MX2013000181A - Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, metodos para su preparacion, preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la preparacion de medicamentos. - Google Patents

Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulenos, metodos para su preparacion, preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la preparacion de medicamentos.

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Abstract

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) y métodos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente trastornos menstruales, osteoporosis, endometriosis, miomas, tumores hormonodependientes, terapia de sustitución hormonal y para la contracepción.

Description

DERIVADOS DE 6.7-DIHIDRO-5H-BENZOr71ANULENOS. MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN. PREPARACIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO PARA LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) y a métodos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades así como a su uso para preparar medicamentos para tratamiento y/o prevención de enfermedades, particularmente de trastornos menstruales, osteoporosis, endometriosis, miomas, tumores hormonodependientes, para la terapia de sustitución hormonal y para la contracepción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógeno) son compuestos que tienen un efecto inhibidor antiestrógeno/estrógeno o estrógeno o parcialmente inhibidor de estrógeno selectivo de tejidos; por ejemplo, inhiben el efecto del estrógeno en el útero, pero en el hueso tienen un efecto neutro o parecido al estrógeno. Entre los ejemplos de tales compuestos se mencionan Tamoxifeno, Raloxifen y Bacedoxifen. Deben diferenciarse los SERM de los antiestrógenos puros que tienen un efecto inhibidor del estro-geno, puramente antagonistas en todos los tejidos y no presentan efecto estrogénico o parcialmente estrogénico en un tejido. Los SERD (reguladores negativos selectivos del receptor de estrógeno) forman parte de los antiestrógenos y a nivel de proteínas provocan una descomposición completa del receptor de estrógeno en las células objetivo. Como ejemplo de antiestrógeno puro o SERD mencionaremos el compuesto Fulvestrant.
Anteriormente ya fueron descriptos los derivados de 6J-dih¡dro--6H-benzo[7]anulenos como SERM y su uso para el tratamiento de trastornos menstruales, osteoporosis, endometriosis, miomas, tumores hormonodependientes, para la terapia de sustitución hormonal y para la contracepción (véase WO 00/03979).
(WO 09/47343) Otras referencia de sustancias estructuralmente más alejadas, SERM o sobre determinados SERM en el tratamiento de determinadas enfermedades, se encuentran por ejemplo en EP 0584952, WO 96/21656; J. Endocrinol. 1994, 141 , 335; EP 0124369; US 6645951 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803 - 4819; US 6153768; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659 - 4663; DE 19521646 A1 , Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311 ; US 6147105, DE 10117441 , EP 138504, DE 19622457; DE 19636625,, WO 98/07740, WO 99/33855, WO 00/14104, Mol. Pharmacol. 1991 , 39: 421 - 428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053 - 2059; J. Med. Chem. 1988, 31 , 1316 - 1326; WO 00/55137, US 20030105148, WO 2009047343, Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832 - 837; WO04/58682 o Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es ofrecer sustancias alternativas que actúan como SERM, que tengan propiedades físico-químicas mejoradas.
El objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I): (l) en donde R1, R2, R3 y R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde al menos un sustituyente seleccionado entre R1, R2, R3 y R4 es flúor, R5, R6 y R7 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo o nitrilo X se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, Ci-C3-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, C2- C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, Ci-C6-alquil-S(0)2-, Ci-C6-alquilcarbonil-, tenil-d-Ce- alquil-, que opcionalmente puede estar mono, di o polisustituido con -OH, halógeno, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -d-Ce-haloalcoxi, -C,-C6-alcoxi, - C(0)OH, -C(0)OCi-C6-alquilo o -C(0)Obencilo, opcionalmente también se pueden cambiar átomos de hidrógeno por átomos de deuterio, R8 y R9 d-Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con halógeno o deuterio, R10 y R11 son hidrógeno o d-C6-alqu¡lo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno o deuterio, Y es un -d-C^alquilo perfluorado o parcialmente fluorado o un C3-C8-cicloalquilo perfluorado o parcialmente fluorado, m es 4, 5, 6 ó 7, n es 2, 3, 4, 5 ó 6, p es 0, 1 ó 2, q es O, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6 y sus sales, solvatos o sales de solvatos, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
Se comprobó que los derivados de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulenos (I) que están unidos en la posición 8 con un sustituyente aromático fluorado y que están unidos en la posición 9 con una cadena alifática, opcionalmente sustituida, actúan como SERM. Una gran parte de los derivados de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulenos reivindicados muestra, contrariamente a los SERM conocidos hasta ahora, tales como Tamoxifeno, Raloxifeno o compuestos similares, adicionalmente un efecto desestabilizador sobre el contenido de ERa (contenido remanente comparativo de ERa menor o igual al 30%). En toda las estructuras de este tipo, estos compuestos presentan un fuerte efecto antiestrogénico in vitro (valores IC50 inferiores a 0,6 micromolar) y en su mayor parte, hasta valores IC50 nanomolares de dos o tres cifras para la inhibición de la actividad de luciferasa inducida por estradiol).
Los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) que se mencionan a continuación como ejemplos de realización, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, si los compuestos comprendidos por la fórmula (I) que se mencionan a continuación no son de por sí sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la invención pueden existir, según su estructura, en formas estereoisómeras (enantiomeros, diastereómeros). En los compuestos de la fórmula (I) puede haber estereocentros en el átomo de azufre (para p = 1 ) y/o en el radical X. Por eso, la invención comprende los enantiomeros y/o diastereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiomeros y/o diastereómeros se pueden aislar de manera conocida los diferentes componentes estereoisómeras. En el marco de la présente invención se ofrece un compuesto libre de enantiomeros con un exceso enantiomérico (ee) de más del 90 % (> 90 % ee).
Como los compuestos de la invención se pueden presentar en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Las sales que se prefieren en la presente invención son sales inocuas desde el punto de vista fisiológico, de los compuestos de la invención. También están comprendidas las sales que no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas pero que pueden ser usadas para aislar o purificar los compuestos de la invención.
Las sales inocuas desde el punto de vista fisiológico de los compuestos de la presente invención comprenden sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, bencensulfónico, acético, fórmico, trifluoroacético, propiónico, láctico, tartárico, málico, cítrico, fumárico, maleico y benzoico.
Las sales inocuas desde el punto de vista fisiológico de los compuestos de la invención comprenden también sales de bases comunes, como por ejemplo y con preferencia, sales alquilmetálicas (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos C, como por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
En esta invención se denominan solvatos aquellas formas de los compuestos de la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos, en los cuales la coordinación se realiza con agua. En la presente invención se prefieren hidratos en carácter de solvatos.
Además, la presente invención también comprende prodrogas de los compuestos de la invención. El término "prodroga" comprende compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que después de un tiempo de permanencia en el cuerpo se convierten en compuestos de la invención (por ejemplo metabólica o hidrolíticamente).
En la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, si no se especifica otra cosa: Alquilo per se y "alq" y "alquilo" en alcoxi, alquilcarbonilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alquilcarbonilamino representan un radical alquilo lineal o ramificado con normalmente 1 a 6, preferentemente 1 a 4, con particular preferencia 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter.-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi es por ejemplo y preferentemente metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, ter.-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilcarbonilo es por ejemplo y preferentemente formilo, acetilo y propanoílo.
Alquilamino representa un radical alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí). (C^-Cs^alquilamino representa, por ejemplo, un radical monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono respectivamente por sustituyente alquilo. Por ejemplo, y con preferencia se mencionan: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ter.-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, /V,W-dimetilamino, A/,A/-dietilamino, N-eti -N-metilamino, N-metil-W-n-propilamino, /V-isopropil-W-n-propilamino, /V-t-butil-W-metilamino, W-etil-W-n-pentilamino y W-n-hexil-W-metilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un radical alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente entre sí. (Ci-Ca^alquilaminocarbonil representa por ejemplo, un radical monoalquilaminocarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono o un radical dialquilaminocarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo, respectivamente. Por ejemplo y preferentemente mencionaremos metilaminocarbonilo, etil-aminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropillamino-carbonilo, ter - butilaminocarboniol, n-pentilaminocarbonilo, n-hex¡lam¡nocarbonilo, N.W-dimetilaminocarbonilo, ?,?-dietilaminocarbonilo, W-etil-W-metilaminocarbonilo, A/-metil-A -n-propilaminocarbonilo, W-isopropil-A/-n-propilamino-carbonilo, /\M-butil-/V-metilaminocarbonilo, N-etil- V-n-pentilaminc— carbonilo y W-n-hexil-A/-metilaminocarbonilo.
Alcoxicarbonilo representa por ejemplo y con preferencia, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter.-butoxicarbonilo, n-pentoxi-carbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alcoxicarbonilamino representa por ejemplo y con preferencia, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, ter.-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxi-carbonilamino, metoxicarbonil-N-metilamino, etoxicarbonil-N-metilamino, n-propoxicarbonil-N-metilamino, isopropoxh-carbonil-N-metilamino, ter.-butoxicarbonil-N-metilamino, n-pentoxicarbonil-N-metilamino y n-hexoxicarbonil-N-metilamino.
Alquilcarbonilamino representa, por ejemplo y con preferencia, acetilamino, acetil-N-metilamino, etilcarbonilamino y etilcarbonil-N-metilamino.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con normalmente 3 a 8, preferentemente 5 a 7 átomos de carbono, donde también el anillo puede ser parcialmente ¡nsaturado, por ejemplo y preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo representa un radical mono- a tricíclico aromático carbocíclico con normalmente 6 a 14 átomos de carbono; por ejemplo y preferentemente fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Heteroarilo representa un radical aromático, mono- o bicíclico con normalmente 5 a 10, preferentemente 5 a 6 átomos en el anillo y hasta 5, preferentemente hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y N, por ejemplo y preferentemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, ocazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heterociclilo representa un radical mono- o policíclico, preferentemente mono- o bicíclico, no aromático, heterocíclico, con normalmente 4 a 10, preferentemente 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3, preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos de la serie N, O, S, SO, S02. Los radicales heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren radicales heterociclilo saturados monocíclicos de 5- a 8 miembros, con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S. Por ejemplo y preferentemente mencionaremos: tetrahidro-furanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidroacepinilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Deuterio o D se usa cuando con él se circunscriben sustancias en las cuales, en la respectiva posición, la parte de deuterio es mucho mayor que la relación de isótopos que se presenta normalmente, por ejemplo compuestos con una pureza de isótopos de 10 - 100 %, particularmente con una pureza de 50, 60, 70, 80, 90 % o superior.
Ci-C -alquilo perfluorado es un radical alquilo totalmente fluorado de cadena lineal o ramificada con normalmente 1 a 4, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y con preferencia, trifluorometilo, pentafluorpetilo, heptafluoropropilo y heptafluoro-isopropilo.
Ci-Cd-alguilo parcialmente fluorado es un radical alquilo parcialmente fluorado de cadena lineal o ramificada con normalmente 1 a 4 átomos de carbono, seleccionados aunque no limitado a: 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromet¡l)etilo, 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropilo, 1 ,1 ,2,3,3,3-hexafluoro propilo, 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4-octafluorobutilo, 1 ,2,2,3,3,3-hexafluoro-1-metilpropilo, 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoro-2-{trifluorometil)propilo, 2,2,2— trifluoro—1—metil-1—(trifluorometil)etilo, 2-fluoro-1 ,1-bis(fluorometil)etilo. Se prefieren 1 ,2,2.2-tetrafluoroetilo, 1 , ,3,3,3-pentafluoro-pro-pilo, 1 ,1 ,2,3,3,3-hexafluoropropilo y 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo. Se prefieren particularmente 2,2,2-tri-fluoro-1-(trifluorometil)etilo y 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropilo.
Qj-CT-cicloalquilo perfluorado es un grupo cicloalquilo totalmente fluorado con normalmente 3 - 7, preferentemente 5 - 6 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente perfluorociclopentilo y perfluorociclohexilo.
C -cicloalquio parcialmente fluorado es un grupo cicloalquilo parcialmente fluorado con normalmente 3 a 7 átomos de carbono, seleccionado aunque no limitado a: 2,2-difluorocicloheptilo, 2-fluorocicloheptilo, 3,3— difluorocicloheptilo, 3-fluorocicloheptilo, 4,4-difluorocicloheptilo, 4-fluorocicloheptilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 3,3-difluorociclohexilo, 3-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo, 2-difluorociclohexilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3-fluorociclopentilo, 2,2-difluorociclopentilo, 2-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo. Se prefieren 4,4-difluorociclohexilo, 4-fluo-rociclohexilo, 3,3-difluorociclohexilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo y 2,2-difluorciclopropilo. Se prefiere particularmente 4,4-difluorociclohexilo.
Un símbolo * en un enlace significa el punto de enlace en la molécula.
Cuando hay radicales sustituidos en los compuestos de la invención, si no se especifica otra cosa los radicales pueden ser mono o polisustituidos. En la presente invención esto rige para todos los radicales que se presentan muchas veces y cuyo significado es independiente entre sí. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere particularmente la sustitución con un sustituyente.
Se prefiere un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 está sustituido por flúor.
X se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, Cí—Ce— alquil— , C3-C8- cicloalquil-, C1-C6-alquil-S(0)2-, d-Ce-alquilcarbonil-, fenil-d-Ce-alquil-, que opcionalmente puede estar mono, di o polisustituido con -OH, halógeno, deuterio, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11 , -N(Rl0)C(O)NR10R11, alcoxi, - C(0)OH, -C C OCi-Cs-alquilo o -C(0)Obencilo, R y R son d-C6-alquilo o bencilo, R10 y R11 son hidrógeno, d-Ce-alquilo o bencilo, Y es -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 o -C3-C7-cicloalquilo con 2-4 átomos de flúor, m es 4, 5 ó 6, n es 2, 3, 4, 5 ó 6, p es 0, 1 ó 2, q es O, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
Se prefiere asimismo un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 , R2, R3, R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde se deben incluir al menos uno y como máximo dos átomos de flúor, R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, R7 es hidrógeno, X se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, -d-Ct-alquilo, ciclopropil-, opcionalmente monosustituido con -OH, -CN, metoxi, -C(0)OH, -C(0)OCH3 o - C(0)Obencilo o monosustituido o polisustituido con -F o deuterio, o X se selecciona entre metilc—S(0)2- o metilcarbonil- Y m es 5 ó 6, n es 3, 4 ó 5, p es 0, 1 ó 2, q es 0, 1 , 2, 3, 4 0 5 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
Además se prefiere un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde se deben incluir al menos uno y como máximo dos átomos de flúor, R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, siempre que R5 y R6 no signifiquen flúor al mismo tiempo, X es C^-Gt-alquil-, opcionalmente sustituido con deuterio, Y es -CF3i -C2F5, 4,4-difluorociclohexilo, m es 5 ó 6, n es 3 ó 4, p es 1 ó 2, q es 2, 3, 4 ó 5 o en el caso particular, cuando Y es 4,4-difluorociclohexilo, q es 0 ó 1 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
Particularmente, se prefiere un compuesto de la fórmula (II) como parte de la fórmula (I) en donde R12 es 3,5-difluorofenil-, 3,4— difluorofenilo, 2,4-difluorofenil-, 4-fluorofenilo, R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, siempre que R5 y R6 no signifiquen flúor al mismo tiempo, X es Ci-C4-alquil- sustituido opcionalmente con deuterio, Y es -CF3i -C2F5, 4,4-difluorociclohexilo, m es 6, n es 3 ó 4, p es 1 ó 2, q es 2, 3, 4 ó 5 o en el caso particular, cuando Y es 4,4-difluorociclohexilo, q es 0 ó 1 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 , R2, R3 y R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde al menos uno de R , R2, R3 y R4 es flúor.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R5, R6 y 7 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo o nitrilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde X se selecciona del grupo que comprende H, Ci—Ce— alquil— , C3-C8-cicloalquil-, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C1-C6-alquil-S(0)2-, Ci-Ce-alquilcarbonil-, fenil—C!—Ce— alquil— , que opcionalmente puede estar mono, di o polisustituido con -OH, halógeno, -CN, -NR8R9, - C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -d-Cg-haloalcoxi, -d-Ce-alcoxi, -C(0)OH, -0(0)00,-06- alquilo o -C(0)Obencilo, opcionalmente también se pueden cambiar átomos de hidrógeno por átomos de deuterio.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde y R9 son opcionalmente ?,-?e— alquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo o bencilo sustituidos con halógeno y/o deuterio.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde y R1 hidrógeno o Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, fenilo o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno y/o deuterio.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde es-C^C^alquilo perfluorado o parcialmente fluorado o C3-C8-cicloalquilo perfluorado o parcialmente fluorado.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde es 4, 5, 6 ó 7.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde es 2, 3, 4, 5 ó 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde es 0, 1 ó 2.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R2, R3, R4, R5, R6 o R7 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es flúor.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde se selecciona del grupo que comprende H, d-Ce-alquil-, C3-C8-c¡cloalquil-, C1-C6-alquil-S(0)2- , Ci-Ce-alquilcarbonil-, fenil-C^-Ce-alquil-, que opcionalmente puede estar mono, di o polisustituido con -OH, halógeno, deuterio, -CN, -NR8R9, -C(O)NR 0R11, -N(R10)C(O)NR10R11, alcoxi, -C(0)OH, -C^CX-VCe-alquilo o -C(0)Obencilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R8 y R9 ' es C^-Ce-alquilo o bencilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R10 y R11 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o bencilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 o -C3-C7-cicloalquilo con 2-4 átomos de flúor.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde m es 4, 5 ó 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde n es 2, 3, 4; 5 ó 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde se deben incluir al menos uno y como máximo dos átomos de flúor.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R5 y R6 son, de manera independiente entre si, hidrógeno o flúor.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R7 es hidrógeno.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde X se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, -Ci-C4-alquilo, ciclopropil-, opcionalmente monosustituido con -OH, -CN, metoxi, -C(0)OH, -C(0)OCH3 o -C(0)OBn o mono o polisustituido con -F o deuterio, metil-S(0)2- o metilcarbonil-.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde m es 5 ó 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde n es 3, 4 ó 5.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde q es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, siempre que R5 y R6 no signifiquen flúor al mismo tiempo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde X es Cí-d-alquil- Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde Y es -CF3i -C2F5, 4,4-difluorociclohexilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde m es 5 ó 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde n es 3 ó 4.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde p es 1 ó 2.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde q es 2, 3, 4 ó 5.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (I), en donde en el caso particular, Y es 4,4-difluorociclohexilo, q es 0 ó 1.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde R12 es 3,5— difluorofenil— , 3,4-difluorofenilo, 2,4— difluorofenil— , 4-fluorofenilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, siempre que R5 y R6 no signifiquen flúor al mismo tiempo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde X es Ci— C4— alquil— .
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde Y es -CF3, -C2F5, 4,4-difluorociclohexilo.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde m es 6.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde n es 3 ó 4.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde p es 1 ó 2.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde q es 2, 3, 4 ó 5.
Aún más, un objeto de la invención corresponde a un compuesto de la fórmula (II), en donde en el caso particular, Y es 4,4-difluorociclohexilo, q es 0 ó 1.
Las definiciones de radicales mencionadas en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de radicales se sustituyen independientemente de las combinaciones de radicales mencionadas opcionalmente también por definiciones de radicales de otras combinaciones.
Se prefieren muy particularmente las combinaciones de dos o más de las áreas preferidas mencionadas más arriba.
Las definiciones de radicales generales o de áreas preferidas mencionadas más arriba rigen tanto para los productos finales de la fórmula (I) como también, de manera correspondiente, para las sustancias iniciales o productos intermedios necesarios para la preparación.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos de la invención. La preparación de los compuestos de la invención (I) o de los compuestos (II) como cantidad parcial de la fórmula (I) se puede explicar por medio de los siguientes esquemas de síntesis.
En el siguiente esquema general de la fórmula (esquema de síntesis 1 ) se representan intermediarios 5, que se preparan en forma análoga a lo descripto en la patente WO 03/033461 A1 , donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en la fórmula (I).
Intermediario 5 (Esquema de síntesis 1) La síntesis de los intermediarios 2 se realiza según las reacciones de condensación de acetaldehído conocidas por el técnico con uno de los intermediarios 1 (comercializados por ejemplo por Aldrich, ABCR) con catálisis de bases en agua, con o sin agregado de un solvente orgánico que sea estable en estas condiciones (Organic Reactions 1968, 16, 1 ; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951 , 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901 ). En este caso se prefiere particularmente la conversión con hidróxido de potasio con agregado de diclorometano a 1 - 30 °C. A conti-nuación, los intermediarios 3 se transforman en condiciones de Knoevenagel conocidas por el técnico, con un ácido arilacético (comercializado por ejemplo, por Aldrich, ABCR) (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). Se prefiere particularmente la conversión con acetanhidruro y trietilamina a una temperatura de 90°C hasta reflujo. Como es de conocimiento del técnico, los intermediarios 4 se sintetizan por hidrogenación catalítica (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/1c Teil 1 , S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). La preparación de los intermediarios 5 se realiza por el procedimiento de cierre de anillo según Friedel-Crafts, conocido por el técnico (Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981 , 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). Mencionaremos el uso particularmente preferido de pentóxido de fósforo en ácido metansulfónico o ácido trifluorometansulfónico a temperaturas de entre 0 - 30 °C.
Como alternativa se pueden preparar intermediarios 5 de acuerdo con el esquema de síntesis 2, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en la fórmula (I).
Intermediario K Intermediario 5 (Esquema de síntesis 2) Los intermediarios 5 se pueden preparar por arilación de los intermediarios K, como es de conocimiento del técnico (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001 , 57, 5967; J. Org. Chem. 2001 , 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71 , 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71 , 685; Tetrahedron 2005, 61 , 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 1 18, 7789). Para esto se transforma un compuesto de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3) con un ligando (por ejemplo, BINAP, 2,2'— bis(difenilfosfino)— 1 , 1 '— binaftilo xantfos, trifenil-fosfina, DTPF, 1,1 '-bis(di-o-tolilfosfino)ferroceno, 1 ,3-di-ter-butil-2-clorc— 1 ,3,2-diazafosfolidina, 2'-(diciclo-hexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina) en un solvente (por ejemplo, toluol, xilol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ter.-butil-metiléter) con una base (por ejemplo, ter-butanolato sódico, ter-butanolato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de cesio) y un halogenuro o triflato aromático a una temperatura de 40-160 °C. La temperatura ajustada también depende del solvente. El compuesto de paladio usado también puede estar ligado previamente con ligandos correspondientes, como por ejemplo, (ltBu)Pd(alil)CI, (IPr)Pd(acaac)CI, Pd(dppf)CI, [PdBrPtBu]2. Para la conversión se usa con particular preferencia acetato de paladio (II) con BINAP o xantophos o alilcloro(1 ,3— bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-iliden)paladio. Para esto se usa con particular preferencia una sal alcalina de un alcohol como base en THF a 60 - 80 °C. Muy preferentemente la conversión se efectúa con acetato de paladio(ll), xantophos, ter.-butanolato de potasio en THF, al reflujo. En este caso debe mantenerse lo más bajo posible el exceso de halogenuro de arilo, preferentemente solamente se usa un equivalente de halogenuro de arilo y un equivalente de cetona.
La síntesis de los intermediarios 10 se puede efectuar de acuerdo con el esquema de síntesis 3, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 y m tienen el significado indicado en la fórmula (I).
Intermediario 5 Intermediario 6 A = -CHj-, -{CHj)2-, -;CHj} , -(CHj),.- Intermediario 8 Intermediario 9 Intermediario 7 Intermediario 10 (Esquema de síntesis 3) El intermediario 6 puede prepararse según las condiciones conocidas por el técnico (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1 , 97; J. Org. Chem. 1996, 61 , 8536; Synthesis 2002, 2064). También se pueden preparar sulfonilenoléteres perfluorados análogos, en cuyo caso el radical nonafluorobutilo está sustituido por ejemplo, por trifluorometilo. De particular preferencia para la preparación del intermediario 6 es la conversión en presencia de aminas orgánicas en éteres o solventes halogenados. Con mucha preferencia se efectúa la conversión con nonafluorobutilsulfonilfluoruro en tetrahidro-furano/metilter.-butiléter con 2,3,4,5,7,8,9,10- octa-h¡dropirido[1 ,2-4][1 ,3]diazep¡na como base, con enfriamiento a 0-15 °C. Según Sonogashira, los intermediarios 7 se pueden preparar con un catalizador de paladio (p. ej. Pd(PPh3)4, Pd(CI)2(PPh3)2 y catalizadores similares que se encuentran en el comercio) y una aminobase en un solvente aprótico ), como es conocido por el técnico. (Chem. Rev. 2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568. Con particular preferencia, la conversión se realiza con paladio-tetrakistrifenilfosfina y trietilamina en DMF a 60-100°C. Los intermediarios 8 se pueden sintetizar según métodos conocidos por el técnico (J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541 ) con un catalizador de transición e hidrógeno. Particularmente preferida es la hidrogenación con paladio. Muy particularmente preferida es la hidrogenación en metanol con agregado de base, por ejemplo, hidróxido de potasio. Para llegar al intermediario 9 es necesario separar (Spaltung) el metiléter con métodos conocidos por el técnico ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Particularmente preferida es la separación con tribromuro de boro y muy particularmente preferida es la separación de éter metílico con tribromuro de boro agregando un derivado de piridina (por ejemplo, lutidina), con enfriamiento en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano) a 0-10 °C. Para la preparación de los ejemplos de compuestos se pasa el intermediario 10 de la cadena lateral a una forma activada como es de conocimiento del técnico (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801 ; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51 , 5291 ; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). Se prefiere particularmente la conversión al compuesto de bromo con trifenilfosfina y tetrabromo carbono en un solvente inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano) a 0 - 10°C.
La preparación de los intermediarios 11 se puede efectuar de acuerdo con el esquema de síntesis 4, donde halógeno representa cloro, bromo o yodo, n tiene el significado mencionado en la fórmula (I) y X1 se selecciona del grupo que comprende H, Ci—Ce— alquil— , C3-Cg-cicloalquil-, feni!—C-i—C6— alquil— , los que en caso necesario, pueden ser mono, di o polisustituidos con -OH, halógeno, -CN, alcoxi.
Halógeno Intermediario 11 (Esquema de síntesis 4) Los intermediarios 11 pueden ser preparados en las condiciones conocidas por el técnico (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700).
Los intermediarios 16 se pueden preparar según el esquema de síntesis 5, donde Y, q, n tienen el significado indicado en la fórmula (I), X2 se selecciona del grupo que comprende H, Ci-Ce-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, fenil-d-Ce— alquil— , los que en caso necesario pueden estar mono, di o polisustituidos con -OH, deuterio, halógeno, -CN, alcoxi.
Inter Intermediario 6 (Esquema de síntesis 5) Los intermediarios 12 comerciales (por ejemplo, Aldrich) se convierten en intermediarios 13 con métodos conocidos por el técnico (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671 ). Los intermediarios 14 se pueden sintetizar con métodos conocidos por el técnico (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). Los intermediarios 15 se preparan con métodos de síntesis conocidos por el técnico. (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). Los intermediarios 16 se sintetizan con métodos conocidos por el técnico. (Org. Synth. Coll. Vol. 1 , 102, 1941 ; Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658).
Los intermediarios 18 se pueden preparar según el esquema de síntesis 6, donde Y, q, n tienen el significado indicado en la fórmula (I), X3 se selecciona del grupo que comprende H, .C-i—C6— alquil— , C3-C8-cicloalquil-, fenil-Ci-C6-alquil-, los que en caso necesario pueden ser mono, di o polisustituidos con -OH, deuterio, -CN, alcoxi.
Intermediario 17 Intermediario 15 Intermediario 18 (Esquema de síntesis 6) Los intermediarios 17 pueden prepararse con métodos conocidos por el técnico (Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). En este caso se prefiere la oxidación con metaperyodato. Muy especialmente se prefiere la oxidación con metaperyodato de sodio. Los intermediarios 18 pueden prepararse como se ha descripto para los intermediarios 16.
Los intermediarios 20 se pueden preparar de acuerdo con el esquema de síntesis 7, donde Y, q, n tienen el significado indicado en la fórmula (I), X4 se selecciona del grupo que comprende H, Ci—Ce— alquil— , C3-C8-cicloalquil-, fenil-Ci-Cg-alquil-, los que en caso necesario pueden ser mono, di o polisustituidos con -OH, deuterio, -CN, alcoxi.
Intermediario 15 Intermediario 19 Intermediario 20 (Esquema de síntesis 7) Los intermediarios 19 pueden prepararse con métodos conocidos por el técnico (J. Org. Chem. 1957, 22, 241 ; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941 , 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1 , 189). En este caso se prefiere especialmente la oxidación con perácidos. Los intermediarios 20 pueden ser preparados como se ha descripto para los intermediarios 16.
Los intermediarios 14 también pueden ser preparados según el esquema de síntesis 8, donde Y y q tienen el significado indicado en la fórmula (I).
Halógeno Intermediario 14 (Esquema de síntesis 8) Los intermediarios 14 también pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos halogenados mediante métodos conocidos por el técnico (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231 ).
Los intermediarios 16, 18 y 20 pueden prepararse, como alternativa, con el esquema de síntesis 9, donde Y, p, q, n tienen el significado indicado en la fórmula (I), X5 se selecciona del grupo que comprende H, C!-Ce-alquil-, C3-C8-cicloalqu¡l-, fenil— Ci-Ce-alquil— , los que en caso necesario pueden ser mono, di o polisustituidos con -OH, deuterio, -CN, alcoxi.
Intermediario 21 Intermediario 22 Intermediario 16,18,20 (Esquema de síntesis 9) La síntesis de los intermediarios 21 se efectúa por conversión de los tosilatos 13 o de los correspondientes compuestos halógenos con un intermediario 11 , según métodos conocidos por el técnico, como se ha descripto para los intermediarios 15. La conversión en intermediarios 22 se lleva a cabo en forma análoga de los métodos para la preparación de los intermediarios 17 y 19. La conversión en intermediarios 16, 18 y 20 a partir de los intermediarios 21 ó 22 se puede efectuar con métodos conocidos por el técnico (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Edition, S. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Se prefiere particularmente la separación con ácidos y muy preferentemente la separación con ácido trifluoroacético.
La síntesis de los ejemplos de compuestos se puede efectuar según el esquema de síntesis 10 por conversión de los intermediarios 16, 18 ó 20 con el intermediario 10, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, q, Y tienen el significado indicado en la fórmula (I), X6 se selecciona del grupo que comprende H, Ci-C6-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, fenil-Cí-Ce— alquil— , los que en caso necesario pueden ser mono, di o polisustituidos con -OH, deuterio, -CN, alcoxi.
La síntesis de los ejemplos de compuestos se realiza según el esquema de síntesis 10, por conversión de los intermediarios 16, 18 ó 20 con el intermediario 10. Las conversiones pueden efectuarse con métodos conocidas por el técnico como en la conversión del intermediario 15 con el intermediario 16. Se prefiere especialmente la conversión en presencia de un yoduro alcalimetálico y un carbonato de metales alcalinos en un solvente aprótico, por ejemplo, DMF o N P.
Otros ejemplos de compuestos pueden obtenerse según el esquema de síntesis 11 por conversión de ejemplos de compuestos donde X6 = H en ejemplos de compuestos donde X7 se selecciona del grupo que comprende C^-Ce-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, Ci-Ce-alquil-SCO^-, C^-Ce-alquilcarbonil-, ?ß??-?,-?ß-alquil-, los que en eso necesario pueden ser mono, di o polisustituidos con -OH, deuterio, halógeno, -CN, NR7R8, -C(0)NR9R10, -N(R9)C(0)NR9R10, alcoxi o -CÍOJOd-Ce-alquilo.
(Esquema de síntesis 11) La conversión según el esquema de síntesis 11 se puede llevar a cabo con los métodos usados en la conversión del intermediario 15 con el intermediario 16.
Otros ejemplos de compuestos pueden obtenerse según el esquema de síntesis 12 por conversión de los ejemplos de compuestos donde X7 = Ci-C6-alquil-, C3-C8-cicloalqu¡l-, d-CV-alquilcarbonil-, fenil-C,-C6— alquil— , que son mono, di o polisustituidos con -C(0)OCi-C6-alquil-, en ejemplos de compuestos donde X8 = d-Ce-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, d-Ce-alquilcarbonil-, fenil-Ci-C6-alquil-, que son mono, di o polisustituidos con -C(0)OH.
(Esquema de síntesis 12) La hidrólisis de los ejemplos de compuestos donde X7 = Ci-Ce-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, C^Ce-alquilcarbonil— , fenil-Ci-Ce-alquil-, que son mono, di o polisustituidos con -C(0)OCi-C6-alqu¡l-, para dar ejemplos de compuestos donde X8 = Ci-C6-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, Ci-Ce-alquilcarbonil-, fenil-Ci-Ce-alquil-, que son mono, di o polisustituidos con -C(0)OH, se puede llevar a cabo con métodos que son conocidos para el técnico ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855; J. Org. Chem. 1959, 24, 1367). Se prefieren particularmente las conversiones con solución alcalina acuosa y un alcohol. Muy particularmente se prefieren las conversiones con un hidróxido alcalimetálico (por ejemplo NaOH, KOH, LiOH).
Los compuestos de la invención presentan un imprevisto y valioso espectro de efectos farmacológicos y farmacocinéticos. De allí que sean apropiados para ser usados como medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades humanas y animales. En la presente invención el término "tratamiento" incluye la prevención. La acción farmacéutica de los compuestos de la invención se explica por su efecto de SERM.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, preferentemente de enfermedades ginecológicas, para paliar los síntomas de la andropausia y menopausia, es decir, para la terapia de sustitución hormonal (HRT) en hombres y mujeres, es decir, tanto para la prevención como para el tratamiento; para el tratamiento de las molestias que acompañan la dismenorrea; para el tratamiento de sangrados uterinos disfuncionales; para el tratamiento de acné; para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares; para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia; para la prevención y el tratamiento de la arterioesclerosis; para inhibir la proliferación de las células de músculos lisos arteriales; para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido; para el tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria; para prevenir y tratar la osteoporosis (Black, L.J., Sato.M., Rowley, E.R.,Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifeno [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy ¡n ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994); para prevenir pérdidas de hueso en mujeres posmenopáusicas, en mujeres con histerectomía o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas LHRH; para inhibir la maduración de esperma; para el tratamiento de la artritis reumatoide; para prevenir la enfermedad de Alzheimer; para el tratamiento de la endometriosis; para el tratamiento de miomas; para el tratamiento de miomas y la endometriosis combinados con análogos LHRH; para el tratamiento de tumores hormonodependientes (también en mujeres premenopáusicas), por ejemplo el carcinoma de mama o por ejemplo el carcinoma de endometrio, para el tratamiento de enfermedades prostéticas, para el tratamiento de enfermedades benignas de de las mamas como por ejemplo la mastopatía. Además, debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención son apropiados tanto para la contracepción masculina como femenina.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de la infertilidad y la inducción de la ovulación.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y la prevención del ataque de apoplejía y de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que se acompañan con la muerte celular de neuronas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, particularmente de las enfermedades mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, particularmente de las enfermedades mencionadas, usando una cantidad efectiva de los compuestos de la invención.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, particularmente de las enfermedades mencionadas.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de la invención para usar en un método para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de la invención y al menos una o varias sustancias activas, particularmente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas. Mencionaremos como sustancias activas apropiadas de la combinación, por ejemplo y preferentemente: estrógenos, gestágenos y antagonistas del receptor de progesterona.
Se denominan estrógenos los compuestos (naturales o sintéticos, esteroides y no esteroides) que presentan un efecto estrógeno. Tales compuestos son por ejemplo: etinilestradiol, estradiol, estradiolsulfamatos, estradiolvalerato, estradiolbenzoato, estronas, mestranol, estriol, estriolsuccinato y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos equinos conjugados como estronasulfato, 17fJ— estradiolsulfato, 17a-estradiolsulfato, equilinsulfato, 17(J-dihidroequilinsulfato, 17a-dihidroequilinsulfato, equileninsulfato, 17IV-dihidroequileninsulfato y 17a-dihidroequileninsulfato. Son estrógenos particularmente inte-resantes: etinilestradiol, estradiol, estradiolsulfamatos, estradiolvalerato, estradiol-15-benzoato, estrona, mestranol y estronasulfato. Los estrógenos preferidos son etinilestradiol, estradiol y mestranol, con particular preferencia etinilestradiol.
En la presente invención se entienden por gestágenos ya sea la propia progesterona natural o bien derivados sintéticos (esteroides y no esteroides) los que se unen por sí mismas al receptor de progesterona como la propia progesterona y que en dosis superiores a la dosis que inhibe la ovulación, inhiben la ovulación. Mencionaremos los siguientes gestágenos, por ejemplo: levonorgestrel, norgestimat, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimat, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, amgeston, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodioldiacetato, flurogestonacetato, gastrinona, gestoden, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidrdxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol), mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluyendo d-norgestrel y dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofenida Algeston, nestorona, promegestona, 17-hidroxi-progesteronéster, 19-nor-17hidroxiprogesterona, 17alfa-etiniltestosterona, 17alfa-ehinil-19-nortestos-terona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-onoxima o los compuestos revelados en el documento WO 00/66570, particularmente tanaproget. Se prefieren levonorgestrel, norgestimat, noretisterona, drospirenona, didrogesterona y dienogest. Muy preferidos son drospirenona y dienogest.
Los antagonistas de receptor de progesterona son compuestos que inhiben la acción de la progesterona en su receptor. Como ejemplos se pueden mencionar RU 486, onapristona, lonaprisan (11 ß— (4-acetilfenil)-17p-hidroxi-17 -(1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-d¡en-3-ona véase el documento WO 98/34947) y los compuestos reivindicados en el documento WO 08/58767.
La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de la fórmula general I (o sales de adición ácida tolerables desde el punto de vista fisiológico con ácidos orgánicos e inorgánicos de las mismas) y al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos, particularmente para las indicaciones mencionadas más arriba.
Los compuestos se pueden usar por vía oral o también parenteral para las indicaciones mencionadas más arriba.
Los compuestos también se pueden usar en combinación con la vitamina natural D3 o con análogos de calcitriol para la formación de hueso o como terapia de apoyo de tratamientos que ocasionan una pérdida de masa ósea (por ejemplo una terapia de glucocorticoides, quimioterapia).
Los compuestos de la fórmula general I también pueden usarse en combinación con antagonistas del receptor de progesterona o en combinación con estrógenos puros, particularmente para su aplicación en la terapia de sustitución hormonal y para el tratamiento de trastornos ginecológicos y para el control de la fertilidad femenina.
En el documento EP-A 0 346 014, se ha descripto un producto terapéutico que contiene un estrógeno y un antiestrógeno puro para aplicación simultánea, secuencial o separada para la terapia de estrógeno selectiva de estados perimenopáusicos o posmenopáusicos.
Los compuestos de la fórmula general I también pueden ser administrados en combinación con gestágenos, sustancias con efecto gestagénico o COC (combined oral contraceptives), particularmente para usar en mujeres premenopáusicas, para el tratamiento de enfermedades ginecológicas como endometriosis, miomas o trastornos de la menstruación como por ejemplo, dismenorrea o hipermenorrea o para el tratamiento de tumores hormonodependientes como por ejemplo, cáncer de mama.
Los compuestos de la fórmula general I pueden ser administrados tanto en forma continuada (por ejemplo, digamos una vez por día) como también en un régimen intermitente. El régimen del tratamiento puede ser por ejemplo (aunque no exclusivamente) de una vez por semana, una vez por mes, diariamente durante un período de varios días, en determinados días del ciclo menstrual femenino (por ejemplo durante 14 días sucesivos de la fase secretora o varios días en el medio del ciclo menstrual). Asimismo, los compuestos de la fórmula general pueden ser administrados continuadamente durante un período de tratamiento más prolongado (por ejemplo 14-168 días sucesivos) seguido de una pausa en el tratamiento, que o bien es fija (por ejemplo 14-84 días) o flexible y dura hasta el siguiente sangrado menstrual. En estos regímenes de tratamiento intermitente, los compuestos de la fórmula general I pueden ser administrados solos o en combinación con terapias combinadas ya mencionadas, las que también pueden ser aplicadas en forma continua o intermitente.
Los compuestos de la invención pueden tener efecto sistémico y/o local. Con este fin, pueden ser administrados de manera apropiada, como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, en la conjuntiva, en el oído o como implante o stent.
Para estas vías de aplicación, los compuestos de la invención pueden ser administrados en formas de aplicación apropiadas.
Según el estado de la técnica, para la aplicación oral son apropiadas las formas de aplicación que entregan en forma rápida y/o modificada los compuestos de la invención y que contienen los compuestos de la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o de disolución retardada o ¡nsoluble que controlan la liberación de los compuestos de la invención; comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal o obleas recubiertas con película, liofilizados recubiertos con película, cápsulas (por ejemplo cápsulas duras o de gelatina blanda), grageas, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La aplicación parenteral puede ser, para evitando un paso de resorción, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, ¡ntraespinal o ¡ntralumbal o intercalando una resorción, por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal. Para la aplicación parenteral son apropiadas formas de aplicación como entre otras, preparaciones inyectables e infundibles en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para otras vías de aplicación son apropiadas por ejemplo formas inhalables (entre otras, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones, sprays nasales, comprimidos para administración lingual, sublingual o bucal, obleas recubiertas con película o cápsulas, supositorios, preparaciones para oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitables), suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como por ejemplo, apositos), leche, pastas, espumas, polvos, implantes, sistemas intrauterinos de liberación de sustancias IUS (por ejemplo, espirales intrauterinas), anillos vaginales o stents.
Los compuestos de la invención pueden prepararse en las formas de aplicación mencionadas. Esto se puede efectuar de manera conocida por mezclado con vehículos farmacéuticamente apropiados, no tóxicos inertes. Entre estos vehículos se cuentan, entre otros excipientes (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de dispersión o impregnación (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como por ejemplo, óxidos férricos) y correctores del sabor y/o olor.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen por lo menos uno de los compuestos de la invención, habitualmente junto con uno o varios vehículos farmacéuticamente apropiados, no tóxicos e inertes, así como su uso para los fines mencionados más arriba.
Cuando la aplicación es por vía oral, la cantidad diaria es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg peso corporal. La cantidad de un compuesto de la fórmula general I a administrar oscila en un amplio espectro y puede incluir cualquier cantidad efectiva. Según el estado a tratar y el tipo de la administración, la cantidad del compuesto a administrar puede ser de 0,01 - 100 mg / kg peso corporal por día.
Sin embargo puede ser necesario variar las cantidades mencionadas de acuerdo con el peso corporal, la vía de aplicación, el comportamiento individual con respecto a la sustancia activa, el tipo de la preparación y el momento o el intervalo en que se produce la aplicación. De allí que en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la dosis mínima mencionada, mientras que en otros casos es necesario sobrepasar el mencionado límite máximo. Cuando se aplican cantidades importantes puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas a lo largo del día.
Los datos porcentuales que aparecen en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, siempre que no se indique otra cosa.; partes con partes en peso. Las relaciones de solventes, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren al respectivo volumen.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIG. 1A: Determinación de la estrogeneidad hepática del compuesto-ejemplo 115 en comparación con el SERM Raloxifeno y con un antiestrógeno puro (SERD). Se representan los respectivos niveles de colesterol del día 0 (antes del trata-miento), en comparación con los niveles de colesterol en el día 8 (después de terminado el tratamiento). En comparación con Raloxifeno, que induce una clara reducción de los niveles de colesterol con todas las dosis, en el compuesto-ejemplo 115 esto sólo se observa con las dosis elevadas.
FIG. 1 B: Determinación de la estrogeneidad hepática del compuesto-ejemplo 44 en comparación con el SER Raloxifeno. Se representan los respectivos niveles de colesterol del día 0 (antes del tratamiento) en comparación con los niveles de colesterol del día 8 (después de terminado el tratamiento). En comparación con Raloxifeno, que induce una clara reducción de los niveles de colesterol con todas las dosis, en los compuestos-ejemplo 44 y 118 esto sólo se observa en las dosis elevadas.
FIG. 2A: Testeado del compuesto-ejemplo 115 en el modelo de endometriosis de la rata con dosis de 0.1 mg/kg hasta 1 mg/kg. Se representan los tamaños promedio de las lesiones por animal antes de empezar el tratamiento (respectivo diagrama izquierdo) y los tamaños promedio de las lesiones al cabo de 28 días de tratamiento (respectivo diagrama derecho). Con la dosis de 1 mg/kg aparece una reducción significativa del tamaño de las lesiones por el tratamiento en comparación con el grupo de vehículo.
FIG. 2B: Testeado del compuesto-ejemplo 44 en el modelo de endometriosis de la rata con dosis de 0.3 mg/kg hasta 10 mg/kg. Se representan los tamaños promedio de las lesiones por animal antes de empezar el tratamiento (respectivo diagrama izquierdo) y los tamaños promedio de las lesiones al cabo de 28 días de tratamiento (respectivo diagrama derecho). A partir de una dosis de 1 mg/kg se observa una reducción significativa del tamaño de las lesiones si se compara el tamaño de las lesiones antes y después del tratamiento.
FIG. 2C: Testeado del compuesto-ejemplo 44 en el modelo de endometriosis de la rata con dosis de 0.3 mg/kg hasta 13 mg/kg en un experimento independiente del ejemplo 2C. Se representa el cambio relativo del tamaño de las lesiones por grupo de tratamiento, comparación antes y después del tratamiento (las tres dosis provocan una reducción significativa de las lesiones.
FIG. 2D: Nivel de estradiol de los animales tratados del experimento representado en 2C. Se representan los niveles de estradiol en sangre de los respectivos grupos de dosis separados por semana. La línea de puntos representa los niveles de estradiol del estro de la rata que se describen. Ninguno de los grupos tratados con el compuesto-ejemplo 44 en las dosis mencionadas sobrepasa o queda por debajo del nivel de estradiol natural (marcado con línea de guiones).
FIG. 3A: Efecto protector del hueso (densidad trabecular de la masa ósea en la tibia distal). El compuesto- ejemplo 44 muestra una clara conservación de la masa ósea en comparación con la de los animales con ovariectomía que empieza con una dosis de 1 mg/kg. o = diferencia estadísticamente significativa con respecto al control ovx, e = diferencia estadísticamente significativa con respecto a ovx + E2, s = diferencia estadísticamente significativa con respecto a ovx + SERM (Raloxifeno) FIG. 3B: Efecto sobre el peso del útero. En las dosis testeadas, el compuesto-ejemplo 44 presenta sólo un efecto úterotrófico marginal en comparación con etradiol y el SERM de control, o = diferencia estadísticamente significativa con respecto al control ovx, e = diferencia estadísticamente significativa con respecto a ovx + E2, s = diferencia estadísticamente significativa con respecto a ovx + SERM (Raloxifeno) FIG. 4A: Efecto sobre el peso del útero en ratas hembra adultas, hormonalmente intactas en aplicación prolongada. En las dosis testeadas, el compuesto-ejemplo 44 presentó, después de aplicación peroral, una reducción dependiente de la dosis. En comparación con el control SHAM (cirugía en falso sin extracción de ovarios) esta reducción es estadísticamente significativa con dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg (marcado "sss"). Los animales con overiectomía (OVX) presentan una reducción significativa previsible del peso del útero. La línea de guiones indica el peso relativo del úte-ro en el grupo de control SHAM (arriba), así como el peso relativo del útero después de ovariectomía (OVX) (abajo).
FIG. 4B: Efecto sobre la densidad trabecular de la masa ósea en la tibia distal de los animales de la Fig. 4A después del tratamiento con el compuesto-ejemplo 44 durante 2 meses. Se representa el cambio relativo de la densidad de la masa ósea en el transcurso del experimento. 100 % corresponde a ningún aumento o reducción de la densidad de la masa ósea, los valores por debajo de 100% corresponden a una reducción, los valores superiores a 100% a un aumento de este parámetro. Los animales sometidos a ovariectomía presentan, al cabo de 2 meses, una reducción previsible de la densidad de la masa ósea (significativa en comparación con el control SHAM (marcada con "sss"). Sorpresivamente, el compuesto-ejemplo 44 no presentó, con ninguna de las dosis estudiadas una reducción significativa de la densidad de la masa ósea (con 1 mg/kg se aprecia una diferancia francamente significativa con respecto al control SHAM, condicionada por el hecho que en el grupo SHAM se produjo un ligero aumento de la masa ósea en el período del experimento). La línea de guiones indica la reducción de la densidad de la masa ósea por ovariectomía (abajo) o la conservación de la masa ósea en 100% (arriba).
FIG 5: Efecto sobre la diferenciación de las glándulas mamarias en la rata juvenil. Se representa, como punto final, la cantidad de los trozos de glándula mamaria por mm2. El tratamiento de ratas juveniles, sometidas a ovariectomía con el estrógeno E1 y el gestágeno R5020 provoca una inducción de la diferenciación de las glándulas mamarias (compárese vehículo con E1 + R5020). La administración combinada de E1 y R5020 y la dosis creciente del compuesto-ejemplo 44 puede reducir este efecto según la dosis (compárese E1 + R5020 con las barras grisadas adyacentes). La administración del compuesto-ejemplo 44 ya sea solo con el gestágeno R5020 o solo con el estrógeno no parece presentar un potencial agonista inductor (compárese vehículo con las dos barras del extremo derecho.).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION ÍNDICE DE ABREVIATURAS QUÍMICAS Abreviaturas y acrónimos: Cl Ionización química (en MS) DC Cromatografía de capa delgada D F Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido d. Th. Del valor teórico (en rendimientos) ESI Ionización por electroatomización (en MS) GC-MS Espectroscopia de masa acoplada con cromatografía de gas H Horas (n) HPLC Cromatografía líquida de alta resolución LC-MS Espectroscopia de masa acoplada con cromatografía líquida Mass found Masa encontrada en el espectro de masa Min Minuto(n) MS Espectroscopia de masa RMN Espectroscopia de resonancia nuclear Rf Indice de retención (en DC) R, Tiempo de retención (en HPLC) RT Temperatura ambiente TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Purificación de los compuestos de la invención En algunos casos pudieron purificarse los compuestos de la invención por HPLC preparativa, por ejemplo por medio de un dispositivo de autopurificación de la empresa Waters (detección de los compuestos por detección UV e ionización por electroatomización) en combinación con columnas HPLC preempaquetadas que se obtienen en el comercio (por ejemplo columnas XBridge (Waters), C18, 5pm, 30 x 100 mm). Como sistema solvente se usó acetonitrilo / agua + 0,1 % de TFA o 0,1% de ácido fórmico. En lugar de acetonitrilo también pudo usarse por ejemplo metanol.
El flujo durante la purificación fue de 50 mi / min.
En algunos casos, los compuestos de la invención fueron purificados con el siguiente método (HPLC: Método 1 ).
Bomba del sistema de autopurificación de HPLC Waters 2525, viales para muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, columna: XBridge C18, 5 pm, 100 x 30 mm, 50 ml/min, eluyente: agua con 0.1% ácido fórmico-acetonitrilo 99: 1 , 0-1 Minuto; 99:1 -> 1 :99, 1-7.5 Minutos; 1 :99, 7.5-10 Minutos, Detección por alcance de escaneo DAD 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), alcance de escaneo 160-1000 m/z.
En algunos casos, los compuestos de la invención fueron purificados con el siguiente método (HPLC: Método 2): XBridge C18, 5 µ?t?, 100 x 30 mm, 50 ml/min, eluyente: agua con 0.1% ácido fórmico-metanol 70:30, 0-1 minuto; 70:30 -> 1 :99, 1-7.5 minutos; 1 :99, 7.5-10 minutos, las demás condiciones eran análogas al método 1.
Para retirar la mezcla de solventes HPLC se usó un secado por congelación o una centrifugación al vacio. Los compuestos así obtenidos pudieron obtenerse como sales TFA o sales de formiato y pudieron ser convertidos en las respectivas bases libres por procedimientos de laboratorio estándar conocidos por el técnico.
En algunos casos, los compuestos de la invención pudieron ser purificados por cromatografía en columna de gel de sílice. Para ello se usaron por ejemplo cartuchos de gel de sílice preenvasados (por ejemplo de la empresa Separtis, Isolute® Flash silica gel) en combinación con el aparato de cromatografía Flashmaster II (Argonaut/Biotage) y solventes o mezclas de solventes para cromatografía como por ejemplo, hexano, acetato de etilo y diclorometano y metanol con posible agregado de solución acuosa de amoniaco.
Análisis estructural de los compuestos de la invención: En algunos casos, los compuestos de la invención fueron analizados por LC-MS.
Un método analítico usado se basaba en los siguientes parámetros: Sistema Waters Acquity UPLC-MS: organizador binario de solvente, viales para muestras/organizador, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001 , Columna: Acquity BEH C18, 1.7 µ?t?, 50x2,1 mm. Como solvente A se usó agua con 0,1 % de TFA o con 0,1 % de ácido fórmico. El solvente B consistía en acetonitrilo. Gradiente 0-1 ,6 min 1-99% de B, 1 ,6 - 2,0 min 99% de B, Flujo 0,8 ml/min, temperatura 60 °C, Solución de la muestra 1 ,0 mg/ml en acetonitrilo/agua 7:3, Inyección 2.0 µ?, detección por alcance de escaneo DAD 210— 400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), alcance escaneo 160-1000 m/z.
En algunos casos, los compuestos de la invención fueron analizados por LC-MS. Tiempos de retención Rt del análisis LC-MS: Detección: UV = 200 - 400 nm {Acquity HPLC-Sistema de la empresa Waters)! MS 100-800 Daltons; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000) en el modo ESlpos (para producir iones moleculares con carga positiva); Columna HPLC: X Bridge (Waters), 2.1 x 50 mm, BEH 1.7 pm; eluyente: A: agua/0,05% de ácido fórmico, B: acetonitrilo. Gradiente: 10-90% de B en 1.7 min, 90% de B en 0,2 min, 98-2% de B en 0,6 min; Flujo: 1 ,3 mi / min.
En algunos casos se usó un aparato Waters ZQ4000 o un Single Quadrupol API (Atomic Pressure lonization) Detector de masa (Waters).
Para los datos de RMN de los compuestos de la invención rigen los siguientes significados: Intermediario 1-2 (2E}-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)acrilaldehído Se disolvieron 50 g de hidróxido de potasio en 250 mi de agua y se mezclaron con 50 g (0,324 mol) de 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído en 200 mi de diclorometano. Se agregaron por gotas 57,16 g de acetaldehído en 250 m¡ de agua sobre un período de 3 horas. Luego se agitó durante la noche y 1 día a temperatura ambiente. Se agregaron por gotas 15 g de acetaldehído en 60 mi de agua. Se agita de manera continua durante 24 horas a temperatura ambiente. Se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron con ácido acético-agua 1 :4 a un valor de pH de 5-6, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5 y 90:10). Se obtuvieron 38 g (65% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 3,92 (s, 3H), 6,77 (dd, 1 H), 7,02-7,07 (m, 1 H), 7,10-7, 18 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H), 9,73 (d, 1 H).
Intermediario 2-2 (2E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)acrilaldehído A 50 g (0,324 mol) de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído en 250 mi de diclorometano se agregaron 142 mi solución de hidróxido de potasio al 20. Al cabo de 2 horas se agregaron por gotas 73 mi (1 ,298 mol) de acetaldehído en 210 mi de agua a no más de 30 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Durante cuatro días se agregó por gotas 1 equivalente molar de acetaldehído en 3 porciones de 6 mi y se continuó agitante durante la noche, se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción Se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron con ácido acético-agua 1 :3 a un valor de pH de 5-6, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 90:10, 85: 15, 80:20 y 70:30). Se obtuvieron 17,56 g (30% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 3,93 (s, 3H), 6,64 (dd, 1 H), 7,11-7,17 (m, 3H), 7.42 (d, 1 H), 9,69 (d, 1 H).
Intermediario 1-3 ácido (2E,4E)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil>-2-{4-fluorofenil)penta-2,4-dienoico A 19,00 g (0,105 mol) de (2E)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)acrilaldehído y 21 ,9 mi (0,232 mol) de ácido acético glacial se agregaron 17,88 g (0,116 mol) de ácido (4-fluorofenil)acético y 32,2 mi (0,232 mol) de trietilamina. Se agitó durante 10 horas a 100 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La preparación se vertió en hielo/agua con ácido clorhídrico concentrado 5% en volumen y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se mezcló con éter diisopropílico-hexano 1 :1 , se aisló y se secó en un horno. Se aislaron 21 ,0 g (63% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): primer isómero: d = 3,88 (s, 3H), 6,82-6,96 (m, 3H), 6,99 (d, 1 H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,76 (d, 1 H).
Intermediario 2-3 ácido (2E,4E)-5-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-2-(4-fluorofenil)penta-2,4-dienoico A 15,2 g (84,4 mmol) de (2E)-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)acrilaldehído y 13 g (84,3 mmol) de ácido (4-fluorofenil)acético se agregaron 15,3 mi (162,2 mmol) de ácido acético glacial y 22,5 mi (162,3 mmol) de trietilamina. Se agitó durante 8 horas a 100°C. Esta preparación se vertió junto con una preparación (15,95 g (88,5 mmol) de (E)-3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-propenal) en 800 mi de hielo/agua con ácido clorhídrico concentrado 5% en volumen y se agitaron. Se extrajeron dos veces con 300 mi de diclorometano y dos veces con 500 mi de cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se calentaron, hasta que se habían disuelto todos los sólidos. Luego se lavaron tres veces con 200 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se agitó en una mezcla de n-hexano y éter diisopropilico 1 :1 durante 1 hora bajo reflujo. La preparación se enfrió, eventualmente en un baño de hielo, el residuo se aisló, se lavó con n-hexano-éter diisopropilico 1 :1 y se secó en un horno de secado por vacío. Se aislaron 38,67 g (71% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): primer isómero: d = 3,87 (s, 3H), 6,68 (dd, 1 H), 6,86-7,18 (m, 6H), 7,27- 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, 1 H).
Ejemplo de intermediario 4 Descripción general 4 para la preparación de 4: Se disolvió 1 g de ácido diencarboxílico en 20 mi de tetrahidrofurano y se hidrogenó con 0, 1 g de paladio sobre carbón 10% en peso a presión normal hasta la absorción completa del hidrógeno. El catalizador se separó por filtración sobre tierra de diatomeas y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró hasta sequedad. El producto se obtuvo en forma cuantitativa. Intermediario 1-4 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)pentanoato Se procesaron 21 ,0 g (66,4 mmol) ácido (2E,4E)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)penta-2,4- dienoico de acuerdo con la descripción general 4. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-a?): d = 1 ,45-1 ,68 (m, 2H), 1 ,72-1 ,89 (m, 1 H), 2,02-2,17 (m, 1 H), 2,54-2,73 (m, 2H), 3,55 (t, 1 H), 3,86 (s, 3H), 6,69 (me, 1 H), 6,79 (dt, 1 H), 6,91-7,05 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H).
Intermediario 2-4 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofen¡l)pentanoato Se procesaron 38,9 g (123,0 mmol) de ácido (2E,4E)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)penta- 2,4-dienoico de acuerdo con la descripción general 4. Se obtuvieron 39,5 g (100% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,45-1 ,68 (m, 2H), 1 ,71-1 ,89 (m, 1 H), 2,00-2,14 (m, 1 H), 2,48-2,65 (m, 2H), 3,54 (t, 1 H), 3,84 (s, 3H), 6,62 (ddd, 1H), 6,70 (dd, 1 H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,22-7,29 (m, 2H). Ejemplo de intermediario 5 Descripción general 5 para la preparación de 5 sin humedad ambiente: Se disolvió 1 g de ácido carboxílico en 5-7,2 mi de ácido metansulfónico y se mezcló con 2,7-2,8 equivalentes por porciones de pentóxido de fósforo bajo enfriamiento. Se agitó por 3-16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en en hielo/agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 2 M hasta que el agua de lavado tenía un valor de pH de 7-8, se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron.
Descripción general 5-A para la preparación de 5 sin humedad ambiente: Se disolvió 1 g de ácido carboxílico en aproximadamente 5-10 mi de ácido trifluorometansulfónico. A esto se agregaron 2,8 equivalentes de pentóxido de fósforo en 3 porciones a 5-20 °C. Se agitó durante la noche. La preparación se vertió en hielo/agua y se agitó durante media hora. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio y carbonato de sodio hasta que el agua de lavado tenía un pH de 7-8, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Intermediario 1-5 1-fluoro-6-(4-fluorofenil}-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona Se procesaron 21 ,0 g (65,6 mmol) de 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)pentanoato de acuerdo con la descripción general 5-A a 5-10 °C. Después de agitar durante media hora, se aisló el precipitado y se lavó cuatro veces con agua. El residuo se secó en un horno a 40 °C. Se obtuvieron 18,6 g (94% del valor teórico) de producto. 1H— RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,48-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,88-2,21 (m, 3H), 2,81-2,95 (m, 1 H), 3,14-3,27 (m, 1 H), 3,86 (s, 3H), 4,26 (dd, 1 H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,36 (dd, 1 H).
Intermediario 2-5 3-fluoro-6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona Se procesaron 37,5 g (117 mmol) de 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)pentanoato de acuerdo con la descripción general 5. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente se vertió en hielo/agua y se agitó. Se extrajo con 1 I de diclorometano. La fase orgánica se lavó tres veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio y tres veces con agua y se concentró. El residuo se disolvió en 700 mi de cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se agregaron filtros de carbón activado, se filtró sobre un filtro PTFE y se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 34,15 g (96% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,72-1 ,88 (m, 1 H), 2,03-2,28 (m, 3H), 2,96 (ddd, 1 H), 3,13 (me, 1 H), 3,95 (s, 3H), 4,04 (dd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 7,03 (tt, 1 H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,48 (d, 1 H).
Preparación del intermediario 5 mediante catálisis con paladio Descripción general 5-vPd para la preparación de 5 por medio de catálisis con paladio bajo atmósfera de argón: Se presentaron 1 ,3 equivalentes de ter-butóxido de sodio, 0,05 de equivalentes de acetato de paladio II y 0,024 equivalentes de Xantphos en tetrahidrofurano (20 ml/1 g de cetona) bajo argón. En esto se disolvió 1 equivalente de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (cetona) en tetrahidrofurano (5 ml/1 g de cetona) por gotas. Se agitó por 10 minutos, antes de agregar por gotas 1 equivalente de bromuro de arilo en tetrahidrofurano (5 ml/1 g de bromuro de arilo). Se agito durante 10-25 horas bajo reflujo. La preparación se enfrió y se vertió en solución amortiguadora de fosfato de potasio de pH 7. Se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60.
Intermediario 3-5 6-(3,4-difluorofenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona Se procesaron 29,55 g (155,3 mmol) de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrah¡drc— 5H-benzo[7]anulen-5-ona según la descripción general 5-vPd con 29,98 g (155,4 mmol) de 4-bromo-1 ,2-fluorobenceno. Se agitó 24 horas bajo reflujo. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetona 95:5; columna doble, eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5). Se aislaron 12,4 g (26% del valor teórico) de producto. 1H-R N (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,75-1 ,88 (m, 1 H), 2,04-2,24 (m, 3H), 2,96 (ddd, 1 H), 3,07-3,17 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (dd, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,93-6,98 (m, 1 H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,71 (d, 1 H).
Intermediario 4-5 6-(3,5-difluorofenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona Se procesaron 23 g (120,9 mmol) de 2-metox¡-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona según la descripción general 5-vPd con 23,33 g (120,9 mmol) de 1-bromo-3,5-fluorobenceno. Se agitó 16 horas bajo reflujo. El residuo se purificó sobre gel dé sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetona 95:5). Se aislaron 21 g (57% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,76-1 ,91 (m, 1 H), 2,06-2,24 (m, 3H), 2,90-2,99 (m, 1 H), 3,06-3,15 (m, 1 H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (dd, 1 H), 6,68-6,85 (m, 5H), 7,72 (d, 1 H).
Intermediario 5-5 6-(2,5-d¡fluorofenil)-2-metoxi-6J,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona Se procesaron 24,63 g (129,5 mmol) de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona según la descripción general 5-vPd con 25 g (129,5 mmol) de 1-bromo-2,5-fluorobenceno. Se agitó 30 horas bajo reflujo, durante la noche a temperatura ambiente y nuevamente por 3 horas bajo reflujo. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 90:10 y 80:20). Se aislaron 9,53 g (24% del valor teórico) de producto. Las fracciones se purificaron nuevamente sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano-acetato de etilo 95:5, 93:7 y 90:10). Se obtuvieron otros 7,55 g (19% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,76-1 ,92 (m, 1 H), 1 ,99-2,27 (m, 3H), 2,94 (dt, 1 H), 3,15 (me, 1 H), 3,86 (s, 3H), 4,23 (dd, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,84 (dd, H), 6,87-7,08 (m, 3H), 7,76 (d, 1 H).
En forma análoga, se prepararon los siguientes intermediarios por conversión de 2-metox¡-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona con haluros de arilo.
Ejemplo de intermediario 6 Descripción general 6-1 para la preparación de 6 bajo atmósfera de argón: Se disolvió 1 g de cetona en 4,5-12,5 mi de tetrahidrofurano anhidro y se mezcló con 1 ,2 equivalentes de 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina a 3 °C. A esta temperatura se agregaron por gotas 1 ,2 equivalentes de fluoruro de 1,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonilo en tetrahidrofurano anhidro (1 g en 0,6-4,5 mi). Se agitó por 2 horas a 3 °C y durante la noche a temperatura ambiente. Luego se vertió en solución saturada de carbonato ácido de sodio (10-20 mi de solución por 1 g de cetona), se extrajo tres veces con metil-ter-butiléter (aproximadamente 10-20 mi por 1 g de cetona). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución saturada de cloruro de sodio (aproximadamente 5-20 mi por 1 g de cetona), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad. El residuo se mezcló con pentano y se agitó una hora a temperatura ambiente. Se aisló, después se lavó con pentano y se secó en un horno a temperatura ambiente.
Descripción general 6-2 para la preparación de 6 bajo atmósfera de argón: Se disolvió 1 g de cetona en 5-7,5 mi tetrahidrofurano anhidro/ter-butil-metiléter (1 :1 a 4:3) y se mezcló con 2,4 equivalentes de 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina a 3°C. A esta temperatura se agregaron por gotas 2,4 equivalentes de fluoruro de 1 ,1 ,2, 2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonilo en tetrahidrofurano anhidro (1 g en 1 mi). Se agitó por 3 horas a 3°C. Se separaron las fases, se dejó que alcanzara temperatura ambiente, se mezclaron con una solución saturada de carbonato de potasio y la fase acuosa se extrajo dos veces con ter-butil-metiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad.
Intermediario 1-6 8-(3,4-difluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anuleri-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato Se procesaron 12,40 g (41 ,0 mmol) de 6-(3,4-difluorofenil)-2-metoxi-6J,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con la descnpción general 6-2. Se aislaron 23,80 g (99% del valor teórico) de producto crudo. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 2,23 (t, 2H), 2,39 (quin, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,44 (d, 1 H).
Intermediario 2-6 8-(3,5^ifluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1- sulfonato Se procesaron 12,50 g (41 ,3 mmol) de 6-(3,5-difluorofen¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H- benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con la descripción general 6-2. Se aislaron 12,50 g (41 ,3 mmol) de 6- (3,5-difluorofenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con la descripción general 6-2. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,23 (t, 2H), 2,40 (quin, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,75-6,85 (m, 2H), 6,89 (dd, 1 H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,45 (d, 1 H).
