ou cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de anel de carbono em que o cicloalquilo é não substituído ou um ou dois carbonos do anel são independentemente mono-substituídos por metilo ou etilo; ou um 5 ou 6 membros de anel heteroaromático tendo 1 ou 2 heteroátomos do anel seleccionados de N, S e O e o anel heteroaromático está covalentemente ligado ao restante do composto de fórmula I por um anel de carbono; R1 é hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, desde que, quando m é 0 ou 1, R1 não é hidrogénio. Alternativamente, quando R1 é hidrogénio, o agente biologicamente activo pode ser um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula I. 4
Os agentes biologicamente activos acima descritos têm actividade em um ou mais dos ensaios de actividade biológica descritos abaixo, que são modelos animais estabelecidos de diabetes humana e sindrome de resistência à insulina. Portanto, esses agentes seriam úteis no tratamento da diabetes e sindrome de resistência à insulina. Todos os compostos exemplificados que foram testados demonstraram actividade em pelo menos um dos ensaios de actividade biológica em que foram testados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado o termo "alquilo" designa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquilo identificado como tendo um certo número de átomos de carbono significa qualquer grupo alquilo tendo o número especificado de carbonos. Por exemplo, um alquilo tendo três átomos de carbono pode ser propil ou isopropil; e alquilo tendo quatro átomos de carbono pode ser n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ou t-butil.
Conforme utilizado aqui o termo "halo" refere-se a um ou mais flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme utilizado aqui o termo "perfluoro" como em perfluorometil ou perfluorometoxiy, significa que o grupo em questão tem átomos de flúor no lugar de todos os átomos de hidrogénio.
Conforme utilizado aqui "Ac" refere-se ao grupo CH3C(0) -.
Certos compostos químicos são aqui referidos pelo seu nome químico ou pelo código de duas letras mostrado abaixo. O composto CR está incluído no âmbito da Fórmula I acima. 5 BI 4-(3 -(2,6-Dimetilbenziloxi)-fenil)-4-ácido oxobutanóico CR 4-(3-(2,6-Dimetilbenziloxi)-fenil)-4(R)-ácido hidroxibutanóico
Quando usado aqui o termo de transição "compreendendo" está em aberto. Uma reivindicação utilizando este termo pode conter elementos para além dos referidos em tal reivindicação.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO 0 asterisco na representação da Fórmula I acima indica um centro quiral. Esta invenção fornece o racemato, o (R) enantiómero, e o (S) enantiómero, dos compostos de Fórmula I, todos os quais estão activos. Misturas destes enantiómeros podem ser separados por utilização de HPLC, por exemplo, conforme descrito em Chirality 11: 420-425 (1999).
Numa modalidade do agente, o uso, ou composição farmacêutica descrita acima, n é 1; q é 0; té 0; R3 é hidrogénio; e A é fenilo, substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometil, alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi. Numa modalidade mais específica, A é 2,6-dimetilfenil. Exemplos de tais compostos incluem Composto CR.
Numa modalidade preferida do agente biologicamente activo da presente invenção, o agente está substancialmente (pelo menos 98%) na forma pura. 6
ESQUEMAS DE REACÇÃO
Os agentes biologicamente activos da presente invenção podem ser feito em conformidade com os seguintes esquemas de reacção. 0 composto de fórmula I em que m é de 2 a 4, qéO, téO ou 1, e n é 1 ou 2, R3 é hidrogénio, halo, alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono, e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono, ou seja, compostos da fórmula:
em que A é como descrito acima, podem ser preparados através da reacção do esquema 1.
No esquema de reacção do Esquema 1, A, t, n, R3 e R1 são como acima. Y é um grupo de saida e p é 1 a 3. 0 composto de fórmula II é convertida para o composto de fórmula V via reacção da etapa (a) usando condensação Mitsunobu de II com III utilizando trifenilfosfina e dietil azodicarboxilato ou diisopropilo azodicarboxilato. A reacção é realizada num solvente adequado por exemplo tetrahidrofurano. Qualquer uma das condições convencionalmente utilizadas em reacções Mitsunobu pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (a). 0 composto da fórmula V também pode ser preparado por eterificar ou alquilar o composto de fórmula II com um composto de fórmula IV, através da reacção da etapa (b) 7 utilizando uma base adequada, tais como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, piridina e similares. No composto de fórmula IV, Y, inclui mas não está limitado a mesiloxi, tosiloxi, cloro, bromo, iodo, etc. Quaisquer condições convencionais para alquilar um grupo hidroxilo com um grupo de saida podem ser utilizadas para realizar a reacção da etapa (b) . A reacção da etapa (b) é preferível em relação à etapa (a) se o composto de fórmula IV for prontamente disponível. 0 composto da fórmula V é convertido para o composto da fórmula VII via reacção da etapa (c) através da alquilação do composto de fórmula V com o composto da fórmula VI. Esta reacção é realizada na presença de cerca de um equivalente molar de uma base convencional que converte a acetofenona 3-ceto éster (por exemplo éster ceto-gama,). Para a realização desta reacção é geralmente preferível, mas não limitado, a utilizar sais de metais alcalinos de hexametildisilano tais lítio-bis-(trimetilsilil) amida e afins. Geralmente esta reacção é realizada em solventes inertes, como tetrahidrofurano: 1,3-Dimetil-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2 (1H)-pirimidinona. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de -65°C a 25°C. Qualquer uma das condições convencionais em reacções de alquilação pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (c). 0 composto de fórmula VII é convertido para o composto de VIII via reacção da etapa (d) , reduzindo o grupo cetona a um grupo de álcool. A reacção é realizada utilizando um agente de redução convencional que converte a cetona em álcool. Para a realização desta reacção é geralmente preferível, mas não limitado, a utilizar borohidreto de sódio como agente redutor. Geralmente esta reacção é realizada em solventes como metanol, etanol, etc. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de 0°C a 25°C. 0 produto pode ser isolado e purificado através de técnicas como a extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. As misturas racémicas da fórmula VIII podem ser separadas usando HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). 8 0 composto de fórmula VIII é o composto de fórmula I onde R1 é um grupo alquilo tendo 1 a 2 átomos de carbono. 0 composto de fórmula VIII pode ser convertido para o composto de fórmula I onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidrólise de ésteres irá produzir o composto de fórmula I onde R1 é H.
Esquema de Reacção 1
CKCUaWA (V) B^{Cl%)p'COjSc (VI)
t
(VED 9 0 composto de fórmula I em que m é de 2 a 4, qél, téO ou 1, e n é 1 ou 2, R3 é hidrogénio, halo, alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono, ou seja, compostos da fórmula:
onde A é como descrito acima, podem ser preparados através da reacção do esquema 2.
No esquema de reacção do Esquema 2, A, t, N, R3 e R2 são como acima. Y é cloro ou bromo e p é de 1 a 3. 0 composto de fórmula IX pode ser mesilatado para fornecer o composto de fórmula X via reacção da etapa (e) . Quaisquer condições convencionais para conduzir a reacção de mesilação de um grupo hidroxilo podem ser utilizadas para a realização da etapa (e). O composto da fórmula X é, então, aquecido com o composto de fórmula XI para produzir o composto de fórmula XII. Qualquer uma das condições convencionais para produzir álcool amino pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (f).
