BG100278A - Естрогенагонисти и естрогенантагонисти - Google Patents

Естрогенагонисти и естрогенантагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG100278A
BG100278A BG100278A BG10027896A BG100278A BG 100278 A BG100278 A BG 100278A BG 100278 A BG100278 A BG 100278A BG 10027896 A BG10027896 A BG 10027896A BG 100278 A BG100278 A BG 100278A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
compound according
compound
mammal
treating
Prior art date
Application number
BG100278A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62256B1 (bg
Inventor
Kimberly Cameron
Paul Jardine
Robert Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG100278A publication Critical patent/BG100278A/bg
Publication of BG62256B1 publication Critical patent/BG62256B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Съединенията могат да се използват за лечение илиза предпазване от затлъстяване, рак на гърдата, остеопороза, ендометриоза, сърдечно-съдови заболявания и заболявания на простатата. Те имат формула

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до естрогенагонисти и естрогенантагонисти и тяхното фармацевтично използване.
Предшестващо състояние на техниката
Стойността на природно съществуващите естрогени и синтетични състави показващи естрогенна активност е в тяхната медицинска и терапевтична употреба. Традиционно изброяване на терапевтичните приложения на естрогените самостоятелно или в комбинация с други активни съставки включва: орална контрацепция, облекчаване симптомите на менопаузата, предпазване от или лечение на заплашващ или хабитуален аборт, облекчаване на дисменореята, облекчаване на кръвотечение от дисфункция на матката, подпомагане овариалното развитие, лечение на акне, намаляване излишно развитие на телесно окосмяване у жените (хирзутизъм), предотвратяване на сърдечносъдово заболяване, лечение на остеопороза, лечение на карцинома на простатата и потискане лактацията след раждане [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics • ·
(Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, pp 14211423]. Съгласно гореказаното нараства интересът за намиране на нови синтезирани съединения и нова употреба на преди това известни съединения, които са показателно естрогенни, т.е., способни да наподобяват напълно действието на естрогена в тъкан даваща естрогенен отговор.
От гледна точка на фармаколозите интересуващи се от / развитието на нови лекарствени средства полезни за лечението на заболявания у хора и специфични патологични състояния, найважно е да се осигурят съединения, които да имат известна изявена естрогеноподобна функция, но да нямат пролиферативни странични ефекти. Пример за последното изискване е остеопорозата, болест, при която костите стават нарастващо почупливи. Тя се подобрява силно от използването на изцяло активни естрогени, но поради известно увеличаване на риска от рак на матката у пациенти хронично третирани с активни естрогени, не е препоръчително клинично да се лекува остеопороза у жена с напълно активни естрогени за продължителни периоди при неусложнен случай. В съответствие с това естрогенагонистите представляват най-голям интерес и са на фокус.
Остеопорозата е системно скелетно заболяване, характеризиращо се с ниска констна маса и разрушаване на костната тъкан с последващо увеличаване на трошливостта на костта и податливостта към фрактура. В САЩ това състояние засяга повече от 25 милиона души и причинява повече от 1,3 милиона фрактури всяка година, включително 500 000 гръбначни, 250 000 бедрени и 240 000 счупвания на китката годишно. Това струва на нацията 10 милиарда долара. Бедрените счупвания са най-сериозните, като 5-20% от пациентите умират в рамките на една година, а повече от 50% от преживелите са извадени от строя.
При по-възрастните има по-голям риск от остеопороза и поради това се предрича значително нарастване на проблема с остаряване на населението. Предсказва се трикратно увеличаване на случаите на фрактури в световен мащаб в следващите 60 години, а едно изследване сочи, че в 2050 година в света ще има 4,5 милиона бедрени фрактури.
При жените има по-голям риск от остеопороза в сравнение с мъжете. Жените изпитват остра загуба на костно вещество през време на петте години след менопаузата. Други фактори, които увеличават риска включват тютюнопушенето, злоупотреба с алкохол, заседнал начин на живот и недостатъчно поглъщане на калции.
Естрогенът е избрано средство за предотвратяване на остеопорозата или на загуба на костно вещество след менопаузата при жените като това е единственият начин за лечение, който предотвратява фрактурите. Все пак, естрогенът стимулира матката и е свързан с увеличаване риска от рак на ендометриума. Въпреки че се счита, че ракът на ендометриума намалява при конкурентна употреба на прогестерон, все още съществува убеждението, че е възможно увеличаване риска от рак на гърдата при употреба на естроген.
Black et al. в EP 0605193А1 съобщават, че естрогенът, особено когато се приема орално, понижава плазмената концентрация на LDL и повишава тази на полезните с високата си плътност липопротеини (HDL). Продължителната терапия с естрогени може да причини различни смущения, включително увеличаване риска от рак на матката и евентуално рак на гърдата, • ·· · · · ♦ · ···· « ·«···· · · · ···· · ·· ···· ··· • · · * · · ♦ · · ·· * · -4което е причина много жени да избягват такова лечение.
Напоследък се препоръчват терапевтични режими, с които стремежът е да се намали рискът от рак, като прилагане на комбинации от прогестоген и естроген, които причиняват на пациентите неприемливо кръвотечение. Нещо повече, комбинирането на прогестерон с естроген изглежда намалява понижаващото серумния холестерол действие на естрогена. Значителните нежелани ефекти свързани с терапията с естроген подържат необходимостта от развиване на алтернативни терапии на хиперхолестеролемия, които да притежават желаното действие върху серумния LDL, но да не причиняват нежелани ефекти.
Съществува необхооимост от подобрен естрогенагонист, който да упражнява селективно действие върху различни тъкани на тялото. Тамоксифен, 1-(4-р-диметиламиноетоксифенил)-1,2дифенил-бут-1-ен е антиестроген, който има палиативен ефект върху рак на гърдата, но за него е съобщено, че има естрогенна активност върху матката. Gill-Sharma et al., J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395 посочва, че тамоксифенът при дози от 200 и 400 mg/kg/ден намалява теглото на теститите и вторичните полови органи у мъжки плъхове.
Напоследък се съобщава (Osteporosis Conference Scrip № 1812/13 April 16/20, 1993, p. 29), че ралоксифен, 6-хидрокси-2(4-хидроксифенил )-3- [ 4 - (2-пиперидинетокси) бензоил] бензо[Ь] тиофен, наподобява благоприятното въздействие на естрогена върху костите и мастите, но за разлика от естрогена притежава минимално стимулиращо действие върху матката (Breast Cancer Res. Treat., 10(1), 1987, p. 31-36 Jordan, V.C. et al,).
Neubauer, et al., The Prostate 23:245 (1993) съобщава, че третиране на мъжки плъхове с релоксифен предизвиква регресия на • · · · · · • · · « · · ·
-5вентралната простата.
Релоксифен и родствени съединения са описани като антиестрогени и антиандрогени, които са ефективни за лечение на някои видове рак на гърдата и на простатата. Виж САЩ патент
418 068 и Charies D. Jones et al., J. Med. Chem., 27, 1057-1065.
№ 4 133 814 описва производни на
2-фенил-З-ароилбензотиофен и
2-фенил-З-ароилбензотиофен -1 оксиди, които са полезни като средства против забременяване както и за потискане растежа на тумори на млечната жлеза.
Ladnicer et al., J. Med. Chem.
естрогенантагонисти c формула
881 (1969) описва
където R2 е фенил или циклопентил и R3 е
Н,
CHpHg—
или -СН2СНОНСН2ОН.
J. Med. Chem., тетрахидронафталени предназначени за достигане разграничаване на естрогенната, антифертилната и хипохолестеролемичната активност. Тези съединения имат обща формула
R2
в която R' е Н или ОСН3, R2 е Η, ОН, ОСН3, ОРО(ОС2Н5)2, OCH2CH2N(C2H5)2, ОСН2СООН или ОСН(СН3)СООН.
САЩ патент № 3 234 090 се отнася до съединения, които имат естрогенни и противогъбични свойства, с формула
в която Ph е 1,2-фенилов радикал, Аг е моноциклен карбоциклен арилов радикал заместен с третична аминонисшалкилокси група, в която третичната аминогрупа е отделена от оксигрупата с наймалко два въглеродни атома, R е водород, алифатен радикал, карбоциклен арилов радикал, карбоциклен арилалифатен радикал, хетероциклен арилов радикал или хетероциклен арилалифатен радикал, групата с формула -(СпН2п_2)- означава неразклонен алкиленов радикал с три до пет въглеродни атоми и носещ групите Аг и R, техни соли, N-оксиди, соли на N-оксидите или кватернерни амониеви съединения, както и методи за получаване на тези съединения.
САЩ патент № 3 277 106 се отнася до основни етери с естрогенен хипохолестеролемичен и противозачатъчен ефект с
I формула
в която Ph е 1,2-фениленов радикал, Аг е моноциклен арилов радикал заместен с най-малко една аминонисшалкилокси група, в която азотният атом е отделен от кислородния атом с най-малко два въглеродни атома, R е арилов радикал и частта -(СпН2п_2)- е нисш алкилен образуващ с Ph шест или седемчленен пръстен, като два от въглеродните атоми на пръстена носят групите Аг и R, техни соли, N-оксиди, соли на N-оксидите и кватернерни амониеви съединения.
Lednicer at al., в J. Med. Chem., 10, 78 (1966) и в САЩ патент Ng 3 274 213 описват съединения с формула
в която R, и R2 означават нисш алкил и нисш алкил свързани заедно като образуват 5 до 7 членен наситен хетероциклен пръстен.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула
в която А означава СН2 и NR,
В, D и Е независимо един от друг означават СН и N,
Y означава (a) фенил, в даден случай заместен с 1,3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (b) нафтил, в даден случай заместен с 1,3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (c) С3-Св-циклоалкил, в даден случай заместен с 1-2 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (d) С3-Св-циклоалкенил, в даден случай заместен с 1-2 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (e) петчленен хетероцикъл съдържащ до два хетероатома като -0-, -NR2- или -S(0)n-, в даден случай заместен с 1-3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (f) шестчленен хетероцикъл съдържащ до два хетероатома като -0-, -NR2- или -S(0)n-, в даден случай заместен с 1-3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (д) бициклена система съдържаща пет или шестчленен хетециклен пръстен кондензирана с фенилното ядро, като хетероцикленият пръстен съдържа до два хетероатома като -0-, -NR2- или -S(0)n-, в даден случай заместена с 1-3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, • ·
Z1 означава (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCRsRe-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3- или (e) -SCHR2CHR3-,
G означава (a) -NR7R8, (b) /(CHgJm — N (ΟΗ2)η
в която η е 0, 1 или 2, m е 1,2 или 3, Z2 е -NH-, -О-, -S- или -СН2-, в даден случай кондензирана при съседните въглеродни атоми с едно или две фенилни ядра и в даден случай независимо един от друг заместени с един до три заместителя въглеродни атоми, в даден случай независимо от другите азотен атом заместен с химически подходящ заместител като R4 или (с) бициклен амин съдържащ 5 до дванадесет въглеродни атоми, свързан или кондензиран, и в даден случай заместен с 1-3 заместителя независимо един от друг със значение R4 или
Z’ и G в комбинация означават
W означава (а) -СН2-, (Ь) -сн = сн-, • ·« · · ··· · ·· ···· ·· ♦ ··· • · ····· · · · ···· • · ···· · · • · ·· ·· ··* ··
- 10 (С) -ο-, (d) -NR2-, (θ) -S(O)n, (f) - С - ,
II ο
(g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2- (I) -NR2CO-, (j)
(k) -C=C-,
R означава водород или C, -С6-алкил,
R2 и R3 независимо един от друг означават (a) водород или (b) С,-С4-алкил,
R4 означава (a) водород, (b) халоген, (c) С,-С6-алкил, (d) С,-С4-алкокси, (e) С,-С4-ацилокси, (f) С,-С4-алкилтио, (д) С,-С4-алкилсулфинил, (h) С,-С4-алкилсулфонил, (l) хидрокси-С,-С4-алкил, (j) арил- С,-С4-алкил, (k) -СО2Н, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SOjNHR, (o) -NH2, (p) С,-С4-алкиламино, (q) С,-С4-диалкиламино, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -арил или (и) -OH,
R5 и Re независимо един от друг означават С,-Св-алкил или заедно образуват С3-С10-карбоциклен пръстен
R7 и R8 независимо един от друг означават (a) фенил, (b) С3-С,0-карбоциклен пръстен, заместен или незаместен, (c) С3-С,0-хетероциклен пръстен съдържащ до два хетероатома като -О-, -N- или -S-, (d) Н, (e) С,-С6-алкил или (f) образува 3 до 8 членен азотсъдържащ пръстен с R5 или R6,
R7 и R® като права верига или под форма на пръстен могат в даден случай да бъдат заместени с до три заместителя независимо един от друг означаващи С,-С6-алкил, халоген, алкокси, хидрокси и карбокси, а пръстен образуван от R7 и R9 може в даден случай да бъде кондензиран с фенилов пръстен,
» • ·
е е Ο, 1 или 2 m е 1,2 или 3, η е 0, 1 или 2, р е 0,1,2 или 3, q е 0,1,2 или 3, и техни оптични и геометрични изомери и техни нетоксични фармакологичноприемливи присъединителни с киселина соли, Nоксиди и кватернерни амониеви соли.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с формула
в която G означава
R4 е Н, OH, F или CI и В и Е независимо един от друг означават СН и N.
