RU2310643C2 - Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов - Google Patents

Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов Download PDF

Info

Publication number
RU2310643C2
RU2310643C2 RU2004114559/04A RU2004114559A RU2310643C2 RU 2310643 C2 RU2310643 C2 RU 2310643C2 RU 2004114559/04 A RU2004114559/04 A RU 2004114559/04A RU 2004114559 A RU2004114559 A RU 2004114559A RU 2310643 C2 RU2310643 C2 RU 2310643C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
general formula
formula
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
RU2004114559/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004114559A (ru
Inventor
Иоганнес ПЛАТЦЕК (DE)
Иоганнес Платцек
Вольфганг БЕКМАНН (DE)
Вольфганг Бекманн
Йенс ГАЙСЛЕР (DE)
Йенс Гайслер
Хольгер КИРШТАЙН (DE)
Хольгер КИРШТАЙН
Ульрих НИДБАЛЛА (DE)
Ульрих НИДБАЛЛА
Экхард ОТТОВ (DE)
Экхард ОТТОВ
Зигмар РАДАУ (DE)
Зигмар РАДАУ
Клаудиа ШУЛЬЦ (DE)
Клаудиа ШУЛЬЦ
Томас ВЕССА (DE)
Томас ВЕССА
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10151095A external-priority patent/DE10151095A1/de
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of RU2004114559A publication Critical patent/RU2004114559A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2310643C2 publication Critical patent/RU2310643C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым промежуточным продуктам и усовершенствованному способу получения соединения С:
Figure 00000001
Предлагаемый в изобретении способ получения основан на использовании недорогих исходных материалов, позволяет получать промежуточные продукты с высоким выходом и высокой степенью чистоты без необходимости проводить операции по хроматографической очистке и может быть реализован в условиях крупномасштабного промышленного производства. Изобретение относится к усовершенствованным способам получения соединения формулы I:
Figure 00000002
соединения формулы II:
Figure 00000003
соединения формулы III:
Figure 00000004
соединения формулы VIII:
Figure 00000005
соединения формулы IX:
Figure 00000006
а также к реагенту, состоящему из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, для щадящего и селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах. 11 н. и 1 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам и к новому способу получения бензоциклогептена С. Предлагаемый в изобретении способ получения его промежуточных продуктов основан на использовании недорогих исходных материалов, обеспечивает высокий выход и высокую степень чистоты промежуточных продуктов без операций по их хроматографической очистке и позволяет реализовать технологический процесс в промышленном масштабе.
Соединения общей формулы А (WO 00/03979) представляют собой соединения, обладающие сильным антиэстрогенным действием. Речь идет при этом о селективных эстрогенах, действие которых проявляется тканеселективно (избирательно по отношению к тканям). Это эстрогенное действие проявляется прежде всего по отношению к костной ткани. Преимущество данного класса соединений заключается в том, что на матку и печень они не оказывают никакого воздействия или оказывают его лишь в самой минимальной степени.
Указанные соединения могут вместе с тем обладать и антиэстрогенной эффективностью, что можно подтвердить, в частности, тестированием по предупреждению роста матки или на моделях опухолей.
Соединения с подобным профилем действия обозначают как селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM, от англ. "selective estrogene receptor modulator"). Наиболее известным представителем этого класса соединений является ралоксифен, допущенный для применения в качестве медикамента, предназначенного для предупреждения и лечения постменопаузального остеопороза.
Поскольку речь, как правило, идет о соединениях, применяемых в высокой дозировке, возникают значительные трудности, связанные с получением действующих веществ в больших количествах. Особенно актуальной поэтому для данного класса веществ остается потребность в разработке простого в осуществлении и недорогого синтеза.
Получение соединений общей формулы А
Figure 00000013
описано в заявке WO 00/03979. В приведенной формуле SK, R1 и R2 обозначают особые остатки боковых цепей, которые более подробно поясняются в указанной заявке.
Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать более эффективный способ получения соединения формулы С (пример 9 в WO 00/03979).
Обменную реакцию с получением целевого соединения С осуществляют согласно WO 00/03979 следующим образом (см. примеры 8 и 9):
Figure 00000014
Описанный в WO 00/03979 синтез включает большое число стадий и предусматривает несколько операций по хроматографической очистке. Крупномасштабный промышленный синтез, когда требуется получать несколько сот килограммов соединения С, связан с исключительными трудностями. Таким образом, промышленное производство по получению тканеселективных эстрогенов общей формулы А, т.е. соединений, описанных в заявке WO 00/03979 и прежде всего в примере 9 (в данной заявке соединение С), диктует необходимость в разработке более эффективного и включающего меньшее число стадий синтеза.
В отличие от синтеза, представленного в WO 00/03979, предлагаемый в настоящем изобретении новый способ получения соединения С отличается тем, что путь к получению главного промежуточного продукта В удалось сократить за счет существенного снижения числа стадий. Вместе с тем дальнейшая последовательность проведения реакции с получением конечного продукта С осталась неизменной.
Благодаря упрощенной технологии (несколько методов получения продуктов в одном аппарате) для получения соединения С требуется выделять лишь 8 промежуточных продуктов.
Нижеприведенная таблица наглядно иллюстрирует преимущества нового способа по сравнению с уровнем техники.
