JPH10503215A

JPH10503215A - エストロゲン作用薬／拮抗薬

Info

Publication number: JPH10503215A
Application number: JP8521528A
Authority: JP
Inventors: カメロン，キンバリー・オー; ジャーディン，ポール・エイ・ダシルヴァ; ロサティ，ロバート・エル
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 1998-03-24
Anticipated expiration: 2014-11-08
Also published as: EP1411049A1; US6153622A; IL116643A0; ATE214382T1; US6441193B1; BG62256B1; HU224077B1; AU700982B2; LV11460B; ES2172579T3; IL130761A; ZA9695B; HUP9600056A3; AU4091696A; CA2209925C; NO2009018I1; IL116643A; PL312182A1; OA10254A; UA46710C2

Abstract

(57)【要約】本発明は、肥満、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心臓血管疾患、及び前立腺疾患の治療または予防に有用な式Ｉの化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】エストロゲン作用薬/拮抗薬本発明は、エストロゲン作用薬及び拮抗薬と、それらの医薬品用途に関する。天然のエストロゲン、及び“エストロゲン”活性を示す合成組成物は、それらの医療及び治療用途に有用である。エストロゲンを単独で、あるいは他の活性剤と組み合わせて治療に応用した従来の記録には、経口避妊；閉経期に起こる症状の軽減；切迫流産または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能不全性子宮出血の軽減；卵巣発育の補助；ざ瘡の治療；女性おける体毛の異常発育（多毛症）の抑制；心臓血管疾患の予防；骨粗鬆症の治療；前立腺癌の治療；及び分娩後の乳汁分泌の抑制がある[Ｇoodman、Ｇilman共著，Ｔhe Ｐharmacological Ｂas is of Ｔherapeutics(第７版)マクミラン出版社．1985年，1421-1423ページ]。そのため、エストロゲン作用を示す、すなわちエストロゲン応答組織においてエストロゲンと同様に作用し得る新規合成組成物を発見し、さらにそのエストロゲン性が既知の化合物の新たな用途を見出すことに関心が高まっている。薬理学者が人の疾患、及び特定の病的状態の治療に有効な新薬の開発に関心を寄せているという観点からすれば、最も重要なのは、何らかのエストロゲン様作用は有するが、増殖性の副作用のない化合物を手に入れることである。これを考える上での例として骨粗鬆症が挙げられる。これは次第に骨が脆くなっていく病で、完全な活性を有するエストロゲンを用いることにより著しい改善が見られる。しかしながら、活性なエストロゲンを用いて慢性的に治療を行った患者には子宮癌が発生する危険性が高いことが認められたため、子宮を除去していない(int act)女性において、完全な活性を有するエストロゲンで長期間、骨粗鬆症の治療することは臨床上得策と言えない。そのため、エストロゲン作用薬が第一に関心を集め、注目を浴びている。骨粗鬆症は、全身性の骨の疾患で、骨質量の低さ及び骨組織の退化によって骨の脆弱が進行し、骨折を起こし易くなるという特長がある。米国では、毎年2,50 0万人を越える人がこの症状に冒され、年に500,000件の脊椎骨折、250.000件の股関節骨折、及び240,000件の手首骨折を含む130万件を越える骨折がこれに起因している。これらにより国家にかかる費用は100億ドルを越えている。股関節骨折は最も深刻で、患者の5-20％が一年以内に死に至り、生存者の50％が無能になっている。高齢の人は骨粗鬆症になる危険性が非常に高く、そのため、人口全体の高齢化に伴い、この問題の重要性が増してくると考えられる。世界的に見て、今後60年間で骨折の発生率は三倍にまで増加するであろうと予想されており、ある研究によると、2050年には、股関節骨折が世界中で450万件に及ぶであろうと予測されている。女性は男性よりも骨粗鬆症になる危険性が高い。女性は、閉経後の５年間で骨減少が急速に進む。骨粗鬆症になる危険性を高める他の要因には、喫煙、酒の暴飲、座っていることの多い生活様式、及びカルシウムの摂取不足がある。エストロゲンは、骨粗鬆症、あるいは女性に起こる閉経後の骨減少を予防する際に選択される薬剤であるが、それが骨折を起こしにくくさせる治療であることは明白である。しかしながら、エストロゲンは子宮を刺激し、子宮内膜癌になる危険性を高めることと関連がある。この子宮内膜癌になる危険性は、プロゲストゲンとの併用によって減少すると考えられているが、それでも依然として、エストロゲンを使用することによって乳癌になる危険性が高まるかも知れないという懸念は残る。Ｂlack等はＥＰ 0605193A1の中で、エストロゲンが特にそれを経口投与した場合、ＬＤＬの血漿レベルを減少させ、有益な高密度リポ蛋白質の血漿レベル（ＨＤＬ′s）を増大させると報告している。しかしながら長期に及ぶエストロゲン療法は、子宮癌になる危険性及び乳癌になる確率の増大を含め、様々な疾患と関連があることから、多くの女性はこの治療を避けている。最近、プロゲストゲンとエストロゲンとの組み合わせ投与のような、癌の危険性を低くすることを目指した治療法が提案されているが、これが原因で患者は有り難くない出血を経験することになる。さらにプロゲステロンをエストロゲンと組み合わせて用いると、エストロゲンの血清コレステロール低下作用の低下が見受けられる。エストロゲン療法に関しては、この重要で望ましくない作用があることから、これに代わる高コレステロール血症治療法（血清ＬＤＬには望ましい効果をもたらすが、望ましくない効果を引き起こすことはない）の開発が必要なものになっている。体の中の異なる組織に対し、選択的に作用する改良されたエストロゲン作用薬が必要となっている。タモキシフェン、1-(4-β-ジメチルアミノエトキシフェニル)-1,2-ジフェニル-1-ブテンは、乳癌に対する影響を軽減したエストロゲン拮抗薬であるが、子宮においてはエストロゲン活性を有することが報告されている。Ｇill-Ｓharma等のＪ.Ｒeproduction and Ｆertility（1993）99,395には、20 0及び400mg/kg/日のタモキシフェンを雄のラットに投与すると、殻及び二次生殖器官の重量が減少することが記載されている。近年、ラロキシフェン、6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3[4-(2-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェンは、骨及び脂質においてはエストロゲンと同様の好ましい作用を示すが、エストロゲンとは異なり、子宮を刺激する効果は最小限であること（Ｊordan,Ｖ.Ｃ.等のＢreast Ｃancer Ｒes. Ｔreat. ,10(1),1987,p 31-36）が報告されてている（骨粗鬆症会議書類No.1812/ 13 4月 16/20,1993,p.29）。Ｎeubauer等のＴhe Ｐrostate 23:245（1993）には、雄のラットをラロキシフェンで治療したところ、腹側前立腺が退行したとの報告がある。ラロキシフェンとその関連化合物は、乳房及び前立腺のある種の癌治療に有用な抗エストロゲン、及び抗アンドロゲン物質として記載されている。米国特許第 4,418,068号、及びＣharles Ｄ.Ｊones等のＪ.Ｍed.Ｃhem.,1984,27,1057-1066 を参照のこと。Ｊones等は、米国特許第4,133.814号の中で、乳房の腫瘍成長を抑制すると同時に、避妊薬としても有効な2-フェニル-3-アロイルベンゾチオフェン及び2-フェニル-3-アロイルベンゾチオフェン-1-オキシドの誘導体について記載している。Ｌednicer等のＪ.Ｍed.Ｃhem.,12.881(1969)には、式（式中Ｒ²はフェニルまたはシクロペンチルで、Ｒ³はＨ、のエストロゲン拮抗薬が記載されている。Ｂencze等は、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,10,138(1967)で、エストロゲン性の活性、避妊に関する活性、及び低コレステロール血症における活性を分離することを目的として、一連のテトラヒドロナフタレンを製造した。これらの構造は、一般式（式中Ｒ¹はＨまたはＯＣＨ₃で；Ｒ²はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＰＯ(ＯＣ₂Ｈ₅)₂ 、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)₂、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＯＣＨ(ＣＨ₃)ＣＯＯＨである）で表される。米国特許第3,234,090号は、エストロゲン活性及び抗真菌特性を有する、式［式中Ｐhは1.2-フェニレン基、Ａrは、四級アミノ−低級アルキル−オキシで置換された（四級アミノは、オキシから少なくとも炭素二個分離れている）単環式炭素環のアリール基で、Ｒは水素、脂肪族炭化水素基、炭素環アリール基、炭素環アリール−脂肪族炭化水素基、複素環アリール基または複素環アリール脂肪族炭化水素基であり、式-(Ｃ_nＨ_2n-2)-は、炭素原子が３−５個で、Ａr基及びＲ基と繋がっている分枝のないアルキレン基である］の化合物と、それらの塩、Ｎ-オキシド、Ｎ-オキシドの塩または四級アンモニウム化と合物に関するものであり、同時にそのような化合物の製法にも関する。米国特許第3,277,106号は、式［式中Ｐhは1.2-フェニレン基、Ａrは、少なくとも一個のアミノ−低級アルキル −オキシ基で置換された（ここでの窒素原子は、オキシから少なくとも炭素二個分、離れている）単環式アリール基で、Ｒはアリール基、-(Ｃ_nＨ_2n-2)-の部分は、Ｐhと共に６−７員環を形成している低級アルキレンで、この環の炭素原子のうち二個がＡr基及びＲ基と繋がっている］で表され、エストロゲン効果、低コレステロール血症及び避妊効果を有する塩基性のエーテルと、それらの塩、Ｎ-オキシド、Ｎ-オキシドの塩または四級アンモニウム化合物とに関するものである。Ｌednicer等のＪ.Ｍed.Ｃhem.,10,78(1967)、及び米国特許第3,274,213号は、式（式中Ｒ₁及びＲ₂は、低級アルキル、及び結合して５−７員環の飽和複素環基を形成している低級アルキルから成る綱から選ばれる）の化合物に関するものである。本発明は、式［式中Ａは、ＣＨ₂及びＮＲから選ばれ；Ｂ、Ｄ及びＥは、独立してＣＨ及びＮから選ばれ；Ｙは、（a）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたフェニル；（b）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたナフチル；（c）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-2個の置換基で任意に置換されたＣ₃-Ｃ₈シクロアルキル；（d）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-2個の置換基で任意に置換されたＣ₃-Ｃ₈シクロアルケニル；（e）-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換された五員環の複素環；（f）-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換された六員環の複素環；または（g）フェニル環に縮合した五あるいは六員環の複素環から成る二環式環系（前記複素環は、-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されている）；Ｚ¹は、（a）-(ＣＨ₂)_pＷ(ＣＨ₂)_q-；（b）-Ｏ(ＣＨ₂)_pＣＲ⁵Ｒ⁶-；（c）-Ｏ(ＣＨ₂)_pＷ(ＣＨ₂)_q；（d）-ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³-；または（e）-ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³-；Ｇは、（a）-ＮＲ⁷Ｒ⁸；（b）（式中ｎは０、１または２；ｍは１、２または３；Ｚ²は-ＮＨ-、-０-、-Ｓ -または-ＣＨ₂-で；隣接する炭素原子上で、一個または二個のフェニル環と任意に縮合しており、炭素は独立して1-3個の置換基で任意に置換されており、さらに窒素は独立してＲ⁴から選ばれた化学的に適当な置換基で任意に置換されている）；または（c）5-12個の炭素原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されている橋架けあるいは縮合した二環式アミン；またはＺ¹とＧとが結合してＷは、（a）-ＣＨ₂-；（b）-ＣＨ=ＣＨ-；（c）-Ｏ-；（d）-ＮＲ²-；（e）-Ｓ(Ｏ)_n-；（f）（g）-ＣＲ²(ＯＨ)-；（h）-ＣＯＮＲ²-；（i）-ＮＲ²ＣＯ-；（j）（k）-Ｃ≡Ｃ-；Ｒは水素またはＣ₁-Ｃ₆アルキル；Ｒ²及びＲ³は独立して（a）水素；または（b）Ｃ₁-Ｃ₄アルキル；Ｒ⁴は（a）水素；（b）ハロゲン；（c）Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；（d）Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ；（e）Ｃ₁-Ｃ₄アシルオキシ；（f）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ；（g）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル；（h）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル；（i）ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；（j）アリール(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；（k）-ＣＯ₂Ｈ；（l）-ＣＮ；（m）-ＣＯＮＨＯＲ；（n）-ＳＯ₂ＮＨＲ；（o）-ＮＨ₂；（p）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルアミノ；（q）Ｃ₁-Ｃ₄ジアルキルアミノ；（r）-ＮＨＳＯ₂Ｒ；（s）-ＮＯ₂；（t）アリール；または（u）-ＯＨ；Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立してＣ₁-Ｃ₈アルキルであるか、または二つが一緒になってＣ₃-Ｃ₁₀炭素環を形成しており；Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して（a）フェニル；（b）飽和または不飽和のＣ₃-Ｃ₁₀炭素環；（c）-Ｏ-、-Ｎ-及び-Ｓ-から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含むＣ₃-Ｃ₁₀複素環；（d）Ｈ；（e）Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；または（f）Ｒ⁵またはＲ⁶と一緒に３‐８員環の窒素含有環を形成しており；Ｒ⁷及びＲ⁸は、線形または環状で、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立して選ばれた三個以下の置換基で任意に置換されており；Ｒ⁷及びＲ⁸によって形成された環はフェニル環と任意に縮合していてもよく；ｅは０、１または２；ｍは１、２または３；ｎは０、１または２；ｐは０、１、２または３；ｑは０、１、２または３である］の化合物と、それらの、光学及び幾何異性体、無毒性で医薬として使用可能な酸付加塩、Ｎ-オキシド及び四級アンモニウム塩を提供する。本発明の好ましい化合物は、式（式中ＧはＲ⁴はＨ、ＯＨ、ＦまたはＣl；さらにＢ及びＥは、ＣＨ及びＮから独立して選ばれる）の化合物である。特に好ましい化合物は、シス-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(2-ピベリジン-1-イルエトキシ)フェニル ] -5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール； (-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7, 8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；シス-1-[6′-ピロリジンエトキシ-3′-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン； 1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)-5,6,7 ,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール；及び 1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである。別な見方をすれば本発明は、雄または雌の哺乳動物における、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心臓血管疾患及び高コレステロール血症、さらに雄の哺乳動物における良性の前立腺肥大及び前立腺癌より選ばれた一症状を治療、あるいは予防する方法を提供しており、この方法には、ある量の式Ｉの化合物を、望ましくは前記症状の治療あるいは予防に有効な先に記載の好ましい式Ｉの化合物を、前記哺乳動物に対して投与することが含まれる。また別な見方をすれば本発明は、哺乳動物における肥満を治療あるいは予防する方法を提供しており、この方法には、ある量の式Ｉの化合物を、望ましくは肥満の治療あるいは予防に有効な先に記載の好ましい式Ｉの化合物を、前記哺乳動物に対して投与することが含まれる。もう一つの見方をすれば本発明は、乳癌、骨粗鬆症、肥満、心臓血管疾患、高コレステロール血症、子宮内膜症、及び前立腺疾患を治療あるいは予防するための医薬品組成物を提供しており、これには式Ｉの化合物、及び医薬として使用可能なキャリヤーが含まれる。またもう一つの見方をすれば本発明は、式Ｉの化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供する。1-{2-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル) フェノキシ]エチル}ピロリジン、及び1-{2-[4-(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジンがこれである。Ｃ₁-Ｃ₃クロロアルキル及びＣ₁-Ｃ₃フルオロアルキルという用語には、一原子の置換から全置換に至るまで、塩素またはフッ素原子で望むだけ置換したメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが含まれる。Ｃ₅-Ｃ₇シクロアルキルという用語には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを指す。アリール(Ａr)には、先に定義したＲ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。ＤＴＴはジチオスレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味する。ここでのエストロゲン作用薬は、哺乳動物の組織にあるエストロゲン受容部位に結合し、一つ以上の組織においてエストロゲンと類似の作用をし得る化学的化合物として定義される。ここでのエストロゲン拮抗薬は、哺乳動物の組織にあるエストロゲン受容部位に結合し、一つ以上の組織においてエストロゲンの作用を遮断し得る化学的化合物として定義される。普通の技術熟練者には、本発明に記載されている特定の置換基は、その置換基同志と、または化合物中のヘテロ原子と化学的に不相溶性であり、本発明の化合物を選択するならば、これらの配合禁忌は避けられるであろうことが理解されるであろう。同様に特定の官能基は、合成過程において保護基を必要とすることがあることも、普通の技術に熟練した化学者には理解されるであろう。普通の技術に熟練した化学者には、本発明の特定の化合物が、個々に光学的または幾何学的立体配置を持つ原子を含んでいてもよいことが理解されるであろう。このような異性体は全て本発明に含まれる。例えば、シス配置の左遷性異性体が好ましい例である。同様に化学者には、本発明の特定の化合物からは、医薬品として使用可能な様々なエステル及び塩が製造し得ることも理解されるであろう。このようなエステル及び塩は、全て本発明に含まれる。本明細書において用いる場合、前立腺疾患とは良性の前立腺過形成、または前立腺癌のことを意味している。前立腺疾患、乳癌、肥満、心臓血管疾患、高コレステロール血症及び骨粗鬆症に対する本発明の治療薬には、活性成分として式Ｉの化合物、あるいはそれらの塩またはエステルが含まれる。医薬品として使用可能な式Ｉの化合物の塩は、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸）、及びアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸）との塩のような、通常用いられる無毒性の塩である。これらの塩は、普通の技術に熟練した化学者には既知の方法によって製造可能である。前立腺疾患、乳癌、肥満、心臓血管疾患、高コレステロール血症及び骨粗鬆症に対する本発明の治療薬は、人を含めた動物に対し、カプセル、ミクロカプセル、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、ピル、坐剤、注射液、懸濁剤及びシロップのような通常の調剤形として、経口または非経口投与することが可能である。前立腺疾患、乳癌、肥満、心臓血管疾患、高コレステロール血症及び骨粗鬆症に対する本発明の治療薬は、賦形剤（例えば蔗糖、澱粉、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ピリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖または澱粉）、崩壊剤（例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロビルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えばクエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、沈殿防止剤（例えばヒドロキシプロビルメチルセルロース）、稀釈剤（例えば水）及び基材ワックス（カカオ脂、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）のような通常の有機または無機添加剤を用い、一般によく使われる方法で製造可能である。医薬品組成物中の活性成分の量は、経口投与、非経口投与いずれの場合にも、望ましい治療効果が得られる量、例えば約0.1mgから50mgの投与単位が可能である。人間が患者の場合、通常活性成分は、投与単位を0.1mgから50mgとして、これを一日に一回から四回で投与することが可能であるが、この投与量は患者の年齢、体重及び病状、さらに投与形態によって個々に変えることができる。人間が患者の場合、好ましい投与量は0.25mgから25mgである。一日一回の投与が好ましい。本発明の化合物は、下記の反応機構に示した反応により容易に製造される。式Ｉのいくつかの化合物は、不飽和な中間体から、反応に不活性な溶媒中、貴金属触媒を用いて水素添加することにより製造するのがよい。圧力及び温度はあまり問題にならないが、水素添加は通常室温下、水素の圧力を1.4-5.6kg/cm²（20-80psi）とし、数時間で行われる。水素添加した生成物を単離し、望むのであれば精製して、これを反応に不活性な溶媒中で酸性触媒を用いてエーテル基を開裂させる。温度は、用いる酸性触媒によって０℃から100℃までとする。本発明に関して、臭化水素は高温で、三臭化ホウ素及び塩化アルミニウムは０℃から周囲温度で用いると効果的であることが分かっている。生成物である式Ｉの化合物は、標準的な方法によって単離及び精製する。式II（式中ＡはＣＨ₂、Ｂ、Ｄ及びＥはＣＨである）の中間体は、米国特許第3 ,274.213；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,10.78(1967)；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,10,138(1967)；及びＪ.Ｍed.Ｃhem. ,12.881(1969)に記載されており、これらの報告は参考のためここに載せる。これらの中間体も下記の方法により製造が可能である。式Ｉ（式中、ｅ=l、Ａ=ＣＨ₂、Ｚ¹=ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｇ=シクロアルキルアミン、Ｂ=ＣＨ）の化合物の製法を反応機構１に示す。式中のＤ及びＥがＣＨである化合物1-2は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中、高温で、塩基として炭酸カリウムを用い、4-ブロモフェノールを対応するＮ-クロロエチルアミンとアルキル化することにより製造する。温度は100℃が好ましい。式中のＤまたはＥがＮ、あるいはＤ及びＥが共にＮである化合物1-2は、層間移動条件下、ジブロミド(1-1)に、ヒドロキシエチルシクロアルキルアミンを求核置換反応させてブロモアミン(1-2)とすることによって合成する。Ｓynthesis,77 ,573(1980)。続いて、ｎ-ブチルリチウムまたはマグネシウム金属を用いてブロモアミン(1-2)をハロゲン金属置換させ、対応するリチウムまたはマグネシウム試薬とする。この試薬は、好ましくは塩化セシウム存在下（塩化セシウムがなくても反応は進行する）、6-メトキシ-1-テトラロンと低温で反応し、酸で後処理すると、カルビノール(1-3)またはスチレン(1-4)が得られる。このカルビノール (1-3)またはスチレン(1-4)を、過臭化臭化ピリジニウムのような臭素化剤で処理すると、ブロモスチレン(1-5)が得られる。アリールまたはヘテロアリール亜鉛ブロミド、あるいはアリールまたはヘテロアリールホウ酸は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)のようなパラジウム金属触媒の存在下、ブロミド(1-5)と反応させると、ジアリールスチレン(1-6)が得られる［Ｐure ＆Ａppl ied Ｃhem. ,63,419(1991)及びＢull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊpn.,61.3008-3010(1988)]。