Особено предпочитани съединения са:
Цис-6-(4-флуорофенил)-5-[4-(2-пиперидин- 1 - илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол, (-)-Цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]-
5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол,
Цис-6-фени л-5-(4-( 2-пиролидин-1 - илетокси)фенил]-
• · • · • · • · • · • ·
5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Цис-1 -(6’-пиролидинетокси-3’-пиридил]-2-фенил-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидро нафта лен,
-(4’-пиролидинетоксифенил )-2-(4-флуорофенил )-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин,
Цис-6-(4-хидроксифенил )-5-(4-( 2-пиперидин -1 -илетокси)фенил] -5,6,7,8-тет ра хи дро нафта лен- 2-ол и
-(4’-пиролидинетоксифенил )-2-фенил-6-хидрокси -1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
Настоящото изобретение се отнася и до методи за лечение или предпазване от рак на гърдата, остеопороза, ендометриоза и сърдечносъдови заболявания и хиперхолестеролемия у мъжки и женски бозайници, доброкачествена хипертрофия на простатата и рак на простатата у мъжки бозайници, които методи се състоят в прилагане върху бозайника на съединение с формула I и за предпочитане някое от предпочитаните съединения с формула I изредени по-горе, които са ефективни за лечение на или предпазване от горните състояния.
Настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение на или предпазване от затлъстяване на бозайници, който се състои в прилагане върху бозайника на съединение с формула I и за предпочитане някое от предпочитаните съединения с формула I изредени по-горе, които са ефективни за лечение на или предотвратяване на затлъстяването.
Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на рак на гърдата, остеопороза, затлъстяване, сърдечносъдови заболявания, хиперхолестеролемия, ендометриоза и заболявания на простатата, • · • ·· · · · · · ·· · • ·· · · · · · · · * · • ·.»··· · · · ·»·· · • « Λ · · · r ·· • · ·» «» »·· · · ··
-14 съдържащ съединение с формула I и фармацевтичноприемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася и до междинни съединения полезни за получаване на съединения с формула I. Те са 1 -{2-[4-(6-метокси-3,4-дихидронафтален-1 -ил )фе н о кси] етил}пиролидин и 1 - {2-[4-(2-бромо-6-метокси-3,4-дихидронафтален-1 ил)фенокси]етил}-пиролидин.
Значенията С,-С3-хлоралкил и С,-С3-флуоралкил включват метил, етил, пропил, и изопропил, заместени във всякаква желана степен с хлорни или флуорни атоми, от един атом до пълно заместване. Значенията С5-С7-циклоалкил включват циклопропил, циклохексил и циклохептил.
Халоген означава хлоро, бромо, йодо или флуоро. Арил (Аг) включва фенил и нафтил, в даден случай заместени с един до три заместителя независимо избрани от значенията посочени за R4 по-горе. DTT означава дитиотреитол, DMSO означава диметилсулфоксид, EDTA означава етилендиамин тетраоцетна киселина.
Естрогенагонистите тук са означени като химически съединения, способни да се свързват към естрогенните рецепторни части в бозайниковата тъкан и да имитират действието на естрогена в една или няколко тъкани.
Естрогенантагонистите тук са означени като химически съединения способни да се свързват към естрогенните рецепторни части в бозайниковата тъкан и да блокират действието на естрогена в една или повече тъкани.
За специалистите е очевидно, че някои заместители изброени в настоящото изобретение са химически несъвместими един с друг или с хетероатомите в съединенията, но тази ···· ·· · ····· • ····*· · · · ···· · ·· · · · · е·· « · fu· · · ··· ·· · · несъвместимост може да се избегне при избирането на съединенията съгласно изобретението. Така например някои функционални групи могат да се нуждаят от защитни групи по време на синтетичните процедури, което е очевидно за химикаспециалист.
За химика-специалист е очевидно, че някои съединения съгласно настоящото изобретение съдържат атоми, които могат да бъдат в особена оптична или геометрична конфигурация. Всички такива изомери се включват в изобретението, например лявовъртящите изомери в цис-конфигурация са предпочитани. Също, за химика е очевидно, че могат да се получат различни фармацевтичноприемливи естери и соли на някои съединения съгласено настоящото изобретение. Всички тези естери и соли се включват в настоящото изобретение.
Споменатото в настоящото изобретение заболяване на простатата се отнася до доброкачествена хиперплазия на простатата или рак на простатата.
Лекарствените средства за заболявания на простатата, рак на гърдата, затлъстяване, сърдечносъдови заболявания, хиперхолестеролемия и остеопороза съгласно настоящото изобретение съдържат като активен компонент съединение с формула I или негова сол или естер. Фармацевтичноприемливите соли на съединенията с формула I са соли от нетоксичен тип обичайно използвани, като соли с органични киселини (напр. мравчена, оцетна, трифлуороцетна, лимонена, малеинова, винена, метансулфонова, бензенсулфонова или толуенсулфонова киселини), неорганични киселини (напр. солна, бромоводородна, сярна или фосфорна киселини) и аминокиселини (напр.аспарагинова или глутаминова киселини). Тези соли могат да се получат по известни
на химиците-специалисти методи.
Лекарствените средства за заболявания на простатата, рак на гърдата, затлъстяване, сърдечносъдови заболявания, хиперхолестеролемия и остеопороза съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат при животни и хора орално или парентерално в общоприетите форми като капсули, микрокапсули, таблети, гранули, прахове, пастили, пилюли, супозитории, инжекции, суспензии и сиропи.
Лекарствените средства за заболявания на простатата, рак на гърдата, затлъстяване, сърдечносъдови заболявания, хиперхолестеролемия и остеопороза съгласно настоящото изобретение могат да се получат по общоизползвани методи като се използват общоприети органични и неорганични добавки като ексципиенти (напр. захароза, нишесте, манитол, сорбитол, лактоза, глюкоза, целулоза, талк, калциев фосфат или калциев карбонат), свързващи средства (напр. целулоза, метилцелулоза, хидроксиме-тилцелулоза, полипропилпиролидон, поливинилпиролидон, желатин, гума арабика, полиетиленгликол, захароза или нишесте), дезинтегриращи средства (напр. нишесте, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилнишесте, частично субституирана хидроксипропилцелулоза, натриев бикарбонат, калциев фосфат или калциев цитрат), лубрикант ( напр. магнезиев стеарат, леко обезводнена силициева киселина, талк или натриев лаурилсулфат), вкусови вещества (напр. лимонена киселина, ментол, глицин или портокалов прах), консерванти (напр. натриев бензоат, натриев бисулфит, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатори (напр. лимонена киселина, натриев цитрат или оцетна киселина), суспендиращи средства (напр. метилцелулоза, поливинилпиролидон или алуминиев стеарат), диспергиращи средства (напр.хидроксипропил• ·· · · · · · ··«· • ·«»··· · · · ·»·· · ·· ···· 4·· • · ·« · · ъ · « ·· « ·
- 17 метилцелулоза), разредители (напр. вода) и базисен восък (напр. какаово масло, бяло вазелиново масло или полиетиленгликол). Количеството на активния компонент в лекарствения състав може да бъде в степен, която да упражни желания терапевтичен ефект, напр. около 0,1 mg до 50 mg в дозирана единица както за орално, така и за парентерално приложение.
Активният компонент може обикновено да се прилага един до четири пъти на ден в дозирана единица от 0,1 mg до 50 mg при хора, но горните дози могат да варират в зависимост от възрастта, телесното тегло и здравословното състояние на пациента и начина на приложение. Предпочитана доза е 0,25 mg до 25 mg за хора. Предпочита се една доза на ден.
Съединенията съгласно настоящото изобретение се получават лесно по реакциите, които са посочени в схемите подолу.
Някои съединения с формула I се получават от ненаситени междинни съединения
посредством хидрогениране с катализатор благороден метал в инертен спрямо реакцията разтворител. Налягането и температурата не са критични и хидрогенирането нормално завършва за няколко часа при стайна температура при 20-80 psi налягане на водород.
Хидрогенираният продукт се изолира, по желание се пречиства и етерната група се отцепва с помощта на киселинен катализатор в инертен спрямо реакцията разтворител при температура между 0°С до 100°С въз основа на използвания киселинен катализатор. Ефективни за тази реакция са бромоводород при повишена температура, борен трибромид и алуминиев хлорид при 0°С до стайна температура.
Продуктът с формула I се изолира и пречиства по стандартни процедури.
Междинните съединения с формула II, в която А е СН2 и В, D и Е са СН са описани в САЩ патент 3 274 213, J.Med. Chem. 10, 78, (1967), J.Med.Chem. 10, 138, (1967) и J.Med.Chem., 12, 881 (1969), чието посочване тук е включено за справка. Те могат да се получат още по описаните по-долу процедури.
