DE102010030538A1 - 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
DE102010030538A1
DE102010030538A1 DE102010030538A DE102010030538A DE102010030538A1 DE 102010030538 A1 DE102010030538 A1 DE 102010030538A1 DE 102010030538 A DE102010030538 A DE 102010030538A DE 102010030538 A DE102010030538 A DE 102010030538A DE 102010030538 A1 DE102010030538 A1 DE 102010030538A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzo
dihydro
hexyl
sulfonyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102010030538A
Other languages
English (en)
Inventor
Tim Wintermantel
Carsten Moeller
Ulrich Bothe
Reinhard Nubbemeyer
Ludwig Zorn
Dirk Kosemund
Antonius Ter Laak
Rolf Bohlmann
Lars Wortmann
Donald Bierer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44454656&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE102010030538(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to DE102010030538A priority Critical patent/DE102010030538A1/de
Priority to EA201201675A priority patent/EA022547B1/ru
Priority to SG2012094595A priority patent/SG186437A1/en
Priority to AU2011269067A priority patent/AU2011269067B2/en
Priority to MA35489A priority patent/MA34333B1/fr
Priority to UAA201300738A priority patent/UA108759C2/ru
Priority to BR112012032758A priority patent/BR112012032758A2/pt
Priority to CN201180040895.6A priority patent/CN103080080B/zh
Priority to CU2012000175A priority patent/CU24106B1/es
Priority to US13/806,845 priority patent/US20130252890A1/en
Priority to KR1020137001893A priority patent/KR20130089238A/ko
Priority to NZ605061A priority patent/NZ605061A/en
Priority to CA2803690A priority patent/CA2803690A1/en
Priority to EP11729943.8A priority patent/EP2585435A1/de
Priority to PE2012002470A priority patent/PE20131196A1/es
Priority to MX2013000181A priority patent/MX2013000181A/es
Priority to PCT/EP2011/060335 priority patent/WO2011161101A1/de
Priority to JP2013515862A priority patent/JP5530031B2/ja
Priority to TW100122301A priority patent/TW201204347A/zh
Priority to UY0001033470A priority patent/UY33470A/es
Priority to ARP110102231A priority patent/AR081671A1/es
Publication of DE102010030538A1 publication Critical patent/DE102010030538A1/de
Priority to ECSP12012355 priority patent/ECSP12012355A/es
Priority to IL223770A priority patent/IL223770A/en
Priority to GT201200347A priority patent/GT201200347A/es
Priority to CR20120657A priority patent/CR20120657A/es
Priority to DO2012000325A priority patent/DOP2012000325A/es
Priority to CO12231931A priority patent/CO6660506A2/es
Priority to CL2012003648A priority patent/CL2012003648A1/es
Priority to TNP2012000618A priority patent/TN2012000618A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Abstract

Die Erfindung betrifft selektive Estrogen Receptor Modulatoren (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.

Description

  • Die Erfindung betrifft Selektive Estrogen Receptor Modulatoren (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.
  • SERM sind Verbindungen, die gewebeselektiv entweder eine antiestrogene/Östrogeninhibierende bzw. eine östrogene oder partiell östrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Als Beispiele für solche Verbindungen werden Tamoxifen, Raloxifen und Bazedoxifen angeführt. Zu unterscheiden sind SERM von reinen Anti-Östrogenen, die in allen Geweben eine rein antagonistische, die Wirkung von Östrogen inhibierende Wirkung haben und keine östrogene oder partiell östrogene Wirkung in einem Gewebe zeigen. SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulators) gehören zu den Antiöstrogenen und führen auf Proteinebene zu einem vollständigen Abbau des Östrogenrezeptors in den Zielzellen. Als Beispiel für ein reines Antiöstrogen bzw. SERD sei die Verbindung Fulvestrant genannt.
  • Bereits in der Vergangenheit wurden 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate als SERM und deren Verwendung bei der Behandlung von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption beschrieben (vergl. WO 00/03979 ).
  • Figure 00010001
  • Weitere Hinweise auf strukturell weiter entfernte Stoffe, SERM oder die Verwendung bestimmter SERM bei der Behandlung bestimmter Krankheiten finden sich zum Beispiel in EP 0584952 , WO 96/21656 ; J. Endocrinol. 1994, 141, 335; EP 0124369 ; US 6645951 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803–4819; US 6153768 ; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659–4663; DE 19521646 A1 , Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305–311; US 6147105 , DE 10117441 , EP 138504 , DE 19622457 ; DE 19636625 , WO 98/07740 , WO 99/33855 , WO 00/14104 , Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421–428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053–2059; J. Med. Chem. 1988, 31, 1316–1326; WO 00/55137 , US 20030105148 , WO 2009047343 , Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832–837; WO04/58682 oder Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554–9573.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es alternative, als SERM wirkende Stoffe mit verbesserten physiko-chemischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4 für Fluor steht,
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril stehen
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11 -N(R10)C(O)NR10R11, -C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-Alkyl oder -C(O)OBenzyl substituiert sein können, wahlweise können auch Wasserstoffatome gegen Deuteriumatome ausgetauscht sein,
    R8 und R9 für gegebenenfalls mit Halogen oder Deuterium substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
    R10 und R11 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen oder Deuterium substituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
    Y für ein per- oder teilfluoriertes -C1-C4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C6-Cycloalkyl steht,
    m für 4, 5, 6 oder 7 steht,
    n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
    p für 0, 1 oder 2 steht,
    q für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht
    und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  • Es wurde gefunden, dass 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate (I), die an der 8-Position mit einem fluorierten aromatischen Substituenten verknüpft sind und die an Position 9 mit einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kette verknüpft vorliegen, als SERM wirken. Ein Großteil der beanspruchten 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate zeigt dabei eine destabilisierende Wirkung auf den ERα-Gehalt (verbleibender relativer ERα-Gehalt von kleiner oder gleich 30%). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen einen hohe antiestrogene Wirkung in vitro (IC50-Werte kleiner als 0.6 micromolar) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare IC50-Werte für die Inhibition der Estradiol-induzierten Luciferaseaktivität).
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. In Verbindungen der Formel (I) können sich Stereozentren am Schwefelatom (für p = 1) und/oder im Rest X befinden. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und/oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Enantiomerenrein liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Verbindung bei einem Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% (> 90% ee) vor.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs” umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und ”Alk” und ”Alkyl” in Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylamino, Alkylamino-, carbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Formyl, Acetyl und Propanoyl.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (C1-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (C1-C3)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino, n-Hexoxycarbonylamino, Methoxycarbonyl-N-methylamino, Ethoxycarbonyl-N-methylamino, n-Propoxycarbonyl-N-methylamino, Isopropoxycarbonyl-N-methylamino, tert.-Butoxycarbonyl-N-methylamino, n-Pentoxycarbonyl-N-methylamino und n-Hexoxycarbonyl-N-methylamino.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino, Acetyl-N-methylamino, Ethylcarbonylamino und Ethylcarbonyl-N-methylamino
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei auch der Ring teilweise ungesättigt sein kann, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Deuterium oder D wird verwendet, wenn damit Stoffe umschrieben werden, bei denen an der jeweiligen Position der Deuteriumanteil gegenüber dem natürlich vorkommenden Isotopenverhältnis stark erhöht ist, also z. B Verbindungen mit einer Isotopenreinheit von 10–100%, insbesondere mit einer Isotopenreinheit von 50, 60, 70, 80, 90% oder höher.
  • Perfluoriertes -C1-C4-Alkyl steht für einen vollständig fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptafluorisopropyl.
  • Teilfluoriertes -C1-C4-Alkyl steht für einen teilweise fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4 Kohlenstoffatomen – ausgewählt, aber nicht beschränkt auf 1,2,2,2-Tetrafluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl, 1,1,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl, 1,1,2,2,3,3,4,4-Octafluorbutyl, 1,2,2,3,3,3-Hexafluor-1-methylpropyl, 1,1,3,3,3-Pentafluor-2-(trifluormethyl)propyl, 2,2,2-Trifluor-1-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl, 2-Fluor-1,1-bis(fluormethyl)ethyl. Bevorzugt sind 1,2,2.2-Tetrafluorethyl, 1,1,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl und 2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl. Besonders bevorzugt sind 2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl und 1,1,3,3,3-Pentafluorpropyl.
  • Perfluoriertes -C3-C1-Cycloalkyl steht für eine vollständig fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3–7, bevorzugt 5–6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Perfluorcyclopentyl und Perfluorcyclohexyl.
  • Teilfluoriertes -C3-C7-Cycloalkyl steht für eine teilweise fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen – ausgewählt, aber nicht beschränkt auf: 2,2-Difluorcycloheptyl, 2-Fluorcycloheptyl, 3,3-Difluorcycloheptyl, 3-Fluorcycloheptyl, 4,4-Difluorcycloheptyl, 4-Fluorcycloheptyl, 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-Fluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclohexyl, 3-Fluorcyclohexyl, 2,2-Difluorcyclohexyl, 2-Difluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclopentyl, 3-Fluorcyclopentyl, 2,2-Difluorcyclopentyl, 2-Fluorcyclopentyl, 3,3-Difluorcyclobutyl, 3-Fluorcyclobutyl, 2,2-Difluorcyclobutyl, 2-Fluorcyclobutyl, 2,2-Difluorcyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl. Bevorzugt sind 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-Fluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclopentyl, 3,3-Difluorcyclobutyl und 2,2-Difluorcyclopropyl. Besonders bevorzugt ist 4,4-Difluorcyclohexyl.
  • Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 oder R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2, R3 und R4 für Fluor steht.
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, Deuterium, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-Alkyl oder -C(O)OBenzyl substituiert sein können,
    R8 und R9 für C1-C6-Alkyl oder Benzyl stehen,
    R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl stehen,
    Y für -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 oder -C3-C7-Cycloalkyl mit 2-4 Fluoratomen steht,
    m für 4, 5 oder 6 steht,
    n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
    p für 0, 1 oder 2 steht,
    q für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht
    und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und höchstens zwei Fluoratome enthalten sein sollen,
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen,
    R7 für Wasserstoff steht,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl-, welche gegebenenfalls einfach mit -OH, -CN, Methoxy, -C(O)OH, -C(O)OCH3 oder -C(O)OBenzyl oder ein- oder mehrfach mit -F oder Deuterium substituiert sein können, oder X ist ausgewählt aus Methyl-S(O)2- oder Methylcarbonyl-
    Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 oder
    Figure 00080001
    steht,
    m für 5 oder 6 steht,
    n für 3, 4 oder 5 steht,
    p für 0, 1 oder 2 steht,
    q für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht
    und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und maximal zwei Fluoratome enthalten sein sollen,
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten,
    X für C1-C4-Alkyl-, gegebenenfalls mit Deuterium substituiert, steht,
    Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
    m für 5 oder 6 steht,
    n für 3 oder 4 steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    q für 2, 3, 4 oder 5 steht
    oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
    q für 0 oder 1 steht
    und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) als Teilmenge der Formel (I)
    Figure 00090001
    worin
    R12 für 3,5-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Fluorphenyl steht,
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten,
    X für C1-C4-Alkyl- gegebenenfalls mit Deuterium substituiert steht,
    Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
    m für 6 steht,
    n für 3 oder 4 steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    q für 2, 3, 4 oder 5 steht
    oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
    q für 0 oder 1 steht
    und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2, R3 und R4 für Fluor stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-Alkyl oder -C(O)OBenzyl substituiert sein können, wahlweise können auch Wasserstoffatome gegen Deuteriumatome ausgetauscht sein.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R8 und R9 für gegebenenfalls mit Halogen und/der Deuterium substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R10 und R11 Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen und/oder Deuterium substituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    Y für ein per- oder teilfluoriertes -C1-C4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (1), worin
    m für 4, 5, 6 oder 7 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    p für 0, 1 oder 2 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    q für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 oder R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2, R3 und R4 für Fluor steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, Deuterium, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-Alkyl oder -C(O)OBenzyl substituiert sein können.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R8 und R9 für C1-C6-Alkyl oder Benzyl stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    Y für -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 oder -C3-C7-Cycloalkyl mit 2–4 Fluoratomen steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    m für 4, 5 oder 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und höchstens zwei Fluoratome enthalten sein sollen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R7 für Wasserstoff steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl-, gegebenenfalls einfach mit -OH, -CN, Methoxy, -C(O)OH, -C(O)OCH3 oder -C(O)OBn oder ein- oder mehrfach mit -F oder Deuterium substituiert, Methyl-S(O)2- oder Methylcarbonyl-.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 oder
    Figure 00120001
    steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    m für 5 oder 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    n für 3, 4 oder 5 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    q für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    X für C1-C4-Alkyl- steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    m für 5 oder 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    n für 3 oder 4 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    p für 1 oder 2 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
    q für 2, 3, 4 oder 5 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht, q für 0 oder 1 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    R12 für 3,5-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Fluorphenyl steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    X für C1-C4-Alkyl- steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    m für 6 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    n für 3 oder 4 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    p für 1 oder 2 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
    q für 2, 3, 4 oder 5 steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht, q für 0 oder 1 steht.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bzw. der Verbindungen (II) als Teilmenge der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschema verdeutlicht werden Intermediate 5, die analog zu der Patentschrift WO 03/033461 A1 hergestellt wurden, sind in folgendem allgemeinen Formelschema (Syntheseschema 1) dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • (Syntheseschema 1)
    Figure 00140001
  • Die Synthese der Intermediate 2 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Kondensationsreaktionen von Acetaldehyd mit einem der Intermediate 1 (käuflich z. B. bei Aldrich, ABCR) unter Basenkatalyse in Wasser mit oder ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittel, das unter diesen Bedingungen stabil ist (Organic Reactions 1968, 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901). Besonders bevorzugt ist hierbei die Umsetzung mit Kaliumhydroxid unter Zusatz von Dichlormethan zwischen 1–30°C. Die Intermediate 3 werden anschließend nach den dem Fachmann bekannten Knoevenagel-Bedingungen mit einer Arylessigsäure (käuflich bei z. B. Aldrich, ABCR) umgesetzt (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit Acetanhydrid und Triethylamin bei einer Temperatur von 90°C bis Rückfluss. Durch katalytische Hydrierungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, werden die Intermediate 4 synthetisiert (Houben Weyl, „Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Die Herstellung der Intermediate 5 erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts (Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure im Temperaturbereich von 0–30°C erwähnt.
  • Alternativ können Intermediate 5 nach Syntheseschema 2 hergestellt werden, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • (Syntheseschema 2)
    Figure 00150001
  • Die Herstellung der Intermediate 5 kann durch Arylierung der Intermediate K, wie sie dem Fachmann bekannt sind, erfolgen (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem. 2001, 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71, 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71, 685; Tetrahedron 2005, 61, 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789). Hierzu wird eine Palladiumverbindung (z. B. Pd(OAc)2, Pd2(dba)3) mit einem Liganden (z. B. BINAP, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Xantphos, Triphenylphosphin, DTPF, 1,1'-Bis(di-o-Tolylphosphino)ferrocen, 1,3-Di-tert-butyl-2-chlor-1,3,2-diazaphospholidin, 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin) in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, tert.-Butyl-methylether) mit einer Base (z. B. Natrium-tert.-butanolat, Kalium-tert.-butanolat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazid, Trikaliumphosphat, Cäsiumcarbonat) und einem aromatischen Halogenid oder Triflat bei einer Temperatur von 40–160°C umgesetzt. Die eingestellte Temperatur ist auch vom Lösungsmittel abhängig. Die eingesetzte Palladiumverbindung kann auch schon mit entsprechenden Liganden vorher verbunden sein, wie z. B. (ItBu)Pd(allyl)Cl, (IPr)Pd(acaac)Cl, Pd(dppf)Cl, [PdBrPtBu]2. Als besonders bevorzugt werden für die Umsetzungen Palladium(II)acetat mit BINAP oder Xantphos oder Allylchlor(1,3-bis(2,6-di-isopropylphenyl)imidazol-2-yliden)palladium eingesetzt. Hierbei wird besonders bevorzugt ein Alkalisalz eines Alkohols als Base in THF bei 60–80°C. Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Palladium(II)acetat, Xantphos, Natrium-tert.-butanolat in THF unter Rückfluss. Hierbei ist der Überschuss an Arylhalogenid möglichst niedrig zu halten, bevorzugt wird nur ein Äquivalent Arylhalogenid und ein Äquivalent Keton eingesetzt.
  • Die Synthese der Intermediate 10 kann nach dem Syntheseschema 3 erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sowie m die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00160001
    (Syntheseschema 3)
  • Das Intermediat 6 kann nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97; J. Org. Chem. 1996, 61, 8536; Synthesis 2002, 2064). Es können auch analoge perfluorierte Sulfonylenolether hergestellt werden, wobei der Rest Nonafluorbutyl durch z. B. Trifluormethyl ersetzt ist. Besonders bevorzugt sind für die Herstellung des Intermediates 6 die Umsetzung in Gegenwart von organischen Aminen in Ethern oder halogenierten Lösungsmitteln. Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Nonafluorbutylsulfonylfluorid in Tetrahydrofuran/Methyl-tert.-butylether mit 2,3,4,5,7,8,9,10-Octahydropyrido[1,2-4][1,3]diazepin als Base unter Kühlung bei 0–15°C. Intermediate 7 können nach Sonogashira mit einem Palladiumkatalysator (z. B. Pd(PPh3)4, Pd(Cl)2(PPh3)2 und der gleichen käufliche Katalysatoren) und einer Aminobase in einem aprotischen Lösungsmittel (Chem. Rev. 2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568), wie dem Fachmann bekannt, hergestellt werden. Besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Palladiumtetrakistriphenylphosphin und Triethylamin in DMF bei 60-100°C. Die Intermediate 8 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden (J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541) mit einem Übergangskatalysator und Wasserstoff synthetisiert werden. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung mit Palladium. Ganz besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Methanol unter Zusatz von Base z. B. Kaliumhydroxid. Um zu dem Intermediat 9 zu gelangen, muss der Methylether nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, gespalten werden („Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Besonders bevorzugt ist die Spaltung mit Bortribromid und ganz besonders bevorzugt ist die Methyletherspaltung mit Bortribromid unter Zusatz eines Pyridinderivates (z. B. Lutidin) unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei 0–10°C. Für die Herstellung der Beispielverbindungen wird das Intermediat 10 in der Seitenkette in eine aktivierte Form überführt, wie sie dem Fachmann bekannt ist (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51, 5291; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). Besonders bevorzugt ist die Überführung in die Bromverbindung mit Triphenylphoshpin und Tetrabromkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) bei 0–10°C.
  • Die Herstellung der Intermediate 11 kann nach Syntheseschema 4 erfolgen, wobei Halogen für Chlor, Brom oder Iod steht, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und X1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
  • Figure 00170001
    (Syntheseschema 4)
  • Die Intermediate 11 können nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700).
  • Intermediate 16 können nach Syntheseschema 5 hergestellt werden, wobei Y, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
  • Figure 00180001
    (Syntheseschema 5)
  • Die käuflichen Intermediate 12 (z. B. Aldrich) werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden in die Intermediate 13 überführt (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671). Die Intermediate 14 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert werden (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). Die Intermediate 15 werden nach den dem Fachmann bekannten Synthesemethoden hergestellt (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). Die Intermediate 16 werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert (Org. Synth. Coll. Vol. 1, 102, 1941; Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658).
  • Intermediate 18 können nach Syntheseschema 6 hergestellt werden, wobei Y, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
  • Figure 00190001
    (Syntheseschema 6)
  • Intermediate 17 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Metaperiodat bevorzugt. Ganz besonders wird die Oxidation mit Natriummetaperiodat bevorzugt. Die Intermediate 18 können, wie bei den Intermediaten 16 beschrieben, hergestellt werden.
  • Intermediate 20 können nach Syntheseschema 7 hergestellt werden, wobei Y, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
  • Figure 00200001
    (Syntheseschema 7)
  • Die Intermediate 19 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1, 189). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Persäuren bevorzugt. Die Intermediate 20 können wie bei den Intermediaten 16 beschrieben hergestellt werden.
  • Intermediate 14 können auch nach dem Syntheseschema 8 hergestellt werden, wobei Y und q die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
  • Figure 00200002
    (Syntheseschema 8)
  • Die Intermediate 14 können auch aus den entsprechenden Halogenverbindungen nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231).
  • Intermediate 16, 18 und 20 können alternativ auch über Syntheseschema 9 hergestellt werden, wobei Y, p, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X5 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
  • Figure 00210001
    (Syntheseschema 9)
  • Die Synthese der Intermediate 21 wird durch Umsetzen der Tosylate 13 oder der entsprechenden Halogenverbindungen mit einem Intermediat 11 nach den dem Fachmann bekannten Methoden, wie für die Intermediate 15 beschrieben, durchgeführt. Die Überführung in die Intermediate 22 erfolgt analog den Methoden für die Herstellung der Intermediate 17 und 19. Die Überführung in die Intermediate 16, 18 und 20 ausgehend von den Intermediaten 21 oder 22 kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen (z. B. „Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Besonders bevorzugt wird die Abspaltung mit Säuren und ganz besonders bevorzugt wird die Abspaltung mit Trifluoressigsäure.
  • Die Synthese der Beispielverbindungen kann nach Syntheseschema 10 durch Umsetzung der Intermediate 16, 18 oder 20 mit dem Intermediat 10 erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, q, Y die in der Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen, X6 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
  • Figure 00220001
    (Syntheseschema 10)
  • Die Synthese der Beispielverbindungen erfolgte nach Syntheseschema 10 durch Umsetzung der Intermediate 16, 18 oder 20 mit dem Intermediat 10. Die Umsetzungen können nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie bei der Umsetzung von Intermediat 15 nach Intermediat 16 beschrieben durchgeführt werden. Besonders die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalliodids und einem Carbonat der Alkalimetalle in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. DMF oder NMP wird bevorzugt.
  • Weitere Beispielverbindungen können erhalten werden gemäß Syntheseschema 11 durch Umsetzung von Beispielverbindungen mit der Bedeutung X6 = H zu Beilspielverbindungen mit X7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, NR7R8, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)NR9R10, Alkoxy oder -C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert sein können.