望みの化合物を製造するため、この反応には置換したフェニル亜鉛クロリドまたは置換したフェニルホウ酸を用いる。このアリール亜鉛クロリドは、対応するリチウム試薬を無水塩化亜鉛で失活させることにより調製する。市販されていないアリールホウ酸は、対応するアリールリチウム試薬をホウ酸トリアルキル、好ましくはホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルで失活させ、続いて酸水溶液で処理することにより調製する。Ａcta Ｃhemica Ｓcan.,47,221-230(1993) 。市販されていないリチウム試薬は、対応するブロミドまたはハリドを、ｎ-ブチルまたはｔ-ブチルリチウムでハロゲン金属置換させることにより調製する。別法としてリチウム試薬は、Ｏrganic Ｒeactions,第27刊,第１章に記載のように、ヘテロ原子が促進するリチウム化によっても調製される。例えば、木炭上の水酸化バラジウム存在下、化合物(1-6)に触媒による水素添加を行うと、対応するジヒドロメトキシ中間体が得られ、続いてこれを、塩化メチレン中０℃で三臭化ホウ素を用い、あるいは酢酸中80-100℃で48％の臭化水素を用いて脱メチル化すると、目的とする構造物(1-7)が得られる。これらの化合物はラセミ体で、キラルセルＯＤカラムのようなキラルな固定相を持つカラムを用いた高圧液体クロマトグラフィーにより、エナンチオマーへと分割が可能である。別法として光学分割は、リン酸水素１１′-ビナフチル-2,2′-ジイルのような光学的に純粋な酸を用いて形成させたジアステレオマー塩を再結晶することによっても可能である（実施例８を参照）。シス化合物(1-7)は、塩基で処理することにより、トランス化合物への異性化が可能である（実施例２を参照）。Ｄ及び/あるいはＥが窒素の場合、中間体（式II）及び式Ｉの化合物は、反応機構Ｉに示すように、さらに実施例６で6-フェニル-5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールに関して十分記載されているように、対応するジハロピリジンまたはピリミジンから製造することも可能である。また式Ｉの化合物のメチルエーテル（式中、ｅ=１、Ａ=ＣＨ₂、Ｚ¹=ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｇ=ピロリジン、Ｄ、Ｅ、Ｂ=ＣＨ、Ｙ=Ｐh）は、まず最初のステップとして反応に不活性な溶媒中、貴金属触媒の存在下で、ナホキシジン(nafoxidine)（アップジョン社、700ポーテージロード、カラマゾー、ＭＩ 49001）を水素添加することによっても上手く製造できる。圧力及び温度はあまり問題とされないが、反応はエタノール中、3.5kg/cm²(50psi)で室温下、約20時間で行うのがよい。次のステップはメトキシ基の開裂で、これは反応に不活性な溶媒中、室温で三臭化ホウ素のような酸性触媒を用いて行うか、あるいは酢酸中、80-100℃で臭化水素を用いて行うのがよい。さらにこの生成物を、通常の方法によって単離し、望むのであれば酸性塩へと転化する。Ｂが窒素である式Ｉの化合物は、スキーム２及び３さらに実施例3-5及び10-12 に例示した方法で製造される。Ｂ=Ｎである式Ｉの化合物の合成をスキーム２に示す。アリール酸塩化物(2-1) を第一級アミンと処理してアリール第二級アミン(2-2)とし、これをエーテル系溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元して第二級アミン(2-3)を得る。次に(2-3)をアロイル酸塩化物でアシル化して第三級アミド(2-4)へ導き、これを熱したオキシ塩化リン中で環化すると、ジヒドロイソキノリニウム塩(2-5)が得られる。これを水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコキシテトラヒドロイソキノリンとし、続いて塩化メチレン中、三臭化ホウ素で脱メチル化すると、目的の構造物が得られる。Ｂ=Ｎである式Ｉの化合物の合成は下記のスキーム３にも記載されている。第二級アミン(3-1)を塩化ベンゾイルアロイル(3-2)でアシル化して第三級アミン(3 -3)とし、これを熱したオキシ塩化リンで環化すると、ジヒドロイソキノン塩(3- 4)が得られる。(3-4)を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて塩酸水溶液で脱ベンジル化するとイソキノリン(3-5)が得られる。これを適当な官能基を付けた塩化物でアルキル化し、三臭化ホウ素で脱メチル化すると、目的とする望みの構造物が得られる。本発明の化合物は、有効なエストロゲン作用薬であり、さらにそれを目的とする薬剤または中間体である。エストロゲン作用薬であるこれらの化合物は、経口避妊；閉経期に起こる症状の軽減；切迫流産または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能不全性子宮出血の軽減；子宮内膜症の軽減；卵巣発育の補助；ざ瘡の治療；女性おける体毛の異常発育（多毛症）の抑制；心臓血管疾患の予防及び治療；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療；骨粗鬆症の予防及び治療；良性前立腺過形成及び前立腺癌の治療；肥満；及び分娩後の乳汁分泌の抑制に有用である。またこれらの薬剤は、血漿の脂質レベルに対しても有益な効果を持ち、そのため、高コレステロール血症の治療及び予防にも有用である。本発明の化合物は、骨の中ではエストロゲン作用薬であると同時に、胸部組織においてはエストロゲン拮抗薬でもあり、そのため乳癌の治療及び予防に有効であると考えられる。子宮内膜症の抑制と治療子宮内膜症を外科的に引き起こすプロトコルは、ＪonesがＡcta Ｅndoerinol( コペンハーゲン)106:282-8に記載したプロトコルと同じである。成体のチャー dy wall)の皮膚及び筋肉を通して腹部を斜めに切開する。右の子宮角(uterine h orn)部分を切り取って、その子宮内膜から子宮筋層を切り離し、この部分を縦にて、５×５mmの子宮内膜部分を体壁に付いている上皮の内層(epithelial lining )と、その四隅で筋肉に縫い合わせる。移植片が定着したかどうかの判定基準は、エストロゲンの刺激によって子宮内に生ずるような液体の蓄積である。子宮内膜組織を移植してから三週間後（＋３週間）、その動物を開腹して、カリパスによりその移植片の体積（長さ×幅×高さ）をミリ単位で測定し、治療を開始する。この動物に、式Ｉの化合物10-1000μg/kg/日を三週間、皮下注射する。対照体として、子宮内膜の移植を受けた動物にコーン油0.1ml/日を三週間、皮下注射する。三週間の治療期間を終了した後（＋６週間）、その動物を開腹し、移植片の体積を測定する。治療を停止してから８週間後、動物を殺し、再び移植片の体積を測定する。移植片の体積の統計的分析は分散量の分析により行う。前立腺の重量に対する効果生後３カ月の雄のスプレーグードーリーラットに、賦形剤（10％エタノール水溶液）、エストラジオール（30μg/kg）、テストステロン（１mg/kg）または式Ｉの化合物のいずれかを14日間毎日投与する(ｎ=6/群)。14日後、動物を殺し、前立腺を取り出してその前立腺の湿重量を測定する。平均重量を測定し、スチューデントのt-試験を用いて賦形剤で治療した群と比較することで、統計的有意性（ｐ＜0.05）を決定する。式Ｉの化合物は、賦形剤と比較して明らかに（ｐ＜0.05）前立腺の重量を減少させる。エストロゲンは、30μg/kgで明らかに前立腺の重量を減少させるが、テストステロンは効果が見られない。骨鉱質密度骨の強度はその80％以上が、骨鉱質含有量の尺度である骨鉱質密度に依っている。年齢及び/あるいは病気で骨鉱質密度が低下すると、骨の強度が減少し、骨折を起こし易くなる。人及び動物における骨鉱質含量は、僅か１％の変化を計量し得る二元Ｘ線吸光計(dual X-ray absorptiometry，ＤＥＸＡ)により、正確に測定される。我々は、エストロゲンの欠乏、続く卵巣摘出（手術により卵巣を除去）、さらに賦形剤、エストラジオール（Ｅ2）、ケオキシフェン(keoxifen)（ラロキシフェン）または他のエストロゲン作用薬を用いた治療による骨鉱質密度における変化を評価するため、ＤＥＸＡを用いている。これら研究の目的は、ＤＥＸＡによって測定することで、本発明の化合物がエストロゲン欠乏性の骨減少を予防し得るかどうかを評価することにある。生後4-6カ月の雌の（Ｓ-Ｄ）ラットに、両側の卵巣摘出または偽装手術を行い、麻酔から覚めさせる。式Ｉの化合物を様々な投与量（例えば10-1000μg/kg/日）で、ラットに28日間毎日皮下注射、または口から強制投与することにより治療を行う。全ての化合物は重量を量り、10％エタノールの無菌生理食塩水に溶かす。28日後、ラットを殺し、大腿骨を取り出して肉を除去する。その大腿骨をホロジック(Ｈologic)ＱＤＲ1000Ｗ（ホロジック社、Ｗaltham、ＭＡ）の上に置き、大腿骨の末端から1-2cmのところで、ホロジック社の高分解能ソフトウェアを用い、大腿骨末端部における骨鉱質密度を測定する。骨鉱質密度は、骨鉱質の含有量を、大腿骨末端部の骨面積で割ることにより決定される。各群には少なくとも６匹の動物が含まれる。各動物に関して平均骨鉱質密度を求め、卵巣を摘出して賦形剤で治療を行った群、及び偽装手術を行った群との統計的差異（ｐ＜0.05）を、t-試験により測定する。生体外におけるエストロゲン受容体結合検定本発明化合物のエストロゲン受容体に対する結合親和性を測定するため、生体外におけるエストロゲン受容体結合検定法を用いる。この検定法は、組み換え法によってイースト内で得られた人のエストロゲン受容体から、本発明化合物が[3 Ｈ]-エストラジオールを置換し得る能力を測定するものである。この検定に用いる材料には：(1)検定緩衝液、ＴＤ-0.3（10nＭのトリス、ｐＨ7.6、0.3Ｍの塩化カリウム、及び５mＭのＤＴＴ、ｐＨ7.6を含む）；(2)用いる放射性リガンドは、ニューイングランドヌクレアーから入手できる[3Ｈ]-エストラジオールである；(3)用いる放射性のないリガンドは、シグマから入手できるエストラジオールである；(4)組み換え型の人のエストロゲン受容体、ｈＥＲがある。試験しようとする化合物の溶液は、ＴＤ-0.3中、４％ＤＭＳＯ及び16％エタノールと調製する。トリチウム化されたエストラジオールを、検体中の最終濃度が５nＭとなるようにＴＤ-0.3中に溶かす。ｈＥＲもまた、各検体ウェル中の総蛋白質量が4-10μgとなるようにＴＤ-0.3で稀釈する。ミクロタイタープレートを用い、各保温物に放射性のないエストラジオール(非特異性結合)または化合物溶液を50μl、トリチウム化されたエストラジオールを20μl、及びｈＥＲを30μl を加える。各プレートには、化合物の濃度を全部統一したもの、または様々に変えたものが三通り入っている。これらのプレートを、４℃で一晩保温する。さらにこの結合反応を、10mＭのトリス、ｐＨ7.6中の３％ヒドロキシルアパタイト10 0mlを加えて混合することによって終了させ、さらに４℃で15分間保温する。混合物を遠心分離にかけて、そのペレットを10mＭのトリス、ｐＨ7.6中の１％トリトンＸ100で四回洗浄する。そのヒドロキシルアパタイトのペレットをイコスシントＡ(ＥcoscintＡ)に懸濁させ、ベータシンチグラフィーで放射能を測定する。三通りのデータポイント（一分間に数えられた、cpm′s)の全てについて、その平均値を出す。特異的結合は、全体の結合cpm′s（再結合した受容体、放射リガンドのみを含んでいる反応混合物を分離してもなお、残っている数として定義される）から、非特異的cpm′s（再結合した受容体、放射リガンド、及びラベルされていないリガンドを含んでいる反応混合物を分離してもなお、残っている数として定義される）を引くことにより計算する。化合物の効力は、ＩＣ₅₀（トリチウム化されたエストラジオールの特異的な全結合のうち、その50％を阻害するのに必要な化合物の濃度）の平均値を求めることによって決定する。化合物を様々な濃度で存在させて、特異的結合を測定し、特異的な放射リガンドの全結合に対する特異的結合のパーセントを計算する。データは、化合物による阻害パーセント（等分目盛）を、化合物の濃度（対数目盛）に対してプロットする。総コレステロールレベルへの効果総コレステロールの血漿レベルに対する本発明化合物の効果は、以下の方法で測定する。生後4-6カ月の雌のラット(Ｓ-Ｄ)で、両側の卵巣を摘出し、本化合物で治療した（例えば10-1000μg/kg/日を28日間、皮下または経口投与した）ラット、または同じ期間、賦形剤で治療したラット、あるいは偽装手術を行ったラット、これらに麻酔をかけ、血管穿刺を使って血液サンプルを採取する。その血液を、５％ＥＤＴＡ（10μl ＥＤＴＡ/血液１ml）が30μl入っている試験官に入れる。20℃で10分間、2500rpmで遠心分離して血漿を取り除き、検体を−20℃で保管する。総コレステロールは、Ｓigma Ｄiagnosticsの標準的な酵素測定キット( enzymatic determination kit)（手順352番）を用いて測定する。肥満に対する効果生後10カ月、体重約450グラムの雌のスプレーグドーリーラットに、偽装手術 (sham)または卵巣摘出手術(ＯＶＸ)を行い、賦形剤、17αエチニルエストラジオール（30μg/kg/日）または式Ｉの化合物（10-1000pg/kg/日）で８週間、経口投与による治療を行う。各小群のラットは6-7匹とする。