JPH07503459A - 酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （上記式中Ｒは水素、Ｃアルキルまたは２．２゜２−トリフルオロエチルである ）を水素付加させるか。

または （Ｇ）場合により式（１）の保護誘導体から保護基を除去し； プロセス（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの後に任意の工程として薬学上許容される誘 導体の形成、塩形成および分割を行うことを含んでなる方法。

１５、　請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその生 理学上許容される塩もしくは溶媒和物を、少くとも１種の生理学上許容されるキ ャリアまたは賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。

１６、ヒトまたは獣医学用の医薬として用いられる、請求項１〜１３のいずれか 一項に記載された式（１）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶 媒和物。

１７、　血栓障害の治療または予防用薬剤の製造のための、請求項１〜１３のい ずれか一項に記載された式（１）の化合物またはその生理学上許容される塩もし くは溶媒和物の使用。

１８、　血栓障害に罹ったまたは罹りやすいヒトまたは動物被治療体の治療方法 であって、 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその生理学上許 容される塩もしくは溶媒和物の有効量を被治療体に投与することを含んでなる方 法。

Ｘ２はＣＨを表すか、またはＸｌがＣＨを表す場合に酢酸誘導体 本発明は酢酸誘導体、それらの製造方法、このような化合物を含有した医薬組成 物と医学上におけるそれらの用途に関する。

糖タンパク質複合体Ｇ　ｐ　Ｉｌｂ／ｌ１ｌａは、血小板凝集および血栓形成に 必要な付着機能を媒介する血小板上のフィブリノーゲン結合部位であることが広 く認められている。

我々は、推定フィブリノーゲンレセプターＧ　ｐ　Ｉｌｂ／ｌ１ｌａ複合体への フィブリノーゲンの結合を阻止することにより、フィブリノーゲン依存性血小板 凝集を阻害する非ペプチド化合物のグループを今般見出した。

このように本発明は下記式（１）の化合物、その塩および溶媒和物を提供する。

［上記において、 Ｘ　およびＹｌは同一でもまたは異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表し、 は、Ｎを表してもよく、 Ｙ　はＮを表すか、またはＹｌがＮを表す場合には、ＣＨを表してもよく、 ＺはＮまたはＮ＋Ｒ５を表し、 Ｒは水素原子、またはヒドロキシル、Ｃアルキルもしくは２，２．２−１−リフ ルオロエチル基を表し、Ｒ２は水素原子を表すか、またはＸｌおよびＸ２が双方 ともＣＨを表す場合には、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはＣアルキル基を 表してもよく、１−４゜ Ｒ３は水素原子を表すか、またはＹｌおよびＹ２が双方ともＮを表す場合には、 Ｃアルキルまたはヒドロキシメチル基を表してもよく、 Ｒ４は水素原子を表すか、またはＺがＮを表す場合には、ＲはＣアルキル基を表 してもよく、ＲはＣアルキルまたはフェニルＣアルキル基を表し、 Ｒ６はナフチル基；チオフェニル基；非置換フェニル基；Ｃアルキル、Ｃアルコ キシ、フェニルＣアルコキシ、ＯＨ，ハロゲン（ここで、ハロゲン■−３ はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、ＣＦ３、非置換フェニル、ＯＨで 置換されたフェニル、ピリジニル、 ＣＯＲ７で置換されたフェニル基；ナフチル、フエニフ ル、ＯＨまたはＣ０２Ｒの−以上で置換されたＣ１−４アルキル基；ナフチル、 フェニル、ＯＨまたはＣｏ　Ｈの−以上で置換されたＣ　アルケニル基；または 飽和または不飽和Ｃシクロアルキル基を表し、そして Ｒ７およびＲ８は同一でもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣアルキルを表 すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５〜７員環を 形成してもよい。］ 以下の式における“環−Ａ−”、“環−Ｂ−”および“環−〇−°という用語は 、式（１）の環に言及するために用いる： 医薬用途として、前記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩も例えば式 （＋）の化合物とその生理学上許容される塩の製造上有用であることは明らかで あろう。

式（１）の化合物は少くとも１つのキラル中心（式（１）で８として示されてい る）を有し、このため一対の光学異性体（即ち、エナンチオマー）の形で存在す ることも供与できるいずれの他の化合物をも意味する。

更に明らかであろう。本発明にはすべてのこのような異性体とラセミ混合物を含 めたそれらの混合物を包含する。

式（］）の化合物の適切な生理学上許容される塩には、無機または有機酸で形成 された酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩 、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタン スルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩 、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリカルバリ ル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩）とアルカリ金属塩（例え ば、ナトリウム塩）のような無機塩基塩がある。

式（１）の化合物の他の塩にはトリフルオロ酢酸で形成される塩がある。

本発明には、すべての互変異性および光学体とそれらの混合物（例えば、ラセミ 混合物）を含めて、式（りの化合物のすべての異性体とそれらの塩および溶媒和 物を包含していると理解されるべきである。

本発明に式（１）の化合物の薬学上許容される誘導体を含むことも更に理解され るべきである。薬学上許容される誘導体とは、式（１〉の化合物の薬学上許容さ れるエステルまたはこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいは受容者 への投与で式（１）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残留物を（直接 または間接的に）−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、５−ブチルま式（１ ）の化合物がその化合物のいずれかの官能基においてその薬学上許容される誘導 体を供与するように変更たはｔ−ブチル基を意味する。

式（１）の化合物においては、下記意味が好ましい：Ｒ６は最も好ましくは非置 換フェニル、または４位においてフッ素、臭素、ＣＦ　非置換フェニル、ＯＨで 置換されたフェニル、ピリジニル、ＮＨＮ（Ｃア２ゝ　１−４ ルキル）ＮＨ３ＯＣアルキル、 ２ゝ　２１−４ ＣＯＮＲＲ（ここで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒 になって、飽和５〜７員環を形成している）またはＣ０２Ｈで置換されたフェニ ルを表す。

Ｒが塩素もしくは臭素原子またはＣアルキル基■−４ を表す場合、Ｒ２はアミジン官能基に対してメタ位であることが好ましい。

本発明には前記された好ましい具体的な基のすべての組合せが包含されると理解 されるべきである。

本発明の特に好ましい化合物は： ４−　［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−フェニル−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和 物；１−−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−α−フェニルＣ４，４ −−ビピペリジン〕　−１−酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容され る塩および溶媒和物： １−−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕４−　（４−（４−（アミ ノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−（４−フルオロフェ ニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−（（メチルスルホニル）アミノコフェニル〕　−１−ピペリジン酢 酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物である。

本発明の他の好ましい化合物には： ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（１−ナフタレニルメチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−　Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（フェニルメチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩お よび溶媒和物； ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−ブロモフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−　［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−フェニル−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および 溶媒和物；−１−ピペラジニル〕　−α−（４−フルオロフェニル）フェニル〕 −α−フェニル［４，４−−ビビペリジン〕−１−酢酸メチルとその生理学上許 容される塩および溶媒和物； １＝−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−α−フェニル（４，４−− ビピベリジン〕　−１−酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物 ：４−　Ｃ４−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１ −ピペラジニル〕　−α−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチ ルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許 容される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−ブロモフェニル）＝１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容 される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチル とその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸メ チルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　Ｃ４−（４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（２−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとそ の生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕＝１−ピペラジニル〕　 −α−（２−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（２−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩 および溶媒和物； ４−　Ｃ４−（４−Ｃアミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（１−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸エチルとそ の生理学上許容される塩および溶媒和物： ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（１−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸エチルとその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−　Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕　 −α−（１−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩 および溶媒和物； ４−　（４−［４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチル とその生理学上許容される塩および溶媒和物： ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許 容される塩および溶媒和物； ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容され る塩および溶媒和物； ４−　（４−Ｃ４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕　−１−ピペリ ジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　（４−（４ −（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−〔４−（フ ェニルメトキシ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容 される塩および溶媒和物； ４−　Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上 許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物： ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニル〕　 −α−（ヒドロキシメチル）−１＝ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩 および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（［１，１゛−ビフェニルゴー４−イル）−１−ピペリ ジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４〜　［：４−（ ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−（（１， １−−ビフェニルゴー４−イル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許 容される塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（［１，１−−ビフェニルゴー４−イル）−１−ピペリジン酢酸とその生 理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　［４−［４−［アミノ　（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１ −ピペラジニル〕　−α−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕　−１−ピ ペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　［４− （４−（アミノイミノメチル）フェニル〕＝１−ピペラジニル〕　−α−（４− （トリフルオロメチル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学 上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−［４−（）リフルオロメチル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸とその 生理学上許容される塩および溶媒和物； １−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル２−〔４−［４−（４−（アミノイ ミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−１−ピペリジニル〕　−３− メチルブタンニ酸エステルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； １−水素４−エチル２−　（４−（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕　−１−ピペラジニル〕　−１−ピペリジニル〕　−３−メチルブタンニ酸エ ステルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；２−　（４−（４−（アミ ノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル−１−ピペリジニル〕　−３− メチルブタンニ酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　（４−（ ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−（１−ヒ ドロキシ−１−フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル とその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　［４−［４−（アミノイミ ノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニル〕　−α−（１−ヒドロキシ−１−） 工二ルエチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和 物； ４−　Ｃ４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（１−フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチルと その生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（フェニルエチル）−１−ビペリジン酢酸とその生理学上許容される塩お よび溶媒和物： ４、−　（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕 　−α−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメ チルエチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　（４−（４−（ アミノイミノメチル）フェニル〕−トピペラジニル〕　−α−（１−シクロヘキ セン−１−イル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒 和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４′−ヒドロキシ〔１゜１′−ビフェニルツー４−イル）−１−ピペリ ジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物：４−　［４−（４ −（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−（４′−ヒ ドロキシ〔１゜１′−ビフェニルツー４−イル）−１−ピペリジン酢酸とその生 理学上許容される塩および溶媒和物；４−　（４−（４−（アミノイミノメチル ）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−Ｃ４−Ｃ４−ピリジニル）フェニル 〕　−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−［４−（４−ピリジニル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸とその生理 学上許容される塩および溶媒和物； ４−　［４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（２−チェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩およ び溶媒和物； ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルクー１−ピペラジニル〕　 −α−（３−チェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（３−チェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩およ び溶媒和物； ４−　（４−［４−［アミノ　（ヒドロキシアミノ）メチル〕フェニル〕　−１ −ピペラジニル〕　−α−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕　−１−ピペリ ジン酢酸エチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　（４−Ｃ４ −（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−〔４−（ジ メチルアミノ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸エチルとその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸とその生理 学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−Ｃ４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノコフェニル〕　− １−ピペリジン酢酸エチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； エチル−α−〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕　−４−Ｃ４−（４−［アミ ノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１−ピペラジニル〕　−１−ピ ペリジン酢酸エステルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　［４ −（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル］　−α−（４ −アミノフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶 媒和物； ４−　Ｃ４−（４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル〕　− １−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢 酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−　［４−（４−（ア ミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　−α−〔４−（カルボキ シフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物 がある。

式（＋）の化合物は、Ｂｏｒｎ式光学凝集計（Ｂｏｒｎ、ＧＪ、。

１９６２、ＮａＬｕｒｅ、１９４，９２７−９２９）　を用いたヒトゲル濾過血 小板（Ｇ　Ｆ　Ｐ）で行われる実験で実証されるように、血小板凝集を阻害する 。

それらのフィブリノーゲン拮抗剤活性に関して、本発明による化合物はヒトおよ び獣医学、特に血栓障害の治療または予防で使用上関心がもたれる。血栓障害の 具体例は当業界で知られており、心筋梗塞、心臓死、アンギナ、一過性虚血発作 、血栓性発作、動脈硬化症、血管壁疾患、末梢血管疾患、腎症、網膜症、術後血 栓症、肺塞栓症、深静脈血栓症および網膜血管血栓症のような閉塞性血管疾患が ある。本発明による化合物は臓器移植（特に心臓および腎臓）、冠状動脈バイパ ス、末梢動脈バイパス、血管形成、血栓溶解および動脈内膜切除による術中およ び術後合併症の予防においても使用上関心がもたれる。

本発明による化合物は、糖タンパク質複合体Ｇ　ｐ　！Ｉｂ／１１１ａまたは他 のインテグリンレセブターが関与する他の症状の治療または予防にも有用であろ う。このため、例えば、本発明による化合物は創傷治癒を促進し、骨粗壓本発明 による化合物はある癌性疾患の治療にも有用であろう。例えば、本発明による化 合物は癌で転移を予防または遅延させるために有用であろう。

本発明の別の面によると、我々はヒトまたは獣医学用に、特に血栓障害の治療ま たは予防用に式（１）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和 物を提供する。

本発明のもう１つの面によると、我々は血栓障害の治療または予防用薬剤の製造 のための、式（＋）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物 の使用を提供する。

本発明の別の面によると、我々は血栓障害に罹ワたまたは罹りやすいヒトまたは 動物被治療体の治療方法を提供し、その方法は上記被治療体に式（１）の化合物 またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することから なる。

式（１）の化合物が１種以上の他の治療剤と有利に併用されてもよいことは明ら かであろう。補助療法に適した医薬の例には、血栓溶解剤または血栓溶解もしく はフィブリン溶解を促進するいずれか他の化合物と細胞毒性薬がある。本発明に は１種以上の他の治療剤と組合せた式（＋）の化合物またはその生理学上許容さ れる塩もしくは溶媒和物の使用も包含されていると理解されるべきである。

式（１）の化合物とそれらの生理学上許容される塩および溶媒和物は便宜上医薬 組成物の形で投与される。このため、本発明のもう１つの面によると、我々はヒ トまたは獣医学用に適合化された式（１）の化合物またはその生理学上許容され る塩もしくは溶媒和物を含んだ医薬組成物を提供する。このような組成物は便宜 上１種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に常法で使用に供 せられる。

本発明による化合物はいずれか適切な方法で投与用に処方される。例えば、化合 物は局所投与または吸入投与、あるいは更に好ましくは経口または非経口投与用 に処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば許容される賦形剤と共に慣用的手段で製 造される錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとる。

非経口投与の場合、医薬組成物は注射または連続注入（例えば、静脈内、脈管内 または皮下）として与えられる。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、 溶液またはエマルジョンのような形をとって、懸濁、安定および／または分散剤 のような処方剤を含有してもよい。

注射による投与の場合、これらは単位用量供与または多用全供与の形をとり、好 ましくは保存剤が加えられる。

一方、非経口投与の場合、活性成分は適切なビヒクルで再調製される粉末形であ ってもよい。

本発明の化合物はデボ製剤として処方してもよい。このような長期作用処方は埋 込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。このた め、例えば、本発明の化合物は適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許 容される油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難 溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方される。

前記のように、本発明の化合物は他の治療剤と併用してもよい。このため、本発 明は別の面において、他の治療剤、特に血栓溶解剤と共に式（＋）の化合物また はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んだ組合せを提供する。

上記組合せも便宜上医薬処方の形で使用に供してよく、このため薬学上許容され るキャリアまたは賦形剤と一緒に上記のような組合せを含んだ医薬処方も本発明 のもう１つの面を構成する。このような組合せの個別成分は別々のまたは組合せ 医薬処方で連続的にまたは同時に投与される。

式（１）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物が同様の疾 患状態に対して活性な第二の治療剤と併用される場合、各化合物の用量はその化 合物が単独で用いられるときの用量とは異なるであろう。適切な用量は当業者で あれば容易にわかるであろう。

ヒトの治療で式（１）の化合物に関して堤案される１日投与量は０．０１〜３０ 　ａ＋ｇ／ｋｇであり、便宜上１〜４回で投与される。用いられる正確な用量は 患者の年齢および状態と投与経路に依存する。このため、例えば、０．１〜１０ 　ｍｇ／ｋｇの１日投与量が全身投与に適する。