  Суммарное число стадий Хроматографические операции Суммарный выход [%]
WO 00/03979 16* 2 <6
способ по изобретению*** 8** 0 36
Примечание:
*с одновременным учетом Journ. Med. Chem. (15) (1972), cc.23-27,
** включено получение фенилбороновой кислоты,
***см. пример 1 в настоящем описании.
Еще одним важным преимуществом предлагаемого в изобретении способа является практическая возможность получения продуктов без операций по хроматографической очистке и с высокой степенью чистоты.
Предлагаемый в изобретении способ позволяет, кроме того, вводить еще и другие, замещенные заместителем R2 ароматические соединения благодаря применению предлагаемого промежуточного продукта общей формулы I
Figure 00000015
где
L обозначает С2-С10алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной,
Х обозначает Cl или Br,
Ar обозначает ароматический или гетероароматический остаток, который необязательно может содержать до 3-х заместителей.
Положенная в основу изобретения задача решается с помощью соединений общей формулы I
Figure 00000016
где
L обозначает С2-С10алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной,
Х обозначает Cl или Br,
Ar обозначает ароматический или гетероароматический остаток, который необязательно может содержать до 3-х заместителей.
Соединения общей формулы I получают из метиловых эфиров общей формулы II
Figure 00000017
где L, Х и Ar имеют значения, указанные для общей формулы I, путем селективного отщепления метилового эфира с помощью реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина (в соотношении 1:1-1:1,5).
Используемое количество этого реагента может составлять от 1 до 6 экв. (в пересчете на трибромид бора и отщепляемый ароматический метиловый эфир). Указанную реакцию проводят в апротонных растворителях, таких, например, как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорметан, предпочтительно, однако, в дихлорметане, при температурах в интервале от -30 до +50°С, предпочтительно от 10 до 30°С.
Исключительно высокая селективность отщепления ароматического метилового эфира в присутствии высших ароматических алкиловых эфиров является неожиданным фактором. Фенольные продукты при этом получают с высокой степенью чистоты и очень хорошим выходом.
Использование BBr3 для отщепления ароматических метиловых эфиров специалистам в принципе известно (см. Synthetic Communications 9 (5), 1979, cc.407-410). Без добавления лутидина селективное отщепление осуществлять не удается (происходит отщепление всех ароматических эфиров). Лишь комбинация с 2,6-лутидином позволяет добиться неожиданного эффекта избирательности.
Соединения общей формулы II получают из соединений общей формулы III
Figure 00000018
где
Ar обозначает ароматический или гетероароматический остаток, который необязательно может содержать до 3-х заместителей, а
R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С1-С8алкильную группу, предпочтительно CF3, C4F9 или С8F17,
взаимодействием с фенолбороновыми кислотами общей формулы IV
Figure 00000019
где L и Х имеют значения, указанные для формулы I, с помощью известных специалистам методов катализированной палладием реакции сочетания по Сузуки (Journ. Org. Chem. 64, 1999, cc.6797-6803; Chem. Rev. 95, 1995, cc.2457-2483; Pure Appl. Chem. 63, 1991, cc.419-422; Synlett, 1990, cc.221-223; Journ. Org. Chem. 58, 1993, cc.2201-2208). В этих целях могут применяться коммерчески доступные Pd-катализаторы, такие, например, как Pd(PPh3)4 или Pd(Cl2)(PPh3)2 (информацию о других катализаторах см., например, в каталоге STREM №18, 1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and organometallics).
Соединения общей формулы III получают из кетонов общей формулы V
Figure 00000020
где Ar имеет значение, указанное для общей формулы I, взаимодействием, осуществляемым по известным специалистам методам получения енолтрифлатов (см. Journ. Amer. Soc., EN, 96, 1974, cc.1100-1110; Chem. Ber., GE, 110, 1977; Tetrahedron Lett, EN, 23, 1, 1982, cc.117-120; Synthesis, EN, 1, 1981, cc.29-30; Tetrahedron Lett, EN, 40, 29, 1999, cc.5337-5340), с реагентом общей формулы VI
Figure 00000021
где
R имеет значение, указанное для общей формулы III, а
Nu обозначает уходящую группу, такую, например, как F, Cl, J или R-SO3-.
Особенно успешной зарекомендовала себя комбинация нонафторбутилсульфонилфторида и ДБУ (диазабициклоундецена) в ТГФ при 0°С. Полученные таким путем нонафлаты неожиданно отличаются высокой устойчивостью, и при необходимости их можно выделять в твердой форме. Как правило, однако, растворы сырых продуктов непосредственно используют в последующих реакциях. Соединения общей формулы VI являются коммерчески доступными продуктами (поставщики: фирмы Aldrich, Fluorochem и др.).
Соединения общей формулы IV можно получать из соединений общей формулы VII
Figure 00000022
где L и Х имеют значения, указанные для общей формулы I, а Hal обозначает атом галогена, такого как Cl, Br или J, по известным специалистам методам получения фенилбороновых кислот из галоароматических соединений (см. Houben-Weyl, "Methoden der organiscen Chemie", изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1982, том 13/3а, cc.637 и далее).
Особенно целесообразным оказалось использовать н-бутиллитий для обмена галогена на металл, после чего литиевое соединение подвергают взаимодействию с В(ОМе)3 и затем гидролизуют кислотой с образованием требуемого производного фенилбороновой кислоты.