研究の最終日に、脂肪体重と脂肪除外体重との比率を表示する全身スキャンソフトウェアを備えた、二元エネルギーＸ線吸収計(dual energy x-ray absorptiometry)(ホロジックＱＤＲ- 1000/Ｗ)を用いて、すべてのラットの体組織を測定する。脂肪体重の減少は、式Ｉのエストロゲン作用薬が、肥満の予防及び治療に有効であることを示している。反応し易いヒドロキシ基を有する生理活性化合物の場合、しばしば医薬品として使用可能なエステルとして投与されることは、薬品化学者にとって容易に理解されることであろう。エストラジオールのようなこうした化合物に関する文献には、このようなエステルの例が数多く報告されている。医薬品化学に熟練した人には予想がつくことであろうが、まさにその通り、本発明の化合物もこの点で例外ではなく、ヒドロキシ基に形成されたエステルとして、有効な投与が可能である。そのメカニズムはいまだ解明されていないが、体内でエステルが代謝によって開裂し、投与される真の薬剤はヒドロキシ化合物、そのものであろうと考えられている。医薬品化学においてはずっと前から知られていたことであるが、エステル基を適切に選択することにより、化合物の作用を遅らせたり、持続させたりして調節することは可能である。本発明化合物の成分として好ましいいくつかのエステル基がある。この書中で先に定義したように、式Ｉの化合物には、様々な部分にエステル基が含まれていてもよく、これらエステル基には-ＣＯＯＲ⁹がある。Ｒ⁹は、Ｃ₁-Ｃ₁₄アルキル、Ｃ_1-Ｃ₃クロロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₃フルオロアルキル、Ｃ₅-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、フェニルまたはＣ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルで一または二置換されたフェニルである。本発明の化合物の医薬品として使用可能な酸付加塩は、その化合物自体から、またはそのエステルのいくつかから形成することが可能で、この酸付加塩には、医薬品化学においてはしばしば用いられる医薬品として使用可能な塩が含まれる。例えばこれら塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸（ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸のような作用剤を含む）、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、琥珀酸、ギ酸、フタル酸、乳酸及びその類いのような、無機酸または有機酸を用いての形成可能で、塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸及びプロピオン酸を用いるのが最も望ましい。ピロリジノ環のような塩基性の基を有する医薬品を投与する際には恒例となっているように、本発明の化合物は、通常、酸付加塩として投与するのが好ましい。先に述べたように、本発明の化合物は、非常にしばしば酸付加塩として投与される。これらの塩は、有機化学においては通常そうするように、本発明の化合物を、これまでに記載してきたような適当な酸と反応させることによって形成される。これらの塩は、中温で素早くかつ高収率で得られ、さらにしばしば、合成の最終ステップにおいて適当な酸で洗浄し、化合物を単離するだけで製造される。塩を形成させる酸は、アルカノール、ケトンまたはエステルのような適当な有機溶媒、または水性の有機溶媒中に溶かす。また一方では、本発明の化合物は遊離塩基として存在するのが望ましく、これは通常の方法に従い、最終ステップにおいて塩基性洗浄をすることにより単離される。塩酸塩を製造する方法としては、モレキュラーシーブの存在下、遊離塩基を適当な溶媒に溶かして完全な乾燥溶液とした後、そこを通して塩化水素ガスを流すのが望ましい。人に投与される際の本発明化合物の投与量は、かなり広範囲に変えることが可能で、担当医の判断に委ねられている。ラウリン酸塩のように、その塩の部分がかなりの分子量を占めているような塩の形態で投与する場合には、化合物の投与量を調節する必要性が生じる可能性があることに注意しなければならない。本化合物の一般的な有効投与量範囲は、約0.05mg/日から約50mg/日である。好ましい投与量範囲は、約0.25mg/日から約25mg/日である。もちろん実際には、しばしば一日の投与量を何回かに分け、一日のうちの様々な時間に投与することもある。しかしいかなる場合にも、投与される化合物の量は、活性成分の溶解性、処方及び投与経路のような因子によって決められることになる。本発明化合物の投与経路は、あまり問題とはならない。化合物は消化器官から吸収されることが知られているので、便利さという点から、通常化合物は経口投与されるのが好ましい。しかしながら、場合によってそれが望ましいのであれば、経皮的に、または直腸から吸収させるために坐剤としても、同じく効果的に投与可能である。本発明の化合物は、通常医薬品組成物として投与されるが、これは化合物が含まれていることから、本発明の重要で新規な態様である。組成物のタイプは、通常のもの全てが可能で、これには錠剤、噛める錠剤、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤及び懸濁剤が含まれる。組成物は、一投与単位として、一日量あるいは一日量を都合よく分けた量を含むように配合される。この投与単位は、一錠、一カプセルまたは適量の液体であってもよい。化合物のいくつかは、錠剤、カプセルまたはその類いのものとして容易に配合できるが、塩酸塩のような水溶性の塩は、溶液にするのが好ましい。一般に、組成物は全て、医薬品化学における通常の方法に従って調剤される。カプセルは、化合物を適切な稀釈剤と混合し、この混合物をカプセル中に適当量充填することによって造られる。よく用いられる稀釈剤には、多種多様な澱粉、粉末セルロース、特に結晶性、及び微小結晶性のセルロース、フルクトース、マンニトール及びスクロースのような糖類、小麦粉粒及び同様な食用粉末が含まれる。錠剤は、湿った顆粒または乾燥した顆粒を直接圧縮することによって造られる。これら配合物には、通常、化合物と同様に、稀釈剤、結合剤、滑剤及び崩壊剤が含まれる。稀釈剤の代表には、例えば様々な種類の澱粉、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩、及び粉末の糖が含まれる。粉末セルロースの誘導体も有用である。錠剤結合剤の代表には、澱粉、ゼラチン、及び乳糖、フルクトース、グルコース及びその類いの糖類のような物質がある。天然及び合成ゴムもよく、これにはアカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びその類いが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤として可能である。滑剤は、錠剤を配合する際に、その錠剤を保護し、ダイ中での粘着を防ぐのに必要である。滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸、及び水素添加された植物油のような滑らかな固体から選ばれる。錠剤崩壊剤は、濡れた時に膨張して錠剤を崩壊し、化合物を放出する物質である。これらには、澱粉、クレー、セルロース、アルギン及びガムが含まれる。さらに詳述するならば、例えばトウモロコシ及びジャガイモの澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ウッドセルロース、粉末の天然海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアガム(guar gum)、柑橘類の果肉、及びカルボキシメチルセルロースがあり、これらはラウリル硫酸ナトリウムと同様に用いられる。錠剤は、しばしば香味剤及びシーラントとしての糖で、あるいは錠剤の溶解性を調節するための皮膜形成保護剤で被覆される。また化合物は、配合の際にマンニトールのような口当たりのよい物質を多量に使って、噛める錠剤として配合してもよく、今やこれは、技術的に十分確立されている。化合物を坐剤として投与したい場合には、よくある塩基を用いてもよい。カカオ脂は従来より使われてきた坐剤用の塩基であるが、その融点を若干高くするためにワックスを加えて改良してもよい。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む、水に混和性の坐剤用塩基は幅広い用途を持っている。化合物の効果は、適当な配合によって遅らせたり、持続させたりすることが可能である。例えばゆっくり溶ける化合物のペレットは、錠剤またはカプセル中に調剤し、混入してもよい。この技術は、いくつかの異なる溶解速度を持つペレットを造り、このペレットの混合物をカプセルに充填することで改良可能である。錠剤またはカプセルは、予定した期間溶解させないように、皮膜で被覆してもよい。非経口調剤の場合でも、化合物が血清中でのみゆっくりと分散するように、油性または乳状の賦形剤にその化合物を溶かしたり、懸濁させたりすることにより、長時間の作用が可能となる。以下の実施例は、請求項で定義した本発明を例示したものであるが、本発明を限定するものではない。実施例実施例１シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールステップＡシス-1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン：水酸化パラジウムオンカーボン1.0gを含む無水エタノール20mlに、塩酸1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(塩酸ナホキシデン)(1.0g、2.1 6ミリモル)を溶かし、この溶液を3.5kg/cm²(50psi)、20℃で19時間水素添加した。濾過して溶媒を留去すると、シス-1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン863mg(93％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.50-3.80(m,3Ｈ)，3.85(s,3Ｈ)，4.20-4. 40(m,3Ｈ)，6.80-7.00(m,3Ｈ)；ＭＳ 428(Ｐ⁺＋1)．ステップＢステップＡの生成物400mg(0.94ミリモル)を塩化メチレン25mlに溶かした溶液に、０℃で撹拌しながら、三臭化ホウ素の1.0M塩化メチレン溶液4.7ml(4.7ミリモル)を滴下して加えた。室温で３時間反応させた後、その反応物を、高速で撹拌している飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100ml中にあけた。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題の物質287mg(収率74％)が遊離塩基として得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.35(dd,1 Ｈ)，4.00(t,2Ｈ)，4.21(d,1Ｈ)，6.35(ＡＢq,4Ｈ))．対応する塩酸塩は、ジオキサン中、先の塩基溶液を過剰の４ＮＨＣlと処理し、続いて溶媒を留去して乾燥させ、さらにエーテルで粉砕することにより製造する(ＭＳ：415[Ｐ⁺＋1])。実施例１の製造に有用な別法を以下に記載する。ステップＡ1-{2-[4-(6- メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン：無水ＣeＣl₃(138g、560ミリモル)とＴＨＦ(500ml)との混合物を、２時間激しく撹拌した。分離フラスコ(separated flask)中で、1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン(100g、370ミリモル)のＴＨＦ(1000ml)溶液を-78℃まで冷やし、ここへｎ-ＢuＬi(2.6Ｍヘキサン溶液、169ml、440ミリモル)を20分以上かけてゆっくりと加えた。15分後、この溶液を、-78℃まで冷やしたＣeＣl₃のスラリーへカニューレを通して加え、この反応混合物を-78℃で２時間撹拌した。このアリールセリウム試薬に、-78℃で6-メトキシ-テトラロン(65.2g、370ミリモル)のＴＨＦ(1000ml)溶液をカニューレを通して加えた。反応を室温までゆっくりと昇温し、全部で16時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、３ＮＨＣl(500ml)とＥt₂Ｏ(500ml)とを加えた。15分間撹拌した後、層を分離した。水層をさらにＥt₂Ｏ(2×)で洗浄した。有機層を合わせて乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮すると、6-メトキシ-テトラロン(22g)が得られた。水層を、ｐＨ12になるまで５ＮＮaＯＨで塩基性にし、さらに15％(ＮＨ₄)₂ＣＯ₃水溶液(1000ml)を加えた。この水性混合物をＣＨ₂Ｃ l₂(2×)で抽出した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮すると、茶色のオイルが得られた。不純物を蒸留(110-140℃＠0.2mmＨg)によって除去すると、生成物(74g、57％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 7.27(d,Ｊ =8.7Ｈz,2Ｈ)，6.92-6.99(m,3Ｈ)，6.78(d,Ｊ=2.6Ｈz,1Ｈ)，6.65(dd,Ｊ=8.6,2. 