Intermediario 3-6 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anlen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan- 1 -sulfonato Se procesaron 19,00 g (62,8 mmol) de 1-fluoro-6-(4-fluorofen¡l)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con la descripción general 6-1. Se aislaron 36,00 g (98% del valor teórico) de producto crudo. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,24 (t, 2H), 2,37 (quin, 2H), 2,94 (dt, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,93 (t, 1 H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H).
Intermediario 4-6 8-(2,5-d¡fluorofenil)-3-metox¡-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2, 2, 3,3,4,4, 4-nonafluorobutan-1-sulfonato Se procesaron 15,5 g (51 ,3 mmol) de 6-(2,5-difluorofenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con la descripción general 6-1 , sin embargo sin tratamiento con pentano. Se aislaron 33,81 g (113% del valor teórico) de producto crudo. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d : d = 2,20 (t, 2H), 2,39 (quin, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,88 (dd, 1 H), 6,97-7,14 (m, 3H), 7,46 (d, 1 H).
Intermediario 5-6 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metox¡-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutan-1-sulfonato Se procesaron 32,1 g (106,2 mmol) de 3-fluoro-6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-6J,8,9-tetrah¡dro-5H- benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con la descripción general 6-1. Se agitó por 3 días a temperatura ambiente. Se agregaron 0,42 equivalentes de 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina y 0,40 equivalentes de fluoruro de 1 ,1 , 2,2, 3,3,4,4, 4-nonafluorobutan-1-sulfon¡lo y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se realizó el aislamiento y la purificación según las Indicaciones 6-1 descritas previamente; sin embargo sin tratamiento con pentano. Se aislaron 71 ,5 g (115% del valor teórico) de producto crudo. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,24 (t, 2H), 2,40 (quin, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,87 (d, 1 H), 7,10 (tt, 2H), 7,22 (d, 1 H), 7,40 (me, 2H).
Intermediario 6-6 8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5l-l-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato Se presentaron 13,5 g (47 mmol) de 6-(4-fluoro-fenil)-2-metoxi-6J,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona en 100 mi de THF, se agregaron por gotas, bajo enfriamiento en baño de hielo, 10,6 mi de DBU (1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) y 12,8 mi de fluoruro de perfluorobutan-1-sulfónico diluido con 20 mi de THF. Se agitó por 2 horas con enfriamiento en baño de hielo y 19 horas a temperatura ambiente. Se agregó solución saturada de carbonato ácido de sodio, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y con solución saturada de cloruro de sodio. Se secaron sobre sulfato de sodio, se fil-tra-ron, se concentraron y se secaron bajo vacío. Se obtuvieron 37 g de residuos, que se procesaron sin análisis adicional.
En forma análoga, se prepararon los siguientes intermediarios:: Intermediario de 7 Descripción general 7 para la preparación de 7 bajo atmósfera de argón y sin humedad: Se disolvió 1 g de nonaflatenol éter en aproximadamente 8-13 mi de ?,?-dimetilformamida anhidro. A ésto se agregaron 2,5-2,6 equivalentes de alquinol, 4,1 equivalentes de trietilamina y 0,033 equivalentes de tetrakis-(trifenilfosfina)— paladio(O). Se agitó durante 0,5-1 ,5 horas a 80°C. La preparación se enfrió y los volátiles se eliminaron con un aceite de vacío en un evaporador rotatorio. El residuo se lavó con acetato de etilo y tres veces con agua. Se secó sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60.
Intermediario 1-7 6-[8^3,4^ifluorofenil)-3^metoxi-6J^ihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol Se procesaron 23,8 g (40,7 mmol) de 8-(3,4-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro— 5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4, 4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 11 ,3 mi (102,5 mmol) de Hex-5-en-1-ol de acuerdo con la descripción general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano- acetato de etilo 8:2, 6:4 y 1 :1 ). Se aislaron 12,9 g (83% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,47-1 ,65 (m, 4H), 2,15-2,37 (m, 6H), 2,66 (t, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,75 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 7,13 (me, 1 H), 7,27-7,34 (m, 1 H), 7,46-7,57 (m, 2H).
Intermediario 2-7 6-[8-(3,5-difluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol Se procesaron 24,0 g (41 ,1 mmol) de 8-(3,5-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il- 1 ,1 ,2,2,3, 3,4,4,4monafluorobutan-1-sulfonato y-10,15 g (103,4 mmol) de Hex-5-en-1 -ol de acuerdo con la descripción general 7. El residuo se purificó wurde sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 1 :1 ). Se aislaron 10,6 g (67% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1,52-1 ,64 (m, 4H), 2,18-2,39 (m, 6H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,84 (dd, 1 H), 7,18 (me, 2H), 7,49 (d, 1 H).
Intermediario 3-7 6— [4— f I u oro-8-(4-f I u orof en i I )-3-metoxi-6J-di idro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1?Dl Se procesaron 36,00 g (61 ,6 mmol) de 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 15,22 g (155,1 mmol) de Hex-5-en- 1— ol de acuerdo con la descripción general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 1 :1 ). Se aislaron 10,1 g (43% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,17 (me, 1 H), 1 ,48-1 ,60 (m, 4H), 2,20 (quin, 2H), 2,26-2,35 (m, 4H), 2,78 (dt, 2H), 3,60 (me, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,88 (t, 1 H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 7,55-7,61 (m, 2H).
Intermediario 4-7 6-[8-(2,5-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol Se procesaron 33,0 g (56,5 mmol) de 8-(2,5-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen~9-il-1 ,1 , 2, 2,3,3,4, 4,4-nonafluorobutan-1 -sultanato y 14,21 g (144,8 mmol) de Hex-5-en-1-ol de acuerdo con la descripción general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2 y 1 :1 ). Se aislaron 12,55 g (58% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,49 (me, 4H), 2, 17-2,32 (m, 6H), 2,70 (me, 2H), 3,58 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,77 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,90-6,99 (m, 1 H), 7,04 (dt, 1 H), 7,21-7,28 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H).
Intermediario 5-7 6-[2-fluorc— 8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-ben2o[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol Se procesaron 71,5 g (122,3 mmol) de 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 30,86 g (314,4 mmol) de Hex-5-en- 1— ol de acuerdo con la descripción general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2 y 1 :1 ). Se aislaron 13,94 g (30% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,46-1 ,63 (m, 4H), 2,16-2,37 (m, 6H), 2,64 (t, 2H), 3,60 (me, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,79 (d, 1 H), 7,05 (me, 2H), 7,30 (d, 1 H), 7,58 (me, 2H).
Análogos de la descripción general 7 opcionalmente bajo adición de 0,4 equivalentes de ioduro de cobre-(l) para obtener los siguientes intermediarios: Intermediario de 8 Intermediario 1-8 6-[8-(3,4-difluorofenil>-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol Se hidrogenaron 11 ,8 g (30,9 mmol) de 6-[8-(3,4-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol y 1 ,41g de paladio sobre carbón 5% en peso en 300 mi de solución metanólica al 0,2% de hidróxido de potasio a temperatura ambiente y presión normal. Se aisló sobre Celite, después se lavó con metanol y se concentró. El residuo se tomó con diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recuperaron 1 1 ,3 g (83% del valor teórico) 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,09-1 ,29 (m, 6H), 1 ,43 (quin, 2H), 2,01-2,18 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,54 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,77 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 6,92-6,98 (m, 1 H), 7,05 (ddd, 1 H), 7,13 (me, 1 H), 7,22 (d, 1 H).
Intermediario 2-8 6-[8-(3,5-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol: Se hidrogenaron 10,0 g (26,1 mmol) de 6-[8-(3,5-difluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol y 1 ,195 g de paladio sobre carbón 5% en peso en 300 mi de una solución metanólica al 0,2% de hidróxido de potasio a temperatura ambiente y presión normal. Se aisló sobre Celite, después se lavó con metanol y se concentró. El residuo se tomó con diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recuperaron 10,1 g (100% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-c ): d = 1 ,10-1 ,31 (m, 6H), 1 ,44 (quin, 2H), 2,01-2,18 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,55 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,66-6,85 (m, 5H), 7,22 (d, 1 H).
Intermediario 3-8 6-[4-fluorcH-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6J-di idrc)-5H-benzo[7]anulen-9-il] exanc— 1-ol Se hidrogenaron 10,0 g (26,1 mmol) de 6-[4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol y 1 ,2 g de paladio sobre carbón 5% en peso en 300 mi de una solución metanólica al 0,2% de hidróxido de potasio a temperatura ambiente y presión normal. Se aisló sobre Celite, después se lavó con metanol y se concentró. El residuo se tomó con diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recuperaron 10,1 g (99% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,29 (m, 6H), 1 ,37-1 ,50 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 4H), 2,31-2,41 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,86 (t, 1 H), 6,99-7,10 (m, 3H), 7,14-7,23 (m, 2H).
Intermediario 4-8 6-[8-(2,5-difluorofenil)-3-metoxi-^J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol Se hidrogenaron 12,5 g (36,7 mmol) de 6-[8-(2,5-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-o! y 1 ,2 g de paladio sobre carbón 5% en peso en 250 mi de una solución metanólica al 0,2% de hidróxido de potasio a temperatura ambiente y presión normal. Se aisló sobre Celite, después se lavó con metanol y se concentró. El residuo se tomó con diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recuperaron 10,62 g (84% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,08-1 ,25 (m, 6H), 1 ,42 (m, 2H), 2,00-2,21 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,77-6,84 (m, 2H), 6,87-6,97 (m, 2H), 6-99-7,08 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H).
Intermediario 5-8 6-[2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol Se hidrogenaron 13,8 g (36,1 mmol) de 6-[2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-en-1-ol y 1 ,38 g de paladio sobre carbón 5% en peso en 275 mi de una solución metanólica al 0,2% de hidróxido de potasio a temperatura ambiente y presión normal. Se aisló sobre Celite y se hidrogenó con 0,5 g de paladio sobre carbón 5% en peso adicional. Se aisló sobre Celite, después se lavó con metanol y se concentró hasta sequedad. El residuo se tomó con diclorometano, se lavó tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 17,22 g (124% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,08-1 ,28 (m, 6H), 1 ,43 (me, 2H), 2,04-2,18 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,82 (d, 1 H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,19 (me, 2H).
Intermediario 6-8 6-[8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol Se mezclaron 870 mg 6-[8^4-fluorofenil)-3-metox¡-6,7-clihidro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]hex-5?9n-1-ol en 30 mi de THF con 90 mg de paladio sobre carbonato de calcio (10%) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno. A continuación se filtró sobre Celite, se concentró y se mezcló con THF más 87 mg de paladio sobre carbón (10%). Se introdujo hidrógeno. Después de filtración sobre Celite y eliminación del solvente, se aisló el compuesto del título como un producto crudo.
C24H29FO;, (368,5). MS (ESlpos): m/z = 369. 1 H-RMN (señal seleccionada, 300 Hz, DMSO-d6): d 1 ,89 -2,09 (m, 4H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 2,54 - 2,63 (m, 2H), 3,18 - 3,25 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,22 (t, 1 H), 6,77 -6,83 (m, 2H), 7,12 - 7,28 (m, 5H).
En forma análoga, se prepararon los siguientes ¡ntermediarioss producidos: Intermediario de 9 Descripción general 9 para la preparación de 9 bajo atmósfera de gas inerte y humedad: A 3,5 equivalentes de tribromuro de boro (.1 mmol de tribromuro de boro en 1 ,5-4 mi de diclorometano) se agregaron 3,5 equivalentes de 2,6-dimetilpiridina en diclorometano (aproximadamente 4,4-5,5 ml/g) a 3-5 °C. Se agregó por gotas 1 equivalente de metiléter disuelto en diclorometano a 3-5 °C (4,3-6,1 ml/g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió sobre agua helada, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Intermediario 1-9 8-(3,4-difluorofenil)-9-(6-hidroxihexil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 11 ,5 g (29,76 mmol) de 6-[8-(3,4-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol de acuerdo con la descripción general 9. Se obtuvieron 11 ,16 g (99% del valor teórico) de producto. , 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,29 (m, 6H), 1 ,44 (quin, 2H), 2,00-2,17 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 6,71 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,91-6,98 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2H). Intermediario 2-9 8-(3,5-difluorofenil)-9-(6-hidroxihexil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 10,0 g (25,87 mmol) de 6-[8-(3,5-difluorofenil)-3-metox¡-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]hexano-1-ol de acuerdo con la descripción general 9. El residuo se mezcló con hexano y se aisló. Se obtuvieron 9,3 g (97% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,09-1 ,26 (m, 6H), 1 ,44 (me, 2H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,66-6,80 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H).
Intermediario 3-9 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(6-hidroxihexil>-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 10,0 g (25,87 mmol) de 6-[4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexano-1-ol de acuerdo con la descripción general 9. Se aisló el precipitado y se lavó con agua. Se secó en un horno a 40 °C. El filtrado se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua. Se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se mezcló con éter diisopropílico y se aisló. Se obtuvieron en total 6,1 g (62% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,06-1 ,27 (m, 6H), 1 ,43 (me, 2H), 2,01-2,17 (m, 4H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,22 (s, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 6,95-7,09 (m, 3H), 7, 14-7,23 (m, 2H).
Intermediario 4-9 8-(2,5-difluorofenil)-9-(6-hidrox¡hexil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 10,6 g (27,4 mmol) de 6-[8-(2,5-difluorofenil)-3-metox¡-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-9- il]hexano-1-ol de acuerdo con la descripción general 9. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua y se agitó por 1 hora. Se extrajo una vez con diclorometano y se lavó cinco veces con agua. Se secó en un horno a 40 °C. Se recuperaron 9,55 g (93% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,06-1 ,30 (m, 6H), 1 ,43 (me, 2H), 1 ,99-2,19 (m, 4H), 2,31 (me, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 2H), 7,04 (dt, 1 H), 7, 17 (d, 1 H).
Intermediario 5-9 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(6-hidroxihex¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 12,38 g 32,0 mmol) de 6-[2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-9-il]hexanc— 1— ol con 4,0 equivalentes de acuerdo con la descripción general 9. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua, se agitó por 2 horas, se aisló y se tomó en 1 litro de diclorometano. Se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recuperaron 12,75 g (107% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,07-1 ,27 (m, 6H), 1 ,44 (me, 2H), 2,02-2,16 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,38 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,98-7,09 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 2H).
De manera análoga se prepararon los siguientes intermediarios Intermediario de 10 Descripción general 10 para la preparación de 10 bajo una atmósfera de gas inerte y sin humedad. Se disolvió 1 g de alcohol en aproximadamente 13-33 mi de diclorometano y se lo mezcló con diclorometano y tetrahidrofurano o con tetrahidrofurano puro. A 0-5 °C, se agregaron en porciones 1 ,5-1 ,6 equivalentes de trifenilfosfina y 1 ,5-1 ,6 equivalentes de tetrabromuro de carbono. A 3-5 °C, se agitó durante 2-3 horas, a menos que se indique lo contrario. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano o con ter-butil éter de butilo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio o sobre sulfato de sodio y se concentró. Luego se realizó una cromatografía en gel de sílice 60.
Intermediario 1-10 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 11 ,0 g (29,53 mmol) de 6-[8-(3,4-difluorofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen- 9-¡l]hexano-1-ol con 11 ,85 g de trifenilfosfina y 14,99 g de tetrabromuro de acuerdo con la descripción general 10. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano- acetato de etilo 95:5, 9:1 y 8:2). Se recuperaron 11 ,2 g (78% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,06-1 ,32 (m, 6H), 1 ,71 (quin, 2H), 2,00-2,17 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 6,71 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,11-7,20 (m, 2H). Intermediario 2-10 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 9,20 g (24,70 mmol) de 6-[8-(3,5-difluorofenil)-3-metoxi-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]hexano-1-ol con 9,91 g de trifenilfosfina y 12,53 g de tetrabromuro de acuerdo con la descripción general 10. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente:hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 9:1 y 8:2). Se recuperaron 9,2 g (77% del valor teórico) de producto.
H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,10-1 ,30 (m, 6H), 1 ,72 (quin, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 4,78 (s, 1 H), 6,68-6,79 (m, 5H), 7, 17 (d, 1 H).
Intermediario 3-10 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 4,30 g (1 1 ,54 mmol) de 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(6-hidroxihexil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 4,33 g de trifenilfosfina y 5,86 g de tetrabromuro de acuerdo con la descripción general 10. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 9:1 y 8:2). Se recuperaron 4,2 g (79% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,06-1 ,31 (m, 6H), 1 ,71 (quin, 2H), 2,04-2,18 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,68-2,78 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 5,09 (d. 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H).
Intermediario 4-10 9-(6-bromohexil)-8-(2,5-d¡fluorofen¡l)-6,7- iihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 6,28 g (16,9 mmol) de 6-[8-(2,5-difluorofenil)-3-metox¡-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-9- il]hexano-1-ol con 6,77 g de trifenilfosfina y 8,56 g de tetrabromuro de acuerdo con la descripción general 10. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 9:1 y 8:2). Se recuperaron 6,29 g (86% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,08-1 ,31 (m, 6H), 1 ,70 (quin, 2H), 2,01-2,20 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,65 (me, 2H), 3,29 (t, 2H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,87-6,98 (m, 2H), 7,04 (dt, 1 H), 7,18 (d, 1 H).
Intermediario 5-10 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 12,75 g (34,2 mmol) de 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(6-hidroxihex¡l)-6J-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 13,74 g de trifenilfosfina y 17,37 g de tetrabromuro de acuerdo con la descripción general 10. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se realizó un procesamiento adicional de acuerdo con la descripción general 0. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 9:1 y 8:2). Se recuperaron 10,2 g (68% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,07-1 ,32 (m, 6H), 1 ,65-1 ,78 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 5, 13 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,99-7,11 (m. 3H), 7,15-7,23 (m, 2H).
De manera análoga se prepararon los siguientes intermediarios Intermediario de 11 Intermediario 1-1 S-{4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]butil}etantioato Paso a: Preparación de 4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]butil-4-metilbencensulfonato Se combinó una solución enfriada de 2,00 g de (4-hidroxibutil)metilcarbamato de ter-butilo en 20 mi de diclorometano con 4 mi piridina, 2,44 g de cloruro de 4-metilbenzolsulfonilo y una punta de espátula de N,N-dimetilpiridina, después de lo cual se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, se extrajo la fase orgánica y se realizaron dos extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Luego se realizó una purificación por cromatografía en una columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y se obtuvieron 2,7 g del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d 1 ,42 (s, 9H), 1 ,45 - 1 ,69 (m), 2,45 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,17 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
Paso b: Preparación de S-{4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]butil}etantioato Se combinaron 2,70 g de sulfonato de 4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]butil-4-metilbenceno en 60 mi de 2-butanona con 5,66 g de ioduro de sodio y 4,31 g de tioacetato de potasio, después de lo cual se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se agregó agua, se realizaron res extracciones con metil éter de ter-butilo, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se obtuvieron 2,1 g del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d 1 ,45 (s, 9H), 1 ,50 - 1 ,63 (m), 2,33 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 - 2,93 (m, 2H), 3,17 - 3,25 (m, 2H).
Intermediario 2-11 S-(4-[(ter-butox¡carbonil)(metil)am¡no]propil}etantioato La preparación se realizó de manera análoga al intermediario 1-1 1 Paso b a partir de 2,0 g de (3-cloropropil)metilcarbamato de ter-butilo y tioacetato de potasio. Se obtuvieron 2,6 g de producto crudo. S (Cl) masa hallada: 248 [48], 209 [100].
Intermediario 13 Descripción general 13 para la preparación de 13 sin humedad: Se disolvió 1 equivalente molar de alcohol en 5 equivalentes molares de piridina y s emezcló 1 ,1 equivalentes molares de cloruro de tosilo a 0-5 °C. La mezcla se agitó luego durante 2,5 horas a 0 °C y '1-2 horas o durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en una mezcla de agua helada y ácido sulfúrico concentrado (10 mi : 1 mi). En este caso se tomaron 10 mi de piridina por cada 29-53 mi de agua como base. Se extrajo tres veces con dietiléter, las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentraron.
Intermediario 1-13 4,4,5,5,5-pentafluoropentil-4-metilbencensulfonato Se procesaron 40 g (224,6 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentan-1-ol con 47,04 g de cloruro de tosilo de acuerdo con la descripción general 13. Se obtuvieron 39,5 g (53% del valor teórico) de producto. 1H-RM (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,90-2,00 (m, 2H), 2,01-2, 17 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Intermediario 2-13 3,3,4,4,4-pentafluorobutil-4-metilbencensulfonato Se procesaron 19,82 g (120,8 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-l-ol con 25,33 g de cloruro de tosilo de acuerdo con la descripción general 13. Se obtuvieron 27,5 g (72% del valor teórico) de producto.
H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 2,40-2,54 (m, 5H), 4,28 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (dt, 2H).
Intermediario 3-13 5,5,5-trifluoropentil-4-metilbencensulfonato Se procesaron 4,3 g (30,3 mmol) de 5,5,5-tr¡fluoropentan-1-ol con 6,43 g de cloruro de tosilo de acuerdo con la descripción general 13. Se obtuvieron 8,5 g (95% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,58-1 ,71 (m, 2H), 1 ,72-1 ,84 (m, 2H), 1 ,99-2,17 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 7,40 (d. 2H), 7,84 (d, 2H).
Intermediario 4-13 3,3,3-trifluoropropil-4-met¡lbencensulfonato Se procesaron 25,5 g (223,5 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol con 45,93 g de cloruro de tosilo de acuerdo con la descripción general 13. Se obtuvieron 47,26 g (80% del valor teórico) de producto. 1 H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 2,43-2,59 (m, 5H), 4,22 (t, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,80 (dt, 2H).
Intermediario 14 Descripción general 14 para la preparación de 14: Se agitó 1 equivalente molar de tosilato/ioduro/cloruro con 1 ,63 equivalentes molares de tioacetato de potasio en acetona (5,1-8,1 mi de acetona por g de sustancia) durante 3-3,5 horas bajo reflujo. Después de enfriar, se eliminó el solvente y el residuo se tomó en agua. Se extrajo tres veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y una vez o dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentraron.
Descripción general 14a para la preparación de 14: Se agitó 1 equivalente molar de haluro con 1,63 equivalentes molares de tioacetato de potasio en acetona (5, 1-8,1 mi de acetona por g de sustancia) durante 3-3,5 horas bajo reflujo. Después de enfriar se aisló y el filtrado se concentró. Se mezcló con agua y se extrajo tres veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Intermediario 1-14 S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)etantioato Se procesaron 155 g (466,5 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentil-4-metilbencensulfonato con 86,92 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14. El residuo se destiló bajo presión normal sobre una columna simple Vigreux (10 cm). Se recuperaron 84,3 g (77% del valor teórico) de producto a 170 °C. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,82-1 ,95 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H).
Intermediario 2-14 S-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)etantioato Se procesaron 35,6 g (111 ,9 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutil-4-metilbencensulfonato con 20,82 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14. El residuo se destiló bajo presión normal sobre una columna simple Vigreux (10 cm). Se recupearron 16,6 g (67% del valor teórico) de producto a 70 °C urden. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,24-2,44 (m, 5H), 3,07 (me, 2H).
Intermediario 3-14 S-(5,5,5-trifluoropentil)etantioato Se procesaron 8,5 g (28,7 mmol) de 5,5,5-trifluoropentil-4-metilbencensulfonato con 5,35 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14. El residuo se destiló bajo vacío sobre una columna simple Vigreux (10 cm). Se recuperaron 2,74 g (48% del valor teórico) de producto a 48-50 °C (0,7 mbar). Se recuperó una segunda fracción de 0,34 g (6% del valor teórico) a 50-52 °C (0,4 mbar). 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,57-1 ,72 (m, 4H), 2,00-2,18 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 2H).
Intermediario 4-14 S-(3,3,3-trifluoropropil)etantioato Se procesaron 44,88 g (167,3 mmol) de 3,3,3-trifluoropropil-4-metilbencensulfonato con 31 ,18 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14. El residuo se destiló bajo presión normal sobre una columna simple Vigreux (10 cm). Se recuperaron 20,71 g (72% del valor teórico) de producto a 135-137 °C. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 2,33-2,45 (m, 5H), 3,03 (me, 2H).
Intermediario 5-14 S-(5,5,6,6,6-pentafluorohexil)etantioato Se procesaron 25 g (82,8 mmol) de 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluor-6-yodohexano con 15,4 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14. Se obtuvieron 21 ,35 g (103% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,59-1 ,74 (m, 4H), 1 ,93-2,14 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,89 (me, 2H). Intermediario 6-14 S-(4,4,4-thfluorobutil)etantioato Se procesaron 125 g (0,525 mol) de 1 ,1 ,1-trifluoro-4-yodobutano con 97,8 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14a. Se destiló a 95 mbar. La primera fracción comprendía 36,57 g (37% del valor teórico; 35-95 °C) y la segunda fracción 48,02 g (49% del valor teórico; 95-98 °C). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,81-1 ,90 (m, 2H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (t, 2H). Intermediario 7-14 S-[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluoromet¡l)butil]etantioato Se procesaron 25 g (90,3 mmol) de 4-bromo-1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-2-(trifluorometil)butano con 16,82 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14a. Se obtuvieron 22,0 g (90% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,31-2,43 (m, 5H), 3,05 (me, 2H).
Intermediario 8-14 S-(6,6,6-trifluorohexil)etantioato Se procesaron 5 g (22,8 mmol) de 6-bromo-1 ,1 ,1-trifluorhexano con 4,25 g de tioacetato de potasio de acuerdo con la descripción general 14. La acetona se eliminó a 200 mbar y 40 °C de temperatura del baño. Se obtuvieron 4,7 g (96% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,37-1 ,49 (m, 2H), 1 ,51-1 ,66 (m, 4H), 1 ,98-2,16 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,87 (t, 2H).
Intermediario 15 Descripción general 15 para la preparación de 15: Se agregó por gotas 1 equivalente molar de tioacetato a 1 ,1-2,0 equivalentes molares de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol bajo enfriamiento en baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se agregó por gotas, a temperatura ambiente, a 1 ,3-2 equivalentes molares de 1-bromo-oo-cloroalcano en metanol (1 ,2-1 ,7 mi por g de haluro). Se agitó durante 2-4 horas a temperatura ambiente. Se agregó dietiléter o metil-ter- butiléter, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, si fuera necesario con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se trató por destilación fraccionada sobre una columna simple Vigreux(IOcm).
Intermediario 1-15 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro Se procesaron 132 g (558,54 mmol) de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)etantioato con 131 ,97 g (558,84 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 126 g (83% del valor teórico) de producto. Kp18 mbar = 117 °C. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 2,04 (quin, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 2-15 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro Se procesaron 30 g (127,01 mmol) de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)etant¡oato con 32,67 g (190,51 mmol) de 1-bromo-4-clorobutano de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 32,28 g (89% del valor teórico) de producto. Kp36 mbar = 110-112 °C. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-a?): d = 1 ,74-1 ,86 (m, 2H), 1 ,88-2,00 (m, 4H), 2,12-2,32 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 4H), 3,61 (t, 2H).
Intermediario 3-15 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfuro Se procesaron 16,6 g (74,72 mmol) de S-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)etantioato en 10 mi de metanol con 14,7 mi (149,43 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 17,6 g (92% del valor teórico) de producto. Kp55 mbar = 70 °C. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,05 (quin, 2H), 2,24-2,44 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, 4H), 3,66 (t, 2H). Intermediario 4-15 3— [(3— cloropropil)sulfanil]— ,1 ,1-trifluoropropano Se procesaron 40 g (232,33 mmol) de S-(3,3,3-trifluoropropil)etantioato en 60 mi de metanol con 47,55 g (302,03 mmol) de 1-bromio-3-cloropropano de acuerdo con la descripción general 15. El producto crudo fue tratado por destilación fraccionada con una columna Vigreux. Se obtuvieron 36,5 g (76% del valor teórico) de prodUCtO. Kpio mbar = 75 °C. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,05 (quin, 2H), 2,32-2,46 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 4H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 5-15 3-cloropropil-4,4,4-trifluorobutilsulfuro Se procesaron 3,0 g (16,11 mmol) de S-(4,4,4-trifluorobutil)etantioato en 10 mi de metanol con 5,07 g (32,22 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con la descripción general 15. Se separaron todos los volátiles. Se obtuvieron 3,7 g (104% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,82-1 ,91 (m, 2H), 2,04 (quin, 2H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 6- 5 1-cloro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfanil]butano Se procesaron 19,3 g (0,112 mol) S-(3,3,3-trifluoropropil)etantioato en 30 mi de metanol con 24,99 g (0,146 mol) 1-bromo-4-clorobutanan de acuerdo con la descripción general 15. El solvente se eliminó a 150 mbar y 40 °C. El producto crudo se trató mediante destilación fraccionada con una columna Vigreux. Se obtuvieron 18,5 g (75% del valor teórico) de producto. Kp3mbar = 85 °C. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,72-1 ,82 (m, 2H), 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 3,57 (t, 2H).
Intermediario 7-15 3-cloropropil-5,5,6,6,6-pentafluorohexilsulfuro Se procesaron 21 ,3 g (85,1 mmol) de S-(5,5,6,6,6-pentafluorohexil)etantioato en 34 mi de metanol con 26,8 g (170,2 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con la descripción general 15. Se separaron todos los volátiles de los residuos por destilación sobre una pequeña columna Vigreux a 60 mbar y a una temperatura de baño de 90-110 °C. Se recuperaron 20,34 g (84% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,62-1 ,78 (m, 4H), 1 ,94-2,15 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 8-15 1-cloro-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfanil]pentano Se procesaron 4,0 g (23,2 mmol) de S-ÍS.S.S-trifluoropropiOetantioato en 20 mi de metanol con 4,74 g (25,6 mmol) de 1-bromo-5-cloropentano en 20 mi de metanol de acuerdo con la descripción general 15, y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se separaron todos los volátiles. Se recuperaron 5,4 g (99% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,51-1 ,67 (m, 4H), 1 ,80 (quin, 2H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,54 (t, 2H).
Intermediario 9-15 4-[(4-clorobutil)sulfanil]-1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluorobutano Se procesaron 4,0 g (18,0 mmol) de S-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)etantioato en 20 mi de metanol con 3,40 g (18,8 mmol) de 1-bromo-4-clorobutano en 20 mi de metanol de acuerdo con la descripción general 15, y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se separaron todos los volátiles. Se recuperaron 4,2 g (86% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-^): d = 1 ,71-1 ,83 (m, 2H), 1 ,84-1 ,95 (m, 2H), 2,23-2,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,57 (t, 2H).
Intermediario 10-15 4— [(4— clorobutil)sulfanil]— 1 , 1 , 1-trifluorobutano Se procesaron 6,0 g (32,2 mmol) de S-(4,4,4-trifluorobutil)etantioato en 20 mi de metanol con 6,08 g (35,4 mmol) de 1-bromo-4-clorobutano en 20 mi de metanol de acuerdo con la descripción general 15, y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se separaron todos los volátiles. Se recuperaron 7,0 g (93% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,71-1 ,80 (m, 2H), 1 ,81-1 ,93 (m, 4H), 2,16-2,29 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 4H), 3,56 (t, 2H).
Intermediario 11-15 3-cloropropil-6,6,6-trifluorohexilsulfuro Se procesaron 4,7 g (21 ,9 mmol) de S-(6,6,6-trifluorohexil)etantioato en 10 mi de metanol con 3,8 g (24,1 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 4,46 g (82% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,41-1 ,69 (m, 6H), 1 ,98-2,17 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 12-15 3-cloropropil-5,5,5-trifluoropentilsulfuro Se procesaron 9,67 g (48,3 mmol) de S-(5,5,5-thfluoropentil)etantioato en 19,3 mi de metanol con 15,2 g (96,6 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano en 19,3 mi de metanol de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 7,92 g (70% del valor teórico) de producto a 15 mbar y 115 °C. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1,60-1 ,76 (m, 4H), 1 ,98-2,20 (m, 4H), 2,54 (me, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 13-15 4-[(4-clorobutil)sulfanil]-1 ,1 , 1,2-tetrafluorc-2-(trifluoromet¡l)butano Se procesaron 11 ,0 g (40,4 mmol) de S-[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]etantioato en 40 mi de metanol con 7,6 g (44,3 mmol) de 1-bromo-4-clorobutano en 40 mi de metanol de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 10,0 g (73% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,71-1 ,83 (m, 2H), 1,84-1 ,96 (m, 2H), 2,30-2,46 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,66-2,74 (me, 2H), 3,57 (t, 2H).
Intermediario 14-15 3-cloropropil-3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butilsulfuro Se procesaron 1 ,0 g (40,4 mmol) de S-[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)but¡l]etantioato en 40 mi de metanol con 7,0 g (44,5 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano en 40 mi de metanol de acuerdo con la descripción general 15. Se obtuvieron 9,8 g (75% del valor teórico) de producto.
H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 2,05 (quin, 2H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 4H), 3,66 (t, 2H). Intermediario 17 Descripción general 17 para la preparación de 17: Se disolvió 1 equivalente molar de tioéter en acetona (1 g de sustancia en 7,3-11 ,2 mi), metanol (1 g de sustancia en 4,3-6,7 mi) y agua (2 mi de agua por 1 g de metaperyodato de sodio) y se mezclaron con 1 ,1 equivalentes molares de metaperyodato de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24-60 horas. El precipitado se aisló y después se lavó bien con acetona. El filtrado se concentró hasta sequedad, el residuo se disolvió en metil-ter-butiléter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1-17 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido Se procesaron 18 g (66,5 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de acuerdo con la descripción general 17. El producto crudo se trató con hexano caliente, se aisló y se secó. Se obtuvieron 17,3 g (91% del valor teórico) de cristales blancos. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-a?): d = 2,15-2,41 (m, 6H), 2,75-3,01 (m, 4H), 3,69-3,83 (m, 2H).