式（１）の化合物とその塩および溶媒和物の製造に適した方法を以下に記載する 。以下の式において、Ｘ　％　Ｘ　、Ｙ　、Ｙ　％　ＺＳ　Ｒ、ＲＳ　Ｒ、Ｒ。

Ｒ５およびＲ６は特にことわらないかぎり式（１）で前記されたとおりであり、 Ｒｐは保護基を表し、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素を表す。

このため、第一の方法（Ａ）によれば、Ｒ１が水素原子を表す式（＋）の化合物 は、下記式（１１）の化合物：から、上記式（１１）の化合物を適切なアルキル 化剤で処理し、その後アルコール溶媒（例えば、メタノール）のような適切な溶 媒中高温（例えば、還流）でアンモニア源（例えば、酢酸アンモニウム）と反応 させ、次いでカルボン酸保護基を除去することにより製造される。アルキル化（ 例えば、エチル化）は便宜上、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中室温で 適切なトリアルキルオキソニウム塩（例えば、トリエチルオキソニウムテトラフ ルオロボレート）を用いることにより行われる。一方、アルキル化（例えば、メ チル化またはベンジル化）は便宜上、ケトン（例えば、アセトン）のような適切 な溶媒中高温（例えば、還流）でアルキルまたはベンジルハライド（例えば、ヨ ードメタン）を用いて行われる。アルキル化がＣアルキルまたはフェニルＣアル キルＬ−４１−４ ハライドで行われるとき、ＺがＮ＋Ｒ５を表す化合物を生じるアルキル化も起き ることは明らかであろう。

別の方法（Ｂ）によれば、Ｒ１がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物は、下 記式（ＩＩ＋）の化合物：またはその保護誘導体から、炭酸または炭酸水素アル カリまたはアルカリ土類金属（例えば、炭酸カリウム）のような適切な塩基ある いはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシドの存在下、アルコール （例えば、メタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール）のような溶媒中で上記式（ ＩＩ＋）の化合物をヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩（例えば、塩酸ヒド ロキシルアミン）で処理し、その後必要なところで存在する保護基を除去するこ とにより製造される。ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩との反応は便宜上 、炭酸または炭酸水素塩が用いられるとき高温（例えば、還流）で行われる。ア ルコキシドが用いられる場合、反応は便宜上的２０〜８０”Ｃ範囲の温度で行わ れる。

更に別の方法（Ｃ）によれば、Ｒ１がヒドロキシル、Ｃアルキルまたは２，２． ２−トリフルオロエチル基を表す式（１）の化合物は、方法（Ａ）で前記された ように式（Ｉ＋）の化合物を適切なアルキル化剤で処理し、その後その場で形成 されたチオイミデートをアミンＲＮＨ（Ｒはヒドロキシル、Ｃアルキルまたは２ ．２．２−トリフルオロエチルを表す）と反応させ、次いでカルボン酸保護基を 除去することにより製造され、　す る。アミ／　ＲＮ　Ｈ２との反応は便宜上、アルコール（例えば、メタノール） またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中高温で行 われる。

更に別の方法（Ｄ）によれば、式（１）の化合物は、各々方法（Ａ）または（Ｃ ）で前記された条件下あるいは環境温度下で、後記式（１■）の化合物を酸性条 件下でアルコール（例えば、エタノール）と反応させ、その後得られたイミデー トをアンモニア源（例えば、酢酸アンモニウム）、１１ またはアミ／ＲＮ　Ｈ２（Ｒはヒドロキシル、ｃｌ−４アルキルまたは２，２． ２４リフルオロエチル基である）で処理し、次いでカルボン酸保護基を除去する ことによっても製造される。

もう１つの方法（Ｅ）によれば、式（＋）の化合物は前駆体として式（１）の他 の化合物を利用して相互変換により製造される。このため、例えばＲ１が水素原 子を表す式（１）の化合物は、アルコール（例えば、エタノール）または酢酸の ような溶媒中、好ましくは無水酢酸の存在下で接触水素付加により、Ｒ１がヒド ロキシル基を表す式（１）の対応化合物から製造される。適切な触媒にはラネー ニッケル、慣用的なパラジウム、白金またはロジウム触媒がある。

更にもう１つの方法（Ｆ）によれば、Ｒ１が水素、Ｃアルキルまたは２，２．２ ４リフルオロエチル■−４ であり、環−Ｃ−が： を表す式（＋）の化合物は、好ましくは、下記式（Ｘｌ＋）の化合物： （Ｒは水素、Ｃアルキルまたは２，２．２−トリフルオロエチルである）を高圧 で白金触媒（例えば、Ｐｔ０２）の存在下において水素付加し、その後カルボキ シル保護基を除去することにより製造される。反応は、好ましくはアルコール（ 例えば、エタノール）のような溶媒中、場合により塩酸のような酸の存在下で行 われる。

式（１）の化合物を製造するもう１つの方法（Ｇ）は、式（１）の化合物の保護 誘導体を脱保護することからなる。

このプロセスの具体的態様において、式（１）の化合物は式（１）の化合物の保 護カルボキシル誘導体から製造される。

適切なカルボキシル保護基としては、例えば’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ ｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｌｃ　５ｙｎｔｈｅｓ１ｓ’　ｂｙＴｈｅｏｄｏｒａ　 Ｖ、Ｇｒｅｅｎ、５ｅｃｏｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　（Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｅｙ　ａ ｎｄＳｏｎｓ　、　１９９１）で記載されたものがあり、そこではこのような基 の除去方法についても記載している。具体的なカルボキシル保護基としては例え ばカルボン酸アルキルまたはアラルキルエステルのようなカルボン酸エステル基 があり、例えばエステル官能基のアルキルまたはアラルキル部分はメチル、エチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフ ェニルメチルまたはｐ−ニトロベンジルである。エステルが非分岐エステル（例 えば、メチル）であるとき、エステル脱保護は例えば塩酸を用いて酸加水分解の 条件下で行われる。

ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフェニルメチルエステル基は、例えば室温でギ酸ま たはトリフルオロ酢酸を用いるか、あるいは酢酸中で塩酸を用いて、適度な酸加 水分解の条件下で除去される。ベンジル、ジフェニルメチルおよびニトロベンジ ルエステル基は、金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下で水素付加分解によ り除去される。

式（１）の化合物の特定異性体が望まれる場合、例えば化合物が四級アンモニウ ム塩である場合、必要な異性体は好ましくは、前記方法（Ａ）〜（Ｇ）の最終生 成物に適用されるまたは上記方法でいずれかの最終脱保護工程前に適用されるプ レバラティブ高性能液体クロマトグラフィー　（ｈ、ｐ、１．ｃ、）を用いて分 離される。

式（ＩＩ）の化合物は、下記式（１■）の化合物；から、上記式（１ｖ）の化合 物を硫化水素で処理することにより製造される。反応は好ましくはジメチルホル ムアミドまたはピリジンのような溶媒中アミン（例えば、トリエチルアミン）の ような有機塩基の存在下で行われる。

式（ＩＩ＋）の未保護化合物は、方法（Ｅ）で前記された方法に従いカルボン酸 保護基Ｒｐを除去することにより、式（１■）の化合物から製造される。

環−〇−が； を表す式（ＩＶ）の化合物は、好ましくは、環−〇−が：を表す式（ＩＶ）の対 応化合物から、方法（Ａ）で前記された方法に従いアルキル化により製造される 。

環−Ｂ−が： を表し、環−〇−が： を表す式（ｍの化合物は、下記式（ｖ）の化合物：を下記式ｍ）の化合物： （上記式中Ｒ６は前記のとおりであるかまたはその保護誘導体であるが、ベンジ ルまたはナフチルメチル基ではない）と還元条件下で反応させることにより製造 される。

このため、例えば式（ｖ）および（■１〉の化合物の混合物は、適切な酸の存在 下適切な溶媒中はぼ室温で水素化ホウ素金属のような還元剤で処理される。還元 は好ましくは、アルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中酸（例えば、 塩酸）の存在下、好ましくはモレキュラーシーブと共に水素化シアノホウ素ナト リウムを用いて行われる。一方、還元はテトラヒドロフランまたはジクロロメタ ンのような溶媒中酸（例えば、酢酸）の存在下で水素化トリアセトキシホウ素ナ トリウムを用いて行ってもよい。

式ｍ）の化合物は、Ｃアルキルで場合により置換されたＮ−保３（例えば、Ｎ− ベンジル保護）ピペリジン−４−オンから、保：Ｊ基の除去、その後試薬れたと おりであり、Ｌはハロゲン原子（例えば、臭素）またはスルホン酸エステル基（ 例えば、メシレート）のような脱離基である〕での処理により製造される。保護 基がベンジルのようなアラルキル基である場合、保護基の除去はパラジウム触媒 （例えば、Ｐｄ　（ＯＨ）　２）のような適切な遷移金属触媒の存在下で水素付 加分解により行われる。

このため、例えば、Ｒ６がナフチル、フェニル、ナフチルＣアルキルまたはフェ ニルＣアルキル基を表す式（■１）の化合物は、前記のような試薬ＨａｌＣＨＲ Ｃｏ　Ｒｐ（ここで、Ｒ６はナフチル、フェニル、ナフチルＣアルキルまたはフ ェニルＣアルキル基を表す）の使用により、好ましくは炭酸または炭酸水素アル カリ金属（例えば、炭酸カリウム）のような適切な塩基の存在下、ニトリル（例 えば、アセトニトリル）のような溶媒中、好ましくは高温（例えば、還流）で製 造される。

式ＨａｌＣＨＲＣｏ　Ｒｐの試薬（ここで、Ｒ６は前記と同義である）は既知化 合物であるか、あるいは標準的方法により対応α−ハロカルボン酸のエステル化 または対応カルボン酸エステルのα−ハロゲン化により製造してもよい。上記α −八コロカルボン酸よびカルボン酸エステルは既知化合物であるか、または従来 の化学を用いて容易に製造される。

ＲがＣシクロアルキル基または置換フェニル基を表し、置換基がＣアルコキシ、 フェニルＣアルコキシ、保護ヒドロキシ基またはハロゲン原子から選択される式 （ｖｌ）の化合物は、前記のような試薬ＲＯ５ＯＣＨＲ”Ｃｏ　Ｒｐ　（ここで 、Ｒ６はＣシクロアルキル基、または置換フェニル基を表し、この置換基はＣア ルコキシ、フェニルＣアルコキシ、保護ヒドロキシ基またはハロゲン原子から選 択され、ＲＯ２ＳＯはメシレートのようなスルホン酸エステル基である）の使用 により、好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）ま たは炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）のような塩基の存在下で製造される。反応 は便宜上、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中、好ましくは 高温（例えば、８０〜１００℃）で行われる。

式ＲＯ５ＯＣＨＲ６Ｃｏ　Ｒｐの試薬（ここで、ＲおよびＲＯ２Ｓｏは前記と同 義である）は、標準条件下で対応α−ヒドロキシカルボン酸から製造される。

α−ヒドロキシカルボン酸は既知化合物であるか、または当業界で周知の方法に より一製造される。

Ｒ６が式ｍ）で前記されたとおりであり、環−Ｂ−が：を表す式（１ｖ）の化合 物は、炭酸または炭酸水素アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、炭酸水素 ナトリウム）のような塩基の存在下で、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチ ルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド）のような適切な 溶媒中、便宜上高温で下記式ｍｌ）の化合物： を下記式（Ｍｉｌ＋）の化合物： 反応させることにより製造される。

式（Ｖｌｌ＋）の化合物は、式（ｖｌ）の化合物から、例えば式（Ｖ）および（ ｖｌ）の化合物間の反応に関して前記されたような還元条件下で上記式（■１） の化合物を場合により保護（例えば、Ｎ−ベンジル保ＸｊＩｌ）された適切なピ ペラジン誘導体と反応させ、その後適切なところで、例えば前記されたような慣 用的条件を用いて存在するＮ−保護基を除去することにより製造される。

を表し、環−〇−が： を表す式（１■）の化合物は、下記式（１ｘ）の化合物：から、式（ｖｌ）の化 合物を製造するために前記された条件下で上記式（Ｉ　Ｘ　）　ノ化合物ヲ試薬 Ｌ　ＣＨＲ６ＣＯ２Ｒｐテ処理することにより製造される。

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｖｌ＋）の化合物から式（ｍの化合物を製造するた めに前記された条件下で式ｍｌ）の化合物を式（Ｘ）： の化合物と反応させることにより製造される。Ｒ４が水素を表す式（Ｘ）の化合 物は既知化合物である。Ｒ４がアルキルである式（Ｘ）の化合物は、下記式（ｘ ｌ）の化合物：の水素付加により製造される。

式（ｘｌ）の化合物は、好ましくはパラジウム触媒〔例えば、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）〕のような適切な遷移金属触媒と炭酸ア ルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム）のような適切な塩基の存在下で、４−へ ロビリジン誘導体を４−ピリジルボロン酸と反応させることにより製造される。

反応は好ましくはメチルエーテル）のような溶媒中で行われる。

Ｒ１が水素である前記式（Ｘｌ＋）の化合物は、式（ｍの化合物から式（１１） の化合物を経て式（１）の化合物を製造するために前記された条件下で、下記式 （Ｘｌｌｌ）の化合物：から製造される。

ＲがＣアルキルまたは２，２．２−１−リフル第０エチルである式（Ｘｌ＋）の 化合物も、方法（Ｃ）または（Ｄ）で前記された条件下で、式（Ｘｌｌｌ）の化 合物から製造される。

Ｒ６が弐ｍ）で前記されたとおりである式（Ｘｌｌｌ）の化合物は、下記式（Ｘ ｍの化合物： から、式（ｖｌ）の化合物を製造するために前記された条件下で試薬ＬＣＨＲ６ ＣＯ２Ｒ−ｐとの処理により製造されるが、但し反応は便宜上塩基の不存在下で 行われる。

環−Ｂ−が： を表す式（Ｘｍの化合物は、アルコール（例えば、ブタノール）のような溶媒中 で式（■）の化合物を適切な４−ハロピリジンと反応させることにより製造され る。

環−Ｂ−が二 を表す式（ＸＩＶ）　ノ化合物は、式（ｖｌｌ）オヨび（ｖｌｌ＋）（７）化合 物間の反応に関して前記された条件下で式ｍｌ）の化合物を下記式（ＸＶ）の化 合物： と反応させることにより製造される。

式（ＸＶ）の化合物は、式（ｖｌｌ）の化合物から式（１■）の化合物を製造す るために前記された条件下で適切な４−／１０ピリジンを適切なピペラジンと反 応させることにより製造される。

を表す式（Ｖ）の化合物は、ピペラジン：な水素化ホウ素還元剤を用いて下記式 （Ｘｖｌｌ＋）の化合物：を塩基性条件下で式（ｖｌｌ）の化合物と反応させる ことにより製造される。適切な塩基としては炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリ ウムのような炭酸または炭酸水素アルカリまたはアルカリ土類金属がある。反応 は便宜上、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中高 温（例えば、１００〜２００℃）で行われる。