Получаването на съединенията с формула I, в която е = 1, A = СН,, Z' - ОСН2СН2, G = циклоалкиламин, В = СН е показано на схема 1. Съединения 1-2, където D и Е са СН се получават чрез алкилиране на 4-бромофенол със съответния N-хлоретиламин като се използва калиев карбонат като основа в полярен апротен разтворител като диметилформамид при повишена температура. Предпочитана температура е 100°С. Съединения 1-2, където D или Е и двата са N се синтезират като се използва нуклеофилно заместване, което се извършва върху дибромиди (1-1) чрез използване на хидроксиетилциклоалкиламини при условия на фазово пренасяне за получаване на бромамините (1-2), Synthesis, 77, 573 (1980). След халометална замяна като се използва нбутиллитий или метален магнезий, от бромамините (1-2) се получават съответните литиеви или магнезиеви реагенти, които взаимодействат при ниска температура, за предпочитане в присъствие на цезиев хлорид (без цезиев хлорид взаимодействието също протича), с 6-метокси-1 -тетралон като се получават или карбиноли (1-3) или стирени (1-4) след киселинна обработка. Третирането на карбинолите (1-3) или стирените (1-4) с бромиращ агент като пиридиниев бромид пербромид води до получаване на бромостирени (1-5). Арил или хетероарилцинкови хлориди или арил или хетероарилборни киселини взаимодействат с бромиди (1-5) в присъствие на паладиев метален катализатор като тетракис трифенилфосфин паладий (0) като дават диарилстирени (1-6). [Pure & Applied Chem. 63, 419 (1991) и Bull.Chem.Soc.Jpn., 61, 3008-3010, (1988)]. За получаване на предпочитаните съединения при реакцията се използват заместени фенилцинкови хлориди или заместени фенилборни киселини. Арилцинкови хлориди се получават от съответния литиев реагент и безводен цинков хлорид. Арилборните киселини, които не са търговски достъпни, се получават от съответния ариллитиев реагент и триалкилборат, за предпочитане триметил или триизопропилборат, с последваща обработка с водна киселина, Acta Chemica Scan., 47, 221-230 (1993). Литиевите реагенти, които не са търговски достъпни се получават посредство халометална замяна на съответния бромид или халид с норм.-бутил или трет.-бутиллитий. Алтернативно, литиевият реагент се получава чрез улеснено хетероатомно литииране както е описано в Organic Ractions, v. 27, Chapter 1. Каталитично хидрогениране на 1-6 в присъствие на паладиев хидроксид върху въглен, например, води до получаване на съответните дихидрометокси междинни съединения, които след това се деметилират като се използва борен трибромид при 0°С в метиленхлорид или 48%-ен бромоводород в оцетна киселина при • ·
80-100°С като се получават съединенията (1-7). Тези съединения са рацемични и могат да се разделят на енантиомерите посредством HPLC при използване на колона с хирална стационарна фаза като Chiralcel OD колони. Оптичното разделяне може да се извърши чрез прекристализация на диастереомерни соли образувани с оптично чисти киселини като 1,1 ’-бинафтил-2,2’-диилхидрогенфосфат (виж пример 8).
Цис-съединенията (1-7) могат да се изомеризират в транссъединения при обработване с основа (виж пример 2).
Когато D и/или Е означава азот, междинните съединения с формула II и съединенията с формула I могат да се получат от съответните дихалопиридини или пиримидини както е показано на схема 1 и както подробно е описано за 6-фенил-5-[6-(2-пиролидин1 - илетокси)пиридин- 3-ил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол в пример 6.
Метилетерът на съединение с формула I, където е = 1, А =
СН2, Z' = ОСН2СН2, G = пиролидин, D, Е, В = CH, Y = Ph може също да се получи удобно чрез хидрогениране на нафоксидин (Upjohn & Co., 700 Portage Road Kalamazoo, Ml 49001) в първи етап в инертен спрямо реакцията разтворител, в присъствие на катализатор благороден метал. Налягането и температурата не е критична, взаимодействието обикновено протича в етанол при стайна температура за приблизително 20 часа при 50 psi.
Вторият етап е отцепване на метоксигрупата и той се осъществява обичайно при стайна температура с киселинен катализатор като борен трибромид в инертен спрямо реакцията разтворител или при 80-100°С с бромоводород в оцетна киселина. Продуктът след това се изолира по обичайни методи и се превръща в сол с киселина при желание.
СХЕМА 1
1-1
ArZnCI или АгВ(0Н)2, Pd(Ph3P)4
Съединения с формула I, където В е азот се получават по начина описан на схеми 2 и 3 и примери 3-5 и 10-12.
Синтезата на съединения с формула I, където В = N е показана на схема 2. От арилкиселинните хлориди (1-2) при обработване с третични амини се получават вторични амиди (2-2), които се редуцират с литиевоалуминиев хидрид в етерни разтворители като се получават вторични амини (2-3). След ацилиране на (2-3) с ароилкиселинни хлориди се стига до третични амиди (2-4), които се циклизират в горещ фосфорен оксихлорид до получаване на дихидроизохинолиниеви соли (2-5). След редукция с натриев борохидрид до алкокситетрахидро изохинолини и последващо деметилиране с борен трибромид в метиленхлорид се получават желаните съединения.
• · · · 9
9··· ·
СХЕМА 2
2-2
ACH2)eCONHY
UAIH4 ’r
2-3
A(CH2)eCH2NHY
1) [H]
2) BBr3
Съединение c формула I
B = Азот
Синтезата на съединения с формула I, където В - N също е описана по-долу в схема 3. От вторични амини (3-1) при ацилиране с бензилоксиароилхлориди (3-2) се получават третични амиди (3-3), които при циклизиране с горещ фосфорен аксихлорид дават дихидроизохинолинови соли (3-4). След редукция на (3-4) с натриев борохидрид, последвана от дебензилиране с водна солна киселина се получават изохинолини (3-5), които се алкилират хлориди съдържащи подходяща функционална група и се деметилират с борен трибромид като се получават желаните съединения.
СХЕМА 3
RO
3-1
A(CH2)eCH2NHY
1) NaBH4
2) HCI
3-5
CICH2(CH2)nG
3-6
Съединение с формула I
Съединенията съгласно настоящото изобретение са ценни естрогенагонисти и фармацевтични средства или междинни съединения. Тези, които са естрогенагонисти са полезни за орална контрацепция, облекчаване симптомите на менопаузата, предпазване от заплашващ или хабитуален аборт, облекчаване на дисменореята, облекчаване на кръвотечение от дисфункция на матката, облекчаване ендометриозата, като помощно средство при овариално развитие, лечение на акне, намаляване излишно развитие на телесно окосмяване у жените (хирзутизъм), предпазване от и лечение на сърдечносъдови заболявания, предпазване от и лечение на атеросклероза, предпазване от и лечение на остеопороза, лечение на доброкачествена хиперплазия на простататата и рак на простатата, затлъстяване и потискане лактацията след раждане. Тези средства имат също благотворен ефект върху плазмената концентрация на липидите и като такива са полезни за лечение или предпазване от хиперхолестеролемия.
Тъй като съединенията съгласно изобретението са естрогенагонисти в костите, те са също антиестрогени в тъканта на гърдата и като такива могат да бъдат полезни за лечение на или предпазване от рак на гърдата.
Контролиране на и предпазване от ендометриоза
Методиката за хирургическо предизвикване на ендометриоза е идентична на тази описана от Jones, Acta
Endoerinol (Copenh) 106:282-8. Използват се възрастни женски плъхове порода Charles River Sprangue-Dawiey CD® c тегло 200-240 g. Прави се кос коремен срез през кожата и мускулатурата на тялото. Изрязва се сегмент от десния маточен рог, миометриумът се отделя от ендометриума и сегментът се срязва по дължина. Част от ендометриума 5 х 5 mm с епителиума, съединенен със стената на тялото се зашива в четирите ъгъла към мускула като се използва полиестерен конец трансплантат е натрупването
7-0®. Критерият за жизнен на течност подобно на това, което настъпва в матката като резултат на естрогенна стимулация.
Три седмици след трансплантацията на ендометриална тъкан (+3 седмици) животните се лапаратомизират, експлантът се измерва (дължина х ширина х височина) в mm с помощта на измервателен уред и третирането започва. Животните се инжектират подкожно в продължение на 3 седмици с 10 до 1000 цд/кд/ден със съединение с формула I. Животни понесли ендометриални експланти се инжектират подкожно с 0,1 ml/ден царевично масло в продължение на 3 седмици и служат като контроли
Накрая на третата седмица на третиране (+ 6 седмици), животните се лапаратомизират и се определя обемът на експланта.
Осем седмици след края на третирането (+14 седмици) животните се убиват и отново се измерва експлантът. Статистическият анализ на обема на експланта се прави посредством анализ на вариантите.
• · · * · · · · · · · · · · · ·· ···· ···
-’ 27 Ефект върху теглото на простатата
На мъжки плъхове порода Sprague-Dawley на възраст три месеца се прилага чрез подкожно инжектиране или носител (10%-ен етанол във вода), или естрадиол (30 gg/kg ), или тестостерон (1 mg/kg), или съединение с формула I ежедневно в продължение на 14 дни ( п= 6/група). След 14 дни животните се убиват, простатата се отстранява и се определя теглото на простата в мокро състояние. Определя се средното тегло и се определя статистическата значимост (р < 0,05) като се сравнява с групата третирана с носителя и се използва t-теста на Student.
Съединенията с формула I значимо (р<0,05) намаляват теглото на простатата в сравнение с носителя. Тестостеронът няма ефект, докато естрогенът при 30 gg/kg значимо намалява теглото на простатата.
Минерална плътност на костта
Минералната плътност на костта, измерване съдържанието на минерали в костта, определя повече от 80% от здравината на костта. Загубата на минерална плътност с възрастта и/или поради заболяване намалява здравината на костите и ги прави поподатливи на фрактура. Съдържанието на минерали в костите се измерва точно при хора и животни посредством двойна х-гау абсорбциометрия (DEXA) така че могат да се определят количествено промени по-малки от 1%. Съгласно изобретението се използва DEXA за оценка на промените в костната минерална плътност дължаща се на естрогенен дефицит вследствие на овариектомия (хирургическо отстраняване на яйчници) и третиране с носител естрадиол (Е2), кеоксифен (ралоксифен) или други естрогенагонисти. Целта на тези изследвания е да се оцени • ·· · · · · · ··«· • · w · · · · · · · · * · · · ·· ’ · · · · · · ‘ 28’ .........
способността на съединенията съгласно изобретението да предпазват от загуба на костно вещества вследствие на естрогенен дефицит както е определена чрез DEXA.
Женски (S-D) плъхове на възраст 4-6 месеца се подлагат на билатерална овариектомия или симулативна хирургия и се оставят да се възстановят от анестезията. Плъховете се третират, чрез подкожно инжектиране или вкарване през устата, с различни дози (10-1000 цд/кд/ден, например) от съединение с формула I ежедневно в продължение на 28 дни. Всички съединения се претеглят и разтварят в 10%-ен етанол в стерилен физиологичен разтвор. След 28 дни плъховете се убиват, отстраняват се бедрените кости и се отстранява мускулната тъкан. Бедрените кости се поставят в Hologic QDR 1000/W (Hologic.lnc. Waltham, AM) и минералната плътност на костите се определя в дисталната част на бедрената кост на мястото 1-2 cm от дисталния край на бедрената кост като се използва софтуер с висока разрешителна способност доставен от Hologic. Костната минерална плътност се определя като се раздели съдържанието на минерали в костта на площта на костта ва дисталната част на бедрената кост. Всяка група съдържа най-малко 6 животни. За всяко животно се получава средната минерална плътност и се определят статистическите разлики (р<0,05) за третираните с носител овариектомизирани и симулативно оперирани групи посредством t-тест.