Intermediario 2-17 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido Se procesaron 13 g (45,66 mmol) de 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de acuerdo con la descripción general 17. El producto crudo se trató con hexano caliente, se aisló y se secó. Se obtuvieron 12,77 g (93% del valor teórico) de cristales blancos.
?-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,90-2,12 (m, 4H), 2,15-2,41 (m, 4H), 2,68-2,90 (m, 4H), 3,62 (t, 2H).
Intermediario 3-17 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfóxido Se procesaron 5,02 g (19,56 mmol) de 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfuro de acuerdo con la descripción general 17. Se obtuvieron 4,8 g (90% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 2,31 (quin, 2H), 2,50-2,66 (m, 2H), 2,83-3,01 (m, 4H), 3,66-3,78 (m, 2H).
Intermediario 4—17 3-[(3-cloropropil)sulfinil]-1 ,1,1-trifluoropropano Se procesaron 18 g (87,1 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-1,1 ,1-trifluoropropano de acuerdo con la descripción general 17.. Se obtuvieron 17,5 g (90% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 2,25-2,36 (m, 2H), 2,54-2,71 (m, 2H), 2,80-2,99 (m, 4H), 3,64-3,78 (m, 2H).
Intermediario 19 Descripción general 19 para la preparación de 19. Se disolvió 1 equivalente molar de tioéter en cloroformo. En un baño de hielo, se colocó ácido meta-cloroperbenzoico (aproximadamente al 80-90%) en porciones, de modo que la temperatura no se incrementara más de 10 °C. Se agitó durante 1 ,5-3 horas a temperatura ambiente, antes de realizar una dilución con diclorometano. El perácido en exceso se redujo con una solución de hidrógeno sulfito de sodio al 39%. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y/o con una solución saturada de carbonato de sodio, y/o con NaOH 2 M y opcionalmente con agua, Se secó sobre sulfato de sodio o sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1-19 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona Se procesaron 2,7 g (9,97 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro en 27 mi de cloroformo con 3,44 g (19,95 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19. Se obtuvieron 2,81 g (93% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,15-2,40 (m, 6H), 3,09 (t, 2H), 3,19 (me, 2H), 3,71 (t, 2H).
Intermediario 2-19 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona Se procesaron 15 g (52,68 mmol) de 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro en 143 mi de cloroformo con 27,27 g (158,05 mmol) de acuerdo con la descripción general 19. Se obtuvieron 16,25 g (97% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-^ ): d = 1 ,91-2,12 (m, 4H), 2,14-2,38 (m, 4H), 2,99-3,1 1 (m, 4H), 3,59 (t, 2H).
Intermediario 3-19 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfona Se procesaron 7 g (27,27 mmol) de 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfuro en 75 mi de cloroformo con 15,06 g (87,27 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19. Se obtuvieron 7,28 g (92% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,38 (me, 2H), 2,54-2,75 (m, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,72 (t, 2H). Intermediario 4-19 3-[(3-cloropropil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano Se procesaron 18,2 g (88,07 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano en 300 mi de cloroformo con 45,59 g (264,2 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19. El producto crudo se mezcló y agitó con hexano, se aisló y se secó en un horno. Se obtuvieron 20,6 g (98% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d!): d = 2,32-2,40 (m, 2H), 2,63-2,76 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 4H), 3,72 (t, 2H).
Intermediario 5-19 1-cloro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡l]butano Se procesaron 20,0 g (0,091 mol) 1-clorc— 4-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfan¡l]butano en 200 mi de cloroformo con 46,92 g (0,272 mol) ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19. El producto crudo se mezcló y agitó con pentano, se aisló y se secó en un horno. Se obtuvieron 22,5 g (98% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,91-2,14 (m, 4H), 2,60-2,78 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,15-3,24 (me, 2H), 3,60 (t, 2H).
Intermediario 6-19 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 , 1 , 1-trifluorobutano Se procesaron 1 g (4,26 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfanil]-1 ,1 , 1-trifluorobutano en 10 mi de cloroformo con 3 g (17,38 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19. Se obtuvieron 1 ,1 g (97% del valor teórico) de producto. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,90-2,22 (m, 6H), 2,25-2,43 (m, 2H), 2,98-3,10 (m, 4H), 3,59 (t, 2H).
Intermediario 7-19 1-cloro-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentano Se procesaron 5,4 g (23,0 mmol) de 1-cloro-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfanil]pentano en 100 mi de cloroformo con 11 ,91 g (69,0 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19 durante la noche. Se obtuvieron 6,1 g (99% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,58-1 ,70 (m 2H), 1 ,78-1 ,97 (m, 4H), 2,60-2,76 (m, 2H), 3,05 (me, 2H), 3,18 (me, 2H), 3,56 (t, 2H).
Intermediario 8-19 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 ,1 ,1,2,2-pentafluorobutano Se procesaron 4,2 g (15,5 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfanil]-1 , 1 , 1 ,2,2-pentafluorobutano en 100 mi de cloroformo con 8,03 g (46,5 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19 durante la noche. Se obtuvieron 4,5 g (96% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,92-2,14 (m, 4H), 2,63 (me, 2H), 3,10 (me, 2H), 3,22 (me, 2H), 3,60 (t, 2H).
Intermediario 9-19 3-cloropropil-5,5,6,6,6-pentafluorohexilsulfona Se procesaron 10 g (35,1 mmol) de 3-cloropropil-5,5,6,6,6-pentafluorohexilsulfuro en 95 mi de cloroformo con 19,4 g (112,4 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19. Se obtuvieron 10,33 g (93% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,72-1 ,85 (m, 2H), 1 ,91-2,19 (m, 4H), 2,28-2,39 (m, 2H), 3,03 (me, 2H), 3,16 (me, 2H), 3,71 (t, 2H).
Intermediario 10-19 3-cloropropil-5,5,5-trifluoropentilsulfona Se procesaron 7,9 g (33,7 mmol) de 3-cloropropil— 5,5,5— trifluoropentilsulfuro en 90 mi de cloroformo con 18,36 g (106,4 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19, sin embargo, se agitó durante 3 horas a 0 °C y durante la noche a temperatura ambiente. Se obtuvieron 8,74 g (99% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,69-1 ,82 (m, 2H), 1 ,96 (me, 2H), 2,07-2,24 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 3,02 (me, 2H), 3,16 (me, 2H), 3,70 (t, 2H).
Intermediario 11-19 3-cloropropil-4,4,4-trifluorobutilsulfona Se procesaron 5 g (22,7 mmol) de 3-cloroprop¡l-4,4,4-trifluorobutilsulfuro en 53 mi de cloroformo con 14,66 g (85,0 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19, pero se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se mezcló con pentano y se aisló. Se obtuvieron 4,9 g (86% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,11-2,24 (m, 2H), 2,26-2,43 (m, 4H), 3,08 (me, 2H), 3,16 (me, 2H), 3,71 (t, 2H).
Intermediario 12-19 3-cloropropil-6,6,6-trifluorohexilsulfona Se procesaron 4,4 g (17,7 mmol) de 3-cloropropil-6,6,6-trifluorohexilsulfuro en 50 mi de cloroformo con 11 ,45 g (66,3 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19 durante la noche. El residuo se tomó con pentano, se aisló y se secó en un horno. Se obtuvieron 4,4 g (89% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,51-1 ,68 (m, 4H), 1 ,91 (me, 2H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,34 (me, 2H), 3,01 (me, 2H), 3,16 (me, 2H), 3,71 (t, 2H).
Intermediario 13-19 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-2-(trifluorometil)butano Se procesaron 10,0 g (31 ,2 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfanil]-1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-2-(trifluorometil)butano en 200 mi de cloroformo con 20,18 g (116,9 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 9 durante la noche. Se obtuvieron 10,0 g (86% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,91-2, 14 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,10 (mc,.2H), 3,20 (me, 2H), 3,60 (t, 2H).
Intermediario 14-19 3-cloropropil-3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butilsulfona Se procesaron 9,8 g (32,0 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfanil]-1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoro-2-(trifluorometil)butano en 200 mi de cloroformo con 20,68 g (119,8 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con la descripción general 19 durante la noche. Se obtuvieron 9,6 g (84% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,37 (me, 2H), 2,61-2,77 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 4H), 3,72 (t, 2H). Intermediario 16, 18, 20 Descripción general 16-18-20-A para la preparación de 16-18-20. Se disolvió 1 equivalente molar de cloruro en etanol (1 ,7-5,5 mi por g de cloruro) y se mezcló con una solución acuosa de metilamina al 40% (12-18 mi por g de cloruro). Se agitó durante 4 horas a 40 °C en un autoclave. Después de enfriar, se realizaron tres extracciones con éter de metil ter-butilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron.
Descripción general 16-18-20-B para la preparación de 16-18-20. Se disolvió 1 g de cloruro en 10-25 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol y se agitó a 40 °C en un autoclave. Después de enfriar, se concentró.
Descripción general 16-18-20-C para la preparación de 16-18-20. Se disolvió 1 g de cloruro en 7-14 mi de metanol, se lo combinó con 1 ,05 equivalentes molares de trietilamina y 2-5 equivalentes molares de amina a 60 °C y se agitó. Como alternativa, la agitación podría realizarse en un microondas. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio, se mezcló con una so saturada de carbonato de sodio o con agua y e hidróxido de sodio 2 M y se realizaron tres/cuatro extracciones con diclorometano o con cloroformo. De ser necesario, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se las secó sobre sulfato de magnesio y se las concentró.
Descripción general 16-18-20-D para la preparación de 16-18-20. Se disolvió 1 g de cloruro en 10-67 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol y se agitó a 40 °C en un autoclave. Después de enfriar, se concentró. El residuo se tomó con agua, después de lo cual se realizaron dos extracciones con diclorometano. El pH de la fase acuosa se ajustó en más de 10 con hidróxido de sodio 2 M. Se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Intermediario 1-16 Paso A: 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluor-5-[(3-iodpropil)sulfanil]pentano Se disolvieron 10 g (36,94 mmol) de 3-cloropropil— 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro en 220 mi de metiletilcetona y se mezclaron con 17,6 g (117,4 mmol) de ioduro de sodio. La mezcla se agitó durante 5 horas a una temperatura de baño de 100 °C. Después de enfriar se agregó agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se recuperaron 13,32 g (99% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-^ ): d = 1 ,84-1 ,96 (m, 2H), 2,01-2,31 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 4H), 3,29 (t, 2H).
Paso B: N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1-amina Se disolvieron 13,2 g (36,45 mmol) de 1 , 1 ,1 ,2,2-pentafluor-5-[(3-iodpropil)sulfanil]pentano en 20 mi de etanol y 140 mi de una solución acuosa al 40% de metilamina. Se agitó durante 4 horas a 40 °C en autoclave. Después de enfriar se extrajo tres veces con metí I— ter— buti léter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con hidróxido de sodio 1 M, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 3:1 , 2:1 , 1 :1 y metanol). Se recuperaron 5,15 g (53% del valor teórico) de producto.
H-RMN (300 MHz, cloroformo-a?): d = 1 ,78-1,93 (m, 4H), 2,05-2,26 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).
Intermediario 1-18 N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina Se procesaron 30 g (104,6 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de acuerdo con la descripción general durante 16-18-20-24 horas a 40 °C. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 1 :1 y metanol). Se recuperaron 12,84 g (44% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): S = 1.12 (s-br, 1 H), 1 ,90-2,05 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,70-2,81 (m, 6H).
Intermediario 2-18 N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1-amina Se procesaron 14 g (46,56 mmol) de 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de acuerdo con la descripción general 16-18-20. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 3:1 , 2:1 , 1 :1 y metanol con una solución de amoníaco al 33% 1 % en volumen y 10% en volumen). Se recuperaron 12,09 g (88% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,56-1 ,93 (m, 4H), 1 ,96-2,36 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,60-2,83 (m, 6H).
Intermediario 3-18 N-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina Se procesaron 4,2 g (18,86 mmol) de 3-[(3-cloropropíl)sulfinil]-1, 1 ,1-trifluoropropano de acuerdo con la descripción general 16-18-20-B durante 20 horas. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 :1 y metanol con una solución de amoníaco al 33% 2% en volumen y 5% en volumen). Se recuperaron 1 ,86 g (45% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,72-1 ,88 (m, 2H), 2,25-2,33 (m, 3H), 2,54-2,92 (m, 7H), 2,96-3,06 (m, 1 H).
Intermediario 4-18 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulf¡nil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 4 g (17,96 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfinil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano y 5,61 mi de 1-aminc~2-metilpropan-2-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 30 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 : 1 y metanol). Se recuperaron 2,2 g (44% del valor teórico) de producto. 1H-R N (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,23 (s, 6H), 2,09 (quin, 2H), 2,58-2,78 (m, 4H), 2,84-3,06 (m, 5H), 3,12 (ddd, 1 H).
Intermediario 5-18 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 6,126 g (21 ,4 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido y 4,84 g (54,3 mmol) de 1-amino-2-metilpropan-2-ol de acuerdo con la descripción general 6-18-20-C durante 5 días a 60 °C y se realizó un procesamiento adicional. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometanc— metanol 2:1 , 1 :1 y metanol con solución de amoníaco al 33% 5% en volumen y 10% en volumen). Se recuperaron 2,3 g (31 % del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,18 (s, 6H), 1 ,95-2,06 (m, 2H), 2,11-2,32 (m, 4H), 2,56 (AB, 2H), 2,69-2,88 (m, 6H).
Intermediario 6-18 N-met¡l-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propan-1-amina Se agitaron 4,75 g (17,4 mmol) de 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfóxido en 100 mi solución etanólica de metilamina al 33% durante 20 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 :1 y metanol con solución de amoníaco al 33% 5% en volumen y 10% en volumen). Se recuperaron 4,45 g (96% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,74 (me, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,44-2,91 (m, 7H), 3,06 (ddd, 1 H).
Intermediario 1-20 N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,22 (s-br, 1 H), 2,00 (me, 2H), 2,13-2,34 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (t, 2H) 3,1 1 (mc, 2H).
Intermediario 2-20 N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfon¡l]butan-1-amina Se procesaron 16,2 g (51 ,15 mmol) de 4-clorobutil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de acuerdo con la descripción general 16-18-20-B durante 20 horas a 40 °C y se realizó un procesamiento adicional. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 :1 y metanol con solución de amoníaco al 33% 1% en volumen y 10% en volumen). Se recuperaron 14,2 g (89% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,49 (s-br, 1 H), 1 ,66 (quin, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,16-2,34 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,01-3,08 (m, 4H).
Intermediario 3-20 N-metil-3-[(3,3,3-trifluoroprppil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 5,8 g (24,2 mmol) de 3-[(3-cloroprop¡l)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano de acuerdo con la descripción general 16-18-20-B durante 20 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 :1 y metanol con solución de amoníaco al 33% 1 ,5% en volumen). Se recuperaron 3,92 g (69% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2,03 (quin, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,66-2,81 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,33-3,45 (m, 4H).
Intermediario 4-20 N-Etilo-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano con 25 mi de una solución de etilamina al 30-40% en metanol durante 30 horas a 60 °C. Se concentró la solución de reacción fría, se la mezcló con una solución saturada de carbonato de sodio y se la extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se aislaron 3,6 g (87% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,05 (s-br, 1 H), 1 ,09 (t, 3H), 1 ,96-2,07 (m, 2H), 2,59-2,81 (m, 6H), 3,13-3,25 (m, 4H).
Intermediario 5-20 2-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)etanol Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano y 5,98 mi de 2-aminoetan-1-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 30 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 , más metanol). Se recuperaron 2,3 g (52% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,82 (s-br, 2H), 2,04 (me, 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 4H), 3,14-3,23 (m, 4H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 6-20 3— ({3— [(3,3,3— trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan— 1— ol Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano y 5,88 mi de 3-aminopropan-1-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 30 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 , más metanol). Se recuperaron 2,7 g (58% del valor teórico) del producto. 1H-R N (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,70 (quin, 2H), 2,04 (me, 2H), 2,61-2,74 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,13 (me, 2H), 3,19 (me, 2H), 3,79 (t, 2H).
Intermediario 7-20 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3-[(3-cloropropil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluoropropano y 5,24 mi de 1-amino-2-metilpropan-2-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 30 horas, después de lo cual se realizó un procesamiento adicional. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 y 1 :1 ). Se recuperaron 2,1 g (43% del valor teórico) del producto. H-RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,19 (s, 6H), 1 ,93-2,05 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,62-2,79 (m, 4H), 3,24 (me, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H).
Intermediario 8-20 N-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron durante 20 horas 7,7 g (26,67 mmol) de 3-cloropropil-3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfona de acuerdo con la descripción general 16-18-20-B, después de lo cual se realizó un procesamiento adicional. Se realizó una purifi-cación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 :1 , así como una mezcla de metanol con una solución de amoníaco al 33%, 1 ,5% en volumen). Se recuperaron 5,21 g (69% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2,03 (quin, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,45 (me, 2H).
Intermediario 9-20 2-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)etanol Se agitaron 7,39 g (24,4 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 5,97 g (97,7 mmol) de 3-aminopropan-1-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 30 minutos a 120 watts en un horno a microondas. Se realizaron cuatro extracciones con cloroformo. Después de realizar una extracción, se obtuvo un precipitado blanco a partir de las fases orgánicas combinadas, que se aisló y se secó. Se recuperaron 385 mg (5% del valor teórico) del producto. A partir de la fase acuosa, se aisló un precipitado, se lo tomó en cloroformo, se lo lavó una vez con agua, se lo secó sobre sulfato de magnesio y se lo concentró. Se obtuvieron 0,92 g (12% del valor teórico) del producto deseado. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 y metanol con una solución de amoníaco al 33% 4% en volumen). Se recuperaron 1 ,36 g (17% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,98-2,09 (m, 2H), 2,14-2,38 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,03-3,16 (m, 4H) 3,66 (me, 2H).
Intermediario 10-20 3-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-1-ol Se agitaron 7 g (23,1 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 6,95 g (92,5 mmol) de 3-aminopropan-1-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 7 días a 60 °C, y se realizó un procesamiento adicional. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 , así como una mezcla de metanol con una solución de amoníaco al 33%, 4% en volumen y 5% en volumen). Se recuperaron 4, 18 g (53% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,71 (quin, 2H), 1 ,98-2,08 (m, 2H), 2,14-2,35 (m, 4H), 2,71 (br s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,03-3,11 (m, 4H) 3,79 (t, 2H).
Intermediario 11-20 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 6,5 g (21 ,5 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 4,86 g (54,6 mmol) de 1-amino-2-metilpropan-2-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 8 días a 60 °C, y se realizó un procesamiento adicional. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometanc— metanol 4:1 , 1.1 , así como una mezcla de metanol con una solución de amoníaco al 33%, 4% en volumen y 5% en volumen). Se recuperaron 1 ,45 g (19% del valor teórico) del producto. 1H-R N (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,19 (s, 6H), 2,03 (me, 2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,07 (t, 2H) 3,12 (me, 2H).
Intermediario 12-20 N-(2-metoxietil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina Se procesaron 8,00 g (26,4 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 5,96 g (79,3 mmol) de 2-metoxietilamin de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 7 días a 60 °C. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 y metanol con solución de amoníaco al 33% 4% en volumen). Se recuperaron 3,36 g (37% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 2,02 (me, 2H), 2,12-2,38 (m, 4H), 2,75-2,83 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,13 (me, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (t, 2H).
Intermediario 13-20 3-metoxi-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}propan-1-amina Se procesaron 8,00 g (26,4 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 5,89 g (66,1 mmol) de 3-metoxipropilamina de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C 7 días a 60 °C. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10, 70:30, 50:50 y metanol con una solución de amoníaco al 33% 4% en volumen). Se recuperaron 3,99 g (42% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,74 (quin, 2H), 2,00 (me, 2H), 2,12-2,37 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,12 (me, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (t, 2H).
Intermediario 14-20 N-(2-fluoroetil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 2,00 g (6,61 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona, 1 ,97 g (19,79 mmol) de clorhidrato de 2-fluoroetilamína y 2,01 g (19,86 mmol) de trietilamina en 20 mi de etanol durante 3 días en un horno a presión a 60 °C. Después de enfriar, se concentró, se tomó el residuo en 30 mi de agua (pH 6) y se lavó dos veces con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 14 con una solución de hídróxido de sodio 2 M y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se aislaron 0,6 g (28% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d!): d = 2,02 (me, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,91 (dt. 2H), 3,07 (t, 2H), 3,14 (me, 2H), 4,52 (dt, 2H).
Intermediario 15-20 N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}ciclopropanamina a Se combinaron 4,00 g (13,2 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 3,02 g (52,9 mmol) de ciclopropilamina con 24 mi etanol y se los agitó durante 2 días a 60 °C en un horno a presión. Después de enfriar, se concentró, se tomó el residuo en agua y se realizaron tres lavados con diclorometano. El pH de la fase acuosa se ajustó en 14 con una solución 2 M de hidróxido de sodio y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se aislaron 0,5 g del producto (12% del valor teórico). 1H-R N (400 MHz, cloroformo-d^: d = 0,27-0,31 (m, 2H), 0,45 (me, 2H), 2,01 (me, 2H), 2,11 (me, 1 H), 2,14-2,35 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,02-3,11 (m, 4H).
Intermediario 16-20 N-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina Se agitaron 5,0 g (19,8 mmol) de 1-cloro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butano en 80 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol 24 horas a 40 °C. Se eliminó la porción volátil, se agregaron 50 mi de agua y se lavó dos veces con diclorometano. Se ajustó el pH en 14 con una solución de hidróxido de sodio 2 M y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvieron 4,4 g (90% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,65 (quin, 2H), 1 ,88-1 ,98 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 4H), 3,08 (me, 2H), 3,15-3,21 (m, 2H).
Intermediario 17-20 N-ter-Butil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 2,70 g (8,92 mmol) de 3-cloropropil-4, 4,5,5, 5-pentafluoropentilsulfona y 4,57 g (62,5 mmol) de ter-butilamina en 20 mi de DMF durante 3 días en un horno a presión a 75 °C. Después de enfriar, se concentró, se tomó el residuo en 50 mi de agua y se lavó tres veces con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 14 con una solución de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se aislaron 1 ,8 g (59% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,08 (s, 9H), 1 ,95 (me, 2H), 2,15-2,34 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,14 (me, 2H).
Intermediario 18-20 3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]—N-(2,2,2—trifluoroet¡!)propan—1— amina Se agitaron 1 ,00 g (3,30 mmol) de 3-cloropropil-4, 4,5,5, 5-pentafluoropentilsulfona y 1 ,636 g (16,52 mmol) de 2,2,2-trifluoroetilamina en 3 mi de DMF durante 6 días en un horno a presión a 100 °C. Después de enfriar, se concentró, se tomó el residuo en agua y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 99:1). Se aislaron 0,8 g (66% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 Hz, cloroformo-d^: d = 2,01 (me, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,11-3,23 (m, 4H).
Intermediario 19-20 N-(2,2-difluoroetil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]propan-1-amina Se agitaron 2,50 g (8,26 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona y 2,01 g (24,8 mmol) de 2,2-difluoroetilamina en 20 mi de etanol durante 3 días en un horno a presión a 60 °C. Se concentró, se tomó el residuo en agua y se lavó dos veces con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 14 con una solución de hidróxido de sodio 2 M y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvieron 0,5 g (17% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,01 (me, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,97 (dt, 2H), 3,07 (t, 2H), 3, 13 (me, 2H), 5,82 (tt, 1 H).
Intermediario 20-20 N-(4-fluorobencil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 2,50 g (8,26 mmol) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona, 4,134 g (33,04 mmol) de 4-fluorobencilamina, 1 ,751 g (16,52 mmol) de carbonato de sodio y 2,476 g (16,52 mmol) de loduro de sodio en 20 mi de acetonitrilo durante 15 horas a 80 °C. Se eliminó la fracción volátil y se tomó el residuo con diclorometano. Se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se mezcló con pentano y se aisló. Se obtuvieron 2,8 g (87% del valor teórico) del producto.
?-R N (400 Hz, cloroformo-d,): d = 2,01 (me, 2H), 2, 13-2,34 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,13 (me, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,01 (me, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H).
Intermediario 21-20 N-metil-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentan-1-amina Se agitaron 6,1 g (22,9 mmol) de 1-cloro-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentano de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D durante 24 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 3,53 g (59% del valor teórico) del producto. 1H— RMN (400 MHz, cloroformo-d!): d = 1 ,47-1 ,60 (m, 4H), 1 ,89 (me, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,57-2,74 (m, 4H), 3,04 (me, 2H), 3,17 (me, 2H).
Intermediario 22-20 N-metil-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butan-1-amina Se agitaron durante 24 horas 4,5 g (14,9 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluorobutano en 150 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, después de lo cual se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 3,67 g (83% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,66 (quin, 2H), 1 ,95 (me, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,56-2,70 (m, 4H), 3,10 (me, 2H), 3,20 (me, 2H).
Intermediario 23-20 N— {4— [(4,4,4— trifluorobutil)sulfonil]butil}glicinato de bencilo Se agitó 1 g (3,45 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluorobutano con 3,024 g (15,00 mmol) de clorhidrato de éster de ácido aminoacético, se agregaron 1 ,987 g (18,75 mmol) de carbonato de sodio y 843,0 mg (5,62 mmol) de ioduro de sodio en 25 mi de acetonitrilo. Se calentó a reflujo durante 24 horas. Se eliminó la porción volátil y se mezcló el residuo con agua. Se realizaron cuatro extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó sobre un gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 98:2, 95:5 y 90:10). El producto crudo se mezcló con éter diisopropílico, se vertió en un baño ultrafrío, se aisló y se secó en un horno a 40 °C. Se recuperaron 455,5 mg (29% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,65 (quin, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,98-3,07 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Intermediario 24-20 N-metil-3-[(5,5,6,6,6-pentafluorohexil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron durante 24 horas 5 g (15,79 mmol) de 3-cloropropil-5,5,6,6,6-pentafluorohexilsulfona en 100 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, después de lo cual se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 4,18 g (85% del valor teórico) del producto.
'H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,69-1 ,84 (m, 2H), 1 ,87-2,21 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,07 (me, 2H).
Intermediario 25-20 N-met¡l-3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron durante 24 horas 4,3 g (16,12 mmol) de 3-cloropropil-5,5,5-trifluoropent¡lsulfona en 100 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, después de lo cual se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 3,49 g (83% del valor teórico) del producto. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-di): S = 1 ,67-1 ,81 (m, 2H), 1 ,88-2,24 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,99 (me, 2H), 3,08 (me, 2H).
Intermediario 26-20 2-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)etanol Se procesaron 1 ,5 g (5,62 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfon¡l]-1,1 ,1-trifluorobutano y 1 ,72 g (28,12 mmol) de 2-aminoetanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 30 horas a 55 °C. El producto se tomó con pentano y se aisló. Se recuperaron 0,96 g (53% del valor teórico) de producto. 1H— RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,66 (quin, 2H), 1 ,93 (me, 2H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,97-3,10 (m, 4H), 3,64 (t, 2H).
Intermediario 27-20 (2S)-1-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)propan-2-ol Se procesaron 1,5 g (5,62 mmol) de 4— [(4— clorobutil)sulfonil]-1,-1 ,1-trifluorobutano y 2,11 g (28,12 mmol) de (2S)-1-aminopropan-2-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C durante 30 horas a 55. °C. El producto se tomó con pentano y se aisló. Se recuperaron 1 ,5 g (87% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, eloroforme-d,): d = 1 ,15 (d, 3H), 1 ,64 (quin, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,24-2,45 (m, 3H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,96-3,08 (m, 4H), 3,75 (me, 1 H).
Intermediario 28-20 (2R)-1-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)propan-2-ol Se procesaron 1 ,5 g (5,62 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfon¡l]-1 ,1 ,1-tr¡fluorobutano y 2,11 g (28,12 mmol) de (2R)-1-am¡nopropan-2-ol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 30 horas a 55 °C. El producto se tomó con pentano y se aisló. El producto obtenido todavía contenía una cantidad considerable del material de partida, por lo que se lo agitó 2,1 g de (2R)-1-aminopropan-2-ol en 20 mi de metanol durante 30 horas a 60 °C, después de lo cual se lo concentró hasta la sequedad. El residuo se mezcló con agua y se tornó ácido con ácido clorhídrico diluido. Se realizaron dos extracciones con diclorometano. La fase acuosa se tornó alcalina con hidróxido de sodio 2 y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se secaron y se concentraron. El producto crudo se mezcló con pentano y se aisló. Se recuperaron 1 ,3 g (76% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,15 (d, 3H), 1 ,65 (quin, 2H), , 1 ,92 (me, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,27-2,43 (m, 3H), 2,61-2,75 (m, 3H), 2,98-3,07 (m, 4H), 3,76 (me, 1 H).
Intermediario 29-20 2-({3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino)etanol Se procesaron 1,5 g (5,94 mmol) de 3-cloropropil-4,4,4-trifluorobutilsulfona y 1 ,81 g (29,68 mmol) de 2-aminoetanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 30 horas a 60 °C. El residuo se mezcló con agua y con se tornó ácido con ácido clorhídrico diluido. Se realizaron dos extracciones con diclorometano. La fase acuosa se tornó alcalina con hidróxido de sodio 2 , se mezcló con cloruro de sodio y se extrajo cinco veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto en bruto se mezcló con pentano y se aisló. Se recuperaron 0,8 g (44% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 2,03 (me, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,12 (me, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 30-20 3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-am¡na Se agitaron 3,2 g (12,0 mmol) de 3-cloropropil-5,5,5-trifluoropentilsulfona en 260 mi de una solución de amoníaco 7 en metanol y se agitó durante 48 horas a 80 °C. Se concentró el producto, se lo disolvió en agua, se lo extrajo dos veces con diclorometano, se lo tornó básico con NaOH 2 y se lo extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 2,0 g (67% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,69-1 ,81 (m, 2H), 1 ,89-2,03 (m, 4H), 2,07-2,24 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,00 (me, 2H), 3,09 (me, 2H).
Intermediario 31-20 N-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 1 ,0 g (3,96 mmol) de 3-cloropropil-4,4,4-tr¡fluorobutilsulfona en 50 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, se agitó durante 24 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 0,56 g (57% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 2,00 (me, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,04 (me, 2H), 3,10 (me, 2H).
Intermediario 32-20 N-metil-3-[(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 1 ,5 g (5,34 mmol) de 3-cloropropil-6,6,6-trifluorohexilsulfona en 100 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, se agitó durante 24 horas y se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 0,75 g (51% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,47-1 ,68 (m, 4H), 1 ,88 (me, 2H), 1 ,94-2,21 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,97 (me, 2H), 3,07 (me, 2H).
Intermediario 33-20 N-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1-amina Se agitaron 15,0 g (56,2 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 , 1, 1-trifluorobutano en 300 mi de una solución de metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, se agitó durante y se realizó un procesamiento adicional. Se recuperaron 12,8 g (87% del valor teórico) del producto. 1H-R N (400 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,65 (quin, 2H), 1 ,87-1 ,97 (m, 2H), 2,10-2,20 (m. 2H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,00-3,07 (me, 4H).
Intermediario 34-20 4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1-amina Se agitaron 0,5 g (1 ,87 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 ,1 ,1-trifluorobutano en 40 mi una solución de amoníaco 7 M en metanol y se agitó durante 48 horas a 80 °C en un autoclave. El producto se concentró hasta la sequedad. El residuo se tomó en 25 mi de agua y se lavó dos veces con diclorometano. La fase acuosa se tornó básica con hidróxido de sodio 2 M, se la extrajo tres veces con diclorometano, se la secó sobre sulfato de magnesio y se la concentró. Se obtuvieron 330 mg (71% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,60 (quin, 2H), 1 ,85-1 ,97 (m, 2H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,98-3,08 (m, 4H).
Intermediario 35-20 N-metil-4-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}butan-1-amina Se agitaron 4 g (11 ,34 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 ,1 ,1 ,2-tetrafluorc-2-(trifluorometil)butano en 150 mi de una solución con metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D 23, se agitó durante 23 horas y se concentró. Se tomó el producto en 100 mi de agua, se ajustó el pH en 1 con ácido clorhídrico 4 M y se realizaron dos extracciones con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 14 con hidróxido de sodio 2 y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 1,94 g (48% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,66 (quin, 2H), 1 ,94 (me, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,61-2,73 (m, 4H), 3,09 (mc, 2H), 3,18 (me, 2H).
Intermediario 36-20 N-metil-3— {[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}propan-1-amina Se agitaron 4 g (11 ,81 mmol) de 3-cloropropil-3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butilsulfona en 150 mi de una solución con metilamina al 33% en etanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-D, se agitó durante 23 horas y se concentró. Se tomó el producto en 100 mi de agua, se ajustó el pH en 1 con ácido clorhídrico 4 M y se realizaron dos extracciones con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 14 con hidróxido de sodio 2 M y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 2,0 g (46% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,03 (me, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,16-3,24 (m, 4H).
Intermediario 37-20 2— [(3^[3,4,4,— tetrafluoro— 3^trifluorometil)butil3sulfonil}propil)amino]etanol Se procesaron 1,8 g (5,31 mmol) de 3-cloropropil-3,4,4,4-tetrafluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)butilsulfona y 2,27 g (37,20 mmol) de 2-aminoetanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 30 horas a 60 °C, después de lo cual se concentró. El residuo se mezcló con agua. Se ajustó el pH en 1 con ácido clorhídrico diluido. Se realizaron dos extracciones con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 14 con hidróxido de sodio 2 M. Se realizaron cinco extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 1 ,1 g (57% del valor teórico) del producto.