  • Figure 00220002
    (Syntheseschema 11)
  • Die Umsetzung gemäß Syntheseschema 11 kann mit den Methoden wie bei der Umsetzung von Intermediat 15 nach Intermediat 16 beschrieben erfolgen.
  • Weitere Beispielverbindungen können erhalten werden gemäß Syntheseschema 12 durch Umsetzung von Beispielverbindungen mit der Bedeutung X7 = C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert sind, zu den Beispielverbindungen mit der Bedeutung X8 = C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(O)OH substituiert sind.
  • Figure 00230001
    (Syntheseschema 12)
  • Die Hydrolyse der Beispielverbindungen mit der Bedeutung X7 = C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(O)OC1-C6-Alkyl substituiert sind, zu Beispielverbindungen mit der Bedeutung X8 = C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(O)OH substituiert sind, kann durch Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erfolgen („Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855; J. Org. Chem. 1959, 24, 1367). Besonders bevorzugt werden die Umsetzungen mit wässriger alkalischer Lösung und einem Alkohol. Ganz besonders bevorzugt sind die Umsetzungen mit einem Alkalimetallhydroxid (z. B. NaOH, KOH, LiOH).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Der Begriff „Behandlung” im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt die Prophylaxe ein. Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als SERM erklären.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von gynäkologischen Krankheiten, insbesondere zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz-Therapie (HRT), und zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung; zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden; Behandlung dysfunktioneller uteriner Blutungen; Behandlung der Akne; Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen; Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie; Prävention und Behandlung der Artherosclerose; zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen; zur Behandlung des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen; Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks; zur Vorbeugung und Behandlung der Osteoporose (Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Rekele, A., Williams, D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D. and Bryant, H. U.: Raloxifene [LV 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63–69, 1994); zur Vorbeugung des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden; Hemmung der Spermienreifung; Behandlung von rheumatoider Arthritis; zur Vorbeugung der Alzheimer'schen Krankheit; Behandlung der Endometriose; Behandlung von Myomen; Behandlung von Myomen und der Endometriose in Kombination mit LHRH-Analoga; Behandlung hormonabhängiger Tumoren, z. B. des Mammacarcinoms oder z. B. des Endometriumscarcinoms, Behandlung prostatischer Erkrankungen, Behandlungen benigner Erkrankungen der Brust wie z. B. Mastopathie. Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihres pharmakologischen Profils sowohl für die männliche als auch für die weibliche Kontrazeption.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit sowie der Induktion der Ovulation.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Schlaganfall sowie Alzheimer und andere Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergeht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Östrogene, Gestagene und Progesteronrezeptorantagonisten.
  • Als Östrogene werden Verbindungen (natürlich vorkommende oder synthetische, steroidale und nicht steroidale Verbindungen) bezeichnet, die eine östrogene Wirksamkeit zeigen. Derartige Verbindungen sind beispielsweise: Ethinylestradiol, Estradiol, Estradiolsulfamate, Estradiolvalerat, Estradiolbenzoat, Estrone, Mestranol, Estriol, Estriolsuccinat und konjugierte Estrogene, einschließlich konjugierte Equine Östrogene wie Estronsulfat, 17β-Estradiolsulfat, 17α-Estradiolsulfat, Equilinsulfat, 17β-Dihydroequilinsulfat, 17α-Dihydroequilinsulfat, Equileninsulfat, 17β-Dihydroequileninsulfat und 17α-Dihydroequileninsulfat. Besonders interessante Östrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol, Estradiolsulfamate, Estradiolvalerat, Estradiol-15-benzoat, Estron, Mestranol und Estronsulfat. Bevorzugt als Estrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
  • Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische (steroidale und nicht steroidale) Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen. Als Gestagene seien beispielhaft genannt: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nortestosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaproget. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron und Dienogest. Besonders bevorzugt sind Drospirenon und Dienogest.
  • Progesteron-Rezeptor-Antagonisten sind Verbindungen, die die Wirkung des Progesterons an seinem Rezeptor inhibieren. Als Beispiele können RU 486, Onapriston, Lonaprisan (11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17β-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on vergl. WO 98/34947 ) und die in WO 08/58767 beanspruchten Verbindungen genannt werden.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die zuvor genannten Indikationen.
  • Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die zuvor genannten Indikationen eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Antagonisten oder in Verbindung mit reinen Estrogenen verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatz-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen und für die weibliche Fertilitätskontrolle. Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Verbindung mit Gestagenen und gestagen wirkenden Substanzen gegeben werden, insbesondere zur Verwendung in prämenopausalen Frauen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen wie Endometriose, Myome oder Störungen der Regelblutungen wie z. B. Dysmenorrhoe oder Hypermenorrhoe oder zur Behandlung von Hormon abhängigen Tumoren wie z. B. Brustkrebs.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl kontinuierlich (beispielhaft sei hier einmal täglich genannt) als auch in intermittierenden Regimen verabreicht werden. Hier seien beispielhaft (aber nicht ausschließlich) Behandlungsregime wie einmal wöchentlich, einmal monatlich, täglich über einen Zeitraum von mehreren Tagen, an bestimmten Tagen des weiblichen Menstruationszyklus (z. B. an 14 aufeinanderfolgenden Tagen der sekretorischen Phase oder mehrere Tage in der Mitte des Menstruationszyklus) genannt. Ebenbar können die Verbindungen der allgemeinen Formel I über einen längeren Behandlungszeitraum kontinuierlich gegeben werden (z. B. 14–168 aufeinanderfolgende Tage) gefolgt von einer Behandlungspause, die entweder festgelegt ist (z. B. 14–84 Tage) oder flexibel bis zur nächst folgenden Menstruationbluntung dauert. Die Verbiridungen der allgemeinen Formel I können in diesen intermittierenden Behandlungsregimen alleine oder in Kombination mit bereits genannten Kombinationstherapien verabreicht werden, wobei diese wieder kontinuierlich aber auch intermittierend verabreicht werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate, intrauterine Spiralen, Vaginalringe oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Bei oraler Applikation beträgt die Menge pro Tag etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01–100 mg/kg Körpergewicht je Tag betragen.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • Abkürzungsverzeichnis Chemie
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • CI
      Chemische Ionisation (bei MS)
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      GC-MS
      Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
      LC-MS
      Flüssigkeitschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      Mass found
      Gefundene Masse im Massensprektrum
      min
      Minute(n)
      MS
      Massenspektroskopie
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative HPLC zum Beispiel durch ein Autopurifier-Gerät der Firma Waters (Detektion der Verbindungen durch UV-Detektion sowie Elektrospray-Ionisation) in Kombination mit kommerziell erhältlichen, vorgepackten HPLC Säulen (zum Beispiel Säule XBridge (Firma Waters), C18, 5 μm, 30 × 100 mm) gereinigt werden. Als Lösemittelsystem wurde Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA oder 0.1% Ameisensäure verwendet. Statt Acetonitril konnte beispielsweise auch Methanol verwendet werden. Der Fluss bei der Reinigung betrug 50 mL/min. In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit folgender Methode (HPLC-Methode 1) gereinigt:
    Waters HPLC Autopurificationsystem Pump 2525, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, Säule: XBridge C18, 5 μm, 100 × 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 99:1, 0–1 Minute; 99:1 -> 1:99, 1-7.5 Minuten; 1:99, 7.5-10 Minuten, Detektion per DAD scan range 210–400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (–), scan range 160–1000 m/z.
  • In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit folgender Methode (HPLC-Methode 2) gereinigt:
    XBridge C18, 5 μm, 100 × 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Methanol 70:30, 0–1 Minute; 70:30 -> 1:99, 1–7.5 Minuten; 1:99, 7.5–10 Minuten, sonstige Bedingungen waren analog zu Methode 1.
  • Zum Entfernen des HPLC-Lösemittelgemisches wurde eine Gefriertrocknung oder eine Vakuumzentrifugation verwendet. Die so erhaltenen Verbindungen konnten als TFA-Salze bzw. Formiatsalze vorliegen und konnten in die jeweiligen freien Basen durch die dem Fachmann bekannten Standard-Laborprozeduren überführt werden.
  • In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden. Hierbei wurden zum Beispiel vorgepackte Silica Gel Cartridges (zum Beispiel von der Firma Separtis, Isolute® Flash silica gel) in Kombination mit dem Flashmaster II Chromatograhiegerät (Argonaut/Biotage) und Chromatographielösemittel bzw. -gemische wie zum Beispiel Hexan, Ethylacetat sowie Dichlormethan und Methanol in Betracht, wobei auch Zusätze von wässriger Ammoniaklösung zugegeben werden konnten.
  • Strukturanalytik der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch LC-MS analysiert: Eine verwendete Analytikmethode basierte auf folgenden Parametern:
    System Waters Agcuity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001, Säule: Acquity BEH C18, 1.7 μm, 50 × 2.1 mm. Als Lösemittel A wurde Wasser mit 0.1% TFA oder mit 0.1% Ameisensäure verwendet. Das Lösemittel B bestand aus Acetonitril. Gradient 0–1.6 min 1–99% B, 1.6–2.0 min 99% B, Fluss 0.8 mL/min, Temperatur 60°C, Lösung der Probe 1.0 mg/mL in Acetonitril/Wasser 7:3, Injektion 2.0 μl, Detektion per DAD scan range 210–400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (–), scan range 160–1000 m/z.
  • In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch LC-MS analysiert: Retentionszeiten Rt aus der LC-MS-Analytik: Detektion: UV = 200–400 nm (Acquity HPLC-System der Firma Waters)/MS 100–800 Daltons; 20 V (Micromass/Waters ZQ 4000) im ESIpos-Modus (zur Erzeugung positiv geladener Molekülionen); HPLC-Säule: X Bridge (Waters), 2.1 × 50 mm, BEH 1.7 μm; Flussmittel: A: Wasser/0.05% Ameisensäure, B: Acetonitril. Gradient: 10–90% B in 1.7 min, 90% B für 0.2 min, 98-2% B in 0.6 min; Flussrate: 1.3 mL/min. In einigen Fällen wurde für die Aufnahme eines Massenspektrum ein Waters ZQ4000 Gerät oder ein Single Quadrupol API (Atomic Pressure Ionization) Massendetektor (Waters) verwendet.
  • Bei den NMR-Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten folgende Bedeutungen:
    s Singulett
    d Dublett
    t Triplett
    q Quartett
    quin Quintett
    m Multiplett
    br breit
    mc Zentriertes Multiplett
  • Intermediat 1–2
  • (2E)-3 -(2-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd
    Figure 00320001
  • 50 g Kaliumhydroxid wurden in 250 mL Wasser gelöst und mit 50 g (0.324 mol) 2-Fluor-3-methoxybenzaldehyd in 200 mL Dichlormethan versetzt. 57.16 g Acetaldehyd in 250 mL Wasser wurden in 3 Stunden zugetropft. Anschließend wurde über Nacht und 1 Tag bei Raumtemperatur weitergerührt. 15 g Acetaldehyd in 60 mL Wasser wurden zugetropft. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure-Wasser 1:4 auf einen pH von 5–6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5 und 90:10) gereinigt. Es wurden 38 g (65% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 3.92 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.73 (d, 1H).
  • Intermediat 2–2
  • (2E)-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd
    Figure 00320002
  • Zu 50 g (0.324 mol) 4-Fluor-3-methoxybenzaldehyd in 250 mL Dichlormethan wurden 142 mL 20%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. In 2 Stunden wurden 73 mL (1.298 mol) Acetaldehyd in 210 mL Wasser bei weniger als 30°C zugetropft. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde an vier Tagen jeweils 1 Moläquivalent Acetaldehyd in 3 Portionen zu 6 mL zugetropft und über Nacht bzw. über das Wochenende nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure-Wasser 1:3 auf einen pH von 5–6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 90:10, 85:15, 80:20 und 70:30) gereinigt. Es wurden 17.56 g (30% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 9.69 (d, 1H).
  • Intermediat 1–3
  • (2E,4E)-5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure
    Figure 00330001
  • Zu 19.00 g (0.105 mol) (2E)-3-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 21.9 mL (0.232 mol) Essigsäureanhydrid wurden 17.88 g (0.116 mol) (4-Fluorphenyl)essigsäure und 32.2 mL (0.232 mol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 10 Stunden bei 100°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis/Wasser mit 5 Vol.% konzentrierter Salzsäure gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether-Hexan 1:1 versetzt, abgesaugt und im Trockenschrank getrockent. Es wurden 21.0 g (63% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): Hauptisomer: δ = 3.88 (s, 3H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
  • Intermediat 2–3
  • (2E,4E)-5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure
    Figure 00340001
  • Zu 15.2 g (84.4 mmol) (2E)-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 13 g (84.3 mmol) (4-Fluorphenyl)essigsäure wurden 15.3 mL (162.2 mmol) Essigsäureanhydrid und 22.5 mL (162.3 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Dieser Ansatz wurde zusammen mit einem zweiten Ansatz (15.95 g (88.5 mmol) (E)-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-propenal) auf 800 mL Eis/Wasser mit 5 Vol.% konzentrierter Salzsäure gegossen und gerührt. Es wurde zweimal mit 300 mL Dichlormethan und zweimal mit 500 mL Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden solange erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Anschließend wurde dreimal mit 200 mL Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus n-Hexan und Diisopropylether 1:1 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Der Ansatze wurde abgekühlt, zum Schluss im Eisbad, der Feststoff wurde abgesaugt, mit n-Hexan-Diisopropylether 1:1 nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es wurden 38.67 g (71% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): Hauptisomer: δ = 3.87 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.86-7.18 (m, 6H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).
  • Beispiele zu Intermediat 4
  • Allgemeine Vorschrift 4 für die Herstellung von 4:1 g Diencarbonsäure wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.1 g 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle bei Normaldruck bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Das Produkt fiel quantitativ an.
  • Intermediat 1–4
  • 5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure
    Figure 00350001
  • 21.0 g (66.4 mmol) (2E,4E)-5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.45-1.68 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (mc, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H).
  • Intermediat 2–4
  • 5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure
    Figure 00350002
  • 38.9 g (123.0 mmol) (2E,4E)-5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt. Es wurden 39.5 g (100% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.45-1.68 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 2H).
  • Beispiele zu Intermediat 5
  • Allgemeine Vorschrift 5 für die Herstellung von 5 unter Luftfeuchtigkeitsausschluss: 1 g Carbonsäure wurde in 5–7.2 mL Methansulfonsäure gelöst und unter Kühlung portionsweise mit 2.7–2.8 Äquivalenten Phosphorpentoxid versetzt. Es wurde 3–16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 M Natronlauge solange gewaschen, bis das Waschwasser einen pH-Wert von 7–8 hatte, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Allgemeine Vorschrift 5-A für die Herstellung von 5 unter Luftfeuchtigkeitsausschluss: 1 g Carbonsäure wurde in ca. 5–10 mL Trifluormethansulfonsäure gelöst. Hierzu wurden bei 5–20°C 2.8 Äquivalente Phosphorpentoxid in 3 Portionen zugesetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wurde in Eis/Wasser gegossen und eine halbe Stunde nachgerührt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchlorid- und Natriumcarbonatlösung so lange gewaschen, bis das Waschwasser einen pH von 7–8 zeigte, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–5
  • 1-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
    Figure 00360001
  • 21.0 g (65.6 mmol) 5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5-A bei 5–10°C umgesetzt. Nachdem eine halbe Stunde nachgerührt worden war, wurde der Niederschlag abgesaugt und viermal mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 18.6 g (94% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48-1.65 (m, 1H), 1.88-2.21 (m, 3H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H).
  • Intermediat 2–5
  • 3-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
    Figure 00370001
  • 37.5 g (117 mmol) 5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5 umgesetzt. Nach 3 Stunden des Nachrührens bei Raumtemperatur wurde in Eis/Wasser gegossen und nachgerührt. Es wurde mit 1 L Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in 700 mL Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wurde Aktivkohle zugegeben, über ein PTFE-Filter filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 34.15 g (96% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.72-1.88 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.13 (mc, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (tt, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.48 (d, 1H).
  • Herstellung der Intermediate 5 mittels Palladiunkatalyse
  • Allgemeine Vorschrift 5-vPd für die Herstellung von 5 via Palladiumkatalyse unter Argonatmosphäre: 1.3 Äquivalente Natrium-tertiär-butanolat, 0.05 Äquivalente Palladium-II-acetat und 0.024 Äquivalente Xantphos wurden in Tetrahydrofuran (20 mL/1 g Keton) unter Argon vorgelegt. Hierzu wurde 1 Äquivalent 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on (Keton) in Tetrahydrofuran (5 mL/1 g Keton) gelöst zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt, bevor 1 Äquivalent Arylbromid in Tetrahydrofuran (5 mL/1 g Arylbromid) zugetropft wurde. Es wurde 10–25 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und in Kaliumphosphatpuffer pH 7 gegossen. Es wurde viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt.
  • Intermediat 3–5
  • 6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
    Figure 00380001
  • 29.55 g (155.3 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 29.98 g (155.4 mmol) 4-Brom-1,2-fluorbenzol umgesetzt. Es wurde 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 95:5; zweite Säule, Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5) gereinigt. Es wurden 12.4 g (26% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.75-1.88 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
  • Intermediat 4–5
  • 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
    Figure 00380002
  • 23 g (120.9 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 23.33 g (120.9 mmol) 1-Brom-3,5-fluorbenzol umgesetzt. Es wurde 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 95:5) gereinigt. Es wurden 21 g (57% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.76-1.91 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.68-6.85 (m, 5H), 7.72 (d, 1H).
  • Intermediat 5–5
  • 6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
    Figure 00390001
  • 24.63 g (129.5 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 25 g (129.5 mmol) 1-Brom-2,5-fluorbenzol umgesetzt. Es wurde 30 Stunden unter Rückfluss, über Nacht bei Raumtemperatur und nochmals 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 90:10 und 80:20) gereinigt. Es wurden 9.53 g (24% d. Th.) Produkt isoliert. Die Zwischenfraktionen wurden erneut über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan-Ethylacetat 95:5, 93:7 und 90:10) gereinigt. Es wurden weitere 7.55 g (19% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.76-1.92 (m, 1H), 1.99-2.27 (m, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.15 (mc, 111), 3.86 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.87-7.08 (m, 3H), 7.76 (d, 1H).
  • Analog wurden folgende Intermediate durch die Umsetzung von 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on mit Arylhalogeniden hergestellt.
  • Figure 00390002
  • Figure 00400001
  • Beispiele zu Intermediat 6
  • Allgemeine Vorschrift 6-1 für die Herstellung von 6 unter Argonatmosphäre: 1 g Keton wurde in 4.5–12.5 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 3°C mit 1.2 Äquivalenten 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1,2-a]azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 1.2 Äquivalente 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutan-1-sulfonylfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuren (1 g in 0.6–4.5 mL) zugetropft. Es wurde 2 Stunden bei 3°C und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (10–20 mL Lösung pro 1 g Keton), dreimal mit Methyl-tertiär-buthylether (ca. 10–20 mL pro 1 g Keton) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung (ca. 5–20 mL pro 1 g Keton) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde abgesaugt, mit Pentan nachgewaschen und im Trockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Allgemeine Vorschrift 6-2 für die Herstellung von 6 unter Argonatmosphäre: 1 g Keton wurde in 5–7.5 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran/tert-Butyl-methylether (1:1 bis 4:3) gelöst und bei 3°C mit 2.4 Äquivalenten 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1,2-a]azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 2.4 Äquivalente 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutan-l-sulfonylfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuren (1 g in 1 mL) zugetropft. Es wurde 3 Stunden bei 3°C nachgerührt. Es wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung versetzt, die Phasen wurden separiert und die wässrige Phase wurde zweimal mit tert-Butyl-methylether ausgeschüttelt.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
  • Intermediat 1–6
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat
    Figure 00410001
  • 12.40 g (41.0 mmol) 6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 23.80 g (99% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.23 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 1H).
  • Intermediat 2–6
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat
    Figure 00410002
  • 12.50 g (41.3 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 24.00 g (99% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.23 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.45 (d, 1H).
  • Intermediat 3–6
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat
    Figure 00420001
  • 19.00 g (62.8 mmol) 1-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es wurden 36.00 g (98% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.24 (t, 2H), 2.37 (quin, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.93 (t, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H).
  • Intermediat 4–6
  • 8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat
    Figure 00420002
  • 15.5 g (51.3 mmol) 6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt, jedoch ohne mit Pentan zu behandeln. Es wurden 33.81 g (113% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.20 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97-7.14 (m, 3H), 7.46 (d, 1H).
  • Intermediat 5–6
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat
    Figure 00430001
  • 32.1 g (106.2 mmol) 3-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es wurde 3 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurden noch 0.42 Äquivalente 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[1,2-a]azepin und 0.40 Äquivalente 1,1,2,2,3‚3,4,4,4-Nonafluorbutan-1-sulfonylfluorid zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in der Vorschrift 6-1 beschrieben worden ist, jedoch ohne mit Pentan zu behandeln. Es wurden 71.5 g (115% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.24 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (tt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.40 (mc, 2H).
  • Intermediat 6–6
  • 8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat
    Figure 00440001
  • 13.5 g (47 mmol) 6-(4-Fluor-phenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on wurden in 100 mL THF vorgelegt, unter Eisbadkühlung wurden 10.6 mL DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) und 12.8 mL Perfluorbutan-1-sulfonsäurefluorid verdünnt mit 20 mL THF zugetropft. Es wurde 2 Stunden mit Eisbadkühlung und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 37 g eines Rückstandes, der ohne Analytik weiter umgesetzt wurde.
  • Analog wurden folgende Intermediate hergestellt:
    Figure 00440002
  • Intermediate zu 7
  • Allgemeine Vorschrift 7 für die Herstellung von 7 unter Argonatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Nonaflatenolether wurde in ca. 8–13 mL wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst. Hierzu wurden 2.5–2.6 Äquivalente Alkinol, 4.1 Äquivalente Triethylamin und 0.033 Äquivalente Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben. Es wurde 0.5–1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt.