No composto da fórmula XII, o álcool pode ser deslocado por cloro ou bromo, tratando o composto de fórmula XII com cloreto de tionila, bromo, tribrometo de fósforo e similares para produzir o composto de fórmula XIII. Qualquer método convencional para substituir o álcool com cloro ou bromo pode ser utilizado para realizar a reacção da etapa (g). 10 0 composto de fórmula XIII pode ser reagido com o composto de fórmula II por meio da reacção da etapa (h), na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina e afins. A reacção é realizada em solventes convencionais, tais como dimetilformamida, tetrahidrofurano e similares para produzir o composto correspondente da fórmula XIV. Qualquer método convencional de eterificação de um grupo hidroxilo na presença de base (de preferência uma base de carbonato de potássio) pode ser utilizado para realizar a reacção da etapa (h). 0 composto de fórmula XIV pode ser convertido para o composto de fórmula XV via reacção da etapa (i) pela alquilação do composto de fórmula XIV com o composto de fórmula VI. Esta reacção é realizada na presença de cerca de um equivalente molar de uma base adequada, como litio hexametildisilano. Esta reacção é realizada da mesma maneira como descrito em relação com a reacção da etapa (c) do Esquema 1. 0 composto da fórmula XV pode ser convertido para o composto da XVI por meio da reacção da etapa (j), reduzindo o grupo cetona a um grupo de álcool. A reacção é realizada utilizando um agente de redução convencional que converte cetona em álcool. Para a realização desta reacção é geralmente preferível, mas não limitado a utilizar borohidreto de sódio como agente redutor. Geralmente esta reacção é realizada em solventes como metanol, etanol ou similares. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de 0°C a 25°C. 0 produto pode ser isolado e purificado através de técnicas como a extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
As misturas racémica da fórmula XVI podem ser separadas utilizando HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). 11 0 composto de fórmula XVI é o composto de fórmula I onde R1 é alquilo tendo 1 a 2 átomos de carbono. 0 composto de fórmula XVI pode ser convertido para o ácido livre por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidrólise de ésteres irá produzir o composto de fórmula 1 onde R1 é H. 12
Esquema de Reacção 2 (f) A(C8A“0Ms (K; aích&Qh —-“* API^Wa-O» E^HC%-Qíi {χβ m |
00 ftÁfCH^J-íCE^Y ÇXM) ^™O0C^3 oh m (i) i MCHO»*COíR4 CV25 «\«*v |1 \ ^OO-Ç^CXtfrCQS U Sí Y OCV5
0-(pHsk^^VA <& \ % |-CH^']'C%ÍCH83p-Oa2;R1 > \ , <3CVt> O composto de fórmula I em que m é 1, qéOoul, téOou 1, e n é 1 ou 2, R3 é hidrogénio, halo, alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 é alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono e R1 é alquilo tendo 1 a 2 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula: 13 H(OHHCHjWCO*ír em que A é como descrito acima, podem ser preparados através da reacção do esquema 3.
No esquema de reacção do Esquema 3, A, t, N, R3 e R2 são como acima. R1 é um grupo alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono. 0 composto da fórmula V (preparado da mesma maneira como descrito na reacção do esquema 1) ou XIV (preparado da mesma maneira como descrito na reacção do esquema 2) pode ser reagido com carbonato de dialquilo via reacção da etapa (k) na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio e outros. A reacção pode ser realizada em solventes convencionais, tais como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano e afins seguido pela adição de carbonato de dialquilo, tais como carbonato de dimetilo ou dietilo para produzir o composto correspondente da fórmula XVII. Quaisquer condições convencionais em reacções de alquilação podem ser utilizadas para realizar a reacção da etapa (k). 0 composto de fórmula XVII pode ser convertido para o composto de fórmula XVIII por meio da reacção da etapa (1) , reduzindo o grupo de beta-ceto a um grupo de álcool. A reacção pode ser realizada utilizando um agente de redução convencional que converte cetona em álcool. A reacção pode ser realizada por hidrogenação utilizando um catalisador de níquel Raney, que tenha sido tratado com ácido tartárico (Harada, T.; Izumi, Y. Chem Lett 1978,1195-1196) ou a 14 hidrogenação, com um catalisador de ruténio quiral homogéneo (Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya, MJ Am Chem Soc. 1987, 109, 5856-5858). A redução também pode ser realizada utilizando borohidreto de sódio e outros. Geralmente esta reacção é realizada em solventes como metanol, etanol, etc. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de 0°C a 25°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas como a extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. As misturas racémicas da fórmula XVIII podem ser separadas utilizando HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). O composto de fórmula XVIII é o composto de fórmula I em que m é 1 e R1 é alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono.
Esquema de Reacção 3
O composto de fórmula I em que méO, qéOoul, téOou 1, enélou2, R3é hidrogénio, halo, alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula: 15
em que A é como descrito acima, podem ser preparados através da reacção do esquema 4.
Na reacção do Esquema 4, t, η, A, R2, R3 e R1 são como acima. 0 composto da fórmula V (preparado da mesma maneira como descrito na reacção do esquema 1) ou o composto de fórmula XVI (preparado da mesma maneira como descrito na reacção do esquema 2) pode ser convertido para o composto de fórmula XIX via reacção da etapa (m) por oxidação do grupo metil com dióxido de selénio, na presença de piridina. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de entre 25°C-100°C. 0 produto pode ser isolado e purificado através de técnicas como a extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 0 composto de fórmula XIX pode ser convertido em composto de fórmula XX por meio da reacção da etapa (n) por hidrogenação de ácido alfa-ceto usando um catalisador, por exemplo, ródio-{amidofosfina-fosfinito} (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 7, 1083-1099,1997), [RU2CI4 (BINAP)2] (NEts) (EP-A-0 295 890) e assim por diante. Quaisquer condições convencionais em hidrogenação, podem ser utilizadas para realizar a reacção da etapa (n). As misturas racémicas da fórmula XX podem ser separadas utilizando HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). 16 0 composto de fórmula XX é o composto de fórmula I em que m é 0 e R1 é H. 0 composto da fórmula XX pode ser convertida em composto de fórmula I onde R1 é alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono por esterificação com metanol ou etanol. A reacção pode ser realizada utilizando-se catalisadores por exemplo H2S04, TsOH e afins ou por meio de agentes de desidratação por exemplo diciclohexilcarbodiimida exemplo e assim por diante. Em geral, a reacção é realizada em solventes, tais como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano ou afins. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de 0°C a 100°C. 0 produto pode ser isolado e purificado através de técnicas como a extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
Esquema de Reacção 4
ϊ çav)«t{V) —Hxícojv — jj I T <HCiy íxijo (XX) O composto de fórmula I em que méO, qéOoul, téOou 1, enélou2, R3é hidrogénio, halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula:
17 também pode ser preparada a partir do composto de fórmula XXI,
em que R3 é hidrogénio halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono via reacção do esquema 5.