Процесс получения соединений общей формулы VII осуществляют по известным специалистам методам получения простых феноловых эфиров (см. Mol. Cryst. Liq. Cryst, EN, 158, 1988, cc.209-240; Synth. Commun., EN 28, 16, 1998, cc.3029-3040; Journ. Chem. Soc. Perkin Trans., EN, 2, 1989, cc.2041-2054) из соответствующих галофенолов и симметричных или несимметричных дигалоалканов (например 5-бром-1-хлорпентана). Соответствующие фенолы и дигалогениды являются коммерчески доступными продуктами.
Получение кетонов общей формулы V в тех случаях, когда Ar обозначает фенильный остаток, описан в Indian Journ. Chem., август 1996, том 25В, cc.832-837. Описанная в данной публикации многостадийная последовательность получения этого промежуточного продукта, во-первых, требует значительного времени, а во-вторых, крайне трудна для реализации в промышленном масштабе.
Figure 00000023
В отличие от этой технологии, особенно в условиях крупномасштабного промышленного производства, наиболее целесообразно получать соединения общей формулы V из соединений общей формулы VIII, где Ar имеет значение, указанное для общей формулы I, с помощью известных специалистам методов циклизации (замыкания цикла) по реакции Фриделя-Крафтса (Chem. Rev. 70, 1970, с.553).
Как особенно предпочтительное можно назвать применение полифосфорной кислоты при температурах в интервале от 80 до 120°С.
Полифосфорную кислоту можно приобрести на рынке или же использовать в свежеприготовленном виде.
Соединения общей формулы VIII получают в свою очередь известным образом из соединений общей формулы IX
Figure 00000024
путем каталитического гидрирования (см. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1980, том 4/1 с, часть 1, cc.14 и далее).
Соединения общей формулы VIII можно получать по реакции получения продукта в одном аппарате исходя из 3-метоксибензальдегида
Figure 00000025
который катализируемым основанием взаимодействием с ацетальдегидом превращают в 3-метоксикоричный альдегид (см. Organic Reactions, том 16, 1968, cc.1 и далее; Justus Liebigs Ann. Chem. 412, 1917, с.322)
Figure 00000026
и без выделения подвергают затем по реакции Кневеннагеля взаимодействию с соединением общей формулы Х
Figure 00000027
где Ar имеет значение, указанное для общей формулы I (получение соединений VIII, в том числе условия проведения реакции Кневеннагеля, см. в Organic Reactions, том 15, 1967, сс. 204 и далее).
Соединения общей формулы Х являются коммерчески доступными продуктами (поставщики, например, фирмы Aldrich, Fluka и др.) или же их можно без проблем получать по известным специальным методам, используемым для получения арилуксусных кислот (см. Journ. Amer. Chem. Soc. 78, 1956, с.6037; Can. Journ. Chem., EN 7031992, сс. 992-999; Journ. Amer. Chem. Soc., EN 11251990, сс. 1894-1896; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 70, 1951, сс. 977, 983; Journ. Amer. Chem. Soc. 69, 1947, с.1797).
При получении коричного альдегида целесообразно, как было установлено, использовать неорганическое основание, такое как NaOH, КОН, предпочтительно КОН. Реакцию проводят в воде при температурах в интервале от 1 до 30°С. При этом ацетальдегид можно применять в количестве до 5 экв. Особенно предпочтительным зарекомендовал себя вариант, в котором ацетальдегид и основание добавляют небольшими порциями с интервалами времени перед каждым последующим добавлением по 10-30 мин.
Для реакции Кневеннагеля предпочтительно использовать в качестве основания ацетангидрид, а также триэтиламин. Реакция протекает при температуре в интервале от 60°С до температуры перегонки.
Предлагаемый в изобретении способ может применяться также для получения соединений общей формулы XI
Figure 00000028
где Ar, L и X имеют значения, указанные для общей формулы I, при этом вместо галофенолов общей формулы VII в качестве исходных веществ используют соответствующие галоалканзамещенные галоароматические соединения общей формулы XII и далее работают аналогичным образом:
Figure 00000029
Соединения общей формулы XII известны из литературы и часть из них являются коммерчески доступными продуктами.
В качестве предпочтительных остатков L можно назвать, например, -С2Н4-, -С3Н6-, СН2-СН(СН3)-СН2, -С4Н8-, -С5Н10-, -С6Н12-, -С7Н14-, -С8Н16-. Наиболее предпочтителен из них остаток -C5Н10-.
Х обозначает предпочтительно атом хлора.
В качестве остатка Ar можно назвать, например, несколько остатков следующих формул:
Figure 00000030
Особенно предпочтительными являются при этом фенильный, пиридильный и тиофеновый остаток.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах
Пример 1
Пример 1а
(2Z,4Е)-5-(3-метоксифенил)-2-фенилпентадиен-2,4-диеновая кислота
К 750г (5,5 моля) 3-метоксибензальдегида в 3750 мл воды добавляют 310 мл 20%-ного водного едкого кали. Затем в течение 30 мин по каплям добавляют 160 мл ацетальдегида, растворенных в 450 мл воды, таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 30°С. После этого данную операцию повторяют 7 раз (сначала 310 мл 20%-ного водного КОН, затем 160 мл ацетальдегида/450 мл воды/30 мин). После добавления последней порции перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее добавляют 3750 мл метил-трет-бутилового эфира и тщательно перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют и смешивают со смесью из 250 мл ледяной уксусной кислоты и 250 мл воды. После 5-минутного перемешивания добавляют 1500 мл воды и перемешивают еще в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют, после чего концентрируют ее досуха в вакууме.