  • Intermediat 1–7
  • 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol
    Figure 00450001
  • 23.8 g (40.7 mmol) 8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat und 11.3 mL (102.5 mmol) Hex-S-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1:1) gereinigt. Es wurden 12.9 g (83% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-dl): δ = 1.47-1.65 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H).
  • Intermediat 2–7
  • 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol
    Figure 00460001
  • 24.0 g (41.1 mmol) 8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 10.15 g (103.4 mmol) Hex-5-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1:1) gereinigt. Es wurden 10.6 g (67% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d,): δ = 1.52-1.64 (m, 414), 2.18-2.39 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.62 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.18 (mc, 2H), 7.49 (d, 1H).
  • Intermediat 3–7
  • 6-[4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol
    Figure 00460002
  • 36.00 g (61.6 mmol) 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 15.22 g (155.1 mmol) Hex-S-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1:1) gereinigt. Es wurden 10.1 g (43% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.17 (mc, 1H), 1.48-1.60 (m, 4H), 2.20 (quin, 2H), 2.26-2.35 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H).
  • Intermediat 4–7
  • 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol
    Figure 00470001
  • 33.0 g (56.5 mmol) 8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat und 14.21 g (144.8 mmol) Hex-5-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1, 8:2 und 1:1) gereinigt. Es wurden 12.55 g (58% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.49 (mc, 4H), 2.17-2.32 (m, 6H), 2.70 (mc, 2H), 3.58 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.49.(d, 1H).
  • Intermediat 5–7
  • 6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol
    Figure 00470002
  • 71.5 g (122.3 mmol) 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat und 30.86 g (314.4 mmol) Hex-5-in-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1, 8:2 und 1:1) gereinigt. Es wurden 13.94 g (30% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.46-1.63 (m, 4H), 2.16-2.37 (m, 6H), 2.64 (t, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.05 (mc, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (mc, 2H).
  • Analog der allgemeinen Vorschrift 7 gegebenenfalls unter Zugabe von 0.4 Äquivalenten Kuper-(I)-iodid wurden folgende Intermediate hergestellt:
    Figure 00480001
    Figure 00490001
  • Intermediate zu 8
  • Intermediat 1–8
  • 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol
    Figure 00490002
  • 11.8 g (30.9 mmol) 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol und 1.41 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle in 300 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 11.3 g (83% d. Th.)
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.09-1.29 (m, 6H), 1.43 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.05 (ddd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.22 (d, 1H).
  • Intermediat 2–8
  • 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol:
    Figure 00490001
  • 10.0 g (26.1 mmol) 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol und 1.195 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle in 300 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.1 g (100% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.10-1.31 (m, 6H), 1.44 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.55 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.66-6.85 (m, 5H), 7.22 (d, 1H).
  • Intermediat 3–8
  • 6-[4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol
    Figure 00500002
  • 10.0 g (26.1 mmol) 6-[4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol und 1.2 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle in 300 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.1 g (99% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.29 (m, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.86 (t, 1H), 6.99-7.10 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
  • Intermediat 4–8
  • 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol
    Figure 00510001
  • 12.5 g (36.7 mmol) 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol und 1.2 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle in 250 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.62 g (84% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.08-1.25 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 2.00-2.21 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6-99-7.08 (m, 1H), 7.23 (d, 1H).
  • Intermediat 5–8
  • 6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol
    Figure 00510002
  • 13.8 g (36.1 mmol) 6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol und 1.38 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle in 275 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt und mit 0.5 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle weiter hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 17.22 g (124% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.08-1.28 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.19 (mc, 2H).
  • Intermediat 6–8
  • 6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol
    Figure 00520001
  • 870 mg 6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-1-ol in 30 mL THF wurden mit 90 mg Palladium auf Calciumcarbonat (10%ig) versetzt und unter einer Wasserstoffatomosphäre gerühren. Danach wurde über Celite filtrierte, eingeengrt und mit THF sowie 87 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt. Es wurde Wasserstoff eingeleitet. Nach Filtration über Celite und Entfernen des Lösemittels wurde die Titelverbindung als Rohprodukt isoliert. C24H29FO2 (368.5). MS (ESIpos): m/z = 369.
    1H-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz, DMSO-d6): δ 1.89-2.09 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H).
  • Analog wurden folgende Intermediate hergestellt:
    Figure 00520002
    Figure 00530001
  • Intermediate zu 9
  • Allgemeine Vorschrift 9 für die Herstellung von 9 unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: Zu 3.5 Äquivalenten Bortribromid (1 mmol Bortribromid in 1.5–4 mL Dichlormethan) wurden 3.5 Äquivalente 2,6-Dimethylpyridin in Dichlormethan (ca. 4.4–5.5 mL/g) bei 3–5°C zugegeben. Bei 3–5°C wurden 1 Äquivalent Methylether gelöst in Dichlormethan (4.3–6.1 mL/g) zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–9
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00540001
  • 11.5 g (29.76 mmol) 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Es wurden 11.16 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.29 (m, 6H), 1.44 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
  • Intermediat 2–9
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00550001
  • 10.0 g (25.87 mmol) 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und abgesaugt. Es wurden 9.3 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.09-1.26 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
  • Intermediat 3–9
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00550002
  • 10.0 g (25.87 mmol) 6-[4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Der ausgefielene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurde bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Das Filtrat wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organsichen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen. über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt und abgesaugt. Es wurden insgesamt 6.1 g (62% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.27 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
  • Intermediat 4–9
  • 8-(2,5-Difluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00560001
  • 10.6 g (27.4 mmol) 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eis/Wasser gegossen und 1 Stunde nachgerührt. Es wurde abgesaugt, mit etwas Dichlormethan und fünfmal mit Wasser gewaschen. Es wurde bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Es fielen 9.55 g (93% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.30 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 1.99-2.19 (m, 4H), 2.31 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.17 (d, 1H).
  • Intermediat 5–9
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00560002
  • 12.38 g (32.0 mmol) 6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden mit 4.0 Äquivalenten entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eis/Wasser gegossen, 2 Stunde nachgerührt, abgesaugt und in 1 Liter Dichlormethan aufgenommen. Es wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Es fielen 12.75 g (107% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.27 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Analog wurden folgende Intermediate hergestellt
    Figure 00570001
  • Intermediate zu 10
  • Allgemeine Vorschrift 10 für die Herstellung von 10 unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Alkohol wurde in ca. 13–33 mL Dichlormethan, einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran oder reinem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0–5°C wurden 1.5–1.6 Äquivalente Triphenylphosphin und 1.5–1.6 Äquivalente Tetrabromkohlenstoff portionsweise zugegeben. Bei 3–5°C wurde 2–3 Stunden nachgerührt, wenn es nicht anders beschrieben ist. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan oder Methyl-tert.-butylether verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 chromatographiert.
  • Intermediat 1–10
  • 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00580001
  • 11.0 g (29.53 mmol) 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden mit 11.85 g Triphenylphosphin und 14.99 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 11.2 g (78% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.32 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H).
  • Intermediat 2–10
  • 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00580002
  • 9.20 g (24.70 mmol) 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden mit 9.91 g Triphenylphosphin und 12.53 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 9.2 g (77% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.10-1.30 (m, 6H), 1.72 (quin, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.17 (d, 1H).
  • Intermediat 3–10
  • 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00590001
  • 4.30 g (11.54 mmol) 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 4.33 g Triphenylphosphin und 5.86 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 4.2 g (79% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.31 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.09 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H).
  • Intermediat 4–10
  • 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00590002
  • 6.28 g (16.9 mmol) 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-1-ol wurden mit 6.77 g Triphenylphosphin und 8.56 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 6.29 g (86% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.08-1.31 (m, 6H), 1.70 (quin, 2H), 2.01-2.20 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.65 (mc, 2H), 3.29 (t, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.18 (d, 1H).
  • Intermediat 5–10
  • 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 00600001
  • 12.75 g (34.2 mmol) 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 13.74 g Triphenylphosphin und 17.37 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Es wurde noch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und entsprechend der Vorschrift 10 aufgearbeitet. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 10.2 g (68% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.32 (m, 6H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.13 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H).
  • Analog wurden folgende Intermediate hergestellt
    Figure 00600002
    Figure 00610001
  • Intermediate zu 11
  • Intermediat 1–11
  • S-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl}ethanthioat
  • Stufe a: Herstellung von 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00610002
  • Zu einer eiskalten Lösung aus 2.00 g tert-Butyl-(4-hydroxybutyl)methylcarbamat in 20 mL Dichlormethan wurden 4 mL Pyridin, 2.44 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und eine Spatelspitze N,N-Dimethylpyridin-4-amin gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Man goss auf 1M wässrige Salzsäurelösung, trennte die organische Phase ab und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 2.7 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ 1.42 (s, 9H), 1.45-1.69 (m), 2.45 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
  • Stufe b: Herstellung von S-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl}ethanthioat
    Figure 00620001
  • Zu 2.70 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl-4-methylbenzolsulfonat in 60 mL 2-Butanon wurden 5.66 g Natriumiodid und 4.31 g Kaliumthioacetat gegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man goss auf Wasser, extrahierte dreimal mit tert-Butyl-methylether, wusch mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Es wurden 2.1 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ 1.45 (s, 9H), 1.50-1.63 (m), 2.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H).
  • Intermediat 2–11
  • S-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl}ethanthioat
    Figure 00620002
  • Die Herstellung erfolgt analog zu Intermediat 1–11 Stufe b aus 2.0 g tert-Butyl-(3-chlorpropyl)methylcarbamat und Kaliumthioacetat. Man erhielt 2.6 g eines Rohproduktes. MS (CI) mass found: 248 [48], 209 [100].
  • Intermediate 13
  • Allgemeine Vorschrift 13 für die Herstellung von 13 unter Feuchtigkeitsausschluss: 1 Moläquivalent Alkohol wurde in 5 Moläquivalenten Pyridin gelöst und bei 0–5°C mit 1.1 Moläquivalenten Tosylchlorid versetzt. Anschließend wurde 2.5 Stunden bei 0°C und 1–2 Stunden oder über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Mischung aus Eiswasser und konzentrierter Schwefelsäure (10 mL: 1 mL) eingerührt. Hierbei wurden je 10 mL Pyridin 29–53 mL Wasser als Basis genommen. Es wurde dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–13
  • 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00630001
  • 40 g (224.6 mmol) 4,4,5,5,5-Pentafluorpentan-1-ol wurden mit 47.04 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 39.5 g (53% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.90-2.00 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
  • Intermediat 2–13
  • 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00630002
  • 19.82 g (120.8 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorbutan-1-ol wurden mit 25.33 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 27.5 g (72% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.40-2.54 (m, 5H), 4.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
  • Intermediat 3–13
  • 5,5,5-Trifluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00630003
  • 4.3 g (30.3 mmol) 5,5,5-Trifluorpentan-1-ol wurden mit 6.43 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 8.5 g (95% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.58-1.71 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.84 (d, 2H).
  • Intermediat 4–13
  • 3,3,3-Trifluorpropyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00640001
  • 25.5 g (223.5 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-1-ol wurden mit 45.93 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 47.26 g (80% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.43-2.59 (m, 5H), 4.22 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
  • Intermediate 14
  • Allgemeine Vorschrift 14 für die Herstellung von 14: 1 Moläquivalent Tosylat/Iodid/Chlorid wurde mit 1.63 Moläquivalenten Kaliumthioacetat in Aceton (5.1–8.1 mL Aceton pro g Substanz) 3–3.5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nachdem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal oder zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Allgemeine Vorschrift 14a für die Herstellung von 14: 1 Moläquivalent Halogenid wurde mit 1.63 Moläquivalentenin Kaliumthioacetat in Aceton (5.1–8.1 mL Aceton pro g Substanz) 3–3.5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nachdem Abkühlen wurde abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–14
  • S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat
    Figure 00640002
  • 155 g (466.5 mmol) 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 86.92 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 170°C wurden 84.3 g (77% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H).
  • Intermediat 2–14
  • S-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)ethanthioat
    Figure 00650001
  • 35.6 g (111.9 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 20.82 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 70°C wurden 16.6 g (67% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.24-2.44 (m, 5H), 3.07 (mc, 2H).
  • Intermediat 3–14
  • S-(5,5,5-Trifluorpentyl)ethanthioat
    Figure 00650002
  • 8.5 g (28.7 mmol) 5,5,5-Trifluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 5.35 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde im Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 48–50°C (0.7 mbar) wurden 2.74 g (48% d. Th.) Produkt gewonnen. Eine zweite Fraktion von 0.34 g (6% d. Th.) fiel bei 50–52°C (0.4 mbar) an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.57-1.72 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 2H).
  • Intermediat 4–14
  • S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat
    Figure 00650003
  • 44.88 g (167.3 mmol) 3,3,3-Trifluorpropyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 31.18 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 135–137°C wurden 20.71 g (72% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.33-2.45 (m, 5H), 3.03 (mc, 2H).
  • Intermediat 5–14
  • S-(5,5,6,6,6-Pentafluorhexyl)ethanthioat
    Figure 00660001
  • 25 g (82.8 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-6-iodhexan wurden mit 15.4 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 21.35 g (103% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.59-1.74 (m, 4H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.89 (mc, 2H).
  • Intermediat 6–14
  • S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat
    Figure 00660002
  • 125 g (0.525 rot) 1,1,1-Trifluor-4-iodbutan wurden mit 97.8 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14a umgesetzt. Es wurde bei 95 mbar destilliert. Die erste Fraktion enthielt 36.57 g (37% d. Th.; 35–95°C) und die zweite Fraktion 48.02 g (49% d. Th.; 95–98°C).
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.81-1.90 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, 2H).
  • Intermediat 7–14
  • S-[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]ethanthioat
    Figure 00660003
  • 25 g (90.3 mmol) 4-Brom-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan wurden mit 16.82 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14a umgesetzt. Es wurden 22.0 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.31-2.43 (m, 5H), 3.05 (mc, 2H).
  • Intermediat 8–14
  • S-(6,6,6-Trifluorhexyl)ethanthioat
    Figure 00660004
  • 5 g (22.8 mmol) 6-Brom-1,1,1-trifluorhexan wurden mit 4.25 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Das Aceton wurde nur bei 200 mbar und 40°C Badtemperatur abgezogen. Es wurden 4.7 g (96% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.37-1.49 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H).
  • Intermediate 15
  • Allgemeine Vorschrift 15 für die Herstellung von 15: 1 Moläquivalent Thioacetat wurde zu 1.1–2.0 Moläquivalenten einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol unter Eisbadkühlung zugetropft. Es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu 1.3–2 Moläquivalenten 1-Brom-ω-chloralkan in Methanol (1.2–1.7 mL pro g Halogenid) zugetropft. Es wurde 2–4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde Diethylether oder Methyl-tert.-butylether zugegeben, die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, wenn notwendig mit gesättigter Natriumchloridlösung, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde fraktioniert über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert.
  • Intermediat 1–15
  • 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid
    Figure 00670001
  • 132 g (558.54 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat wurden mit 131.97 g (558.84 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 126 g (83% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp18 mbar = 117°C.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.85-1.94 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 2–15
  • 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid
    Figure 00670002
  • 30 g (127.01 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat wurden mit 32.67 g (190.51 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 32.28 g (89% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3.6 mbar = 110–112°C.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.74-1.86 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 4H), 3.61 (t, 2H).
  • Intermediat 3–15
  • 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfid
    Figure 00680001
  • 16.6 g (74.72 mmol) S-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)ethanthioat in 10 mL Methanol wurden mit 14.7 mL (149.43 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 17.6 g (92% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp55 mbar = 70°C.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.24-2.44 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 4–15
  • 3-[(3-Chlorpropyl)sulfanyl]-1,1,1-trifluorpropan
    Figure 00680002
  • 40 g (232.33 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat in 60 mL Methanol wurden mit 47.55 g (302.03 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde im Vakuum mit einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Es wurden 36.5 g (76% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp10 mbar = 75°C.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 5–15
  • 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfid
    Figure 00680003
  • 3.0 g (16.11 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat in 10 mL Methanol wurden mit 5.07 g (32.22 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es wurden 3.7 g (104% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.82-1.91 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 6–15
  • 1-Chlor-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]butan
    Figure 00690001
  • 19.3 g (0.112 mol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat in 30 mL Methanol wurden mit 24.99 g (0.146 mol) 1-Brom-4-chlorbutanan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei 150 mbar und 40°C abgezogen. Das Rohprodukt wurde mit einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Es wurden 18.5 g (75% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3 mbar = 85°C.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
  • Intermediat 7–15
  • 3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfid
    Figure 00690002
  • 21.3 g (85.1 mmol) S-(5,5,6,6,6-Pentafluorhexyl)ethanthioat in 34 mL Methanol wurden mit 26.8 g (170.2 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Alle flüchtigen Bestandteile des Rückstandes wurden über eine kleine Vigreux-Kolonne bei 60 mbar und einer Badtemperatur von 90–110°C abdestilliert. Es verblieben 20.34 g (84% d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.62-1.78 (m, 4H), 1.94-2.15 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 8–15
  • 1-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]pentan
    Figure 00690003
  • 4.0 g (23.2 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat in 20 mL Methanol wurden mit 4.74 g (25.6 mmol) 1-Brom-5-chlorpentan in 20 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 5.4 g (99% d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.51-1.67 (m, 4H), 1.80 (quin, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.54 (t, 2H).
  • Intermediat 9–15
  • 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1,2,2-pentafluorbutan
    Figure 00700001
  • 4.0 g (18.0 mmol) S-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)ethanthioat in 20 mL Methanol wurden mit 3.40 g (18.8 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan in 20 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 4.2 g (86% d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.71-1.83 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.23-2.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
  • Intermediat 10–15
  • 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1-trifluorbutan
    Figure 00700002
  • 6.0 g (32.2 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat in 20 mL Methanol wurden mit 6.08 g (35.4 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan in 20 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 7.0 g (93% d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.71-1.80 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H).
  • Intermediat 11–15
  • 3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfid
    Figure 00700003
  • 4.7 g (21.9 mmol) S-(6,6,6-Trifluorhexyl)ethanthioat in 10 mL Methanol wurden mit 3.8 g (24.1 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 4.46 g (82% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.41-1.69 (m, 6H), 1.98-2.17 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 12–15
  • 3-Chlorpropyl-5‚5,5-trifluorpentylsulfid
    Figure 00710001
  • 9.67 g (48.3 mmol) S-(5,5,5-Trifluorpentyl)ethanthioat in 19.3 mL Methanol wurden mit 15.2 g (96.6 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan in 19.3 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Bei 15 mbar und 115°C wurden 7.92 g (70% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.60-1.76 (m, 4H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.54 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 13–15
  • 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan
    Figure 00710002
  • 11.0 g (40.4 mmol) S-[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]ethanthioat in 40 mL Methanol wurden mit 7.6 g (44.3 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan in 40 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 10.0 g (73% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.71-1.83 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.74 (mc, 2H), 3.57 (t, 2H).
  • Intermediat 14–15
  • 3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfid
    Figure 00710003
  • 11.0 g (40.4 mmol) S-[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]ethanthioat in 40 mL Methanol wurden mit 7.0 g (44.5 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan in 40 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 9.8 g (75% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediate 17
  • Allgemeine Vorschrift 17 für die Herstellung von 17: 1 Moläquivalent Thioether wurde in Aceton (1 g Substanz in 7.3–11.2 mL), Methanol (1 g Substanz in 4.3–6.7 mL) und Wasser (2 mL Wasser pro 1 g Natriummetaperiodat) gelöst und mit 1.1 Moläquivalenten Natriummetaperiodat versetzt. Es wurde bei Raumtemperatur 24–60 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und gut mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Methyl-tert.butylether gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–17
  • 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid
    Figure 00720001
  • 18 g (66.5 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 17.3 g (91% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.15-2.41 (m, 6H), 2.75-3.01 (m, 4H), 3.69-3.83 (m, 2H).
  • Intermediat 2–17
  • 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid
    Figure 00720002
  • 13 g (45.66 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 12.77 g (93% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.90-2.12 (m, 4H), 2.15-2.41 (m, 4H), 2.68-2.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H).
  • Intermediat 3–17
  • 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfoxid
    Figure 00720003
  • 5.02 g (19.56 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Es wurden 4.8 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.31 (quin, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 4H), 3.66-3.78 (m, 2H).
  • Intermediat 4–17
  • 3-[(3-Chlorpropyl)sulfinyl]-1,1,1-trifluorpropan
    Figure 00730001
  • 18 g (87.1 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfanyl]-1,1,1-trifluorpropan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Es wurden 17.5 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.25-2.36 (m, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H).
  • Intermediate 19
  • Allgemeine Vorschrift 19 für die Herstellung von 19: 1 Moläquivalent Thioether wurde in Chloroform gelöst. Auf dem Eisbad wurde meta-Chlorperbenzoesäure (ca. 80–90%ig) in Portionen so zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 10°C stieg. Es wurde 1.5–3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wurde. Überschüssige Persäure wurde durch Waschen mit 39%iger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und/oder mit gesttigter Natriumcarbonatlösung und/oder mit 2 M NaOH und gegebenefalls mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–19
  • 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon
    Figure 00730002
  • 2.7 g (9.97 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden in 27 mL Chloroform mit 3.44 g (19.95 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 2.81 g (93% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.15-2.40 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
  • Intermediat 2–19
  • 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon
    Figure 00740001
  • 15 g (52.68 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid in 143 mL Chloroform wurden mit 27.27 g (158.05 mmol) entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 16.25 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.91-2.12 (m, 4H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
  • Intermediat 3–19
  • 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfon
    Figure 00740002
  • 7 g (27.27 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfid in 75 mL Chloroform wurden mit 15.06 g (87.27 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 7.28 g (92% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.38 (mc, 2H), 2.54-2.75 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
  • Intermediat 4–19
  • 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorpropan
    Figure 00740003
  • 18.2 g (88.07 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfanyl]-1,1,1-trifluorpropan in 300 mL Chloroform wurden mit 45.59 g (264.2 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Hexan verrührt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 20.6 g (98% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.32-2.40 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
  • Intermediat 5–19
  • 1-Chlor-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan
    Figure 00750001
  • 20.0 g (0.091 mol) 1-Chlor-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]butan in 200 mL Chloroform wurden mit 46.92 g (0.272 mol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan verrührt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 22.5 g (98% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.15-3.24 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
  • Intermediat 6–19
  • 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan
    Figure 00750002
  • 1 g (4.26 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1-trifluorbutan in 10 mL Chloroform wurde mit 3 g (17.38 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 1.1 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.90-2.22 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
  • Intermediat 7–19
  • 1-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan
    Figure 00750003
  • 5.4 g (23.0 mmol) 1-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]pentan in 100 mL Chloroform wurden mit 11.91 g (69.0 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 6.1 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.58-1.70 (m 2H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.05 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.56 (t, 2H).