H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 2,04 (me, 2H), 2,59-2,74 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 38-20 2-[(4-^[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}butil)amino]etanol Se procesaron 1 ,8 g (5,10 mmol) de 4-[(4-clorobutil)sulfonil]-1 , 1 ,1 ,2-tetrafluoro-2-(tr¡fluorometil)butano y 2,18 g (35,72 mmol) de 2-aminoetanol de acuerdo con la descripción general 16-18-20-C, durante 30 horas a 60 °C, después de lo cual se realizó una concentración. El residuo se mezcló con agua. Se ajustó el pH en 1 con ácido clorhídrico diluido. Se realizaron dos extracciones con diclorometano. El pH de la fase acuosa se ajustó en 14 con hidróxido de sodio 2 M. Se realizaron cinco extracciones con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 0,52 g (27% del valor teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,66 (quin, 2H), 1 ,95 (me, 2H), 2,59-2,74 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,08 (me, 2H), 3,18 (me, 2H), 3,65 (t, 2H).
Intermediario 39-20 N-(2H3)metilo-3-[(5,5,5-trifluoropent¡l)sulfonil]propan-1 Se procesaron 2,5 g (9,37 mmol) de 3-cloropropil-5,5,5-trifluoropentilsulfona y 6,0 g (176, 1 mrnol) de (2H3)metanamina con 30 mi de etanol durante 24 horas a 40 °C y se concentró. El residuo se mezcló con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Se ajustó el pH de la fase acuosa en 10 con hidróxido de sodio 2 M y se realizaron cuatro extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recuperaron 1 ,3 g (52% del valor teórico) del producto. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,67-1 ,80 (m, 2H), 1 ,88-2,07 (m, 4H), 2,08-2,23 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,98 (me, 2H), 3,08 (m, 2H).
Intermediario 40-20 3-[(4,4-difluorociclohexil)sulfonil]-N-metilpropan-1 -amina (Sal del ácido trifluoroacético) Se prepararon 186 mg de {3-[(4,4-difluorociclohexil)sulfonil]propil}metilcarbamato de ter-butilo en 8 mi de diclorometano y se agregaron 0,40 mi de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se concentró, se agregó más tolueno y se secó al vacío. Se obtuvieron 238 mg del compuesto del título en forma de una sal con ácido trifluoroacético.
MS (Cl): masa hallada = 256 [100] Intermediario 41-20 4-[(4,4-difluorociclohexil)sulfonil]-N-metilbutan-1-amina La preparación se realizó de manera análoga a los Intermediarios 40-20 comenzando a partir de {4-[(4,4-difluorociclohexil)sulfonil]butil}metilcarbamato de. ter-butilo. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di, señal seleccionada): d 2,16 - 2,39 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,84 - 3,04 (m, 3H), MS (Cl): masa hallada = 270 [100].
Intermediario 42-20 3-{[(4,4-d¡fluorociclohexil)metil]sulfonil}-N-metilpropan-1-am¡na La preparación se realizó de manera análoga a los Intermediarios 40-20 comenzando a partir de (3~{[(4,4-difluorociclohexil)metil]sulfonil}prop¡l)metilcarbamato de ter-butilo. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di, señal seleccionada): d 2,44 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,06 - 3,14 (t, 2H).
Intermediario 21 Intermediario 1-21 {3-[(4,4-difluorociclohexil)sulfanil]propil}metilcarbamato de ter-butilo Se mezcló una solución de 1 ,28 g de etantioato de S-{3-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]propilo} en 13 mi de metanol con 558 mg de metanolato de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 1 ,00 g de sulfonato de 4,4-difluorociclohexil-4-metilbenceno y se calentó en un microondas (a 100 °C/100 watts, durante 60 minutos). Se diluyó la mezcla de reacción con metil éter de ter-butilo y agua, se separaron las fases, se realizaron dos extracciones veces con metil éter de ter-butilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución salina y se las secó sobre sulfato de sodio. Después de realizar una purificación por medio de una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), se obtuvieron 464 mg del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d 1 ,45 (s, 9H), 1 ,65 - 1 ,91 (m, 6H), 1 ,94 - 2,24 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 2,74 - 2,84 (m, 1 H), 2,85 (s, 3H), 3,29 (t, 2H). MS (Cl): m/z = 324, 268, 224 [100].
Intermediario 2-21 {4-[(4,4-difluorociclohexil)sulfanil]butil}metilcarbamato de ter-butilo La preparación se realizó de manera análoga a los Intermediarios 1-21 , a partir de etantioato de S-{4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]butilo}. Se obtuvo el compuesto del título como producto en bruto.
MS (Cl): masa hallada = 338, 282, 238.
Intermediario 3-21 (3-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]sulfanil}propil)metilcarbamato de ter-butilo Mediante el tratamiento de etanotioato de S-{4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]propilo} con 4-(brommetil)-1 ,1-difluorociclohexano, se obtuvo el compuesto del título como producto en bruto.
MS (Cl): masa hallada = 338, 282 [100], 238 Intermediario 22 Intermediario 1-22 {3-[(4,4-d¡fluorociclohexil)sulfonil]prop¡l}metilcarbamato de ter-butilo Se procesaron 460 mg de {3-[(4,4-difluorociclohexil)sulfanil]propil}met¡lcarbamato de ter-butilo de manera análoga a la descripción general 19, con ácido meta-cloroperbenzoico. Se obtuvieron 140 mg del compuesto del título por medio de una purificación a través de una cromatografía en una columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d 1 ,45 (s, 9H), 1 ,65 - 2,15 (m, 6H), 2,17 - 2,38 (m, 4H), 2,82 - 3,00 (m, 6H, contiene s a 2,87 ppm), 3,38 (t, 2H). MS (Cl): masa hallada = 356, 300, 256.
Intermediario 2-22 {4-[(4,4-difluorociclohexil)sulfonil]butil}metilcarbamato de ter-butilo Se procesó {3-[(4,4-difluorociclohexil)sulfanil]butil}metilcarbamato de terbutilo se preparó de manera análoga a la descripción general 19, con ácido meta-cloroperbenzoico, para obtener el compuesto del título. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-di): d 1 ,45 (s, 9H), 1 ,62 - 2,03 (m, 8H), 2,18 - 2,38 (m, 4H), 2,78 - 3,11 (m, 6H), 3,27 (t, 2H). MS (Cl): m/z = 370, 314 [100], 270 Intermediario 3-22 (3-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]sulfonil}propil)metilcarbamato de ter-butilo La preparación del compuesto del título se realizó de manera análoga a la descripción general 19, con ácido meta-cloroperbenzoico, a partir de (3-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]sulfanil}propil)metilcarbamato de ter-butilo.
H-RMN (300 MHz, cloroformo-di, señal seleccionada): d 1 ,46 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 2,90 (d, 2H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,04 (t, 2H). MS (Cl): m/z = 370, 314, 270 Ejemplos Descripción general 11 para la preparación del ejemplo. Bajo una atmósfera de gas inerte y sin humedad, se disolvió 1 g de bromuro en aproximadamente 30-55 mi de DMF. Se agregaron 1 ,2-1 ,4 equivalentes de amina (con relación al bromuro), 0,5 equivalentes de ioduro de sodio (con relación al bromuro) y 1 ,0 equivalentes de carbonato de sodio (con relación al bromuro). Se agitó durante 10-20 horas en un baño a una temperatura de 85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la solución en un evaporador rotatorio al vacío. El residuo se tomó en acetato de etilo o en diclorometano y se lavó dos o tres veces con agua, y opcionalmente con una solución saturada de cloruro de sodio. Se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Luego se realizó una cromatografía en gel de sílice 60 o una HPLC.
Ejemplo 1 8-(3,5-difluorofen¡l)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafl benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 160 mg (0,37 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofen¡l)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 153 mg (0,52 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 129,1 mg (54% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d : d = 1 ,02-1 ,26 (m, 6H), 1 ,30-1 ,39 (m, 2H), 2,04-2,41 (m, 12H), 2,43-2,49 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,14 (me, 4H), 6,67-6,80 (m, 5H), 7,14 (d, 1 H).
Ejemplo 2 8-(3,5-difluorofenil>-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)h benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6J-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 147,3 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 132,8 mg (46% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,04-1 ,10 (m, 2H), 1 ,10-1 ,17 (m, 2H), 1 ,18-1 ,28 (m, 4H), 2,02 (me, 2H), 2,06-2,15 (m, 4H), 2,19-2,28 (m, 5H), 2,38 (t, 2H), 2,50-2,66 (m, 6H), 2,83 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 6,70 (tt, 1 H), 6,73-6,79 (m, 4H), 7, 15 (d, 1 H).
Ejemplo 3 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metjl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexill-6J-dih benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 156,2 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 131 ,3 mg (45% del valor teórico) de producto.
H-RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,06-1 ,16 (m, 4H), 1,21 (quin, 2H), 1 ,31 (me, 2H), 2,05-2,16 (m, 6H), 2,29-2,35 (m, 5H), 2,38 (t, 2H), 2,59-2,69 (m, 6H), 3,18 (t, 2H), 3,26 (me, 2H), 6,71 (tt, 1 H), 6,73-6,79 (m, 4H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 4 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{44(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6 benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 162,8 mg (0,55 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 114,6 mg (37% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,14 (m, 2H), 1 ,15-1 ,35 (m, 8H), 1 ,86 (me, 2H), 2,05-2,14 (m, 4H), 2,15-2,54 (m, 13H), 2,61 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,71-2,90 (m, 4H), 6,70 (tt, 1 H), 6,73-6,80 (m, 4H), 7,14 (d, 1 H).
Ejemplo 5 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}ami benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-di idro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 119,8 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-thfluoropropil)sulfinil]propan-1~amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 144,6 mg (55% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, cloroformo-^): d = 1.0&-1.10 (m, 2H), 1 ,11-1 ,17 (m, 2H), 1 ,19-1 ,32 (m, 4H), 1 ,96-2,15 (m, 6H), 2,16-2,29 (m, 5H), 2,39 (t, 2H), 2,47-2,70 (m, 6H), 2,83 (me, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 6,70 (tt, 1H), 6,73-6,79 (m, 4H). 7,15 (d, 1 H).
Ejemplo 6 8-{3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-tr¡fluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6J-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 128,6 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 111 ,6 mg (41% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, cloroformo-a?): d = 1 ,07-1 ,15 (m, 4H), 1 ,20 (me, 2H), 1 ,24-1 ,33 (m, 2H), 2,02 (me, 2H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,23 (me, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,47 (me, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,64-2,73 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,74-6,78 (m, 3H), 7,17 (d, 1 H).
Ejemplo 7 8-(3,5-difluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)sulfonil]prop¡l}am¡no)hexil]-6J-dih benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-d¡fluorofenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 136,3 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 144,7 mg (52% del valor teórico) de producto. 1H— RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,06-1 ,16 (m, 4H), 1 ,21 (quin, 2H), 1 ,29-1 ,35 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 8H), 2,26-2,40 (m, 9H), 2,57-2,68 (m, 4H), 3,07-3,13 (m, 4H), 6,71 (tt, 1 H), 6,74-6,79 (m, 4H), 7,16 (d, 1 H). Ejemplo 8 8-(3,5-d¡fluorofen¡l)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorope benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 155, 1 mg (0,55 mmol) de N-met¡l-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 231 ,3 mg (78% del valor teórico) de producto.
H-RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,07 (m, 2H), 1 ,17 (me, 2H), 1 ,20-1 ,26 (m, 2H), 1 ,31 (me, 2H), 2,06-2,38 (m, 12H), 2,40 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,74-2,92 (m, 6H), 6,70 (tt, 1 H), 6,73-6,77 (m, 3H), 6,79 (dd, 1 H), 7,14 (d, 1 H).
Ejemplo 9 8-(3,5-difluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{4-[(4,4,5,5,5-pentafl^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 171 ,6 mg (0,55 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1- amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 222 mg (71 % del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,16 (m, 4H), 1 ,20 (mc, 2H), 1 ,29-1 ,36 (m, 2H), 1 ,70 (mc, 2H), 1 ,90 (quin, 2H), 2,05-2, 15 (m, 4H), 2,17-2,35 (m, 9H), 2,38 (t, 2H), 2,47 (mc, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,02-3,11 (m, 4H), 6,71 (ti, 1 H), 6,73-6,78 (m, 4H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 10 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino] dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-d¡fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 151 ,8 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]prop¡l}amino)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 53,4 mg (18% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz.' cloroformo-d!): d = 1 ,00-1 ,28 (m, 14H), 1 ,83-2,00 (m, 2H), 2,02-2, 15 (m, 4H), 2,31-2,43 (m, 6H), 2,51-2,85 (m, 8H), 2,87-2,95 (m, 2H), 6,66-6,79 (m, 5H), 7,14 (d, 1 H).
Ejemplo 11 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-tr¡fluoropropil)sulfonil]propil}ami dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-d¡fluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 160,6 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]propil}am¡no)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 51 ,4 mg (17% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cioroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,34 (m, 14H), 1 ,98 (me, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 2,32-2,45 (m, 6H), 2,56-2,76 (m, 6H), 3,09 (me, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 6,66-6,80 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 12 8-(3,5- i¡fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-met¡lpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 187, 1 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 74,7 mg (23% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,30 (m, 14H), 1 ,82-1 ,99 (m, 2H), 2,02-2,42 (m, 14H), 2,50- 2,90 (m, 8H), 6,65-6,80 (m, 5H), 7,13 (d, 1 H).
Ejemplo 13 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-{(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 195,9 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 40,2 mg (12% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1,02-1 ,33 (m, 14H), 1,97 (mc, 2H), 2,03-2,45 (m, 14H), 2,58-2,69 (m, 4H), 3,00-3,11 (m, 4H), 6,66-6,80 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 1 8-(3,5-d¡fluorofenil)-9-[6-(et¡lo{3-[(3,3,3-tr¡fluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 136,3 mg (0,55 mmol) de N-Etilo-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 115,1 mg (42% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,04-1 ,15 (m, 7H), 1 ,19-1 ,29 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 6H), 2,36-2,42 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,66-2,76 (m, 6H), 3,17 (mc, 2H), 3,24 (mc, 2H), 6,71 (tt, 1 H), 6,73-6,79 (m, 4H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 15 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,1 mg (0,28 mmol) de N-(2-metoxietil)-3-[(414,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propan— 1 -amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 56 mg (35% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,14 (m, 4H), 1 ,15-1 ,32 (m, 4H), 1 ,99-2,40 (m, 12H), 2,47 (me, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,72-2,81 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 6,67-6,79 (m, 5H), 7,14 (d, 1 H).
Ejemplo 16 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfon¡l]propil}amino]hexil}-6J dihidro-5H-benzo[7]anu!en-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98 mg (0,28 mmol) de 3-metoxi-N-{3-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC . Se aislaron 62 mg (38% del valor teórico) de producto.
H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,15 (m, 4H), 1 ,17-1 ,30 (m, 4H), 1 ,70-1 ,80 (m, 2H), 2,02-2,43 (m, 14H), 2,61 (t, 2H), 2,64-2,76 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 6,67-6,79 (m, 5H), 7,14 (d, 1 H).
Ejemplo 17 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-di benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 150 mg (0,35 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(3,4-d¡fluorofenil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 143,3 mg (0,52 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 162,5 mg (72% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,02-1 ,26 (m, 6H), 1 ,30-1 ,40 (m, 2H), 2,03-2,41 (m, 12H), 2,42-2,49 (m, 5H), 2,61 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,14 (me, 4H), 6,74 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,94 (ddd, 1 H), 7,03 (ddd, 1 H), 7,09-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 18 8-(3,4-difluorofenil)-946-(met¡l{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorob benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 147,3 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 133 mg (46% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1,00-1,10 (m, 4H), 1,11-1,17 (m, 2H), 1,21-1,28 (m, 2H), 1,76 (me, 2H), 1,98 (t, 2H), 2,05 (me, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,22 (me, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,52-2,69 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,08 (ddd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,06 (me, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (ddd, 1H), 7,40 (me, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 19 8-(3,4-d¡fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(3,3,4,4,4-pentafl benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil}-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 156,2 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 174,6 mg (60% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1,00-1,17 (m, 6H), 1,23 (me, 2H), 1,80 (me, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,01-2,11 (m, 5H), 2,17 (me, 2H), 2,28-2,38 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,21 (me, 2H), 3,44 (me, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,07 (me, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,41 (me, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 20 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7-d^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 162,8 mg (0,55 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 207,2 mg (66% del valor teórico) de producto.
'H-RMN(500 MHZ, DMSC-d6): 5 = 0,99-1,17 (m, 6H), 1,19-1,28 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,91 (quin, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,01-2,11 (m, 5H), 2,16 (mc, 2H), 2,22-2,44 (m, 6H), 2,54 (t, 2H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,80-2,88 (mc, 1H), 6,63-6,68 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,41 (mc, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 21 8-(3,4-d¡fluorofenil)-9-[ metil{3-[(3,3,3-tr¡flu^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 119,8 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 171 ,1 mg (65% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,00-1 ,18 (m, 6H), 1 , 19-1 ,28 (m, 2H), 1,70-1 ,80 (m, 2H), 1 ,95-2,00 (m, 2H), 2,01-2,25 (m, 7H), 2,38-2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,60-2,73 (m, 3H), 2,75-2,86 (m, 2H), 3,02 (ddd, 1 H), 6,63-6,68 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,26 (ddd, 1 H), 7,41 (me, 1 H), 9,33 (s, 1 H).
Ejemplo 22 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6 benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 128,6 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 135,1 mg (50% del valor teórico) de producto.
]H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 0,99-1 ,18 (m, 6H), 1 ,20-1,29 (m, 2H), 1 ,81 (me, 2H), 1 ,97 (t, 2H), 2,05 (me, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,20 (me, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,67-2,78 (m, 2H), 3,18 (me, 2H), 3,40 (me, 2H), 6,63-6,69 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,26 (ddd, 1 H), 7,41 (me, 1H), 9,33 (s, 1 H).
Ejemplo 23 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-tr¡fluorobuW benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(3,4-difluorofen¡l)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 136,3 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfon¡l]propan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 140,1 mg (51% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 0,99-1 ,17 (m, 6H), 1 ,19-1 ,27 (m, 2H), 1 ,76 (me, 2H), 1 ,84-1 ,92 (m, 2H), 1 ,97 (t, 2H), 2,01-2,11 (m, 5H), 2,16 (me, 2H), 2,28-2,46 (m, 6H), 2,54 (t, 2H), 3,08 (me, 2H), 3,19 (t, 2H), 6,64 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 7,05-7,09 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,27 (ddd, 1 H), 7,41 (me, 1 H), 9,35 (s, 1 H). Ejemplo 24 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6J benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 155, 1 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 270 mg (92% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1,00-1,17 (m, 6H), 1,27 (mc, 2H), 1,78 (mc, 2H), 1,90 (quin, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,05 (quin, 2H), 2,08-2,45 (m, 8H), 2,54 (t, 2H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 2H), 2,82-2,88 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,28 (ddd, 1H), 7,42 (mc, 1H), 9,35 (s, 1H). Ejemplo 25 8-(3,4-difluorofenil}-946-(met¡l{4-[(4,4,5,5,5-pentafluo benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5l-l-benzo[7]anulen-3-ol con 171,6 mg (0,55 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 301 mg (98% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d = 1,00-1,18 (m, 6H), 1,28 (mc, 2H), 1,53 (mc, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 4H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,35-2,46 (m, 8H), 2,54 (t, 2H), 3,13 (mc, 2H), 3,21 (t, 2H), 6,63-6,68 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,41 (mc, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 26 8-(3,4-difluorofenil}-9-{6-[(2-h¡droxi-2-met¡lpro d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofen¡l)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 151 ,8 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(3,3,3-tr¡fluoropropil)sulfin¡l]prop¡l}am¡no)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 62,9 mg (22% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,28 (m, 14H), 1 ,87-2,00 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 4H), 2,27-2,45 (m, 6H), 2,53-2,86 (m, 8H), 2,86-2,95 (m, 2H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,90-6,97 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 27 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfoni dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 160,6 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 41 ,4 mg (14% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 0,97-1 ,38 (m, 14H), 1 ,91-2,18 (m, 6H), 2,28-2,47 (m, 6H), 2,54-2,80 (m, 6H), 3,04-3,13 (m, 2H), 3, 16-3,24 (m, 2H), 6,70-6,79 (m, 2H), 6,91-6,97 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 28 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 187, 1 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 64,7 mg (20% del valor teórico) de producto.
H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,29 (m, 14H), 1,82-1 ,99 (m, 2H), 2,02-2,42 (m, 14H), 2,53-2,99 (m, 8H), 6,73 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,91-6,97 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 29 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofen¡l)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 195,9 mg (0,55 mmol) de 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}am¡no)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 61 mg (18% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 0,97-1 ,32 (m, 14H), 1 ,89-2,45 (m, 16H), 2,53-2,69 (m, 4H), 2,98-3,11 (m, 4H), 6,70-6,79 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,08-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 30 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(etilo{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}am¡no)hexil]-6,7-di benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 136,3 mg (0,55 mmol) de N-Etilo-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 144 mg (51 % del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,01 (t, 3H), 1 ,05-1 ,34 (m, 8H), 1 ,93-2,17 (m, 6H), 2,29-2,41 (m, 4H), 2,48-2,76 (m, 8H), 3,12 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,69-6,78 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,10-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 31 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-metox¡et¡l){3-[(4, 4,5,5,5-^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil>-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,1 mg (0,28 mmol) de N-(2-metox¡etil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluo-ropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 50 mg (31% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d : d = 1 ,00-1 ,33 (m, 8H), 1 ,96-2,40 (m, 12H), 2,46 (me, 2H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 4H), 3,03-3,16 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,11-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 32 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexi dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5l-l-benzo[7]anulen-3-ol con 98 mg (0,28 mmol) de 3-metoxi-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 54 mg (33% del valor teórico) de producto. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,33 (m, 8H), 1 ,68-1 ,81 (m, 2H), 1 ,99-2,45 (m, 14H), 2,54-2,77 (m, 6H), 3,09 (me, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1H), 7,08-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 33 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafl^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 163,9 mg (0,55 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan- 1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5). Se aislaron 156 mg (51 % del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,37 (m, 8H), 1 ,91-2,03 (m, 2H), 2,04-2,38 (m, 15H), 2,42 (t, 2H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 4H), 6,88 (t, 1 H), 6,95-7,09 (m, 3H), 7,14-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 34 4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluor^^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 78,1 mg (0,28 mmol) de N-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 60 mg (41% del valor teórico) de producto.
^-RMN (300 MHz, cloroformo-d!): d = 1 ,02-1 ,24 (m, 6H), 1 ,34 (me, 2H), 2,02-2,17 (m, 6H), 2,27-2,44 (m, 7H), 2,52-2,77 (m, 6H), 3,17 (me, 2H), 3,24 (me, 2H), 6,87 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 35 4-fluorc^8-(4-fluorofenil}-9-[6-(met¡l{4-[(4,4,5,5,5-p^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-d¡h¡dro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 81 ,4 mg (0,28 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 46 mg (31% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,02-1,25 (m, 6H), 1 ,28-1 ,42 (m, 2H), 1,64-1 ,91 (m, 4H), 2,02-2,49 (m, 15H), 2,50-2,87 (m, 8H), 6,82-6,96 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 36 4-fluorc»-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfin¡l]propil}amino)hex benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrc-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 59,9 mg (0,28 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron obtuvieron 46 mg (35% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,01-1 ,25 (m, 6H), 1 ,27-1 ,40 (m, 2H), 1,98-2,16 (m, 6H), 2,27-2,44 (m, 7H), 2,54-2,99 (m, 10H), 6,87 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 37 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(met¡l{3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonil]prop¡l}amino)hex¡l]-6 benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 64,3 mg (0,28 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-tr¡fluoropropil)sulfonil]propan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 44 mg (33% del valor teórico) de producto.
H— RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,24 (m, 6H), 1 ,26-1 ,41 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 6H), 2,26-2,45 (m, 7H), 2,59-2,78 (m, 6H), 3,10-3,26 (m, 4H), 6,87 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 38 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4A4-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-dirtidro-5l-l- benzo[7]anulen-3-ol con 68,2 mg (0,28 mmol) de N-metil-3-[(4,4,4-tr¡fluorobutil)sulfon¡l]propan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 41 mg (30% del valor teórico) de producto. 1H-R N (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,24 (m, 6H), 1 ,28-1 ,43 (m, 2H), 2,02-2,21 (m, 8H), 2,23-2,48 (m, 9H), 2,72 (t, 4H), 3,09 (q, 4H), 6,87 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 39 4-fluoro-8-{4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5>5,5-pe 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 72 mg (0,28 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 18,3 mg (13% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,24 (m, 6H), 1 ,28-1 ,41 (m, 2H), 1 ,65-1 ,79 (m, 2H), 1 ,82-1,95 (m, 2H), 2,02-2,21 (m, 6H), 2,24-2,44 (m, 9H), 2,55 (me, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 2,98-3,10 (m, 4H), 6,87 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 40 4-fluoro-8-{4-fluorofenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}am 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidiO-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 94,1 mg (0,28 mmol) de N-(2-metoxietil)-3-[(4,4,5,5,5- pentafluoropent¡l)sulfon¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 14,2 mg (9% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,29 (m, 8H), 1 ,93 (me, 2H), 2,04-2,38 (m, 12H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,69-2,77 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 6,89 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 41 4-fluoro-8-(4-fluorofenil}-9-{6^[(3-metoxipropil){3-[(4,4>5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}am 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-d¡ri¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98 mg (0,28 mmol) de 3-metoxi-N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]prop¡l}propan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el Método de HPLC 2. Se aislaron 33,5 mg (21% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,31 (m, 8H), 1 ,68 (quin, 2H), 1 ,98 (quin, 2H), 2,05-2,38 (m, 12H), 2,51 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,68-2,78 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, 1 H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 42 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 150 mg (0,34 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 116,3 mg (0,41 mmol) de N-metil-3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfinil]propan- 1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 96 mg (44% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d : d = 1 ,01-1 ,23 (m, 6H), 1 ,28-1 ,40 (m, 2H), 2,00-2,46 (m, 17H), 2,62-2,86 (m, 8H), 6,86 (t, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 43 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pen^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 150 mg (0,34 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 128,7 mg (0,41 mmol) de N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la des-cripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 110,4 mg (48% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,22 (m, 6H), 1 ,39 (me, 2H), 1 ,72-1 ,82 (m, 2H), 1 ,85-1 ,95 (m, 2H), 2,02-2,37 (m, 10H), 2,41 (s, 3H), 2,49 (me, 2H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,06 (q, 4H), 6,85 (t, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 44 8-(3,5-difluorofen¡l)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dih benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 144,1 mg (0,55 mmol) de N-met¡l-4-[(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante HPLC (Método de HPLC 2, a continuación con XBridge C18, 5 µ, 150 x 19 mm, 25 ml/min, eluyente: agua con 0,2% de amoníaco-acetonitrilo 40:60, 0-1 minutos; 40:60 -> 0:100, 1-11 minutos; 0:100, 11-15 minutos). Se aislaron 52 mg (18% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 Hz, cloroformo-d^: d = 1 ,06-1 ,34 (m, 8H), 1 ,59 (quin, 2H), 1 ,85 (me, 2H), 2,03-2,24 (m, 11 H), 2,26-2,40 (m, 6H), 2,61 (t, 2H), 2,98-3,06 (m, 4H), 6,66-6,79 (m, 5H), 7,15 (d, 1 H).
Ejemplo 44a Sal del ácido naftalin-1.5-disulfónico (2:1 ) de 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfon¡l]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5l-l-benzo[7]anulen-3-ol Se disolvieron 500 mg (0,81 mmol) de 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (ejemplo 44) en etanol (10 mi) y se combinó la mezcla con tolueno (10 mi) y luego con una solución de ácido naftalen-1 ,5-disulfónico (234 mg, 0,812 mmol) en agua (1 mi). Se agitó la solución en un recipiente redondo a temperatura ambiente y se dejó secar lentamente. S filtró el compuesto cristalino obtenido, que presentaba un residuo en una proporción de aproximadamente 20%, se lo lavó con una pequeña cantidad de una solución de tolueno/etanol (1/1 ) y luego se lo secó durante un día al aire, y posteriormente en un horno al vacío, durante un período breve. Se obtuvieron 470 mg (38%) des una mezcla 2:1 de ácido naftalen-1-5-disulfónico.
A continuación se proveen los datos de los análisis de RMN, de LCMS, de IR, de DSC, de TGA y de PLM, así como del análisis elemental. De acuerdo con el análisis elemental, se obtuvo el compuesto con 1 equivalente molar de agua. La sal presentó un punto de fusión de 186°C (?? = 60 J/g), lo que resulta potencialmente ventajoso desde el punto de vista de la preparación (trituración, tableteo) con relación al ejemplo de preparación 44, donde el compuesto presentó un punto de fusión de 71 °C (?? = 65 J/g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,4 (bs, 2H), 8,95 (bs, 2H), 8,84 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7, 15 (m, 4H), 6,96 (d, 4H), 6,67 (m, 4H), 3,20 (m, 8H), 3,07 (bm, 2H), 2,95 (bm, 4H), 2,86 (bm, 2H), 2,68 (d, 6H), 2,55 (t, 4H), 2,45 (m, 8H), 2,34 (t, 4H), 2,05 (m, 4H), 1 ,95 (t, 4H), 1 ,91 (m, 4H), 1 ,70 (m, 8H), 1 ,47 (m, 4H), 1 ,16-1 ,10 (m, 8H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d: 162,2 (dd), 156,1 , 147,6 (t), 143,8, 142,0, 137,9, 133,7, 130,6, 129,5, 129,0, 127,3, 127,1 (q), 123,9, 123,8, 1 15,3, 113,0, 111 ,3 (dd), 101 ,8 (t), 55,0, 54,2, 50,7, 50,2, 39,6 (señal cubierta por señal de DMSO-d6), 33,4, 32,3, 32,1 , 31 ,4, 31 ,2, 31 ,0, 28,5, 25,6, 23,1 , 22, 1, 18,4, 14,9 (q). LC-MS: R, = 1 ,30 min MS (ESI pos): m/z 616 ( +H)* Método de LC-MS: Instrumento: Micromass Quattro Premier con una columna Waters UPLC Acquity. Columna; Thermo Hypersil GOLD de 1 ,9 µ, 50 x 1 mm. Medio de elución A: 1 I de agua + 0,5 mi de una solución de ácido fórmico al 50%. Medio de elución B: 1 I de acetonitrilo + Medio de elusión. Gradiente: 0,0 minutos, 90% de A? 0,1 minuto, 90% de A? 1 ,5 minutos, 10% de A? 2,2 minutos, 10% de A. Temperatura del horno: 50 °C. Velocidad de flujo: 0,33 ml/minuto. Detección UV: 210 nm.
IR IR (ATR): 3127, 2932, 2858, 1615, 1583, 1570, 1499, 1455, 1428, 1398, 1329, 1298, 1256, 1219, 1200, 1180, 1148, 1117, 1060, 1030, 985, 964, 872, 858, 826, 806, 763, 732, 713, 676, 666, 655, 609 cm"1 Calorimetría diferencial (DSC) P.F. 186 °C, ?? = 60 J/g Los puntos de fusión se determinaron por calorimetría diferencial, la cual se realizó con un aparato para DSC modelo Mettler-Toledo 823e, con un analizador de muestras automático TSO801 RO y el software STARe. Los análisis se realizaron en un recipiente de aluminio cerrado de 40 µ?, cuya tapa presentaba un orificio pequeño (de aproximadamente 0,2 mm). Se empleó una muestra con un peso de 1 ,5-3 mg. El flujo de calor se determinó en un rango de temperatura de aproximadamente entre 30 °C y 400 °C, con una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto, con un flujo de 30 mi de argón por minuto.
Análisis termoqravimétrico (TGA) No se perdió peso al realizarse la fusión endotérmica.
El análisis termogravimétrico se realizó en un aparato de TGA modelo Mettler-Toledo TGA/SDTA8518, con un analizador de muestras automático TSO801 RO y el software STAR6. Los análisis se realizaron en un recipiente de aluminio abierto de 100 µ?. Para comenzar el experimento, se usó una muestra con un peso de 1 ,5-3 mg. El peso de la muestra se determinó en un rango de temperatura de aproximadamente entre 30 °C y 400 °C, con una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto, con un flujo de 30 mi de argón por minuto.
Microscopía de polarización (PLM) PLM (100x): cristalino El análisis de microscopía óptica con luz polarizada se realizó con un sistema modelo Clemex PS3, con un microscopio modelo Leica DM con lentes de 50X, de 100X, de 200X y de 500X, una cámara digital monocromática de alta resolución con 1600x1200 pixeles y una pantalla de X-Y Marzhauzer operada con un dispositivo Clemex-ST-2000. Para analizar las muestras, se suspendió una pequeña cantidad del material cristalino en una gota de aceite y se la colocó en un portaobjetos (de 76x26 mm), después de lo cual se la cubrió con un cubreobjetos (de 22x40 mm).
Análisis elemental: Analítico calculado para 2 (C32H42F5NO3S) + C^HeC^ + H20: %C 57,80, %H 6,16, %N 1 ,82.
Hallado: %C 57,7, %H 6,0, %N 1 ,9.
El análisis elemental se realizó de acuerdo con la norma DIN-ISO 17025.