6Ｈz,1Ｈ)，5.92(t,Ｊ=4.7Ｈz,1Ｈ)，4.15(t,Ｊ=6.0Ｈz,2Ｈ)，3.80(s,3Ｈ)，2. 94(t,Ｊ=6.0Ｈz,2Ｈ)，2.81(t,Ｊ=7.6Ｈz,2Ｈ)，2.66(m,2Ｈ)，2.37(m,2Ｈ)，1. 84(m,4Ｈ)．ステップＢ1-{2-[4-(2- ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン：1-{2-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(23g、72ミリモル)のＴＨＦ(700ml)溶液に、過臭化臭化ピリジニウム(21.22g、60.55ミリモル)を何回かに分けて加えた。反応混合物を60時間撹拌した。ＴＨＦを用い、セライトパッドを通して沈殿物を濾過した。この僅かに灰色がかった白色固体をＣＨ₂Ｃl₂及びＭeＯＨに溶かし、セライトを通して濾過した。有機溶液を0.5 ＮＨＣl水溶液、さらに飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮すると茶色の固体(21. 5g、83％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 7.14(d,Ｊ=8.7Ｈz, 2Ｈ)，6.97(d,Ｊ=8.8Ｈz,2Ｈ)，6.71(d,Ｊ=2.2Ｈz,1Ｈ)，6.55(m,2Ｈ)，4.17(t, Ｊ=6.0Ｈz,2Ｈ)，3.77(s,3Ｈ)，2.96(m,4Ｈ)，2.66(m,4Ｈ)，1.85(m,4Ｈ)．ステップＣ塩酸1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(塩酸ナホキシデン) ：ＴＨＦ(300ml)中に、1-{2-[4-(2- ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(19g、44ミリモル)、フェニルホウ酸(7.0g、57ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.75g、1.51ミリモル)を混合物とし、ここへＮa₂ＣＯ₃(13g、123ミリモル)を水(100ml)に溶かした溶液を加えた。反応混合物を18時間加熱還流した。層を分離し、有機層を水さらにブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮すると、茶色の固体17.96gが得られた。この残渣をＣＨ₂Ｃl₂とＥtＯＡcの１：１混合液(250ml)中に溶かし、１ＮＨＣlのＥt₂Ｏ溶液(100ml)を加えた。２時間撹拌して溶液から生成物を結晶化させ、濾過によって11gの物質を回収した。母液の容積が半分になるまで濃縮すると、さらに7.3gの生成物が得られた。ステップＤシス-1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン：塩酸1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4- ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(塩酸ナホキシデン) (75g、162ミリモル)を、ＥtＯＨ 1000ml及びＭeＯＨ 300mlに溶かした。乾燥Ｐd(ＯＨ)₂オンカーボンを加え、この混合物を50℃、3.5kg/cm²(50psi)で68時間、パールシェーカー(Ｐarr shaker)で水素添加した。セライトを使って触媒を濾取し、溶媒を減圧下除去した。得られた白色固体をＣＨ₂Ｃl₂に溶かし、この溶液を飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮すると、僅かに灰色がかった白色固体(62.6g，90％)が得られた。ステップＥシス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール：シス-1-｛2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(12g、28ミリモル)、酢酸(75ml)及び48％ＨBr(75ml)の混合物を、100℃で15時間加熱した。この溶液を冷やし、得られた白色の沈殿物を濾過して回収した。この臭化水素塩(9 .6g、69％)をＣＨＣl₃/ＭeＯＨに溶かし、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液と一緒に撹拌した。層を分離し、水層をＣＨＣl₃/ＭeＯＨでさらに抽出した。有機層を合わせて乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮すると生成物が僅かに灰色がかった白色の泡状物質として得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 7.04(m,3Ｈ)，6.74( m,2Ｈ)，6.63(d,Ｊ=8.3Ｈz,2Ｈ)，6.50(m,3Ｈ)，6.28(d,Ｊ=8.6Ｈz,2Ｈ)，4.14( d,Ｊ=4.9Ｈz,1Ｈ)，3.94(t,Ｊ=5.3Ｈz,2Ｈ)，3.24(dd,Ｊ=12.5,4.1Ｈz,1Ｈ)，2. 95(m,4Ｈ)，2.78(m,4Ｈ)，2.14(m,1Ｈ)，1.88(m,4Ｈ)，1.68(m,1Ｈ)．実施例２トランス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-5,6,7,8 -テトラヒドロナフタレン-2-オールステップＡシス-1-{2-[4-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン(500mg、1.17ミリモル)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液に、10℃で2.5Ｍのｎ-ブチルリチウムヘキサン溶液4.7ml(11.7ミリモル)をゆっくり加えた。反応を20℃まで上げ、19時間撹拌した。水を加えてエーテルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに濃縮して乾燥させると、トランス-6-メトキシジヒドロナフタレン363mg(73％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.45(m,2Ｈ)，3.82(s,3Ｈ)， 4.06(d,1Ｈ)，4.45(m,2Ｈ)，6.80(d,2Ｈ)．ステップＢ実施例１のステップＢに記載された三臭化ホウ素による脱保護法を用いて、ステップＡの生成物363mg(0.85ミリモル)を表題化合物240mg(68％)に転化した。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 4.02(d,1Ｈ)，4.45(m,2Ｈ)，7.00(d,2Ｈ)．対応する塩酸塩は、実施例１のステップＢに記載の通りにして製造した(ＭＳ 414Ｐ⁺＋1)。実施例３塩酸1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-ヒドロキシフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンステップＡ3- メトキシフェニルアセト-4′-メトキシアニリド：3-メトキシフェニル酢酸20. 0g(0.120モル)と塩化チオニル40ml(65.3g、0.549モル)とをベンゼン100mlに溶かして、この溶液を２時間加熱還流し、溶媒留去して乾燥すると、対応する酸塩化物(推定 0.120モル)を得た。この酸塩化物をエーテル50ml中にスラリーとし、これを4-メトキシアニリンのエーテル100ml混合液に０℃で加えた。20℃で一晩撹拌した後、スラリーを濾過すると固体が得られた。この固体を水、5.5％ＨＣl水溶液、水及びエーテルで洗浄した。続いて減圧下、Ｐ₂Ｏ₅で４時間乾燥すると、表題物質が白色固体として19.7g(60％)得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.7 0(s,2Ｈ)，3.77(s,3Ｈ)，3.81(s,3Ｈ)．ステップＢ塩酸Ｎ-(4-メトキシフェニル)-2′-(3′′-メトキシフェネチルアミン) ：ステップＡの生成物19.6g(0.072モル)及び水素化アルミニウムリチウム6.04g(0.159 モル)を、エーテル130ml及びジオキサン75ml中にスラリーとし、これを35℃で48 時間加熱した。過剰の亜硫酸ナトリウム十水和物を加え、その混合物を濾過して５％ＨＣl水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネニウムで乾燥して濃縮すると、表題物質10.84g(51％)がＨＣl塩として得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃): δ 3.15(m,2Ｈ)，3.42(m,2Ｈ)，3.71(s,3Ｈ)，3.74(s,3Ｈ)．ステップＣＮ-2-(3′-メトキシフェネチル)-4′′-ベンジルオキシベンツ-4′′′-メトキシアニリド：ステップＢの生成物4.83g(0.164モル)と、ジイソプロピルエチルアミン2.12g(0.0164モル)をエーテル50ml中にスラリーとし、ここへ、塩化4-ベンジルオキシベンゾイル0.013モルのエーテル(50ml)溶液［ベンゼン35ml中で、対応する安息香酸3.00g(0.013モル)と塩化チオニル7.13g(0.059モル)とから調製した］を20℃で加え、反応混合物を一晩撹拌した。沈殿物から上澄み液を移した後、このエーテル溶液を５％ＨＣl水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに溶媒を留去して乾燥させると、表題物質5.58g(73 ％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.00(m,2Ｈ)，3.75(m,9Ｈ)，4.05(m, 2Ｈ)．ステップＤ塩化 1-(4′-ベンジルオキシフェニル)-2-(4′′-メトキシフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリニウム：ステップＣの生成物1.04g(2.22ミリモル)をオキシ塩化リン５mlに溶かし、これを100℃で2.5時間加熱した。反応混合物を溶媒留去して乾燥させ、酢酸エチル/水中で分離した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネニウムで乾燥して濃縮すると、表題物質がオイルとして1.03g(96％)得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.46(t,2Ｈ)，3.80(s,3Ｈ)，4.00(s,3Ｈ)，4.55( t,2Ｈ)．ステップＥ1-(4 ′-ベンジルオキシフェニル)-2-(4′′-メトキシフェニル)-6-メトキシ-1,2 ,3,4-テトラヒドロイソキノリン：メタノール10ml中、ステップＤの生成物1.00g (2.07ミリモル)に、水素化ホウ素ナトリウム200mg(5.28ミリモル)を加えた。25 ℃で19時間撹拌した後、沈殿物を回収して減圧下乾燥させると、表題物質611mg( 66％)が泡状物質として得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 2.95(m,2Ｈ)，3.50 (m,2Ｈ)，3.71(s,3Ｈ)，3.78(s,3Ｈ)，5.09(s,1Ｈ)．ステップＦ塩酸 1-(4′-ヒドロキシフェニル)-2-(4′′-メトキシフェニル)-6-メトキシ-1, 2,3,4-テトラヒドロイソキノリン：ステップＥの生成物611mg(1.35ミリモル)を濃ＨＣl水溶液６ml及びジオキサン６mlに溶かした溶液を、90℃で５時間加熱した。減圧下でジオキサンを除去し、水層を水で稀釈した。表題化合物が沈殿した塩酸塩(155mg、29％)として単離された。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.72(s,3Ｈ) ，3.76(s,3Ｈ)，5.94(s,1Ｈ)．ステップＧ1-(4 ′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-メトキシフェニル)-6-メトキシ -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン：ステップＦの生成物152mg(0.382ミリモル）を、ジオキサン５ml及びＤＭＦ１ml中にスラリーとし、ここへ60％の油中分散水素化ナトリウム152.8mg(3.82ミリモル)を加えた。45℃で0.5時間撹拌した後、塩酸2-クロロエチルピロリジン65mg(0.383ミリモル)を何回かに分けてゆっくりと加え、45℃で３時間撹拌した。水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに濃縮すると、粗製の生成物203mgが得られ、これをクロロホルム/メタノール(99：1)でシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題物質78mg(45％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 2.85(m,2Ｈ)，3.72(s,3Ｈ)，3.79(s,3Ｈ)，4.00(t,2Ｈ)， 5.50(s,1Ｈ)．