環−Ｂ−が： を表す式（■）の化合物は、下記式（ＸＶ　ｌ　）の化合物二から適切な還元条 件下で製造される。便宜上、式（ＸＶＩ）の化合物はアルコール溶媒（例えば、 エタノール）またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中高温で臭 化ベンジルにより処理されて下記式（ＸＶＩ＋）の塩：を与え、これは例えばア ルコール（例えば、エタノール）、ジメチルホルムアミドまたはこのような溶媒 の混合液のような適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのよう式（ＸＶＩ）の 化合物は、式（ｖｌｌ）の化合物を慣用的条件下でト紀式（λＩＸ）の対応ホロ ニン葭：り製造される。このため、例えば、臭素置換中間体はクロロ［１，１− ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（１１）のようなパラジ ウム触媒の存在下で亜鉛試薬ＲＺｎＢｒ（ＲはＣアルキルである）により処理さ れる。アルキル化はビス（トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウムクロリ ドのようなパラジウム触媒の存在下でスズ試薬Ｒ４Ｓ　ｎ　（ＲはＣ１−４アル キルである）を用いて行ってもよい。

ＲがＣアルキル基で置換されたフェニル基を表す式（１）の化合物またはそれに 至る中間体は、環−Ａ−がＣアルキル置換１，４−フェニレン基を表す式（りの 化合物またはそれに至る中間体の製造に関して前記された条件下で製造される。

Ｒ６が式（ｖｌ）で前記されたとおりであり、環−Ｂ−が：を表し、環−Ｃ−が ： を表す式（ｍの化合物は、式ｍ）の化合物を製造するために前記された条件下で 下記式（ＸＸ　Ｉ　）の化合物：を試薬ＬＣＨＲ６Ｃｏ　Ｒｐで処理することに よっても製造される。

式（ＸＸＩ）の化合物は、（例えば、式（■）および（Ｖりの化合物間の反応に 関して前記されたような）還元条件下で式（■）の化合物を場合によりＣアルキ ルで置換されたＮ−保護ピベリジン−４−オンと反応させ、その後Ｎ−保護基を 除去することにより製造される。適切な保護基としては−Ｃｏ２Ａｌｋ　（Ａｌ ｋはｔ−ブチルのようなアルキル基である）またはアラルキル、例えばベンジル がある。前者の保護基は（例えば、はぼ室温でトリフルオロ酢酸を用いて）酸加 水分解により、後者は式（ＸＶＩＩ＋）の化合物からベンジル基の除去に関して 前記された条件下で除去される。

Ｒ６が式（ｖｌ）で前記されたとおりであり、環−Ａ−が二を表し、環−Ｂ−が ： を表し、環−Ｃ−が： を表す式（１ｖ）の化合物は、パラジウム触媒〔例えば、テトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（０）　）の存在下で下記式（ＸＸＩＩ）の対応７ １０化合物：（上記式中Ｒ６は式（Ｈ）で前記されたとおりである）をシアン化 ナトリウムの□ような適切な無機ニトリルで処理することにより製造される。反 応は好ましくは芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような溶媒中、好ましく はアルミナの存在下高温で行われる。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、２．５−ジハロピリジン（例えば、２．５−ジブロ モピリジン）を式ｉｌ＋）の化合物または下記式（ＸＸＩＩ＋）の化合物： （上記式中Ｒ６は式ｍ）で前記されたとおりである）と適宜に反応させることに より製造される。反応は好ましくは式ｍｌ）および（ｖｌｌｌ）の化合物間の反 応に関して前記された条件下で行われる。

環−Ａ−が： を表す式（ＩＸ）の化合物は、好ましくは、式（ＸＸ　Ｉ　＋　）の化合物から 式（ＩＶ）の化合物を製造するために前記された操作を用いて、下記式（ＸＸＩ Ｖ）の化合物：から製造される。

式（ＸＸＩＶ）ノ化合物は、式（Ｖｌりおよび（ｖｌｌｌ）ノ化合物間の反応に 関して前記された４条件下で２．５−ジハロピリジン（例えば、２，５−ジブロ モピリジン）を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造される。

環−Ａ−が： を表し、環−Ｂ−が： を表す式（Ｘｍの化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（１ｖ）の化合物を 製造するために前記された操作を用いて、下記式（ＸＸＶ）の化合物： から製造される。

式（ＸＸＶ）　（７）化合物は、式ｍｌ）および（■■ｌ＋）ノ化合物間の反応 に関して前記された条件下で２，５−ジハロピリジン（例えば、２．５−ジブロ モピリジン）を式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより製造される。

環−Ａ−が： を表し、環−Ｂ−が： を表す式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＩ＋）の化合物から式（１■）の化合物を 製造するために前記された操作を用いて、下記式（ＸＸＶＩ）の化合物： から製造される。

式（ＸＸＶＩ）（７）化合物は、式ｍｌ）および（Ｖｌｌ＋）（７）化合物間の 反応に関して前記された条件下で２，５−ジハロピリジン（例えば、２．５−ジ ブロモピリジン）を適切なピペラジン誘導体と反応させることにより製造される 。

式（ＸＸＩＩ＋）の化合物は、式（ｖｌ）の化合物を製造するために前記された 条件下で式（Ｘ）の化合物を試薬ＬＣＨＲＣｏ２Ｒで処理することにより製造さ れる。

環−Ａ−が。

を表す式（ＸＶＩ）の化合物は、好ましくは、下記式（ＸＸＶＩ＋）の化合物： から１式（ＸＸ　Ｉ　＋　）の化合物を利用する前記方法に従い上記化合物を適 切な無機ニトリルと反応させることにより製造される。

式（ＸＸＶＩ＋）の化合物は、前記ボロン酸カップリング条件下で２．５−ジハ ロピリジン（例えば、２．５−ジブロモピリジン）を式（ＸＸ）の化合物と反応 させることにより製造される。

前記ハロピリジンおよびジハロピリジンは当業界で公知である。アルキル置換ハ ロピリジンはＣｈｅｒＡ、Ｐｈａｒｉ。

Ｂｕｌｌ、、１９８１１．３６．２２４４　およびＪ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、、１ ９８ｇ、２５．８１で記載された既知化合物であるか、またはここで記載された 方法に従い製造してもよい。

Ｒ６がベンジルまたはナフチルメチル基を表す式（１ｖ）の化合物は、下記式（ ＸＸＶＩＩ＋）の化合物：を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中低 温（例えば、−７０℃）で、リチウムアミド（例えば、リチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド）のような強塩基で処理 し、その後−７０℃〜室温でアルキル化することにより製造される。アルキル化 は、例えばベンジルまたはナフチルメチルハライド（例えば、ベンジルまたはナ フチルメチルプロミド）を用いて行われる。

式（１）の化合物またはそれに至る中間体の製造に関して前記されたある操作が 環および置換基の可能な組合せの一部に適用しえないことは、当業者にとり明ら かであろう。

前記されたある方法に関して、生成物の望ましい立体化学が光学上純粋な出発物 質から開始するか、または合成のいずれか好都合な段階でラセミ混合物を分割す ることにより得られることも、当業者にとり明らかであろう。

最終生成物、中間体または出発物質の分割は当業界で知られるいずれか適切な方 法により行われる：例えば’５ｔｅｒｅｏｃｈｅｓｉｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒｂ ｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’　ｂｙ　Ｅ、Ｌ、ＥＩｌｅｌ（ＭｃＧｒａｖ　Ｈｌ ｌｌ、１９Ｂ２）および°Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ’　ＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎ ｔｓ’　ｂｙ　Ｓ、ＨＪｌｌｅｎ　参照◎前記されたある中間体は新規化合物で あり、そのすべての新規中間体は本発明の別の態様を形成することが理解される べきである。式（１ｖ）の化合物は鍵となる中間体であり、特に本発明の一態様 を構成する。

好ましくは、式（１）の化合物は酸付加塩、例えばトリフルオロ酢酸塩として後 処理後に単離される。式（りの化合物の生理学上許容される酸付加塩は、慣用的 手段を用いたイオンの交換により、例えば水性水酸化ナトリウムのような塩基を 用いたトリフルオロ酢酸塩の中和、その後適切な有機または無機酸の付加により 、対応トリフルオロ酢酸塩から製造される。式（１）の化合物の無機塩基塩も、 水素化ナトリウムのような適切な強塩基の付加により、対応トリフルオロ酢酸塩 から製造される。

式（１）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前記方法の工程のうち１つ の後処理操作中に形成される。

下記製造例によって本発明を説明するが、本発明はこれらに制限されるものでは ない。すべｔの温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（Ｔ、１．仁）はシリ カプレートで行った。系Ａはジクロロメタン−エタノール−０，８８０アンモニ アである。系Ｂはジクロロメタン−メタノール−０，８８０アンモニアである。

プレバラティブ高性能液体クロマトグラフィー（ｈ、ｐ、１．ｃ、）は、Ｄｙｎ ａｍａｘ　６０Ａ　Ｃ１８８ｐＨ２５ｃｓＸ４１．４ｇｍ　１．ｄ、カラムを用 いて、溶媒の混合液（１）水中０．１５トリフルオロ酢酸および（１１）アセト ニトリル９０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出させることにより行った。分析り 、ｐ、１．ｃ。

は、Ｄｙｎａｍａｘ　ＢＯＡ　Ｃ１８８ｕＨ２５ｃ＋ｏＸ　４．　６ｍｍ　１． ｄ、カラムを用い、プレパラティブ１１．ｐ、　ｌ　、仁に関する溶出液を用い て行った。

下記略号を用いた：Ｍｅ−メチル；Ｅｔ−エチル；ｔ−ｂ　ｕ　＝ｔｅｒｔ−ブ チル；Ｐｈ−フェニル、ｃｙ−シクロヘキセン；Ｐｙ−ピリジン；Ｔｈ−チオフ ェン；Ｐｒｒ−ピロリジン；ＭＳ−質量スベクトル；　ｈ、ｐ、１．ｃ、−分析 り、ｌ）、１．仁（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ）　；　 Ｅ　ｘ−例；　Ｉｎｔ−中間体４−クロロベンゾニトリル（１６，５ｇ）を、ジ メチルスルホキシド（３００１）中でピペラジン（３１ｇ）および炭酸ナトリウ ム（２６，１ｇ）と共に窒素下で２０時間攪拌しながら１８０’で加熱した。混 合液を水（１，２１）に注ぎ、クロロホルム（３Ｘ　５−００ｍ１）で抽出した 。有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、蒸発させ、黄色油状物として標題化 合物（２３，６ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　Ｉ　Ｏ２（系Ａ、８３．５：１５：　１．５）ＲｆＯ，５５ アセトニトリル（５００ｓｌ）およびトリエチルアミン（１００ｓｌ）生塩酸４ −ピペリドンー水和物（２５ｇ）およびジメチルアミノピリジン（２ｇ）の混合 液を水浴で冷却し、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５，５ｇ）で処理 した。混合液を窒素上室温で一夜攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、 残渣を酢酸エチル（４００ｓｌ）およびＩＮ塩酸（４００ｉ１）に分配した。

水層を酢酸エチル（２Ｘ　２’Ｏ０ｗ１）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出 液を塩水（４００ｓｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、真空下で蒸発させ、 白色結晶固体物として標題化合物（１５，９ｇ）を得た。

Ｔ、Ｉ　−Ｃ，Ｓ　１０２　（ヘキサン：酢酸エチル１：１）Ｒｆ乾燥テトラヒ ドロフラン（５００＋ａｌ）中中間体２（１５，９ｇ）および中間体１　（１４ ，９５）の溶液を氷酢酸（４，６１１１）および水素化トリアセトキシホウ素ナ トリウム（２２ｇ）で処理した。反応液を窒素上室温で４．５時間攪拌した。混 合液を真空下で濃縮し、残渣を２Ｎ炭酸ナトリウム（５００ｉ１）および酢酸エ チル（５００ｓｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×５００　ｍｌ）で抽出 した。合わせた有機抽出液を塩水（７５０ｓｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去 して、灰白色固体物を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシュ クロマトグラフィーにより２％トリエチルアミン含有ジクロロメタン−メタノー ル（１００：１）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（１９，２ ｇ）を得た。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、９０　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、６７ 中間体３　（１７，３ｇ）を窒素上室温で４．２５時間トリフルオロ酢酸（１０ ０ｓｌ）および蒸留水（１０ｍｌ）中で攪拌した。反応液を真空下で濃縮し、残 渣をエーテル摩砕により精製した。得られた白色固体物を濾取し、乾燥させて、 標題化合物（２４，０ｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ４４，８；Ｈ４，６２；Ｎ　９．８９ＣＨＮ　、２．８Ｃ２Ｈ Ｆ　３０２計算値：１［ｉ　２２　４ Ｃ４４，９，Ｈ４，３７，Ｎ　９．８８　％ジメチルホルムアミド（１００ｓｌ ）中中間体４、α−ブロモフェニル酢酸メチル（２，４９ｇ）および炭酸カリウ ム（２，６６ｇ）の混合液を窒素下約１００”で−夜船熱した。ジメチルホルム アミドを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｓｌ）および水（１５０ｓ ｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。合わせた 酢酸エチル抽出液を１＝１塩水：水（２Ｘ２００　ｉｆ）および塩水（ＩＸ２０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、蒸発させて、橙色油状物（３，６６ ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシュクロマトグラフ ィーによりジクロロメタン：メタノール１０：１で溶出させて精製し、黄褐色固 体物として標題化合物（０，６５８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（９：　１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆｏ、３ ３ 中間体６ ４−　（４−（４−（アミノチオキソメチル）フェニル〕硫化水素ガスを乾燥ピ リジン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（６、５１）中中間体５　（０，６ ５０ｇ）の溶液中に０．５時間吹き込んだ。フラスコに栓をし、反応液を室温で 一夜攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン：エーテル３　：　１ 　（１００ｉ１）摩砕により精製した。暗黄色固体物を濾取し、乾燥させて、標 題化合物（０，５２７ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（１０：　１ジクロロメタン：メタノール）Ｒｆｏ、 ０７ ４．４−ビビペリジンニ塩酸塩（３，２ｇ）をジメチルスルホキシド（８０ｍｌ ）に溶解し、炭酸カリウム（５，０ｇ）を加え、混合液を１３０”で２０分間加 熱した。４−フルオロベンゾニトリル（０，９３ｇ）を加え、混合液を窒素下１ ３０’で１６時間攪拌した。混合液を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え 、混合液をハイフローで濾過した。水（２００ｉ１）を加え、有機相を分離した 。水相を酢酸エチル（１００ｉ１）で再抽出し、合わせた抽出液を水（２Ｘ　１ ００ｍ１）および塩水（５０１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で 蒸発させ、無色固体物として標題化合物（１，１７ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、２９　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、２０ジメチ ルスルホキシド（６０ｍｌ）中中間体７（１，２０ｇ）および炭酸水素ナトリウ ム（７５０ｍｇ）をα−ブロモフェニル酢酸メチル（１，２５ｇ）で処理し、窒 素下１００〜１１０’で１８時間加熱した。冷却した混合液を水（２５０ｍｌ） に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍ１）で抽出し、抽出液を水（２Ｘ　１００ｍ １）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、 真空下で蒸発させて、固体物を得た。ヘキサンによる摩砕で、クリーム色固体物 として標題化合物（１，６２ｇ）を得た。