Ejemplo 45 8-(3,4-difluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{4-[(4,4,4-tr¡fl^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-d¡fluorofenil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 144,1 mg (0,55 mmol) de N-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante HPLC (Método de HPLC 2, XBridge C18, 5 µ, 150 x 19 mm, 25 ml/m¡n, eluyente: agua con 0,2% de amoníacc—acetonitrilo 40:60, 0-1 minutos; 40:60 -> 0:100, 1-11 minutos; 0:100, 11-15 minutos). Se aislaron 48 mg (17% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d : d = 1 ,05-1 ,35 (m, 8H), 1 ,60 (quin, 2H), 1 ,85 (me, 2H), 2,02-2,25 (m, 11 H), 2,26-2,39 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,98-3,07 (m, 4H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,09-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 46 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 88,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,3-trifluoropro-pil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 1 3 mg (62% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1,27 (m, 6H), 1 ,32-1 ,48 (m, 2H), 1 ,74-1 ,99 (m, 4H), 2,00-2,15 (m, 4H), 2,36 (t, 2H), 2,41-2,77 (m, 11 H), 3,11 (t, 2H), 3,16-3,25 (m, 2H), 6,63-6,80 (m, 5H), 7,11 (d, 1 H). Ejemplo 47 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dih benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 88,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,3-trifluoropro-pil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 130 mg (68% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,03-1 ,25 (m, 6H), 1 ,31-1 ,42 (m, 2H), 1 ,77 (quin, 2H), 1 ,91 (quin, 2H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (me, 2H), 2,55-2,74 (m, 6H), 3,09 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,91-6,96 (m, 1 H), 7,03 (ddd, 1 H), 7,09-7,17 (m, 2H).
Ejemplo 48 8-(4-fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{4-[(4,4,4-tr¡fluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 126 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,7 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sul-fo-n¡l]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. El producto se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con solución saturada de carbonato ácido de sodio y tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 105 mg (58% del valor teórico) de producto. H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,35 (m, 8H), 1 ,58 (quin, 2H), 1 ,78-1 ,91 (m, 2H), 2,02-2,41 (m, 17H), 2,61 (t, 2H), 2,96-3,06 (m, 4H), 6,66-6,74 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7, 12-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 49 8-(4-fluorofenil)-9-[5-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130,4 mg (0,32 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 101 ,4 mg (0,39 mmol) de N-metil-4-[(4,4,4-trifluorobu-til)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. El producto se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con solución saturada de carbonato ácido de sodio y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 98 mg (52% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,35 (m, 6H), 1 ,57 (quin, 2H), 1 ,83 (me, 2H), 2,01-2,41 (m, 17H), 2,60 (me, 2H), 2,94-3,05 (m, 4H), 6,65-6,71 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,12-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 50 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-d¡h¡dro-5H- ' benzo[7]anulen-3-ol con 88,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 1 15 mg (63% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,01-1 ,24 (m, 6H), 1 ,30-1 ,45 (m, 2H), 1 ,68-1 ,82 (m, 2H), 1 ,91 (quin, 2H), 2,01-2,16 (m, 4H), 2,27-2,39 (m, 5H), 2,44 (me, 2H), 2,54-2,77 (m, 6H), 3,10 (me, 2H), 3,19 (m, 2H), 6,86 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 51 8-(4-fluorofenil)-9-[6-(met¡l{4-[(3,3,3-trifluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 122 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen- 3-ol con 86,7 mg (0,35 mmol) de N-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 110 mg (64% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,01-1 ,25 (m, 6H), 1 ,28-1 ,43 (m, 2H), 1 ,76 (quin, 2H), 1 ,91 (quin, 2H), 2,01-2,17 (m, 4H), 2,29-2,48 (m, 7H), 2,53-2,76 (m, 6H), 3,09 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,68-6,77 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,09-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 52 8-(4-fluorofenil)-9-[5-(metil{4-[(3,3,3-tnfluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6J-dihidrcH5H benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 122 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 89,8 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 118 mg (68% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-^): d = 1 ,02-1 ,27 (m, 4H), 1 ,41 (me, 2H), 1 ,69-1 ,95 (m, 4H), 1 ,99-2,17 (m, 4H), 2,34 (me, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,48 (me, 2H), 2,53-2,75 (m, 6H), 3,07 (me, 2H), 3, 15-3,22 (m, 2H), 6,68-6,76 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,14-7,20 (m, 2H).
Ejemplo 53 8-(4-fluorofenil)-9-[6-(met¡l{3-[(3,3,3-trifluoropro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6)7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 87,2 mg (0,37 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfon¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 93,2 mg (53% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-??): d = 1 ,00-1 ,25 (m, 6H), 1 ,34 (me, 2H), 2,01-2,20 (m, 6H), 2,29-2,44 (m, 7H), 2,56-2,77 (m, 6H), 3,11-3,27 (m, 4H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,10-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 54 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]propil}amino]hexil}-6 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 122,3 mg (0,37 mmol) de 2-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 78,4 mg (38% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,00-1 ,38 (m, 8H), 2,01-2,41 (m, 12H), 2,52 (me, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,79 (me, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,06-3,16 (m, 4H), 3,71 (me, 2H), 6,71-6,80 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,11-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 55 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amin dihidrc— 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidrc— 5H-benzo[7]anulen-3-ol con 127,6 mg (0,37 mmol) de 3-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]prop¡l}am¡no)propan-1-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 85,8 mg (41% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,39 (m, 8H), 1,77 (me, 2H), 2,02-2,41 (m, 12H), 2,50 (me, 2H), 2,60 (me, 2H), 2,77-2,90 (m, 4H), 3,12 (me, 4H), 3,74 (t, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 7,03 (me, 2H), 7,10-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 56 8-(4-fluorofenil)-9^6-[(2-h¡droxietil){3-[(3,3,3-^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98,4 mg (0,37 mmol) de 2-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 75,6 mg (40% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,39 (m, 8H), 2,00-2,23 (m, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,51-2,77 (m, 6H), 2,85 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,13-3,31 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 7,03 (me, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H).
Ejemplo 57 8-(4-fluorofenil)-9- 6-[(3-hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]h benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 103,6 mg (0,37 mmol) de 3-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pro-pil}amino)propan-1- l de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 79,7 mg (42% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,38 (m, 8H), 1 ,70-1 ,83 (m, 2H) 2,02-2,21 (m, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,47 (me, 2H), 2,55-2,90 (m, 8H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (me, 2H), 3,74 (t, 2H), 6,71-6,81 (m, 2H), 7,03 (me, 2H), 7,11-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 58 9^6-[(4-fluorobencil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sutf dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen- 3- ol con 146,3 mg (0,37 mmol) de N-(4-fluorobencil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 15,6 mg (7% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,99-1 ,33 (m, 8H), 1 ,90 (me, 2H), 2,03-2,20 (m, 6H), 2,21-2,42 (m, 6H), 2,48 (t, 2H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,95-7,07 (m, 4H), 7,14-7,24 (m, 5H).
Ejemplo 59 4- fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-h¡droxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexi 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-i1uoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-d¡hidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 117,3 mg (0,36 mmol) de 2-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propil}am¡no)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 48,1 mg (24% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,24 (m, 6H), 1 ,33 (m, 2H), 2,03-2,39 (m, 12H), 2,54 (me, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,69 (t, 2H), 6,88 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,19 (m, 2H).
Ejemplo 60 4-fluoro-8-{4-fluorofenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pro 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 122,3 mg (0,36 mmol) de 3-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-1-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 56,6 mg (27% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): S = 1 ,02-1 ,24 (m, 6H), 1 ,32 (m, 2H), 1 ,75 (me, 2H), 2,01-2,39 (m, 12H), 2,50 (me, 2H), 2,66-2,85 (m, 6H), 3,10 (me, 4H), 3,75 (t, 2H), 6,87 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,18 (m, 2H).
Ejemplo 61 4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]prop¡l}ami dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil>-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,3 mg (0,36 mmol) de 2-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 22,7 mg (12% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): S = 1 ,03-1 ,25 (m, 6H), 1 ,34 (me, 2H), 2,03-2,19 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 2,55 (me, 2H), 2,60-2,80 (m, 6H), 2,84 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,23 (me, 2H), 3,69 (t, 2H), 6,88 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,05 (tt, 2H), 7,19 (m, 2H).
Ejemplo 62 4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-{6-[(3-h¡drox¡prop¡ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-dihidro-5l-l-benzo[7]anulen-3-ol con 99,4 mg (0,36 mmol) de 3-({3-[(3,3,3-tr¡fluoropropil)sul-fon¡l]propil}am¡no)propan-1— ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 33 mg (17% del valor teórico) de producto. 1H-R N (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,02-1 ,37 (m, 8H), 1 ,73 (me, 2H), 2,02-2,17 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 2,44 (me, 2H), 2,60-2,80 (m, 8H), 3,12 (t, 2H), 3,23 (me, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,88 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 63 9-[6^(ter-butil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropéntil)sulfon dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 121 ,6 mg (0,36 mmol) de N-ter-butil-3-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina en 6,7 mi de acetonitrilo de acuerdo con la descripción general 1 1 , en donde no obstante se agitó no sólo a 85 °C, sino se trató en el horno de microondas a 180 °C por 15 minutos con 250 Watt. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 50 mg (24% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1,02-1 ,23 (m, 15H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,99-2,38 (m, 12H), 2,47 (me, 2H), 2,69-2,79 (m, 4H), 3,09 (me, 4H), 6,90 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,05 (tt, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 64 9^6-[(2,2-difiuoroetil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-4-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 95,7 mg (0,28 mmol) de N-(2,2-difluoroetil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina en 4 mi de acetonitrilo de acuerdo con la descripción general 11 , en donde, sin embargo, no sólo se agitó a 85 °C, sino se trató en el horno de microondas a 200 °C durante 15 minutos con 250 Watt. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 25,4 mg (16% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,31 (m, 8H), 1,91 (me, 2H), 2,04-2,44 (m, 12H), 2,62 (me, 2H), 2,66-2,81 (m, 4H), 3,00-3,09 (m, 4H), 5,70 (tt, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 65 4-fluorc^9-{6-[(4-fluorobencil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluorop 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 107,9 mg (0,28 mmol) de N-(4-fluorobencil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-am¡na en 4 mi de acetonitrilo de acuerdo con la descripción general 11 , en donde sin embargo no sólo se agitó a 85 °C, sino se trató en el horno de microondas a 200 °C durante 15 minutos con 250 Watt. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 34,2 mg (20% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,23 (m, 6H), 1 ,31 (m, 2H), 1 ,94 (me, 2H), 2,03-2,38 (m, 12H), 2,52 (t, 2H), 2,68-2,77 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 6,89 (t, 1 H), 6,95-7,08 (m, 5H), 7,14-7,25 (m, 4H).
Ejemplo 66 9-[6-(ciclopropil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 115,9 mg (0,36 mmol) de N-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sul-fonil]propil}ciclopropanam¡na de acuerdo con la descripción general 11 en 40 horas. Se purificaron mediante HPLC (XBridge C18, 5 µ, 100 x 30 mm, 50 ml/min, eluyente: agua con 0,1% de ácido fórmico-acetonitrilo 90:10, 0-1 minutos; 90:10 -> 1 :99, 1-7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos). Se aislaron 57,1 mg (27% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 0,34-0,52 (m, 4H), 1 ,00-1 ,24 (m, 6H), 1 ,30 (m, 2H), 1 ,71 (me, 1H), 1 ,95-2,39 (m, 12H), 2,43 (me, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,95-3,09 (m, 4H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,94 (ddd, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 67 8-(3,5-d¡fluorofen¡l)-9-[6-({4-[(4,4,4-tr¡fluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 103,4 mg (0,42 mmol) de 4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 48,4 mg (27% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,23 (m, 6H), 1 ,37 (me, 2H), 1 ,82 (me, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,03-2,18 (m, 6H), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,53-2,62 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,06 (q, 4H), 6,66-6,78 (m, 5H), 7,11 (d, 1 H).
Ejemplo 68 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentil}amino)hexil]-6J-d benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 96,7 mg (53% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-^ ): d = 1 ,03-1 ,24 (m, 6H), 1 ,37 (me, 2H), 1 ,47-1 ,56 (m, 2H), 1 ,65 (me, 2H), 1 ,91 (me, 2H), 2,02-2,15 (m, 4H), 2,36 (t, 2H), 2,42 (s. 3H), 2,46 (me, 2H), 2,55-2,75 (m, 6H), 3,06 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,66-6,79 (m, 5H), 7,12 (d, 1 H).
Ejemplo 69 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-^,7-d benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromo exil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 106,5 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butan-1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 101 ,5 mg (52% del valor teórico) de producto. 1H-R N (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,24 (m, 6H), 1 ,37 (me, 2H), 1 ,79 (me, 2H), 1 ,93 (rnc, 2H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,36 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,47 (me, 2H), 2,55-2,70 (m, 6H), 3,12 (me, 2H), 3,23 (me, 2H), 6,67-6,78 (m, 5H), 7,12 (d, 1 H).
Ejemplo 70 S-^S-difluorofenilJ-g-te-imetiliS-KS S-trifluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-{6-bromohexil)-8-(3,5-difluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 80 mg (44% del valor teórico) de producto.
H-RMN (500 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,16 (m, 4H), 1 ,21 (quin, 2H), 1 ,31 (me, 2H), 1 ,75 (me, 2H), 1 ,95 (me, 2H), 2,05-2,22 (m, 8H), 2,32-2,40 (m, 7H), 2,61 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,02 (me, 2H), 3,09 (t, 2H), 6,68-6,79 (m, 5H), 7,15 (d, 1 H).
Ejemplo 71 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(met¡l{5-[(3,3,3-trifluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-d¡h¡dro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-5-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]pentan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 99,7 mg (54% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,24 (m, 6H), 1 ,30-1 ,41 (m, 2H), 1,46-1 ,56 (m, 2H), 1 ,60-1,69 (m, 2H), 1 ,91 (me, 2H), 2,02-2,15 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,38-2,48 (m, 5H), 2,54-2,64 (m, 4H), 2,64-2,75 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 1 H), 7,03 (me, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H). Ejemplo 72 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(met¡l{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorob^ benzo[7]an u len-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6J-di idro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 106,5 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 100,7 mg (52% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,03-1 ,25 (m, 6H), 1 ,27-1 ,38 (m, 2H), 1 ,70-1 ,80 (m, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,03-2, 15 (m, 4H), 2,30-2,44 (m, 7H), 2,51-2,71 (m, 6H), 3,12 (t, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,91-6,97 (m, 1 H), 7,04 (me, 1 H), 7,09-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 73 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5,5-trifluo benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 79 mg (43% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,25 (m, 6H), 1 ,28-1 ,40 (m, 2H), 1 ,68-1 ,80 (m, 2H), 1 ,94 (me, 2H), 2,02-2,24 (m, 8H), 2,36 (t, 2H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,60 (me, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,03 (me, 2H), 3,10 (t, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 1 H), 7,03 (ddd, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2H).
Ejemplo 74 9^6-[(2-fluoroetil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]p^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,24 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofen¡l)-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,7 mg (0,29 mmol) de N-(2-fluoroetil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 11 , además, se agitaron en 10 mi de acetonitrilo durante 72 horas bajo reflujo. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 16,1 mg (10% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-di ): d = 1 ,02-1 ,34 (m, 8H), 1 ,93-2,47 (m, 14H), 2,57-2,79 (m, 5H), 2,84 (me, 1 H), 3,03-3,15 (m, 4H), 4,52 (me, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,04 (me, 2H), 7,13-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 75 8-(4-fluorofenil)-9-[6-(met¡l{4-[(3,3,4,4,4-pentafluora benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 1 1 1, 1 mg (0,37 mmol) de N-metil-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 106,2 mg (54% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1,25 (m, 6H), 1 ,27-1 ,39 (m, 2H), 1 ,76 (me, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,03-2,17 (m, 4H), 2,30-2,45 (m, 7H), 2,53-2,73 (m, 6H), 3,11 (me, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,1 1-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 76 8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentil}amino) exil]-6J-di benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen- 3-ol con 97,7 mg (0,37 mmol) de N-metil-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sul-fonil]pentan-1 -amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 92,6 mg (50% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,25 (m, 6H), 1 ,28-1 ,41 (m, 2H), 1 ,52 (me, 2H), 1 ,62-1 ,73 (m, 2H), 1 ,91 (me, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,40-2,51 (m, 5H), 2,55-2,78 (m, 6H), 3,07 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,71-6,78 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,10-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 77 8-(4-fluorofen¡l)-9-[ { (4,4,4-thfluorobut¡l)sulfo^ ol Se procesaron 1500 mg (3,59 mmol) de 9-(6-bromohex¡l}-8-(4-fluorofenil)-6,7-d¡h¡dro-5l-l- benzo[7]anulen-3-ol con 1066,5 mg (4,31 mmol) de 4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfon¡l]butan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 11 a 80 °C. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10 y 85:15). Se aislaron 1 100 mg (52% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,24 (m, 6H), 1 ,32 (me, 2H), 1 ,63 (me, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,02-2,20 (m, 6H), 2,24-2,41 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,61 (t, 4H), 2,97-3,08 (m, 4H), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,12-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 78 8-(4-fluorofenil)-9-[6-(met¡l{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoro benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(4-fluorofenil)-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 99,2 mg (0,37 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfan¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 76 mg (41% del valor teórico) de producto.
'H-RMN (300 Hz, cloroformo-di): d = 0,99-1 ,26 (m, 6H), 1 ,37 (me, 2H), 1,81-1 ,98 (m, 4H), 2,02-2,26 (m, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,43-2,65 (m, 11 H), 2,78 (me, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,10-7,22 (m, 3H). Ejemplo 79 8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5,6,6,6-pentafluorohexil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-di benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-d¡h¡drc— 5H-benzo[7]anulen-3-ol con 116,4 mg (0,37 mmol) de N-metil-3-[(5,5,6,6,6-pentafluorohexil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 86 mg (43% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,24 (m, 6H), 1 ,30 (me, 2H), 1 ,74-1 ,84 (m, 2H), 1 ,96 (me, 2H), 2,02-2,18 (m, 8H), 2,31-2,40 (m, 7H), 2,62 (me, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,04 (me, 2H), 3,09 (t, 2H), 6,73-6,79 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,14-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 80 8-(4-fluorofenil)-9-{6-(metil{3-[(5,5,5-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de Q-ie-bromohexilJ-e-i -fluorofeniiy-ey-dihidro-SH-benzofyjanulen-3-ol con 97,7 mg (0,37 mmol) de N-met¡l-3-[(5,5,5-trifluoropent¡l)sulfon¡l]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificaron mediante el método de HPLC 1. Se aislaron 102 mg (55% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,99-1 ,27 (m, 6H), 1 ,40 (me, 2H), 1 ,68-1 ,81 (m, 2H), 1 ,88-2,01 (m, 2H), 2,03-2,30 (m, 8H), 2,36 (t, 2H), 2,47 (me, 5H), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,07 (me, 2H), 3, 17 (t, 2H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,12-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 81 N-{6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidrox¡-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4 trifluorobutil)sulfonil]butil}glicinato de bencilo Se procesaron 96 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 100 mg (0,25 mmol) de N— {4— [(4,4,4— trifluorobutil)sutfonil]butil}glicinato de bencilo de acuerdo con la descripción general 11 en 30 horas a 80 °C. Se purificaron mediante HPLC (XBridge C18, 5 µ, 100 x 30 mm, 54 ml/min, eluyente: agua con 0,1 % de ácido fórmico- acetonitrilo 70:30 -> 30:70, 0-12 minutos). Las fracciones combinadas se neutralizaron con amoníaco y se concentraron. El residuo se tomó con diclorometano, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se secó en un horno a 50 °C. Se aislaron 15 mg (8% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,31 (m, 8H), 1,53 (quin, 2H), 1 ,84 (me, 2H), 2,02-2,19 (m, 6H), 2,22-2,43 (m, 6H), 2,51 (t, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,69- 6,77 (m, 2H), 7,03 (me, 2H), 7,13-7,23 (m, 3H), 7,30-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 82 N- 6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4,4- trifluorobutil)sulfonil]butil}glicinato de metilo Se agitaron 130 mg (0,22 mmol) de 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({4-[(4,4,4- trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 37,5 mg (0,25 mmol) de éster metílico de ácido bromoacético y 92,3 mg (0,67 mmol) de carbonato de potasio en 2, 5. mi de DMF durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentraron hasta sequedad, se mezclaron con agua y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5). Se aislaron 105 mg (64% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,32 (m, 8H), 1 ,57 (me, 2H), 1 ,87 (me, 2H), 2,00-2,21 (m, 6H), 2,24-2,45 (m, 6H), 2,53 (me, 2H), 2,62 (me, 2H), 3,00-3, 10 (m, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,71-6,77 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,14-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 83 N-{6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-b^ trifluorobutil)sulfonil]butil}-beta-alaninato de metilo Se agitaron 130 mg (0,22 mmol) de 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hex¡l]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 40,9 mg (0,25 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropiónico y 92,3 mg (0,67 mmol) de carbonato de potasio en 2,5 mi de DMF durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentraron hasta sequedad, se mezclaron con agua y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificaron sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 98:2 y 95:5). Se aislaron 112 mg (75% del valor teórico) de producto. 1H-RMN (300 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,29 (m, 8H), 1 ,52 (quin, 2H), 1 ,75-1 ,88 (m, 2H), 2,03-2,43 (m, 16H), 2,62 (me, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,95-3,08 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,14-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 84 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[{3-t(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}(2,2,2-trifluoroetil)amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro— 5H- benzo[7]anulen-3-ol con 100,7 mg (0,28 mmol) de 3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]-N-(2,2,2- trifluoroetil)propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11 en 6,7 mi de acetonitrilo, que se irradiaron 15 minutos en el horno de microondas con 250 W a 200 °C. Se purificó por HPLC (HPLC-Método 1 y XBridge C18, 5µ, 100 x 30 mm, 50 ml/min, Eluyente: Agua con 0,1% de ácido fórmico- acetonitrilo 90:10, 0-1 minuto; 90:10 -> 0:100, 1-7,5 minutos; 0:100, 7,5-10 minutos). Se aislaron 14,4 mg de producto (8% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 0,99-1 ,36 (m, 8H), 1 ,81-1 ,99 (m, 2H), 2,02-2,39 (m, 10H), 2,46 (me, 2H), 2,62-2,80 (m, 4H), 2,88-3,13 (m, 6H), 6,82-7,11 (m, 4H), 7,14-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 85 4-fluoro-9-^6-[(2-fluoroetil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)s^ 6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se agitaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 90,8 mg (0,28 mmol) de N-(2-fluoroetil)-3-[(414,5,5,5- pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11 en 10 mi de acetonitrilo durante 72 horas bajo reflujo. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 12,8 mg de producto (7% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,02-1 ,25 (m, 6H), 1 ,34 (me, 2H), 2,00-2,39 (m, 12H), 2,53 (me, 2H), 2,67-2,88 (m, 5H), 2,94 (me, 1 H), 3,04-3,17 (m, 4H), 4,58 (dt, 2H), 6,90 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,05 (tt, 2H), 7,15-7,23 (m. 2H).
Ejemplo 86 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfan¡l]propil}amino)hexil]-6,7- dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-d¡hidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 95,1 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 62 mg de producto (34% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,01-1,24 (m, 6H), 1 ,36-1 ,51 (m, 2H), 1,81-2,00 (m, 4H), 2,03-2.26 (m, 6H), 2,29-2,39 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,54-2,64 (m, 6H), 2,67-2,76 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 6,85- 6,97 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,15-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 87 4-fluorcH^-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino) benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6J-dihidro-5l-l- benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 67 mg de producto (36% del valor teórico). 1H-RMN (500 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,04-1 ,14 (m, 4H), 1,15-1 ,22 (m, 2H), 1 ,31-1 ,39 (m, 2H), 1 ,75 (quin, 2H), 1 ,95 (me, 2H), 2,05-2,20 (m, 8H), 2,32-2,37 (m, 5H), 2,40 (me, 2H), 2,66-2,76 (m, 4H), 3,01 (me, 2H), 3,08 (me, 2H), 6,90 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,05 (me, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 88 4-({6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidrox¡-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]hexil}{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)butanoato de metilo Se agitaron durante 72 horas a temperatura ambiente 130 mg (0,22 mmol) de 8-(4-fluorofenil>-9-[6-<{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 44,3 mg (0,24 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico y 92,3 mg (0,67 mmol) de Carbonato de potasio en 2,5 mi de DMF. Se concentraron hasta sequedad, se mezclaron con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 98:2 y 95:5). Se aislaron 105 mg de producto (69% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,28 (m, 8H), 1 ,48-1 ,61 (m, 2H), 1 ,71 (me, 2H), 1 ,84 (me, 2H), 2,00-2,45 (m, 18H), 2,62 (me, 2H), 2,95-3,09 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 6,71-6,78 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,14-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 89 N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidrox^^ tr¡fluorobutil)sulfon¡l]butil}acetam¡da Se agitaron 24 horas a temperatura ambiente: 130 mg (0,22 mmol) de 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 46,4 mg (0,26 mmol) de éster acetato de 4-nitrofenilo en 2,6 mi de DMF. Se concentraron hasta sequedad, se tomó en acetato de etilo, una vez con solución saturada de carbonato de sodio y se lavó tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó mediante HPLC-Método 1. Se aislaron 75,1 mg de producto (54% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,26 (m, 6H), 1 ,27-1 ,42 (m, 2H), 1 ,58-1 ,72 (m, 2H), 1 ,80 (me, 2H), 1 ,97-2,21 (m, 9H), 2,24-2,41 (m, 4H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,97-3,31 (m, 8H), 6,70-6,79 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,12-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 90 ({6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)acetonitrilo Se agitaron 5 horas a temperatura ambiente: 100 mg (0, 17 mmol) de 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}am¡no)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol, 71 mg (0,51 mmol) de Carbonato de sodio y 22,6 mg (0,19 mmol) de bromoacetonitrilo en 2 mi de DMF. Se concentraron, se mezclaron con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó por el método de HPLC 1. La fracción de producto se disolvió en diclorometano, se lavó con solución al 5% de bicarbonato de sodio en agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó sobre gel de sílice 60 (Biotage, Isolera; Eluyente: Diclorometano, Gradiente Diclorometano-Metanol 100:0 -> 80:20). Se recuperaron 42,5 mg de producto (40% del valor teórico). 1H-R N (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1,30 (m, 8H), 1 ,59 (me, 2H), 1,87 (me, 2H), 2,04-2,20 (m, 6H), 2,27-2,40 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,97-3,07 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 5,18 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,15-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 91 N-{6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidrox¡-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]hexil}-N-{4-[(4,4,4-trifluorobut¡l)sulfonil]butil}metansulfonamida A 130 mg (0,22 mmol) de 6-(4-fluorofen¡l)-5-{6-[4-(4,4,4-tr¡fluorobutan-1-sulfori¡l)-but¡lam¡no]-hexil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol y 27 mg (0,27 mmol) de trietilamina en 1 ,5 mi de diclorometano, se agregaron por goteo 30,6 mg (0,27 mmol) de cloruro de metansulfonilo en 1 mi de diclorometano. Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 27 mg (0,27 mmol) de trietilamina y 30 mg (0,26 mmol) de cloruro de metansulfonilo y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano, se lavó una vez con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se realizó una purificación sobre un gel de sílice (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol, 98:2). Se aislaron 120 mg del intermediario (73% del valor teórico).
Se agitaron 92,5 mg (0,13 mmol) de sultanato de 8-{4-fluorofenil)-9-{6-[(met¡lsulfonil){4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilmetano y 20 mg (0,50 mmol) de hidróxido de sodio en 2,5 mi de metanol y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 0,5 mi de NaOH 2 M y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 8 horas a 50 °C. Se eliminó la porción volátil, se tomó el residuo en agua, se neutralizó con ácido cítrico y se realizaron tres extracciones con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se realizó una purificación de acuerdo con el método de HPLC 1. Se aislaron 42,8 mg del producto (52% del valor teórico). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,24 (m, 6H), 1 ,39 (me, 2H), 1 ,69 (me, 2H), 1 ,88 (me, 2H), 2,04-2,20 (m, 6H), 2,27-2,40 (m, 4H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 6H), 3,11 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,75 (dd, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 92 8-(4-fluorofenil)-9-^6-[(2-hidroxietil){4-[(4>4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino]hexi benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron a 80 °C 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 108,9 mg (0,37 mmol) de 2-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 36 mg de producto (18% del valor teórico).
H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,01-1 ,37 (m, 8H), 1 ,78 (me, 2H), 1 ,91 (me, 2H), 2,04-2,21 (m, 6H), 2,25-2,43 (m, 4H), 2,54 (me, 2H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,67 (me, 2H), 2,73 (me, 2H), 2,81 (me, 2H), 3,01-3,12 (m, 4H), 3,74 (me, 2H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,13-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 93 8-(4-fluorofenil)-9-[6-([(2S)-2-hidroxipropil]{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amin 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron a 80 °C 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 1 14, 1 mg (0,37 mmol) de (2S)-1-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}am¡no)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 31 ,6 mg de producto (16% del valor teórico).
^-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,40 (m, 1 1 H), 1 ,65-1 ,96 (m, 4H), 2,02-2,21 (m, 6H), 2,25-2,42 (m, 4H), 2,45-2,79 (m, 8H), 2,98-3,11 (m, 4H), 3,95 (me, 1 H), 6,71-6,80 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,11-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 94 N-{6-[8-(4-fluorofen¡l)-3-hidrox¡-6,7-dihidro-5H-benzoH^ trifluorobutil)sulfonil]butil}glicina Se agitaron durante la noche a temperatura ambiente: 100 mg (0,15 mmol) de N-{6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}g de metilo con 40 mg (1 ,00 mmol) de hidróxido de sodio en 4 mi de metanol. Antes de concentrar, se llevó a un pH de 5-6 con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El residuo se recogió en agua y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 50,7 mg de producto (52% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,96-1 ,34 (m, 8H), 1 ,77-2,00 (m, 4H), 2,02-2,19 (m, 6H), 2,26-2,43 (m, 4H), 2,59 (me, 2H), 2,70 (me, 2H), 2,88 (me, 2H), 3,07-3,22 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 6,76 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 7,03 (tt, 2H), 7,09-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 95 N-{6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4,4- trifluorobutil)sulfonil]but¡l}— beta— alanina Se agitaron 100 mg (0,15 mmol) de N— {6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}—N— {4— [(4,4,4— trifluorobutil)sulfonil]butil}— beta— alaninato de metilo con 40 mg (1 ,00 mmol) de hidróxido de sodio en 3 mi de metanol se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Antes de concentrar, se llevó a un pH de 5-6 con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El residuo se recogió en agua y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 54 mg de producto (55% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,34 (m, 8H), 1 ,72-1 ,97 (m, 4H), 2,00-2,21 (m, 6H), 2,25-2,41 (m, 4H), 2,49 (me, 2H), 2,54-2,66 (m, 4H), 2,78 (me, 2H), 2,92 (me, 2H), 3,03-3,15 (m, 4H), 6,77 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 7,03 (me, 2H), 7,11-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 96 ácido 4-({6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)butírico Se agitaron 98 mg (0, 14 mmol) de 4-({6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6>7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)butanoato de metilo con 40 mg (1 ,00 mmol) de hidróxido de sodio en 4 mi de metanol durante la noche a temperatura ambiente. Antes de concentrar, se llevó a un pH de 5-6 coh solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El residuo se recogió en agua y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 49 mg de producto (51% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,39 (m, 8H), 1 ,72-1 ,96 (m, 6H), 2,01-2,21 (m, 6H), 2,25-2,43 (m, 4H), 2,46-2,66 (m, 6H), 2,69-2,85 (m, 4H), 3,02-3,15 (m, 4H), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,03 (me, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,18 (me, 2H).
Ejemplo 97 8-(4-fluorofenil>-9-{6-[(2-hidroxiet¡l){3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J benzórjJanulen-S-k)! Se procesaron a 80 °C 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(4-fluorofen¡l)-6J-dihidro-5H-ben2o[7]anulen-3-ol con 103,6 mg (0,37 mmol) de 2-({3-[(4,4,4-trifluorobut¡l)sulfon¡l]prop¡l}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 46,3 mg de producto (24% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,99-1 ,36 (m, 8H), 2,03-2,22 (m, 8H), 2,25-2,42 (m, 4H), 2,50 (me, 2H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,73-2,89 (m, 4H), 3,09 (me, 4H), 3,71 (me, 2H), 6,71-6,80 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,13-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 98 8-(4-fluorofenil)-9-[6-([(2R)-2-hidroxipropil]{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hex^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron a 80°C 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 114,1 mg (0,37 mmol) de (2R)-1-({4-t(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil] butil}amino)propan-2-ol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 67,2 mg de producto (34% del valor teórico). 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d!): d = 1 ,01-1 ,38 (m, 11 H), 1 ,62-1 ,77 (m, 2H), 1 ,79-1 ,96 (m, 2H), 2,02-2,21 (m, 6H), 2,25-2,75 (m, 12H), 2,98-3,10 (m, 4H), 3,84-3,96 (m, 1 H), 6,70-6,79 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,12-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 99 2-fluorc»-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]propil}amino) exil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 124,3 mg (0,42 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan- 1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 52,0 mg de producto (27% del valor teórico). 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,25 (m, 6H), 1 ,33 (me, 2H), 2,01-2,41 (m, 17H), 2,52-2,68 (m, 4H), 3,04-3,15 (m, 4H), 6,85 (d, 1 H), 6,95-7,09 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 100 2- fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}ami 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 136,8 mg (0,42 mmol) de 2-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 25,0 mg de producto (12% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,25 (m, 6H), 1 ,32 (me, 2H), 2,01-2,38 (m, 12H), 2,46-2,62 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,03-3, 14 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 6,85 (d, 1 H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 101 2-fluoro-8-(4-f1uorofenil)-9-[6-(metil{4^(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-< ihidro-5H benzo[7]anulen-3-ol con 109,2 mg (0,42 mmol) de N-metil- -[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 66,7 mg de producto (36% del valor teórico).