К остатку (масло оранжевого цвета) добавляют 748,80 г (5,5 моля) фенилуксусной кислоты, 1000 мл ангидрида уксусной кислоты и 1470 мл триэтиламина и в течение 4 ч нагревают до 100°С. Затем при давлении 15 мбар отгоняют растворитель и остатку дают нагреться до комнатной температуры. После этого остаток растворяют в 2500 мл метил-трет-бутилового эфира. Далее охлаждают до 0°С и по каплям медленно добавляют 600 мл концентрированной соляной кислоты. Затем добавляют 2000 мл воды и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и смешивают с 1100 мл 50%-ного водного едкого натра. Далее добавляют 830 мл воды. В течение 30 мин интенсивно перемешивают и водную фазу отделяют (продукт в водяной фазе). Органическую фазу повторно отделяют путем размешивания с 1100 мл едкого натра и 830 мл воды. Водную фазу отделяют и объединяют с первой водной фазой.
К обеим объединенным водным фазам добавляют 1700 мл метал-трет-бутилового эфира и интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Затем водную фазу отделяют и с помощью концентрированной соляной кислоты значение рН устанавливают на 1,5. Выпавшую в осадок кислоту экстрагируют 4000 мл метил-трет-бутилового эфира. Органическую фазу концентрируют досуха в вакууме. Затем добавляют 2000 мл этанола и примерно 1000 мл этанола отгоняют в вакууме. Далее повторно добавляют 1000 мл этанола и выпавший осадок отделяют путем перемешивания в течение 1 ч при 0°С. После этого отфильтровывают от осадка и промывают 350 мл холодного этанола.
Светложелтое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С.
Выход: 1094 г (71% от теории) твердого вещества светло-желтого цвета.
Элементный анализ:
рассч. С 77,12 Н 5,75
обнар. С 77,23 Н 5,84
Пример 1б
5-(3-метоксифенил)-2-фенилпентановая кислота
1000 г (3,567 моля) соединения, указанного в заголовке примера 1а, растворяют в 8 л тетрагидрофурана и добавляют 75 г палладиевого катализатора 30 (10%-ного Pd/С). Затем гидрируют при комнатной температуре при давлении 2 бара. После этого отфильтровывают от катализатора, промывают 500 мл тетрагидрофурана и раствор концентрируют досуха в вакууме.
Выход: 1015 г (100% от теории) бесцветного вязкого масла.
Элементный анализ:
рассч. С 76,03 Н 7,09
обнар. С 76,12 Н 7,15
Пример 1в
7-метокси-2-фенил-1-бензосуберон
К 560 г (1,97 моля) соединения, указанного в заголовке примера 1б, добавляют 5,6 кг 115%-ной полифосфорной кислоты и в течение 3 ч нагревают до 95°С. Затем раствору дают остыть до 50°С и этот все еще теплый раствор сливают в 9 л смеси воды со льдом. Далее добавляют 5000 мл метил-трет-бутилового эфира и интенсивно перемешивают в течение 10 мин. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще раз промывают 1500 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы промывают один раз 4000 мл воды, а затем 1200 мл 5%-ного водного едкого натра. Органическую фазу отделяют и смешивают с 280 г активированного угля. После 2-часового кипячения с обратным холодильником активированный уголь отфильтровывают, промывают небольшим количеством метил-трет-бутилового эфира и фильтрат досуха концентрируют в вакууме.
Выход: 456,5 г (87% от теории) бесцветного масла, которое при стоянии кристаллизуется.
Элементный анализ:
рассч. С 81,17 Н 6,81
обнар. С 81,29 Н 7,02
Пример 1г
4-[(5-хлорпентил)окси]фенилбороновая кислота
1000 г (5,78 моля) 4-бромфенола, 1125,7 г (6,069 моля) 1-бром-5-хлорпентана и 1118,3 г (8,092 моля) карбоната калия загружают в 4000 мл диметилформамида и в течение 5 ч перемешивают при 60°С. Смесь охлаждают до 20°С и добавляют 3500 мл толуола. Затем отфильтровывают от выпавших в осадок солей и соли трижды промывают толуолом порциями по 3500 мл. ДМФ/толуоловый фильтрат смешивают с 4000 мл воды и в течение 5 мин размешивают. Толуолсодержащую фазу отделяют, а водную фазу один раз промывают 3000 мл толуола. Затем толуолсодержащие фазы объединяют и в течение 20 мин размешивают с 4000 мл 5%-ного водного едкого натра. После этого толуолсодержащую фазу отделяют, промывают 4000 мл воды и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 9 л тетрагидрофурана и охлаждают до внутренней температуры -65°С. Затем медленно по каплям добавляют 2860 мл раствора н-бутиллития (1,6-молярного в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. При этой температуре -65°С перемешивают в течение 30 мин. Далее по каплям добавляют 1291 г триметилового эфира борной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при -65°С. Затем нагревают до -20°С. Для последующей переработки осторожно добавляют по каплям раствор из 2200 мл воды/метанола (соотношение 1:1) таким образом, чтобы температура не превышала -15°С. По завершении указанного добавления осторожно добавляют 11 л 2н. водной соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем температуре дают подняться до комнатной, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют один раз 5000 мл и один раз 2000 мл метил-трет-бутилового эфира.