Ｔ、１．仁トリエチルアミンをドープ化したＳ　ｔ　Ｏ２（ジエチルエーテル） Ｒｆｏ、５３ Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（１０ｇ）を無水エタノール（１００１）に溶解 し、希塩酸（２Ｎ；２９ｍ１）で処理し、Ｐｅａｒｌｉａｎｎ触媒（１ｇ）存在 中室混加圧下で１８時間水素付加させた。触媒を“ハイフロー°で濾過すること により除去し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物（８，５９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、９５：５：０．５）４−オキソ−１−ピペリ ジン酢酸１，１−ジメチルエチル 中間体９　（８，５ｇ）をアセトニトリル（１００ａ＋Ｉ）に懸濁させ、２−ブ ロモ酢酸ｔ−ブチル（１１，１ｍ１）および炭酸カリウム（１７，３ｇ）で処理 した。混合液を還流下で２４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（ ２５０ｍｌ）および酢酸エチル（３Ｘ　２５０１）に分配した。有機層を塩水（ １００１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、真空下で蒸発させ、黄色油状物と して標題化合物（１２，１ｇ）を得た。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、９５：５：０．５）４−［４−（４−シ アノフェニル）−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエ チルメタノール（１００１）中中間体１（３ｇ）の溶液を中間体１０　（６，８ ４ｇ）　、エタノール（５１）中１Ｍ塩化水素および３モレキユラーシーブ（〜 ２．５ｇ）で処理した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１，０６ｇ）を加え、 混合液を室温で４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留固体物を水（２ ５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）に分配し、濾過した。濾液の各層 を分離し、水層をジクロロメタン（３Ｘ　１００ｓｌ）で抽出した。合わせた有 機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し、真空下で 蒸発させ、黄色油状物を得た。Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲルを用いた“フラ ッシュ°カラムクロマトグラフィーにより系Ｂ（９６：４：０．４）で溶出させ て精製し、白色固体物として標題化合物（５，４６ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．仁（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｍｔｎ）ＲＴ 　１　１−　２　ＩＩ１口中間体１２ ４−　Ｃ４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニルフリチウムビス（トリ メチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中ＩＭ溶液、１１１）を窒素下−７ ２″で乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中中間体１１（３，０ｇ）の溶液に 加えた。溶液を一７０＠で１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ） 中１−（ブロモメチル）ナフタレン（１，７２ｇ）を１０分間かけて滴下し、溶 液を１８時間かけて室温にした。溶媒を真空下で除去し、飽和水性塩化アンモニ ウム（５０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出 し、合わせて乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ−た抽出液を真空下で蒸発させ、黄 色泡状物を得た。エーテル摩砕で黄色固体物として標題化合物（０，８７５ｇ） を得た。

Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、９５：５：０．５）ＲｆＯ，７５メタノール（２０ｉｆ ）中中間体１２　（０，８２５ｇ）の懸濁液を４等分割したカリウムｔ−ブトキ シド（０，０６１ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０，０３８ｇ）で２時間 間隔に処理し、その際に混合液を窒素下で加熱還流した。最終部分が加えられた 後、混合液を還流下で更に１８時間加熱した。冷却された溶液に水（３０ｍｌ） を加え、沈澱物を集め、クリーム色固体物として標題化合物（０，７ｇ）を得た 。

Ｔ、！、ｃ、　（系Ａ、９０　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、６５中間体１４ 無水酢酸（０，１７７ｍ１）含有酢酸（７１）を中間体１３　（０，６９８ｇ） および炭素担持１０％パラジウム（０，１４０ｇ）に加えた。懸濁液を取込みが 止むまで（２時間）水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸 発させた。プレパラティブｈ、ｐ、１．ｃ、による精製で桃色固体物として標題 化合物（０，４１０ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（ＩＩ）２５ｓｉｎ） ＲＴｌ　３．　７ｉｉｎ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロ７９２９１Ｍ溶液、３ ．４ａ＋ｌ）を窒素下−７２＠で乾燥テトラヒドロフラン（２５ｉｆ）中中間体 １１（Ｉｇ）の溶液に加えた。溶液を一７０°で１５分間攪拌した。

テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）生臭化ベンジル（０，３０９ｍ１）を１０分間 かけて滴下し、溶液を室温にした（１８時間）。溶媒を真空下で除去し、飽和水 性塩化アンモニウム（５０ｉｆ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３Ｘ７ ５ｍｌ）で抽出し、合わせて乾燥（ＭｇＳ０４）された抽出液を真空下で蒸発さ せ、黄色固体物を得た。エーテル（２０ｉｆ）摩砕で標題化合物（０，５４１ｇ ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、５５メタノール（１５ｍｌ ）中中間体１５　（０，５１３ｇ）の懸濁液を、４等分割したカリウムｔ−ブト キシド（０，０４２ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０，０２６ｇ）で２時 間間隔に処理し、その際に混合液を窒素下で加熱還流した。最終部分が加えられ た後、混合液を還流下で更に１８時間加熱した。冷却された溶液に水（３０ｍｌ ）を加え、沈澱した白色固体物を集めて、標題化合物（０，４２５ｇ）を得た。

’ｒ、＋、ｃ、　（系Ａ、９０　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、５５塩 無水酢酸（０，１１０ｐａｌ）含有酢酸（６ｍｌ）を、中間体１６　（０，３９ ７ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（０，０８ｇ）に加えた。懸濁液を取込 みが止むまで（２時間）水素雰囲気下で攪拌した。懸濁液を酸洗浄ハイフローで 濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。プレバラティブｈ、ｐ、　１．ｃ、による 精製（勾配プロフィール１０〜７０％（ｉｆ）　１８　ａ＋Ｉｎ）でＲＴｌ２． ５ｉｉｎ後にクリーム色固体物として標題化合物（０，３８１ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ） ＲＴｌ　２．　６５ｍｉｎ １Ｍメタノール性塩化水素（５０１）中４−メトキシマンデル酸（１，７ｇ）の 溶液を窒素下室温で一夜攪拌した。混合液を真空下で濃縮して、淡黄色油状物（ １，８３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（１：　１へキサン：酢酸エチル）Ｒｆ乾燥ジクロロ メタン（５０１）中中間体１８（１，８３３ｇ）およびトリエチルアミン（１， ９５ｍｌ）の溶液を、０°において塩化メタンスルホニル（０，９０４ｍ１）で 滴下処理した。混合液を窒素下室温で１時間攪拌した。混合液を水（１００ｍｌ ）に注ぎ、水層をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽 出液を水冷８％炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ ０４）し、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物としてｍ透化合物（２，０５ｇ） を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　’−０２（１：　１ヘキサン：エーテル）４−　（４−（４ −シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕−α−（４−メトキシフェニル）−１ −ピペリジン酢酸メチル 乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中中間体４（１，５６ｇ）　、中間体１ ９　（２，０５ｇ）および炭酸カリウム（１，０３ｇ）の混合液を窒素下８０’ で一夜攪拌した。混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００＋Ｉ）に 分配した。水層を酢酸エチル（２×１５０　ｉｌ）で抽出した。合わせた酢酸エ チル抽出液を塩水（３００ａ＋ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、溶媒を真 空下で除去して、黄色油状物（４，５１ｇ）を得た。

シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　’１７２９、ジクロロメタン：メタノール２０：１で 溶出）で短絡クロマトグラフィーによる精製から黄色油状物（２，８１ｇ）を得 た。黄色油状物をアセトニトリル（１５＠Ｉ）に溶解し、更にプレパラティブｈ 、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜４０％（ｉｉ）　１０　ｗｉｎおよ び４０％（１１）アイソクラチックで８ｍＩｎ）により精製して、Ｒｒ　１３　 、　５　ｗｉｎ後に白色固体物を得た。白色固体物を８％炭酸水素ナトリウム溶 液（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチ ル（２Ｘ　１００ｍ１）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、 真空下で蒸発させ、無色油状物として標題化合物（１，０２ｇ）を得た。

Ｔ−１，ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、８９　：　１０　：　１）ＲｆＯ，６１塩化 水素ガスをメタノール（１００＋ｌ）中４−ブロモマンデル酸（４，９ｇ）の水 冷溶液に６０分間吹き込んだ。混合液を室温で３日間攪拌し、溶媒を真空下で除 去して、無色油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１００１）に溶解し、８％水 性炭酸水素ナトリウム（２Ｘ１００ｉ１）、水（１００ｍｌ）および塩水（１０ ０■１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、真空下で蒸発させ、無色油状物とし て標題化合物（２，９５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉｏ　２　（酢酸エチル：ヘキサン４０：６０）ＲｆＯ，３ ６ 中間体２２ ４−ブロモ−α−〔（メチルスルホニル）オキシ〕ベンゼン酢酸メチル 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２，５２ｍ１）中中 間体２１　（２，９５ｇ）の攪拌溶液を、窒素下Ｏａにおいて塩化メタンスルホ ニル（１，１６ｉ１）で滴下処理した。攪拌を窒素下室温で１時間続け、塩化メ タンスルホニル（１，１６ｍ１）を加え、攪拌を１時間続けた。混合液を水（１ ００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。合わせた 有機層を８％水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０ ４）し、濾過し、真空下で蒸発させ、暗黄色油状物として標題化合物（４，０ｇ ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（ｚ−チル：ヘキサンｌ：１）Ｒｆ中間体４　（３， ８６ｇ）　、中間体２２　（３，３ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２，５７ｇ ）の混合液をジメチルスルホキシド（７０＠Ｉ）に溶解し、窒素下８０″で４時 間加熱した。混合液を水（２００＋ａｌ）および酢酸エチル（２００＋ａｌ）に 分配し、水層を酢酸エチル（１００１）で抽出した。合わせた有機層を塩水およ び水の混合液（１：１．３×２００ｍｌ）、最後に塩水（２００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（ＭｇＳ０４）し、真空下で蒸発させ、黄色ゴム状物を得た。シリカゲル （Ｍｅｒｃｋ　９３８５、系Ｂ９７．５：２．５：０．２で溶出）でフラッシュ カラムクロマトグラフィーによる精製から黄色固体物として標題化合物（３，１ ９ｇ）を得た。

Ｔ、　ｌ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、９５：５：０．５）中間体２３（Ｉｇ） を乾燥ジメチルホルムアミド（ｉｏ＋ｇｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０， ５６＠Ｉ）で処理した。氷冷しながら、硫化水素ガスを溶液中に２０分間吹き込 んだ。室温で２４時間攪拌後、水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、１００ｍ１）を加え 、沈澱物を濾取し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色固体物として標題 化合物（１，４０ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ） ＲＴｌ　３．　ｌａｉｎ 中間体２５ １Ｍメタノール性塩化水素（１５０ｍｌ）中４−フルオロマンデル酸（１０ｇ） の溶液を窒素下室温で一夜攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、淡黄色油状物と して標題化合物（１０，８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（１：　１　ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆジクロロメ タン（１５０ｍｌ）中中間体２５（１０，８３ｇ）およびトリエチルアミン（１ ２，３ｍ１）の溶液を０°に冷却し、塩化メタンスルホニル（５，７ｍ１）で滴 下処理した。混合液を窒素下室温で１時間攪拌した。混合液を蒸留水（１５０ｍ ｌ）に注ぎ、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽 出液を水冷５％炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、溶媒を真空下で除去し、黄色固体物として標題 化合物（１４，１ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（１：　１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆｏ、４８ 中間体２７ ４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕乾燥ジメチルスルホキ シド（１００ｍｌ）中中間体４（６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２，４ｇ）およ び中間体２６　（７，５６ｇ）の混合液を窒素下８０＠で１０時間加熱した。混 合液を酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）に分配し、水層を酢酸 エチル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水（２×４ ００　ｍｌ）および塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　 シ、溶媒を真空下で除去して、褐色油状物（９，５ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍ ｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシュクロマトグラフィーにより２％トリエチルア ミン含有酢酸エチルで溶出させて精製し、黄色泡状物として標題化合物（４，８ ９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　）リエチルアミンをドープ化したＳ　ｔ　Ｏ２（酢酸エチル）Ｒ ｆｏ、２ ２−ナフチル酢酸（１０ｇ）を１Ｍメタノール性塩酸（１００ｍｌ）に溶解させ 、混合液を窒素下室温で４８時間攪拌した。溶液を真空下で蒸発させ、クリーム 色固体物として標題化合物（１０，８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（酢酸エチル：へキサン１：９）α−ブロモ−２−ナ フタレン酢酸メチルＮ−ブロモスクシンイミド（２，８５ｇ）および過酸化ベン ゾイル（０，３６ｇ）を四塩化炭素（３５ｍｌ）中中間体２８　（３ｇ）に加え 、溶液を窒素下で照射（２００Ｗタングステンランプ）しながら１８時間加熱還 流した。冷却された溶液を濾過し、濾液を蒸発させ、明褐色油状物として標題化 合物を得たが、これは放置時に結晶化した（３．　５３　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（酢酸エチル：ヘキサン５：９５）４−［４−（４− シアノフェニル）−１−ピペラジニルフジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中中 間体４　（２，０ｇ）、中間体２９　（２，０６ｇ）および炭酸カリウム（２， ２４ｇ）の混合液を窒素下７０°で３時間加熱した。冷却された溶液に水（３０ ０ｍｌ）を加え、混合液を酢酸エチル（２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた 有機抽出液を水（２Ｘ　２５０１）および塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳ０４）し、真空下で蒸発させ、明褐色油状物を得た。シリカゲル（Ｍｅｒ ｃｋ　９３８５）でフラッシュクロマトグラフィーにより系Ａ（９８：２：０． ２）で溶出させて精製し、クリーム色泡状物として標題化合物（１，９５ｇ）を 得た。

Ｔ、　ｌ　、ｃ、　Ｓ　ｉｏ　２　（系ｐ、、９５：５：０．５）ＲｆＯ，８リ チウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）錯体（シクロヘキサン 中１．５Ｍ、２９．６ｍ１）を窒素下−７０″で乾燥テトラヒドロフラン（６０ ｍｌ）中１−ナフタレン酢酸エチル（８ｇ）の攪拌溶液に加え、攪拌を一７０＠ で３０分間続けた。四臭化炭素（１４，６ｍ１）を加え、容器を冷浴から取出し 、混合液を室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を加え、溶 液を酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。

合わせて乾燥（ＭｇＳ０４）された抽出液を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲ ル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキ サン：酢酸エチル９５：５で希釈して部分的に精製し、標題化合物の不純サンプ ル（５，３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｔ　Ｏ２（酢酸エチル：ヘキサン９５：５）ＲｆＯ，２５ 中間体３２ ４−（４−（４〜シアノフエニル）−１−ピペラジニル〕−α−（１−ナフタレ ニル）−１−ピペリジン酢酸メチ上 ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中中間体４（３ｇ）、中間体３１　（４，８ ３ｇ）および炭酸カリウム（３，０４ｇ）の混合液を窒素下約７０＠で２時間加 熱した。冷却された溶液に水（３００ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（２Ｘ　 ２５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２Ｘ４００ｍｌ）および塩 水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、真空下で蒸発させ、褐色油 状物を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３１ｉ５）でフラッシュクロマトグラ フィーによりヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン７０　：　３０　：　２ で溶出させて精製し、ベージュ色泡状物として標題化合物（１，５９ｇ）を得た 。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．１５）α−ヒドロキシ−２−メ トキシベンゼン酢酸メチルＩＭメタノール性塩化水素（１００ｍｌ）中２−メト キシマンデル酸（ジシクロヘキシルアンモニウム塩）（５ｇ）の溶液を窒素下室 温で一夜攪拌した。混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで 処理した。

白色固体物を濾取し、濾液を真空下で濃縮し、黄色油状物として標題化合物を得 たが、これは放置時に結晶化した（２．３５　ｇ）。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（１：　１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆｏ、４４ 中間体３４ ２−メトキシ−α−〔（メチルスルホニル）オキシフベンゼン酢酸メチル 乾燥ピリジン（４０ｍｌ）中中間体３３　（２，３ｇ）の溶液を００において塩 化メタンスルホニル（１，１３ｍ１）で滴下処理した。混合液を窒素下室温で３ 時間攪拌した。

ピリジンを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水冷８ ％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に分配した。水層をジクロロメタン（ ２Ｘ１００　ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）し、真 空下で蒸発させ、明褐色油状物として標題化合物（２，３９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（１：　１ヘキサン：酢酸エチル）４−　［４−（４ −シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕−α−（２−メトキシフェニル）−１ −ピペリジン酢酸メチル 乾燥ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中中間体４（１，８１ｇ）、中間体３４ 　（２，３９ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，７３１ｇ）の混合液を窒素下 ８０°で８時間加熱した。混合液を酢酸エチル（２００１）および水（２００ｍ ｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（２Ｘ　１５０ｍ１）で抽出した。合わせた有 機抽出液を水（２Ｘ３００ｍｌ）および塩水（３００＋ｇｌ）で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳ０４）し、溶媒を真空下で除去して、黄色油状物（５，２ｇ）を得た。シ リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシュクロマトグラフィーにより２％ トリエチルアミン含有酢酸エチルで溶出させて精製し、白色泡状物として標題化 合物（１，５９ｇ）を得た。