Na reacção do esquema 5, t, η, A, R2, R3 e R1 são como acima. Y é cloro ou bromo. 0 composto de fórmula XXI pode ser convertido em composto de fórmula XXII via reacção da etapa (o) por reacção com o composto de fórmula III ou com o composto de fórmula IV (preparado da mesma maneira como descrito na reacção do esquema 1) ou com o composto de fórmula XIII (preparado da mesma maneira como descrito na reacção do esquema 2). Essas reacções podem ser realizadas da mesma maneira como descrito em relação com as etapas de reacção de (a), (b) ou (h) . 0 composto de fórmula XXII pode ser convertido para o composto de fórmula XXIII via reacção da etapa (p) pela reacção com NaCN ou KCN na presença de NaHSCh e água, seguida por hidrólise para dar composto de fórmula XXIII. (Organic Synthesis; Wiley: New York, 1941; Collect. Vol. 1, p 336.). 0 composto de fórmula XXII pode ser convertido directamente para o composto de fórmula XXIII via reacção da etapa (q) por reacção na presença de um catalisador adequado, por exemplo, cloreto de trietilbenzilamónio e afins. Em geral, a reacção é realizada em solventes, tais como hidróxido de sódio clorofórmio-aq. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de entre 25°C a 100°C. (Synthesis 1974,724-725. 18
As misturas racémicas da fórmula XXIII podem ser separadas usando HPLC. (Chirality 11: 420-425 (1999). O composto de fórmula XXIII é o composto de fórmula I em que m é 0 e R1 é H. O composto de fórmula XXIII pode ser convertido em composto de fórmula I em que R1 é alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono por esterificação usando metanol ou etanol. A reacção pode ser realizada utilizando-se catalisadores por exemplo H2S04, TsOH e afins ou por meio de agentes de desidratação por exemplo diciclohexilcarbodiimida e assim por diante. Em geral, a reacção é realizada em solventes, tais como N, N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano ou afins. Em geral, a reacção é realizada a temperaturas de 0°C a 100°C. O produto pode ser isolado e purificado através de técnicas como a extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
Esquema de Reacção 5
tf A.íCHíjiJlCE.VY OOG)|Λ ® (») li —HhO ———-si I
-CHO (p) (Φ fHÍHPtyCCfcR1 (xxnO O composto da fórmula III,
QH (XXII A(CHj)w.a-Y (IV) 0X1} 19 Ε ο composto de fórmula IV, em que téOoul, nélou2, ou seja, compostos de fórmula: em que A é como descrito acima, e Y é um grupo de saída, podem ser preparados através da reacção do esquema 6.
Na reacção do esquema 6, A é como descrito acima e Y é um grupo de saída. 0 composto de fórmula XXIV pode ser reduzido para o composto de fórmula XXV via reacção da etapa (r). A reavção é realizada através de um agente de redução convencional, por exemplo, hidreto de metal alcalino, como hidreto de alumínio lítio. A reacção é realizada num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano. Qualquer uma das condições convencionais em reacções de redução pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (r). 0 composto de fórmula XXV é o composto de fórmula III onde t é 0 e n é 1. 0 composto da fórmula XXV pode ser convertido para o composto de fórmula XXVI deslocando o grupo hidroxilo com um grupo de halogénio, sendo preferível bromo ou cloro. Reagentes de halogenação apropriados incluem mas não estão limitados a cloreto de tionila, bromo, tribrometo de fósforo, tetrabromido de carbono e assim por diante. Quaisquer condições convencionais em reacções de halogenação podem ser utilizadas para realizar a reacção da etapa (s). 20 0 composto de fórmula XXVI é o composto de fórmula IV, onde t é 0 e n é 1. 0 composto de fórmula XXVI pode ser convertido para o composto de fórmula XXVI reagindo ο XXVII com um metal alcalino de cianeto de sódio ou de cianeto de potássio, por exemplo. A reacção é realizada num solvente adequado, tal como, dimetilsulfóxido. Qualquer uma das condições convencionalmente usadas na preparação de nitrilo pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (t). 0 composto de fórmula XXVII pode ser convertido para o composto de fórmula XXVIII via etapa de reacção (u) por hidrólise ácida ou base. Para a realização desta reacção é geralmente preferível utilizar a hidrólise básica, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso. Qualquer uma das condições convencionalmente utilizadas na hidrólise do nitrilo pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (u) . 0 composto de fórmula XXVIII pode ser reduzido para dar o composto de fórmula XXIX via reacção da etapa (v) . Essa reacção pode ser realizada da mesma maneira como descrito acima na reacção da etapa (r). 0 composto de fórmula XXIX é o composto de fórmula III onde t é 1 e n é 1. 0 composto de fórmula XXIX pode ser convertida para o composto de fórmula XXX via reacção da etapa (w) da mesma forma como acima descrito em conexão com a reacção da etapa (s) . 21 0 composto de fórmula XXX é o composto de fórmula IV, onde t é 1 e n é 1. 0 composto de fórmula XXX pode ser reagido com dietil malonato utilizando uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio para dar o composto de fórmula XXXI. A reacção é realizada em solventes adequados, tais como dimetilformamida, tetrahidrofurano e assim por diante. Qualquer uma das condições convencionais em reacções de alquilação como pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (x). 0 composto de fórmula XXXI pode ser hidrolisado por ácido ou base para dar o composto de fórmula XXXII via reacção da etapa (y). 0 composto de fórmula XXXII pode ser convertido para o composto de fórmula XXXIII via reacção da etapa (z) da mesma forma como acima descrito em conexão com a reacção da etapa (r). 0 composto de fórmula XXXIII é o composto de fórmula III onde t é 1 e n é 2. 0 composto de fórmula XXXIII pode ser convertido para o composto de fórmula XXXIV via reacção da etapa (a') da mesma forma como acima descrito em conexão com a reacção da etapa (s). 0 composto de fórmula XXXIV é o composto de fórmula IV, onde t é 1 e n é 2. 22
Esquema de Reacção 6 t.S,f ir) A-CQjíf Vi à-CHísOH CXXV) A-CfírY {XXVI) ít fv) (u) á-GEt-CHj-QH {XXSK) ÂvCHrCOjH íXXVffl) Á-CBrCN ÍXXVII} m À-CH^r*(XXX) [x.) A-CHi-CH.rCHíÒOíiBt)· n ($} A-€HrCBrCOjH(mai) (?) m goom A^CHrCHrOírY -** (WIV) O composto de fórmula II onde R3 é halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula:
OH OOCHa podem ser preparados através da reacção do esquema 7.
Na reacção do Esquema 7, R1 é H e R3 é halo, alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono. 23 0 composto de fórmula II pode ser sintetizado de acordo com o método de George M Rubottom et al. , j. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552.
Esquema de Reacção 7 (KN 00 1 J I V 1 ΰπ OH (X3QCV) (E) fórmula XXXV, onde R1 é H e seja, compostos da fórmula:
HO í \ ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue:
1. 3-Br ou F-2-0HC6H3C02H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79 (11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-0HC6H3C02H WO 9916747 ou JP 04154773. 3. 2-Br-6-0HC6H3C02H JP 47039101. 4. 2-Br-3-0HC6H3C02H WO 9628423. 24
5. 4-Br-3-0HC6H3C02H WO 2001002388.
6. 3-Br-5-0HC6H3C02H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82. 7. 2-Br-5-0HC6H3C02H e 3-Cl-4-0HC6H3C02H WO 9405153 e US 5519133. 8. 2-Br-4-0HC6H3C02H e 3-Br-4-0HC6H3C02H WO 20022018323. 9. 2-Cl-6-0HC6H3C02H JP 06293700.
10. 2-Cl-3-0HC6H3C02H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume 1982, 92, 145-51.