Органические фазы объединяют и размешивают с 11 л 2н. едкого натра в течение 30 мин. Водную фазу отделяют (продукт) и дважды промывают метил-трет-бутиловым эфиром порциями по 3000 мл. Значение рН водной фазы добавлением 6н. соляной кислоты устанавливают на 1, затем добавляют 6000 мл метил-трет-бутилового эфира и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, один раз промывают 3000 мл воды и в завершение досуха упаривают в вакууме.
Выход: 1219,5 г (87% от теории) твердого вещества розового цвета.
Элементный анализ:
Рассч. С 68,45 Н 6,73 Cl 6,97 В 2,12
Обнар. С 68,59 Н 6,84 Cl 6,89 В 2,03
Пример 1д
5-{4-[(5-хлорпентил)окси]фенил}-2-метокси-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен
81,67 г (306,64 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1в, растворяют в 400 мл тетрагидрофурана/метил-трет-бутилового эфира и раствор охлаждают до 3°С. Затем к раствору добавляют 56,02 г (367,97 ммоля) диазабициклоундецена (ДБУ), поддерживая при этом температуру на уровне 3°С. Затем промывают 40 мл ТГФ. Далее добавляют 111,46 г (367,97 ммоля) фторангидрида перфторбутан-1-сульфоновой кислоты (при 3°С), промывают 40,86 мл метил-трет-бутилового эфира, причем температура в процессе добавления не должна превышать 8°С. После 12-часового перемешивания при 3°С к реакционному раствору добавляют при 10°С 290 мл 10%-ного раствора карбоната калия (в пересчете на 3,5-кратное количество эдукта) и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до объема порядка 500 мл. Полученный таким путем раствор сырого нонафлата используют на последующей стадии.
78,08 г (321,97 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1г, растворяют при комнатной температуре в 390 мл МТБ и к раствору добавляют 310 мл 2-молярного водного раствора К2СО3. Затем добавляют 1,076 г хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,533 ммоля, 0,005 мол. экв.), суспендированного в 10 мл метил-трет-бутилового эфира. После этого добавляют полученный выше раствор нонафлата и в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Далее охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 455 мл 2н. водного NaOH. Затем в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и перемешивают в 20 течение 15 мин при комнатной температуре с 455 мл 2н. водного HCl.
Органическую фазу отделяют и смешивают с 15 г активированного угля. После этого в течение короткого промежутка времени нагревают до температуры перегонки и еще горячий раствор фильтруют через кизельгур. Затем дважды промывают метил-трет-бутиловым эфиром порциями по 100 мл. Фильтрат концентрируют при 40°С в вакууме. К остатку добавляют 455 мл метанола и образовавшийся осадок размешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Суспензию охлаждают до 5°С, отфильтровывают и промывают 100 мл холодного метанола. В завершение сушат при 40°С в вакууме.
Выход: 112,4 г (82% от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Элементный анализ:
рассч. С 77,92 Н 6,99 Cl 7,93
обнар. С 78,07 Н 7,10 Cl 7,87
Пример 1е
5-{4-[(5-хлорпентил)окси]фенил}-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол
127,51 г (508,93 ммоля) трибромида бора растворяют при комнатной температуре в 650 мл дихлорметана. К этому раствору медленно при 0°С добавляют раствор из 57,26 г (534,37 ммоля) 2,6-диметилпиридина в 320 мл дихлорметана (следить за тем, чтобы температура оставалась на уровне 0°С). Затем раствор охлаждают до 0°С. Далее ему дают нагреться до 20°С и по каплям добавляют раствор из 65,00 г (145,4 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1д (раствор в 300 мл дихлорметана), при этом внутренняя температура не должна превышать 20°С. После 4-часового перемешивания при 20°С раствор охлаждают до 0°С и при интенсивном перемешивании осторожно по каплям добавляют смесь из 10 мл воды и 65 мл тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору осторожно добавляют еще 1250 мл воды и в течение 30 мин перемешивают при 20°С. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 325 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют. Обе органические фазы объединяют и смешивают с 13 г NaHCO3 и 312 мл воды. Органическую фазу в течение 30 мин перемешивают при 20°С вместе с раствором NaHCO3. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до объема порядка 300 мл (кристаллизация начинается еще до достижения требуемого объема). Кристаллическую суспензию смешивают с 300 мл ацетона и при 40°С и давлении 300 мбар отгоняют примерно 320 мл растворителя. Затем в течение 1 ч перемешивают при 0°С. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного ацетона. Из маточного раствора после концентрирования можно получить еще одну кристаллическую фракцию.