'H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,25 (m, 6H), 1 ,38 (me, 2H), 1,69-1 ,82 (m, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,01-2,20 (m, 6H), 2,23-2,41 (m, 7H), 2,46 (me, 2H), 2,55 (me, 2H), 2,62 (me, 2H), 3,00-3,10 (m, 4H), 6,83 (d, 1 H), 6,93-7,08 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 102 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 109,2 mg (0,42 mmol) de N-met¡l-3-[(5,5,5-tr¡fluoropentil)sulfon¡l]propan-1-am¡na de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 40,0 mg de producto (22% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,01-1 ,25 (m, 6H), 1 ,27-1 ,41 (m, 2H), 1 ,67-1 ,80 (m, 2H), 1 ,93 (me, 2H), 2,01-2,23 (m, 8H), 2,31 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,41 (me, 2H), 2,57 (me, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,01 (me, 2H), 3,08 (me, 2H), 6,84 (d, 1 H), 6,95-7,08 (m, 3H), 7,14-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 103 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6^[(2-hidroxietil){3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propi dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 1 15,9 mg (0,42 mmol) de 2— {{3— [(4,4,4— trifluoro— butil)sulfon¡l] propil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 23,0 mg de producto (12% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-^ ): d = 1 ,01-1 ,25 (m, 6H), 1 ,26-1 ,39 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 8H), 2,25-2,42 (m, 4H), 2,51 (me, 2H), 2,58 (me, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,08 (t, 4H), 3,67 (t, 2H), 6,85 (d, 1 H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7, 14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 104 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2- idroxietil){4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}a 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 121,8 mg (0,42 mmol) de 2-({4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 30,0 mg de producto (16% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): S = 1 ,02-1 ,40 (m, 8H), 1 ,67-1 ,80 (m, 2H), 1 ,82-1 ,95 (m, 2H), 2,03-2,21 (m, 6H), 2,25-2,42 (m, 4H), 2,52 (me, 2H), 2,58 (me, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,00-3,11 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 6,86 (d, 1 H), 6,97-7,09 (m, 3H), 7, 14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 105 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dih 5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron durante 22 horas 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 110,0 mg (0,42 mmol) de N-met¡M-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 40,0 mg de producto (20% del valor teórico). 1H-RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,24 (m, 6H), 1 ,36 (me, 2H), 1 ,67-1 ,77 (m, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,02-2,44 (m, 15H), 2,49-2,62 (m, 4H), 3,01-3,11 (m, 4H), 6,83 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 106 2-fluoro-8-^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron durante 22 horas 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 88,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[( 3,3,3- trifluoroprop¡l)sulfonil]butan—1— amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 46,0 mg de producto (24% del valor teórico). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,23 (m, 6H), 1 ,37 (me, 2H), 1 ,68-1 ,79 (m, 2H), 1 ,90 (me, 2H), 2,01-2,13 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (me, 2H), 2,51-2,60 (m, 4H), 2,61-2,74 (m, 2H), 3,09 (me, 2H), 3,19 (me, 2H), 6,82 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,03 (tt, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H).
Ejemplo 107 2-fluorcH^-{4-fluorofenil)-9-[6^(metil{5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentil}amino)hexi benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6J-di idro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pentan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 34,5 mg de producto (19% del valor teórico). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,24 (m, 6H), 1 ,31-1 ,42 (m, 2H), 1 ,45-1 ,55 (m, 2H), 1 ,62 (me, 2H), 1 ,90 (me, 2H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (me, 2H), 2,50-2,60 (m, 4H), 2,62-2,75 (m, 2H), 3,06 (me, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 6,84 (d, 1 H), 6,96-7,08 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 108 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil)(3-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3- (thfluorometil)butil]sulfonil}propil)amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 135,8 mg (0,37 mmol) de 2-[(3-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(tr¡fluoro-metil)butil]sulfonil}prop¡l)amino]etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 26,4 mg de producto (12% del valor teórico). 1H-R N (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,28 (ni, 6H), 1 ,47 (mc, 2H), 2,01-2,19 (m, 4H), 2,33-2,49 (m, 4H), 2,58-2,79 (m, 6H), 3,06 (mc, 2H), 3,22 (mc, 2H), 3,29-3,40 (m, 4H), 3,94 (mc, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 109 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil)(4-{[3,4,4,4-tetrafluorc)-3-(trifluorometil)butil]sulfoni 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-diri¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 141,0 mg (0,37 mmol) de 2-[(4-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)but¡l]sulfonil}butil)amino]etanol de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 47,1 mg de producto (21% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,03-1 ,28 (m, 6H), 1 ,49 (me, 2H), 1 ,93-2,19 (m, 8H), 2,37 (me, 2H), 2,57-2,75 (m, 4H), 2,82 (me, 2H), 3,02-3,15 (m, 4H), 3,20-3,33 (m, 4H), 3,98 (me, 2H), 6,79-6,86 (m, 2H), 7,04 (tt, 2H), 7,14-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 110 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[met¡lo(3-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trffl^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 124,6 mg (0,37 mmol) de N-metil-3-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 46,1 mg de producto (22% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,34 (m, 8H), 1 ,98-2,16 (m, 6H), 2,21-2,30 (m, 5H), 2,35 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,58-2,74 (m, 4H), 3,14 (me, 2H), 3,17-3,25 (m, 2H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,12-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 111 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[met¡lo(4-{[3,4,4,4-tetrafl dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromo ex¡l)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen- 3-ol con 129,8 mg (0,37 mmol) de N-metil-4-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)but¡l]sulfon¡l}butan-1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 61 ,2 mg de producto (28% del valor teórico).
H-RMN (300 MHz, cloroformo-d : d = 1 ,02-1 ,39 (m, 8H), 1 ,65 (mc, 2H), 1 ,82-1 ,95 (m, 2H), 2,00-2,16 (m, 4H), 2,17-2,29 (m, 5H), 2,31-2,45 (m, 4H), 2,56-2,75 (m, 4H), 3,09 (mc, 2H), 3, 14-3,24 (m, 2H), 6,69-6,77 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,12^7,23 (m, 3H).
Ejemplo 112 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}am¡no)hexil]-6,7-dihidro-5H 3-ol Se procesaron 500 mg (1 ,20 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen- 3-ol con 385,1 mg (1 ,56 mmol) de 3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Se aislaron 330 mg de producto (47% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,35 (m, 8H), 1 ,74 (me, 2H), 1 ,88-2,21 (m, 10H), 2,35 (me, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,62 (me, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,01 (me, 2H), 3,09 (me, 2H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 3H).
Ejemplo 113 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)^ benzo[7]anulen-3-ol Paso 1 Se procesaron 2 g de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol en 30 mi de metanol a 50 °C en una atmósfera de amoníaco (a una presión de 3 bar) durante 5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Después de realizar una purificación por medio de una cromatografía en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol), se obtuvieron 474 mg de 9-(6-aminohexil)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol. Masa hallada por MS (ESlpos): 353,00 Paso 2 Se calentaron 318 mg de 9-(6-aminohex¡l)-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol, 272 mg (1 ,0 equivalentes) de 3-cloropropil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil-sulfona, 143 mg de ioduro de potasio y 286 mg de carbonato de sodio en 5 mi de DMF a 80 °C durante 18 horas. Se mezcló la preparación con agua y acetato de etilo, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se concentraron.
Después de realizar una purificación por medio de una HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/ácido fórmico), se obtuvieron 180 mg del compuesto del título (que también podría obtenerse parcial o completamente en forma de una sal de formiato). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6( señal seleccionada): d 0,93-1 ,16 (m), 1 ,17-1 ,33 (m), 1 ,71-2,04 (8H), 2,64 (t, 2H), 3,08-3,25 (4H), 6,58-6,67 (2H), 7,05-7,26 (5H), 8,27 (s). Masa hallada por MS (ESI, negativo): 619,26.
Ejemplo 114 hasta 123 Los Ejemplos 114 al 123 se produjeron de manera análoga a la descripción general 11 , comenzando a partir de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fIuorofenil)-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol y por reacción con las aminas correspondientes: N-metil- 8- (4- 'H-RMN (300 Hz, 3- fluorofenil)— DMSO-d6, señal [(3,3,4,4, 9- [6- seleccionada): d 0,93 4- (metil{3-[(3, - 1,25 (8H), 1,76 (me, pentafluo 3,4,4,4- 2H), 2,12 (t, 2H), 2,20 robutil)su pentafluorobu -2,35 (4H), 3,17 (me, lfonil]pro til)sulfonil]pro 2H), 3,40 (me, 2H), pan-lpil}amino)hexi 6,58-6,65 (2H), 7,06 amina IH,7- -7,26 (5H), 8,12 (s, dihidro-5H- 1H). MS(ESIneg) benzo[7]anule masa hallada: 619,3 ?-3-ol N-metil- 8- (4- · 'H-RMN (300 MHz, 3- fluorofenil)- DMSO-d6, señal [(3,3,3- 9- [6- seleccionada): d trifluoropr (metil{3- 0,90-1,26), 1,71 opil)sulfo [(4,4,4- (me, 2H), 2,01 (s, nil]propa trifluorobutil)s 3H), 2,09 (t, 2H), 2,20 n-1- ulfonil]propil}a - 2,23 (4H), 3,04 (me, amina mino)hexil]- 2H), 3,15 (t, 2H), 6,58 6J-dihidro- -6,66 (2H), 7,05- 5H- 7,26 (5H), 9,28 (si benzo[7]anule 1H). MS (ESlpos) ?-3-ol masa hallada: 583,3.
N-metil— 8- (4- 'H-RMN (500 MHz, 3- fluorofenil)— cloroformo-d!, señal [(4,4,5,5, 9- [6- seleccionada): d 1,04 5- (metil{3- - 1,14 (4H), 1.15— pentafluo [(4,4,5,5,5- 1,24 (4H), 1,89 (me, ropentil)s pentafluorope 2H), 2,32-2,44 (4H), ulfinil]pro ntil)sulfinil]pro 2,58 - 2,66 (2H), 2,68 pan-lpil}amino)hexi - 2,86 (4H), 6,71 -amina l]-6J- 6,74 (1H), 6,75 (dd, dihidro-5H- 1H), 7,00-7,07 (2H), benzo[7]anule 7,15 (d, 1H), 7,17- ?-3-ol 7,22 (2H). MS (ESlpos) masa hallada: 617,3. 2-metil- 8- (4- ' H-RMN (300 MHz, 1-({3- fluorofenil)— DMSO-d6, señal [(3,3,3- 9- {6-[(2- seleccionada): d 0,98 trifluoropr hidroxi-2- (s, 6H), 1,64-1,78 opil)sulfo metilpropil){3 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), niljpropil} -[(3,3,3- 2,20 - 2,35 (4H), 2,59 amino)pr trifluoropropil) -2,77 (m, 2H), 3,11 -opan-2- sulfonil]propil} 3,20 (m, 2H), 3,8-ol amino]hexil}- 4,1 (brs), 6,56-6,65 6,7-dihidro- (2H), 7,05-7,26 5H- (5H). MS (ESlpos) benzo[7]anule masa hallada: 627,3 ?-3-ol *La purificación de los compuestos de estos ejemplos se llevó a cabo por HPLC, con la adición de ácido fórmico, después de lo cual se realizó un secado. Los compuestos de estos ejemplos pueden obtenerse parcialmente o por completo como sales de formiato.
Ejemplos 124 y 125 Los Ejemplos 124 al 125 se produjeron de manera análoga a la descripción general 11 , comenzando a partir de 9-(6-bromohexil)-8-(3-fluorofenil)-6,7-diriidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol y por reacción con las aminas correspondientes: Ejemplo 126 El Ejemplo 126 se produjo de manera análoga a la descripción general 11 , comenzando a partir de 9-(6-bromohexil)-8-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol y por reacción con las aminas correspondientes: *La purificación de los compuestos de estos ejemplos se llevó a cabo por HPLC, con la adición de ácido fórmico, después de lo cual se realizó un secado. Los compuestos de estos ejemplos pueden obtenerse parcialmente o por completo como sales de formiato.
Ejemplo 127 El Ejemplo 127 se produjo de manera análoga a la descripción general 11 , comenzando a partir de 9-(5-brompentil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol y por reacción con las aminas correspondientes: *La purificación de los compuestos de estos ejemplos se llevó a cabo por HPLC, con la adición de ácido fórmico, después de lo cual se realizó un secado. Los compuestos de estos ejemplos pueden obtenerse parcialmente o por completo como sales de formiato.
Ejemplo 128 8-(2,4-d¡fluorofenil)-9-[6-{metil{3-[(4,4,5,5,5-pe benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 106,5 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 100,5 mg de producto (52% del valor teórico). 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,97-1 ,36 (m, 8H), 1 ,98-2,39 (m, 17H), 2,58-2,72 (m, 4H), 3,03-3,15 (m, 4H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 129 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5>5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dih benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-met¡l-3-[(5,5,5-tr¡fluoropen-t¡l)sulfon¡l] propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 100,4 mg de producto (55% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 0,97-1 ,37 (m, 8H), 1 ,68-1 ,80 (m, 2H), 1 ,88-2,21 (m, 10H). 2,28 (t, 2H), 2,32-2,41 (m, 5H), 2,64 (me, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,02 (me, 2H), 3,08 (t, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 130 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡l]propil}amino)hexil]-6J-di benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 83,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(3,3,3-trifluoropro-pil)sulfonil] propan-1- amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 79,7 mg de producto (45% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-dt): d = 0,98-1 ,37 (m, 8H), 1 ,98-2,19 (m, 6H), 2,28 (t, 2H), 2,32-2,41 (m, 5H), 2,58-2,77 (m, 6H), 3,16 (t, 2H), 3,22 (me, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H).
Ejemplo 131 8-(2,4-d¡fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{4-[(3,3,3-^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 88,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil] butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 96,0 mg de producto (53% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,96-1 ,23 (m, 6H), 1 ,27-1 ,40 (m, 2H), 1,69-1 ,83 (m, 2H), 1 ,85-1,97 (m, 2H), 1 ,99-2,18 (m, 4H), 2,27 (t, 2H), 2,34-2,47 (m, 5H), 2,55-2,77 (m, 6H), 3,09 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,80-6,92 (m. 2H), 7,09-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 132 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfon¡l]butil}amino)hexil]-6,7-dih benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 400 mg (0,92 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 288,1 mg (1 ,10 mmol) de N-metil-4-[(4,4,4-thfluorobut¡l)sulfon¡l] butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por HPLC (XBridge C18, 5µ, 100 x 30 mm, 50 ml/min, eluyente: agua con 0,1 % de ácido fórmico-acetonitrilo 90:10, 0-1 minuto; 90:10 -> 20:80, 1-8,0 minutos; 0:100, 8,1-10 minutos) . Se tomó en diclorometano, se lavó una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se digirió con éter dietílico y pentano. El residuo se mezcló dos veces con acetato de etilo, dos veces con éter díetílico y una vez con pentano y se aisló. El residuo se secó en un horno durante la noche a 50 °C. Se obtuvieron 295,0 mg de producto (52% del valor teórico). 1H-RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,21 (m, 6H), 1 ,24-1 ,34 (m, 2H), 1 ,61 (quin, 2H), 1 ,85 (me, 2H), 1 ,99-2,06 (m, 2H), 2,07-2,38 (m, 15H), 2,63 (me, 2H), 2,98-3,06 (m, 4H), 6,68-6,73 (m, 2H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 133 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]pent¡l}amino)hexil]-6,7-dihid benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-d¡fluorofenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 93,6 mg (0,36 mmol) de N-met¡l-5-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡l] pentan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 110,9 mg de producto (60% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,23 (m, 6H), 1 ,27-1 ,40 (m, 2H), 1,44-1 ,57 (m, 2H), 1 ,58-1,70 (m, 2H), 1 ,90 (me, 2H), 1 ,98-2,18 (m, 4H), 2,27 (t, 2H), 2,35-2,47 (m, 5H), 2,53-2,77 (m, 6H), 3,06 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 134 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4>4-trifluorobut¡l)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-d benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 88,6 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 94,3 mg de producto (52% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,97-1 ,37 (m, 8H), 1 ,98-2,21 (m, 8H), 2,23-2,41 (m, 9H), 2,58-2,72 (m, 4H), 3,02-3,14 (m, 4H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 135 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(met¡l{3-[(6,6,6-trifluo benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98,7 mg (0,36 mmol) de N-metil-3-[(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil] propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 100,3 mg de producto (53% del valor teórico). 1H-R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,96-1 ,24 (m, 6H), 1 ,25-1 ,38 (m, 2H), 1 ,47-1 ,69 (m, 4H), 1 ,82-1 ,94 (m, 2H), 1 ,98-2,21 (m, 8H), 2,28 (t, 2H), 2,34-2,45 (m, 5H), 2,63 (me, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,01 (me, 2H), 3,08 (t, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 2H).
Ejemplo 136 8-(2,4-difluorofenilH^H(2H3)metil{3-[(5,5,5-triflu benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,7 mg (0,36 mmol) de N-(2H3) etil-3-[(5,5,5-trifluoropentil) sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 88,6 mg de producto (48% del valor teórico). . 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 0,98-1 ,36 (m, 8H), 1 ,67-1 ,81 (m, 2H), 1 ,87-2,37 (m, 14H), 2,58- 2,70 (m, 4H), 2,96-3,11 (m, 4H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H).
Ejemplo 137 8-(2,5-difluorofenil)-9-{6-[(2H3)metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino]h benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(2,5-difluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 94,7 mg (0,36 mmol) de N-(2H3)Metilo-3-[(5,5,5-trifluoropentil) sulfonil]propan-1- amina de acuerdo con la des-cripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 102,9 mg de producto (56% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 0,98-1 ,37 (m, 8H), 1 ,67-1 ,80 (m, 2H), 1 ,87-2,24 (m, 10H), 2,25- 2,40 (m, 4H), 2,57-2,73 (m, 4H), 2,96-3,12 (m. 4H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,85-6,97 (m, 2H), 7,04 (dt, 1 H), 7,15 (d, 1 H).
Ejemplo 138 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxiet¡r)(4-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3- (trifluorometil)butil]sulfonil}butil)amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 120 mg (0,28 mmol) de 9-{6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 124,8 mg (0,33 mmol) de 2-[(4-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]sulfon¡l}butil)am¡no]etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 16,0 mg de producto (8% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1,02-1 ,41 (m, 6H), 1 ,60-1 ,98 (m, 4H), 2,01-2,18 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,41-2,79 (m, 10H), 3,02-3,28 (m, 6H), 3,65 (me, 2H), 6,78-6,93 (m, 1 H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,13-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 139 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2H3)metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-d benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromo exil)-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98,8 mg (0,37 mmol) de N-(2H3)Metilo-3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 92 mg de producto (49% del valor teórico).
?-RMN (300 Hz, cloroformo-d^: d = 0,99-1 ,36 (m, 8H), 1 ,67-1 ,80 (m, 2H), 1 ,87-2,00 (m, 2H), 2,02-2,23 (m, 8H), 2,29-2,40 (m, 4H), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,96-3, 11 (m, 4H), 6,71-6,79 (m, 2H), 7,03 (tt, 2H), 7,12-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 140 2-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(6,6,6-to benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 120 mg (0,28 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 91,1 mg (0,33 mmol) de N-met¡l-3-[(6,6,6-trifluorohex¡l)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 42,5 mg de producto (24% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,25 (m, 6H), 1 ,27-1 ,40 (m, 2H), 1 ,47-1 ,68 (m, 4H), 1 ,88 (me, 2H), 2,01-2,19 (m, 8H), 2,26-2,45 (m, 7H), 2,57 (me, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,00 (me, 2H), 3,07 (me, 2H), 6,85 (d, 1 H), 6,95-7,09 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 141 ({6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidrox¡-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino)acetonitrilo Se agitaron 300 mg (0,51 mmol) de 8-(4-fluorofenil)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 67,8 mg (0,57 mmol) de bromoacetonitrilo y 213,1 mg (1 ,54 mmol) de Carbonato de potasio durante 5 horas en 10 mi de DMF a la temperatura ambiente. Se concentró, se mezcló con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó por HPLC (XBridge C18, 5µ, 150 x 19 mm, 25 ml/min, Eluyente: Agua con 0,1% de ácido fórmico-acetonitrilo 60:40, 0-1 minuto; 60:40 -> 0:100, 1-12 minutos; 0:100, 12-15 minutos). El residuo se disolvió en diclorometano, una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentrón. El residuo se mezcló con éter dietílico y Pentano y se concentró. Se obtuvieron 80 mg de producto (25% del valor teórico). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,31 (m, 8H), 1 ,70-1 ,80 (m, 2H), 1 ,90-2,00 (m, 4H), 2,04-2,22 (m, 6H), 2,32-2,40 (m, 4H), 2,57-2,66 (m, 4H), 2,96-3,02 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,15-7,23 (m, 3H).
Ejemplo 142 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil)(3-{[3,4,4,4-tetrafluoro-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}propil)amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 100 mg (0,23 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 100,1 mg (0,28 mmol) de 2-[(3-{[3,4,4>4-tetrafluoro-3-(trifluoromet¡l)but¡l]sulfonil}prop¡l)amino]etanol de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 2,1 mg de producto (1% del valor teórico). 1H-RMN (400 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,04-1 ,33 (m, 8H), 1 ,97-2,16 (m, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,55-2,74 (m, 8H), 3,11 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,86 (d, 1 H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 143 8-(2,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-tr¡fluoro^ benzo[7]an u len-3-ol Se procesaron 300 mg (0,69 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(2,5-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 252,0 mg (0,96 mmol) de N-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil] butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por HPLC (XBridge C18, 5µ, 100 x 30 mm, 50 ml/min, Eluyente: Agua con 0,1% de ácido fórmico-acetonitrilo 90: 10, 0-1 minuto; 90:10 -> 20:80, 1-8 minutos; 20:80 -> 0:100, 8-8,1 minutos; 0: 100, 8, 1-10 minutos). Luego se filtró sobre gel de sílice 60 (eluyente: Diclorometano y Diclorometano-Metanol 9:1 ). Se obtuvieron 21 mg de producto (5% del valor teórico). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,38 (m, 8H), 1 ,77-1 ,97 (m, 4H), 2,03-2,21 (m, 6H), 2,27-2,40 (m, 4H), 2,44-2,52 (m, 5H), 2,64 (me, 2H), 2,70 (me, 2H), 3,03-3,12 (m, 4H), 6,74-6,80 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 2H), 7,04 (dt, 1 H), 7,15 (d, 1 H).
Ejemplo 144 9^6-[{4-[(4,4-difluoroc¡clohex¡l)sulfon¡l]butil}(m^ benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 536,4 mg (1 ,23 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7- lihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 431 ,4 mg (1 ,60 mmol) de 4-[(4,4-difluorociclohexil) sulfonil]-N-metilbutan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por HPLC (XBridge C18, 5µ, 50 x 30 mm, 54 ml/min, Eluyente: Agua con 0,1 % de ácido fórmico-acetonitrilo 60:40 -> 30:70, 0-9 minutos). Se aislaron 321 mg de producto (42% del valor teórico). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,23 (m, 6H), 1 ,24-1 ,38 (m, 2H), 1 ,56-1 ,67 (m, 2H), 1 ,69-2,13 (m, 10H), 2,15-2,40 (m, 13H), 2,53-2,62 (m, 2H), 2,85-3,03 (m, 3H), 6,80 (d, 1 H), 6,96-7,09 '(m, 3H), 7,15-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 145 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorob benzo[7]anulen-3-ol La preparación se realizó de manera análoga a la reacción de 9-(6-bromohex¡l)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con N-met¡l-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11.
?-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,97 - 1,15 (m, 6H), 1,17- 1,25 (m, 2H), 1,76- 1,84 (m, 2H), 1,93 (t, 1H), 2,01 -2,07 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,13-2,17 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 2H), 2,32-2,36 (t, 2H), 2,53-2,71 (m, 4H), 3,19 - 3,23 (m, 2H), 3,42 - 3,46 (m, 2H), 6,66 - 6,68 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (td, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,23-7,26 (td, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H).
Ejemplo 146 8-(2,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{ (3,3,4,4,4-pentafluorobuM benzo[7]anulen-3-ol La preparación se realizó de manera análoga a la reacción de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-d¡fluorofen¡l)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con N-metil-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con la descripción general 11.
?-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,97 - 1 ,14 (m, 6H), 1 ,19 - 1 ,27 (m, 2H), 1 ,46 - 1 ,53 (m, 2H), 1 ,64 -1 ,71 (m, 2H), 1 ,91 - 1 ,94 (m, 2H), 2,01 - 2,08 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,18 - 2,23 (m, 4H), 2,30 - 2,33 (m, 2H), 2,54 - 2,72 (m, 4H), 3,23 - 3,27 (m, 2H), 3,38 - 3,42 (m, 2H), 6,66 - 6,68 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (td, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,23 - 7,28 (td, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H).
Ejemplo 147 8-(2,4^ifluorofenil)-946-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorope benzo[7]anulen-3-ol La preparación se realizó de manera análoga a la reacción de 9-(6-bromohexil)-8-(2,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con N-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11.
H-RMN, 300 MHz, (DMSO-d6): d = 0,96 - 1 ,15 (m, 6H), 1 ,19 - 1 ,26 (m, 2H), 1 ,46 - 1 ,53 (m, 2H), 1 ,61 -1 ,69 (m, 2H), 1 ,89 - 1 ,96 (m, 4H), 2,01 - 2,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,16 - 2,23 (m, 4H), 2,27 - 2,46 (m, 4H), 2,55 - 2,58 (m, 2H), 3,10 - 3,14 (m, 2H), 3, 18 - 3,22 (m, 2H), 6,66 - 6,68 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (td, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,23 - 7,28 (td, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H).
Ejemplo 148 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil]propil}amino)h benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-(4-fluorofen¡l)-6J-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 102,9 mg (0,37 mmol) de N-metil-^(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 11. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 75,3 mg de producto (40% del valor teórico).
H-RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,24 (m, 6H), 1 ,32 (me, 2H), 1 ,50-1 ,67 (m, 4H), 1 ,88 (me, 2H), 2,04-2,20 (m, 8H), 2,33-2,44 (m, 7H), 2,61 (me, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (me, 2H), 3,09 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (dd, 1 H), 7,04 (tt, 2H), 7,14 (d, 1 H), 7,16-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 149 4-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(4,4,4-W benzo[7]anulen-3-ol Se procesaron 120 mg (0,28 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98,3 mg (0,33 mmol) de N-metil-3-[(4,4,4-tr¡fluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con la descripción general 1 1. Se purificó por el método de HPLC 1. Se aislaron 65,7 mg de producto (40% del valor teórico). 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,03-1 ,41 (m, 8H), 2,01-2,21 (m, 8H), 2,24-2,43 (m, 9H), 2,53-2,68 (m, 4H), 3,02-3,14 (m, 4H), 6,74 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplos biológicos Abreviaturas y acrónimos: ER Receptor de estrógeno E2 17fi-estradiol E1 Estrona SERM Modulador selectivo del receptor de estrógeno {Selective Estrogen Receptor Modulator) d Día OVX Animales ovariectomizados SHAM Cirugía en falso n. d. No determinado Ej. Ejemplo Ejemplo 150 (efecto sobre la estabilidad de la proteína ERa): Además de la inhibición de la actividad de transcripción del ER, los antiestrógenos influyen sobre el nivel de expresión del ER en los tejidos objetivo mediante una estimulación de la degradación proteolítica del ER. En comparación con un complejo de ER-E2, el ER unido en el complejo con el antiestrógeno puro Fulvestrant tiene una vida media sustancialmente más corta. Contrariamente a ello, la estabilidad del ER se ve potenciada por el SERM Tamoxifeno, de modo que se produce en general una estabilización del ER. En suma, se debe partir del hecho de que la capacidad de los antiestrógenos puros y determinados SERM de inducir la degradación del ER contribuye significativamente a la acción general de los compuestos. Los compuestos que muestran una propiedad desestabilizador pero al mismo tiempo las calidades agonísticas específicas de tejido deseadas como, por ejemplo, protección ósea, deben presentar, en general, un perfil farmacológico superior, ya que tienen un menor potencial de efectos colaterales como, por ejemplo, la estimulación del endometrio.
El efecto en los compuestos farmacológicos reivindicados sobre la estabilidad del ER se analizó en células de cáncer de mama T47D (ver la tabla 1 , columna Desestabilización de ER normalizada [%]). Estas células expresan al ER en forma funcional. Las células se incuban durante 24 horas con los compuestos reivindicados con una concentración de 1 µ?. Después de la lisis de las células, se determinó el contenido de la proteína ER por medio de Elisa. Como comparación sirvió el tratamiento con el desestabilizador completo Fulvestrant (0% de ER), el estabilizador Tamofixeno (100%ER), así como el medio de control (aproximadamente 30% de ER). Los compuestos con un contenido de ER inferior al 30% se clasifican como desestabilizadores.
Tal como se describió, las sustancias farmacológicas reivindicadas se ensayan en cuanto a la estabilidad de la proteína ERa (ver la tabla 1 ). En la mayor parte del rango estructural reivindicado, las sustancias farmacológicas muestran un efecto desestabilizador sobre el contenido de ERa (contenido de ERa relativo residual menor o igual al 30%).
Tabla 1 Ejemplo 151 (acción antiestroqénica en células MVLN): La acción antiestrogénica de los compuestos farmacológicos reivindicados se realizó in vitro en las llamadas células MVLN. En el caso de células MVLN, se trata de derivados de las células de cáncer de mama MCF7 que responden a hormonas, conocidos por el especialista. Estas células MVLN expresan, además del receptor funcional de estrógeno (ER), una construcción informante que expresa luciferasa con activación del ER. La determinación de la actividad de la luciferasa inducida permite una conclusión directa de las propiedades estrogénicas de las sustancias. A fin de investigar las propiedades antiestrogénicas de los compuestos farmacológicos, fueron ensayadas en presencia de estrógeno respecto de su potencial de inhibición de la señal de luciferasa inducida por estradiol.
Las sustancias de prueba farmacológicas reivindicadas se ensayaron, tal como se describió, en células MVLN respecto de su potencial antiestrógeno (ver la tabla 2). Estos compuestos muestran una gran potencia en todo el rango estructural (valores de IC50 menores que 0,6 µ?) y, sobre todo, incluso valores de IC50 nanomolares de dos o una cifra para la inhibición de la actividad de luciferasa inducida por estradiol.
Tabla 2 valor medio La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de endometriosis se puede mostrar en los siguientes modelos animales. La influencia de los compuestos de la invención sobre el útero se ensayó en la ensayo de crecimiento del útero (efecto estrogénico) y en la prueba de crecimiento antiútero (efecto antiestrogénico), ambos realizados en la rata.
Ejemplo 152 (efecto estrogénico - ensayo de crecimiento del útero en la rata infantil) Tanto el útero como también la vagina muestran en animales infantiles durante su tratamiento con una sustancia de acción estrogénica un aumento de peso dependiente de la acción estrogénica. En el útero se produce, bajo la acción de estrógenos, una proliferación y aumento de la altura del epitelio luminal.
Las ratas intactas inmaduras (n = 5-6 animales/grupo; peso corporal 40-50 g) reciben durante 3 días (d1-d3) la sustancia s.c. El día 4 (d4) se sacrifican los animales con CO2. Los úteros se extraen y se pesan. Una parte de útero, con preferencia un cuerno uterino, se fija en formaldehído para la evaluación histológica y se incorpora en parafina. La estimulación de los pesos de los órganos (referido a mg/100 g de peso corporal), así como la altura del epitelio se indican en porcentaje de estimulación en comparación con el compuesto de referencia 17|3-estradiol (E2) (dosis de sustitución E2 0,3 g/animal).
Los compuestos según la invención no presentan o presentan sólo escasa acción estimulante sobre el útero.
Las sustancias reivindicadas seleccionadas se ensayan en ratas hembras juveniles tal como se describió respecto de su acción estimulante estrogénica sobre el peso del útero. In vivo muestran una acción estrogénica escasa a marginal (tabla 3).
Tabla 3 Ejemplo 153 (ensayo de crecimiento antiuterino en rata adulta) El útero de ratas con estrógeno sustituido se puede utilizar como modelo de ensayo para comprobar una acción directa de sustancias con propiedades antiestrogénicas. El parámetro de la acción estrogénica es el crecimiento inducido del útero en ratas por estradiol, que se inhibe por administración simultánea de una sustancia con acción antiestrogénica.
Los animales de ensayo (n = 5-6 animales/grupo) se someten a ovariectomía antes de iniciar el ensayo para excluir la influencia de estrogenos endógenos. Después de una fase de 6 a 10 días, se tratan las sustancias de ensayo s.c. los 3 días siguientes (d1-d3) en combinación con una dosis de sustitución de 1 ,5 pg/kg/día de 17p-estradiol. Como control positivo sirve 17f3-estrad¡ol solo, como control negativo sirve el grupo vehículo. El día 4 (d4) se sacrifican los animales, los úteros y las vaginas se extraen y se pesan. Los pesos de los órganos se convierten a mg/100 g de peso corporal, luego se calculan el valor medio y la desviación estándar para cada dosis. La inhibición del crecimiento del útero inducido por 17p-estradiol se indica como inhibición en %.
Los compuestos según la invención presentan en gran parte una inhibición claramente marcada del crecimiento uterino inducido por 17p-estradiol.
Por lo tanto, los compuestos según la invención son superiores en cuanto a su acción sobre el útero a los compuestos del estado de la técnica, por el hecho que en este órgano presentan menor o ningún efecto estrogénico.
Las sustancias reivindicadas seleccionadas se ensayaron en ratas hembras adultas tal como se describió respecto de su acción inhibidora antiestrogénica sobre el peso del útero. Las sustancias muestran, en la dosis aplicada, una acción in vivo claramente antiestrogénica (tabla 4).
Tabla 4 Valor medio; el valor del 60 % indicado en la prioridad debió corregirse a 40 %, debido a un error en la evaluación de los resultados de medición. Una ulterior medición dio como resultado un valor de 34 %. El valor medio de ambas mediciones es, por ello, de 37 %.