11. 3-Cl-5-0HC6H3C02H WO 2002000633 e WO 2002044145. 12. 2-Cl-5-0HC6H3C02H WO 9745400. 13. 5-l-2-0HC6H3C02H e 3-1, 2-0HC6H3C02H. Z. Chem. (1976), 16 (8), 319-320.
14. 4-I-2-0HC6H3C02H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405. 15. 6-I-2-0HC6H3C02H US 4932999. 25
16. 2-I-3-0HC6H3C02H e 4-I-3-0HC6H3C02H WO 9912928.
17. 5-I-3-0HC6H3C02H J. Med. Chem. (1973), 16 i&) r 684-7.
18. 2-I-4-0HC6H3C02H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56 (2), 459-77. 19. 3-I-4-0HC6H3C02, J.O.C. (1990), 55 (18), 5287-91. O composto de fórmula XXXV, onde R1 é H e R3 é alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula:
OH pode ser sintetizado através da reacção do esquema 8.
Na reacção do esquema 8, R1 e R3 são como acima, e R4 é um grupo alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto de fórmula XXXVI pode ser convertido para o composto de fórmula XXXVII através da redução do aldeído para o álcool primário. Ao realizar essa reacção, é preferível, mas não se limitando à utilização do borohidreto de sódio como reagente redutor. Qualquer uma 26 das condições adequadas nas reacções de redução, pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (c'). 0 composto de fórmula XXXVII pode ser convertido para o composto de fórmula XXXVIII via reacção da etapa (d'), protegendo 1-3 Dióis usando 1,1,3,3-
Tetraisopropildisiloxane. As condições adequadas para proteger este grupo podem ser descritas em Protecting Groups em Organic Synthesis por T. Greene. 0 composto de fórmula XXXVIII pode ser convertido para o composto de fórmula XXXIX via reacção da etapa (e'), protegendo o grupo fenol usando brometo de benzilo. As condições adequadas para proteger este grupo podem ser descritas em Protecting Groups em Organic Synthesis por T. Greene. 0 composto de fórmula XXXIX pode ser convertido para o composto de fórmula XL por desprotecção usando flúor tetrabutilamónio via reacção da etapa (f'). As condições adequadas para a desprotecção podem ser descritas em Protecting Groups em Organic Synthesis por T. Greene. 0 composto de fórmula XL pode ser convertida em composto de fórmula XLI via reacção da etapa (g') por oxidação. Qualquer grupo convencional de oxidação que converta álcool primário num ácido, por exemplo, óxido de crómio e afins pode ser utilizado para realizar a reacção da etapa (g'). 0 composto de fórmula XLI pode ser convertido para o composto de fórmula XLII por esterificação do composto de fórmula XLI com metanol ou etanol. A reacção pode ser realizada usando catalisadores, por exemplo, H2S04, TsOH e afins ou por meio de agentes de desidratação, por exemplo, 27 diciclohexilcarbodiimida e assim por diante. Qualquer uma das condições convencionais em reacções de esterificação, tais pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (h') . 0 composto de fórmula XLII pode ser convertido para o composto de fórmula XLIII por eterificação ou alquilação do composto de fórmula XLII com haleto de metilo ou haleto de etilo ou haleto de propilo usando uma base adequada, por exemplo, o carbonato de potássio, hidreto de sódio e outros. A reacção é realizada em solventes convencionais, tais como tetrahidrofurano, dimetilformamida. A reacção é geralmente realizada a temperaturas de 0°C a 40°C. Qualquer uma das condições adequadas em reacções de alquilação pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (i') . 0 composto de fórmula XLIII pode ser convertido para o composto de fórmula XLIV via reacção da etapa (j') por desprotecção dos grupos éster e benzilo. As condições adequadas de desprotecção podem ser descritas em Protecting Groups em Organic Synthesis por T. Greene. 28
Esquema de Reacção 8
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f 0« (Si ;;a.í) i W Of"1 ÒS* (KLí "VN*' i ?· ÒSí ^ (¾¾¾} V \ /- í 3—r/ L 1 1 Λλ> fíttffl) ϋπ mvi XXXV, onde R1 é H e R3 XKWS*
r V ! Sí '*V'sc« k k á®* í$LU) de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula: HO'
ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue:
1. 2-0Me-4-0HC6H3C02H US 2001034343 ou WO 9725992.
2. 5-0Me-3-0HC6H3C02H 29 J.O.C. (2001), 66 (23), 7883-88.
3. 2-0Me-5-0HC6H3C02H US 6194406 Jornal (página 96) e Journal of the American Chemical Society (1985), 107 (8), 2571-3.
4. 3-0Et-5-0HC6H3C02H
Taiwan Kexue (1996), 49 (1), 51-56. 5. 4-0Et-3-0HC6H3C02H WO 9626176
6. 2-0Et-4-0HC6H3C02H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8. JP 07070025. 7. 3-0Et-4-0HC6H3C02H WO 9626176.
8. 3-0Pr-2-0HC6H3C02H JP 07206658, DE 2749518.
9. 4-0Pr-2-0HC6H3C02H
Farmacia (Bucareste) (1970), 18 (8), 461-6. JP 08119959.
10. 2-0Pr-5-2-0HC6H3C02H e 2-0Et-5-0HC6H3C02H Síntese adaptada a partir de US 6194406 (página 96) usando iodeto de propilo e iodeto de etilo. 11. 4 - 0Pr-3-0HC6H3C02H Síntese adaptada de WO 9626176
12. 2-0Pr-4-0HC6H3C02H 30 Síntese adaptada de Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8 usando haleto de propilo.
13. 4-0Et-3-0HC6H3C02H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12 (4), 163-9.
14. 3-0Pr-5-0HC6H3C02H Síntese adaptada de Taiwan Kexue (1996), 49 (1), 51-56 usando haleto de propilo. 0 composto de fórmula XXXV, onde R1 é H e R3 é um alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula:
ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na literatura como segue: 1. 5-Me-3-0HC6H3C02H e 2-Me-5-0HC6H3C02H WO 9619437. J.O.C. 2001, 66, 7883-88. 2. 2-Me-4-0HC6H3C02H WO 8503701. 3. 3-Et-2-0HC6H3C02H e 5-Et-2-0HC6H3C02H J. Med. Chem. (1971), 14 (3), 265.
4. 4-Et-2-0HC6H3C02H
Yaoxue Xuebao (1998), 33 (1), 67-71.
5. 2-Et-6-0HC6H3C02H e 2-n-Pr-6-0HC6H3C02H 31 J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-0HC6H3C02H JP 10087489 e WO 9628423. 7. 4-Et-3-0HC6H3C02H J.O.C. 2001,66, 7883-88. WO 9504046. 8. 2-Et-5-S 0HC6H3C02H J.A.C.S. (1974), 96 (7), 2121-9. 9. 2-Et-4-0HC6H3C02H e 3-Et-4-0HC6H3C02H JP 04282345.
10. 3-n-Pr-2-0HC6H3C02H J.O.C. (1991), 56 (14), 4525-29. 11. 4-n-Pr-2-0HC6H3C02H EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-0HC6H3C02H J. Med. Chem (1981), 24 (10) 1245-1249. 13. 2-n-Pr-3-0HC6H3C02H WO 9509843 e WO 9628423. 14. 4-n-Pr-3-0HC6H3C02H WO 9504046.