Выход: 51,6 г (82% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ:
рассч. С 77,67 Н 6,75 Cl 8,19
обнар. С 77,54 Н 6,92 Cl 8,03
Пример 1ж
5-(4-{5-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфанил]пентилокси} фенил)-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол
100 г (230,9 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1е, и 132,1 г (881,1 ммоля) иодида натрия нагревают в 1000 мл метилэтилкетона (МЭК) в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем при пониженном давлении отгоняют примерно 650 мл растворителя и смешивают с 1500 мл воды. Далее в течение 15 мин перемешивают при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают его смесью из 240 мл холодного этанола и 160 мл воды. Все еще немного влажный осадок растворяют в 1200 мл тетрагидрофурана. При нормальном давлении отгоняют 400 мл тетрагидрофурана и добавляют 400 мл метанола. К этому раствору добавляют другой раствор, приготовленный в отдельной колбе следующим образом: 64,8 г (274,2 ммоля) 4,4,5,5,5-пентафторпентилтиоацетата растворяют в атмосфере азота в 300 мл метанола и при комнатной температуре добавляют 51 мл 30%-ного раствора метанолята натрия (в МеОН). Далее в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. После объединения обоих растворов их оставляют на 1 ч для перемешивания.
Для последующей обработки концентрируют в вакууме до остаточного объема порядка 350 мл. Затем к остатку добавляют 800 мл воды и в течение 30 мин перемешивают при 10°С. После этого отфильтровывают и промывают смесью из 360 мл воды и 40 мл метанола. В завершение сушат в вакууме при 40°С.
Выход: 124,1 г (91% от теории) бесцветного мелкокристаллического порошка.
Элементный анализ:
рассч. С 67,10 Н 5,97 S 5,43 F 16,08
обнар. С 66,95 Н 6,11 S 5,33 F 15,92
Пример 1з
5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]пентилокси} фенил)-6-фенил-8,9-дигидро-7Н-бензоциклогептен-2-ол
100 г (169,3 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1ж, растворяют в смеси из 800 мл ацетона и 500 мл метанола. Затем осторожно добавляют 175 мл воды. После этого добавляют 36,20 г (169,3 ммоля) периодата натрия и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 1000 мл дихлорметана и 1300 мл воды и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до половины объема. К остатку добавляют 950 мл толуола и при нормальном давлении осторожно отгоняют низкокипящие компоненты (дихлорметан и метанол). Затем нагревают до температуры, обеспечивающей отгонку примерно 50 мл толуола. Далее температуре дают понизиться до комнатной, при этом продукт кристаллизуется. После этого перемешивают в течение 30 мин при 10°С и выпавший осадок отфильтровывают. Затем дважды промывают слегка холодным толуолом и в завершение сушат в вакууме при 50°С.
Выход: 99,6 г (97% от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ:
рассч. С 65,33 Н 5,81 S 5,28 F 15,66
обнар. С 65,56 Н 5,93 S 5,12 F 15,47
Ниже рассмотрены другие примеры, иллюстрирующие получение универсального промежуточного продукта общей формулы I.
В нижеследующих таблицах указан выход и приведен элементный анализ других соединений. Эти соединения могут быть получены аналогичным описанному в примере 1 путем.
Аналогично примеру 1а получали следующие соединения, с тем, однако, отличием, что вместо фенилуксусной кислоты использовали другую арилуксусную кислоту:
Арилуксусная кислота Ar-CH2-COOH
Figure 00000031
 Выход: в % от теории
Figure 00000032
 рассч. С 72,58 Н 5,37 N 4,98
обнар. С 72,43 Н 5,41 N 4,87		 61
Figure 00000033
 рассч. С 72,58 Н 5,37 N 4,98
обнар. С 72,40 Н 5,48 N 4,83		 59
Figure 00000034
 рассч. С 72,58 Н 5,37 N 4,98
обнар. 72,38 Н 5,51 N 4,80		 57
Figure 00000035
 рассч. С 72,47 Н 5,07 F 6,37
обнар. С 72,34 Н 5,16 F 6,25		 70
Figure 00000036
 рассч. С 67,11 Н 4,93 S 11,20
обнар. С 67,01 Н 5,12 S 11,04		 63
Аналогично примеру 1б осуществляли гидрирование системы с двойной связью:
Ar
Figure 00000037
 Выход: в % от теории
Figure 00000038
 рассч. С 71,56 Н 6,71 N 4,91
обнар. С 71,48 Н 6,81 N 4,87		 99
Figure 00000039
 рассч. С 71,56 Н 6,71 N 4,91
обнар. С 71,43 Н 6,85 N 4,83		 100
Figure 00000040
 рассч. С 71,56 Н 6,71 N 4,91
обнар. С 71,40 Н 6,88 N 4,80		 100
Figure 00000041
 рассч. С 71,51 Н 6,33 F 6,28
обнар. С 71,62 Н 6,44 F 6,21		 100
Figure 00000042
 рассч. С 66,18 Н 6,25 S 11,04
обнар. С 66,03 Н 6,43 S 10,92		 99
Аналогично примеру 1в осуществляли циклизацию с образованием бензосуберонов:
Ar
Figure 00000043
 Выход: в % от теории
Figure 00000038
 рассч. С 76,38 Н 6,41 N 5,24
обнар. С 76,29 Н 6,55 N 5,13		 85
Figure 00000039
 рассч. С 76,38 Н 6,41 N 5,24
обнар. С 76,23 Н 6,54 N 5,10		 86
Figure 00000040