Ин витро анализ на свързване на естрогенния рецептор
За определяне на афинитета на свързване на естрогенния рецептор от съединенията на настоящото изобретение се използва ин витро анализ на свързване на естрогенния рецептор, с който се измерва способността на съединенията съгласно настоящото изобретение да изместват [ЗН]-естрадиол от човешки естрогенен рецептор получен чрез рекомбинантни методи от дрожди. Материалите използвани при този опит са: (1) Буфер за анализ TD03 (съдържащ 10 тМ трие, pH 7,6, 0,3 М калиев хлорид и 5 тМ DTT, pH 7,6), (2) Използваната радиолиганда е [ЗН]-естрадиол получена от New England Nuclear, (3) използваната студена лиганда е естрадиол получен от Sigma, (4) рекомбинантен човешки естрогенен рецептор hER.
Разтвор на изпитваното съединение се приготвя в TD-03 с 4%- DMSO и 16%-ен етанол. Маркираният с тритий естрадиол се разтваря в TD-03 така че крайната концентрация за опита да бъде 5пМ. Човешкият естрогенен рецептор hER също се разрежда с DT03, така че във всяка опитна ямка да има 4-10 цд общ протеин. Като се използват микротитърни плаки, всеки инкубат получава 4 uL студен естрадиол (неспецифично свързване) или разтвор на съединението, 20 ul_ от маркирания с тритий естрадиол и 30 uL от hER разтворите. Всяка плака съдържа в тройки тотално свързани и вариращи концентрации на съединението. Плаките се инкубират в продължение на една нощ при 4°С. Реакцията на свързване след това се прекратява като се прибави и смеси 100 mL 3%-ен хидроксилапатит в 10 тМ трие, pH 7,6 и се инкубира в продължентие на 15 минути при 4°С. Смесите се центрофугират и пелетите се промиват четирикратно с 1%-ен тритон х 100 в 10 тМ трие, pH 7,6. Хидроксилапатитните пелети се суспендират в Ecoscint А и се измерва радиоактивността като се използа бетасцинтиграфия. Определя се средната от трите данни (изчислени за минута, срт). Специфичното свързване се изчислява като се извадят неспецифичните срт (определени като бройки, които остават след разделянето на реакционната смес съдържаща • · ····· · · · · · · · « ·· «··· ··· « * ·« ·· * · · ·· е ·
- 30 рекомбинантен рецептор, радиолигандата и излишъка на немаркирана лиганда) от тотално свързаните срт (дефинирани като бройки, които остават след отделяне на реакционната смес съдържаща само рекомбинантен рецептор, радиолиганда). Активността на съединенията се определя посредством определяне на 1С50 (концентрацията на съединението необходима за инхибиране на 50% от тоталния специфичносвързан маркиран с тритий естрадиол). Специфичното свързване в присъствие на различни концентрации на съединението се определя и изчислява като процент на специфично свързване на тоталносвързаната специфична радиолиганда. Данните се начертават като процент на инхибиране от съединението (линейна скала) спрямо концентрацията на съединението (логаритмична скала).
Ефект върху общото холестеролно ниво
Ефектът на съединенията съгласно настоящото изобретение върху плазмените концентрации на общ холестерол се измерва по следния начин. Събират се кръвни проби посредством кардиални пункции от анестезирани женски (S-D) плъхове на възраст 4-6 месеца, които са билатерално овариектомизирани и третирани със съединение (1 0-1 000-цд/кд/ден, например, подкожно или орално, в продължение на 28 дни или с носител за същото време) или симулативно оперирани. Кръвта се поставя в епруветка съдържаща 30 uL 5%-на EDTA (10 μι EDTA/1 mL кръв). След центрофугиране при 2500 об/мин в продължение на 10 минути при 20°С, плазмата се отстранява и се съхранява при -20сС за всеки опит. Общият холестерол се определя като се използва стандартен набор за ензимно определяне от Sigma Diagnostics (Procedure №
352).
• ·· · · · · · ·«·· • * · · · · · · · · ···· · ·· · · · · .·· • · · · <· · W · v · · „ *
- 31 Ефект върху затлъстяването
Женски плъхове порода Sprague-Dawley на възраст 10 месеца с тегло приблизително 450 g се оперират симулативно или овариектомизират и се третират орално с носител, 17аетинилестрадиол при 30 цд/кд/ден или със съединение с формула I при 10-1000 цд/кд/ден в продължение на 8 седмици. Във всяка подгрупа има 6-7 плъха. В последния ден на изследването се определя телесният състав на всички плъхове като се използва двойноенергийна x-ray абсорбциометрия (Hologic QDR-1000/W) снабден сЪС софтуер за сканиране на цялото тяло, който показва съотношенията на мазнините и нетлъстинните части в телесната маса.
Намаляване на тлъстинната телесна маса показва, че естрогенагонистите с формула I са полезни за предпазване от или лечение на затлъстяване.
За фармацевтите специалисти е лесно да установят, че физиологичноактивните съединения, които имат достъпни хидрокси групи често се прилагат под формата на фармацевтичноприемливи естери. Литературата отнасяща се до такива съединения, като естрадиол, осигурява голям брой примери на такива естери. Съединенията съгласно изобретението не са изключение в това отношение и могат ефективно да се прилагат като естер, образуван при хидроксилните групи, както може да се очаква от специалистите по фармацевтична химия. Тъй като механизмът не е изследван, се предполага, че естерите се отцепват метаболитно в тялото и че действителното лекарствено средство, с което се прилага такава форма, е самото хидрокси съединение. Възможно е, както се знае във фармацевтичната химия, да се коригира степента
или продължителността на действието на съединението чрез подходящ избор на естерните групи.
Някои естерни групи се предпочитат като съставни части на съединенията съгласно настоящото изобретение. Съединенията с формула I могат да съдържат естерни групи на различни места, както е посочено по-горе, където тези групи са представени като -COOR9. R9 е С,-С,4-алкил, С,-С3-хлороалкил, С,-С3-флуороалкил, С5 -С7-циклоалкил, С,-С4-алкокси, фенил или фенил моно- или дизаместен с С,-С4-алкил, С,-С4-алкокси, хидрокси, нитро, хлоро, флуоро или три(хлоро или флуоро)метил.
Фармацевтичноприемливите присъединителни с киселина соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се образуват от самото съединение или с някой от неговите естери и включват фармацевтичноприемливи соли, които често се използват във фармацевтичната химия. Например, соли могат да се образуват с неорганични или органични киселини като солна киселина, бромоводородна киселина , йодоводородна киселина, сулфонови киселини, включително средства като нафталенсулфонова, метансулфонова и толуенсулфонова киселини, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина, винена киселина, пиросярна киселина, метафосфорна киселина, янтарна киселина, мравчена киселина, фталова киселина, млечна киселина и подобни, като най-вече се предпочита със солна киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина и пропионова киселина. Съединенията съгласно настоящото изобретение обикновено се предпочита да се прилагат под формата на присъединителна с киселина сол, както това е обичайно за прилагането на лекарствени средства, които имат основна група пиролидинов пръстен.
w. · · - · · · · · · - 33 Съединенията съгласно настоящото изобретение, както вече е посочено, много често се прилагат под формата на присъединителни с киселина соли. Солите се получават по обичаен за органичната химия начин, чрез взаимодействие на съединенията съгласно настоящото изобретение с подходяща киселина като описаните по-горе. Солите се образуват бързо с висок добив при умерени температури и често се получават само чрез изолиране на съединението чрез подходящо киселинно промиване като краен етап на синтезата. Киселината образуваща солта се разтваря в подходящ органичен разтворител или воден органичен разтворител като алканол, кетон или естер. От друга страна, ако съединението съгласно настоящото изобретение се желае във форма на свободна основа, то се изолира от основния краен промивен етап съгласно обичайните процедури. Предпочитана техника за получаване на хидрохлориди е да се разтвори свободната основа в подходящ разтворител и разтворът да се изсуши внмателно, като например върху молекулно сито, преди да се пропусне газ хлороводород през него.
Дозата на съединенията съгласно настоящото изобретение за прилагане върху хора варира доста широко и зависи от мнението на лекуващия лекар. Трябва да се отбележи, че може да се наложи дозата на съединението да се коригира, когато то се прилага под формата на сол, като лаурат, солта образува малко количество, което е със значително молекулно тегло. Общата граница на прилагане на ефективно количество от съединенията е от около 0,05 mg/ден до около 50 mg/ден. Предпочитано количество е от около 0,25 mg/ден до 25 mg/ден. Разбира се, често се практикува дневната доза от съединението да се приложи на части, в различни часове на деня. Обаче, във всеки отделен случай ···· ·· · ····· . « ,♦· ·· · · · ···· · ·· · · · · · · · .. ·· · · ··♦ ·· ··
- 34 количеството на прилаганото съединение зависи от такива фактори като разтворимост на активното съединение, използвана форма за прилагане и начин на прилагане.
Начинът за прилагане на съединенията съгласно настоящото изобретение не е задължителен. Известно е, че съединенията се обсорбират от хранителния тракт и поради това обикновено се предпочита съединенията да се прилагат орално заради удобството. Обаче, съединенията могат да се прилагат с равностойна ефективност и подкожно или като супозитории за абсорбция чрез ректума, ако се желае в даден случай.
Съединенията съгласно настоящото изобретение обикновено се прилагат като фармацевтични състави, които са важни и нови изпълнения на изобретението заради наличието на съединенията. Могат да се използват всички обичайни видове състави, включително таблети, таблети за дъвчене, капсули, разтвори, парентерални разтвори, пастили, супозитории и суспензии. Съставите се формулират така, че да съдържат дневната доза или подходяща част от дневната доза, в дозирана единица, която може да бъде отделна таблета или капсула или подходящ обем течност.
Което и да е от съединенията може лесно да се формулира като таблети, капсули и подобни, за предпочитане е разтворите да се приготвят от водоразтворими соли като хлороводородна сол.
Най-общо, всички състави се получават по методи обичайни за фармацевтичната химия.
Капсули се приготвят чрез смесване на съединението с подходящ разредител и пълнене на подходящо количество от сместа в капсули. Обичайни разредители са инертни прахообразни субстанции като нишесте от различни видове, прахообразна • · • ·
• · · · • · · · • · · · · · • · · « · · «
- 35 целулоза, по-специално кристална и микрокристална целулоза, захари като фруктоза манитол и захароза, зърнено брашно и подобни ядливи прахове.
Таблети се получават чрез директно мокро гранулиране или чрез сухо гранулиране. При формулирането обикновено се включват разредители, свързващи вещества, лубриканти и дезинтегриращи средства както и съединението. Типични разредители са например различни видове нишекте, лактоза, манитол, каолин, калциев фосфат или сулфат, неорганични соли като натриев хлорид и захар на прах. Полезни са и прахообразни целулозни производни. Типични свързващи средства за таблети са субстанции като нишесте, желатин и захари като лактоза, глюкоза и подобни.Удобни са също така природни и синтетични смоли като акация, алгинати, метилцелулоза, поливинилпиролидин и подобни. Като свързващи средства служат и полиетиленгликол, етилцелулоза и восъци.
Лубрикант е необходим в таблетата, за да предпази таблетата и таблетиращото устройство от залепване в матрицата. Лубрикантът се избира от такива хлъзгащи твърди вещества като талк, магнезиев и калциев стеарат, стеаринова киселина и хидрогенирани растителни масла.
Дезинтегратори за таблети са субстанции, които набъбват при омокряне, за да се разпадне таблетата и да освободи съединението. Те включват нишестета, глини, целулози, алгини и смоли. По-специално, могат да се използват например зърнено и картофено нишесте, метилцелулоза, агар, бентонит, дървесна целулоза, прахообразни природни гъби, катионообменни смоли, алгинова киселина, кизелгур смола, цитрусова пулпа и карбоксиметилцелулоза, както и натриев лаурилсулфат.