ステップＨ塩酸 1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-ヒドロキシフェニル)-6- ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン：ステップＧの生成物75mg(0.16 4ミリモル)を塩化メチレン５mlに溶かした溶液に、三臭化ホウ素の1.0Ｍ塩化メチレン溶液0.82ml(0.82ミリモル)を０℃で滴下して加えた。０℃で0.5時間撹拌した後、20℃で２時間反応させた。反応混合物を、氷で冷やした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。メタノールに溶けないガム質から上澄み液を濾取し、硫酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに溶媒を留去して乾燥させると、表題物質53mg(75％)が泡状物質として得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ):δ 4.02(m,2 Ｈ)，5.50(s,1Ｈ)，6.50-7.00(m,11Ｈ)．通常の方法で製造した塩酸塩は、白色固体であった：ＭＳ 431(Ｐ⁺＋1)。実施例４塩酸 1-(6′-ピロリジノエトキシ-3′-ピリジル)-2-(4′′-ヒドロキシフェニル )-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンステップＡ1-(6 ′-クロロ-3′-ピリジル)-2-(4′′-メトキシフェニル)-6-メトキシ-1,2,3, 4-テトラヒドロイソキノリン：実施例３に記載の方法を用い、ステップＣにおいて、塩化4-ベンジルオキシベンゾイルを塩化6-クロロニコチノイルに置き換えて反応を行うと、表題化合物が得られた。ステップＢ1-(6 ′-ピロリジノエトキシ-3′-ピリジル)-2-(4′′-メトキシフェニル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン：ステップＡの化合物500mg(1.31ミリモル)をトルエン10ml中にスラリーとし、これを水酸化カリウム364mg(5.52ミリモル)、18-クラウン-6 346mg(1.31ミリモル)及び1-(2-ヒドロキシエチル）ピロリジン318mg(2.76ミリモル)と処理した。80℃で18時間加熱した後、反応混合物を冷やして水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネニウムで乾燥して濾過、さらに濃縮して乾燥すると、泡状物質575mgが得られた。これを97.5％クロロホルム/メタノール(9：1)及び2.5 ％の濃ＮＨ₄ＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題物質1 27mg(21％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 2.50(m,4Ｈ)，2.90(m,4Ｈ)， 3.42(m,2Ｈ)，3.72(s,3Ｈ)，3.79(s,3Ｈ)，4.39(t,2Ｈ)，5.05(s,1Ｈ)．ステップＣステップＢの生成物を実施例１の方法に従って脱保護し、さらに常法に従って塩酸塩に転化すると表題化合物が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ2.55(m,2 Ｈ)，5.45(s,1Ｈ）；ＭＳ(Ｐ⁺＋1）432．実施例５塩酸 1-(4-アザビシクロヘプタノエトキシフェニル)-2-(4′′-ヒドロキシフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン実施例３の方法を用い、ステップＣにおいては4-ベンジルオキシ安息香酸の換わりに4-(2′-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノエトキシ)安息香酸を用い、さらにステップＤ、Ｅ及びＨに従って反応を行うと、表題物質が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 2.95(m,3Ｈ)，3.90(s,1Ｈ)，4.15(t,3Ｈ)，5.4 2(s,1Ｈ)：ＭＳ 457(Ｐ⁺＋1)．実施例６ (-)- シス-6-フェニル-5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]-5 ,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールステップＡ5- ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン：2,5-ジブロモピリジン15 .0g(63.3ミリモル)、粉末のＫＯＨ 6.39g(114ミリモル)、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン14.58g(126.6ミリモル)及び18-クラウン-6 300mg(1.14ミリモル) を乾燥トルエン100mlに溶かし、これを70℃で１時間加熱した。この溶液を室温まで冷やし、水とＥtＯＡcとを加えた。有機層を水とブラインとで洗浄した。この溶液を乾燥して(ＭgＳＯ₄)濾過、さらに減圧下で濃縮した。ショートパス蒸留 (153℃＠0.1mmＨg)を行うと、表題化合物が無色のオイル14.9g(87％)として得られ、これは冷やすと固化した。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 8.15(d,Ｊ= 2.4Ｈz,1Ｈ)，7.65(dd,Ｊ=2.4,8.4Ｈz,1Ｈ)，6.67(d,Ｊ=8.4Ｈz,1Ｈ)，4.38(t, Ｊ=5.8Ｈz,2Ｈ)，2.84(t,Ｊ=5.8Ｈz.2Ｈ)，2.62(m,4Ｈ)，1.82(m,4Ｈ)．ステップＢ6- メトキシ-1-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール：5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ）ピリジン7.0g(26ミリモル)を乾燥ＴＨＦ 50mlに溶かした溶液に、-78℃でｎ-Ｂu Ｌi(2.5Ｍヘキサン溶液、12.4ml、31.1ミリモル)を滴下して加えた。30分後、6- メトキシ-1-テトラロン(4.55g、25.8ミリモル)の乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。-78 ℃で15分間撹拌した後、反応を室温まで上げた。30分後、反応混合物を飽和のＮ aＨＣＯ₃水溶液にあけた。水層をＥtＯＡc(2×)で抽出した。有機溶液を合わせて乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣl₃：ＭeＯＨ，95：5)にかけると、表題のアルコール4.23g(44％)が白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 8.07(d,Ｊ=2.5Ｈz,1Ｈ)，7 .49(dd,Ｊ=2.5,8.7Ｈz,1Ｈ)，7.00(d,Ｊ=8.5Ｈz,1Ｈ)，6.73(m,3Ｈ)，4.45(t,Ｊ =5.7Ｈz,2Ｈ)，3.79(s,3Ｈ)，2.92(t,Ｊ=5.7Ｈz,2Ｈ)，2.76(m,2Ｈ)， 2.67(m,4Ｈ)，2.11(s,1Ｈ)，2.08(m,3Ｈ)，1.82(m,5H)．ステップＣ5-(2- ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2-(2-ピロリジン-1- イルエトキシ)ピリジン：6-メトキシ-1-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール3.3g(8.9ミリモル)のＣＨ₂Ｃl₂(50ml)溶液に、過臭化臭化ピリジニウム3.5g(12.2ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液を加えた。水層をＣＨ₂Ｃl₂ で抽出し、有機溶液を合わせて水及びブラインで洗浄した。この有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣl₃ ：ＭeＯＨ，95:5)にかけると、望みの臭化ビニル2.65g(70％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 8.0(d,Ｊ=2.4Ｈz,1Ｈ)，7.41(dd,Ｊ=2.4,8.4Ｈ z,1Ｈ)，6.83(d,Ｊ=8.4Ｈz,1Ｈ)，6.69(m,1Ｈ)，6.55(m,2Ｈ)，4.92(t,Ｊ=5.8Ｈ z,2Ｈ)，3.76(s,3Ｈ)，2.94(m,6H)，2.64(m,4Ｈ)，1.82(m,4Ｈ)．ステップＤ5-(6- メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2-(2-ピロリジン- 1-イルエトキシ)ピリジン：塩化亜鉛(0.5ＭのＴＨＦ溶液、14ml、7.0ミリモル) に、フェニルリチウム(1.8Ｍのヘキサン/エーテル溶液、3.8ml、7.0ミリモル)を０℃でゆっくりと加えた。15分間撹拌した後、5-(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン(1.0g，2 .3ミリモル)の乾燥ＴＨＦ(20ml)溶液を加え、続いてＰd(ＰＰh₃)₄ 200mg(0.173 ミリモル)を加えた。反応を室温まで上げ、さらに４時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液にあけた。水層をＣＨＣl₃(2×)で洗浄し、有機溶液を合わせて水、続いてブラインで洗浄した。この有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣl₃：ＭeＯＨ， 95：5)にかけると、表題化合物680mg(68％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz, ＣＤＣl₃):δ 7.78(d,Ｊ=2.1Ｈz,1Ｈ)，7.27(m,1Ｈ)，7.07(m,5Ｈ)，6.68(m,4Ｈ )，4.40(t,Ｊ=5.8Ｈz,2Ｈ)，3.80(s,3Ｈ)，2.88(m,6Ｈ)，2.71(m,4Ｈ)，1.81(m, 4Ｈ)．ステップＥシス-5-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-( 2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン：Ｐd(ＯＨ)₂(20％，77mg)を減圧下でフレーム乾燥し、これを5-(6-メトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン286.4mg(0.6714ミリモル)の酢酸 (50ml)溶液に加えた。この混合物を、3.5kg/cm²(50psi)、50℃で16時間パールシェーカーで水素添加した。セライトを使って触媒を濾過して取り除き、減圧下で酢酸を除去した。¹ＨＮＭＲから、反応が未完了であることが判ったので、残渣を再び先の反応条件下［3.5kg/cm²(50psi)、60℃］で６時間反応させた。セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、減圧下で溶媒を除去した。ラジアルクロマトグラフィー(溶媒勾配、ＣＨ₂Ｃl₂から10％ＭeＯＨＣＨ₂Ｃl₂溶液) にかけると、望みの物質207mg(72％)が得られた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣ l₃):δ 7.19(m,4Ｈ)，6.84(m,3Ｈ)，6.75(d,Ｊ=2.4Ｈz,1Ｈ)，6.68(dd,Ｊ=2.4,8 .4Ｈz,1Ｈ)，6.59(dd,Ｊ=2.4,8.4Ｈz,1Ｈ)，6.40(d,Ｊ=8.4Ｈz,1Ｈ)，4.35(t,Ｊ =5.7Ｈz,2Ｈ)，4.21(d,Ｊ=4.8Ｈz,1Ｈ)，3.82(s,3Ｈ)，3.38(m,1Ｈ)，3.06(m,2 Ｈ)，2.90(t,Ｊ=5.7Ｈz,2Ｈ)，2.69(m,4Ｈ)，2.11(m,2Ｈ)1.84(m,4Ｈ)．ステップＦシス-6-フェニル-5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イル]-5,6,7 ,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール：シス-5-(6-メトキシ-2-フェニル-1,2,3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン 69.6mg(0.162ミリモル)の乾燥ＣＨ₂Ｃl₂(３ml)溶液に、０℃でＡlＣl₃ 110mg(0. 825ミリモル)を加え、続いて過剰量のＥtＳＨ 400μlを加えた。0.5時間後、反応を室温まで上げ、さらにＡlＣl₃ 130mgを加えた。0.5時間後、飽和ＮaＨＣＯ₃ 水溶液を注意深く加え、水層をＣＨ₂Ｃl₂/ＭeＯＨ(3×)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(溶媒勾配、ＣＨ₂Ｃl₂から15％ＭeＯＨＣＨ₂Ｃl₂溶液)にかけると、脱保護された物質64.6mg(96％)が僅かに灰色がかった白色固体として得られた。¹ＨＮＭＲ(2 50 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 7.18(m,3Ｈ)，6.96(d,Ｊ=2.4Ｈz,1Ｈ)，6.82(m,2Ｈ)，6 .70(d,Ｊ=2.4Ｈz,1Ｈ)，6.67(d,Ｊ=8.4Ｈz,1Ｈ)，6.62(dd,Ｊ=2.4,8. 