15. 2-n-Pr-5-0HC6H3C02H Síntese pode ser adaptada do J.A.C.S. (1974), 96 (7), 2121-9 usando alfa etílico formilvalerato.
16. 3-n-Pr-4-0HC6H3C02H 32
Polymer (1991), 32 (11) 2096-105.
17. 2-n-Pr-4-3-0HC6H3C02H 3-Propilfenol pode ser metilado com 3-Propilanisole, que era então formilado a 4-metoxi-3-benzaldeído. O aldeído pode ser oxidado pelo reagente de Jone para dar o ácido correspondente e desprotecção do grupo metilo por BBr3, que dará o composto.
18. 1.3-Et-5-0HC6H3C02H e 3-Pr-n-5-0HC6H3C02H Síntese adaptada de J.O.C. 2001,66, 7883-88, usando 2-
Etilcroleína e 2-Propilacroleína. O composto de fórmula XXI, em que R3 é hidrogénio, halo, alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula:
OH podem ser preparados através da reacção do esquema 9.
No esquema de reacção do esquema 9, R4 é um grupo alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono, e P é um grupo de protecçâo. O composto da fórmula XLV pode ser convertido para o composto de fórmula XLVI via a reacção da etapa (k'), protegendo o grupo hidroxilo e desprotegendo o grupo éster com a utilização de grupos de protecçâo e desprotecção 33 adequados como os descritos em Protecting Groups em Organic Synthesis por T. Greene. 0 composto de fórmula XLVI pode ser convertido para o composto de fórmula XLVII via reacção da etapa (1'), reduzindo o grupo ácido ao grupo álcool. A reacção pode ser realizada utilizando-se um agente de redução convencional, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, como o hidreto de alumínio lítio. A reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano. Qualquer uma das condições convencionais em reacções de redução pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (1') . 0 composto de fórmula XLVII pode ser convertido para o composto de fórmula XLVIII via reacção da etapa (m') por oxidação do álcool para aldeído. A reacção pode ser realizada através de um agente oxidante adequado, por exemplo, clorocromato piridínio, ou dimetil sulfóxido activado por 2,4,6-tricloro[1,3,5]-triazina (cloreto cianúrico, TCT), sob condições de oxidação Swern (J.O.C. 2001 , 66, 7907-7909) e similares. Qualquer uma das condições convencionais em reacções de oxidação, pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (m') .
No composto da fórmula XLVIII, o grupo hidroxilo pode ser desprotegido via reacção da etapa (n') através de reagentes desprotectores adequados como os descritas em Protecting Groups em Organic Synthesis por T. Greene, para dar o composto de fórmula XXI. 34
Esquma de Reacção 9
ríl _ íí'* -4*-CHO ftí) l j X«v- 4“CH0 rm 0» (XÍ-VIII) R\ -X & . ,h ~ f 4-c -j-COiR* " .......... ^ I l J y i OH è? ÍXXVItí •XLV} (XfV8 (rs1):; tf. ? ✓<% 0 composto de fórmula XLV, onde R4 é um grupo alquilo tendo de 1 a 2 átomos de carbono e R3 é halo, alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou seja, compostos da seguinte fórmula: T òh jj —pCOsH* '1 podem ser preparados através da reacção do e
Na reacção do Esquema 10, R1 é H. R3 e R4 são como acima. O composto da fórmula XXXV pode ser convertido para o composto da fórmula XLV via reacção da etapa (o') por esterificação do composto de fórmula XXXV com metanol ou etanol. A reacção pode ser realizada utilizando-se catalisadores, por exemplo, H2S04, TsOH e afins ou por meio de agentes de desidratação, como por exemplo, diciclohexilcarbodiimida e similares. Qualquer uma das 35 condições convencionais em reacções de esterificação, pode ser utilizada para realizar a reacção da etapa (o').
Esquema de Reacção 10
USO EM MÉTODOS DE TRATAMENTO A presente invenção fornece um método para tratar um mamífero com uma condição seleccionada do grupo que consiste em síndrome de resistência à insulina e diabetes (diabetes primários essenciais, tais como Diabetes Tipo I ou diabetes tipo II e diabetes secundários não-essenciais), usando uma quantidade de um agente biologicamente activo, conforme descrito nas reivindicações eficaz para tratar a doença. De acordo com a invenção um sintoma de diabetes ou a possibilidade de desenvolver um sintoma de diabetes, tais como, aterosclerose, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, esteatose hepática, nefropatia, neuropatia, retinopatia, úlceras nos pés e cataratas, cada sintoma associado com diabetes, pode ser reduzido. Esta invenção também fornece um método para o tratamento de hiperlipidemia, usando uma quantidade de um agente biologicamente activo, conforme descrito nas reivindicações eficaz para tratar a doença. Como mostrado nos exemplos, os compostos reduzem os triglicérides e ácidos gordos livres em animais hiperlipidémicos. Esta invenção também fornece um método para o tratamento de caquexia, usando uma quantidade de um agente biologicamente activo, conforme descrito nas reivindicações eficaz para tratar a caquexia. Esta invenção também fornece um método para tratar a obesidade, usando uma quantidade de um agente biologicamente activo, conforme descrito nas reivindicações 36 eficaz para tratar a doença. Esta invenção também fornece um método para o tratamento de uma condição seleccionada de aterosclerose ou arteriosclerose usando uma quantidade de um agente biologicamente activo, conforme descrito nas reivindicações eficaz para tratar a doença. Os agentes activos da presente invenção são eficazes para tratar a hiperlipidemia, doença do fígado gordo, caquexia, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose quer o sujeito ou não tenha diabetes ou síndrome de resistência à insulina. 0 agente pode ser administrado por qualquer via convencional de administração sistémica. De preferência, o agente é administrado por via oral. Assim, é preferível para o medicamento ser formulado para administração oral. Outras vias de administração que podem ser utilizadas nos termos da presente invenção incluem rectal, parenteral, por injecção (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitioneal), ou por via nasal.
Outras modalidades de cada um dos usos para tratamento da presente invenção compreendem administrar qualquer uma das modalidades dos agentes biologicamente activos descritos acima. No interesse de evitar a redundância desnecessária, como cada agente e um grupo de agentes não será repetido, mas serão incorporados a este a descrição dos usos e métodos de tratamento como se fossem repetidos.
Muitas das doenças ou distúrbios que são abordados pelos compostos da invenção caem em duas grandes categorias: síndromes de resistência à insulina e as consequências da hiperglicemia crónica. Desregulação do metabolismo, nomeadamente a resistência à insulina, que pode ocorrer na ausência de diabetes (hiperglicemia persistente), por si só, está associada com uma variedade de sintomas, incluindo hiperlipidemia, aterosclerose, obesidade, hipertensão arterial, doença do fígado gordo (NASH; esteatohepatite não-alcoólica) e, em especial no contexto de cancro ou doença inflamatória sistémica, caquexia. A caquexia também pode ocorrer no contexto de Diabetes Tipo I ou em estágio final de Diabetes Tipo II. Ao melhorar o metabolismo do tecido, os agentes activos da invenção são úteis para 37 prevenir ou melhorar doenças e sintomas associados com a resistência à insulina, como é demonstrado em animais nos exemplos. Enquanto um grupo de sinais e sintomas associados com a resistência à insulina podem coexistir num paciente individual, em muitos casos apenas um sintoma pode dominar, devido a diferenças individuais na vulnerabilidade de muitos sistemas fisiológicos afectados pela resistência à insulina. No entanto, uma vez que a resistência à insulina é um dos principais contribuintes para muitas doenças, os medicamentos que tratam este defeito celular e molecular são úteis para a prevenir ou melhorar praticamente qualquer sintoma em qualquer sistema orgânico que pode ser devido, ou agravado, pela resistência à insulina.