Ｔ、１．仁トリエチルアミンをドープ化したＳ　ｉ　Ｏ２（酢酸エチル）Ｒｆｏ 、３６ 中間体３６ α−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン酢醇 ４−ヒドロキシマンデル酸（２０ｇ）、塩化ベンジル（１４，４ｍ１）および炭 酸カリウム（３６，５ｇ）の混合液をメタノール（５００ｍｌ）生還流下で１８ 時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留固体物 を水（６００ｉ１）に溶解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。水層を５ Ｎ　ＨＣＩで再酸性化し、沈澱した固体物を濾取し、酢酸エチルに溶解した。

溶液を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ　５０４）し、蒸発させ、橙色固体物を得た。

５０　：　５０エーテル：へキサン摩砕で白色結晶固体物として標題化合物（１ ６，８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　０２（エーテル：酢酸９９：１）メタノール性塩化水素中 中間体３６　（１１，７ｇ）の溶液を窒素下室温で１６時間攪拌した。溶媒を真 空下で除去し、白色固体物として標題化合物（１２，２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（酢酸エチル：ヘキサン７０：３０）乾燥ジクロロメ タン（１５０ｍｌ）中中間体３７（４ｇ）およびトリエチルアミン（３１）の溶 液を窒素下０°において乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中温化メタンスルホニ ル（１、４ｍｌ）の溶液で滴下処理した。溶液を室温まで加温し、２時間攪拌し た。更に塩化メタンスルホニル（０、３ａｔ）を加え、溶液を更に１時間攪拌し 、その後水（２００ｍｌ）に注いだ。水層を更にジクロロメタン（２Ｘ　１５　 Ｃ１＋１）で抽出し、有機抽出液を８％炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し 、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）し、蒸発させ、黄色固体物として標題化合物（ ５ｇ）を得た。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（エーテル：ヘキサン５０：５０）Ｒｆｏ、４２ 乾燥ジメチルスルホキシド（１２０＋ｌ）中中間体４（３ｇ）、中間体３８　（ ５ｇ）および炭酸カリウム（２ｇ）の混合液を８０″で２時間加熱した。混合液 を水（６００ｍｌ）および酢酸エチル（２Ｘ　５００ｍ１）に分配した。合わせ た有機抽出液を（水、塩水）洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、蒸発させ、黄色 泡状物（５，６４ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにより９６：４：０．４（系Ａ）で溶出させて精製 し、黄色泡状物（４，２ｇ）を得た。

エーテル摩砕で橙白色粉末として標題化合物（１，８３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．５）ＲｆＯ，２土 明褐色固体物の標題化合物を、中間体５に関して用いられた場合と類似した方法 により、中間体４およびα−ブロモ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルがら製 造した。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｂ、８９　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、４７中間 体４１ ４−　（４−［４−（アミノチオキソメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕 　−α−（ヒドロキシメチル）−１−ピベリジン酢酸メチル 標題化合物を中間体６に関して用いられた場合と類似した方法により中間体４０ から製造した。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、８９　：　１０　：　１）ＲｆＯ，３Ｂ中間 体４２ ４−　Ｃ４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕標題化合物を後記中 間体５５に関して用いられた場合と類似した方法により中間体２３から製造した 。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｂ、９７．５：２．５：０．２５）標題化合物を 中間体１８に関して用いられた場合と類似した方法により４−　（トリフルオロ メチル）マンデル酸から製造した。

Ｔ、＋、ｃ、ｓ　ｉ　Ｏ２（ヘキサン：酢酸エチル１：１）ＲｆＯ，５３ 標題化合物を中間体１９に関して用いられた場合と類似した方法により中間体４ ３から製造した。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（ヘキサン：酢酸エチル１：１）ＲｆＯ，５２ 標題化合物を中間体２０に関して用いられた場合と類似した方法により中間体４ ４から製造した。

Ｔ、１．ｅ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（酢酸エチル：トリエチルアミン９８：２）ＲｆＯ， ２ 乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中中間体１１（６，０ｇ）の溶液を窒素 下で攪拌しながら一７５″においてリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒ ドロフラン錯体（シクロヘキサン中１．５Ｍ溶液、１３．５１）で処理した。１ ．５時間後に２−ブロモプロピオン酸エチル（２，２３ｆｆｌｌ）を−７２°で 加え、混合液を一７２″で２時間攪拌し、室温まで一夜かけて加温した。

溶媒を蒸発させて固体物を得、これをジクロロメタン（２Ｘ　２５０ｍ１）およ び飽和塩化アンモニウム（２５０１）に分配した。合わせた有機層を乾燥（Ｍｇ Ｓ０４）し、真空下で蒸発させ、褐色油状物を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　 ９３８５）でカラムクロマトグラフィーにより糸Ｂ９Ｂ：２：０．２で溶出させ て精製し、黄色油状物として標題化合物（１，５７ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、９５：５：０．５）１−ピペラジニル〕　−１ −ピペリジニル〕　−３−メチルブタンニ酸エステル 標題化合物を中間体６に関して用いられた場合と類似した方法により中間体４６ から製造した。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５５ｉｎ） ＲＴ　１　５．　９　箇ｉｎ 中間体４８ ４−（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニルコリチウムジイソプロピ ルアミドモノテトラヒドロフラン錯体（シクロヘキサン中１．５Ｍ、９．０２ｍ １）を窒素下−７５°で乾燥テトラヒドロフラン（７５ａｌ）中中間体１１　（ ４，０ｇ）の攪拌溶液に加え、攪拌を１時間続けた。クロロチタニウムトリイソ プロポキシド（３，２３＋ａｌ）を−７２″で加え、攪拌を一７２°で３０分間 続けた。アセトフェノン（１，３７ｍ１）を加え、混合液を一７０″で３０分間 攪拌し、室温まで一夜（１６時間）かけて加温した。溶媒を真空下で除去して橙 色固体物を得、これをジクロロメタン（２Ｘ　３００ｍ１）および飽和塩化アン モニウム（２５０ｍｌ）に分配した。

合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）し、蒸発させて褐色油状物を得、これをシ リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でカラムクロマトグラフィーにより系Ｂ９７ ．５：２．５：０．２５で溶出させて精製し、クリーム色固体物として標題化合 物 （２，７６ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、５９ 中間体４９ ４−　〔４〜　〔４−（アミノチオキソメチル）フェニル〕標題化合物を中間体 ６に関して用いられた場合と類似した方法により中間体４８から製造した。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｇｉｎ） ＲＴｌ　４．　２ｍ１ｎ 中間体４８　（４，２ｇ）を窒素下で攪拌しながら乾燥ピリジン（３０ａｌ）中 オキシ塩化リン（１、９４ｍｌ）と共に還流下で２時間加熱した。溶媒を真空下 で除去し、残渣を８％炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）およびジクロロメタン （２Ｘ　３００ｍ１）に分配した。合わせた有機層を塩水（２５０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シ、蒸発させ、褐色油状物を得た。シリカゲ ル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でカラムクロマトグラフィーにより糸８９８　：　 ２　：０．２で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（２，２９ｇ） を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｂ、９７．５：２．５：０．２５）Ｒｆｏ、２８ 中間体５１ ４−　［４−［４−（アミノチオキソメチル）フェニル〕標題化合物を中間体６ に関して用いられた場合と類似した方法により中間体５０から製造した。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（ＩＩ）２５ｗ１ｎ） ＲＴｌ４．　２ｍ１ｎ 中間体５２ ４−　Ｃ４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕−α−（１−ヒドロ キシシクロヘキシル）−１−ピペリジン酢酸１．１−ジメチルエチル リチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラン錯体（シクロヘキサン中 １．５Ｍ、８．３１）を窒素下−７５°で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｉ１ ）中中間体１１　（４，０ｇ）の攪拌溶液に加え、攪拌を−７５〜−７２″で１ ，５時間続けた。クロロチタニウムトリイソプロポキシド（２，９８ｍ１）を− ７２″で加え、攪拌を一７２°で３０分間続けた。シクロヘキサン（１，３９ａ ｌ）を加え、混合液を一７０″で３０分間攪拌し、室温まで一夜（１６時間）か けて加温した。混合液を飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸 エチル（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ ０４）し、蒸発させて、淡黄色固体物（４，４２ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅ ｒｃｋ　７７３Ｂ）でカラムクロマトグラフィーにより系Ａ９９：１：０．１〜 ９６：４：０．４で溶出させて精製し、淡黄色固体物として標題化合物（３，５ ２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、６中間体５３ ４−　［４−（４−シアノフェニル）−α−（１−シクロヘキセン−１−イル） −１−ピペラジニル〕　−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチル 中間体５２　（１，６８ｇ）を窒素下で攪拌しながら乾燥ピリジン（１０１）中 オキシ塩化リン（０、８ｍｌ）と共に還流下で１．２５時間加熱した。溶媒を蒸 発させ、残渣を８％水性炭酸水素ナトリウム（１０Ｃ１＋ｌ）および酢酸エチル （３Ｘ７０ｍｌ）に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、 蒸発させて、褐色油状物（１，５７ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７ ３６）でカラムクロマトグラフィーにより系Ａ９９：１：０．１〜９６：４：０ ．４で溶出させて精製し、黄色油状物として標題化合物（０，５３６ｇ）を得た 。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　Ｌ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、４５ 中間体５４ ４−　（４−Ｃ４−（アミノチオキソメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕 　−α−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメ チルエチル標題化合物を中間体６に関して用いられた場合と類似した方法により 中間体５３から製造した。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、２５ ペラジニル〕　−１−ピペリジン酢酸メチル中間体２３　（Ｉｇ）、［４−（（ （１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕ボロニン酸（ ０，６６ｇ）　、炭酸水素ナトリウム（０，５ｇ）およびテトラキス（トリフェ ニルホスフィン）ノくラジウム（０）（０，２ｇ）を窒素下で攪拌しながら水（ ４ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（８１）生還流下で２０時間加熱した 。混合液をシリカゲル上で蒸発させた。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）で カラムクロマトグラフィーにより系Ａ９７：３：０．３で溶出させて精製し、ベ ージュ色泡状物として標題化合物（０，７ｇ）を得た。

−Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、３６ 中間体５６ 標題化合物を中間体６に関して用いられた場合と類似した方法により中間体５４ から製造した。

質量スペクトル（ＭＨ”　）５４５ 中間体５７ ４−　［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕標題化合物を中間体 ５５に関して用いられた場合と類似した方法により中間体２３から製造した。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）ＲｆＯ，５標題化合物を 中間体５６に関して用いられた場合と類似した方法により中間体５７から製造し た。

乾燥ＴＨＦ　（４Ｃ１ａｌ）中２−チェニル酢酸メチル（２，４０ｇ）を窒素下 で一７０″に冷却し、ＴＨＦ（１６ｍｌ）中リチウムへキサメチルジシラジドの １Ｍ溶液を５分間かけて滴下した。更に５分間後、冷溶液を窒素下−７０″でＴ ＨＦ　（８０ｍｌ）中Ｎ−ブロモスクシンイミド（２，７２ｇ）の溶液に加えた 。混合液を一７０’で２０分間攪拌し、その後３０％塩化アンモニウム（３５ｍ ｌ）で反応停止させた。室温まで加温後、混合液を酢酸エチル（１００ｉ１）で 抽出し、抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカ ゲル（タイプ６０．１２０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン −エーテル（４：１〜１：１）およびエーテルで溶出させて精製し、油状物とし て標題化合物（１，２８ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（ヘキサン：エーテル１：１）−α−（２−チェニル ）−１−ピペリジン酢酸メチル標題化合物を中間体５に関して用いられた場合と 類似した方法により中間体４および５９から製造した。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ＩＯ２（系Ｂ、８９　：　１０　：　１）ＲｆＯ，３７−１ −ピペラジニル〕　−α−（２−チェニル）−１−ピペリジン酢酸メチル 標題化合物を中間体６に関して用いられた場合と類似した方法により中間体６０ から製造した。

Ｔ、１．仁トリエチルアミンでドープ化されたＳ　ｉＯ２（酢酸エチル：メタノ ール、９：１）Ｒｆｏ、２５標題化合物を中間体５９に関して用いられた場合と 類似した方法により中間体６１から製造した。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（ヘキサン：酢酸エチル）ＲｆＯ，４中間体６３ ４−　（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕−α−（３−チェニ ル）−１−ピペリジン酢酸メチル標題化合物を中間体５に関して用いられた場合 と類似した方法により中間体４および６２から製造した。

Ｔ、　１．ｃ、　Ｓ　Ｌ　Ｏ２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミ ン９６：２：２）ＲｆＯ，３９標題化合物を中間体６に関して用いられた場合と 類似した方法により中間体６３から製造した。

Ｔ、　１．ｃ、　Ｓ　Ｉ　Ｏ２（系Ｂ、８９：１０：１）ＲｆＯ，６４中間体６ ５ エタノール性塩化水素（〜Ｉ　Ｍ、　２００ｍ１）中４−二トロフェニル酢酸（ ２５ｇ）を窒素下室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色結晶 固体物として標題化合物（２９ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　Ｉ　Ｏ２（３０：　７０酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆｏ、２ ４ 四塩化炭素（１８０ｉ１）中中間体６５　（１５ｇ）の溶液をＮ−ブロモスクシ ンイミド（２５，５ｇ）および過酸化ベンゾイル（０，１７５ｇ）で処理し、窒 素下で攪拌および照射（２００Ｗタングステンランプ）しながら２４時間加熱還 流した。固体スクシンイミドを濾去し、濾液を蒸発させて黄色油状物を得た。シ リカゲル（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）でカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル ：ヘキサン５：９５で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（１０， ４ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（３０：　７０酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆｏ、４８ アセトニトリル（５０ｍｌ）中中間体６６　（６ｇ）　、ピペリドン（３，２ｇ ）および炭酸カリウム（６，３ｇ＞の混合液を窒素下で還流しながら１６時間加 熱した。混合液を真空下で慎重に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した 。水相を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を（水、塩水 ）洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、蒸発させて、黒色ゴム状物を得た。

シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でカラムクロマトグラフィーによりヘキサ ２９１０〜３０％酢酸エチルで溶出させて精製し、暗黄色油状物（２，０ｇ）を 得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　＞　０２　（３０：　７０酢酸エチル：ヘキサン）エタノー ル（８０ＩＩｌｌ）中中間体６７　（１，９ｇ）および水性ホルムアルデヒド（ １，８ｍ１）の混合液を炭素担持１０％パラジウム（０，２ｇ）により５０ｐｓ ｉ（約３゜５　ｋｇ／　ｃｄ　）で２４時間水素付加する。触媒を濾去し、濾液 を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でカラムク ロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル７：３で溶出させて精製し、黄色 油状物として標題化合物（０，７４ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ”）３０５ 中間体６９ 標題化合物を中間体３に関して用いられた場合と類似した方法により中間体１お よび６４から製造した。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（酢酸エチル：へキサン：トリエチルアミ　ン、 　６５：３５：２）ＲｆＯ，１５エタノール（１００ｍｌ）およびジメチルホル ムアミド（２０ｍｌ）中中間体６７　（２，０ｇ）の溶液を前還元された炭素担 持１０％パラジウム（４００Ｉｌ’ｇ）により室温大気圧下で３０分間水素付加 する。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、褐色油状物として標題化合物（１，８９ ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、ＳｉＯ（酢酸エチル：ヘキサン２：１）一４−オキソ−１−ピペリ ジン酢酸エチルメタンスルホニルクロリド（０，２６ｍ１）をピリジン（１０＋ ｇｌ）中アニリン（９４０ｍｇ）の攪拌溶液に窒素下０°で加えた。１．５時間 後に橙色溶液を約１５°に冷却し、更にメタンスルホニルクロリド（０，１３ｍ １）を加えた。３０分間後に飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、混合 液を蒸発乾固させた。水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加 え、水層を酢酸エチル（５０ｉｆ）で再び抽出した。合わせた有機抽出液を塩水 で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、蒸発させて、橙色泡状物を得た。シリカゲ ル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でカラムクロマトグラフィーによりヘキサン９５０ 〜１００％酢酸エチルで溶出させて精製し、黄色油状物として標題化合物（０， ６１５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，６６−α −［４−（（メチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕−１−ピペリジン酢酸エチ ル 標題化合物を中間体３に関して用いられた場合と類似した方法により中間体１お よび７１から製造した。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉｏ　２　（系Ａ、９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ， ５５中間体７３ α−〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕　−４−オキソ−１−ピペリジン酢酸 エチル 塩化アセチル（０、２４ｍｌ）をピリジン（１０ｍｌ）中中間体６９（９４０ｒ ａｇ）の攪拌溶液に窒素下０″で加えた。１．５時間後に炭酸水素ナトリウム溶 液（〜５０ｍ１）を緑褐色懸濁液に加え、混合液を蒸発乾固させた。水（５０ｍ ｌ）を加え、混合液を酢酸エチル（２Ｘ５０＋１）で抽出した。抽出液を塩水で 洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、蒸発させて、黄色泡状物を得た。

シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）でカラムクロマトグラフィーによりヘキサ ン：酢酸エチル１：２で溶出させて精製し、黄色泡状物として標題化合物（５２ ０ｍｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉ　Ｏ２（３０：　７０酢酸エチル：ヘキサン）ＲｆＯ，１ ５ 中間体７４ α−〔４−（アセチルアミノ）フェニル）−４−［４−（４−シアノフェニル） −１−ピペラジニル〕　−１−ピペリジン酢酸エチル 標題化合物を中間体３に関して用いられた場合と類似した方法により中間体１お よび７３から製造した。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．５）Ｒｆｏ、５５ 中間体７５ ４−　（４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル〕−α−〔４−（ピロ リジニルカルボニル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸メチル 中間体２３　（１，０ｇ）を−酸化炭素（１ａｔｍ）下で攪拌しながら乾燥アセ トニトリル（５１）中ピロリジン（０、５ＩＩ）およびジクロロビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（６７■ｇ）と共に還流下で２１時間 加熱した。更に触媒（６７ｍｇ）およびピロリジン（０，２５ｍ１）を加え、− 酸化炭素下で加熱還流を２４時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（ Ｍｅｒｃｋ　７７３Ｂ）でカラムクロマトグラフィーにより系Ａ（９９：１：０ ．１〜８９：１０：１）で溶出させて精製し、黄色油状物として標題化合物（０ ，２５５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　Ｌ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）２Ｎ塩酸中例７　（０， ５００ｇ）の溶液を６０°で２１時間および８０″で３日間攪拌した。酸を真空 下で除去し、残渣を最少容量の蒸留水に溶解した。勾配プレパラティブｈ、ｐ、 １．ｃ、　（勾配プロフィール５〜２０％（１１）１０ｍｉｎおよび２０％（Ｉ Ｉ）イソクラチック８■ｉｎ）による精製で、Ｒ，１３，０ｍ１ｎ後に白色固体 物として標題化合物（０，２６６ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ”）４２２ 元素分析実測値：　Ｃ４４，１５，Ｈ４，５，Ｎ　８．４Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５ｏ２ ｅ３．７５ｃ２ＨＦ３ｏ２ｅｏ、４４Ｈ２゜計算値：　Ｃ４４，１５；　Ｈ４， ２；　Ｎ　８．２％フェニル（４，４−−ビビベリジン〕　−１−酢酸トリフル オロ酢酸塩 例９（１６４ｍｇ）を２Ｎ塩酸（２５＋ｇｌ）に溶解し、混合液を８０°で６５ 時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をプレバラティブｈ、ｐ、１．Ｃ， （勾配プロフィール１０〜４０％（ｉｉ）　１０　ｍｉｎおよび４０％（ｊｌ） イソクラチック８１ｎ）により精製し、ＲＴ１１〜１２Ｉ１１ｎ後に淡黄色固体 物として標題化合物（９７ｍｇ）を得た。

質量スペクトル［ＭＨ”）４２１ 元素分析実測値：　Ｃ５１，９；Ｈ５，２，Ｎ　８．３Ｃ２ｓ　Ｈ３２Ｎ　４　 ’Ｃ）　２　、２　、３　Ｃ２ＨＦ　３０２計算値；　Ｃ５２，１；Ｈ５，１， Ｎ　８．２％毀ユ ４−　（４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−１−ピペラジニル〕 　−α−（１−ナフタレニルメチル）−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 中間体１４　（０，４０５ｇ）を窒素下室温で１４時間にわたりトリフルオロ酢 酸（２７ｍｌ）および水（２１）中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留油 状残渣をエーテル添加で固化させた。固体物を集めて、標題化合物（０，３０１ ｇ）を得た。

元素分析実測値Ｊ値：　Ｃ４９，２；Ｈ４，２，Ｎ　８．０Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５ｏ ２．３６４ｃ２ＨＦ３ｏ２計算値：　Ｃ４９，２；Ｈ４，４；　Ｎ　８．０％質 量スペクトル［ＭＨ”］４８６ 中間体１７　（０，３６ｇ）を窒素下室温で４時間にわたりトリフルオロ酢酸（ １８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中”？’攪拌した。溶媒を真空下で除去し、油状 残渣をエーテル添加で固化させた。固体物を集めて、標題化合物（０，３２５ｇ ）を得た。

元素分析実測値：　Ｃ４１，９５，Ｈ３，９，Ｎ　７．００２５′Ｈ３３Ｎ５０ ２，５．ｏｃ２ＨＦ３ｏ２計算値：　Ｃ４１，８０，Ｈ３，８；　Ｎ　７．０％ 質量スペクトル［ＭＨ”）４３６ ２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）中側１１　（０，１４０ｇ）０）溶液を窒素下８０″で３ 日問および９０″で２４時間加熱した。混合液を真空下で濃縮し、残渣を最少容 量の水に溶解した。プレパラティブｈ、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール５〜 ２０％（１１）　１０　ｓｉｎおよび２０％（１１）インクラチック８１ｎ）に よる精製で、Ｒｒ　１４　ｍ　ｉ　ｎ後に白色固体物として標題化合物（０，０ ９７５ｇ）を得た。

元素分析実測値：　Ｃ４５，７９，Ｈ４，７９；Ｎ　８．３５ＣＨＮ　０　．３ ．３Ｃ２ＨＦ３０２ 計算値：　Ｃ４５，８５，Ｈ４，４２；Ｎ　８．４８％質量スペクトル（ＭＨ” ）４５２ 例１２　（１，５ｇ、粗製）を塩酸（５Ｎ、１５０ｍ１）で処理し、９０＠に１ ８時間加熱した。混合液を真空下で濃縮して淡黄色固体物を得、これをプレバラ ティブｈ。

ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜４５％（１１）　１１　ｗｉｎ）によ り精製し、ＲＴｌｏ、５ｍ１ｎ後に白色固体物として標題化合物（４９７Ｂ）を 得た。

元素分析実＋１１１値：　Ｃ４１，３，Ｈ４，０；　Ｎ　７．９ＣＨＢ　ｒＮ　 ０　．３．５Ｃ２ＨＦ３０２計算値：　Ｃ４１，４，Ｈ３，８，Ｎ　７．８％分 析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ）Ｒ Ｔ８．　０２ｍ１ｎ 例７ ４−　［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−１−ピペラジニル〕 　−α−フェニル“−１−ピペリジン酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩 中間体６　（０，５００ｇ）をアセトン（６０＋Ｉ）に溶解し、ヨウ化メチル（ ０，０９０ｍ１）を加えた。混合液を窒素下で還流しながら２．７５時間加熱し た。更にヨウ化メチル（０，０４８ｍ１）を加え、加熱還流を更に２．５時間続 けた。混合液を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（６０ｍｌ）に溶解した。酢 酸アンモニウム（０，２５ｇ）を加え、混合液を窒素下６０”で７時間攪拌した 。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、プレバラティ ブｈ、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜３５％（ｉｆ）　１０　ａｋｉ ｎおよび３５％（１１）イソクラチック８１ｎ）により精製し、Ｒ７１１ａｉｎ 後に白色固体物として標題化合物（１０，５ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｅ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（ｉｌ）２５ｍｔｎ） ＲＴ９．　３８ｍ１ｎ １−−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−α−フェニル （４，４−−ビビベリジン〕　−１−酢酸メチル 中間体８　（１，４１ｇ）をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、一部の塩酸ヒ ドロキシルアミン（８２■ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２６ＩＩｇ） を窒素下で加熱還流しなから０．２および４時間後に加えた。加熱還流を１７時 間続け、混合液を２０１まで濃縮し、更に塩酸ヒドロキシルアミン（８５Ｉｌｌ ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２８ｍｇ）を加えた。加熱還流を８時間 続けてから、更に上記試薬を加えた。−夜加熱還流後に混合液を約５１に濃縮し 、水（１００ｍｌ）に注いだ。沈澱物を濾取し、真空下で乾燥し、熱トルエン（ ２０ｍｌ）で摩砕した。約４０″に冷却後、混合液を濾過し、白色固体物として 標題化合物（１，１７ｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ”）４５１ 例８　（１，０２ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（０，８１）を加 えた。懸濁液を酢酸（２５ｍｌ）生乾燥炭素担持１０％パラジウム（８００ＩＩ ｇ）に加え、室温加圧下で５時間水素付加した。混合液をハイフローで濾過し、 溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５．溶出系Ｂ８９ 　：　１０　：　１〜１９　：　１０　：１）でフラッシュクロマトグラフィー により精製し、淡黄色固体物として標題化合物（１６９ｍｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＨ）４３５ 例１０ ４−　（４−（４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕メタノール（１３ｍ ｌ）中中間体２０　（０，８４８ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４１■ｇ）お よびカリウムｔ−ブトキシド（０，０６６ｇ）の混合液を窒素下で７５゜に２時 間加熱した。更に３分割された塩酸ヒドロキシルアミン（４１Ｂ）およびカリウ ムｔ−ブトキシド（６６ｍｇ）を２時間間隔で加えた。混合液を窒素下７５″で 一夜加熱した。混合液を真空下でわずかに濃縮し、水（１５ｍｌ）を加えた。形 成された白色沈澱物を濾取し、乾燥し、白色固体物として標題化合物（０，４７ ２ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ｂ、８９　：　１０　：　１）ＲｆＯ，３７氷酢酸 （１０ｍｌ）中側１０　（０，４５０ｇ）　、無水酢酸（０，３５２ｍ１）およ び炭素担持１０％パラジウム（５０Ｂ）の混合液を室温加圧下で１時間水素付加 した。

触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）お よび２Ｎ炭酸ナトリウム（１００厘１）に分配した。水層をジクロロメタン（２ ｘ　１００＋１）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（無水炭酸カリウム）し 、真空下で蒸発させ、暗褐色固体物（０，８０８ｇ）を得た。シリカゲル（Ｍｅ ｒｃｋ　９３８５．系Ｂ８９：１０：１．７０　：　３０　：　３および最後に ５０　：　５０　：　１で溶出）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、明褐色固体物として標題化合物（０，１４３ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ｂ、７０：３０：３’）Ｒｆｏ、４１中間体２４ 　（１，３３ｇ）を乾燥クロロホルム（１００ｍｌ）に懸濁し、窒素下室温でト リエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１，０Ｍ溶液、２．５１ｍ１） で処理した。攪拌を室温で続けながら、更にトリエチルオキソニウムテトラフル オロボレート溶液（２Ｘ５，０２ｍ１、ＩＸ２．５１ｍ１）を３０分間隔で加え た。最後に酢酸アンモニウム（９６８Ｉ１ｇ）およびメタノール（５０ｉｔ）を 加えた後、混合液を３０分間攪拌し、混合液を７０°で８時間加熱した。溶媒を 真空下で除去し、黄色油状物として標題化合物（１，５ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｍ１ｎ） ＲＴｌ　１．　４ｉｉｎ 例１３ ４−　（４−［４−Ｃアミノ　（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１ −ピペラジニル〕　−α−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチ ルメタノール（２５ｍｌ）中中間体２７　（０，８１２ｇ）の懸濁液を各々４分 割したカリウムｔ−ブトキシド（７８ｍｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４ ８ｍｇ）により２時間間隔で処理し、その際に混合液を窒素下で加熱還流した。

最終部分を加えた後、混合液を還流下で１６時間加熱した。冷却された溶液に水 （５０ｍｌ）を加え、クリーム色沈澱物を濾取し、クリーム色固体物として標題 化合物（０，５３ｇ）を得た。

Ｔ−１、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．５）　Ｒｆｏ、２例１４ ４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕　−１−ピペラジニル〕 　−α−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチル 無水酢酸（０，５７ｍ１）含有酢酸（８１）を例１３（０，５２ｇ）および炭素 担持１ｏ％パラジウム（７５ｍｇ）に加えた。懸濁液を取込みが止むまで（１時 間）水素雰囲気下で攪拌した。懸濁液をハイフローで濾過し、濾液を真空下で蒸 発させ、標題化合物（０，５ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ） Ｒ７９、７ｗｉｎ 例１５ ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］　−１−ピペラジニル〕 　−α−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩例 １４（約０．５ｇ）を５Ｎ塩酸（２５ｍｌ）中７５″で１８時間攪拌した。溶媒 を真空下で蒸発させ、残渣をプレパラティブｈ、ｐ、１．仁（勾配プロフィール １０〜６０％（１１）　１７１ｉｎ）により精製し、ＲＴｌ　２．１ａｉｎ後に ベージュ色固体物として標題化合物（０，３５ｇ）を得た。

元素分析実測値：　Ｃ４５，９，Ｈ４，６，Ｎ　９．５ＣＨＦＮ　Ｏ−３ＣＦ３ Ｃ０２Ｈ 計算値：　Ｃ４８，１；Ｈ４，３，Ｎ　９．０％分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配 プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ）ＲＴ７　、　０９　ｗｉｎ 例１６ ４−　Ｃ４−Ｃ４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル〕　−１− ピペラジニル〕　−α−（２−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸メチル メタノール（２５１）中中間体３０（Ｉｇ）の懸濁液を４分割したカリウムｔ− ブトキシド（０，０９０ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０，０５５ｇ）に より２時間間隔で処理し、その際に混合液を窒素下で加熱還流した。最終部分を 加えた後、混合液を還流下で１６時間加熱した。冷却された溶液に水（５０ｍｌ ）を加え、クリーム色沈澱物を集め、標題化合物（１，０５ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：５：０．５）無水酢酸（０、３２４１） 含有酢酸（１０ｍｌ）を例１６　（１，１５ｇ）および炭素担持１０％パラジウ ム（１５０ＩＩｇ）に加えた。懸濁液を取込みが止むまで（２時間）水素雰囲気 下で攪拌した。懸濁液を酸洗浄ハイフローで濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、 赤色油状物として標題化合物（０，８ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ） ＲＴｌ　１．　６ｉｉｎ 例１７　（０，８ｇ）を５Ｎ塩酸（２５ｇ＋Ｉ）中９０″で２４時間攪拌した。

溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をプレバラティブｈ、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロ フィール１０〜６０％（１１）　１７　ｍ１ｎ）により精製し、ＲＴｌ２．３ｓ ｉｎ後にベージュ色固体物として標題化合物（０，０６１ｇ）を得た。

元素分析実測値：　Ｃ５０，７；Ｈ４，８，Ｎ　９．ｌ０２８Ｈ３３Ｎ５０２． ２．９０Ｆ３Ｃ０２Ｈ計算値：　Ｃ５０，６，Ｈ４，５；　Ｎ　８．７％例１９ ４−　（４−［４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］メタノール（２５１ ）中中間体３２（Ｉｇ）の懸濁液を４分割したカリウムｔ−ブトキシド（０，０ ８１ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０，０５ｇ）により２時間間隔で処理 し、その際に混合液を窒素下で加熱還流した。最終部分を加えた後、混合液を還 流下で更に１５時間加熱した。冷却された溶液に水（５０ｍｌ）を加え、沈澱し た固体物を集め、標題化合物（０，８９０ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系Ａ、９５：２５：０．５）無水酢酸（０，２２９ ｍ１）含有酢酸（８１）を例１９（０，８３７ｇ）および炭素担持１０％パラジ ウム（０，１ｇ）に加えた。懸濁液を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。触媒 を酸洗浄ハイフローで濾去し、濾液を真空下で蒸発させ、暗褐色油状物として標 題化合物（１，０ｇ）を得た。

Ｔ、１．ｃ、Ｓ　ｉ　Ｏ２（系Ａ、９５：５：０．５）ＲｆＯ，０５ 分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｓｉｎ） ＲＴｌ　２．　１ｓｉｎ 例２０（Ｉｇ）を５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中９０”で６０時間攪拌した。溶媒を真 空下で蒸発させ、残渣をプレバラティブｈ、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール １０〜６０％（Ｉｆ）１７１１ｉｎ）により精製し、Ｒ丁１１　、　９　ｓｉｎ 後にベージュ色固体物として標題化合物（０，４１０ｇ）を得た。

元素分析実測値：　Ｃ５０，１５，Ｈ４，８，Ｎ　９．ＩＣＨＮｏ　・３ＣＦ３ ＣＯ２Ｈ 計算値：　Ｃ５０，２；　Ｈ４，５，Ｎ　８．６％質量スペクトル［ＭＨ”）４ ７２ 例２２ ４−　［４−［４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］メタノール（２２ｎ ＋Ｉ）中中間体３５　（１，５ｇ）の懸濁液を塩酸ヒドロキシルアミン（７３ｍ ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ）で処理し、窒素下で７５″に ２時間加熱した。更に３分割した塩酸ヒドロキシルアミン（７３ｍｇ）およびカ リウムｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ）を２時間間隔で加えた。混合液を窒素下７ ５°で一夜加熱し、室温まで冷却し、真空下でわずかに濃縮した。蒸留水（２５ １）を加え、白色沈澱物を濾取し、乾燥して、標題化合物（１，１４ｇ）を得た 。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　Ｌ　Ｏ２（系Ｂ、８９　：　１０　：　１）ＲｆＯ，３ ６酢酸（２５ｍｌ）中例２２（Ｉｇ）、無水酢酸（０，７８１５ａｌ）および炭 素担持１０％パラジウム（１１０＋ｇｇ）の混合液を水素下で１．７５時間攪拌 した。

触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００１）および２ Ｎ炭酸ナトリウム（２００ｉ１）に分配した。水層を酢酸エチル（２Ｘ　１００ ｍ１）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳ０４）し、溶媒を真空下で除去して、褐色固体物を得た。プレバラ ティブｈ、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜３５％（ｉｆ）　１０　ｓ ｉｎおよび３５％（ｉｆ）イソクラチック８１ｎ）により精製し、ＲＴｌ１．５ ｗ１ｎ後に白色固体物として標題化合物（０，２８ｇ）を得た。

分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（ｌｉ）２５ｗｉｎ） ＲＴ９　、　２　ｍ１ｎ ２Ｎ塩酸（１００＋ａｌ）中例２３　（０，２５０ｇ）の溶液を窒素下８０〜９ ０″で３日間攪拌した。混合液を真空下で約１０１に濃縮し、プレパラティブｈ 、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール５〜２０％（１１）　１０　ｓｉｎおよび ２０％（ｉｔ）イソクラチック８ｍ１ｎ）により精製し、ＲＴｌ３．８ｓｉｎ後 に灰白色固体物として標題化合物（０，１２０ｇ）を得た。

質量スペクトル［ＭＨ）４５２ 元素分析実測値：　Ｃ４５，７，Ｈ４，８，Ｎ　８．ＢＣＨＮ　０　．３．３Ｃ ＨＦ　０　・０．１５Ｈ２０計算値：　Ｃ４５，７，Ｈ４，４，Ｎ　８．４％例 ２５ ルメトキシ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸メチルメタノール（１５ｍｌ） 中中間体３９　（１，０ｇ）の懸濁液を４分割した塩酸ヒドロキシルアミン（４ ０ｍｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６５Ｂ）により２時間間隔で処理し、 その際に混合液を窒素下で加熱還流した。

最終部分を加えた後、混合液を還流下で一夜加熱した。

水（５０ｍｌ）を加え、沈澱物を濾取し、白色固体物として標題化合物（７９５ −ｇ）を得た。

Ｔ、　Ｉ　、ｃ、　Ｓ　ｉＯ２（系ｐ、、９０：９：１）Ｒｆｏ、３１−ピペラ ジニル〕　−α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢 酸メチル無水酢酸（０、２ｍｌ）含有酢酸（１０ｍｌ）を例２５（７９５ＩＩｇ ）および炭素担持１０％パラジウム（１０〇−ｇ）に加えた。懸濁液を水素取込 みが止むまで水素雰囲気下で攪拌し、触媒を小さなパッドの酢酸洗浄ハイフロー で濾去し、濾液を蒸発させ、赤褐色ゴム状物を得た。

プレパラティブｈ、ｐ、　Ｉ　、仁（勾配プロフィール１０〜５５％（１１）　 １７５ｉｎ）による精製で、ＲＴ１４．９ｍ１ｎ後にベージュ色固体物として標 題化合物（４８２ＩＩｇ）を得た。

質量スペクトル（ＭＥ＋〕５４２ １−ピペラジニル〕　−α−（４−ヒドロキシフェニル）−１〜ピペリジン酢酸 メチル エタノール（１５＋ａｌ）およびジメチルホルムアミド（３１）中例２６（４８ ０ｍｇ）の溶液をエタノール（６１）生前還元された炭素担持１０％パラジウム （１００ｍｇ）に加えた。混合液を室温大気圧下において水素雰囲気下で３時間 攪拌した。触媒を　ハイフロー゛で濾去し、濾液を蒸発させ、ベージュ色固体物 として標題化合物（３２０１ｇ）を得た。

質量スペクトル［ＭＨ”〕４５２ １−ピペラジニル〕　−α−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸 塩酸塩 塩酸（４Ｎ、１５ＩＩ＋）中例２７（２３５ｍｇ）の溶液を８０＠で３０時間攪 拌し、蒸発乾固させ、残渣をインプロパツールで摩砕し、桃色固体物として標題 化合物（１１４ｍｇ）を得た。

質量スペクトル［ＭＨ”］４３８ 元素分析実測値：　Ｃ４７，３；Ｈ６，６；　Ｎ　１１．４Ｃ２４Ｈ３□Ｎ　５ ０３．３．５ＨＣ１，２，５Ｈ２０計算値：　Ｃ４１，２，Ｈ８，５，Ｎ　１１ ．５％表１ 表２ 表３ 表４ 表５ ３３　元素分析実測値：　Ｃ５５，８，Ｈ８，３，Ｎ　１１．ＩＣ３ｏＨ３５Ｎ 　５０２．４．ｌＨＣ１計算値：　Ｃ５５，７；Ｈ８，１，Ｎ　１０．８％３８ 　元素分析実１ｆＪＪ値：　Ｃ４７，５，Ｈ！ｉ、＋３；　Ｎ　１０．３ＣＨＮ ０　・２．１５Ｃ２ＨＦ　３０２計算値：　Ｃ４７，５：Ｈ５，４，Ｎ　１０． １％４１　元素分析実測値：　Ｃ４ｇ、１；Ｈ５，１；　Ｎ　８．９０２ＢＨ３ ５Ｎ５０３．２．９Ｃ２ＨＦ３０２計算値：　Ｃ４ｇ、０；Ｈ４，８，Ｎ　８． ８％４３　元素分析実測値：　Ｃ４ｇ、０；Ｈ４，８，Ｎ　８．９ＣＨＮＯ・３ ．１５Ｃ２ＨＦ　３０２ 計算値：　Ｃ４８，１：Ｈ４，５，Ｎ　８．７％４５　元素分析実測値：　Ｃ４ ５，６；Ｈ５，２；　Ｎ　９．０ＣＨＮ　○　弓、３５ＣＨＦ　０ 計算値：　Ｃ４５，７，Ｈ４，８，Ｎ　８．７％４７　元素分析実測値：　Ｃ４ ９，２；Ｈ４，５；　Ｎ　７．９５ＣＨＮ０　・３．３５Ｃ２ＨＦ　３０２計算 値：　Ｃ４９，２，Ｈ４，３，Ｎ　７．８％５２　元素分析実測値：　Ｃ４３， ４：Ｈ４，８，Ｎ　９．２Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５ｏ２，３．３３５Ｃ２ＨＦ３０２計 算値：　Ｃ４３，７；１（４，３，Ｎ　８．９％６２　元素分析実測値：　Ｃ４ ３，８，Ｈ４，４，Ｎ　８．５ＣＨＮ　Ｏ−３ＣＨＦ　Ｏ−２ＨＱ 計算値：　Ｃ４４，１，Ｈ４，５，Ｎ　８．３％表６−例名称（２９〜３８　、 ４０〜４９　、５１〜ｓｅ；　５８　＆　８０〜６２）２９４−　（４−Ｃ４− （アミノイミノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニル〕　−α−（ヒドロキシ メチル）−１−ピペリジン酢酸メチル ３０４−　Ｃ４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニル 〕　−α−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン酢酸 ３１４−　［４−［４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル］　− １−ピペラジニル〕　−α−（［１，１−−ビフェニル−〕−〕４−イル−１− ピペリジン酢酸メチル ３２４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニル 〕　−α−（（１，１−−ビフェニルツー４−イル）−１−ピペリジン酢酸メチ ル３３４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニ ル］　−α−（［１，１−−ビフェニル］−４−イル）−１−ピペリジン酢酸塩 酸塩３４４−　［４−Ｃ４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕 　−１−ピペラジニル〕　−α−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕　− １−ピペリジン酢酸メチル ３５４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１−ピペラジニル 〕　−α−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］　−１−ピペリジン酢酸メ チル３Ｂ　４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルゴー１〜ピペラ ジニル〕　−α−（４−（トリフルオロメチル）フェニル〕　−１−ピペリジン 酢酸トリフルオロ酢酸塩 ３７１−　（１，１−ジメチルエチル）４−エチル２−（４−（４−［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］　−１−ピペラジニル〕　−１−ピペリジニル〕 　−３−メチルブタンニ酸エステル ３８１−水素４−エチルトリフルオロ２−　（４−（４−〔４−（アミノイミノ メチル）フェニル〕　−１−ピペラジニル〕　−１−ピペリジニル〕　−３−メ チルブタンニ酸酢酸塩 ４０４−　Ｃ４−Ｃ４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル 〕　−α−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸１， １−ジメチルエチル ４１４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル 〕　−α−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸トリ フルオロ酢酸塩 ４２４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル 〕　−α−（１−フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチ ル４３４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニ ル〕　−α−（フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩４４ ４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル〕　 −α−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチ ルエチル ４５４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−ピペリジン酢酸トリフルオ ロ酢酸塩 ４６４−　［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−（４−−ヒドロキシ［１，１−−ビフェニルツー４−イル）−１−ピ ペリジン酢酸メチル　＼ ４７４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−（４′−ヒドロキシ［１，１−−ビフェニルツー４−イル）−１−ピ ペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 ４Ｂ　４−　［４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニ ル〕　−α−［４−（４−ピリジニル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸メチ Ｊし４９４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジ ニル〕　−α−（４−（４−ピリジニル）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸５ １４−　（４−［４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕 　−α−（３−チェニル）−１−ピペリジン酢酸メチル ５２４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−（３−チェニル）−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢酸塩 ５３４−　Ｃ４−（４−（アミノ（ヒドロキシアミノ）メチル〕フェニル〕　− １−ピペラジニル〕　〜α−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕　−１−ピペ リジン酢酸エチル ５４４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニルツー１−ピペラジニル 〕　−α−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸エチル ５５４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕　−１−ピペリジン酢酸トリフ ルオロ酢酸塩 ５６４−　（４−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルスルホニル〕　− １−ピペラジニル〕　−α−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕 −１−ピペリジン酢酸エチル ５８エチル−α−〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕−４−［４−［４−（ア ミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　−１−ピペラジニル〕　−１− ピペリジン酢酸 ６０４−　［４−［４−［アミノ　（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕　 −１−ピペラジニル〕　−α−〔４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル ゴー１−ピペリジン酢酸メチル ６１４−　［４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−（４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル〕　−１−ピペリジ ン酢酸メチル ６２４−　（４−（４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕　−α−〔４−（カルボニルフェニル）−１−ピペリジン酢酸トリフルオロ酢 酸塩例３９ エチルエステル（１５０ｍｇ）を５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で処理し、混合液を５０ ″で４８時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮して固体物を得、これをエーテル で摩砕し、クリーム色固体物として標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。

元素分析実測値：　Ｃ４０，７，ＨＧ、２．　Ｎ　１１．２ＣＨＮＯφ５ＨＣ１ −Ｈ２０ 計算値：　Ｃ４０，８，ＨＢ、２．　Ｎ　Ｌｌ、３％質量スペクトル（ＭＩ（” １４１８ 標題化合物を、例６から（例７を経る）例１の製造に関して用いられた場合と類 似した方法により中間体６１から製造した。

質量スペクトル（ＭＨ”）４２８ 分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（１１）２５ｗ１ｎ） Ｒｔ　４゜　３ 例５７ １−ピペラジニル〕　−α−［４−（（メチルスルホニル）アミノコフェニル〕 　−１−ピペリジン酢酸標題化合物を、例８から（例９を経る）例２の製造に関 して用いられた場合と類似した方法により例５６から製造した。

質量スペクトル（Ｍｌ”）５１５ 元素分析実測値：　Ｃ４２，４，Ｈ４，６；　Ｎ　９．８ＣＨＮＯ３・３ＣＨＦ 　Ｏ−ＨＱ 計算値：　Ｃ４２，６，Ｈ４，５，Ｎ　９．６％標題化合物を例５７に関して用 いられた場合と類似した方法により例５８から製造した。

質量スペクトル〔ＭＨ”）４３７ 分析り、ｐ、１．ｃ、　（勾配プロフィール１０〜９０％（ｉｉ）２５ｗ１ｎ） Ｒｔ　２．　９９ 例６３ 本発明の化合物による血小板凝集の阻害を下記操作に従い調べた。クエン酸処理 全血（３，８％クエン酸三ナトリウム１部：血９部）を、採取前少くとも１０日 間薬物投与されていないヒトボランティアから得た。血液を０．１ｓＭアスピリ ンおよび０．０５μＭプロスタサイクリンと共にインキュベートし、その後１０ ００ｇで４分間（２０”）遠心した。上澄の血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を更に １３００ｇで１０分間（２０”）遠心して、血小板を沈降させた。上澄を捨て、 ベレットを生理塩溶液（ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ＮａＨＣＯ３１２ｍＭ％ＮａＣ１１ ４０ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４０，７４ｍＭ、Ｄ−グルコース５．６ｍＭ、ＫＣＩ　２ ．８２ｍＭおよびＢ５Ａ２０ｇ／Ｉ。