  • Intermediat 8–19
  • 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1,2,2-pentafluorbutan
    Figure 00760001
  • 4.2 g (15.5 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1,2,2-pentafluorbutan in 100 mL Chloroform wurden mit 8.03 g (46.5 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 4.5 g (96% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.92-2.14 (m, 4H), 2.63 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
  • Intermediat 9–19
  • 3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfon
    Figure 00760002
  • 10 g (35.1 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfid in 95 mL Chloroform wurden mit 19.4 g (112.4 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 10.33 g (93% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.72-1.85 (m, 2H), 1.91-2.19. (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
  • Intermediat 10–19
  • 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon
    Figure 00760003
  • 7.9 g (33.7 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfid in 90 mL Chloroform wurden mit 18.36 g (106.4 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt, jedoch wurde 3 Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 8.74 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.69-1.82 (m, 2H), 1.96 (mc, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.70 (t, 2H).
  • Intermediat 11–19
  • 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfon
    Figure 00770001
  • 5 g (22.7 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfid in 53 mL Chloroform wurden mit 14.66 g (85.0 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt, jedoch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es wurden 4.9 g (86% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.11-2.24 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
  • Intermediat 12–19
  • 3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfon
    Figure 00770002
  • 4.4 g (17.7 mmol) 3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfid in 50 mL Chloroform wurden mit 11.45 g (66.3 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Pentan digeriert, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 4.4 g (89% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.51-1.68 (m, 4H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.34 (mc, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
  • Intermediat 13–19
  • 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan
    Figure 00770003
  • 10.0 g (31.2 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan in 200 mL Chloroform wurden mit 20.18 g (116.9 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 10.0 g (86% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
  • Intermediat 14–19
  • 3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfon
    Figure 00780001
  • 9.8 g (32.0 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan in 200 mL Chloroform wurden mit 20.68 g (119.8 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 9.6 g (84% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.37 (mc, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
  • Intermediate 16, 18, 20
  • Allgemeine Vorschrift 16-18-20-A für die Herstellung von 16-18-20: 1 Moläquivalent Chlorid wurde in Ethanol (1.7–5.5 mL pro g Chlorid) gelöst und mit einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung (12–18 mL pro g Chlorid) versetzt. Es wurde 4 Stunden bei 40°C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt
  • Allgemeine Vorschrift 16-18-20-B für die Herstellung von 16-18-20: 1 g Chlorid wurde in 10–25 mL 33%iger ethanolischer Methylaminlösung gelöst und bei 40°C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt.
  • Allgemeine Vorschrift 16-18-20-C für die Herstellung von 16-18-20: 1 g Chlorid wurde in 7–14 mL Methanol gelöst und mit 1.05 Moläquivalenten Triethylamin und 2–5 Moläquivalenten Amin bei 60°C gerührt. Alternativ konnte auch in der Mikrowelle gerührt werden. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung oder Wasser und 2 M Natronlauge versetzt und mit Dichlormethan oder Chloroform dreimal/viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden, falls notwendig, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Allgemeine Vorschrift 16-18-20-D für die Herstellung von 16-18-20: 1 g Chlorid wurde in 10–67 mL 33%iger ethanolischer Methylaminlösung gelöst und bei 40°C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH > 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Intermediat 1–16
  • Stufe A:
  • 1,1,1,2,2-Pentafluor-5-[(3-iodpropyl)sulfanyl]pentan
    Figure 00790001
  • 10 g (36.94 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden in 220 mL Methylethylketon gelöst und mit 17.6 g (117.4 mmol) Natriumiodid versetzt. Es wurde 5 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 13.32 g (99% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.84-1.96 (m, 2H), 2.01-2.31 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 4H), 3.29 (t, 2H).
  • Stufe B:
  • N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1-amin
    Figure 00790002
  • 13.2 g (36.45 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-5-[(3-iodpropyl)sulfanyl]pentan wurden in 20 mL Ethanol und 140 mL 40%ige wässrige Methylaminlösung gelöst. Es wurde 4 Stunden bei 40°C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 1 M Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 5.15 g (53% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.78-1.93 (m, 4H), 2.05-2.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.74 (t, 2H).
  • Intermediat 1–18
  • N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1-amin
    Figure 00790003
  • 30 g (104.6 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-A 24 Stunden bei 40°C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 1:1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 12.84 g (44% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.12 (s-br, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 6H).
  • Intermediat 2–18
  • N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1-amin
    Figure 00800001
  • 14 g (46.56 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-A umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 und Methanol mit 1 Vol.% und 10 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 12.09 g (88% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.56-1.93 (m, 4H), 1.96-2.36 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.83 (m, 6H).
  • Intermediat 3–18
  • N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1-amin
    Figure 00800002
  • 4.2 g (18.86 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfinyl]-1,1,1-trifluorpropan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 2 Vol.% und 5 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.86 g (45% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72-1.88 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 3H), 2.54-2.92 (m, 7H), 2.96-3.06 (m, 1H).
  • Intermediat 4–18
  • 2-Methyl-1-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
    Figure 00800003
  • 4 g (17.96 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfinyl]-1,1,1-trifluorpropan und 5.61 mL 1-Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.2 g (44% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1.23 (s, 6H), 2.09 (quin, 2H), 2.58-2.78 (m, 4H), 2.84-3.06 (m, 5H), 3.12 (ddd, 1H).
  • Intermediat 5–18
  • 2-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
    Figure 00810001
  • 6.126 g (21.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid und 4.84 g (54.3 mmol) 1-Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 5 Tage bei 60°C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 5 Vol.% und 10 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 2.3 g (31% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.18 (s, 6H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69-2.88 (m, 6H).
  • Intermediat 6–18
  • N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-1-amin
    Figure 00810002
  • 4.75 g (17.4 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfoxid wurden in 100 mL 33%iger ethanolischen Methylaminlösung 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 5 Vol.% und 10 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 4.45 g (96% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1.74 (mc, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.91 (m, 7H), 3.06 (ddd, 1H).
  • Intermediat 1–20
  • N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00820001
  • 30 g (99.1 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-A 24 Stunden bei 40°C umgesetzt und aufgearbeitet. Es fielen 27.8 g (94% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.22 (s-br, 1H), 2.00 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.11 (mc, 2H).
  • Intermediat 2–20
  • N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin
    Figure 00820002
  • 16.2 g (51.15 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden bei 40°C umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 1 Vol.% und 10 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 14.2 g (89% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.49 (s-br, 1H), 1.66 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H).
  • Intermediat 3–20
  • N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00820003
  • 5.8 g (24.2 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorpropan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 1.5 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.92 g (69% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H).
  • Intermediat 4–20
  • N-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00830001
  • 4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorpropan wurden mit 25 mL 30–40%iger methanolischer Ethylaminlösung 30 Stunden bei 60°C gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wurde eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 3.6 g (87% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05 (s-br, 1H), 1.09 (t, 3H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 6H), 3.13-3.25 (m, 4H).
  • Intermediat 5–20
  • 2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol
    Figure 00830002
  • 4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorpropan und 5.98 mL 2-Aminoethan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.3 g (52% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.82 (s-br, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 6–20
  • 3-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol
    Figure 00830003
  • 4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorpropan und 5.88 mL 3-Aminopropan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.7 g (58% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.70 (quin, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H); 3.79 (t, 2H).
  • Intermediat 7–20
  • 2-Methyl-1-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
    Figure 00840001
  • 4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorpropan und 524 mL 1-Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 und 1:1) gereinigt. Es fielen 2.1 g (43% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1.19 (s, 6H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.62-2.79 (m, 4H), 3.24 (mc, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H).
  • Intermediat 8–20
  • N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00840002
  • 7.7 g (26.67 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1:1 und Methanol mit 1.5 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 5.21 g (69% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (quin, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (mc, 2H).
  • Intermediat 9–20
  • 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol
    Figure 00840003
  • 7.39 g (24.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 5.97 g (97.7 mmol) 3-Aminopropan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Minuten bei 120 Watt in der Mikrowelle gerührt und viermal mit Chloroform extrahiert. Nach der Extraktion wurde ein weißer Niederschlag aus den vereinigten organischen Phasen abgesaugt und getrocknet. Es fielen 385 mg (5% d. Th.) Produkt an. Aus der wässrigen Phase wurde ein Niederschlag abgesaugt, der in Chloroform aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde. Es wurden 0.92 g (12% d. Th.) weißes Produkt gewonnen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol mit 4 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.36 g (17% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.98-2.09 (m, 2H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H) 3.66 (mc, 2H).
  • Intermediat 10–20
  • 3-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol
    Figure 00850001
  • 7 g (23.1 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 6.95 g (92.5 mmol) 3-Aminopropan-1-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 7 Tage bei 60°C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol mit 2 Vol.% und 5 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 4.18 g (53% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.71 (quin, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H) 3.79 (t, 2H).
  • Intermediat 11–20
  • 2-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
    Figure 00850002
  • 6.5 g (21.5 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 4.86 g (54.6 mmol) 1-Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 8 Tage bei 60°C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1:1 und Methanol mit 4 Vol.% und 5 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.45 g (19% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.19 (s, 6H), 2.03 (mc, 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H).
  • Intermediat 12–20
  • N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00860001
  • 8.00 g (26.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 5.96 g (79.3 mmol) 2-Methoxyethylamin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 7 Tage bei 60°C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 und Methanol mit 4 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.36 g (37% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.02 (mc, 2H), 2.12-2.38 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (t, 2H).
  • Intermediat 13–20
  • 3-Methoxy-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-1-amin
    Figure 00860002
  • 8.00 g (26.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 5.89 g (66.1 mmol) 3-Methoxypropylamin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 7 Tage bei 60°C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10, 70:30, 50:50 und Methanol mit 4 Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.99 g (42% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.74 (quin, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (t, 2H).
  • Intermediat 14–20
  • N-(2-Fluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00860003
  • 2.00 g (6.61 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon, 1.97 g (19.79 mmol) 2-Fluorethylamin Hydrochlorid und 2.01 g (19.86 mmol) Triethylamin wurden in 20 mL Ethanol 3 Tage bei 60°C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in 30 mL Wasser (pH 6) aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 0.6 g (28% d. Th.) Produkt isoliert:
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.02 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.91 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.14 (mc, 2H), 4.52 (dt, 2H).
  • Intermediat 15–20
  • N-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}cyclopropanamin
    Figure 00870001
  • 4.00 g (13.2 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 3.02 g (52.9 mmol) Cyclopropylamin wurden in 24 mL Ethanol 2 Tage bei 60°C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 0.5 g (12% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.27-0.31 (m, 2H), 0.45 (mc, 2H), 2.01 (mc, 2H), 2.11 (mc, 1H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H).
  • Intermediat 16–20
  • N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin
    Figure 00870002
  • 5.0 g (19.8 mmol) 1-Chlor-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan wurden in 80 mL 33%iger ethanolischer Methylaminlösung 24 Stunden bei 40°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen, 50 mL Wasser wurde zugegeben und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Mit 2 M Natriumhydroxidlösung wurde ein pH von 14 eingesetllt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 4.4 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.15-3.21 (m, 2H).
  • Intermediat 17–20
  • N-tert-Butyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00880001
  • 2.70 g (8.92 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 4.57 g (62.5 mmol) tert.-Butylamin wurden in 20 mL DMF 3 Tage bei 75°C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in 50 mL Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.8 g (59% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.08 (s, 9H), 1.95 (mc, 2H), 2.15-2.34 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.14 (mc, 2H).
  • Intermediat 18–20
  • 3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)propan-1-amin
    Figure 00880002
  • 1.00 g (3.30 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 1.636 g (16.52 mmol) 2,2,2-Trifluorethylamin wurden in 3 mL DMF 6 Tage bei 100°C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 99:1) gereinigt. Es wurden 0.8 g (66% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.01 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.11-3.23 (m, 4H).
  • Intermediat 19–20
  • N-(2,2-Difluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00880003
  • 2.50 g (8.26 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 2.01 g (24.8 mmol) 2,2-Difluorethylamin wurden in 20 mL Ethanol 3 Tage bei 60°C im Druckrohr gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 0.5 g (17% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.01 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.97 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 5.82 (tt, 1H).
  • Intermediat 20–20
  • N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00890001
  • 2.50 g (8.26 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon, 4.134 g (33.04 mmol) 4-Fluorbenzylamin, 1.751 g (16.52 mmol) Natriumcarbonat und 2.476 g (16.52 mmol) Natriumiodid wurden in 20 mL Acetonitril 15 Stunden bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Es wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es wurden 2.8 g (87% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.01 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.01 (mc, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H).
  • Intermediat 21–20
  • N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-1-amin
    Figure 00890002
  • 6.1 g (22.9 mmol) 1-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 3.53 g (59% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.47-1.60 (m, 4H), 1.89 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 4H), 3.04 (mc, 2H), 3.17 (mc, 2H).
  • Intermediat 22–20
  • N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin
    Figure 00890003
  • 4.5 g (14.9 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1,2,2-pentafluorbutan wurden in 150 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 3.67 g (83% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 4H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H).
  • Intermediat 23–20
  • Benzyl-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat
    Figure 00900001
  • 1 g (3.45 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan wurden mit 3.024 g (15.00 mmol) Aminoessigsäurebenzylester Hydrochlorid, 1.987 g (18.75 mmol) Natriumcarbonat und 843.0 mg (5.62 mmol) Natriumiodid in 25 mL Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2, 95:5 und 90:10) gereinigt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether versetzt, im Ultraschallbad beschallt, abgesaugt und bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Es fielen 455.5 mg (29% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H).
  • Intermediat 24–20
  • N-Methyl-3-[(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00900002
  • 5 g (15.79 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfon wurden in 100 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 4.18 g (85% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.69-1.84 (m, 2H), 1.87-2.21 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.07 (mc, 2H).
  • Intermediat 25–20
  • N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00910001
  • 4.3 g (16.12 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon wurden in 100 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 3.49 g (83% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.67-1.81 (m, 2H), 1.88-2.24 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.99 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H).
  • Intermediat 26–20
  • 2-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl)amino)ethanol
    Figure 00910002
  • 1.5 g (5.62 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan und 1.72 g (28.12 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 55°C umgesetzt. Das Produkt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 0.96 g (53% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.97-3.10 (m, 4H), 3.64 (t, 2H).
  • Intermediat 27–20
  • (2S)-1-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)propan-2-ol
    Figure 00910003
  • 1.5 g (5.62 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan und 2.11 g (28.12 mmol) (2S)-1-Aminopropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 55°C umgesetzt. Das Produkt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 1.5 g (87% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.15 (d, 3H), 1.64 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.24-2.45 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 4H), 3.75 (mc, 1H).
  • Intermediat 28–20
  • (2R)-1-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)propan-2-ol
    Figure 00920001
  • 1.5 g (5.62 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan und 2.11 g (28.12 mmol) (2R)-1-Aminopropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 55°C umgesetzt. Das Produkt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Da das Produkt diesmal noch sehr viel Ausgangsmaterial enthielt, wurde mit 2.1 g (2R)-1-Aminopropan-2-ol in 20 m L Methanol 30 Stunden bei 60°C gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiunsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 1.3 g (76% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.15 (d, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.61-2.75 (m, 3H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.76 (mc, 1H).
  • Intermediat 29–20
  • 2-({3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol
    Figure 00920002
  • 1.5 g (5.94 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfon und 1.81 g (29.68 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 60°C umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid versetzt und fünfmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiunsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 0.8 g (44% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.03 (mc, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 30–20
  • 3-[(5,5,5-Trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00930001
  • 3.2 g (12.0 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon wurden in 260 mL 7 M Ammoniaklösung in Methanol 48 Stunden bei 80°C gerührt. Es wurde eingeengt, in Wasser gelöst, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit 2 M NaOH basisch gestellt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 2.0 g (67% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.69-1.81 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.00 (mc, 2H), 3.09 (mc, 2H).
  • Intermediat 31–20
  • N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00930002
  • 1.0 g (3.96 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfon wurden in 50 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 0.56 g (57% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.00 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H).
  • Intermediat 32–20
  • N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00930003
  • 1.5 g (5.34 mmol) 3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfon wurden in 100 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 0.75 g (51% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 1.94-2.21 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.97 (mc, 2H), 3.07 (mc, 2H).
  • Intermediat 33–20
  • N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin
    Figure 00940001
  • 15.0 g (56.2 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan wurden in 300 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 36 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 12.8 g (87% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.00-3.07 (mc, 4H).
  • Intermediat 34–20
  • 4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin
    Figure 00940002
  • 0.5 g (1.87 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1-trifluorbutan wurden in 40 mL 7M Ammoniaklösung in Methanol 48 Stunden bei 80°C im Autoklaven gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 mL Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2M Natronlauge basisch eingestellt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 330 mg (71% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.60 (quin, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.98-3.08 (m, 4H).
  • Intermediat 35–20
  • N-Methyl-4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butan-1-amin
    Figure 00940003
  • 4 g (11.34 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan wurden in 150 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 23 Stunden gerührt und eingeengt. Es wurde in 100 mL Wasser aufgenommen, mit 4 M Salzsäure ein pH von 1 eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 1.94 g (48% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H).
  • Intermediat 36–20
  • N-Methyl-3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propan-1-amin
    Figure 00950001
  • 4 g (11.81 mmol) 3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfon wurden in 150 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 23 Stunden gerührt und eingeengt. Es wurde in 100 mL Wasser aufgenommen, mit 4 M Salzsäure ein pH von 1 eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 2.0 g (46% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.03 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H).
  • Intermediat 37–20
  • 2-[(3-{[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]ethanol
    Figure 00950002
  • 1.8 g (5.31 mmol) 3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfon und 2.27 g (37.20 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 60°C umgesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Es wurde zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttellt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 1.1 g (57% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 2.04 (mc, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
  • Intermediat 38–20
  • 2-[(4-{[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]ethanol
    Figure 00960001
  • 1.8 g (5.10 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-1,1,1,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan und 2.18 g (35.72 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 60°C umgesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Es wurde zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttellt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 0.52 g (27% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.65 (t, 2H).
  • Intermediat 39–20
  • N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin
    Figure 00960002
  • 2.5 g (9.37 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon und 6.0 g (176.1 mmol) (2H3)Methanamin wurden in 30 mL Ethanol 24 Stunden bei 40°C umgesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttellt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 10 eingestellt und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 1.3 g (52% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.67-1.80 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 4H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.98 (mc, 2H), 3.08 (m, 2H).
  • Intermediat 40–20
  • 3-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]-N-methylpropan-1-amin (Trifluoressigsäuresalz)
    Figure 00960003
  • 186 mg tert-Butyl-{3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfonyl]propyl}methylcarbamat wurden in 8 mL Dichlormethan vorgelegt und 0.40 mL Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur engte man ein, addierte mehrfach Toluol und trocknete im Vakuum. Man erhielt 238 mg der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz. MS (CI): mass found = 256 [100]
  • Intermediat 41–20
  • 4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]-N-methylbutan-1-amin
    Figure 00970001
  • Die Herstellung erfolgte analog zu Intermediat 40–20 ausgehend von tert-Butyl-{4-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}methylcarbamat.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1, ausgewählte Signale): δ 2.16-2.39 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.84-3.04 (m, 3H), MS (CI): mass found = 270 [100].
  • Intermediat 42–20
  • 3-{[(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]sulfonyl}-N-methylpropan-1-amin
    Figure 00970002
  • Die Herstellung erfolgte analog zu Intermediat 40–20 ausgehend von tert-Butyl-(3-{[(4,4-difluorcyclohexyl)methyl]sulfonyl}propyl)methylcarbamat.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1, ausgewählte Signale): δ 2.44 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.06-3.14 (t, 2H).
  • Intermediate 21
  • Intermediat 1–21
  • tert-Butyl-{3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]propyl}methylcarbamat
    Figure 00980001
  • Eine Lösung aus 1.28 g S-{3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl}ethanthioat in 13 mL Methanol wurden mit 558 mg Natriummethanolat versetzt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann addierte man 1.00 g 4,4-Diuorcyclohexyl-4-methylbenzolsulfonat und erhitzte in einer Mikrowelle (100°C/100 Watt/60 min). Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit tert-Butylmethylether und Wasser, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit tert-Butyl-methylether und wusch die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung und trocknete über Natriumsulfat. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 464 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ 1.45 (s, 9H), 1.65-1.91 (m, 6H), 1.94-2.24 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.29 (t, 2H). MS (CI): m/z = 324, 268, 224 [100].
  • Intermediat 2–21
  • tert-Butyl-{4-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]butyl}methylcarbamat
    Figure 00980002
  • Die Herstellung erfolgte analog zu Intermediat 1–21 ausgehend von S-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl}ethanthioat. Man erhielt die Titelverbindung als Rohprodukt.t MS (CI): mass found = 338, 282, 238.
  • Intermediat 3–21
  • tert-Butyl-(3-{[(4,4-difluorcyclohexyl)methyl]sulfanyl}propyl)methylcarbamat
    Figure 00990001
  • S-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl}ethanthioat durch die Umsetzung mit 4-(Brommethyl)-1,1-difluorcyclohexan. Man erhielt die Titelverbindung als Rohprodukt. MS (CI): mass found = 338, 282 [100], 238
  • Intermediate 22
  • Intermediat 1–22
  • tert-Butyl-{3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfonyl]propyl}methylcarbamat
    Figure 00990002
  • 460 mg tert-Butyl-{3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]propyl}methylcarbamat wurden analog zur allgemeinen Vorschrift 19 mit meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt 140 mg der Titelverbindung durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat)
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ 1.45 (s, 9H), 1.65-2.15 (m, 6H), 2.17-2.38 (m, 4H), 2.82-3.00 (m, 6H, enthält s bei 2.87 ppm), 3.38 (t, 2H). MS (CI): mass found = 356, 300, 256.