5Ｈz,1Ｈ)，6.52(dd,Ｊ=2.4,8.4Ｈz,1Ｈ)，5.80(d,Ｊ=8.5Ｈz,1Ｈ)，4.45(m,2Ｈ )，4.18(d,Ｊ=4.8Ｈz,1Ｈ)，3.40(m,1Ｈ)，3.04(m,3Ｈ)，2.75(m,6H)，2.11(m,1 Ｈ)，1.88(m,4Ｈ)．５％エタノール/95％ヘプタンに、0.05％のジエチルアミンを加えた溶媒を用い、内径５cm×５cmのキラセルＯＤカラムを用いるクロマトグラフィーによって、二つのエナンチオマーを単離した。エナンチオマー１：Ｒ_t= 17.96分、[α]_d=＋242(ｃ=1，ＭeＯＨ）；エナンチオマー２:Ｒ_t=25.21分、[α]_d =−295(ｃ=1，ＭeＯＨ)．実施例７シス-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]- 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールステップＡ 1-[4′-ピペリジノエトキシフェニル]-2-[4′′-フルオロフェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン(ステップＣにおいて、フェニルホウ酸を4-フルオロフェニルホウ酸に置き換えること以外は、実施例１と同様にして製造できる)１g の酢酸(35ml)溶液に、水酸化パラジウムオンカーボン(20％、１g)(減圧下でフレーム乾燥した)を加えた。この混合物を、3.5kg/cm²(50psi)、50℃で４時間パールシェーカーで水素添加した。セライトを通して濾過して濃縮すると、粗製の反応生成物1.2gが得られた。この生成物は、それ以上精製することなく次のステップに用いた。¹ＨＮＭＲ(250 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 1.9(m)，3.1(m)，3.25(m)，3 .8(s,3Ｈ)，4.2(d,1Ｈ)，4.25(bd)，6.35(d,2Ｈ)，6.5(d,2Ｈ)，6.65(m)，6.75( m)、6.8-6.88(m)．ｍ/ｚ 460(Ｍ＋1)．ステップＢシス-1-[4′-ピペリジノエトキシフェニル]-2-[4′′-フルオロフェニル]-6- メトキン-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]フェノキシ}エチル)ピペリジン540mg(1.17ミリモル)の無水ＣＨ₂Ｃl₂溶液を０℃まで冷やし、続いてＢＢr₃ [5.8ml(１ＭのＣＨ₂Ｃl₂溶液)、5.88ミリモル]を滴下して加えた。反応を室温まで上げ、さらに１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を再び０℃まで冷やし、ＮaＨＣＯ₃水溶液を注意深く加えた。水層をＣＨ₂Ｃl₂(3×)で抽出した。有機層をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の生成物をラジアルクロマトグラフィー(溶媒４：１エーテル：ヘキサン、１％トリエチルアミン)にかけると、脱保護した生成物が得られた。ＨＣlの１Ｍエーテル溶液でＨＣl塩生成物とし、続いてＥtＯＡc/ＴＨＦで粉砕すると、生成物126mgが得られた。¹ＨＮＭＲ(2 50 ＭＨz,ＣＤＣl₃):δ 6.80(m,4Ｈ)，6.63(m,4Ｈ)，6.50(dd,1Ｈ)，6.40(d,2Ｈ )，4.22(dd,3Ｈ)，3.72(m,2Ｈ)，3.48(dd,2Ｈ)，3.0(bm,2Ｈ)，1.83(m,9H)．ｍ/ ｚ 446(Ｍ＋1)．実施例８ (-)- シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-2-オール実施例１のラセミ化合物３gを、成分が99.95％(5％ＥtＯＨ/95％ヘプタン)/0. 05％ジエチルアミンの溶媒を用いて５cm×５cmのキラセルＯＤカラムでエナンチオマーを分離すると、速く溶出する(+)エナンチオマー１gと、遅く溶出する(-) エナンチオマー１gが得られた。これらのエナンチオマーは、両方ともラセミ体と同じＮＭＲ、ＭＳ及びＴＬＣを示した。別法として、Ｒ-ビナップ(Ｒ-binap) リン酸を用いる結晶法も、分割に用いることが可能である。メタノール20ml及び塩化メチレン20mlに、実施例１の生成物7.6g(0.0184モル)及びＲ-(-)-リン酸水素1,1′-ビナフチル-2,2′-ジイル6.4g(0.0184モル)を加えた。完全な溶液になったならば溶媒を留去し、さらにエーテルで粉砕すると、ラセミ体の塩14.2gが得られた。この固体を、ジオキサン500ml及びメタノール25ml中にスラリーとし、得られた混合物を、固体が溶け始めるまで加熱した。１時間放置すると、白色の沈殿物6.8gが生成し、この沈殿物を回収した。そのＨＰＬＣ（先の条件を用いて）から、エナンチオマーの純度はほぼ73％であることが判った。この物質を無水エタノール250ml中にスラリーとし、これが溶液になるまで加熱し、その時点で、この溶液を室温で一晩放置した。回収した結晶を冷やしたエタノール、続いてエーテルで洗浄すると、エナンチオマーの純度が98％の塩を3.1g得た。二番結晶も588mg得られた。メタノール/塩化メチレン、及び１％水酸化ナトリウム水溶液の比を１：２で分配すると、対応する遊離塩基が得られ、これを塩酸塩へ転化した(ジオキサン中、ＨＣl)。アセトニトリル/塩化メチレンから再結晶すると、実施例１に対応する左旋性の好ましいエナンチオマーの塩酸塩が得られた。[α_D-330.6(c=0.05,ＣＨ₂Ｃl₂]；ｍｐ 260-263℃．実施例９シス-6-(4′-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール実施例１の製造に関して記載された方法に従って、表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 3.12(m,1Ｈ)，3.90(m,2Ｈ)，4.15(d,1Ｈ)，6.15-6.72(m,11 Ｈ)；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋1)430．実施例10 塩酸 1-(4′-ピペリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-ヒドロキシフェニル)-6- ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン実施例３の方法を用い、ステップＧにおいて、塩酸Ｎ-2-クロロエチルピロリジンの換わりに塩酸Ｎ-2-クロロエチルピペリジンを用いると、表題化合物が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 2.65(m,2Ｈ)，2.75(m,2Ｈ)，5.45(s,1Ｈ)，6 .50-7.00(m,11Ｈ)；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋1)445．実施例11 塩酸 1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン実施例３の方法を用い、ステップＡにおいて、4-メトキシアニリンの換わりに 4-フルオロアニリンを用いると、表題化合物が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃) :δ 2.12(m,2Ｈ)，3.65(m,2Ｈ)，4.45(m,2Ｈ)，6.10(s,1Ｈ)，7.5(m,2Ｈ)；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋1)433．実施例12 塩酸 1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン実施例３の方法を用い、ステップＡにおいて、4-メトキシアニリンの換わりにアニリンを用いると、表題化合物が得られた。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ 1.70(m ,4Ｈ)，2.70(m,2Ｈ)，4.00(m,2Ｈ)，5.70(s,1Ｈ)，6.60-7.25(m,12Ｈ)；ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋1)415．

【手続補正書】【提出日】１９９７年８月１２日【補正内容】特許請求の範囲を以下のように補正する。『１．式［式中Ａは、ＣＨ₂及びＮＲから選ばれ；Ｂ、Ｄ及びＥは、独立してＣＨ及びＮから選ばれ；Ｙは、（a）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたフェニル；（b）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたナフチル；（c）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-2個の置換基で任意に置換されたＣ₃-Ｃ₈シクロアルキル；（d）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-2個の置換基で任意に置換されたＣ₃-Ｃ₈シクロアルケニル；（e）-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換された五員環の複素環；（f）-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換された六員環の複素環；または（g）フェニル環に縮合した五または六員環の複素環から成る二環式環系（前記複素環は、-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されている）；Ｚ¹は、（a）-(ＣＨ₂)_pＷ(ＣＨ₂)_q-；（b）-Ｏ(ＣＨ₂)_pＣＲ⁵Ｒ⁶-；（c）-Ｏ(ＣＨ₂)_pＷ(ＣＨ₂)_q；（d）-ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³-；または（e）-ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³-；Ｇは、（a）-ＮＲ⁷Ｒ⁸；（b）（式中ｎは０、１または２；ｍは１、２または３；Ｚ²は-ＮＨ-、-０-、- Ｓ-または-ＣＨ₂-で；隣接する炭素原子上で、一個または二個のフェニル環と任意に縮合しており、炭素は独立して1-3個の置換基で任意に置換されており、さらに窒素は独立してＲ⁴から選ばれた化学的に適当な置換基で任意に置換されている）；または（c）5-12個の炭素原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されている、橋架けあるいは縮合した二環式アミン；またはＺ¹とＧとが結合してＷは、（a）-ＣＨ₂-；（b）-ＣＨ=ＣＨ-；（c）-Ｏ-；（d）-ＮＲ²-；（e）-Ｓ(Ｏ)_n-；（f）（g）-ＣＲ²(ＯＨ)-；（h）-ＣＯＮＲ²-；（i）-ＮＲ²ＣＯ-；（j）（k）-Ｃ≡Ｃ-；Ｒは水素またはＣ₁-Ｃ₆アルキル；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して（a）水素；または（b）Ｃ₁-Ｃ₄アルキル；Ｒ⁴は（a）水素；（b）ハロゲン；（c）Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；（d）Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ；（e）Ｃ₁-Ｃ₄アシルオキシ；（f）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ；（g）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル；（h）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル；（i）ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；（j）アリール(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；（k）-ＣＯ₂Ｈ；（l）-ＣＮ；（m）-ＣＯＮＨＯＲ；（n）-ＳＯ₂ＮＨＲ；（o）-ＮＨ₂；（p）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルアミノ；（q）Ｃ₁-Ｃ₄ジアルキルアミノ；（r）-ＮＨＳＯ₂Ｒ；（s）-ＮＯ₂；（t）アリール；または（u）-ＯＨ；Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれが独立してＣ₁-Ｃ₈アルキルであるか、または二つが一緒になってＣ₃-Ｃ₁₀炭素環を形成しており；Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して（a）フェニル；（b）飽和または不飽和のＣ₃-Ｃ₁₀炭素環；（c）-Ｏ-、-Ｎ-及び-Ｓ-から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含むＣ₃-Ｃ₁₀ 複素環；（d）Ｈ；（e）Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；または（f）Ｒ⁵またはＲ⁶と一緒に3-8員環の窒素含有環を形成しており；Ｒ⁷及びＲ⁸は、線形または環状で、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立して選ばれた三個以下の置換基で任意に置換されており；Ｒ⁷及びＲ⁸によって形成された環は、フェニル環と任意に縮合していてもよく；ｅは０、１または２；ｍは１、２または３；ｎは０、１または２；ｐは０、１、２または３；ｑは０、１、２または３である］の化合物と、それらの、光学及び幾何異性体、無毒性で医薬として使用可能な酸付加塩、Ｎ-オキシド、エステル及び四級アンモニウム塩。