Таблетите често се покриват със захар като вкусово средство и за запечатване или със средство образуващо защитен филм, за да се модифицират разтворителните свойства на таблетите. Съединенията могат също така да се формулират като таблети за дъвчене, чрез използване на големи количества приятни на вкус субстанции като манитол при формулирането.
Когато се желае съединението да се приложи като супозитория, могат да се използват обичайни супозитории основи. Какаово масло е типична супозиторна основа, което може да се модифицира с прибавяне на восъци, за де се повиши леко неговата точка на топене. Широко се използват водоразтворими супозитории основи като, по-специално, полиетиленгликоли с различни молекулни тегла.
Ефектът на съединенията може да се съкрати или продължи чрез подходящо формулиране. Например, бавно разтворима пелета на съединението може да се приготви и включи в таблетата или капсулата. Техниката може да се подобри като се направят пелети от няколко различни степени на разтваряне и капсулите се пълнят със сместа на пелетите. Таблетите или капсулите могат да се покрият с филм, който издържа на разтваряне в продължение на предварително определен период от време. Дори ларентералните препарати могат да се приготвят с продължително действие чрез разтваряне или суспендиране на съединението в масло или емулгатори, които позволяват бавното му диспергиране в серума.
• · · · · · · ···· • ····· · · · ···· · • ···· · · ·
37* - .........
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират, но не ограничават изобретението.
ПРИМЕР 1
Цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1 -илетокси)фенил]-
5,6,7,8-тетрахидро нафта лен-2-о л
Етап А
Цис -1-{2-[4-(6-м ето кс и-2-фенил -1,2,3,4тетрахидронафтален-1-ил)фенокси]етил}пиролидин. Разтвор на I(2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален-1 ил)фенокси]етил}пиролидин хидрохлорид (нафоксиден хидрохлорид) (1,0 д, 2,16 mmol) в 20 mL абсолютен етанол съдържащ 1,0 g паладиев хидроксид върху въглен се хидрогенира при 50 psi при 20°С в продължение на 19 часа. След филтриране и изпаряване се получава 863 mg (93%) цис- 1 - {2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4тетрахидронафтален-1-ил)фенокси]етил}пиролидин: Ή-ЯМР (CDCIJ: δ 3,50-3,80 (m, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 4,20-4,40 (m, ЗН), 6,80-7,00 (m, ЗН), MS 428 (Р+ + 1 ).
Етап В
Към разтвор от 400 mg (0,94 mmol) от продукта от етап А в 25 ml метиленхлорид при 0°С на капки се прибавя при разбъркване 4,7 ml (4,7 mmol) 1,0 М разтвор на борен трибромид в метиленхлорид. След 3 часа при стайна температура, реакционната смес се излива в 100 ml бързо разбъркван наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава 287 mg (74% добив) от съединението съгласно заглавието като свободна основа. Ή-ЯМР (CDCIJ: δ 3,35 (dd, 1 Η), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1 Η), 6,35 (ABq, 4H). Съответната хлороводородна сол се получава чрез обработване на разтвора на основата с излишък от 4N Hcl в диоксан и след това изпаряване до сухо и обработване с етер (MS: 415 [Р4 + 1]).
Алтернативен метод за получаване на съединението от пример 1 е описан по-долу.
Етап А
- (2-[4-(6-метокси-3,4-дихидронафтален-1 ил)фенокси]етил}пиролидин: Смес от безводен СеС13 (138 д, 560 mmol) в тетрахидрофуран (500 mL) се разбърква енергично в продължение на 2 часа. В отделна колба се охлажда до -78°С 1-[2(4-бромофенокси)етил]пиролидин (100 д, 370 mmol) в тетрахидрофуран (1000 mL) и бавно се прибавя н-BuLi (2,6 М в хексани, 169 mL, 440 mmol) за период от 20 минути. След 15 минути разтворът се прибавя към суспензия от СеС13 охладена до -78°С през тръба и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при -78°С. Към арилцериевия реагент през тръба се прибавя разтвор на 6-метокси-1-тетралон (65,2 д, 370 mmol) в тетрахидрофуран (1000 mL) при -78°С. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква до общо 16 часа. Сместа се филтрира през слой целит. Филтратът се концентрира под вакуум и се прибавя 3 N HCI (500 mL) и Et.O (500 mL). След разбъркване в продължение на 15 минути, слоевете се разделят. Водният слой след това се промива с Et2O ( 2 х). Обединените органични слоеве се сушат (MgSOJ, филтрират и концентрират като се получава 6 - метокси-1-тетрало н (22 д). Водният слой се алкализира до pH 12 с 5 N NaOH и се прибавя 15%-ен воден разтвор на (NH4)2CO, (1000 mL). Водната смес се • a ····· · · · ···· • a · · · · · · ·· ·· ··· ··
- 39 екстрахира с СН2С12 ( 2 х). Органичният разтвор се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира като се получава кафяво масло. Онечистванията се дестилират (1 1 0 -1 40°C @ 0,2 mm Hg) като се получава продуктът (74 д, 57%). 'Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3): δ 7,27 (d,J = 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J - 2,6 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Етап B
- (2-[4-(2-бромо-6-метокси-3,4-дихидронафтален-1 ил)фенокси]етил}пиролидин: Пиридиниев бромид пербромид (21,22 g, 60,55 mmol) се прибавя на части към разтвор на 1-{2-[4-(6метокси-3,4-дихидронафтален-1-ил)фенокси]етил}пиролидин (23 д, 72 mmol) в тетрахидрофуран (700 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 60 часа. Утайката се филтрира през слой целит с помощта на тетрахидрофуран. Почти бялото твърдо вещество се разтваря в СН2С12 и МеОН и се филтрира през целит. Органичният разтвор се промива с 0,5 N водна HCI и след това с наситен воден разтвор на NaHCO, . Органичният разтвор се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира като се получава кафяво твърдо вещество (21,5 д, 83%). 'Н-ЯМР (250 MHz, CDCIJ: δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Етап C
1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален-1- ил)фенокси]етил}пиролидин хидрохлорид (нафоксиденхидрохлорид): Към смес от 1 - {2-[4-(2-бромо-6-метокси-3,4-дихидронафтален-1ил)фенокси]етил}пиролидин (19 д, 44 mmol), фенилборна киселина • · ·«··· · · · ··«· · • · »··· «·· « * ·« Μ · * · * · · · ·
- 40 (7,0 g, 57 mmol) и тетракис (трифенилфосфониев)паладий (1,75 д,
1,51 mmol) в тетрахидрофуран (300 mL) се прибавя Na2CO3 (13 g, 123 mmol) във вода (100 mL). Реакционната смес се нагрява в продължение на 18 часа под обратен хлаадник. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода и след това с воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира като се получава 17,96 g кафяво твърдо вещество. Остатъкът се разтваря в 1:1 смес от CH2Ci2 и EtOAc (250 mL) и се прибавя 1 N HCI в Et:O (100 mL). След разбъркване в продължение на 2 часа продуктът се оставя да кристализира из разтвора като се събира 11 g продукт чрез филтриране. След концентрирането на матерната луга до половината от обема й се получават още 7,3 g продукт.
Етап D
Цис-1 -{2-[4-(6-метокси-2-фенил-1 ,2,3,4тетрахи дро нафта л ен -1 - ил)фенокси]етил}пиролидин: 1-(2-(4-(6метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален -1 - ил)фенокси]етил}пиролидин хидрохлорид (нафоксиденхидрохлорид) (75 д, 162 mmol) се разтваря в 1000 mL EtOH и 300 mL МеОН. Прибавя се сух Pd(OH)2 върху въглен и сместа се хидрогенира на вибратор на Parr при 50°С и 50 psi в продължение на 68 часа. Катализаторът се филтрира с помощта на целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в СН,С12 и разтворът се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 . Органичният разтвор се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира като се получава почти бяло твърдо вещество (62,6 д, 90%).
Етап Е
Цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин - 1 - илетокси)фенил]-
5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол: Смес от цис-1 - (2-[4-(6-метокси- • · · · · · · · · · · · • · V V · · · · · · «··« · • · *··· · · ·· · «· · · ··· ·· v ·
2-фенил -1,2,3,4-тетрахидронафтален- 1-ил)фенокси]етил}пиролидин (12 д, 28 mmol), оцетна киселина (75 mL) и 48%-ен НВг (75 mL) се нагрява при 100°С в продължение на 15 часа. Разтворът се охлажда и получената бяла утайка се събира чрез филтриране.
Бромоводородната сол (9,6 д, 69%) се разтваря в СНС13/МеОН и се разбърква с наситен воден разтвор на NaHCO3. Слоевете се разделят и водният слой след това се екстрахира с СНС13/МеОН. Обединените органични слоеве се сушат (MgSOJ, филтрират и концентрират като се получава продукт като почти бяла пяна. 'Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3): δ 7,04 (m, ЗН), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
ПРИМЕР 2
Транс-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)фенил]-
5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Етап A
Към разтвор на цис-1 -(2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4тетрахидронафтален-1 -ил)фенокси]етил}пиролидин (500 mg, 1,17 mmol) в 10 ml димутилсулфоксид при 10°С бавно се прибавя 4,7 пв (11,7 mmol) 2,5 М норм.-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се оставя да се затопли до 20°С и се разбърква в продължение на 19 часа. След добавяне на вода и екстрахиране с етер, органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират до сухо като се получава 363 mg (73%) транс-6метоксидихидронафтален. 'Н-ЯМР (CDCI3): δ 3,45 (m, 2Н), 3,82 (s, ЗН), 4,06 (d, 1 Η), 4,45 (m, 2Η), 6,80 (d, 2Н).
Етап В
Като се използва процедурата на дезащита с борен трибромид описана в пример 1 етап В, 363 mg (0,85 mmol) от продукта от етап А се превръща в 240 mg (68%) от съединението съгласно заглавието. Ή-ЯМ Р (CDCIJ: δ 4,02 (d, 1 Η), 4,45 (m, 2H), 7,00 (d, 2H). Съответната хлороводородна сол се получава както е описано в етап В на пример 1 (MS 414 Р'+ 1 ).
ПРИМЕР 3
-(4’-пиролидинетоксифенил )-2-( 4-хидроксифенил )-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид
Етап А
3-метоксифенилацет-4’-метоксианилид. Разтвор на 20,0 g (0,120 mol) 3-метоксифенилоцетна киселина и 40 ml (65,3 g, 0,549 mol) тионилхлорид в 100 ml бензен се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и се изпарява до сухо като се получава съответният киселинен хлорид (предполагаеми 0,120 mol). Киселинният хлорид се разбърква в 50 ml етер и се прибавя към смес от 4-метоксианилин в 100 ml етер при 0°С. След разбъркване при 20-С една нощ, суспензията се филтрира като се получава твърдо вещество, което се промива с вода, 5,5% водна HCI, вода и етер. След сушене върху Р2О6 под вакуум в продължение на 4 часа се получава 19,7 g (60%) от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 3,70 (s, 2Н), 3,77 (s, ЗН), 3,81 (s, ЗН).