  • Intermediat 2–22
  • tert-Butyl-{4-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}methylcarbamat
    Figure 00990003
  • Tert-Butyl-{3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]butyl}methylcarbamat wurde analog zur allgemeinen Vorschrift 19 mit meta-Chlorperbenzoesäure zur Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ 1.45 (s, 9H), 1.62-2.03 (m, 8H), 2.18-2.38 (m, 4H), 2.78-3.11 (m, 6H), 3.27 (t, 2H). MS (CI): m/z = 370, 314 [100], 270
  • Intermediat 3–22
  • tert-Butyl-(3-{[(4,4-difluorcyclohexyl)methyl]sulfonyl}propyl)methylcarbamat
    Figure 01000001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur allgemeinen Vorschrift 19 mit meta-Chlorperbenzoesäure ausgehend von tert-Butyl-(3-{[(4,4-difluorcyclohexyl)methyl]sulfanyl}propyl)methylcarbamat.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1, ausgewählte Signale): δ 1.46 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.04 (t, 2H). MS (CI): m/z = 370, 314, 270
  • Beispiele
  • Allgemeine Vorschrift 11 für die Herstellung der Beispiele unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Bromid wurde in ca. 30–55 mL DMF gelöst. Es wurden 1.2–1.4 Äquivalente Amin (bezogen auf das Bromid), 0.5 Äquivalente Natriumiodid (bezogen auf das Bromid) und 1.0 Äquivalente Natriumcarbonat (bezogen auf das Bromid) zugegeben. Es wurde 10–20 Stunden bei 85°C Badtemperatur gerührt. Nachdem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat oder Dichlormethan aufgenommen, zwei- bis dreimal gewaschen (Wasser, gebenenfalls gesättigte Natriumchloridlösung), über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 oder mittels HPLC chromatographiert.
  • Beispiel 1
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01010001
  • 160 mg (0.37 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 153 mg (0.52 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 129.1 mg (54% d. Tb.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.26 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 2H), 2.04-2.41 (m, 12H), 2.43-2.49 (m, 5H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (mc, 4H), 6.67-6.80 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
  • Beispiel 2
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulflnyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01010002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 147.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 132.8 mg (46% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.10 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 4H), 2.02 (mc, 2H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.50-2.66 (m, 6H), 2.83 (t, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.15 (d, 1H).
  • Beispiel 3
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01020001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 156.2 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 131.3 mg (45% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.31 (mc, 2H), 2.05-2.16 (m, 6H), 2.29-2.35 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.26 (mc, 2H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
  • Beispiel 4
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01020002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 162.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 114.6 mg (37% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.14 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 8H), 1.86 (mc, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.15-2.54 (m, 13H), 2.61 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.71-2.90 (m, 4H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.80 (m, 4H), 7.14 (d, 1H).
  • Beispiel 5
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01030001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 119.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 144.6 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05-1.10 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 6H), 2.16-2.29 (m, 5H), 2.39 (t, 2H), 2.47-2.70 (m, 6H), 2.83 (mc, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.15 (d, 1H).
  • Beispiel 6
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01040001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 128.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 111.6 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.15 (m, 4H), 1.20 (mc, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 2.02 (mc, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (mc, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 3H), 7.17 (d, 1H).
  • Beispiel 7
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01040002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 144.7 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 8H), 2.26-2.40 (m, 9H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H), 6.71 (tt, 1H), 6.74-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
  • Beispiel 8
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5 H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01050001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 155.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 231.3 mg (78% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.07 (m, 2H), 1.17 (mc, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.31 (mc, 2H), 2.06-2.38 (m, 12H), 2.40 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.74-2.92 (m, 6H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
  • Beispiel 9
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01060001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 171.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 222 mg (71% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.16 (m, 4H), 1.20 (mc, 2H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.70 (mc, 2H), 1.90 (quin, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.17-2.35 (m, 9H), 2.38 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
  • Beispiel 10
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01060002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 151.8 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 53.4 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.28 (m, 14H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 6H), 2.51-2.85 (m, 8H), 2.87-2.95 (m, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
  • Beispiel 11
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01070001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 160.6 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 51.4 mg (17% d. Tb.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.34 (m, 14H), 1.98 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.32-2.45 (m, 6H), 2.56-2.76 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
  • Beispiel 12
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5‚5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01080001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 187.1 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 74.7 mg (23% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.30 (m, 14H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.50-2.90 (m, 8H), 6.65-6.80 (m, 5H), 7.13 (d, 1H).
  • Beispiel 13
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01080002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 195.9 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 40.2 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.33 (m, 14H), 1.97 (mc, 2H), 2.03-2.45 (m, 14H), 2.58-2.69 (m, 4H), 3.00-3.11 (m, 4H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
  • Beispiel 14
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01090001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 115.1 mg (42% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.15 (m, 7H), 1.19-1.29 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.66-2.76 (m, 6H), 3.17 (mc, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
  • Beispiel 15
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01100001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.1 mg (0.28 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 56 mg (35% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.14 (m, 4H), 1.15-1.32 (m, 4H), 1.99-2.40 (m, 12H), 2.47 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
  • Beispiel 16
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01100002
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98 mg (0.28 mmol) 3-Methoxy-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 62 mg (38% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.15 (m, 4H), 1.17-1.30 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.02-2.43 (m, 14H), 2.61 (t, 2H), 2.64-2.76 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
  • Beispiel 17
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01110001
  • 150 mg (0.35 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 143.3 mg (0.52 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 162.5 mg (72% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.26 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 2H), 2.03-2.41 (m, 12H), 2.42-2.49 (m, 5H), 2.61 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (mc, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 18
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01120001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 147.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 133 mg (46% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.10 (m, 4H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.98 (t, 2H), 2.05 (mc, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (mc, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.08 (ddd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.06 (mc, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.40 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01120002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 156.2 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 174.6 mg (60% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.17 (m, 6H), 1.23 (mc, 2H), 1.80 (mc, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.17 (mc, 2H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 2H), 3.21 (mc, 2H), 3.44 (mc, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.07 (mc, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.34 (s, 1H).
  • Beispiel 20
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01130001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 162.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 207.2 mg (66% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (mc, 2H), 2.22-2.44 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.65-2.77 (m, 3H), 2.80-2.88 (mc, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.32 (s, 1H).
  • Beispiel 21
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01140001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 119.8 mg (0.55 mmol). N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 171.1 mg (65% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.18 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 7H), 2.38-2.43 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.02 (ddd, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • Beispiel 22
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5 H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01140002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 128.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 135.1 mg (50% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.18 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.81 (mc, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.05 (mc, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.20 (mc, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.40 (mc, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • Beispiel 23
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01150001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 140.1 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.97 (t, 21-1), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (mc, 2H), 2.28-2.46 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • Beispiel 24
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01160001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 155.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 270 mg (92% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.17 (m, 6H), 1.27 (mc, 2H), 1.78 (mc, 2H), 1.90 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.05 (quin, 2H), 2.08-2.45 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 7.42 (mc, 1H), 9.35 (s, 1H).
  • Beispiel 25
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01160002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 171.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 301 mg (98% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.18 (m, 6H), 1.28 (mc, 2H), 1.53 (mc, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
  • Beispiel 26
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01170001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 151.8 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfmyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 62.9 mg (22% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.98-1.28 (m, 14H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.27-2.45 (m, 6H), 2.53-2.86 (m, 8H), 2.86-2.95 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 27
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3‚3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01180001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 160.6 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 41.4 mg (14% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.97-1.38 (m, 14H), 1.91-2.18 (m, 6H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.54-2.80 (m, 6H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 28
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01180002
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 187.1 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 64.7 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.29 (m, 14H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.53-2.99 (m, 8H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 29
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01190001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 195.9 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl)amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 61 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.97-1.32 (m, 14H), 1.89-2.45 (m, 16H), 2.53-2.69 (m, 4H), 2.98-3.11 (m, 4H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 30
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01200001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 144 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01 (t, 3H), 1.05-1.34 (m, 8H), 1.93-2.17 (m, 6H), 2.29-2.41 (m, 4H), 2.48-2.76 (m, 8H), 3.12 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 31
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01200002
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.1 mg (0.28 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 50 mg (31% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.33 (m, 8H), 1.96-2.40 (m, 12H), 2.46 (mc, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 32
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01210001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98 mg (0.28 mmol) 3-Methoxy-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 54 mg (33% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.98-1.33 (m, 8H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.99-2.45 (m, 14H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.09 (mc, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 33
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01220001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 163.9 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels Kiesel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 156 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.37 (m, 8H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.04-2.38 (m, 15H), 2.42 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 4H), 6.88 (t, 111), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 34
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3‚3,4,4,4-pentafIuorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01220002
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 78.1 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 60 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.52-2.77 (m, 6H), 3.17 (mc, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 35
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5‚5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01230001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 81.4 mg (0.28 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46 mg (31% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1,28-1.42 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 4H), 2.02-2.49 (m, 15H), 2.50-2.87 (m, 8H), 6.82-6.96 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 36
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl(3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01240001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 59.9 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46 mg (35% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.54-2.99 (m, 10H), 6.87 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 37
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01240002
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 64.3 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 44 mg (33% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.26-1.41 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.59-2.78 (m, 6H), 3.10-3.26 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 38
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01250001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 68.2 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 41 mg (30% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 8H), 2.23-2.48 (m, 9H), 2.72 (t, 4H), 3.09 (q, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 39
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01260001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 72 mg (0.28 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 18.3 mg (13% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.24-2.44 (m, 9H), 2.55 (mc, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 40
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01260002
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.1 mg (0.28 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 14.2 mg (9% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.29 (m, 8H), 1.93 (mc, 2H), 2.04-2.38 (m, 12H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 41
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01270001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98 mg (0.28 mmol) 3-Methoxy-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 33.5 mg (21% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.31 (m, 8H), 1.68 (quin, 2H), 1.98 (quin, 2H), 2.05-2.38 (m, 12H), 2.51 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 42
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01280001
  • 150 mg (0.34 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 116.3 mg (0.41 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 96 mg (44% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.23 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 2.00-2.46 (m, 17H), 2.62-2.86 (m, 8H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 43
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01280002
  • 150 mg (0.34 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 128.7 mg (0.41 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 110.4 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.22 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (mc, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 3.06 (q, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 44
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01290001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 144.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (HPLC-Methode 2, danach mit XBridge C18, 5 μ, 150 × 19 mm, 25 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 40:60, 0–1 Minute; 40:60 -> 0:100, 1–11 Minuten; 0:100, 11–15 Minuten) gereinigt. Es wurden 52 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.06-1.34 (m, 8H), 1.59 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 2.03-2.24 (m, 11H), 2.26-2.40 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H).
  • Beispiel 45
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01300001
  • 200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 144.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (HPLC-Methode 2, XBridge C18, 5 μ, 150 × 19 mm, 25 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 40:60, 0–1 Minute; 40:60 -> 0:100, 1–11 Minuten; 0:100, 11–15 Minuten) gereinigt. Es wurden 48 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05-1.35 (m, 8H), 1.60 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 2.02-2.25 (m, 11H), 2.26-2.39 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 46
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01300002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 113 mg (62% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.27 (m, 6H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.41-2.77 (m, 11H), 3.11 (t, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 5H), 7.11 (d, 1H).
  • Beispiel 47
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01310001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 130 mg (68% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.77 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (mc, 2H), 2.55-2.74 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H).
  • Beispiel 48
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01320001
  • 126 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Es wurden 105 mg (58% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.35 (m, 8H), 1.58 (quin, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.02-2.41 (m, 17H), 2.61 (t, 2H), 2.96-3.06 (m, 4H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 49
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01320002
  • 130.4 mg (0.32 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 101.4 mg (0.39 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Es wurden 98 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.35 (m, 6H), 1.57 (quin, 2H), 1.83 (mc, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.60 (mc, 2H), 2.94-3.05 (m, 4H), 6.65-6.71 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 50
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01330001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 115 mg (63% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.16 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 5H), 2.44 (mc, 2H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.10 (mc, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 51
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01340001
  • 122 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 86.7 mg (0.35 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 110 mg (64% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.76 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.29-2.48 (m, 7H), 2.53-2.76 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 52
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(3‚3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01340002
  • 122 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 89.8 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 118 mg (68% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.27 (m, 4H), 1.41 (mc, 2H), 1.69-1.95 (m, 4H), 1.99-2.17 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48 (mc, 2H), 2.53-2.75 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H).
  • Beispiel 53
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01350001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 87.2 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 93.2 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.29-2.44 (m, 7H), 2.56-2.77 (m, 6H), 3.11-3.27 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 54
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01360001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 122.3 mg (0.37 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 78.4 mg (38% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.38 (m, 8H), 2.01-2.41 (m, 12H), 2.52 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.79 (mc, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.06-3.16 (m, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 55
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01360002
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 127.6 mg (0.37 mmol) 3-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 85.8 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.39 (m, 8H), 1.77 (mc, 2H), 2.02-2.41 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H), 2.60 (mc, 2H), 2.77-2.90 (m, 4H), 3.12 (mc, 4H), 3.74 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 56
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01370001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.4 mg (0.37 mmol) 2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 75.6 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.39 (m, 8H), 2.00-2.23 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.51-2.77 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.13-3.31 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H).
  • Beispiel 57
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01380001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103.6 mg (0.37 mmol) 3-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 79.7 mg (42% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.38 (m, 8H), 1.70-1.83 (m, 2H) 2.02-2.21 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.55-2.90 (m, 8H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (mc, 2H), 3.74 (t, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 58
  • 9-{6-[(4-Fluorbenzyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01380002
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 146.3 mg (0.37 mmol) N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 15.6 mg (7% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.99-1.33 (m, 8H), 1.90 (mc, 2H), 2.03-2.20 (m, 6H), 2.21-2.42 (m, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.14-7.24 (m, 5H).
  • Beispiel 59
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01390001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 117.3 mg (0.36 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 48.1 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.24 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 2.03-2.39 (m, 12H), 2.54 (mc, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 60
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01400001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 122.3 mg (0.36 mmol) 3-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 56.6 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.75 (mc, 2H), 2.01-2.39 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H), 2.66-2.85 (m, 6H), 3.10 (mc, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 61
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01400002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.3 mg (0.36 mmol) 2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 22.7 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.03-2.19 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.60-2.80 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 62
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01410001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99.4 mg (0.36 mmol) 3-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-1-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 33 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.37 (m, 8H), 1.73 (mc, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.44 (mc, 2H), 2.60-2.80 (m, 8H), 3.12 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 63
  • 9-[6-(tert-Butyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01420001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 121.6 mg (0.36 mmol) N-tert-Butyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin in 6.7 mL Acetonitril entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt, wobei jedoch nicht bei 85°C gerührt wurde, sondern bei 180°C 15 Minuten mit 250 Watt in der Mikrowelle behandelt wurde. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 50 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.23 (m, 15H), 1.35 (m, 2H), 1.99-2.38 (m, 12H), 2.47 (mc, 2H), 2.69-2.79 (m, 4H), 3.09 (mc, 4H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 64
  • 9-{6-[(2,2-Difluorethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01420002
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95.7 mg (0.28 mmol) N-(2,2-Difluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin in 4 mL Acetonitril entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt, wobei jedoch nicht bei 85°C gerührt wurde, sondern bei 200°C 15 Minuten mit 250 Watt in der Mikrowelle behandelt wurde. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 25.4 mg (16% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.31 (m, 8H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.44 (m, 12H), 2.62 (mc, 2H), 2.66-2.81 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 4H), 5.70 (tt, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 65
  • 4-Fluor-9-{6-[(4-fluorbenzyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01430001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 107.9 mg (0.28 mmol) N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin in 4 mL Acetonitril entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt, wobei jedoch nicht bei 85°C gerührt wurde, sondern bei 200°C 15 Minuten mit 250 Watt in der Mikrowelle behandelt wurde. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 34.2 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.23 (m, 6H), 1.31 (m, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.03-2.38 (m, 12H), 2.52 (t, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.95-7.08 (m, 5H), 7.14-7.25 (m, 4H).
  • Beispiel 66
  • 9-[6-(Cyclopropyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01440001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) N-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}cyclopropanamin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 40 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5 μ, 100 × 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0–1 Minute; 90:10 -> 1:99, 1–7.5 Minuten; 1:99, 7.5–10 Minuten) gereinigt. Es wurden 57.1 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.34-0.52 (m, 4H), 1.00-1.24 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.71 (mc, 1H), 1.95-2.39 (m, 12H), 2.43 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.94 (ddd, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 67
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01440002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103.4 mg (0.42 mmol) 4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 48.4 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.23 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.82 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.06 (q, 4H), 6.66-6.78 (m, 5H), 7.11 (d, 1H).
  • Beispiel 68
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01450001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 96.7 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.24 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.65 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (mc, 2H), 2.55-2.75 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.12 (d, 1H).
  • Beispiel 69
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3‚4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01460001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 106.5 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 101.5 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.24 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.79 (mc, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.47 (mc, 2H), 2.55-2.70 (m, 6H), 3.12 (mc, 2H), 3.23 (mc, 2H), 6.67-6.78 (m, 5H), 7.12 (d, 1H).
  • Beispiel 70
  • 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01460002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 80 mg (44% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (500 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.31 (mc, 2H), 1.75 (mc, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.05-2.22 (m, 8H), 2.32-2.40 (m, 7H), 2.61 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H).
  • Beispiel 71
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01470001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 99.7 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 5H), 2.54-2.64 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 72
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01480001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 106.5 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.7 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30-2.44 (m, 7H), 2.51-2.71 (m, 6H), 3.12 (t, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 73
  • 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01480002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 79 mg (43% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.02-2.24 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.39-2.48 (m, 5H), 2.60 (mc, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.10 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
  • Beispiel 74
  • 9-{6-[(2-Fluorethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyL}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01490001
  • 100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.29 mmol) N-(2-Fluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt, jedoch wurde in 10 mL Acetonitril 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 16.1 mg (10% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.34 (m, 8H), 1.93-2.47 (m, 14H), 2.57-2.79 (m, 5H), 2.84 (mc, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 4.52 (mc, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.04 (mc, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 75
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01500001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 111.1 mg (0.37 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 106.2 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.17 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 7H), 2.53-2.73 (m, 6H), 3.11 (mc, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 76
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01500002
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.7 mg (0.37 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 92.6 mg (50% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.52 (mc, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.40-2.51 (m, 5H), 2.55-2.78 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 77
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01510001
  • 1500 mg (3.59 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1066.5 mg (4.31 mmol) 4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80°C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10 und 85:15) gereinigt. Es wurden 1100 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05-1.24 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 1.63 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.97-3.08 (m, 4H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 78
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01520001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99.2 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 76 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.99-1.26 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.02-2.26 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.43-2.65 (m, 11H), 2.78 (mc, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 79
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01520002
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 116.4 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 86 mg (43% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.30 (mc, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.96 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 8H), 2.31-2.40 (m, 7H), 2.62 (mc, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 80
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01530001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.7 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 102 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.99-1.27 (m, 6H), 1.40 (mc, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.47 (mc, 5H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.07 (mc, 2H), 3.17 (t, 2H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 81
  • Benzyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat
    Figure 01540001
  • 96 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100 mg (0.25 mmol) Benzyl-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 30 Stunden bei 80°C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5 μ, 100 × 30 mm, 54 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 70:30 -> 30:70, 0–12 Minuten) gereinigt. Die vereinigten Fraktionen wurden mit Ammoniak neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde bei 50°C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 15 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.31 (m, 8H), 1.53 (quin, 2H), 1.84 (mc, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.22-2.43 (m, 6H), 2.51 (t, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 5H).
  • Beispiel 82
  • Methyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-(4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat
    Figure 01550001
  • 130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 37.5 mg (0.25 mmol) Bromessigsäuremethylester und 92.3 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat in 2.5 mL DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 105 mg (64% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.32 (m, 8H), 1.57 (mc, 2H), 1.87 (mc, 2H), 2.00-2.21 (m, 6H), 2.24-2.45 (m, 6H), 2.53 (mc, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 83
  • Methyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alaninat
    Figure 01560001
  • 130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 40.9 mg (0.25 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester und 92.3 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat in 2.5 mL DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2 und 95:5) gereinigt. Es wurden 112 mg (75% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.29 (m, 8H), 1.52 (quin, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.03-2.43 (m, 16H), 2.62 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.95-3.08 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 84
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01570001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100.7 mg (0.28 mmol) 3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 6.7 mL Acetonitril umgesetzt, wobei 15 Minuten in der Mikrowelle mit 250 W bei 200°C bestrahlt wurde. Es wurde mittels HPLC (HPLC-Methode 1 und XBridge C18, 5 μ, 100 × 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0–1 Minute; 90:10 -> 0:100, 1–7.5 Minuten; 0:100, 7.5–10 Minuten) gereinigt. Es wurden 14.4 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.99-1.36 (m, 8H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.02-2.39 (m, 10H), 2.46 (mc, 2H), 2.62-2.80 (m, 4H), 2.88-3.13 (m, 6H), 6.82-7.11 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 85
  • 4-Fluor-9-{6-[(2-fluorethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01580001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 90.8 mg (0.28 mmol) N-(2-Fluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 10 mL Acetonitril 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 12.8 mg (7% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.00-2.39 (m, 12H), 2.53 (mc, 2H), 2.67-2.88 (m, 5H), 2.94 (mc, 1H), 3.04-3.17 (m, 4H), 4.58 (dt, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H).