Quando a resistência à insulina e produção simultânea de insulina inadequada por ilhotas pancreáticas são suficientemente graves, ocorre a hiperglicemia crónica, definindo o inicio da diabetes mellitus tipo II (NIDDM). Além dos distúrbios metabólicos relacionados com a resistência à insulina indicados acima, os sintomas da doença secundários à hiperglicemia também ocorrem em pacientes com DMNID. Estes incluem a nefropatia, neuropatia periférica, retinopatia, doença microvascular, ulceração das extremidades, e as consequências da glicosilação não-enzimática de proteinas, por exemplo, danos no colagénio e outros tecidos conectivos. A atenuação da hiperglicemia reduz a taxa de aparecimento e a gravidade destas consequências da diabetes. Porque, como é demonstrado nos exemplos, os agentes activos e composições da invenção ajudam a reduzir a hiperglicemia em pacientes com diabetes, eles são úteis para a prevenção e melhoria das complicações da hiperglicemia crónica.
Ambos os seres humanos e mamíferos não-humanos podem ser tratados de acordo com o método de tratamento da presente invenção. A dose ideal de um determinado agente activo da invenção para um sujeito determinado pode ser determinada na clínica por um médico especializado. No caso de administração oral a um ser humano para o tratamento de distúrbios relacionados com a resistência à insulina, 38 diabetes, hiperlipidemia, doença do fígado gordo, caquexia ou obesidade o agente é geralmente administrado numa dose diária de 1 mg a 400 mg, administrada uma ou duas vezes por dia. No caso de administração oral a um rato o agente é geralmente administrado numa dose diária de 1 a 300 mg do agente por quilo de peso corporal. Os agentes activos da invenção são usados como monoterapia em pacientes com diabetes ou síndrome de resistência à insulina, ou em combinação com um ou mais medicamentos com utilidade nesses tipos de doenças, por exemplo, agentes de libertação de insulina, libertadores de insulina prandial, biguanidas, ou a própria insulina. Tais medicamentos adicionais são administrados de acordo com a prática clínica padrão. Em alguns casos, os agentes da invenção permitirão melhorar a eficácia de outras classes de fármacos, permitindo doses mais baixas (e, portanto, menos tóxicas) de tais agentes a ser administrados a pacientes com bons resultados terapêuticos. Doses estabelecidas e eficazes para compostos representativos em seres humanos são: metformina 500 a 2500 mg/dia; gliburida 1,25 a 20 mg/dia; GLUCOVANCE (formulação combinada de metformina e gliburida) 1,25 a 20 mg/dia de gliburida e 250 a 2000 mg/dia de metformina; atorvastatina 10 a 80 mg/dia; lovastatina 10 a 80 mg/dia; pravastatina 10 a 40 mg/dia; e sinvastatina 50 a 80 mg/dia; clofibrato 2000 mg/dia; gemfibrozil 1200 a 2400 mg/dia; rosiglitazona 4 a 8 mg/dia; pioglitazona 15 a 45 mg/dia; acarbose 75-300 mg/dia; repaglinida 0,5 a 16 mg/dia.
Diabetes Mellitus Tipo I: Um paciente com diabetes tipo I gere a sua doença principalmente por auto-administração de uma a várias doses de insulina por dia, com monitorização frequente da glicose do sangue para permitir o ajuste adequado da dose e do tempo de administração de insulina. A hiperglicemia crónica leva a complicações, tais como nefropatia, neuropatia, retinopatia, úlcera do pé, e mortalidade precoce; a hipoglicemia devido à dosagem excessiva de insulina pode causar disfunção cognitiva ou inconsciência. Um paciente com diabetes tipo I é tratado com 1 a 400 mg/dia de um agente activo da presente invenção, em forma de comprimidos ou cápsulas como dose única ou dividida. O efeito esperado é a redução da dose ou a frequência de administração de insulina necessária 39 para manter a glicose no sangue num intervalo satisfatório, e uma menor incidência e gravidade dos episódios de hipoglicemia. 0 resultado clinico é monitorizado pela medida da glicemia e hemoglobina glicosilada (um indice de adequação do controle glicémico integrado por um periodo de vários meses), bem como pela redução da incidência e gravidade das complicações típicas da diabetes. Um agente biologicamente activo da presente invenção pode ser administrado em conjunto com o transplante de ilhotas pancreáticas para ajudar a manter a eficácia anti-diabética do transplante de ilhotas.
Diabetes Mellitus Tipo II: 0 típico paciente com diabetes Tipo II (NIDDM) gere a sua doença através de programas de dieta e exercícios, bem como pela toma de medicamentos como a metformina, gliburida, repaglinida, rosiglitazona ou acarbose, que fornecem alguma melhoria no controlo glicémico em alguns pacientes, mas nenhum está isento de efeitos colaterais ou eventual falha do tratamento devido à progressão da doença. A falha da ilhota ocorre ao longo do tempo em pacientes com NIDDM, necessitando de injecções de insulina numa fracção grande de pacientes. Prevê-se que o tratamento diário com um agente activo da invenção (com ou sem classes de medicação anti-diabética adicional) irá melhorar o controlo glicémico, reduzir a taxa de falha da ilhota, e reduzir a incidência e severidade de sintomas típicos da diabetes. Além disso, os agentes activos da invenção vão reduzir os triglicéridos elevados do soro e ácidos gordos, reduzindo assim o risco de doenças cardiovasculares, a principal causa de morte de pacientes diabéticos. Como é o caso de todos os outros agentes terapêuticos para a diabetes, o ajuste de dose é feita em pacientes individuais, conforme a necessidade, o efeito clínico e a susceptibilidade aos efeitos colaterais.
Hiperlipidemia: A elevação dos níveis de triglicéridos e ácidos gordos livres no sangue afecta uma fracção substancial da população e são um importante factor de risco para a aterosclerose e enfarte do miocárdio. Os agentes activos da invenção são úteis para reduzir os 40 triglicerídeos circulantes e ácidos gordos livres em pacientes hiperlipidémicos. Os pacientes hiperlipidémicos também têm muitas vezes níveis sanguíneos elevados de colesterol, o que também aumentam o risco de doença cardiovascular. Os medicamentos para a redução do colesterol tais como os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) podem ser administrados a pacientes com hiperlipidemia, adicionados aos agentes da invenção, opcionalmente incorporados na mesma composição farmacêutica.