Етап В
М-(4-метоксифенил)-2’-(3”-метоксифенетиламин) хидрохлорид: Суспензия от 19,6 g (0,072 mol) от продукта от етап А и 6,04 g (0,159 mol) литиевоалуминиев хидрид в 130 ml етер и 75
* « ml диоксан се нагряват при 35°С в продължение на 48 часа. Прибавя се излишък от натриев сулфит декахидрат и сместа се филтрира и промива с 5%-на водна HCI. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира като се получава 10,84 g от съединението съгласно заглавието като HCI сол (51%). Ή-ЯМР (CDCL): δ 3,15 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,74 (s, ЗН).
Етап С
N-2-(3’-m етоксифенет ил)-4~ бензилокси бе нз-4'”метоксианилид: Към суспензия от 4,83 g (0,164 mol) от продукта от етап В и 2,12 g (0,0164 mol) диизопропилетиламин в 50 ml етер се прибавя 0,013 mol 4-бензилоксибензоилхлорид [получен от 3,00 g (0,013 mol) от съответната бензоена киселина и 7,13 g (0,059 mol) тионилхлорид в 35 ml бензен] в 50 ml етер при 20°С и реакционната смес се разбърква една нощ. След декантиране от утайката етерният разтвор се промива с 5%-на водна HCI, вода, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира и изпарява до сухо като се получава 5,58 g от съединението съгласно заглавието (73%). Ή- ЯМР (CDCI3): δ 3,00 (m, 2Н), 3,75 (m, 9Н), 4,05 (m, 2Н).
Етап D
1-(4’-бензилоксифенил )-2-(4 -мет оксифенил)-6-м етокси3,4-дихидроизохинолинхлорид: Разтвор на 1,04 g (2,22 mmol) от продукта от етап С в 5 ml фосфореноксихлорид се нагрява при 100°С в продължение на 2,5 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и се разпределя между етилацетат/вода. Етилацетатният слой се суши върху безводен магнезиев сулфат и се концентрпира като се получава 1 ,03 g от съединението съгласно заглавието като • « · · · ··· · « · • ·· · « · · · ···· • · «···· · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· · · · · · ·· · ·
- 44 масло (96%).’Н-ЯМР (CDCIJ: δ 3,46 (t, 2Н), 3,80 (s, ЗН), 4,00 (s, ЗН), 4,55 (t, 2Н).
Етап Е
-(4’-бензилоксифенил )-2-(4-метоксифенил )-6-метокси1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин: Към 1,00 g от продукта от етап D (2,07 mmol) в 10 ml метанол се прибавя 200 mg (5,28 mmol) натриев борохидрид. След разбъркване 19 часа при 25°С утайката се събира и суши под вакуум като се получава 611 mg (66%) от съединението съгласно заглавието като пяна. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 2,95 (m, 2Н), 3,50 (m, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,78 (s, ЗН), 5,09 (s, 1Н).
Етап F
-(4'-хИдроксифенил)-2-(4”-метоксифенил)-6-метокси1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид: Разтвор от 611 mg (1,35 mmol) от продукта от етап Е в 6 ml концентриран водна HCI и 6 ml диоксан се нагряват при 90°С в продължение на 5 часа. Диоксанът се отстранява под вакуум и водният слой се разрежда с вода. Съединението съгласно заглавието се изолира (155 mg, 29%) като утаена хлороводородна сол. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 3,72 (s, ЗН), 3,76 (s, ЗН), 5,94 (s, 1 Η).
Етап G
1-(4’-пиролидинетоксифенил)-2-(4”-метоксифенил)-6метокси-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин: Към суспензия от 152 mg (0,382 mmol) от продукта от етап F в 5 ml диоксан и 1 ml диметилформамид се прибавя 152,8 mg (3,82 mmol) 60%-на дисперсия на натриев хидрид в минерално масло. След разбъркване при 45°С в продължение на 0,5 часа, бавно и на порции се прибавя 65 mg (0,382 mmol) 2-хлоретилп иролидин хидрохлорид и се разбърква в продължение на 3 часа при 45°С. След прибавяне на • · · ·
вода, реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава 203 mg суров продукт, който се хроматографира върху силикагел с хлороформ/метанол (99:1) , при което се получава 78 mg (45%) от съединението съгласно заглавието. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 2,85 (m, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,79 (s, ЗН), 4,00 (t, 2Н), 5,50 (s, 1 Η).
Етап Η
-(4’-пиролидинетоксифенил )-2-(4”-хидроксифенил )-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид: Към разтвор от 75 mg (0,164 mmol) от продукта от етап G в 5 ml метиленхлорид при 0°С се прибавя на капки 0,82 ml (0,82 mmol) 1,0 М борен трибромид в метиленхлорид. След разбъркване при 0°С в продължение на 0,5 часа, реакцията се оставя да продължи при 20°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес след това се излива в охладен с лед наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Супернатантата се филтрира през смола, разтваря се в метанол, суши се над магнезиев сулфат, филтрира и изпарява до сухо като се получава 53 mg (75%) от съединението съгласно заглавието като пяна. Ή-ЯМР (CD3OD): δ 4,02 (m, 2Н), 5,50 (s, 1 Η), 6,50-7,00 (m, 1 1 Η). Хлороводородната сол се получава по обичаен начин като бяло твърдо вещество: MS 431 (Р++1).
ПРИМЕР 4
1-(6’-пиролидинетокси-3'-пиридил)-2-(4-хидроксифенил)6-хидрокси-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид
Етап А
1-(6’хлоро-3'-пиридил)-2-(4-метоксифенил)-6-метокси1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин: Като се използва процедурата
описана в пример 3 етап С, като вместо бензилоксибензоилхлорид се използва 6-хлороникотиноилхлорид, се получава съединението съгласно заглавието.
Етап В
-(6’-пиролидинетокси-3’-пиридил)-2-(4-метоксифенил)-6метокси. 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин: Продуктът от етап А (500 mg, 1,31 mmol) се суспендира в 10 ml толуен и се обработва с 364 mg (5,52 mmol) калиев хидроксид, 346 mg (1,31 mmol) 18-краун-6 и 318 mg (2,76 mmol) 1 -(2-хидроксиетил)пиролидин. След нагряване при 80°С в продължение на 18 часа реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират до сухо като се получава 575 mg пяна. След хроматографиране върху силикагел като се използва 97,5% хлороформ/метанол (9:1) и 2,5% концентриран NH4OH се получава 127 mg (21%) от съединението съгласно заглавието. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 2,50 (m, 4Н), 2,90 (m, 4Н), 3,42 (m, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,79 (s, ЗН), 4,39 (t, 2Н), 5,05 (s, 1 Η).
Етап С
След дезащита на продукта от етап В по процедурата от пример 1 и превръщане в хлороводородна сол по обичаен начин се получава съединението съгласно заглавието. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 2,55 (m, 2Н), 5,45 (s, 1Н), MS (Р++1) 432.
ПРИМЕР 5
1-(4-азабициклохептанетоксифенил)-2-(4”-хидроксифенил)6-хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид
Като се използва процедурата от пример 3, и в етап С се • · · · · · · · · · • ·*···· · · · · · · * · • · «·«· < · · « · · « «V ··· · · ··
- 47 замести 4-бензоилоксибензоена киселина с 4-(2’-азабицикло[2.2.1 ] хептанетокси)бензоена киселина и по-нататък се продължи с етапи D, Е и Н, се получава съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество. Ή-ЯМР (CDCI3): δ 2,95 (m, ЗН), 3,90 (s, 1 Η), 4,15 (t, ЗН), 5,42 (s, 1 Н), MS 457 (Ρ++1).
ПРИМЕР 6 (-)-цис-6-фенил-5-[6-(2-пиролидин-1-илетокси)пиридин-3ил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Етап А
5- бромо-2-(2-пиролидин-1-илетокси)пиридин: Разтвор от 2,5-дибромопиридин (15,0 д, 63,3 mmol), прахообразна КОН (6,39 д, 114 mmol), 1-(2-хидроксиетил)пиролидин (14,58 g, 126,6 mmol) и 18-краун-6 (300 mg, 1,14 mmol) в сух толуен (100 mL) се нагрява до 70°С в продължение на 1 час. Разтворът се охлажда до стайна температура и се добавя вода и EtOAc. Органичният слой се промива с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Разтворът се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира под вакуум. След краткотрайна дестилация (153°С @ 0,1 mmHg) се получава съединението съгласно заглавието като безцветно масло, което се втвърдява след охлаждане (14,9 д, 87%). ’Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3):
δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 4H), 1 ,82 (m, 4H).
Етап B
6- метокси -1 - [6-(2-пиролидин -1 - илетокси)пиридин-3-ил]- ,2,3,4-тетрахидронафтарен-1-oл: Към разтвор на 5-бромо-2-(2пиролидин-1-илетокси)пиридин (7,0 д, 26 mmol) в сух тетрахидрофуран (50 mL) при -78°С се прибавя на капки н-BuLi (2,5
М в хексани, 12,4 mL, 31,0 mmol). След 30 минути се прибавя 6метокси-1-тетралон (4,55 д, 25,8 mmol) в сух тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 15 минути при -78°С, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След 30 минути реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на 1МаНСО3. Водният слой се екстрахира с EtOAc (2х). Обединените органични разтвори се сушат (MgSOJ, филтрират и концентрират. След флаш хроматография (СНС13 : МеОН, 95:5) се получава алкохолът (4,23 д, 44%) като бяло твърдо вещество. ’Н-ЯМР (250 MHz, CDCIJ: δ 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,73 (m, 3H), 4,45 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,82 (m, 5H).
Етап C
5-(2-6 ромо-6-метокси-3,4-дихидронафтален-1-ил)-2-(2пиролидин-1 -илетокси)пиридин: Пиридиниев бромид пербромид (3,5 д, 12,2 mmol) се прибавя към разтвор на 6-метокси-1-[6-(2пиролидин-1 -илетокси )пиридин-3-ил] -1,2,3,4-тетрахидронафтален1-ол (3,3 д, 8,9 mmol) в СНгС12 (50 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа и се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира с СН2С12 и обединените органични разтвори се промиват с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира. След флаш хроматография (СНС13 : МеОН, 95:5) се получава желаният винилбромид (2,65 д, 70%). ’Н-ЯМР 250 MHz, CDCI3: δ 8,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,94 (m,6H), 2,64 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
• · · ·· · · · · · ···· · ·· ···· ···
Етап D
5-(6-метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален -1 -ил )-2-( 2пиролидин-1-илетокси)пиридин. Фениллитий (1,8 М в циклохексан/етер, 3,8 mL, 7,0 mmol) се прибавя бавно към цинков хлорид (0,5 М в тетрахидрофуран, 14 mL, 7,0 mmol) при 0°С. Следд разбъркване в продължение на 15 минути се прибавя 5-(2-бромо6-метокси-3,4-дихидронафтален-1-ил)-2-(2-пиролидин-1илетокси)пиридин (1,0 д, 2,3 mmol) в сух тетрахидрофуран (20 mL) и след това Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,173 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NH4Cl. Водният слой се промива с СНС13 (2х) и обединените органични разтвори се промиват с вода и след това с воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши (MgSOJ, филтрира и концентрира под вакуум. След флаш хроматография (СНС13 : МеОН, 95 : 5) се получава съединението съгласно заглавието (680 mg, 68%). Ή-ЯМР (250 MHz, CDCI3): δ 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,68 (m, 4H), 4,40 (t, J - 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (m, 6H), 2,71 (m, 4H), 1 ,81 (m, 4H).