  • Beispiel 86
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01580002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 95.1 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 62 mg (34% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 4H), 2.03-2.26 (m, 6H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 6H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 87
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01590001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 67 mg (36% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (500 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.14 (m, 4H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.75 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.05-2.20 (m, 8H), 2.32-2.37 (m, 5H), 2.40 (mc, 2H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (mc, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 88
  • Methyl-4-({6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butanoat
    Figure 01600001
  • 130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 44.3 mg (0.24 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester und 92.3 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat in 2.5 mL DMF 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2 und 95:5) gereinigt. Es wurden 105 mg (69% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.28 (m, 8H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.71 (mc, 2H), 1.84 (mc, 2H), 2.00-2.45 (m, 18H), 2.62 (mc, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 89
  • N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}acetamid
    Figure 01610001
  • 130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 46.4 mg (0.26 mmol) Essigsäure-4-nitrophenylester in 2.6 mL DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen, einmal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 75.1 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.26 (m, 6H), 1.27-1.42 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.80 (mc, 2H), 1.97-2.21 (m, 9H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.97-3.31 (m, 8H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 90
  • ({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)acetonitril
    Figure 01610002
  • 100 mg (0.17 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol, 71 mg (0.51 mmol) Natriumcarbonat und 22.6 mg (0.19 mmol) Bromacetonitril in 2 mL DMF wurden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Die Produktfraktion wurde in Dichlormethan gelöst, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Biotage, Isolera; Laufmittel: Dichlormethan, Gradient Dichlormethan-Methanol 100:0 -> 80:20) gereinigt. Es fielen 42.5 mg (40% d. Th.) Produkt an.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05-1.30 (m, 8H), 1.59 (mc, 2H), 1.87 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 91
  • N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}methansulfonamid
    Figure 01620001
  • Zu 130 mg (0.22 mmol) 6-(4-Fluorphenyl)-5-{6-[4-(4,4,4-trifluorbutan-1-sulfonyl)-butylamino]hexyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol und 27 mg (0.27 mmol) Triethylamin in 1.5 mL Dichlormethan wurden 30.6 mg (0.27 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 1 mL Dichlormethan zugetropft. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 27 mg (0.27 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.26 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2) gereinigt. Es wurden 120 mg (73% d. Th.) Intermediat isoliert.
  • 92.5 mg (0.13 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(methylsulfonyl){4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ylmethansulfonat und 20 mg (0.50 mmol) Natriumhydroxid in 2.5 mL Methanol wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 0.5 mL 2M NaOH zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Zitronensäure neutralisiert und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 42.8 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.07-1.24 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.69 (mc, 2H), 1.88 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 92
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01630001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 108.9 mg (0.37 mmol) 2-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80°C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 36 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.37 (m, 8H), 1.78 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.21 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 4H), 2.54 (mc, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.67 (mc, 2H), 2.73 (mc, 2H), 2.81 (mc, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.74 (mc, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 93
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2S)-2-hydroxypropyl]{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01640001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 114.1 mg (0.37 mmol) (2S)-1-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80°C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 31.6 mg (16% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.40 (m, 11H), 1.65-1.96 (m, 4H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.45-2.79 (m, 8H), 2.98-3.11 (m, 4H), 3.95 (mc, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 94
  • N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycin
    Figure 01640002
  • 100 mg (0.15 mmol) Methyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat wurden mit 40 mg (1.00 mmol) Natriumhydroxid in 4 mL Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung ein pH von 5–6 eingestellt, bevor eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 50.7 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.96-1.34 (m, 8H), 1.77-2.00 (m, 4H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.26-2.43 (m, 4H), 2.59 (mc, 2H), 2.70 (mc, 2H), 2.88 (mc, 2H), 3.07-3.22 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 95
  • N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alanin
    Figure 01650001
  • 100 mg (0.15 mmol) Methyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alaninat wurden mit 40 mg (1.00 mmol) Natriumhydroxid in 3 mL Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung ein pH von 5–6 eingestellt, bevor eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 54 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.34 (m, 8H), 1.72-1.97 (m, 4H), 2.00-2.21 (m, 6H), 2.25-2.41 (m, 4H), 2.49 (mc, 2H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.78 (mc, 2H), 2.92 (mc, 2H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 96
  • 4-({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butansäure
    Figure 01660001
  • 98 mg (0.14 mmol) Methyl-4-({6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butanoat wurden mit 40 mg (1.00 mmol) Natriumhydroxid in 4 mL Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung ein pH von 5–6 eingestellt, bevor eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 49 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.39 (m, 8H), 1.72-1.96 (m, 6H), 2.01-2.21 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 4H), 2.46-2.66 (m, 6H), 2.69-2.85 (m, 4H), 3.02-3.15 (m, 4H), 6.75-6.83 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (mc, 2H).
  • Beispiel 97
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01670001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103.6 mg (0.37 mmol) 2-({3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80°C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46.3 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.99-1.36 (m, 8H), 2.03-2.22 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.50 (mc, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 4H), 3.09 (mc, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 98
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2R)-2-hydroxypropyl]{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01670002
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 114.1 mg (0.37 mmol) (2R)-1-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80°C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 67.2 mg (34% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.38 (m, 11H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.75 (m, 12H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 99
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01680001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 124.3 mg (0.42 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 52.0 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.33 (mc, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.52-2.68 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 100
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01690001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.8 mg (0.42 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 25.0 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 2.01-2.38 (m, 12H), 2.46-2.62 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 101
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01690002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 109.2 mg (0.42 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 66.7 mg (36% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.38 (mc, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.23-2.41 (m, 7H), 2.46 (mc, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 102
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01700001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 109.2 mg (0.42 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 40.0 mg (22% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.01-2.23 (m, 8H), 2.31 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 103
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01710001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.42 mmol) 2-({3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 23.0 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.26-1.39 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.51 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.08 (t, 4H), 3.67 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 104
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01710002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 121.8 mg (0.42 mmol) 2-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 30.0 mg (16% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.40 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.52 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.00-3.11 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 105
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01720001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 110.0 mg (0.42 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 22 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 40.0 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05-1.24 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02-2.44 (m, 15H), 2.49-2.62 (m, 4H), 3.01-3.11 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 106
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01730001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 22 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46.0 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.23 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.90 (mc, 2H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (mc, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.09 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H).
  • Beispiel 107
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01730002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 34.5 mg (19% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.24 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.62 (mc, 2H), 1.90 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (mc, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.06 (mc, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 188
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01740001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 135.8 mg (0.37 mmol) 2-[(3-{[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 26.4 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.01-1.28 (m, 6H), 1.47 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m, 4H), 2.33-2.49 (m, 4H), 2.58-2.79 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.94 (mc, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 109
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01750001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 141.0 mg (0.37 mmol) 2-[(4-{[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 47.1 mg (21% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.28 (m, 6H), 1.49 (mc, 2H), 1.93-2.19 (m, 8H), 2.37 (mc, 2H), 2.57-2.75 (m, 4H), 2.82 (mc, 2H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 4H), 3.98 (mc, 2H), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 110
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[methyl(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01750002
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 124.6 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46.1 mg (22% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.34 (m, 8H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.21-2.30 (m, 5H), 2.35 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.58-2.74 (m, 4H), 3.14 (mc, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 111
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[methyl(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01760001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 129.8 mg (0.37 mmol) N-Methyl-4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 61.2 mg (28% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.39 (m, 8H), 1.65 (mc, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H), 2.31-2.45 (m, 4H), 2.56-2.75 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 112
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01770001
  • 500 mg (1.20 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 385.1 mg (1.56 mmol) 3-[(5,5,5-Trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es wurden 330 mg (47% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.35 (m, 8H), 1.74 (mc, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.35 (mc, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.62 (mc, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.09 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
  • Beispiel 113
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01770002
  • Stufe 1
  • 2 g 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden in 30 mL Methanol bei 50°C in einer Ammoniakatmosphäre (3 bar) innerhalb von 5 Stunden im Rahmen einer Druckreaktion umgesetzt. Man addierte gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahierte mit Ethylacetat, wusch die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) erhielt man 474 mg 9-(6-Aminohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol. MS (ESIpos) mass found: 353.00
  • Stufe 2
  • 318 mg 9-(6-Aminohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol, 272 mg (1.0 Äquiv.) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon, 143 mg Kaliumiodid und 286 mg Natriumcarbonat wurde in 5 mL DMF bei 80°C 18 Stunden erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/Ameisensäure) erhielt man 180 mg der Titelverbindung (kann ggf. teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ 0.93-1.16 (m), 1.17-1.33 (m), 1.71-2.04 (8H), 2.64 (t, 2H), 3.08-3.25 (4H), 6.58 – 6.67 (2H), 7.05-7.26 (5H), 8.27 (s). MS (ESIneg) mass found: 619.26.
  • Beispiele 114 bis 123
  • Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch die Umsetzung mit Aminen die Beispiele 114 bis 123 hergestellt:
    Figure 01790001
    Figure 01800001
    Figure 01810001
    * Die Reinigung dieser Beispielverbindung erfolgte durch HPLC unter Zusatz von Ameisensäure und nachfolgender Gefriertrocknung. Die Beispielverbindung kann teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen.
  • Beispiele 124 und 125
  • Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch Umsetzung mit Aminen die Beispiele 124 und 125 hergestellt:
    Figure 01810002
    Figure 01820001
  • Beispiel 126
  • Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch Umsetzung mit einem Aminen das Beispiel 126 hergestellt:
    Figure 01830001
    * Die Reinigung dieser Beispielverbindung erfolgte durch HPLC unter Zusatz von Ameisensäure und nachfolgender Gefriertrocknung. Die Beispielverbindung kann teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen.
  • Beispiel 127
  • Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch Umsetzung mit einem Amin das Beispiel 127 hergestellt:
    Figure 01840001
    * Die Reinigung dieser Beispielverbindung erfolgte durch HPLC unter Zusatz von Ameisensäure und nachfolgender Gefriertrocknung. Die Beispielverbindung kann teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen.
  • Beispiel 128
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01850001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 106.5 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.5 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.97-1.36 (m, 8H), 1.98-2.39 (m, 17H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 129
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01850002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.4 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.97-1.37 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.28 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 5H), 2.64 (mc, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 130
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01860001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 83.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 79.7 mg (45% d. Tb.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.98-1.37 (m, 8H), 1.98-2.19 (m, 6H), 2.28 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 5H), 2.58-2.77 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
  • Beispiel 131
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01870001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 96.0 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.96-1.23 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.34-2.47 (m, 5H), 2.55-2.77 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 132
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01870002
  • 400 mg (0.92 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 288.1 mg (1.10 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5 μ, 100 × 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0–1 Minute; 90:10 -> 20:80, 1–8.0 Minuten; 0:100, 8.1–10 Minuten) gereinigt. Es wurde in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulafat getrocknet und eingeengt. Es wurde mit Diethylether und Pentan digeriert. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat, zweimal mit Diethylether und einmal mit Pentan versetzt und eingegengt. Der Rücksatnd wurde über Nacht bei 50°C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 295.0 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.21 (m, 6H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.61 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.07-2.38 (m, 15H), 2.63 (mc, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 133
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01880001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 110.9 mg (60% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.98-1.23 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.90 (mc, 2H), 1.98-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.35-2.47 (m, 5H), 2.53-2.77 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 134
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01890001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 94.3 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.97-1.37 (m, 8H), 1.98-2.21 (m, 8H), 2.23-2.41 (m, 9H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 135
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01890002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.7 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.3 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.96-1.24 (m, 6H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.47-1.69 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.98-2.21 (m, 8H), 2.28 (t, 2H), 2.34-2.45 (m, 5H), 2.63 (mc, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
  • Beispiel 136
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01900001
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.36 mmol) N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 88.6 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.98-1.36 (m, 8H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.87-2.37 (m, 14H), 2.58-2.70 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
  • Beispiel 137
  • 8-(2,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01900002
  • 130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.36 mmol) N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 102.9 mg (56% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.98-1.37 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.87-2.24 (m, 10H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.57-2.73 (m, 4H), 2.96-3.12 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H).
  • Beispiel 138
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01910001
  • 120 mg (0.28 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 124.8 mg (0.33 mmol) 2-[(4-{[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 16.0 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.02-1.41 (m, 6H), 1.60-1.98 (m, 4H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.41-2.79 (m, 10H), 3.02-3.28 (m, 6H), 3.65 (mc, 2H), 6.78-6.93 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.13-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 139
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01920001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.8 mg (0.37 mmol) N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 92 mg (49% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 0.99-1.36 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.02-2.23 (m, 8H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 140
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01920002
  • 120 mg (0.28 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 91.1 mg (0.33 mmol) N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 42.5 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m, 8H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.57 (mc, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.00 (mc, 2H), 3.07 (mc, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H).
  • Beispiel 141
  • ({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)acetonitril
    Figure 01930001
  • 300 mg (0.51 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 67.8 mg (0.57 mmol) Bromacetonitril und 213.1 mg (1.54 mmol) Kaliumcarbonat 5 Stunden in 10 mL DMF bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5 μ, 150 × 19 mm, 25 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 60:40, 0–1 Minute; 60:40 -> 0:100, 1–12 Minuten; 0:100, 12–15 Minuten) gereinigt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Pentan versetzt und eingeengt. Es wurden 80 mg (25% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.05-1.31 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 6H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.96-3.02 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
  • Beispiel 142
  • 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01940001
  • 100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100.1 mg (0.28 mmol) 2-[(3-{[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 2.1 mg (1% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.04-1.33 (m, 8H), 1.97-2.16 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 8H), 3.11 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 143
  • 8-(2,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01940002
  • 300 mg (0.69 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 252.0 mg (0.96 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5 μ, 100 × 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0–1 Minute; 90:10 -> 20:80, 1–8 Minuten; 20:80 -> 0:100, 8–8.1 Minuten; 0:100, 8.1–10 Minuten) gereinigt.
  • Anschließend wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan und Dichlormethan-Methanol 9:1) filtriert. Es wurden 21 mg (5% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.38 (m, 8H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 5H), 2.64 (mc, 2H), 2.70 (mc, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H).
  • Beispiel 144
  • 9-{6-[{4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}(methyl)amino]hexyl}-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01950001
  • 536.4 mg (1.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 431.4 mg (1.60 mmol) 4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]-N-methylbutan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5 μ, 50 × 30 mm, 54 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 60:40 -> 30:70, 0–9 Minuten) gereinigt. Es wurden 321 mg (42% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.23 (m, 6H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.69-2.13 (m, 10H), 2.15-2.40 (m, 13H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 145
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01960001
  • Die Herstellung erfolgte analog durch die Reaktion von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol mit N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1.15 (m, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.32-2.36 (t, 2H), 2.53-2.71 (m, 4H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 7.07-7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.26 (td, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H).
  • Beispiel 146
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3‚4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]-butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01960002
  • Die Herstellung erfolgte analog durch die Reaktion von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol mit N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1.14 (m, 6H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.18-2.23 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.54-2.72 (m, 4H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 2H), 6.66 -6.68 (m, 2H), 7.07-7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.28 (td, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H).
  • Beispiel 147
  • 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01970001
  • Die Herstellung erfolgte analog durch die Reaktion von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol mit N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11.
    1H-NMR, 300 MHz, (DMSO-d6): δ = 0.96-1.15 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 4H), 2.27-2.46 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 7.07-7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.28 (td, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H).
  • Beispiel 148
  • 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01980001
  • 130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 102.9 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 75.3 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.00-1.24 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 8H), 2.33-2.44 (m, 7H), 2.61 (mc, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H).
  • Beispiel 149
  • 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
    Figure 01980002
  • 120 mg (0.28 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.3 mg (0.33 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 65.7 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, Chloroform-d1): δ = 1.03-1.41 (m, 8H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.24-2.43 (m, 9H), 2.53-2.68 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
  • Biologische Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • ER
      Estrogen Receptor
      E2
      17β-Estradiol
      SERM
      Selektiver Estrogen Rezeptor Modulator (Selective Estrogen Receptor Modulator)
      d
      Tag
      OVX
      Ovariektomierte Tiere
      SHAM
      Scheinoperation
  • Beispiel 150 (Effekt auf die Stabilität des ERα Proteins):
  • Neben der Inhibition der transkriptionellen Aktivität des ERs beeinflussen Antiestrogene das Expressionsniveau des ER in den Zielgeweben über eine Stimulation des proteolytischen Abbaus des ERs. Im Vergleich mit einem ER-E2 Komplex hat der ER gebunden im Komplex mit dem reinen Antiestrogen Fulvestrant eine substantiell kürzere Halbwertszeit. Im Gegenzug dazu wird die ER-Stabilität durch das SERM Tamoxifen verstärkt, so dass es insgesamt zu einer ER-Stablisierung kommt. In der Summe ist davon auszugehen, dass die Fähigkeit reiner Antiestrogene und bestimmter SERMs die ER-Degradation zu induzieren, signifikant zur Gesamtwirkung der Verbindungen beiträgt. Verbindungen, die eine destabilisierende Eigenschaft zeigen, aber gleichzeitig die gewünschten gewebespezifischen agonistischen Qualitäten wie z. B. Knochenprotektion zeigen, sollten insgesamt ein überlegenes pharmakologischen. Profil vorweisen, da sie ein geringeres Nebenwirkungspotential wie z. B. die Stimulation des Endometriums haben.
  • Der Effekt auf der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen auf die Stabilität des ERs wurde in T47D-Brustkrebszellen analysiert (siehe Tabelle 1, Spalte ER-Destabilisierung normiert [%]). Diese Zellen exprimieren den ER in funktioneller Form. Die Zellen werden für 24 Stunden mit den beanspruchten Verbindungen in einer Konzentration von 1 μM inkubiert. Nach Lyse der Zellen wurde der Gehalt an ER Protein mittels Elisa bestimmt. Als Vergleich diente die Behandlung mit dem vollständigen Destabilisator Fulverstrant (0% ER), dem Stabilisator Tamoxifen (100% ER) sowie dem Kontrollmedium (ca 30% ER). Verbindungen mit einem ER-Gehalt von kleiner 30% werden als destablisierend eingestuft.
  • Wie beschrieben wurden die beanspruchten pharmakologischen Substanzen auf ihre Wirkung auf die Stabilität des ERα Proteins hin untersucht (siehe Tabelle 1). Über den Großteil des beanspruchten Strukturbereichs zeigen die pharmakologischen Substanzen eine destabilisierende Wirkung auf den ERα-Gehalt (verbleibender relativer ERα-Gehalt von kleiner oder gleich 30%). Tabelle 1
    Bsp. ER-Destabilisierung normiert [%] Bsp. ER-Destabilisierung normiert [%] Bsp. ER-Destabilisierung normiert [%]
    1 1 51 11 101 3
    2 52 30 102 4
    3 53 45 103 2
    4 0 54 0 104 2
    5 40 55 105 0
    6 56 11 106 8
    7 12 57 42 107 21
    8 5 58 4 108 4
    9 0 59 0 109 3
    10 18 60 0 110 6
    11 17 61 21 111 2
    12 0 62 35 112 4
    13 4 63 46 113 0
    14 43 64 4 114 0
    15 2 65 9 115 2
    16 4 66 116 19
    17 2 67 8 117 32
    18 12 68 32 118 6
    19 17 69 0 119 11
    20 0 70 8 120
    21 54 71 24 121 53
    22 51 72 2 122 14
    23 12 73 4 123 11
    24 2 74 1 124 5
    25 0 75 0 125 8
    26 23 76 20 126 2
    27 16 77 10 127 17
    28 2 78 2 128 2
    29 5 79 0 129 9
    30 55 80 6 130 52
    31 0 81 2 131 12
    32 5 82 1 132 5
    33 0 83 6 133 32
    34 11 84 15 134 16
    35 5 85 2 135 4
    36 42 86 1 136 7
    37 56 87 5 137 11
    38 17 88 1 138 0
    39 3 89 19 139 6
    40 3 90 16 140
    41 3 91 23 141 7
    42 10 92 0 142
    43 4 93 0 143
    44 5 94 4 144
    45 4 95 0 145
    46 7 96 3 146
    47 5 97 7 147
    48 3 98 4 148 0
    49 8 99 0 149 13
    50 11 100 0
  • Beispiel 151 (Antiestrogene Wirkung in MVLN Zellen):
  • Die antiestrogene Wirkung der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen wurde in sogenannten MVLN Zellen in vitro durchgeführt. Bei MVLN Zellen handelt es sich um Derivate der dem Fachmann bekannten hormonresponsiven MCF7-Brustkrebszellen. Diese MVLN-Zellen exprimieren neben dem funktionellen Estrogenrezeptor (ER) ein Reporterkonstrukt, welches unter ER-Aktivierung Luziferase exprimiert. Die Bestimmung der Aktivität der induzierten Luziferase erlaubt einen direkten Schluss auf die estrogene Eigenschaften von Substanzen. Um die antiestrogenen Eigenschaften von den pharmakologischen Verbindungen zu untersuchen, wurden diese in Gegenwart von Estrogen auf ihr Potenzial untersucht, das durch Estradiol induzierte Luziferasesignal zu inhibieren.
  • Die beanspruchten pharmakologieschen Testsubstanzen wurden wie beschrieben in MVLN-Zellen auf ihr antiestrogenes Potenzial hin untersucht (siehe Tabelle 2). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen eine hohe Potenz (IC50 Werte kleiner als 0.6 μM) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare IC50-Werte für die Inhibition der Estradiolinduzierten Luciferaseaktivität. Tabelle 2
    Bsp. Antiestrogene Wirkung in vitro: MVLN Transaktivierung Antagonismus IC50 (nM) Bsp. Antiestrogene Wirkung in vitro: MVLN Transaktivierung Antagonismus IC50 (nM)
    1 48 75 11
    2 8 76 31
    3 180 77 10
    4 6 78 31
    5 46 79 17
    6 181 80 8
    7 24 81 40
    8 12 82 13
    9 17 83 13
    10 38 84 252
    11 84 85 51
    12 15 86 25
    13 20 87 10
    14 168 88 24
    15 26 89 54
    16 27 90 14
    17 46 91 67
    18 34 92 5
    19 62 93 5
    20 9 94 21
    21 48 95 19
    22 222 96 21
    23 22 97 7
    24 8 98 6
    25 28 99 15
    26 28 100 9
    27 35 101 6
    28 9 102 10
    29 10 103 5
    30 88 104 7
    31 16 105 12
    32 33 106 10
    33 11 107 123
    34 27 108 69
    35 10 109 26
    36 35 110 73
    37 53 111 33
    38 27 112 7
    39 8 113 18
    40 170 114 10
    41 42 115 13
    42 13 116 34
    43 20 117 18
    44 13 118 9
    45 20 119 80
    46 36 120 56
    47 26 121 41
    48 17 122 6
    49 181 123 13
    50 16 124 13
    51 30 125 13
    52 521 126 9
    53 85 127 69
    54 27 128 6
    55 22 129 5
    56 29 130 16
    57 111 131 3
    58 184 132 4
    59 16 133 7
    60 15 134 5
    61 24 135 5
    62 84 136 9
    63 95 137 6
    64 86 138 21
    65 116 139 7
    66 46 140 4
    67 20 141 21
    68 106 142
    69 19 143 9
    70 18 144 10
    71 56 145 22
    72 17 146 15
    73 18 147 32
    74 28 148 17
    149 14
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Endometriose kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden. Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Uterus wurde im Uteruswachstumstest (estrogene Wirkung) und im Antiuteruswachstumstest (antiestrogene Wirkung), beide in der Ratte durchgeführt, untersucht.
  • Beispiel 152 (estrogene Wirkung – Uteruswachstumstest an der infantilen Ratte)
  • Sowohl Uterus wie auch Vagina zeigen bei infantilen Tieren bei deren Behandlung mit einer estrogen wirksamen Substanz eine von der estrogenen Wirksamkeit abhängige Gewichtszunahme. Am Uterus kommt es unter estrogener Wirkung zudem zu einer Proliferation und Höhenzunahme des luminalen Epithels.
  • Immature, intakte Ratten (n = 5–6 Tiere/Gruppe; Körpergewicht 40–50 g) erhalten über 3 Tage (d1–d3) die Substanz s. c.. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere mit CO2 getötet. Die Uteri werden herauspräpariert und gewogen. Ein Uterusstück, vorzugsweise ein Uterushorn, wird für die histologische Auswertung in Formaldehyd fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Stimulierung der Organgewichte (bezogen auf mg/100 g Körpergewicht) sowie die Epithelhöhe wird in prozentualer Stimulierung im Vergleich zur Referenzverbindung 17β-Estradiol (E2) angegeben. (Substitutiondosis E2 0.3 μg/Tier).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen keine oder nur geringe stimulierende Wirkung auf den Uterus auf.
  • Die ausgewählten beanspruchten Substanzen wurden in juvenilen weiblichen Ratten wie beschrieben auf ihre estrogene, stimulierende Wirkung auf das Uterusgewicht hin untersucht. Sie zeigen eine geringe bis marginale estrogene in vivo-Wirkung (Tabelle 3). Tabelle 3
    Beispiel maximale uterotrophe Wirkung (% Estradiol-Wirkung) im Dosisbereich von 0.03 bis 3 mg/kg
    Raloxifen 18% [Dosis 0.03 mg/kg]
    44 6% [Dosis 0.1 mg/kg]
    51 22% [Dosis 0.1 mg/kg]
    115 3% [Dosis 0.03 mg/kg]
    117 18% [Dosis 0.3 mg/kg]
    118 8% [Dosis 0.03 mg/kg]
    122 7% [Dosis 0.3 mg/kg]
    123 8% [Dosis 0.3 mg/kg]
  • Beispiel 153 (Antiuteruswachstumstest an der adulten Ratte)
  • Der Uterus estrogensubstituierter Ratten kann als Testmodell genutzt werden, um eine direkte Wirkung von Substanzen mit antiestrogenen Eigenschaften nachzuweisen. Der Parameter der Estrogenwirkung ist das bei Ratten durch Estradiol induzierte Uteruswachstum, welches durch gleichzeitige Gabe einer Substanz mit antiestogener Wirkung gehemmt wird.
  • Die Versuchstiere (n = 5–6 Tiere/Gruppe) wurden vor Versuchsbeginn ovariektomiert, um den Einfluss endogener Estrogene auszuschließen. Nach einer Phase von 6 bis 10 Tagen werden die Testsubstanzen s. c. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (d1–d3) in Kombination mit einer Substitutionsdosis 1.5 μg/kg/Tag 17β-Estradiol behandelt. Als Positivkontrolle dient 17β-Estradiol alleine, als Negativkontrolle die Vehikel-Gruppe. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere getötet, Uteri und Vaginae werden herauspräpariert und gewogen. Die Organgewichte werden auf mg/100 g Körpergewicht umgerechnet, dann der Mittelwert und die Standardabweichung für jede Dosierung berechnet. Die Hemmung des durch 17β-Estradiol induzierten Uterus- bzw. Vaginalwachstums wird als Hemmung in % angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zum großen Teil eine deutlich ausgeprägte Hemmung des durch 17β-Estradiol induzierten Uteruswachstums auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit hinsichtlich ihrer Wirkung am Uterus den Verbindungen des Standes der Technik im Sinne vorliegender Erfindung dahingehend überlegen, daß sie an diesem Organ geringere oder gar keine estrogene Wirkung aufweisen.
  • Die ausgewählten beanspruchten Substanzen wurden in adulten weiblichen Ratten wie beschrieben auf ihre antiestrogene, inhibierende Wirkung auf das Uterusgewicht hin untersucht. Die Substanzen zeigen in der eingesetzten Dosierung eine deutliche antiestrogene in vivo-Wirkung (Tabelle 4). Tabelle 4
    Beispiel antiestrogene Aktivität in vivo in % bei einer Dosis von 0.3 mg/kg (Ratte)
    7 23
    23 33
    27 10
    44 60
    45 73
    46 30
    48 79
    51 59
    80 59
    114 49
    115 50
    116 15
    117 65
    118 78
    122 52
    123 56
    124 67
    125 75
  • Beispiel 154 (hepatische Estrogenität in der ovariektomierten adulten Ratte)
  • Estrogen wirkende Substanzen beeinflussen die Synthese verschiedener Plasmaproteine, von Coagulationsfaktoren sowie fibrinolytischen Faktoren in der Leber. Diese hepatische Estrogenität wird als kausaler Faktor diskutiert bezüglich des leicht erhöhten thromboembolischen Risikos, welches in einigen Formen der Estrogentherapie beobachtet wird. In den vorhandenen Untersuchungen wird die Absenkung des peripheren Cholesterols als Surrogatparameter zur Analyse der hepatischen Estrogenität der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen verwendet. Adulte ovariektomierte Ratten wurden nach einer Pause von 6–10 Tagen für 6 Tagen täglich mit den Substanzen durch subkutane Applikation behandelt. Die Cholesterol-Spiegel im Plasma wurden vor und nach der jeweiligen Behandlung bestimmt und miteinander verglichen.
  • Im Vergleich zum SERM Raloxifen zeigen die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Verbindungen eine reduzierte Absenkung der peripheren Cholesterolspiegel (i. e. eine Absenkung erst bei höheren Dosierungen) und somit auch eine geringere hepatische Östrogenität.
  • Die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Substanzen wurden wie beschrieben in ovariektomierten weiblichen Ratten auf ihre estrogene Wirkung am hepatischen Parameter Cholesterol hin untersucht. Wie in und zu sehen, zeigen die Verbindungen nur bei den höheren Dosierungen eine Absenkung der peripheren Cholesterolwirkung (was einer geringen hepatischen Wirkung entspricht), im Gegensatz zur Kontrollverbindunge Raloxifen, welches in allen getesteten Dosierungen eine hepatische Estrogenität demonstiert. Das reine Antiöstrogene SERD zeigt erwartungsgemäß keine hepatische Östrogenität
  • Bespiel 155 (Stimulation der ovariellen Estrogensynthese):
  • Der klinische Einsatz sowohl reiner Antiestrogene als auch von verschiedensten SERMs zur Behandlung von prämenopausalen Frauen ist eingeschränkt durch ihre Eigenschaft, die Ovarien durch Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadale Achse (HPG-Achse) zu stimulieren, was zur Steigerung der peripheren Estradiolspiegel führt (Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., and Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a Pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603–3608). Diese Stimulation der HPG-Achse ist mit einer Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke und einer Penetration des Gehirns assoziiert. Um die ovarstimulierenden Eigenschaften der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen zu untersuchen, wurden hormonell intakte adulte Ratten über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich mit den Substanzen behandelt. Studienendpunkt ist der Quotient aus peripheren Estradiolwerten nach und vor der Behandlung.
  • Im Vergleich zu reinen Antiestrogenen und den klassischen SERMs wie Raloxifen oder Bazedoxifen zeigen die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Verbindung eine deutlich geringere Stimulation der HPG-Achse bei gleicher Dosierung. Sie zeigen daher überlegene Eigenschaften für einen klinischen Einsatz in prämenopausalen Frauen.
  • Ausgewählte beanspruchte pharmakologische Substanzen wurden wie beschrieben auf ihre stimulierende Wirkung auf die HPG-Achse bzw. die ovarielle Estradiolsynthese hin untersucht. Die ausgewählten Substanzen zeigen eine deutlich geringere Ovarstimulation als die Kontrollverbindungen Raloxifen bei gleichen Dosierungen (vergl. Tabelle 5). Tabelle 5
    Beispiel Stimulation der ovariellen Estrogensynthese: Faktor bei Dosis 3 mg/kg Ratte
    80 2.3
    44 1.2
    114 1.4
    115 2.7
    117 2.1
    118 2.3
    122 2.4
    123 2.5
    124 2.0
    Raloxifen Hydrochlorid 3.1
  • Beispiel 156 (Bestimmung der Aktivität im Endometriosemodell der Ratte):
  • Unter Verwendung von adulten intakten weiblichen Ratten wurde eine experimentelle Endometriose im autologen Transplantationsmodel in Anlehnung an Vernon M. W. and Wilson E. A., 1985 (Fertil Steril. 44(5): 684–694) induziert. Ein Uterushorn wurde von Tieren, die sich ausschließlich im Östrus-Status befanden, entnommen, das Myometrium vom Endometrium getrennt und aus dem Endometriumsgewebe Biopsien mit einem Durchmesser von 4 × 4 mm gewonnen. Zwei Uterusfragmente wurden an die innere Seite der Bauchwand (Peritoneum) und zwei Uterusfragmente auf das Gekröse (Mesenterium) des selben Tieres transplantiert (4 Fragmente pro Tier). Nach 21 Tagen wurden die Endometriose tragenden Tiere laparotomiert, die Größe der Transplantate bestimmt. Die Tiere wurden nach der Laparotomie und danach täglich morgens mit den angegebenen Dosierungen der ausgewählten beanspruchten Substanzen durch subkutane Adminstration behandelt. Final, 28 Tage nach Behandlungsbeginn (49 Tage nach der Transplantation), wurden alle Tiere erneut laparotomiert und die Läsionsgröße vermessen und mit der Größe vor Behandlungsbeginn in Korrelation gesetzt.
  • Die Behandlung mit den ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Substanzen ( : Verbindung gemäß Beispiel 44; : Verbindung gemäß Beispiel 115) zeigt eine signifikante Reduktion der Läsionsgröße über den Behandlungszeitraum von 4 Wochen.
  • Beispiel 156 (Untersuchung der Knochen-protektiven Eigenschaften):
  • 3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation 56 Tage lang 1 mal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die Applikation erfolgt oral in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels pQCT (Quantitative Computertomographie).
  • Durch die Ovarektomie vermindert sich die Dichte des trabekulären Knochens im gemessenen Bereich. Durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß vorliegender Erfindung (Dosierungen von 1–10 mg/kg/Tag) wird der Abbau der Knochendichte verhindert bzw. gehemmt. Gemessen wurde die Knochendichte an der proximalen Tibia.
  • Die Knochenprotektive Wirkung in adulten ovariektomierten weiblichen Tieren (Ratte) wurde wie beschrieben durchgeführt. Als Kontrollgruppen dienten eine Gruppe Tiere mit Sham-Operationen (keine Entfernung der Ovarien), ovarektiomierte Tiere (die einen deutlichen Verlust des Uterusgewichts sowie der Knochendichte vorweisen), mit Estradiol behandelte Tiere (kein Verlust der Knochenmasse, deutliche Stimulation des Uterusgewichts), Tiere, die mit dem SERM Raloxifen behandelt wurden (deutliche Knochenprotektive Wirkung, deutliche Stimulation des Uterusgewichts). Die ausgewählte beanspruchte pharmakologische Beispielverbindung 44 wurde in den Dosierungen 1–10 mg/kg per os appliziert. In allen Dosierungen ist eine deutliche Protektion der Knochenmasse zu sehen ( ). Im Gegensatz zum Estradiol oder dem SERM Raloxifen zeigt die ausgewählte Verbindung 44 allerdings nur eine marginale und deutlich verringerte Stimulation des Uterusgewichts ( ).
  • Beispiel 157 (Bioverfügbarkeit in der Ratte)
  • Die Bestimmung der Bioverfügbarkeit nach intragastraler Applikation von Prüfsubstanzen wurde in weiblichen wachen Ratten mit einem Körpergewicht von minimal 0.2 kg bis maximal 0.25 kg durchgeführt. Hierzu wurden die Prüfsubstanzen sowohl für die intravenöse, als auch für die intragastrale Applikation in gelöster Form appliziert, wobei verträgliche Lösungsvermittler wie PEG400 und/oder Ethanol in verträglicher Menge verwendet wurden.
  • a) Intravenöse Applikation:
  • Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.5–1 mg/kg als Kurzzeitinfusion mit einer Dauer von 15 Minuten appliziert. Dabei wurden zu den Zeitpunkten 2 min, 8 min, 15 min (Infusion) und 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h nach Ende der Infusion ca. 150 μL Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt. Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15 min bei 3000 Upm wurde ein Aliquot von 100 μL dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400 μL kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei –20°C ausgefroren, danach wiederum für 15 min bei 3000 UpM zentrifugiert, bevor 150 μL des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion.
  • Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z. B. WinNonLin®): CLplasma: Gesamtplasma-Clearance der Prüfsubstanz (in L·kg/h); CLblood: Gesamtblut-Clearance der Prüfsubstanz (in L·kg(h), wobei (CLblood = CLplasma·Cp/Cb); Vss: Apparentes Verteilungsvolumen im steady state (in L/kg); t1/2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale t1/2, in h); AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg·L/h); AUC(0tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg·L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg(L); Cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg(L); Cb/Cp: Verhältnis der Blut zu Plasma Konzentrationsverteilung.
  • b) Intragastrale Applikation:
  • Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 2–5 mg/kg mittels einer Sonden intragastral als Bolus an nüchterne weibliche Ratten appliziert. Zu den Zeitpunkten 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h wurden ca. 150 μL Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt (Kühlschrank). Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15 min bei 3000 Upm wurde ein Aliquot von 100 μL dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400 μL kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei –20°C ausgefroren, danach für 15 min bei 3000 UpM zentrifugiert bevor 150 μL des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z. B. WinNonLin®): AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg·L/h); AUC(0-tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg·L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg/L); Cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg(L); t1/2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale t1/2, in h); Fobs%: beobachtete orale Bioverfügbarkeit, AUC(0-tn)norm nach i. g. Gabe geteilt durch AUC(0-tn)norm nach i. v. Gabe. tmax: Zeitpunkt, zudem die maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma gemessen wird.
  • Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden. Die beanspruchten Verbindungen können als Tablette verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen. Die beanspruchten Verbindungen können auch als oral applizierbare Suspension verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen:
  • Oral applizierbare Suspension
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
    • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen. Die beanspruchten Verbindungen können ebenso als oral applizierbare Lösung verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen:
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung
  • 500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen.
  • Abbildungen
  • : Bestimmung der hepatischen Östrogenität der Beispielsverbindung 115 im Vergleich zum SERM Raloxifen sowie einem reinen Antiöstrogen (SERD). Dargestellt sind jeweils die Cholesterolspiegel an Tag 0 (vor der Behandlung) im Vergleich zu den Cholesterolspiegeln an Tag 8 (nach Abschluss der Behandlungen). Im Vergleich zu Raloxifen, das bei allen Dosierungen eine deutliche Absenkung der Cholesterolspiegel induziert, wird dies bei Beispielverbindung 115 erst bei der hohen Dosierung beobachtet.
  • : Bestimmung der hepatischen Östrogenität der Beispielsverbindung 44 im Vergleich zum SERM Raloxifen. Dargestellt sind jeweils die Cholesterolspiegel an Tag 0 (vor der Behandlung) im Vergleich zu den Cholesterolspiegeln an Tag 8 (nach Abschluss der Behandlungen). Im Vergleich zu Raloxifen, das bei allen Dosierungen eine deutliche Absenkung der Cholesterolspiegel induziert, wird dies bei den Beispielverbindungen 44 und 112 erst bei der hohen Dosierung beobachtet.
  • : Testung von Verbindung Beispiel 44 im Endometriosemodell der Ratte in Dosierungen von 0.3 mg/kg bis 10 mg/kg. Dargestellt sind die durchschnittlichen Läsionsgrößen pro Tier vor Beginn der Behandlung (jeweils linke Boxplott) und die durchschnittlichen Läsionsgrößen nach 28 Tage Behandlung (jeweils rechter Boxplott). Ab einer Dosierung von 1 mg/kg sieht man eine signifikante Reduktion der Läsionsgröße.
  • : Testung von Verbindung Beispiel 115 im Endometriosemodell der Ratte in Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 1 mg/kg. Dargestellt sind die durchschnittlichen Läsionsgrößen pro Tier vor Beginn der Behandlung (jeweils linke Boxplott) und die durchschnittlichen Läsionsgrößen nach 28 Tage Behandlung (jeweils rechter Boxplott). Bei der Dosierung von 1 mg/kg gibt es im Vergleich zur Vehikelgruppe eine signifikante Reduktion der Läsionsgrößen durch die Behandlung.