Ejemplo 154 (estrogeneidad hepática en la rata adulta ovariectomizada) Las sustancias de acción estrogénica influyen sobre la síntesis de distintas proteínas plasmáticas, factores de coagulación y factores fibrinolíticos en el hígado. Esta estrogeneidad hepática se trata como factor causal respecto del riesgo tromboembólico ligeramente elevado que se observa en algunas formas de la terapia estrogénica. En los ensayos existentes, se usa la reducción del colesterol periférico como parámetro sustituto de la estrogeneidad hepática de los compuestos farmacológicos reivindicados. Las ratas ovariectomizadas adultas fueron tratadas después de una pausa de 6-10 días, diariamente durante 6 días con las sustancias con aplicación subcutánea. Los niveles de colesterol en plasma se compararon antes y después del correspondiente tratamiento y entre sí.
En comparación con el Raloxifeno SERM, los compuestos farmacológicos reivindicados seleccionados muestran una disminución reducida de los niveles de colesterol periférico (es decir, una reducción notable sólo con dosis superiores) y por lo tanto, también una menor estrogeneidad hepática.
Las sustancias farmacológicas reivindicadas seleccionadas se ensayan, tal como se describió, en ratas hembras ovariectomizadas, respecto de su efecto estrogénico sobre el parámetro hepático colesterol. Como puede apreciarse en las figuras 1A y 1 B, los compuestos muestran sólo con bajas dosis una reducción de la acción del colesterol periférico (lo cual equivale a un menor efecto hepático), contrariamente al compuesto de control Raloxifeno que exhibe, con todas las dosis ensayadas, una estrogeneidad hepática. El antiestrógeno puro SERD no muestra, según las expectativas, estrogeneidad hepática alguna Fig. 1A Ejemplo 155 (estimulación de la síntesis ovárica de estrógenos): El uso clínico tanto de antiestrógenos puros como también de los más diversos SERM para el tratamiento de mujeres premenopáusicas está restringido por su capacidad de estimular los ovarios por activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (eje HPG), lo cual provoca un aumento de los niveles periféricos de estradiol (Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C, Panici, P. L. y Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603-3608). Esta estimulación del eje HPG está asociada con una penetración de la barrera hematoencefálica y la penetración del cerebro. A fin de ensayar las propiedades estimulantes del ovario de los compuestos farmacológicos reivindicados, se trataron ratas adultas hormonalmente intactas diariamente durante un período de 10 días con las sustancias. El punto final del estudio es el cociente de valores de estradiol periféricos después y antes del tratamiento.
En comparación con los antiestrógenos puros y los SERM clásicos como Raloxifeno o Bazedoxifeno, los compuestos farmacológicos reivindicados seleccionados muestran una estimulación del eje HPG claramente inferior con la misma dosis. Por ello, muestran propiedades superiores para una aplicación clínica en mujeres premenopáusicas.
Las sustancias farmacológicas reivindicadas seleccionadas se ensayaron, tal como se describió respecto de su acción estimulante sobre el eje HPG o bien la síntesis de estradiol en el ovario. Las sustancias seleccionadas muestran una estimulación ovárica claramente inferior a los compuestos de control Raloxifeno con iguales dosis (comp. la tabla 5).
Tabla 5 Ejemplo 156 (determinación de la actividad en el modelo de endometriosis de la rata): Usando ratas hembras intactas adultas, se indujo una endometriosis experimental según el modelo de trasplante autólogo de Vernon M. W. y Wilson E. A., 1985 (Fértil Steril. 44(5):684-694). Se extrajo un cuerno uterino exclusivamente de animales que se hallaban en estado de estro, se separó el miometrio del endometrio y se obtuvieron biopsias del tejido endométrico de 4 x 4 mm de diámetro. Se trasplantaron dos fragmentos de útero en la parte interior de la pared estomacal (peritoneo) y dos fragmentos de útero en el mesenterio del mismo animal (4 fragmentos por animal). Después de 21 días, los animales portadores de endometriosis se sometieron a laparotomía y se determinó el tamaño de los trasplantes. Después de la laparotomía y después, los animales se trataron diariamente, por las mañanas, con las dosis indicadas de las sustancias reivindicadas seleccionadas con administración subcutánea. Finalmente, 28 días después del inicio del tratamiento (49 días después del trasplante), todos los animales fueron sometidos nuevamente a una laparotomía y se midió el tamaño de la lesión y se estableció la correlación con el tamaño anterior al inicio del tratamiento.
El tratamiento con las sustancias farmacológicas reivindicadas seleccionadas (Fig. 2A: Compuesto según el Ejemplo 115; Fig. 2B: Compuesto según el Ejemplo 44) muestra una reducción significativa del tamaño de la lesión en función de la dosis durante el período de tratamiento de 4 semanas. La Fig. 2C: Compuesto según el Ejemplo 44 muestra una reducción significativa de los tamaños de las lesiones en función de la dosis, en un experimento independiente de estructura experimental idéntica. Fig. 2D: en los animales de ensayo evaluados (de la Fig. 2C), el compuesto del Ejemplo 44 no produce un aumento de los niveles de estradiol periféricos en todo el rango fisiológico por aplicación en el rango de dosis empleado.
Ejemplo 156 (Ensayo de las propiedades protectoras de hueso): Se sometieron a ovariectomía ratas hembras de 3 meses de edad e inmediatamente después de la operación, se trataron durante 56 días una vez por día con el compuesto de prueba. La aplicación se realiza por vía oral en aceite de araquis / etanol. Los animales se sacrifican el día después de la última aplicación y se extraen las tibias y los. úteros. Los úteros se pesan, se fijan y se preparan para ensayos histológicos. La determinación de la densidad ósea se realiza ex vivo por medio de pQCT (tomografía computada cuantitativa) en huesos largos preparados.
Por ovariectomía se reduce la densidad del hueso trabecular en el rango medido. Por tratamiento con el compuesto de la fórmula general I de la presente invención (dosis de 1 - 10 mg/kg/día), se reduce o inhibe la degradación de la densidad ósea. Se midió la densidad ósea en la tibia proximal.
La acción protectora de hueso en animales hembras adultas con ovariectomía (ratas) se manifestó tal como se describió. Los grupos de control fueron un grupo de animales con operaciones en falso (sin extracción de los ovarios), animales sometidos a ovariectomía (que presentan una clara pérdida de peso uterino y de la densidad ósea), animales tratados con estradiol (ninguna pérdida de la masa ósea, clara estimulación del peso del útero), animales tratados con el SERM Raloxifeno (clara acción protectora de hueso, clara estimulación del peso del útero). El compuesto farmacológico 44 reivindicado seleccionado se aplicó en dosis de 1-10 mg/kg per os. En todas las dosis, se observó una clara protección de la masa ósea (Fig. 3A). Contrariamente al estradiol o el SERM Raloxifeno, el compuesto 44 seleccionado sólo muestra una estimulación claramente reducida y marginal del peso uterino (Fig. 3B).
Ejemplo 156a: Ensayo de la acción antagonista sobre la masa ósea y el peso del útero A fin de ensayar la acción antagonista potencial sobre la masa ósea en comparación con el efecto sobre el peso uterino, se trataron ratas Sprague Dawley adultas, hormonalmente intactas durante un período de 2 meses con dosis de entre 1 y 10 mg/kg. La aplicación se realizó por vía oral en aceite de araquis / etanol. Los animales se sacrificaron el día de la última aplicación y se extrajeron las tibias y los úteros. Los úteros se pesaron, se fijaron y se prepararon para ensayos histológicos eventuales. La determinación de la densidad ósea se realizó en huesos largos por medio de análisis pQCT (tomografía computada cuantitativa), una vez antes del tratamiento, una vez el día de la autopsia. Las modificaciones de estos parámetros se representaron en forma correspondiente entre ambos puntos de referencia (valores inferiores a 100 corresponden a una reducción, valores superiores a 100 corresponden a un aumento de la densidad de la masa ósea). Como grupo de control sirvió un grupo de animales a los que se les había extraído los ovarios (OVX) (por la ovariectomía, se reduce previsiblemente la densidad del hueso trabecular en el rango medido durante el experimento). Los demás animales se sometieron además del tratamiento de aplicación a una operación en falso (SHAM-OP) (sin que se hayan extraído los ovarios). Como tamaño de referencia para la acción antiestrogénica, se recurrió a las modificaciones de los pesos uterinos relativos.
Tal como puede verse en la Fig. 4A, la ovariectomía de los animales lleva a una reducción del peso uterino relativo. El compuesto del ejemplo 44 muestra una acción antiestrogénica en el útero en función de la dosis.
La Fig. 4B muestra que, paralelamente a la reducción del peso del útero (Fig. 4A), no se reduce la densidad de la masa ósea trabecular de las tibias durante el período de tratamiento, tal como es el caso por ejemplo en los animales con ovariectomía (OVX). El compuesto del ejemplo 44 muestra, conforme a ello, una disociación entre el antagonismo en el útero y el antagonismo en la masa ósea.
Ejemplo 156b: Ensayo de la acción sobre las glándulas mamarias en la rata juvenil La formación de extremos de glándulas en la mama depende en especial de gestágenos y estrógenos. Las ratas hembras juveniles se han mostrado particularmente sensibles en tales experimentos. Para ensayar la acción estimulante de los compuestos de ensayo, se sometieron a ovariectomía animales de 21 días de edad y se trataron después de un intervalo de 6 días sin tratamiento ya sea con una combinación del compuesto de prueba a evaluar y un estrógeno (por ejernplo, 70 pg/kg de E1 ) o una combinación del compuesto de prueba a evaluar con un gestágeno (por ejemplo, promegestona 0,3 mg/kg), en cada caso, durante un período de 6 días. A fin de ensayar el potencial antagonista de un compuesto de prueba, se administra el compuesto de prueba durante un período de 6 días junto con un estrógeno (ver arriba) y un gestágeno (ver arriba). Por último, se prepara una de las glándulas mamarias abdominal-inguinal y se somete a una llamada tinción Whole-Mount. Como punto final sirve la cantidad del los extremos glandulares en una superficie de aproximadamente 1 ,0 mm2 (la que también puede variar de acuerdo con los requerimientos).
Tal como puede apreciarse bien en la Fig. 5, la administración combinada del estrógeno E1 con el gestágeno promegestona (R5020) induce la formación de los extremos glandulares. El compuesto de prueba 44 inhibe esta formación según el rango de dosis seleccionado. Cuando el compuesto de prueba 44 se administra solo con el gestágeno R5020 o solo con el estrógeno E1 , no se observa una inducción de la diferenciación de las glándulas mamarias que sea significativamente diferente del grupo de vehículo. En resumen, estos resultados demuestran que el compuesto de prueba 44 presenta una acción antagonista sobre la diferenciación de las glándulas mamarias en función de la dosis y no ejerce un potencial estimulante agonista sobre este órgano en la rata.
Ejemplo 157 (Biodisponibilidad en la rata) La determinación de la biodisponibilidad después de la aplicación intragástrica de sustancias de ensayo se realizó en ratas hembras despiertas con un peso corporal de 0,2 kg como mínimo a 0,25 kg como máximo. Para ello, se administraron las sustancias de ensayo tanto por vía intravenosa como intragástrica en forma disuelta, utilizando diluyentes tolerables como PEG400 y/o etanol en una cantidad tolerable, a) Aplicación intravenosa: Las sustancias de ensayo se aplicaron con una dosis de 0,5 - 1 mg/kg como infusión de plazo corto con una duración de 15 minutos. En este caso, se extrajeron muestras de sangre de aproximadamente 150 pL a través de un catéter de la vena yugular a los 2 min, 8 min, 15 min (infusión) y 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h después de la infusión. Las muestras de sangre se mezclaron con heparina de litio como anticoagulante y se conservaron frías hasta la posterior preparación. Después de centrifugar las muestras durante 15 min a 3000 rpm, se extrajo una alícuota de 100 pL del sobrenadante (plasma) y se precipitó por adición de 400 pL de ACN frío o metanol (absoluto). Las muestras precipitadas se congelaron durante la noche a -20 °C, luego se centrifugaron, a su vez, durante 15 min a 3000 rpM, antes de extraer 150 pL del sobrenadante claro para la determinación de la concentración. El análisis se realizó con un sistema HPLC Agilent 1200 conectada a detección por LCMS/MS.
Cálculo de los parámetros PK (por medio de software de cálculo PK, por ejemplo, WinNonLin®): CLpiasma: depuración-plasma total de la sustancia de ensayo (en L/kg/h); CLbtood: sangre depuración-total de la sustancia de ensayo (en L/kg/h), donde (CLb|00d = CLpiasma*Cp/Cb); Vss: volumen de distribución aparente en estado estable (en IJkg); t /2: tiempo de vida media en un intervalo especificado (aquí: t1/2 terminal, en h); AUCnorm: superficie por debajo del perfil temporal de concentración en plasma desde momento cero hasta infinito extrapolado dividido por la dosis normalizada para peso corporal (ein h*kg/L); AUC(o-tn)nom: superficie integrada por debajo del perfil temporal de concentración en plasma desde momento cero hasta el último momento en el que se pudo medir una concentración en plasma, dividido por la dosis normalizada para peso corporal (en h*kg/L); Cmax: máxima concentración de la sustancia de ensayo en plasma (en pg/L); Cma%JV¡m: máxima concentración de la sustancia de ensayo en plasma, dividido por la dosis normalizada para peso corporal (en kg/L); CJCp. relación de distribución de concentración sangre a plasma, b) Aplicación intragástrica: Las sustancias de ensayo se aplicaron en una dosis de 2 - 5 mg/kg por medio de una sonda intragástrica como bolo en ratas hembras en ayunas. En los puntos temporales 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h se extrajeron muestras de sangre de aproximadamente 150 pL a través de un catéter de la vena yugular. Las muestras de sangre se mezclaron con heparina de litio como anticoagulante y se conservaron frías para la ulterior elaboración (refrigerador). Después de centrifugar las muestras durante 15 min a 3000 rpm, se extrajo una alícuota de 100 pL del sobrenadante (plasma) y se precipitó por adición de 400 pL de ACN frío o metanol (absoluto). Las muestras precipitadas se congelaron durante la noche a -20 °C, luego se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm antes de retirar 150 pL del sobrenadante claro para la determinación de la concentración. El análisis se realizó por medio de un sistema HPLC Agilent 1200 con detección conectada de LCMS/ S Cálculo de los parámetros PK (por medio del software de cálculo PK, por ejemplo, WinNonLin®): AUCnorm: superficie por debajo del perfil temporal de concentración en plasma desde momento cero hasta infinito extrapolado, dividido por la dosis normalizada para peso corporal (ein h*kg/L); AUC(0-tn)norm: superficie integrada por debajo del perfil temporal de concentración en plasma desde momento cero hasta el último momento en el que se pudo medir una concentración en plasma, dividido por la dosis normalizada para peso corporal (en h*kg/L); Cmax: máxima concentración de la sustancia de ensayo en plasma (en pg/L); Cmax norm: máxima concentración de la sustancia de ensayo en plasma dividido por la dosis normalizada para peso corporal (en kg/L); t1/2: tiempo de vida media dentro de un intervalo especificado (aquí: t1 2 terminal, en h); Fobs%: biodisponibilidad oral observada, AUC después de la administración i.g. dividido por AUC(0- después de la administración i.v. tmax: momento en el que se mide la concentración máxima de la sustancia de ensayo en plasma.
Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención se pueden convertir de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas. Los compuestos reivindicados se pueden administrar como comprimido. Una posible composición para tal comprimido puede ser la siguiente: Comprimido: Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación: La mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El granulado se mezcla después de secar con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una tableteadora común (para formato de comprimido, ver arriba). Como valor guía de compresión, se usa una fuerza de compresión de 15 kN.
La receta, los ingredientes, la cantidad de sustancia y el tipo de preparación pueden discrepar.
Los compuestos reivindicados también se pueden administrar como suspensión oral. Una posible composición para tal suspensión puede ser la siguiente: Suspensión oral Composición: 1000 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantan de la empresa F C, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una dosis única de 100 mg del compuesto según la invención equivale a 10 mi de suspensión oral. Preparación: El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto según la invención se añade a la suspensión. Bajo agitación se agrega agua. Hasta terminar de hincharse el Rhodigel, se agita durante aproximadamente 6 h.
La receta, los ingredientes, la cantidad de sustancia y el tipo de preparación pueden discrepar.
Los compuestos reivindicados también se pueden administrar como solución oral. Una posible composición para tal solución puede ser la siguiente: Solución de aplicación oral: Composición: 500 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis única de 100 mg del compuesto según la invención equivale a 20 g de solución oral.
Preparación El compuesto según la invención se suspende bajo agitación en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato. El proceso de agitación se continúa hasta la disolución completa del compuesto según la invención.
La receta, los ingredientes, la cantidad de sustancia y el tipo de preparación pueden discrepar.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general (I), (l) en donde R1, R2, R3 y R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde al menos un sustituyente seleccionado entre R , R2, R3 y R4 es flúor, R5, R6y R7 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo o nitrilo X se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, Ci-Ce-alquil-, C3-Ce-cicloalquil-, C2- C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C -C6-alquil-S(0)2-, Ci-Ce-alquilcarbonil-, fenil-Ci-C6-alquil-, que opcionalmente puede estar mono, di o polisustituido con -OH, halógeno, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, - N(R10)C(O)NR10R11, -C!-Ce-haloalcoxi, -C Qs-alcoxi, -C(0)OH, -CÍOJOd-Ce-alquilo o -C(0)Obenc¡lo, opcionalmente también se pueden cambiar átomos de hidrógeno por átomos de deuterio, R8 y R9 Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalqu¡lo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con halógeno o deuterio, R 0 y R11 son hidrógeno o Ci-Ce-alquilo, C3-C7-cicloalqu¡lo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con halógeno o deuterio, Y es un -C!-C^-alquilo perfluorado o parcialmente fluorado o un C3-C8-cicloalquilo perfluorado o parcialmente fluorado, m es 4, 5, 6 ó 7, n es 2, 3, 4, 5 ó 6, p es O, 1 ó 2,. q es O, 1 , 2, 3, 4, 5 6 6 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas, del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde 1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 está sustituido por flúor. X se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, Ci-Ce-alquil-, C3-C8-cicloalquil-, C^-C6-alquil-S(0)2-, Ci-C6-alquilcarbonil-, fenil-Ci-C6-alquil-, que opcionalmente puede estar mono, di o poli-sustituido con -OH, halógeno, deuterio, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR 0R11, alcoxi, -C(0)OH, -C(0)OCi-C6-alquilo o -C(0)Obencilo, R8 y R9 son C^-Ce-alquilo o bencilo, R10 y R11 son hidrógeno, CH^-alquilo o bencilo, Y es -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 o -C3-C7-cicloalquilo con 2-4 átomos de flúor, m es 4, 5 ó 6, n es 2, 3, 4, 5 ó 6, p es 0, 1 ó 2, q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
3. . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde se deben incluir al menos uno y como máximo dos átomos de flúor, R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, R7 es hidrógeno, X se selecciona del g'rupo que comprende hidrógeno, -C^-C^t-alquilo, ciclopropil-, opcionalmente monosustituido con -OH, -CN, metoxi, -C(0)OH, -C(0)OCH3 o -C(0)Obencilo o monosustituido o polisustituido con -F o deuterio, o X se selecciona entre metilo-S(0)2- o metilcarbonil- Y m es 5 ó 6, n es 3, 4 ó 5, p es 0, 1 ó 2, q es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1, R2, R3 y R4 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en donde se deben incluir al menos uno y como máximo dos átomos de flúor, R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, siempre que R5 y R6 no signifiquen flúor al mismo tiempo, X es C4-alquil— , opcionalmente sustituido con deuterio, Y es -CF3i -C2F5, 4,4-difluorociclohexilo, m es 5 ó 6, n es 3 ó 4, p es 1 ó 2, q es 2, 3, 4 ó 5 o en el caso particular, cuando Y es 4,4-difluorociclohexilo, q es 0 ó 1 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 de la fórmula (II) en donde R12 es 3,5-difluorofenil-, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenil-, 4-fluorofenilo, R5 y R6 son, de manera independiente entre sí, hidrógeno o flúor, siempre que R5 y R6 no signifiquen flúor al mismo tiempo, X es Ci-C4-alquil- sustituido opcionalmente con deuterio, Y es -CF3, -C2F5, 4,4-difluorociclohexilo, m es 6, n es 3 ó 4, p es 1 ó 2, q es 2, 3, 4 ó 5 o en el caso particular, cuando Y es 4,4-difluorociclohexilo, q es 0 ó 1 y sus sales, solvatos o sales de solvato, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 con la denominación de 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4>4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^3,5^ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5^¡fluorofenil)-946-(met¡l{3-[(3,3,3-trifluoro benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-tri^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-tr¡fl^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propil}am¡no)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8— (3,5^ifluorofenil)-9-[6— {metil{4— [(4^,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]— 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difIuorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-dinuorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metil-propil){3-[(4,4,5>5,5-pentafluoropent¡l)sulfin¡l]propil}amíno] ex¡l)-6J--d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3--ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3?3l 8-(3,5^ifluorofenil)-946-(etilo{34(3,3>3-trifl^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-d¡fluorofenil)-9— (6-[(2-metoxietil){3-{(4,4>5,5>5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-difluorofenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9 6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3A4,4-pentafluo^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4-difluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4A5,5,5-pentafluoro^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^¡fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfinil]propil}amino)hex¡l]-6J^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4-difluorofenil)-9 6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-tnfluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]^,7^ihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4A5,5,^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexilH^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}--6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3--ol 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metil-propil){3-[(4,4,5>5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3--ol 8-(3,4^ifluorofenil)-946-(etilo{3-[(3A3-trifluo^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9^6-[(2-metoxietil){3-[(4^,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4-difluorofenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino] exil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3--ol 4-fluoro^^4-f luorof en i I )-9-[6-( meti K 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-^4-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil^^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3 (3>3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino) exil]-6/7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9--[6-(metil{4-[(4A4^^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5>5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3--ol 4-fluoro^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexin dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]^,^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5^ifluorofenil)-9 6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J^ih benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4A^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5?jifluorofenil)-9-[6-(metil{ (3,3,3-^^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3^3-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[ metil{4-[(4A4-trifluo^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[5^metil{44(4A4-trifluorob^ benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{4-[(3,3,3-trifluoro^^ benzo[7]anulen-3-ol 8^4-fluorofenil)-9-[5^metil{4-[(3,3>3-tnfluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]^J^ihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9 6^metil{3-[(3,3,3-trifl^^ benzo[7]anulen-3-ol 8^4-fluorofenil)-9^6-[(2^idroxietil){3-[(4,4,5>5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino] 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9^6-[(3-hidroxipropil){34(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hex^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^4-fluorofenil)-9^6-[(2-hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (4-fluorofenil)-9^6-[(3-hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}~6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9^64(4-fluorobencil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(4-fluorofenil^ 6,7?dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-^^4-fluorofenil)-9^6-[(2-hidroxietil){3-[(3>3>3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(3>3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- [6-(ter-butil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-^6-[(2,2^ifluoroetil){3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-4-fluoro-8-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-9^6-[(4-fluorobencil){3-[(4^,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(4-fluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(ciclopropil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3,4-difluorofenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-d¡fluorofenil)-946-({44(4A -trifl^^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5-d¡fluorofen¡l)-946-(met¡l{54(3 3-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5^¡fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3^ d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,5^¡fluorofenil)-9-[6-(met¡l{3-[(5,5,5-trifl^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3,4^¡fluorofenil)-9-[6-(metil{5-[(3,3,3-tr¡fluoropropil)sulfon¡l]pent¡l}amino)hex¡l]-6J^i benzo[7]anulen-3-ol 8-(3^^ifluorofenil)-9-[6-(met¡l{4-[(3,3A^,4-pentafluorobut¡l)sulfon¡l]but¡l}am¡no)hexil]-^,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 3,4^¡fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5,5-tr¡fluoropent¡l)sulfon¡l]propil}amino)hexil]-6J?J benzo[7]anulen-3-ol 9^6-[(2-fluoroetil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfon¡l]prop¡l}am¡no]hex¡l}-8-(4-fiuorofenil)-6>7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^met¡l{44(3A4A4-pentaf^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{5-[(3,3,3-trifluoropropN)sulfonil]pentil}amino)hexil]-6 ,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9^6^{4-[(4,4A-trifluorobut¡l)sulfon¡l]butil}amino)hex¡l]-6J?¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^met¡l{3-[(4A5,5,5-pentafluoro^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(5,5>6,6,6-pentafluorohex¡l)sulfon¡l]prop¡l}am¡no)hex¡l]-6J- J¡ ¡dr^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofen¡l)-9-[6^metil{3-[(5,5,5-trifluoropent¡l)sulfon¡l]propil}am¡no)hexil]-6J- )¡ benzo[7]anulen-3-ol N^6-[8-(4-fluorofen¡l)-3-hidrox¡-6,7-d¡hidro-5H-benzot7]anulen-9-¡l]hexil}-N-{4-[(4,4,4- tr¡fluorobutil)sulfonil]butil}glic¡nato de bencilo N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4,4 tr¡fluorobutil)sulfonil]butil}glic¡nato de metilo N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J?jihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,^ trifluorobutil)sulfonil]butil)—beta— alaninato de metilo 4-fluoro^^4-fluorofenil)-9-- 6-[{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}(2,2,2-trifluoroetil)amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-9^6-[(2-fluoroetil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(4-fluorofenil)-€J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluor( ^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4>5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}am 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino)h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-({6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi^JHjihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{ (4 trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)butanoato de metilo N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}acetamida ({6-[ ^Auorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)acGtonitrilo N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J^ihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[( trifluorobutil)sulfonil]butil}metansulfonamida 8-(4-fluorofenil)-9^6 (2-hidroxietil){4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino]hexi 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^[(2S)-2-hidroxipropil]{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}am^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J?jihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4>4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}glicina N^6-[8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J^ihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}-N-{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}— beta— alamina ácido 4-({6 8-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J?dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{4-[(4,4,4-tr¡fluorobutil)sulfonil]butil}amino)butírico 8-(4-fluorofenil)-9^64(2-h¡drox¡et¡l){3-[(4A4-tr¡flu^^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^[(2R)-2-hidrox¡prop¡l]{4-[(4^,4-tr¡fluorobutil)sulfonil]butil}amino)hex dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-^4-fluorofenil)-9-[6-(met¡l{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfon¡l]prop¡l}amino)hex¡l]^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluorofen¡l)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(414,515,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}am¡no]hexil}-6J-dih¡dro-5H-benzot7]anulen-3-ol 2-fluoro^^4-fluorofen¡l)-9-[6-(metil{44(4,4^-trifluorobut¡l)sulfonil]butil}amino)hex 5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8^4-fluorofenil)-9^[6-(met¡l{34(5,5,5-W^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8^4-fluorofenil)-9^64(2-h¡drox¡etil){3-[(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)sulfonil]prop¡l}am¡no]hexi 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8^4-fluorofenil)-9^6-[(2-hidroxietil){4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino]hexi dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-tr¡fluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexi 5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8^4-fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{5-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfon¡l]pent¡l}amino)hex¡l]^^ d¡ idro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-h¡drox¡etil)(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluorometil)but¡l]sulfon¡l}prop¡l)amino]hexil}-6,7-dih¡drc— 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofen¡l)-9-(6-[(2-h¡droxiet¡l)(4-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(tr¡fluoromet¡l)but¡l]sulfonil}but¡l)am¡no]hex¡l}-6J-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3--ol 8-(4-fluorofen¡l)-9-{6-[met¡lo(3-{[3)4,4,4-tetrafluor-3- (trifluorometíl)butil]sulfonil}propil)am¡no]hexil}^J^ihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9^6-[metilo(4^[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}butil)am 6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^4-fluorofenil)-9-[6-({3-[(5 5-trifluoropentil^^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil>-9-t6^{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-^J?m benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9 6^metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(4A5 5--pentafluoro^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(3,3,4^,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{34(4A4-trifluorobu^^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(4,4>5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9^6-[(2-h¡drox¡-2-metilpropil){3-[(3)3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]propil}am 6,7-dihidro-5H— benzo[7]anulen-3-ol 8- (4-fiuorofenil)-9^6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- {64{3-[(4^^¡fluoroc¡clohexil)sulfonil]prop¡l}(me^^^ benzo[7]anulen-3-ol 9^64{4-[(4,4-difluoroc¡clohexil)sulfon¡l]butW^ benzo[7]anulen-3-ol 9^64(3^[(4,4^ifluorociclohex¡l)met¡l]sulfo ^ d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^3-fluorofen¡l)-9-[6^met¡l{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]but¡l}am¡no)hex¡l]-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(4,4,5,5,5-pente^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(2-fluorofenil)-9-[6^metil{3-[(4A5 5-pentafluoropent^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluorofenil)-9-[5^metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4^ifluorofenil)-9 6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^2,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(5^5-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{44(3,3,3-trffi^^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4^ifluorofenil)-9-[6^metil{4-[(4,4,4-triflu^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{54(3,3,3-trifluo^ benzo[7]anulen-3-ol 8^2,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(4A4-trifluoro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4^ifluorofenil)-9 6-(metil{3-[(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil]propil}amino)hexil]-^ benzo[7]anulen-3-ol 8^2,4^ifluorofenil)-9^6-[(2H3)metil{3^(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,5Hjifluorofenil)-9^64(2H3)metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil)(4-{[3>4,4,4-tetrafluor-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}butil)amino]hexil}-6J--dihidr«3-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^4-fluorofenil)-9^6-[(2H3)metil{3-[(5,5,5-trifluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}^J?jih 5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro^^4-fluorofenil)-9-[6-(metil{3-[(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil]propil}amin dihidrc— 5H-benzo[7]anulen-3-ol ({6-[8^4-fluorofenil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexil}{H(5,5,^ trifluoropentil)sulfonil]propil}amino)acetonitrilo 2-fluoro-8- 4-fluorofenil)-9-{6-[(2-hidroxietil)(3-{[3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluorometil)butil]sulfonil}propil)amino]hexil}-6J-dihidro- 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-{2,5-d ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)su^ benzo[7]anulen-3-ol 9^6-[{4-[(4,4?iifluorocidohexil)sulfonil]butil}(met^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4-d ifluorofenil)-946-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-67 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(2,4-d ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3>4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6>7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^2,4^ifluorofenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5^pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J^ dihidrc— 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8^4-fluorofenil)-9 6-^metil{3-[(6,6,6-trifluorohexil)sulfonil]propil}amino)hexil]^J?ji benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-^^4-fluorofen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(4)4)4-tr¡fluorobut¡l)sulfon¡l]propil}am¡no)hex¡n 5H-benzo[7]anulen-3-ol
7. Un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
8. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
9. Un compuesto de la fórmula (I), definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en un método para inducir de la ovulación, para inhibir la maduración de esperma; para paliar los síntomas de la andropausia y menopausia, es decir, para la terapia de sustitución hormonal masculina y femenina, para la prevención o prevención y para el tratamiento de molestias que acompañan la dismenorrea, de sangrados uterinos disfuncionales, del acné, de enfermedades cardiovasculares, de la hipercolesterolemia, de la arterieesclerosis, de la proliferación de células de músculos lisos arteriales, del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido, de la hipertensión sanguínea pulmonar primarias, de la osteoporosis, de la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas, en mujeres con histerectomía o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas LHRH, de la artritis reumatoide; de la enfermedad de Alzheimer; de la endometriosis; de miomas; de tumores hormonodependientes (también en mujeres premenopáusicas), por ejemplo, el carcinoma de mama o el carcinoma de endometrio, de la infertilidad, de enfermedades prostéticas, de enfermedades benignas de de las mamas como por ejemplo, la mastopatia, del ataque de apoplejía, de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que van acompañadas con la muerte celular de neuronas.
10. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para inducir la ovulación, para inhibir la maduración de esperma; para paliar los síntomas de la andropausia y menopausia, es decir, para la terapia de sustitución hormonal masculina y femenina, para la prevención o prevención y para el tratamiento de molestias que acompañan la dismenorrea, de sangrados uterinos disfuncionales, del acné, de enfermedades cardiovasculares, de la hipercolesterolemia, de la arterieesclerosis, de la proliferación de células de músculos lisos arteriales, del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido, de la hipertensión sanguínea pulmonar primarias, de la osteoporosis, de la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas, en mujeres con histerectomía o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas LHRH, de la artritis reumatoide, de la enfermedad de Alzheimer; de la endometriosis; de miomas; de tumores hormonodependientes (también en mujeres premenopáusicas), por ejemplo el carcinoma de mama o el carcinoma de endometrio, de la infertilidad, de enfermedades prostéticas, de enfermedades benignas de las mamas como por ejemplo la mastopatia, del ataque de apoplejía, de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que van acompañadas con la muerte celular de neuronas.
11. Medicamento que contiene un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con otra sustancia activa, particularmente con análogos de LHRH, para el tratamiento de la endometriosis.
12. Medicamento que contiene un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con un vehículo farmacéuticamente apropiado, no tóxico inerte.
13. Medicamento de la reivindicación 7 u 8 para inducir la ovulación, para inhibir la maduración de esperma; para paliar los síntomas de la andropausia y menopausia, es decir, para la terapia de sustitución hormonal masculina y femenina, para la prevención o prevención y para el tratamiento de molestias que acompañan la dismenorrea, de sangrados uterinos disfuncionales, del acné, de enfermedades cardiovasculares, de la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia, de la arterieesclerosis, de la proliferación de células de músculos lisos arteriales, del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido, de la hipertensión sanguínea pulmonar primarias, de la osteoporosis, de la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas, en mujeres con histerectomía o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas LHRH, de la artritis reumatoide, de la enfermedad de Alzheimer; de la endometriosis; de miomas; de tumores hormonodependientes (también en mujeres premenopáusicas), por ejemplo el carcinoma de mama o el carcinoma de endometrio, de la infertilidad, de enfermedades prostéticas, de enfermedades benignas de las mamas como por ejemplo la mastopatía, del ataque de apoplejía, de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que van acompañadas con la muerte celular de neuronas.
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