Етап E
Цис-5 -(6- мето кси-2 -фенил -1 ,2,3,4-тетрахидронафтален-1 ил)-2-(2-пиролидин-1 -илетокси)пиридин: Pd(OH), (20%, 77 mg) се суши на силно осветление под вакуум и се прибавя към разтвор на 5-(6-метокси-2-фенил-3,4-дихидронафтален- 1-ил)-2-(2-пиролидин1 - и л ето кси )п иридин (286,4 mg, 0,6714 mmol) в оцетна киселина (50 mL). Сместа се хидрогенира на вибратор на Parr при 50 psi и при 50-С в продължение на 16 часа. Катализаторът се филтрира с • « • ·
помощта на целит и оцетната киселина се отстранява под вакуум.
Ή-ЯМР показва, че реакцията е завършила и остатъкът се подлага повторно на условията на реакцията (50 psi и 60°С) в продължение на още 6 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. След радиална хроматография (градиент на разтворителя СН2С12 до 10% МеОН в СН2С12) се получава желаният продукт (207 mg 72%). 'Н-ЯМР 250 MHz, CDCI.): δ 7,19 (m, 4Н), 6,84 (m, ЗН), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6.68 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,59(dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J - 4,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H),
2.69 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Етап F
Цис-6-фенил-5 -(6-( 2-пиролидин-1-ил етокси)пир идин-3-ил]5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол: Към разтвор на цис-5-(6метокси-2-фенил-1 ,2,3,4-тетрахидронафтален-1 -ил )-2-( 2пиролидин-1-илетокси)пиридин (69,6 mg 0,162 mmol) в сух СН2С12 (3 ml.) при 0°С се прибавя AICI3 (1 10 mg, 0,825 mmol) и след това в излишък EtSH (400 μι.). След 0,5 час реакционната смес се затопля до стайна температура и се прибавя допълнително AICI3 (130 mg). След 0,5 час внимателно се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO; и водният слой се екстрахира с СН2С12/МеОН (Зх). Обединените органични слоеве се сушат (MgSOJ, филтрират и концентрират. След радиална хроматография (градиент на разтворителя СН,С12 до 15% МеОН в СН,С12) се получава дезащитен продукт (64,6 mg, 96%) като почти бяло твърдо вещество. 'Н-ЯМР (250 MHz, CDCIJ: δ 7,18 (m, ЗН), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (m,
2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J =
2,4. θ.5 Hz, 1 Η), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 6H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 4H). Двата енантиомера се изолират чрез хроматография върху колона Chiracel OD 5 cm с вътрешен диаметър 5 cm, като се използва 5% етанол / 95% хептан с 0,05% диетиламин. Енантиомер 1: R, = 17,96 min, [a]d = +242 (с = 1, МеОН). Енантиомер 2: R, = 25,21 min, [a]d = - 295 (с = 1, МеОН).
ПРИМЕР 7
Цис-6-(4-флуорофенил )-5-(4-( 2-пиперидин-1 илетокси)фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Етап А
Към 1 g 1 -[4’-пиперидиноетоксифенил]-2-[4”флуорофенил]-6-метокси-3,4-дихидронафтален (който може да се получи както в пример 1, но като се замести фенилборната киселина в етап С с 4-флуорофенилборна киселина) в 35 ml оцетна киселина се прибавя паладиев хидроксид върху въглен (20%, 1 д) сушен под вакуум на силно осветление). Сместа се хидрогенира на вибратор на Рагг при 50°С и 50 psi в продължение на 4 часа. След филтриране през целит и концентриране се получава 1,2 g суров реакционен продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване в следващия етап. 'Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3): δ 1,9 (m), 3,1 (m), 3,25 (m), 3,8 (s, 3H), 4,2 (d, 1 H), 4,25 (bd), 6,35 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,65 (m), 6,75 (m), 6,8-6,88 (m).
Етап B
Разтвор на цис-1-[4’-пиперидинетоксифенил]-2-[4”-флуоро фенил]-6-метокси-1 ,2,3,4-тетрахидронафтален-1 -ил]фенокси}етил) пиперидин (540 mg, 1,17 mmol) в безводен СН2С12 се охлажда при 0°С, след което на капки се прибавя ВВг, [5,8 mL (1 М разтвор в • · • · · · · · · · ···· • ·«···· · · · ·· · · · • · ···· * · · ·* ·· ·· · · · ·· · ·
- 52 CH2Ci2), 5,88 mmol]. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на един час. След като завърши взаимодействието реакционната смес се оставя да се охлади отново до 0°С и внимателно се прибавя воден разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира с СН2С13 (Зх). Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрира и концентрира. Суровият продукт се подлага на радиална хроматография (разтворител 4:1 етер/хексанр 1% триетиламин) като се получава дезащитеният продукт. HCI сол на продукта се приготвя с 1М разтвор на Hcl/етер, след което следва обработване с EtOAc/тетрахидрофуран, при което се получава 126 mg от продукта. 'Н-ЯМР (250 MHz, CDCI3): δ 6,80 (m, 4H), 6,50 (dd, 1 Η), 6,40 (d, 2H), 4,22 (dd, ЗН), 3,72 (m, 2H), 3,48 (dd, 2H), 3,0 (bm, 2H), 1,83 (m, 9H). m/z 446 (M+1).
ПРИМЕР 8 (-)-цис-6-фе нил-5-[4-(2-пиролидин -1-ил-ето кси) фенил]5,6,7,8-тетрахидронафтален -2-ол
Рацемичното съединение от пример 1 (3 д) се подлага на разделяне на енантиомерите върху 5 cm х 5 cm Chiralcell OD колона като се използва 99,95% (5% EtOH/95% хептан)/0,05% диетиламин като елюент, при което се получава 1 g бързо изтичащ (+)енантиомер и 1 g бавно изтичащ (-)енантиомер, като и двата енантиомера имат идентични ЯМР, MS и ТСХ свойства като рацемата. Алтернативно, може да се постигне разделяне като се използва кристализация с R-бинафтилфосфорна киселина. Към 20 ml метанол и 20 ml метиленхлорид се прибавя 7,6 g (0,0184 mol) от продукта от пример 1 и 6,4 g ( 0,0184 mol) R-(-)-1, 1’-бинафтил2,2’-диилхидрогенфосфат. След като се получи разтвор, разтворителят се изпарява и остатъкът се обработва с етер като се получава 14,2 g рацемична сол. Този твърд продукт се суспендира в 500 ml диоксан и 25 ml метанол и получената смес се нагрява докато се разтвори твърдото вещество. След престояване един час се образува бяла утайка (6,8 д), която се събира, a HPLC (при използване на горните условия) показва приблизително 73% енантиомерна чистота. Продуктът се суспендира в 250 ml абсолютен етанол и се нагрява докато се получи разтвор и в това време разтворът се оставя да стои при стайна температура една нощ. Събраните кристали се промиват със студен етанол и след това с етер като се получава 3,1 д, 98% енантиомерно чиста сол. Получава се и второ количество от 588 тд. След разделяне между 1:2 метанол/метиленхлорид и 1% воден разтвор на натриев хидроксид се получават съответните свободни основи, които се превръщат в хлороводородна сол (HCI в диоксан). След прекристализация из ацетонитрил/метиленхлорид се получава лявовъртящият предпочитан енантиомер хидрохлорид съответствуващ на този от пример 1. [aD] = 330,6 (с = 0,05, СН2С12), т. на топене 260-263°С.
ПРИМЕР 9
Цис-6-(4’-хидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илетокси )фенил]-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол
Като се използва процедурата описана в пример 1, се получава съединението съгласно заглавието. Ή-ЯМР (CDCI.J: δ 3,12 (m, 1 Η), 3,90 (m, 2Η), 4,15 (d, 1 Η), 6,15-6,72 (m, 1 1 Η), FAB MS (M+ 1 ) 430.
ПРИМЕР 10
1-(4’-пиперидинетоксифенил )-2-(4 -хидроксифенил )-6хидрокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин хидрохлорид • ·
Като се използва процедурата от пример 3 етап G и се замести N-2-хлоретилпиролидин хидрохлорид с N-2-хлоретил пиперидин хидрохлорид се получава съединението съгласно заглавието. Ή-ЯМР (CDCIJ: δ 2,65 (m, 2Н), 2,75 (m, 2Н), 5,45 (s, 1), 6,50-7,00 (m, 1 1 H), FAB MS (M+1) 445.
ПРИМЕР 1 1
1-(4’-пиролидинетоксифенил)-2-(4-флуорофенил)-6хидрокси-1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава като се използва процедурата от пример 3 описана в етап А, но като се замести 4-метоксианилин с 4-флуороанилин. 'Н-ЯМР (CDCIJ: δ 2,12 (m, 2Н), 3,65 (ΠΊ, 2Н), 4,45 (m, 2Н), 6,10 (s, 1 Н), 7,5 (т, 2Н), FAB MS (М+ 1 ) 433.
ПРИМЕР 12
-(4’-пиролидинетоксифенил)-2-фенил-6-хидрокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава като се използва процедурата описана в пример 3 етап А, но вместо 4метоксианилин се използва анилин. Ή-ЯМР (CDCIJ: δ 1,70 (m, 4Н),
2,70 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н), 5,70 (s, 1Н), 6,60-7,25 (m, 12Н), FAB MS (M + 1 ) 415.