Doença do fígado gordo: uma fracção substancial da população é afectada pela doença do fígado gordo, também conhecida como esteatose hepática não alcoólica (NASH); a NASH é frequentemente associada com a obesidade e diabetes. A esteatose hepática, a presença de gotículas de triglicerídeos com hepatócitos, predispõe o fígado à inflamação crónica (detectado em amostras de biópsia como infiltração de leucócitos inflamatórios), o que pode levar à fibrose e cirrose. A doença do fígado gordo é geralmente detectada pela observação de níveis séricos elevados de enzimas hepáticas específicas, como as transaminases ALT e AST, que servem como índices de lesão de hepatócitos, bem como pela apresentação de sintomas que incluem fadiga e dor na região do fígado, embora o diagnóstico definitivo geralmente requeira uma biópsia. 0 benefício esperado é a redução da inflamação do fígado e teor de gordura, resultando na atenuação, travagem, ou reversão da progressão da NASH para a fibrose e cirrose.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Esta invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um agente biologicamente activo, como descrito nas reivindicações e um transportador farmaceuticamente aceitável. Mais realizações da composição farmacêutica da presente invenção compreendem qualquer uma das modalidades de agentes biologicamente activos descritos 41 acima. No interesse de evitar a redundância desnecessária, cada agente e um grupo de agentes não será repetido, mas serão incorporados na descrição de composições farmacêuticas, como se fossem repetidos.
De preferência, a composição é adaptada para administração oral, por exemplo sob a forma de um comprimido, comprimido revestido, drageia, cápsula gelatinosa dura ou mole, emulsão, solução ou suspensão. Em geral, a composição oral será composta por 1 mg a 400 mg de tal agente. É conveniente para o sujeito engolir um ou dois comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou cápsulas de gelatina por dia. No entanto, a composição também pode ser adaptada para administração por quaisquer outros meios convencionais de administração sistémica, incluindo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, parenteral, por exemplo, na forma de soluções injectáveis ou por via nasal.
Os compostos biologicamente activos podem ser processados com transportadores farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de composições farmacêuticas. A lactose, amido de milho ou seus derivados, ácido, talco esteárico, ou seus sais e outros podem ser usados, por exemplo, como transportadores, para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Transportadores adequados para cápsulas gelatinosas moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e afins. Dependendo da natureza do ingrediente activo os transportadores não são geralmente necessários no caso de cápsulas gelatinosas moles, com excepção da gelatina mole em si. Transportadores apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e outros. Transportadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e afins. 42
As composições farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, corantes, aromáticos, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapêuticas valiosas, particularmente agentes antidiabéticos ou hipolipidémicos que agem por outros mecanismos para além dos subjacentes aos efeitos dos compostos da invenção. Agentes que podem ser vantajosamente combinados com compostos da invenção numa única formulação incluem mas não estão limitados a biguanidas, tais como a metformina, agentes de libertação de insulina, como o libertador de insulina sulfoniluréia gliburida e outros libertadores de insulina sulfoniluréias, medicamentos redutores do colesterol, como a "estatina" HMG-CoA redutase, tais como atrovastatin, lovastatina, pravastatina e sinvastatina, agonistas PPAR-alfa como o clofibrato e gemfibrozil, agonistas PPAR-gama, tais como as tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona, inibidores de alfa-glicosidase, como a acarbose (que inibem a digestão do amido), e libertadores de insulina prandial como a repaglinida. Os montantes dos agentes complementares combinado com os compostos da invenção em formulações individuais estão de acordo com as doses utilizadas na prática clinica padrão. Doses estabelecidas seguras e eficazes para determinados compostos representativos são definidos acima. A invenção será melhor entendida por referência aos seguintes exemplos que ilustram, mas não se limitam à invenção aqui descrita.
EXEMPLOS DE SÍNTESE QUÍMICA EXEMPLO 1: 4-(3-(2, 6-Dimetilbenziloxi)-fenil)-4(R)-ácido hidroxibutanóico 43
OH
Etapa A: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenziloxi) fenil)-4 (R)-ácido hidroxibutanóico
Para uma solução agitada de 4-(3(2,6-Dimetilbenziloxi)fenil)-4-ácido oxobutirico (WO 02/100341, 3 g, 9,6 mmol) em metanol (64 ml) foi adicionado cloreto de cério (3,55 g, 14,4 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, arrefecida a 0°C, e foi adicionado NaBH4 (.400 g, 10,6 mmol). A agitação continuou a 0°C por 4 horas, e a reacção foi extinta com algumas gotas de 50% de solução aquosa de ácido acético. Água (60 ml) e clorofórmio (60 ml) foram adicionados, e a mistura de reacção foi extraída com clorofórmio (3 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 X) e salmoura (2 X) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna com clorofórmio: metanol (95:5 enriquecido com ácido acético) para dar o composto título como sólido branco. Ή NMR (270 MHz, CDC13) : 2.1 (q, 2 H) , 2,4 (s, 6 H) ; 2,5 (t, 2 H) , 4,8 (t, 1 H) ; 5,1 (s, H 2); 6,9-7. 1 (m, 4 H) ; 7,15-7.3 (m, 3 H). 44
EXEMPLOS DE ACTIVIDADE BIOLOGICA
Para todos os exemplos de actividade biológica que seguem, o composto CR foi produzido em conformidade com o exemplo de sintese química 1. EXEMPLO 2: Efeitos anti-diabéticos do composto CR em ratos db/db - 4 semanas.
Ratos db/db tem um defeito na sinalização da leptina, que causa a hiperfagia, obesidade e diabetes. Além disso, ao contrário dos ratos ob/ob com antecedentes C57BL/6J, os ratos db/db com antecedentes C57BLKS sofrem de falha das suas células produtoras de insulina de ilhotas pancreáticas, resultando na progressão de hiperinsulinemia (associada à resistência periférica à insulina) para diabetes hipoinsulínica.
Ratos machos C57BL/Ksola obesos (db/db homozigoto) de aproximadamente 8 semanas de idade, foram obtidos a partir de Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e divididos aleatoriamente em grupos de 5-7 animais de tal forma que o peso corporal (40-45 g) e os níveis séricos de glicose (A300 mg/dl em estado natural) eram semelhantes entre os grupos; ratos machos magros (db/+ heterozigoto) serviram como controlos. Foi permitido um mínimo de sete dias para a adaptação após a chegada. Todos os animais foram mantidos sob temperatura controlada (23°C) humidade relativa (50 ± 5%) e luz (7:00-19:00), e permitido livre acesso a uma dieta padrão (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) e água.
Os grupos de tratamento receberam doses orais diárias de veículo, composto BI (100 mg/kg), e Composto CR (100 mg/kg) 45 por 4 semanas. No final do período de tratamento foi retirado 100 μΐ de sangue venoso num tubo capilar heparinizado do seio retro-orbital para análise química do soro.
Após 4 semanas de administração oral diária, tanto o Composto BI como o Composto CR provocaram uma redução significativa da glicemia (Tabela I) . Ambos os compostos também reduziram níveis séricos de triglicérides e ácidos gordos livres (Quadro II) em relação aos ratos db/db tratados com o veículo.
Tabela 1: Efeito dos Compostos BI e CR na glicemia em ratos b/db: Tratamento de 4 semanas
Grupos Glucose ± SEM mg/dL Controlo 193 ± 11 Veículo (db/db) 747 ± 19 Comp. BI - 100 mg/kg 189 ± 25* Comp. CR - 100 mg/kg 235 ± 49* * p<0,05 significativamente mais baixo do que em ratos tratados com o veiculo
Tabela II: Efeito dos Compostos BI e CR em níveis séricos de triglicéridos e ácidos gordos livres em ratos db/db: Tratamento de 4 semanas
Grupo Triglicéridos ± SEM mg/dL Ácidos gordos livres ± SEM μΜ Livre 96,4 ± 6,4 1637 ± 105 Veículo 621 ± 54 2415 ± 134 Comp. BI 125 ± 11* 1387 ± 101* Comp. CR 182 ± 29* 1634 ± 78* * p<0,05 significativamente mais baixo do que em ratos tratados com o veiculo 46 EXEMPLO 3: Efeitos antidiabéticos do Composto CR em ratos db/db - 2 semanas.
Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo 2. Após 2 semanas de administração oral diária, tanto o Composto BI como o Composto CR provocaram uma redução significativa da glicemia (Tabela III).
Ambos os compostos reduziram marcadamente os triglicéridos; porém às 2 semanas de BI e não CR causou uma diminuição dos ácidos gordos livres (Tabela IV), conforme descrito abaixo, (o Composto CR resultou numa redução dos ácidos gordos livres em 4 semanas, como descrito acima no Exemplo 2.)
Tabela III: Os efeitos dos Compostos BI e CR num modelo do rato db/db de diabetes tipo I
Grupos Glucose mg/dL Glucose (% de controlo) Veiculo (Controlo) 752, 9 ± 46,0 100 ± 6 BI - 100 mg/kg 317,4 ± 48,0* 52 ± 6* CR - 100 mg/kg 263,2 ± 59,0* 35 + 8 * p<0,05 significativamente diferente comparado com o veículo-controlo
Tabela IV: Efeito dos Compostos BI e CR na glicemia sérica, triglicéridos e ácidos gordos livres em ratos db/db
Grupo Glucose ± SEM Triglicéridos ± SEM Ácidos gordos livres ± SEM Livre 212,6 ± 15,3 96,4 ± 6,4 1417,2 ± 54,3 Veiculo 752,9 ± 46,0 388,0 ± 50,7 1245,9 ± 71,5 BI 317,4 ± 38,0 136,3 ± 18,1 1070,3 ± 96,4 CR 263,2 ± 59,0 86,3 ± 9,4 1326,3 ± 124,2 47

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES . Agente biologicamente activo, em que o agente é um composto de fórmula:
    em que n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; qé 0; t é 0 ou 1; R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogénio halo, alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenilo, substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi; ou cicloalquilo tendo de 3 a 6 anéis de átomos de carbono em que o cicloalquilo é não substituído ou um ou dois anéis de carbono são independentemente mono-substituídos por metilo ou etilo; ou 5 ou 6 membros do anel heteroaromático tendo 1 ou 2 heteroátomos do anel seleccionados de N, S e O e o anel heteroaromático está covalentemente ligado ao restante do composto de fórmula I por um anel de carbono; e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, desde que, quando m é 0 ou 1, R1 não é hidrogénio; 1 ou quando R1 é hidrogénio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
  2. 2. Agente biologicamente activo de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1; q é 0; t é 0; R3 é hidrogénio; e A é fenilo, substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometilo , alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi.
  3. 3. Agente biologicamente activo de acordo com a reivindicação 1, em que A é 2,β-dimetilfenilo.
  4. 4. Agente biologicamente activo de acordo com a reivindicação 13 que é o ácido 4-(3-(2,6 Dimetilbenziloxi)-fenil)-4-hidroxibutanóico.
  5. 5. Uso de um agente biologicamente activo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em sindrome de resistência à insulina e diabetes incluindo o Tipo I e o Tipo II; ou para o tratamento ou redução da possibilidade de desenvolver aterosclerose, arteriosclerose, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, doença do figado gordo, nefropatia, neuropatia, retinopatia, úlcera do pé ou cataratas associada com a diabetes; ou para o tratamento de uma condição seleccionada do grupo consistindo em hiperlipidemia, caquexia e obesidade; em que o agente biologicamente activo é um composto da fórmula;
    em que n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; 2 q é 0; t é 0 ou 1; R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogénio, halo, alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenilo, insubstituido ou substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi; ou cicloalquilo tendo de 3 a 6 anéis de átomos de carbono em que o cicloalquilo não é substituído ou um ou dois carbonos do anel são independentemente mono-substituidos por metilo ou etilo; ou 5 ou 6 membros do anel heteroaromático tendo 1 ou 2 anéis heteroátomos seleccionados de N, S e 0 e o anel heteroaromático está covalentemente ligado ao restante do composto de fórmula I por um anel de carbono; e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, desde que, quando m é 0 ou 1, R1 não é hidrogénio; ou quando R1 é hidrogénio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
  6. 6. Uso de acordo com a reivindicação 5 em que o medicamento é formulado para administração oral.
  7. 7. Uso de um agente biologicamente activo para a fabricação de um medicamento para tratar um mamífero com uma condição seleccionada do grupo consistindo em síndrome de resistência à insulina, diabetes hiperlipidemia, doença do fígado gordo, caquexia, obesidade, aterosclerose e arteriosclerose, em que o agente biologicamente activo é um composto da fórmula: 3
    Fottailsl em que n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0; t é 0 ou 1; R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogénio, halo, alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenilo, insubstituido ou substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi; ou cicloalquilo tendo de 3 a 6 anéis de átomos de carbono em que o cicloalquilo não é substituído ou um ou dois carbonos do anel são independentemente mono-substituidos por metilo ou etilo; ou 5 ou 6 membros do anel heteroaromático tendo 1 ou 2 anéis heteroátomos seleccionados de N, S e 0 e o anel heteroaromático está covalentemente ligado ao restante do composto de fórmula I por um anel de carbono; e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, desde que, quando m é 0 ou 1, R1 não é hidrogénio; ou quando R1 é hidrogénio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto. 4
  8. 8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o sujeito é um ser humano.
  9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que em uso o agente é administrado por via oral numa quantidade de um miligrama a quatrocentos miligramas por dia.
  10. 10. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 7-9, em que a condição é a sindrome de resistência à insulina ou diabetes Tipo II.
  11. 11. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 7-10, em que o tratamento reduz um sintoma de diabetes ou as possibilidades de desenvolver um sintoma de diabetes, em que o sintoma é seleccionado do grupo consistindo em: aterosclerose, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, doença do fígado gordo, nefropatia, neuropatia, retinopatia, ulceração do pé e cataratas, associados à diabetes.
  12. 12. Composição farmacêutica para uso no tratamento de uma condição seleccionada do grupo que consiste na sindrome de resistência à insulina, diabetes, hiperlipidemia, doença do fígado gordo, caquexia, obesidade, aterosclerose, arteriosclerose e adaptada para a administração oral, compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e de um miligrama a quatrocentos miligramas de um agente biologicamente ativo, em que o agente é um composto da fórmula:
    Ú em que n é 1 ou 2; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; 5 qéO; t é O ou 1; R2 é alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogénio, halo, alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenilo, insubstituído ou substituído por 1 ou 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometoxi; ou cicloalquilo tendo de 3 a 6 anéis de átomos de carbono em que o cicloalquilo não é substituído ou um ou dois carbonos do anel são independentemente mono-substituídos por metilo ou etilo; ou 5 ou 6 membros do anel heteroaromático tendo 1 ou 2 anéis heteroátomos seleccionados de N, S e 0 e o anel heteroaromático está covalentemente ligado ao restante do composto de fórmula I por um anel de carbono; e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo 1 ou 2 átomos de carbono, desde que, quando m é 0 ou 1, R1 não é hidrogénio; ou quando R1 é hidrogénio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
  13. 13. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 12 em forma de dosagem oral. 6
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