ｐＨ７，４）で洗浄し、残留血漿を除去した。洗浄後、ベレットを生理塩溶液に 再懸濁し、その後セファロースＣＬ−２Ｂカラムに適用し、室温で生理塩溶液に より前平衡化した。血小板（Ｇ　Ｆ　Ｐ）　、はボイド容量内で溶出し、これを 緩衝液で約３００，０００血小板／μｌに希釈した。精製されたヒトフィブリノ ーゲン（Ｋｎｉｇｈｔ　Ｌ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、１９８１．Ｔｈｒｏｍｂ、Ｈａｅ ｍｏｓｔａｓｌｓ、４Ｂ（３）、５９３−５９８）を各々１ｍＭおよび０．５ｍ ＭのＣａ　およびＭ　ｇ　””ｈ　−緒１．：２十 ０　、　５　ｍｇ／ｇｌの最終濃度まで加えた。試験化合物を３７″で５分間Ｇ ＦＰと共にインキュベートし、血小板凝集剤アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）をｌ Ｘｌ０−５Ｍの最終濃度まで加えた。化合物の効力は血小板凝集の５０％阻害を 生じる上で要求される化合物の濃度として規定されるＩＣ５ｏ値として表示され る。

下記ＩＣ５ｏ値を本発明の化合物１に関して得た：例６４ ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ラクトース　９５．０ｍｇ 微結晶セルロース　９０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．ＯＢ ステアリン酸マグネシウム　２．ＯＢ 圧縮重量　２００．０１ｇ 本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリド ンを５００ミクロン篩で篩分けし、適切なミキサーでブレンドする。ステアリン 酸マグネシウムを２５０ミクロン篩で篩分けし、活性ブレンドとブレンドする。

ブレンドを適切なパンチで錠剤に圧縮する。

ｂ）本発明の化合物　５．ＯＢ ラクトース　１８５．ＯＢ 前ゼラチン化デンプン　２０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．０■ｇステアリン酸マグネシウム　２．０＠ｌ ＜圧縮重量　２００．０１ｇ 本発明の化合物、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプンを一緒にブレンドし、 水で造粒する。湿潤塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架 橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩で篩分けし、顆粒とブレンドする。

得られたブレンドを適切な錠剤パンチで圧縮する。

ａ）本発明の化合物　５．０１ｇ 前ゼラチン化デンプン　１９３．ＯＢ ステアリン酸マグネシウム　２．ＯＢ 充填重量　２００．１）＋＋ｇ 本発明の化合物および前ゼラチン化デンプンを５００ミクロンメツシュ篩で篩分 けし、−緒にブレンドし、（２５０ミクロン篩にとおした）ステアリン酸マグネ シウムで滑沢化する。ブレンドを適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する 。

ｂ）本発明の化合物　５．０−ｇ ラクトース　１７７．０−ｇ ポリビニルピロリドン　８．０■ｇ 架橋ポリビニルピロリドン　ａ、０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０−ｇ 充填重量　２（１０，０■８ 本発明の化合物およびラクトースを一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドンの 溶液で造粒する。湿潤塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび 架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩で篩分けし、顆粒とブレンドする 。得られたブレンドを適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。

ａ）本発明の化合物　５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　４５．ＯＢヒドロキシ安息香酸プロピル 　１　、５ｍｇヒドロキシ安息香酸ブチル　０．７５ｍｇサッカリンナトリウム 　５，０■ｇ ソルビトール溶液　１．０１ｇ 適切な緩衝剤　ｑｓ 適切なフレーバー　、ｑｓ 精製水　１０　ｍｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシ安息香酸塩と一緒に一部の熱 精製水に分散し、溶液を室温まで冷却する。サツカリンナトリウムアレーン（− およびソルビトール溶液をバルク溶液に加える。本発明の化合物を残りの水の一 部に溶解し、）くルク溶液に加える。適切な緩衝剤を加えて、はぼ最大安定なｐ Ｈにコントロールする。溶液を所定容量に調整し、濾過し、適切な容器に充填す る。

例６７ ％ｖ／ｖ 本発明の化合物　１．ｏＯ 注射用水Ｂ、Ｐ、　全量１００．００ 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整してもよく、ｐＨも希酸又はアルカリ を用いであるいは適切な緩衝塩の添加により最大安定性のｐＨにおよび／または 本発明の化合物の溶解を促進するために調整してよい。

・　溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラスの溶 融により密封する。注射液は許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブ 中で加熱することにより滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して、無菌条件下で無 菌アンプル中に充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充填してもよい 。

閑恣捌審磐牛 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９ ５　ＡＢＳ　９４５４−４ＣＡＢＸ　９４５４−４Ｃ ＡＣＶ　９４５４−４Ｃ ＡＤＵ　９４５４−４Ｃ ＡＥＤ　９４５４−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　２１１１５８　９１６５−４Ｃ４０１／１２　２１１　７６０２−４ Ｃ４０９１０４２１１７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、Ｆｌ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

ＵＡ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　ジャドキンズ、ブライアン　ディピッドイギリス国ハートフォ ードシャー、ウェア、パーク、ロード（番地なし）、グラクツ、グループ、リサ ーチ、リミテッド内（７２）発明者　ケリー、ヘンリー　アンダーランイギリス 国ハートフォードシャー、ウェア、パーク、ロード（番地なし）、グラクツ、グ ループ、リサーチ、リミテッド内（７２）発明者　ホイートクロフト、ジエーム ズ　ラッセルイギリス国ハートフォードシャー、ウェア、パーク、ロード（番地 なし）、グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体、ならびにその塩 および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 Ｘ１およびＹ１は同一でもまたは異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表し、 Ｘ２はＣＨを表すか、またはＸ１がＣＨを表す場合には、Ｎを表してもよく、 Ｙ２はＮを表すか、またはＹ１がＮを表す場合には、ＣＨを表してもよく、 ＺはＮまたはＮ＋Ｒ５を表し、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルもしくは２，２，２−ト リフルオロエチル基を表し、Ｒ２は水素原子を表すか、またはＸ１およびＸ２が 双方ともＣＨを表す場合には、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはＣ１−４ア ルキル基を表してもよく、Ｒ３は水素原子を表すか、またはＹ１およびＹ２が双 方ともＮを表す場合には、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシメチル基を表して もよく、 Ｒ４は水素原子を表すか、またはＺがＮを表す場合には、Ｒ４はＣ１−４アルキ ル基を表してもよく；Ｒ５はＣ１−４アルキルまたはフェニルＣ１−４アルキル 基を表し； Ｒ６はナフチル基；チオフェニル基；非置換フェニル基；Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、非 置換フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、ピリジニル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＳＯ ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８またはＣＯ２Ｒ７で置換されたフェニル基；ナフチル、 フェニル、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ７の一以上で置換されたＣ１−４アルキル基；ナ フチル、フェニル、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ７の一以上で置換されたＣ２−４アルケ ニル基；または飽和または不飽和Ｃ５−７シクロアルキル基を表し、そして Ｒ７およびＲ８は同一でもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−４アルキ ルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５〜７員 環を形成している〕
2. ２．Ｘ１およびＸ２が双方ともＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｙ１がＮを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．ＺがＮを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が水素原子を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項 に記載の化合物。
7. ７．Ｒ６がナフチル基；チオフェニル基；非置換フェニル基；Ｃ１−４アルコキ シ、フェニルＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、フッ素、臭素、ＣＦ３、非置換フェニ ル、ＯＨで置換されたフェニル、ピリジニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル） ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は 、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５〜７員環を形成してい る）またはＣＯ２Ｈで置換されたフェニル基；ナフチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ ２Ｃ１−４アルキルまたはＣＯ２Ｈの一以上で置換されたＣ１−４アルキル基； ナフチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたはＣＯ２Ｈの一以上で 置換されたＣ２−４アルケニル基；または不飽和Ｃ５−７シクロアルキル基を表 す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ６が非置換フェニル、または４位においてフッ素、臭素、ＣＦ３、非置換 フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、ピリジニル、ＮＨ２、 Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ７Ｒ８（こ こで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和 ５〜７員環を形成している）またはＣＯ２Ｈで置換されたフェニルを表す、請求 項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ９．Ｘ１およびＸ２が双方ともＣＨを表し、Ｙ１およびＺが双方ともＮを表し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、Ｒ６がナフチル基；チオフェニ ル基；非置換フェニル基；Ｃ１−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコモシ、 ＯＨ、フッ素、臭素、ＣＦ３、非置換フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、ピ リジニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、 ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と 一緒になって、飽和５〜７員環を形成している）またはＣＯ２Ｈで置換されたフ ェニル基；ナフチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたはＣＯ２Ｈ の一以上で置換されたＣ１−４アルキル基；ナフチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２ Ｃ１−４アルキルまたはＣＯ２Ｈの一以上で置換されたＣ２−４アルケニル基； または不飽和Ｃ５−７シクロアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
10. １０．Ｘ１およびＸ２がＣＨを表し、Ｙ１およびＺが双方ともＮを表し、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、Ｒ６が非置換フェニルあるいは４位に おいてフッ素、臭素、ＣＦ３、非置換フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、ピ リジニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、 ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と 一緒になって、飽和５〜７員環を形成している）またはＣＯ２Ｈで置換されたフ ェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
11. １１．４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル 〕−α−フェニル−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒 和物； １′−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−α−フェニル〔４，４′−ビ ピペリジン〕−１−酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４ −〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−（４− メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶 媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩 および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕−１−ピペリジン酢酸とそ の生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（１−ナフタレニルメチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（フェニルメチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および 溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４−ブロモフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩お よび溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −フェニル−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒 和物；１′−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−α−フ ェニル〔４，４′−ビピペリジン〕−１−酢酸メチルとその生理学上許容される 塩および溶媒和物； １′−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−α−フェニル〔４，４′−ビ ピペリジン〕−１−酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４ −〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペラ ジニル〕−α−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生 理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチノレ）フェニル〕−１−ピペラジニル〕− α−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容 される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４−ブロモフェニル）−１、ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容され る塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその 生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−（２−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理 学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（２−ナフクレニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（２−ナフクレニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩およ び溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−（１−ナフタレニル）−１−ピペリジン酢酸エチルとその生理 学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（１−ナフクレニル）−１−ピペリジン酢酸エチルとその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（１−ナフクレニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩およ び溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその 生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容さ れる塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩 および溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−〔４−（フェニルメトキシ）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸 メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−〔４−（フェニルメトキ シ）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および 溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容 される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される 塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される壇およ び溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル）−１−ピペリジン酢 酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミ ノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−（〔１，１′−ビフェ ニル〕−４−イル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩お よび溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学 上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−ピペリジン酢 酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミ ノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−〔４−（トリフルオロ メチル）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩お よび溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸とその生理学 上許容される塩および溶媒和物； １−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル２−〔４−〔４−〔４−（アミノイ ミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジニル〕−３−メチ ルブタン二酸エステルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； １−水素４−エチル２−〔４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕 −１−ピペラジニル〕−１−ピペリジニル〕−３−メチルプクンニ酸エステルと その生理学上許容される塩および溶媒和物；２−〔４−〔４−（アミノイミノメ チル）フェニル〕−１−ピペラジニル−１−ピペリジニル〕−３−メチルブクン ニ酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノイ ミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−（１−ヒドロキシ−１−フ ェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチルとその生理学上許 容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕−１−ピペラジニル〕−α−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１− ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（１−フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエチルとその 生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（フェニルエチル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および 溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（１−シクロヘキセン−１−イル）−１−ピペリジン酢酸１，１−ジメチルエ チルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノイ ミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−（１−シクロヘキセン−１ −イル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（４′−ヒドロキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル）−１−ピペリジン 酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（ア ミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−（４′−ヒドロキシ 〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許 容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル 〕−１−ピペラジニル〕−α−〔４−（４−ピリジニル）フェニル〕−１−ピペ リジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −〔４−（４−ピリジニル）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許 容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（２−チエニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶 媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（３−チエニル）−１−ピペリジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩お よび溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −（３−チエニル）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶 媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシアミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸エ チルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノイ ミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−〔４−（ジメチルアミノ） フェニル〕−１−ピペリジン酢酸エチルとその生理学上許容される塩および溶媒 和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許 容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕−１−ピペ リジン酢酸エチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； エチル−α−〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕−４−〔４−〔４−〔アミノ （ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕−１−ピペリジ ン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノ イミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−（４−アミノフエニル） −１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェニル〕−１−ピペ ラジニル〕−α−〔４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル〕−１−ピペ リジン酢酸メチルとその生理学上許容される塩および溶媒和物； ４−〔４−〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α −〔４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル〕−１−ピペリジン酢酸メチ ルとその生理学上許容される塩および溶媒和物；４−〔４−〔４−（アミノイミ ノメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル〕−α−〔４−（カルボキシフェニル ）−１−ピペリジン酢酸とその生理学上許容される塩および溶媒和物； から選択される化合物。
12. １２．ラセミ混合物または単一エナンチオマーの形である、請求項１〜１１のい ずれか一項に記載の化合物。
13. １３．式（Ｉ）の化合物が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、安息香酸、ナフト エ酸、ヒドロキシナフトエ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ス ルファミン酸、アスコルビン酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、乳酸、グルク ル酸、グルタコン酸、酢酸、トリカルバリル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン 酸またはナトリウム塩の形である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合 物。
14. １４．請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理 学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、 （Ａ）Ｒ１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を製造するため、下記式（ＩＩ） の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（上記式中ＲＰは保護基を表す）を アルキル化し、その後アンモニア源と反応させるか；または（Ｂ）Ｒ１がヒドロ キシル基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するため、下記式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）またはその保護誘導体をヒドロキ シルアミンまたはその酸付加塩で処理するか；または （Ｃ）Ｒ１がヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロ エチル基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するため、式（ＩＩ）の化合物からチオ イミデートを形成させ、その後アミンＲ１ＮＨ２（ここで、Ｒ１はヒドロキシ、 Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表す）と反応させる か；または（Ｄ）下記式（ＩＶ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（上記式中ＲＰは保護基を表す）か らイミデートを形成させ、その後アンモニア源またはアミンＲ１ＮＨ２（Ｒ１は ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを表す） で処理するか；または （Ｅ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換するか；または （Ｆ）Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを 表し、ＺがＮを表す式（Ｉ）の化合物を製造するため、下記式（ＸＩＩ）の化合 物；▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（上記式中Ｒ１は水素、Ｃ１ −４アルキルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである）を水素付加させる か，または （Ｇ）場合により式（Ｉ）の保護誘導体から保護基を除去し； プロセス（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかの後に任意の工程として薬学上許容される誘 導体の形成、塩形成および分割を行うことを含んでなる方法。
15. １５．請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理 学上許容される塩もしくは溶媒和物を、少くとも１種の生理学上許容されるキャ リアまたは賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
16. １６．ヒトまたは獣医学用の医薬として用いられる、請求項１〜１３のいずれか 一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶 媒和物。
17. １７．血栓障害の治療または予防用薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいず れか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしく は溶媒和物の使用。
18. １８．血栓障害に罹ったまたは罹りやすいヒトまたは動物被治療体の治療方法で あって、 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許 容される塩もしくは溶媒和物の有効量を被治療体に投与することを含んでなる方 法。