 рассч. С 76,38 Н 6,41 N 5,24
обнар. С 76,26 Н 6,50 N 5,17		 81
Figure 00000041
 рассч. С 76,04 Н 6,03 F 6,68
обнар. С 75,91 Н 6,12 F 6,63		 87
Figure 00000042
 рассч. С 70,56 Н 5,92 S 11,77
обнар. С 70,45 Н 6,05 S 11,68		 82
Аналогично примеру 1д через нонафлаты осуществляли реакцию сочетания по Сузуки:
Ar
Figure 00000044
 Выход: в % от теории
Figure 00000038
 рассч. С 75,07 Н 6,75 N 3,13 Cl 7,91
обнар. С 74,87 Н 6,85 N 3,02 Cl 7,83		 76
Figure 00000039
 рассч. С 75,07 Н 6,75 N 3,13 Cl 7,91
обнар. С 74,83 Н 6,83 N 3,11 Cl 7,80		 80
Figure 00000040
 рассч. С 75,07 Н 6,75 N 3,13 Cl 7,91
обнар. С 74,85 Н 6,80 N 3,04 Cl 7,85		 76
Figure 00000041
 рассч. С 74,91 Н 6,50 F 4,09 Cl 7,62
обнар. С 74,87 Н 6,61 F 4,01 Cl 7,55		 81
Figure 00000042
 рассч. С 71,58 Н 6,45 S 7,08 Cl 7,83
обнар. С 71,49 Н 6,55 S 6,98 Cl 7,75		 75
Аналогично примеру 1е отщепляли простые метиловые эфиры с помощью BBr3/2,6-лутидина:
Ar
Figure 00000045
 Выход: в % от теории
Figure 00000038
 рассч. С 74,73 Н 6,50 N 3,23 Cl 8,17
обнар. С 74,65 Н 6,63 N 3,15 Cl 8,08		 77
Figure 00000039
 рассч. С 74,73 Н 6,59 N 3,23 Cl 8,17
обнар. С 74,61 Н 6,61 N 3,10 Cl 8,11		 78
Figure 00000040
 рассч. С 74,73 Н 6,50 N 3,23 Cl 8,17
обнар. С 74,58 Н 6,70 N 3,07 Cl 8,05		 74
Figure 00000041
 рассч. С 77,58 Н 6,73 F 4,23 Cl 7,90
обнар. С 77,45 Н 6,87 F 4,13 Cl 7,81		 88
Figure 00000042
 рассч. С 74,20 Н 6,69 S 7,34 Cl 8,11
обнар. С 74,09 Н 6,79 S 7,25 Cl 8,02		 75

Claims (12)

1. Способ получения соединений общей формулы I
Figure 00000046
где L обозначает С2-С10алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной;
Х обозначает Cl или Br;
Ar обозначает фенил,
отличающийся тем, что метильную группу в ароматическом простом метиловом эфире в соединении общей формулы II
Figure 00000047
отщепляют с помощью реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина.
2. Способ получения соединений общей формулы II
Figure 00000047
где L обозначает С2-С10 алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной;
Х обозначает Cl или Br;
Ar обозначает фенил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы III
Figure 00000048
где Ar обозначает фенил;
R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С1-С8алкильную группу, предпочтительно CF3, С4F9 или C8F17,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Figure 00000049
где L обозначает С2-С10 алкиленовую цепь, которая может быть неразветвленной или разветвленной;
Х обозначает Cl или Br,
при катализе палладием (реакция сочетания по Сузуки).
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используемый катализатор на основе комплексного палладиевого соединения содержит либо Pd(0), либо Pd(II).
4. Способ получения соединений общей формулы III
Figure 00000048
где Ar обозначает фенил;
R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С1-С8алкильную группу, предпочтительно CF3, C4F9 или C8F17,
отличающийся тем, что соединение общей формулы V
Figure 00000050
где Ar имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI
Figure 00000051
где R представляет собой перфторированную прямоцепочечную С1-С8алкильную группу, предпочтительно CF3, C4F9 или C8F17;
Nu обозначает уходящую группу, такую как F, Cl, J или -R-SO3-, с использованием при этом органического или неорганического основания в апротонном растворителе.
5. Способ получения соединений формулы VIII
Figure 00000052
где Ar обозначает фенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы IX
Figure 00000053
гидрируют с использованием катализатора.
6. Способ получения соединений формулы IX
Figure 00000053
где Ar обозначает фенил,
отличающийся тем, что из 3-метоксибензальдегида и ацетальдегида при катализе основанием получают 3-метоксикоричный альдегид и затем этот альдегид в последующей реакции конденсации по Кневеннагелю подвергают взаимодействию с фенилуксусной кислотой.
7. Способ получения соединения С
Figure 00000054
отличающийся тем, что согласно п.5 получают соединение формулы IX, это соединение согласно п.4 гидрируют с получением соединения формулы VIII, это соединение циклизуют с помощью полифосфорной кислоты с получением соединения формулы V, это соединение согласно п.3 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI с получением соединения общей формулы III, это соединение согласно п.2 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV с получением соединения общей формулы II, где согласно п.1 метиловый эфир в соединении общей формулы II отщепляют с получением соединения общей формулы I, которое затем подвергают дальнейшей переработке для получения соединения С.
8. Соединения формулы
Figure 00000055
где Х обозначает атом хлора или брома.