２．式がである請求項１に記載の化合物。３．Ｇがである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁴がＨ、ＯＨ、ＦまたはＣlである請求項３に記載の化合物。５．Ｂ及びＥがＣＨである請求項４に記載の化合物。６．ＢがＮで；ＥがＣＨである請求項４に記載の化合物。７．ＢがＣＨで；ＥがＮである請求項４に記載の化合物。８．シス-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。９．(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6, 7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。 10．シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。 11．シス-1-[6′-ピロリジンエトキシ-3′-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ -1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである請求項１に記載の化合物。 12．1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4′′-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。 13．シス-6-(4′-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。 14．1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。 15．式Ｉの化合物を製造する際、用いるのに適した中間体化合物である1-{2-[4- (6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジンまたは 1-{2-[4-(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 217/16 7019−4ＣＣ０７Ｄ 217/16 237/02 8615−4Ｃ 237/02 237/06 8615−4Ｃ 237/06 275/02 9736−4Ｃ 275/02 277/02 9736−4Ｃ 277/02 277/62 9736−4Ｃ 277/62 295/06 9737−4Ｃ 295/06 Ｚ 295/08 9737−4Ｃ 295/08 Ｚ 401/12 ２０７ 9159−4Ｃ 401/12 ２０７ 9736−4Ｃ 275/02 (72)発明者ロサティ，ロバート・エルアメリカ合衆国コネチカット州06378，ストニントン，ディーンズ・ミル・ロード 71

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中Ａは、ＣＨ₂及びＮＲから選ばれ；Ｂ、Ｄ及びＥは、独立してＣＨ及びＮから選ばれ；Ｙは、（a）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたフェニル；（b）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されたナフチル；（c）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-2個の置換基で任意に置換されたＣ₃-Ｃ₈シクロアルキル；（d）Ｒ⁴から独立して選ばれた1-2個の置換基で任意に置換されたＣ₃-Ｃ₈シクロアルケニル；（e）-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換された五員環の複素環；（f）-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換された六員環の複素環；または（g）フェニル環に縮合した五または六員環の複素環から成る二環式環系（前記複素環は、-Ｏ-、-ＮＲ²-及び-Ｓ(Ｏ)_n-より成る群から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されている）；Ｚ¹は、（a）-(ＣＨ₂)_pＷ(ＣＨ₂)_q-；（b）-Ｏ(ＣＨ₂)_pＣＲ⁵Ｒ⁶-；（c）-Ｏ(ＣＨ₂)_pＷ(ＣＨ₂)_q；（d）-ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³-；または（e）-ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³-；Ｇは、（a）-ＮＲ⁷Ｒ⁸；（b）（式中ｎは０、１または２；ｍは１、２または３；Ｚ²は-ＮＨ-、-０-、- Ｓ-または-ＣＨ₂-で；隣接する炭素原子上で、一個または二個のフェニル環と任意に縮合しており、炭素は独立して1-3個の置換基で任意に置換されており、さらに窒素は独立してＲ⁴から選ばれた化学的に適当な置換基で任意に置換されている）；または（c）5-12個の炭素原子を含み、Ｒ⁴から独立して選ばれた1-3個の置換基で任意に置換されている、橋架けあるいは縮合した二環式アミン；またはＺ¹とＧとが結合してＷは、（a）-ＣＨ₂-；（b）-ＣＨ=ＣＨ-；（c）-Ｏ-；（d）-ＮＲ²-；（e）-Ｓ(Ｏ)_n-；（f）（g）-ＣＲ²(ＯＨ)-；（h）-ＣＯＮＲ²-；（i）-ＮＲ²ＣＯ-；（j）（k）-Ｃ≡Ｃ-；Ｒは水素またはＣ₁-Ｃ₆アルキル；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して（a）水素；または（b）Ｃ₁-Ｃ₄アルキル；Ｒ⁴は（a）水素；（b）ハロゲン；（c）Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；（d）Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ；（e）Ｃ₁-Ｃ₄アシルオキシ；（f）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ；（g）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルフィニル；（h）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルスルホニル；（i）ヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；（j）アリール(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；（k）-ＣＯ₂Ｈ；（l）-ＣＮ；（m）-ＣＯＮＨＯＲ；（n）-ＳＯ₂ＮＨＲ；（o）-ＮＨ₂；（p）Ｃ₁-Ｃ₄アルキルアミノ；（q）Ｃ₁-Ｃ₄ジアルキルアミノ；（r）-ＮＨＳＯ₂Ｒ；（s）-ＮＯ₂；（t）アリール；または（u）-ＯＨ；Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれが独立してＣ₁-Ｃ₈アルキルであるか、または二つが一緒になってＣ₃-Ｃ₁₀炭素環を形成しており；Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して（a）フェニル；（b）飽和または不飽和のＣ₃-Ｃ₁₀炭素環；（c）-Ｏ-、-Ｎ-及び-Ｓ-から選ばれた二個以下のヘテロ原子を含むＣ₃-Ｃ₁₀ 複素環；（d）Ｈ；（e）Ｃ₁-Ｃ₆アルキル；または（f）Ｒ⁵またはＲ⁶と一緒に3-8員環の窒素含有環を形成しており；Ｒ⁷及びＲ⁸は、線形または環状で、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立して選ばれた三個以下の置換基で任意に置換されており；Ｒ⁷及びＲ⁸によって形成された環は、フェニル環と任意に縮合していてもよく；ｅは０、１または２；ｍは１、２または３；ｎは０、１または２；ｐは０、１、２または３；ｑは０、１、２または３である］の化合物と、それらの、光学及び幾何異性体、無毒性で医薬として使用可能な酸付加塩、Ｎ-オキシド、エステル及び四級アンモニウム塩。２．式がである請求項１に記載の化合物。３．Ｇがである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁴がＨ、ＯＨ、ＦまたはＣlである請求項３に記載の化合物。５．Ｂ及びＥがＣＨである請求項４に記載の化合物。６．ＢがＮで；ＥがＣＨである請求項４に記載の化合物。７．ＢがＣＨで；ＥがＮである請求項４に記載の化合物。８．シス-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。９．(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6, 7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。 10．シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。 11．シス-1-[6′-ピロリジンエトキシ-3′-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ -1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである請求項１に記載の化合物。 12．1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル）-2-(4′′-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。 13．シス-6-(4′-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールである請求項１に記載の化合物。 14．1-(4′-ピロリジノエトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の化合物。 15．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、骨粗鬆症を治療または予防するための医薬品組成物。 16．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、心臓血管疾患、あるいは高コレステロール血症を治療または予防するための医薬品組成物。 17．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、前立腺疾患を治療または予防するための医薬品組成物。 18．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、血清コレステロール値を低くするための医薬品組成物。 19．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、肥満を治療または予防するための医薬品組成物。 20．骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物における骨粗鬆症の治療及び予防方法。 21 心臓血管疾患、あるいは高コレステロール血症の治療を必要とする哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物における心臓血管疾患、あるいは高脂血症の治療及び予防方法。 22．前立腺疾患の治療を必要とする哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物における前立腺疾患の治療及び予防方法。 23．血清コレステロール値を低下させる治療が必要な哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物において血清コレステロール値を低下させる方法。 24．肥満の治療を必要とする哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物における肥満の治療及び予防方法。 25．乳癌の治療を必要とする哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物における乳癌の治療及び予防方法。 26．子宮内膜症の治療を必要とする哺乳動物に対し、請求項１の化合物を有効量投与することを含む、哺乳動物における子宮内膜症の治療及び予防方法。 27．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、骨粗鬆症を治療または予防するための医薬品組成物。 28．請求項１に記載の化合物及び医薬として使用可能なキャリヤーを含む、乳癌を治療または予防するための医薬品組成物。 29．式Ｉの化合物を製造する際、用いるのに適した中間体化合物である1-{2-[4- (6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジンまたは1-{2-[4-(2-ブロモ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ]エチル}ピロリジン。