  • : Knochenprotektive Wirkung (trabekuläre Knochenmassendichte in der distalen Tibia. Die Beispielverbindung 44 zeigt im Vergleich zu den ovariektomierten Tieren eine deutliche Konservierung der Knochemasse, beginnend bereits mit der Dosierung 1 mg/kg. o = statistisch signifikanter Unterschied zur ovx-Kontrolle, e = statistisch signifkanter Unterschied zu ovx + E2, s = statistisch signifikanter Unterschied zu ovx + SERM (Raloxifen)
  • : Wirkung auf das Uterusgewicht. In den getesteten Dosierungen zeigt Beispielverbindung 44 im Vergleich zu Estradiol und dem Kontroll-SERM nur eine marginale uterotrophe Wirkung. o = statistisch signifikanter Unterschied zur ovx-Kontrolle, e = statistisch signifkanter Unterschied zu ovx + E2, s = statistisch signifikanter Unterschied zu ovx + SERM (Raloxifen)
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 00/03979 [0003]
    • EP 0584952 [0004]
    • WO 96/21656 [0004]
    • EP 0124369 [0004]
    • US 6645951 [0004]
    • US 6153768 [0004]
    • DE 19521646 A1 [0004]
    • US 6147105 [0004]
    • DE 10117441 [0004]
    • EP 138504 [0004]
    • DE 19622457 [0004]
    • DE 19636625 [0004]
    • WO 98/07740 [0004]
    • WO 99/33855 [0004]
    • WO 00/14104 [0004]
    • WO 00/55137 [0004]
    • US 20030105148 [0004]
    • WO 2009047343 [0004]
    • WO 04/58682 [0004]
    • WO 03/033461 A1 [0085]
    • WO 00/66570 [0119]
    • WO 98/34947 [0120]
    • WO 08/58767 [0120]
    • EP 0346014 A [0124]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • J. Endocrinol. 1994, 141, 335 [0004]
    • Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803–4819 [0004]
    • Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659–4663 [0004]
    • Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305–311 [0004]
    • Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421–428 [0004]
    • J. Med. Chem. 1986, 29, 2053–2059 [0004]
    • J. Med. Chem. 1988, 31, 1316–1326 [0004]
    • Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832–837 [0004]
    • Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554–9573 [0004]
    • Organic Reactions 1968, 16, 1 [0086]
    • Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322 [0086]
    • J. Org. Chem. 1951, 16, 1519 [0086]
    • Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901 [0086]
    • Organic Reactions 1967, 15, 204 [0086]
    • Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013 [0086]
    • Houben Weyl, „Methoden der organischen Chemie”, Bd. 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York [0086]
    • Chem. Rev. 1970, 70, 553 [0086]
    • J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974 [0086]
    • J. Med. Chem. 1986, 29, 1615 [0086]
    • J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108 [0088]
    • J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168 [0088]
    • J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382 [0088]
    • J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473 [0088]
    • J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360 [0088]
    • Tetrahedron 2001, 57, 5967 [0088]
    • J. Org. Chem. 2001, 66, 3284 [0088]
    • J. Org. Chem. 2006, 71, 3816 [0088]
    • Org. Lett. 2002, 4, 4053 [0088]
    • J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832 [0088]
    • Org. Lett. 2003, 5, 1479 [0088]
    • J. Org. Chem. 2006, 71, 685 [0088]
    • Tetrahedron 2005, 61, 9716 [0088]
    • Angew. Chem. 2005, 117, 2497 [0088]
    • Angew. Chem. 2005, 117, 407 [0088]
    • Angew. Chem. 2006, 118, 7789 [0088]
    • Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97 [0090]
    • J. Org. Chem. 1996, 61, 8536 [0090]
    • Synthesis 2002, 2064 [0090]
    • Chem. Rev. 2007, 107, 874 [0090]
    • Synthesis 1986, 320 [0090]
    • Angew. Chem. 1994, 106, 1568 [0090]
    • J. Org. Chem. 1990, 55, 3484 [0090]
    • J. Org. Chem. 1964, 29, 3660 [0090]
    • Chem. Ber. 1959, 92, 541 [0090]
    • „Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York [0090]
    • J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964 [0090]
    • Tetrahedron Lett. 1973, 3937 [0090]
    • Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801 [0090]
    • J. Org. Chem. 1969, 34, 212 [0090]
    • J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139 [0090]
    • J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866 [0090]
    • J. Org. Chem. 1986, 51, 5291 [0090]
    • J. Org. Chem. 1962, 27, 349 [0090]
    • J. Chem. Soc. 1950, 579 [0092]
    • J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700 [0092]
    • J. Chem. Soc. 1939, 1248 [0094]
    • Synthesis 1996, 594 [0094]
    • Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671 [0094]
    • J. Chem. Soc. 1950, 579 [0094]
    • J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700 [0094]
    • Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998 [0094]
    • Org. Synth. Coll. Vol. 1, 102, 1941 [0094]
    • Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943 [0094]
    • Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953 [0094]
    • J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105 [0094]
    • J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658 [0094]
    • Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45 [0096]
    • J. Org. Chem. 1962, 27, 282 [0096]
    • J. Org. Chem. 1957, 22, 241 [0098]
    • J. Org. Chem. 2004, 69, 3824 [0098]
    • J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939 [0098]
    • Org. Lett. 1999, 1, 189 [0098]
    • J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700 [0100]
    • J. Org. Chem. 1984, 49, 3231 [0100]
    • „Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd. Editition, S. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York [0102]
    • „Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York [0108]
    • J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855 [0108]
    • J. Org. Chem. 1959, 24, 1367 [0108]
    • Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Rekele, A., Williams, D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D. and Bryant, H. U.: Raloxifene [LV 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63–69, 1994 [0110]
    • Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., and Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a Pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603–3608 [0472]
    • Vernon M. W. and Wilson E. A., 1985 (Fertil Steril. 44(5): 684–694) [0475]

Claims (13)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 02170001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent ausgewählt aus R1, R2, R3 und R4 für Fluor steht, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril stehen X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)OC1-C8-Alkyl oder -C(O)OBenzyl substituiert sein können, wahlweise können auch Wasserstoffatome gegen Deuteriumatome ausgetauscht sein, R8 und R9 für gegebenenfalls mit Halogen oder Deuterium substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, R10 und R11 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen oder Deuterium substituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, Y für ein per- oder teilfluoriertes -C1-C4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8-Cycloalkyl steht, m für 4, 5, 6 oder 7 steht, n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht, p für 0, 1 oder 2 steht, q für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 oder R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2, R3 und R4 für Fluor steht. X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C6-Alkyl-S(O)2-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, Deuterium, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, Alkoxy, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-Alkyl oder -C(O)OBenzyl substituiert sein können, R8 und R9 für C1-C6-Alkyl oder Benzyl stehen, R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl stehen, Y für -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 oder -C3-C7-Cycloalkyl mit 2–4 Fluoratomen steht, m für 4, 5 oder 6 steht, n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht, p für 0, 1 oder 2 steht, q für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und höchstens zwei Fluoratome enthalten sein sollen, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, R7 für Wasserstoff steht, X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, Cyclopropyl-, welche gegebenenfalls einfach mit -OH, -CN, Methoxy, -C(O)OH, -C(O)OCH3 oder -C(O)OBenzyl oder ein- oder mehrfach mit -F oder Deuterium substituiert sein können, oder X ist ausgewählt aus Methyl-S(O)2- oder Methylcarbonyl- Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 oder
    Figure 02190001
    steht, m für 5 oder 6 steht, 0 n für 3, 4 oder 5 steht, p für 0, 1 oder 2 steht, q für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und maximal zwei Fluoratome enthalten sein sollen, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten, X für C1-C4-Alkyl-, gegebenenfalls mit Deuterium substituiert, steht, Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht, m für 5 oder 6 steht, n für 3 oder 4 steht, p für 1 oder 2 steht, q für 2, 3, 4 oder 5 steht oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht, q für 0 oder 1 steht, und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (II)
    Figure 02200001
    worin R12 für 3,5-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Fluorphenyl steht R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten, X für C1-C4-Alkyl-, gegebenenfalls mit Deuterium substituiert, steht, Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht, m für 6 steht, n für 3 oder 4 steht, p für 1 oder 2 steht, q für 2, 3, 4 oder 5 steht oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht, q für 0 oder 1 steht und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 mit der Bezeichnung 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[4(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl(3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl(3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl(3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl(3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-methoxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(3-methoxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3‚3,3-trifluorpropyl)suIfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[5-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(4-Fluorbenzyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4,4,5‚5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino}hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(3-hydroxypropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-[6-(tert-Butyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5 H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(2,2-Difluorethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5 H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-9-{6-[(4-fluorbenzyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-[6-(Cyclopropyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-DifluOrphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(2-Fluorethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl(5-[(3‚3‚3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5‚5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol Benzyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat Methyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat Methyl-N-{6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alaninat 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}(2,2,2-trifluorethyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-9-{6-[(2-fluorethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol Methyl-4-({6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butanoat N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]nnulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}acetamid ({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)acetonitril N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}methansulfonamid 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2S)-2-hydroxypropyl]{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol N-{6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycin N-}6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N-{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alanin 4-({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butansäure 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2R)-2-hydroxypropyl]{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl){4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl(5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[methyl(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[methyl(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3‚3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5‚5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3‚3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl){3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[{3-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]propyl}(methyl)amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[{4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}(methyl)amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[(3-{[(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]sulfonyl}propyl)(methyl)amino]hexyl}-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3‚3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-{6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,5-Difluorphenyl)-9-{6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-{6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol ({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)acetonitril 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-{6-[(2-hydroxyethyl)(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9-{6-[{4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}(methyl)amino]hexyl}-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3‚3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
  7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z. B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
  10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z. B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
  11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff, insbesondere mit LHRH-Analoga zur Behandlung der Endometriose.
  12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  13. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren, wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z. B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
DE102010030538A 2010-06-25 2010-06-25 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Withdrawn DE102010030538A1 (de)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010030538A DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2010-06-25 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP2013515862A JP5530031B2 (ja) 2010-06-25 2011-06-21 ６，７−ジヒドロ−５ｈ−ベンゾ［７］アヌレン誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬製剤、および医薬品の製造のためのその使用
PE2012002470A PE20131196A1 (es) 2010-06-25 2011-06-21 Derivados de 6, 7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, metodos para su preparacion, preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la preparacion de medicamentos
PCT/EP2011/060335 WO2011161101A1 (de) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
SG2012094595A SG186437A1 (en) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
MA35489A MA34333B1 (fr) 2010-06-25 2011-06-21 Dérivés de 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulène, leur procédé de préparation, préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la fabrication de produits pharmaceutiques
UAA201300738A UA108759C2 (ru) 2010-06-25 2011-06-21 Производные 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннулена, способ их получения, фармацевтический препарат, содержащий их, и их применение для получения лекарственных средств
BR112012032758A BR112012032758A2 (pt) 2010-06-25 2011-06-21 derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno, processos para a sua preparação, preparações farmacêuticas que contêm os mesmos, bem como seu uso para a produção de medicamentos.
CN201180040895.6A CN103080080B (zh) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途
CU2012000175A CU24106B1 (es) 2010-06-25 2011-06-21 Compuestos derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos
US13/806,845 US20130252890A1 (en) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
KR1020137001893A KR20130089238A (ko) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-디히드로-5ｈ-벤조[7]아눌렌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 제제, 및 의약의 제조를 위한 그의 용도
NZ605061A NZ605061A (en) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
CA2803690A CA2803690A1 (en) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
EP11729943.8A EP2585435A1 (de) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EA201201675A EA022547B1 (ru) 2010-06-25 2011-06-21 Производные 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннулена, способы их получения, фармацевтические препараты, содержащие их, и их применение для получения лекарственных средств
MX2013000181A MX2013000181A (es) 2010-06-25 2011-06-21 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, metodos para su preparacion, preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la preparacion de medicamentos.
AU2011269067A AU2011269067B2 (en) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
TW100122301A TW201204347A (en) 2010-06-25 2011-06-24 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, methods of production thereof, pharmaceutical preparations containing them, and use thereof for the production of medicinal products
UY0001033470A UY33470A (es) 2010-06-25 2011-06-27 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, métodos para su preparación, preparaciones farmacéuticas que los contienen y su uso para la preparación de medicamentos
ARP110102231A AR081671A1 (es) 2010-06-25 2011-06-27 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la preparacion de medicamentos
ECSP12012355 ECSP12012355A (es) 2010-06-25 2012-12-01 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, métodos para su preparación, preparaciones farmacéuticas que los contienen y su uso para la preparación de medicamentos
CR20120657A CR20120657A (es) 2010-06-25 2012-12-20 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, métodos para su preparación, preparaciones farmacéuticas que los contienen y su uso para la preparación de medicamentos
GT201200347A GT201200347A (es) 2010-06-25 2012-12-20 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, métodos para su preparación, preparaciones farmacéuticas que los contienen y su uso para la preparación de medicamentos
IL223770A IL223770A (en) 2010-06-25 2012-12-20 History 7,6-Dihydro-5 h- Benzo [7] Enolene, Methods of Manufacturing, Pharmaceutical Preparations Containing and Using Them to Make Medical Products
DO2012000325A DOP2012000325A (es) 2010-06-25 2012-12-21 Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo (7)anulenos, metodos para su preparacion, preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la preparacion de medicamentos
CL2012003648A CL2012003648A1 (es) 2010-06-25 2012-12-21 Compuestos derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, moduladores selectivos del receptor de estrogeno (serm); composicion farmaceutica; y uso para tratar y/o prevenir enfermedades cardiovasculares, hiperlipidemia, osteoporosis, alzheimer, endometriosis, tumores hormonodependientes, infertilidad, entre otras.
CO12231931A CO6660506A2 (es) 2010-06-25 2012-12-21 Derivados de 6.7-dihidro -5h-benzon [7]anulenos, métodos para su preparación, preparaciones farmaceúticas que los contiene y su uso para la preparación de medicamentos
TNP2012000618A TN2012000618A1 (en) 2010-06-25 2012-12-24 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010030538A DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2010-06-25 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102010030538A1 true DE102010030538A1 (de) 2011-12-29

Family

ID=44454656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102010030538A Withdrawn DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2010-06-25 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20130252890A1 (de)
EP (1) EP2585435A1 (de)
JP (1) JP5530031B2 (de)
KR (1) KR20130089238A (de)
CN (1) CN103080080B (de)
AR (1) AR081671A1 (de)
AU (1) AU2011269067B2 (de)
BR (1) BR112012032758A2 (de)
CA (1) CA2803690A1 (de)
CL (1) CL2012003648A1 (de)
CO (1) CO6660506A2 (de)
CR (1) CR20120657A (de)
CU (1) CU24106B1 (de)
DE (1) DE102010030538A1 (de)
DO (1) DOP2012000325A (de)
EA (1) EA022547B1 (de)
EC (1) ECSP12012355A (de)
GT (1) GT201200347A (de)
IL (1) IL223770A (de)
MA (1) MA34333B1 (de)
MX (1) MX2013000181A (de)
NZ (1) NZ605061A (de)
PE (1) PE20131196A1 (de)
SG (1) SG186437A1 (de)
TN (1) TN2012000618A1 (de)
TW (1) TW201204347A (de)
UA (1) UA108759C2 (de)
UY (1) UY33470A (de)
WO (1) WO2011161101A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG185637A1 (en) 2010-06-10 2012-12-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102011087987A1 (de) * 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US9187460B2 (en) 2011-12-14 2015-11-17 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DK3416962T3 (da) 2016-02-15 2021-07-26 Sanofi Sa 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulenderivater som modulatorer af østrogenreceptorer
SG11201903908PA (en) 2016-11-17 2019-05-30 Sanofi Sa Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
EP3434272A1 (de) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Kombination aus palbociclib und 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-2-carboxylsäure
CN107325028B (zh) * 2017-08-16 2019-01-18 连云港恒运药业有限公司 氟维司群侧链中间体合成方法
CN109020795A (zh) * 2018-08-27 2018-12-18 上海华堇生物技术有限责任公司 4-甲氧基肉桂醛的制备方法
CN109020794A (zh) * 2018-08-27 2018-12-18 上海华堇生物技术有限责任公司 3-甲氧基肉桂醛的制备方法
SG11202102059YA (en) 2018-09-07 2021-03-30 Sanofi Sa Salts of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylate and preparation process thereof
CN111377996A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 江苏豪森药业集团有限公司 一种氟维司群有关物质的合成方法
CN111377997A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 江苏豪森药业集团有限公司 氟维司群相关物质的制备方法

Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124369A1 (de) 1983-04-28 1984-11-07 Imperial Chemical Industries Plc Phenolderivate
EP0138504A2 (de) 1983-10-12 1985-04-24 Imperial Chemical Industries Plc Steroide Derivate
EP0346014A1 (de) 1988-06-06 1989-12-13 Zeneca Limited Therapeutisches Erzeugnis zur Behandlung von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren
EP0584952A1 (de) 1992-07-28 1994-03-02 Eli Lilly And Company Verbesserungen bezüglich Benzothiophenen
WO1996021656A1 (en) 1995-01-09 1996-07-18 Pfizer, Inc. Estrogen agonists/antagonists
DE19622457A1 (de) 1996-05-24 1997-11-27 Schering Ag 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO1998007740A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Aktiengesellschaft 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE19636625A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-D-Glucopyranosido-1,6-mannit und -sorbit aus alpha-D-Glucopyranosido-1,6-fructose
WO1998034947A1 (de) 1997-02-07 1998-08-13 Schering Aktiengesellschaft ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE
WO1999033855A1 (de) 1997-12-23 1999-07-08 Schering Aktiengesellschaft 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
WO2000003979A1 (de) 1998-07-18 2000-01-27 Schering Aktiengesellschaft Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2000014104A1 (de) 1998-09-05 2000-03-16 Schering Aktiengesellschaft 11β-FLUORO- 7α-(14, 14,15,15,15- PENTAFLUORO-6- METHYL-10-THIA- 6-AZAPENTADECYL) ESTRA-1,3,5(10)- TRIENE-3, 17β-DIOL ALS KRISTALLINES ANSOLVAT
WO2000055137A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2000066570A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6147105A (en) 1994-07-27 2000-11-14 Schering Aktiengesellschaft 2-phenylindoles as antiestrogenic pharmaceutical agents
US6153768A (en) 1996-12-13 2000-11-28 C & C Research Laboratories Benzopyran derivatives
DE10117441A1 (de) 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
WO2003033461A1 (de) 2001-10-12 2003-04-24 Schering Aktiengesellschaft Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
US20030105148A1 (en) 2001-08-11 2003-06-05 Kaltenbach Robert F. Selective estrogen receptor modulators
US6645951B1 (en) 1998-06-13 2003-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran or thiobenzopyran derivatives
WO2004058682A1 (ja) 2002-12-26 2004-07-15 Eisai Co., Ltd. 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
WO2008058767A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesterone receptor antagonists
WO2009047343A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2005003247A0 (en) * 2002-09-10 2005-03-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Acetyl 2-hydroxy-1,3 diaminoalkanes.
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK2114955T3 (da) * 2006-12-29 2013-05-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Broforbundet, bicyklisk aryl og broforbundet, bicyklisk heteroaryl subsitiuerede triazoler, der er anvendelige som axl-inhibitorer
US8349838B2 (en) * 2008-07-09 2013-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124369A1 (de) 1983-04-28 1984-11-07 Imperial Chemical Industries Plc Phenolderivate
EP0138504A2 (de) 1983-10-12 1985-04-24 Imperial Chemical Industries Plc Steroide Derivate
EP0346014A1 (de) 1988-06-06 1989-12-13 Zeneca Limited Therapeutisches Erzeugnis zur Behandlung von Beschwerden während der oder nach den Wechseljahren
EP0584952A1 (de) 1992-07-28 1994-03-02 Eli Lilly And Company Verbesserungen bezüglich Benzothiophenen
US6147105A (en) 1994-07-27 2000-11-14 Schering Aktiengesellschaft 2-phenylindoles as antiestrogenic pharmaceutical agents
WO1996021656A1 (en) 1995-01-09 1996-07-18 Pfizer, Inc. Estrogen agonists/antagonists
DE19622457A1 (de) 1996-05-24 1997-11-27 Schering Ag 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO1998007740A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Aktiengesellschaft 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE19636625A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-D-Glucopyranosido-1,6-mannit und -sorbit aus alpha-D-Glucopyranosido-1,6-fructose
US6153768A (en) 1996-12-13 2000-11-28 C & C Research Laboratories Benzopyran derivatives
WO1998034947A1 (de) 1997-02-07 1998-08-13 Schering Aktiengesellschaft ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE
WO1999033855A1 (de) 1997-12-23 1999-07-08 Schering Aktiengesellschaft 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
US6645951B1 (en) 1998-06-13 2003-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran or thiobenzopyran derivatives
WO2000003979A1 (de) 1998-07-18 2000-01-27 Schering Aktiengesellschaft Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2000014104A1 (de) 1998-09-05 2000-03-16 Schering Aktiengesellschaft 11β-FLUORO- 7α-(14, 14,15,15,15- PENTAFLUORO-6- METHYL-10-THIA- 6-AZAPENTADECYL) ESTRA-1,3,5(10)- TRIENE-3, 17β-DIOL ALS KRISTALLINES ANSOLVAT
WO2000055137A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2000066570A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
DE10117441A1 (de) 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
US20030105148A1 (en) 2001-08-11 2003-06-05 Kaltenbach Robert F. Selective estrogen receptor modulators
WO2003033461A1 (de) 2001-10-12 2003-04-24 Schering Aktiengesellschaft Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
WO2004058682A1 (ja) 2002-12-26 2004-07-15 Eisai Co., Ltd. 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
WO2008058767A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesterone receptor antagonists
WO2009047343A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity

Non-Patent Citations (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York
"Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York
Angew. Chem. 1994, 106, 1568
Angew. Chem. 2005, 117, 2497
Angew. Chem. 2005, 117, 407
Angew. Chem. 2006, 118, 7789
Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801
Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311
Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803-4819
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659-4663
Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Rekele, A., Williams, D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D. and Bryant, H. U.: Raloxifene [LV 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994
Chem. Ber. 1959, 92, 541
Chem. Rev. 1970, 70, 553
Chem. Rev. 2007, 107, 874
Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671
Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901
Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York
Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832-837
J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939
J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855
J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105
J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700
J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658
J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964
J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382
J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168
J. Chem. Soc. 1939, 1248
J. Chem. Soc. 1950, 579
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866
J. Endocrinol. 1994, 141, 335
J. Med. Chem. 1986, 29, 1615
J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059
J. Med. Chem. 1988, 31, 1316-1326
J. Org. Chem. 1951, 16, 1519
J. Org. Chem. 1957, 22, 241
J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974
J. Org. Chem. 1959, 24, 1367
J. Org. Chem. 1962, 27, 282
J. Org. Chem. 1962, 27, 349
J. Org. Chem. 1964, 29, 3660
J. Org. Chem. 1969, 34, 212
J. Org. Chem. 1984, 49, 3231
J. Org. Chem. 1986, 51, 5291
J. Org. Chem. 1990, 55, 3484
J. Org. Chem. 1996, 61, 8536
J. Org. Chem. 2001, 66, 3284
J. Org. Chem. 2004, 69, 3824
J. Org. Chem. 2006, 71, 3816
J. Org. Chem. 2006, 71, 685
J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832
Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322
Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-428
Org. Lett. 1999, 1, 189
Org. Lett. 2002, 4, 4053
Org. Lett. 2003, 5, 1479
Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45
Org. Synth. Coll. Vol. 1, 102, 1941
Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943
Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953
Organic Reactions 1967, 15, 204
Organic Reactions 1968, 16, 1
Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., and Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a Pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603-3608
Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998
Synthesis 1986, 320
Synthesis 1996, 594
Synthesis 2002, 2064
Tetrahedron 2001, 57, 5967
Tetrahedron 2005, 61, 9716
Tetrahedron Lett. 1973, 3937
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013
Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97
Vernon M. W. and Wilson E. A., 1985 (Fertil Steril. 44(5): 684-694)

Also Published As

Publication number Publication date
IL223770A (en) 2015-11-30
NZ605061A (en) 2014-12-24
TW201204347A (en) 2012-02-01
EA022547B1 (ru) 2016-01-29
PE20131196A1 (es) 2013-10-25
MX2013000181A (es) 2013-02-11
UY33470A (es) 2012-01-31
EP2585435A1 (de) 2013-05-01
MA34333B1 (fr) 2013-06-01
AU2011269067B2 (en) 2014-07-03
IL223770A0 (en) 2013-03-05
UA108759C2 (ru) 2015-06-10
CU24106B1 (es) 2015-07-30
WO2011161101A1 (de) 2011-12-29
JP5530031B2 (ja) 2014-06-25
BR112012032758A2 (pt) 2016-11-08
AU2011269067A1 (en) 2013-01-31
CA2803690A1 (en) 2011-12-29
CU20120175A7 (es) 2013-05-31
GT201200347A (es) 2015-01-16
CO6660506A2 (es) 2013-04-30
CN103080080A (zh) 2013-05-01
CN103080080B (zh) 2015-08-26
EA201201675A1 (ru) 2013-06-28
US20130252890A1 (en) 2013-09-26
DOP2012000325A (es) 2013-02-28
CL2012003648A1 (es) 2013-04-05
CR20120657A (es) 2013-04-17
TN2012000618A1 (en) 2014-04-01
SG186437A1 (en) 2013-01-30
ECSP12012355A (es) 2013-01-31
KR20130089238A (ko) 2013-08-09
JP2013530973A (ja) 2013-08-01
AR081671A1 (es) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102010030538A1 (de) 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2015028409A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1098874B1 (de) Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
KR100464739B1 (ko) 신규한 항에스트로겐성 스테로이드, 및 관련된 제약 조성물 및 사용방법
EP0516257B1 (de) 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
WO1996003375A1 (de) 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel
AT500422A1 (de) Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor
DE10013782A1 (de) 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0906332B1 (de) 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
MX2007013823A (es) Moduladores de androgenos.
DE60202954T2 (de) Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel
AU774472B2 (en) 11beta-aryl-17,17-spirothiolane-substituted steroids
EP0986574B1 (de) 11beta-arylsubstituierte 14,17-ethano estratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2002081444A1 (de) 1-indolylderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln, ein verfahren zur herstellung der 1-indolylderivate sowie 1-indolylderivate enthaltende pharmazeutische präparate
WO2009071252A1 (de) Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren
DE19806357A1 (de) 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20130101