9. Соединение формулы
Figure 00000056
10. Применение реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, для щадящего и селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах.
11. Применение реагента, состоящего из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, для щадящего и селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах при сохранении присутствующих в исходном соединении высших ароматических алкильных эфиров.
12. Реагент, состоящий из трибромида бора и 2,6-диметилпиридина, предназначенный для селективного отщепления метильной группы в ароматических простых метиловых эфирах в присутствии высших ароматических алкильных эфирах.
Обе даты приоритета в равной степени относятся ко всем пунктам формулы изобретения.
RU2004114559/04A 2001-10-12 2002-10-14 Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов RU2310643C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10151095.0 2001-10-12
DE10151095A DE10151095A1 (de) 2001-10-12 2001-10-12 Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
US33068101P 2001-10-29 2001-10-29
US60/330,681 2001-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004114559A RU2004114559A (ru) 2005-10-27
RU2310643C2 true RU2310643C2 (ru) 2007-11-20

Family

ID=26010392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004114559/04A RU2310643C2 (ru) 2001-10-12 2002-10-14 Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7321044B2 (ru)
EP (1) EP1436254A1 (ru)
JP (1) JP2005508964A (ru)
CN (1) CN100390143C (ru)
AU (1) AU2002349354B2 (ru)
BR (1) BR0213234A (ru)
CA (1) CA2464435A1 (ru)
HK (1) HK1075887A1 (ru)
IL (1) IL161322A0 (ru)
MX (1) MXPA04003500A (ru)
NO (1) NO20041969L (ru)
PL (1) PL369464A1 (ru)
RU (1) RU2310643C2 (ru)
WO (1) WO2003033461A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2048126A1 (de) 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8684695B2 (en) 2011-01-04 2014-04-01 General Electric Company Damper coverplate and sealing arrangement for turbine bucket shank
US8827642B2 (en) 2011-01-31 2014-09-09 General Electric Company Flexible seal for turbine engine
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238218A (en) 1963-12-04 1966-03-01 Ciba Geigy Corp Certain alpha-pyridyl benz[b]cyclo-alkan-1-ones and derivatives
US4617373A (en) 1985-02-15 1986-10-14 Eastman Kodak Company Condensation polymers and products therefrom
DE19833786A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Online, Reaction ID 3136119, 1986, реферат. DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Online, BRN: 5565189, entry date 12.02.1993, реферат. DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Online, BRN: 4010819, entry date 19.03.1991, реферат. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004114559A (ru) 2005-10-27
IL161322A0 (en) 2004-09-27
US20030162974A1 (en) 2003-08-28
AU2002349354B2 (en) 2008-12-18
WO2003033461A1 (de) 2003-04-24
CN100390143C (zh) 2008-05-28
NO20041969L (no) 2004-05-11
US7321044B2 (en) 2008-01-22
EP1436254A1 (de) 2004-07-14
HK1075887A1 (en) 2005-12-30
CN1602298A (zh) 2005-03-30
PL369464A1 (en) 2005-04-18
CA2464435A1 (en) 2003-04-24
BR0213234A (pt) 2005-01-04
MXPA04003500A (es) 2005-04-08
JP2005508964A (ja) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2202215B1 (en) Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol
KR100440102B1 (ko) 벤조티오펜 유도체의 제조 방법
RU2310643C2 (ru) Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов
JP3586288B2 (ja) ビフェニル誘導体の製法
JP5376939B2 (ja) 触媒スクリャービン反応
CN110041235B (zh) 一种n-苯基-n-对甲苯磺酰基三氟乙酰胺及应用
Faigl et al. A one-pot synthesis of ibuprofene involving three consecutive steps of superbase metalation
CS209933B2 (en) Method of making the 4-fluor-3-phenoxytoluen
CN112979523B (zh) 一种手性1,4-二苯基-2-羟基-1,4-二丁酮类化合物的制备方法
US6706905B1 (en) Method for producing palladium complex compound
ZA200403593B (en) Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as a valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens.
EP0993432B1 (en) Process for the preparation of trifluoromethyl acetophenone
JP2589564B2 (ja) スチレン誘導体類の製法
JPH09143139A (ja) シアノフルオロフェノ−ルの製造方法
Koldobskii et al. The general approach for the synthesis of substituted cyclobutenyl-and norbornadienyllithiums containing masked trifluoromethyl group
JP3569877B2 (ja) ｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法および３−クロロ−α−ブロモスチレン
JPH11279104A (ja) 芳香族アルデヒドの製造法
CA1068288A (en) 2-lower alkyl-2,3-dihydro-5-benzofuranyl esters of lower alkyl sulfonic acids
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
US4087464A (en) α-Halogeno-acetals of ethylenically unsaturated aldehydes and their preparation
KR100935016B1 (ko) 1-(2-하이드록시페닐)부타-2-엔-1-온 또는 크로만-4-온 유도체의 제조방법
JPS6220986B2 (ru)
Bao et al. CuI/L-proline potassium salt catalysed synthesis of vinyl sulfones via coupling reaction of vinyl bromides with sulfinic acid salts in ionic liquid
JP2006527186A (ja) 分割することのない３−アリール−２−アルコキシ・プロパン酸の調製方法
JPH0687852A (ja) ２−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091015