Claims (29)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула в която А означава СН, и NR,
    В, D и Е независимо един от друг означават СН и N,
    Y означава (a) фенил, в даден случай заместен с 1,3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (b) нафтил, в даден случай заместен с 1,3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (c) С3-С8-циклоалкил, в даден случай заместен с 1-2 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (d) С3-Се-ц,иклоалкенил, в даден случай заместен с 1-2 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (e) петчленен хетероцикъл съдържащ до два хетероатома като -0-, -NR4- или -S(0)n-, в даден случай заместен с 1-3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (f) шестчленен хетероцикъл съдържащ до два хетероатома като -0-, -NR2- или -S(O)n-, в даден случай заместен с 1-3 заместителя, които независимо един от друг означават R4, (g) бициклена система съдържаща пет или шестчленен хетециклен пръстен кондензирана с фенилното ядро, като хетероцикленият пръстен съдържа до два хетероатома като -0-, -NR2- или -S(0)n-, в даден случай заместена с 1-3 заместителя, които независимо един от друг означават R4,
    Z’ означава (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH,)q-, (d) -OCHR2CHR< или (e) -SCHR2CHR3-,
    G означава (a) -NR7R3, (b) /(CH2)m — N 4(CH2)n в която n e 0, 1 или 2, m e 1,2 или 3, Z2 e -NH-, -0-, -S- или -CH2-, в даден случай кондензирана при съседните въглеродни атоми с едно или две фенилни ядра и в даден случай независимо един от друг заместени с един до три заместителя въглеродни атоми, в даден случай независимо от другите азотен атом заместен с химически подходящ заместител като R4 или (с) бициклен амин съдържащ 5 до дванадесет въглеродни атоми, свързан или кондензиран, и в даден случай заместен с 1-3 заместителя независимо един от друг със значение R или
    Z' и G в комбинация означават
    W означава (a) -CH2-, (b) -CH-CH-, (c) -Ο-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n, (f) - C - ,
    II o
    (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2- (I) -nr2co-, (j) (k) -(ftC-,
    R означава водород или C, -С6-алкил,
    R2 и Rs независимо един от друг означават (a) водород или (b) С.-С4-алкил,
    R4 означава (a) водород, (b) халоген, (c) С.-С.-алкил, (d) С, -С4-а лкокс и, (e) С,-С4-ацилокси, (f) С,-С4-алкилтио, (g) С,-С4-алкилсулфинил, (h) С,-С4-алкилсулфонил, (I) хидрокси-С,-С4-алкил, (j) арил- С,-С4-алкил, (k) -СОгН, (l) -CN, (m) -CONHOR, (п) -SO,NHR, (о) -NH2> (р) С.-С4-алкиламино, (q) С,-С4-диалкиламино, (г) -NHSO-R, (s) -МО2, (t) -арил или (и) -ОН,
    R5 и R6 независимо един от друг означават С,-С8-алкил или заедно образуват С,-С. ;-карбоциклен пръстен
    R7 и R8 независимо един от друг означават (a) фенил, (b) С3-С10-карбоциклен пръстен, заместен или незаместен, (с) С,-С,0-хетероциклен пръстен съдържащ до два хетероатома като -0-, -N- или -S-, (d) Н, (e) С,-С6-алкил или (f) образува 3 до 8 членен азотсъдържащ пръстен с R5 или R6, • ·· · · · · · ···· • · v···· · · · ·»·· · • · ···· ··· • · ·· * « *·« ·· - 5 R7 и R8 като права верига или под форма на пръстен могат в даден случай да бъдат заместени с до три заместителя независимо един от Друг означаващи С,-С6-алкил, халоген, алкокси, хидрокси и карбокси, а пръстен образуван от R7 и R8 може в даден случай да бъде кондензиран с фенилов пръстен, е е 0, 1 или 2 m е 1,2 или 3, η е 0, 1 или 2, р е 0,1,2 или 3, q е 0,1,2 или 3, и техни оптични и геометрични изомери и техни нетоксични фармакологичноприемливи присъединителни с киселина соли, Nоксиди и кватернерни амониеви соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че G е • · *···· · · · · · · · · • · ···· ··· • · ·· · · ··· ·· * ·
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R4 е Н, OH, F или CI.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че
    В и Е са СН.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че
    В е N и
    Е е СН.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че
    В е СН и
    Е е N.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
    Цис-6-(4-флуорофенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил] - 5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е (-)-Цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
    Цис-6-фенил-5-[4-(2-пиролидин-1-илетокси)фенил]5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
    Цис-1-[6’-пиролидинетокси-3’-пиридил]-2-фенил-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален,
  12. 1 2 .Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се • · ····· · · · ···· · ·· ···· «·· • · · · ·· ··· · · · ·
    - 7 с това, че е
    1 -(4’-пиролидинетоксифенил)-2-(4-флуорофенил)-6хидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
    Цис-6-(4-хидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илетокси)фенил )-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ол.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
    1 - (4’-пиролидин етокси фенил)- 2 -фенил -6 -хидрокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
  15. 15. Фармацевтичен състав за лечение на или предпазване от остеопороза, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтичноприемлив носител.
  16. 16. Фармацевтичен състав за лечение на или предпазване от сърдечносъдово заболяване или хиперхолестеролемия, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтичноприемлив носител.
  17. 17. Фармацевтичен състав за лечение на или предпазване от заболяване на простатата, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  18. 18. Фармацевтичен състав за намаляване концентрацията на серумния холестерол, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтичноприемлив носител.
  19. 19. Фармацевтичен състав за лечение на или предпазване от затлъстяване, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтичноприемлив носител • · • ·· · · ··· · ·· • ·· « · · · · · · · · • ·««··· · · · · · · · · ·· ·«·· ··· • · ·· ·· ··· · · · ·
  20. 20. Метод за лечение на или предпазване от остеопороза у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  21. 21. Метод за лечение на или предпазване от сърдечносъдово заболяване или хиперлипидемия у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 .
  22. 22. Метод за лечение на или предпазване от заболяване на простатата у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1
  23. 23. Метод за намаляване концентрацията на серумния холестерол у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно с формула I.
  24. 24. Метод за лечение на или предпазване от затлъстяване у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  25. 25. Метод за лечение на или предпазване от рак на гърдата у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  26. 26. Метод за лечение на или предпазване от ендометриоза у бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
    • · · · · ···« .···· *···«<* . · · · « · · • .· * * - · · ««
  27. 27. Фармацевтичен състав за лечение на или предпазване от остеопороза, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтичноприемлив носител.
  28. 28. Фармацевтичен състав за лечение на или предпазване от ,рак на гърдата, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтичноприемлив носител.
  29. 29. Междинно съединение
    1-{2-[4-(6-мето кси-3,4-дихидрона фтален-1- ил)фенокси]етил}пиролидин или
    1 -{2-[4-(2-бромо-6-метокси-3,4-дихидрона фтален-1 ил)фенокси]-етил}пиролидин подходящо за получаване на съединения с формула I.
BG100278A 1995-01-09 1996-01-09 Естрогенагонисти и естрогенантагонисти BG62256B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100278A true BG100278A (bg) 1996-05-31
BG62256B1 BG62256B1 (bg) 1999-06-30

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100278A BG62256B1 (bg) 1995-01-09 1996-01-09 Естрогенагонисти и естрогенантагонисти

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (bg)
EP (3) EP1411049A1 (bg)
JP (1) JP2972347B2 (bg)
KR (1) KR100190727B1 (bg)
CN (1) CN1059902C (bg)
AP (1) AP592A (bg)
AR (1) AR003917A1 (bg)
AT (1) ATE214382T1 (bg)
AU (1) AU700982B2 (bg)
BG (1) BG62256B1 (bg)
BR (1) BR9600079A (bg)
CA (1) CA2209925C (bg)
CO (1) CO4600740A1 (bg)
CZ (1) CZ285085B6 (bg)
DE (2) DE122009000047I1 (bg)
DK (1) DK0802910T3 (bg)
EG (1) EG23913A (bg)
ES (1) ES2172579T3 (bg)
FI (1) FI116525B (bg)
HR (1) HRP960010B1 (bg)
HU (1) HU224077B1 (bg)
IL (4) IL130761A (bg)
IS (1) IS1916B (bg)
LU (1) LU91599I2 (bg)
LV (1) LV11460B (bg)
MA (1) MA23768A1 (bg)
MY (1) MY115784A (bg)
NL (1) NL300405I2 (bg)
NO (2) NO305435B1 (bg)
NZ (1) NZ280792A (bg)
OA (1) OA10254A (bg)
PE (1) PE46597A1 (bg)
PL (1) PL183474B1 (bg)
PT (1) PT802910E (bg)
RO (1) RO116275B1 (bg)
RS (1) RS49531B (bg)
RU (1) RU2130454C1 (bg)
SA (1) SA96160584B1 (bg)
SG (1) SG47377A1 (bg)
SI (1) SI9600004A (bg)
SK (1) SK281992B6 (bg)
TR (1) TR199600001A2 (bg)
TW (1) TW313567B (bg)
UA (1) UA46710C2 (bg)
WO (1) WO1996021656A1 (bg)
ZA (1) ZA9695B (bg)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
KR20010020378A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조티오펜의 제조 방법
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
EP0895989B1 (en) 1997-08-07 2005-05-18 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
AU3352899A (en) * 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6384060B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2220005T3 (es) 1998-06-16 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU766648B2 (en) * 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
TR200502284T2 (tr) * 1999-07-06 2005-08-22 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
WO2001024826A2 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inrease of enos activity through activation of the pi3-kinase/akt pathway by estrogens
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
ATE333450T1 (de) * 2000-04-07 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
KR100795870B1 (ko) * 2000-06-01 2008-01-21 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 라소폭시펜의 경피적 송달
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
TWI303990B (en) 2000-10-17 2008-12-11 Pfizer Prod Inc New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health
ES2233570T3 (es) * 2000-11-30 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Composicion que contiene agonistas/antagosnistas de estrogenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
AP2003002900A0 (en) * 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US6884806B2 (en) 2001-10-17 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052854A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DK1569900T3 (da) 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
AU2003296323A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
JP2006516276A (ja) * 2003-01-22 2006-06-29 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法
US20070042040A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-22 Herve Porchet Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
RU2331425C2 (ru) * 2003-09-19 2008-08-20 Висконсин Эламнай Рисерч Фаундейшн (ВАРФ) Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации производных 2-алкилиден-19-нор-витамина d и агониста/антагониста эстрогенов
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20080227814A1 (en) * 2004-01-29 2008-09-18 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1732888A1 (en) 2004-04-08 2006-12-20 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2005277138A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
AU2005277139A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
WO2006114702A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
EP1899310B1 (en) 2005-06-22 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
ES2646326T3 (es) 2005-08-03 2017-12-13 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009513604A (ja) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
MX2009001551A (es) 2006-08-14 2009-02-20 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas.
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US8003689B2 (en) * 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
DK3302471T3 (da) * 2015-05-29 2021-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Tetrasubstituerede alkenforbindelser og deres anvendelse
JP6920295B2 (ja) * 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN109219604B (zh) * 2016-04-08 2021-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
NZ752443A (en) 2016-10-11 2022-11-25 Univ Duke Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
CN111801098A (zh) 2018-02-21 2020-10-20 人工智能治疗公司 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
CN1599606A (zh) * 2001-07-31 2005-03-23 辉瑞产品公司 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9695B (en) 1997-07-08
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
US6204286B1 (en) 2001-03-20
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
IL116643A0 (en) 1996-05-14
LV11460A (lv) 1996-08-20
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
MX9705145A (es) 1997-10-31
IL116643A (en) 2000-08-13
IL130761A (en) 2000-12-06
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
CA2209925C (en) 2000-08-01
IS4316A (is) 1996-07-10
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
TW313567B (bg) 1997-08-21
AP592A (en) 1997-05-05
US5552412A (en) 1996-09-03
US6441193B1 (en) 2002-08-27
LV11460B (en) 1996-12-20
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
CN1136562A (zh) 1996-11-27
SK164895A3 (en) 1997-05-07
PL312182A1 (en) 1996-07-22
AU700982B2 (en) 1999-01-14
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
SI9600004A (en) 1996-10-31
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
AR003917A1 (es) 1998-09-30
IL139235A0 (en) 2001-11-25
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
OA10254A (en) 1997-09-19
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
SG47377A1 (en) 1998-04-17
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
FI972903A (fi) 1997-07-08
EG23913A (en) 2007-12-30
IL130761A0 (en) 2001-01-28
CN1059902C (zh) 2000-12-27
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
NZ280792A (en) 1997-11-24
KR960029323A (ko) 1996-08-17
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19
PE46597A1 (es) 1997-11-25
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
NO960081L (no) 1996-07-10
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
MY115784A (en) 2003-09-30
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
NO960081D0 (no) 1996-01-08
RS49531B (sr) 2006-12-15
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
FI116525B (fi) 2005-12-15
PT802910E (pt) 2002-07-31
AU4091696A (en) 1996-07-18
BR9600079A (pt) 1998-01-27
IS1916B (is) 2004-02-19
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
US6153622A (en) 2000-11-28
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100278A (bg) Естрогенагонисти и естрогенантагонисти
US6608203B2 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CZ105696A3 (en) Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists
KR19990067280A (ko) (-)시스-6(에스)-페닐-5(알)-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 디-타르트레이트
EP1004306A2 (en) Estrogen agonists/antagonists
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists