MXPA04003500A - Sintesis de benzocicloeptanos de oxigeno sustituido, usados como productos valiosos intermedios para producir estrogenos de tejido selectivo. - Google Patents

Sintesis de benzocicloeptanos de oxigeno sustituido, usados como productos valiosos intermedios para producir estrogenos de tejido selectivo.

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Abstract

La invencion se relaciona a productos intermedios y un metodo novedoso para producir benzocicloeptano C. El metodo inventivo para producir los productos intermedios novedosos del compuesto se basa en materiales de inicio eficaces en costo, que produce las etapas intermedias con altos rendimientos y pureza, sin recurrir a etapas de purificacion cromatografica y que permite la produccion en gran escala.

Description

SINTESIS DE BENZOCICLOHEPTANOS DE OXIGENO SUSTITUIDO, OSADOS COMO PRODUCTOS VALIOSOS INTERMEDIOS PARA PRODUCIR ESTROGENOS DE TEJIDO SELECTIVO DESCRIPCION La invención se relaciona a productos intermedios y un método novedoso para producir benzocicloheptano C. El método inventivo para la producción de sus productos intermedios, se basa en materiales de inicio eficaces en costo, produce las etapas intermedias con altos •rendimientos y pureza, sin recurrir a etapas de purificación cromatográfica y permite la producción en gran escala . Compuestos de la fórmula general A (WO 00/03979) representan compuestos con una fuerte actividad antiestrogénica . En este caso, estos son estrógenos selectivos con actividad que se desarrolla de manera selectiva respecto al tejido. La actividad estrogénica se desarrolle en particular en huesos. La ventaja de esta familia de compuestos es que no se presenta actividad estrogénica o solamente poca actividad estrogénica en el útero y el hígado. Los compuestos pueden tener también una actividad antiestrogénica detectable, por ejemplo en un ensayo de crecimiento anti-útero o en modelos de tumor.
Compuestos con un semejante perfil de actividad son denominados moduladores selectivos de receptor de estrógeno (SERM) . El representante más conocido de esta familia de compuestos es raloxifeno, que se autoriza ahora como medicamento para la prevención y el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica. Como en general se trata de compuestos de dosificación grande, es esencial poder ofrecer cantidades mayores de sustancias activas. El deseo de contar con una síntesis sencilla y de bajo costo para esta familia de sustancias es, por lo tanto, particularmente fuerte. La producción de compuestos de la fórmula general A es descrita en WO 00/03979. En este caso, SK, Rl y R2 designan radicales especiales de cadenas laterales que se especifican con más detalle en la solicitud precedentemente mencionada. El objeto de esta invención es ofrecer un método más eficiente para la producción del compuesto de fórmula C (ejemplo 9 en WO 00/03979) .
La reacción para preparar el compuesto C buscado se describe en WO 00/03979 (véase ejemplos 8 y 9) como sigue: • La síntesis descrita en WO 00/03979 tiene una cantidad muy grande de etapas y comprende varias etapas de purificación cromatográfica . Un aumento de escala de esta síntesis con la meta de producir varios cientos de kg del compuesto C se encuentra con dificultades extremas. La producción en escala industrial, por lo tanto, requiere de una secuencia de síntesis más corta y más efectiva para la producción de estrógenos selectivos de tejidos de la fórmula general A de los compuestos manifestados en WO 00/03979 y particularmente del ejemplo 9 (aquí, C) . Con relación a la síntesis manifestada en WO 00/03979, el método nuevo para la producción de compuesto C de conformidad con la presente invención se distingue porque se logra una reducción considerable de la cantidad de etapas para la etapa B intermedia central. En este caso, la secuencia conectada con a esta en el producto final C permanece sin cambios. Basado en la implementación simplificada (varias transformaciones de recipiente único) , es necesario aislar solamente 8 etapas intermedias para la producción de C. La tabla siguiente muestra una comparación del nuevo método y' del estado de la técnica.
*J. Med. Chem. (15) 1972, 23-27 se consideró también en este caso **Incluye la producción de acido fenil-borónico ***véase ejemplo 1 de la presente solicitud Otra ventaja del método inventivo constituye el hecho que los productos se acumulan con gran pureza sin etapas cromatográficas de purificación. Adicionalmente, el método inventivo permite la introducción de compuestos aromáticos adicionales que son sustituidos con R2, mediante el empleo inventivo de etapas intermedias de la fórmula general I donde L denota una cadena de C2-Ci0-alquileno que puede estar ramificado o sin ramificar, X denota Cl o Br, Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes . El objetivo de la invención se cumple mediante la preparación de compuestos de la fórmula general (I) donde L denota una cadena de C2-Ci0-alquileno que puede estar ramificado o sin ramificar, X denota Cl o Br, Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes . Después de la producción de estas etapas intermedias de la fórmula general I, la reacción puede continuar para preparar los productos finales de la fórmula general A, tal como se describe en WO 00/037979. Compuestos de la fórmula general I se obtienen partiendo de éteres metílicos de la fórmula general II con L, X y Ar teniendo el significado indicado en la fórmula general I, mediante separación selectiva de éter metílico con un reactivo consistiendo de tribromuro borónico y 2,6-dimetilpiridino (a una razón de 1:1 a 1:1.5) . El monto del reactivo empleado puede estar entre 1 y 6 equivalentes (relativo al tribromuro borónico y el éter metílico aromático que debe separarse) . La reacción se realiza en un solvente aprótico, como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano, pero preferentemente en diclorometano a temperaturas de -30°C a 50°C, preferentemente 10-30°C. La selectividad muy alta de la separación del éter metílico aromático en presencia de éteres de alquilo aromáticos superiores es sorprendente. En este caso, los productos de fenol se obtienen con gran pureza y excelentes rendimientos . El uso de BBr3 básicamente para la separación de éteres metílicos aromáticos es conocido para los expertos de la técnica (Synthetic Communications, 9 (5) , 407-410 (1979) ) . Sin adición de lutidina, la separación se realiza de manera no selectiva (se separan todos los éteres aromáticos). Solamente la' combinación con 2, 6-lutidinas brinda una selectividad sorprendente. Compuestos de la fórmula general II se producen partiendo de compuestos de la fórmula general III donde Ar denota un radical aromático o heteroaromático, qué puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes , R denota un grupo Ci-Cg-alquilo perfluorado, preferentemente CF3, C F9, C8F17, mediante reacción con ácidos fenilborónicos de la fórmula general IV donde L y X tienen el significado que se indica en la fórmula general I de conformidad con los métodos del acoplamiento de Suzuki catalizados con paladio, conocidos por los expertos de la técnica (J. Org. Chem. 1999', 64, 6797-6803/Chem. Rev. 1995, 95, 2547-2483/Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422/Synlett 1990, 221-223/JOC 1993, 58, 2201-2208) .
Para este propósito, catalizadores de Pd comercialmente disponibles, como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 o Pd(Ci2), pueden emplearse (respecto a catalizadores adicionales, véase, por ejemplo, Chemicals for Research, Metals, Inorganics and Organometallics in STREM-Katalog No. 18, 1999-2001) . Compuestos de la fórmula general III se obtienen partiendo de cetonas de la fórmula general V donde Ar tiene el significado indicado en la fórmula general I, mediante reacción de conformidad con métodos para la producción de enol trxflatos conocidos para los expertos de la técnica. (J. Amer. Chem. Soc; EN; 96; 1874; 1100-1110/Chem. Ber.; GE; 110; 1977; 199-207/Tetrahedron Lett.; EN; 23; 1; 1982; 117-120/Synthesis ; EN; 1; 1981; 29-30/Tetrahedron Lett . ; EN; 40; 29; 1999; 5337-5340), con un reactivo de la fórmula general VI R-S02Nu (VI) donde R tiene el significado' que se indica en la fórmula general III, y u designa un grupo saliente, como, por ejemplo, F, Cl, I o R-SO3. La combinación de nonafluorobutilsulfonilo fluoruro con DBU en THF a 0°C ha mostrado ser ventajoso. Los nonanos que se obtienen de esta manera son sorprendentemente estables y pueden, si es deseable, aislarse en forma sólida. En general, sin embargo, las soluciones de producto crudo se usan en reacciones posteriores. Compuestos de la fórmula general VI están comercialmente disponibles (Aldrich, Fluorochena, etc.). Compuestos de la fórmula general IV pueden producirse partiendo de compuestos de la fórmula general VII donde L y X tienen el significado que se indica en la fórmula general I, y Hal denota un átomo de halógeno, tal como Cl, Br, I, de conformidad con el método para la producción de ácidos fenilborónicos a partir de compuestos halo-aromáticos, mismo que es conocido por los expertos de la técnica (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , " volumen 13/3a, pp. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) . Ha resultado ser ventajoso usar n-butil-litio para el intercambio halógeno metal. El compuesto de litio se pone a reaccionar a continuación con B(0Me)3 y se hidroliza con ácido para formar el derivado de ácido fenilborónico deseable. La producción del compuesto de la fórmula general VII se realiza de conformidad con los métodos de producción de éter fenólico que es conocido para los expertos de la técnica (Mol. Cryst. Liq. Crust.; EN: 158; 1988; 209- 240/Synth Commun.; EN; 28; 16; 1998; 3029-3040/J. Chem.
Soc. Perkin Tans. 2; EN; 1989; 2041-2054) con los halofenoles correspondientes y los dihaloalcanos simétricos o asimétricos (por ejemplo, 5-bromo-l-cloropentano) . Los fenoles y dihaluros correspondientes están disponibles comercialmente . La producción de cetones de la fórmula general V se describe en Indian J. Chem., Vol 25B, Agosto 1986, pp. 832-837 para el caso donde Ar denota un radical fenilo. La secuencia para la producción de esta etapa intermedia que se describe alli es muy larga y puede implementarse en escala industrial con gran dificultad.
Particularmente en implementaciones técnicas y aumento de escala, sin embargo, ha resultado ser muy ventajoso si los compuestos de la fórmula general V sean implementados a partir de compuestos de la fórmula general VIII con Ar teniendo el significado mencionado en la fórmula general I de conformidad con el método de alcohilación de Friedel-Crafts (Chem. Rev. 70, 553 (1970)). Como particularmente preferido sea mencionado el uso de ácido polifosfórico en el área de temperatura de 80 - 120°C. El ácido polifosfórico puede adquirirse, o también prepararse en fresco. La producción de compuestos de la fórmula general VIII se realiza de una manera conocida en el estado de la técnica de compuestos de la fórmula general IX mediante hidrogenación catalítica (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie," Volumen 4/lc parte 1, pp. 14 ss. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) . Compuestos de la fórmula general VIII pueden obtenerse en una reacción de recipiente único iniciando con 3-metoxibenzaldehido, que se pone a reaccionar en una reacción básica catalizada con acetaldehido para formar 3-metoxi-cinamaldehido (Organic Reactions, Vol. 16 (1968), p. 1 ss./Justus Liebigs Ann. Chem. ; 412; 1917; 322) y se pone a reaccionar sin aislamiento en una reacción de Knoevenagel subsiguiente con un compuesto de la fórmula general X con Ar teniendo el significado que se indica en la fórmula general I (Organic Reactions, Vol. 15 (1967), pp. 204 ss.) . Compuestos de la fórmula general X están comercialmente disponibles (por ejemplo, Aldrich, Fluka, etc.) o pueden obtenerse fácilmente de conformidad con el método para la producción de ácidos arilacéticos que es conocido por los expertos' de la técnica (J. Amer. Chem. Soc; 78; 1956; 6037/Can. J. Chem.; EN: 70; 3; 1992; 992-999 / J.Amer. Chem. Soc. ; EN: 112; 5; 1990; 1894-1896/ Recl.
Trav. Chim. Pays-Bas; 70; 1951; 977, 983 / J. Amer. Chem. Soc. ; 69; 1947; 1797) . Ha resultado ser ventajoso en la producción de cinamaldehido usar una base inorgánica como NaOH, KOH, preferentemente KOH. La reacción transcurre en agua a temperaturas de entre 1-30 °C. Hasta 5 equivalentes de acetaldehido pueden usarse. Ha resultado particularmente ventajoso adicionar acetaldehido y la base en pequeñas porciones y esperar en el intervalo 10 a 30 minutos antes de cada nueva adición. Para ' la reacción de Knoevenagel se usan preferentemente anhídrido acético y trietilamina como base. La temperatura reactiva está entre 60 °C y reflujo. El método inventivo también es conveniente para la producción de compuestos de la fórmula general XI donde Ar, L y X tienen el significado que se indica en la fórmula general I, iniciando y procediendo de manera análoga con los compuestos haloalcano-haloaromáticos de la fórmula general XII en lugar de los halofenoles de la fórmula general VII. Los compuestos de la fórmula general XII están conocidos en la literatura y están en parte disponibles comercialmente . Como radicales L preferidos pueden mencionarse a guisa de ejemplo: -C2H4-, -C3H6, CH2-CH(CH3)-CH2, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H14-r ~C8Hi6-. Particularmente preferido es el radical -C5H10. ün átomo de cloro está en el lugar de X. Algunos ejemplos pueden mencionarse a continuación para el radical Ar: Particularmente preferido aquí son el radical fenilo, el radical piridilo y el radical tiofeno. La invención se explica mediante los ejemplos siguientes: Ejemplo 1 Ejemplo la Ácido (2Z, 4E) -5- (3-metoxifenil) 2-fenilpentadien-2 , 4-dienóico 310 mi de una solución acuosa de 20% hidróxido de potasio se adiciona a 750 g (5.5 mol) de 3-metoxibenzaldehido en 3750 mi de agua. 160 mi de acetaldehido, disueltos en 450 mi de agua durante 30 minutos, se adiciona a continuación gota a gota de manera que la temperatura interna no exceda 30 °C. Después se repite este proceso 7 veces (primero 310 mi de KOH 20% acuoso, después 160 mi de acetaldehido/450 mi de agua/30 minutos) . Después de completar la última adición se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se adicionan 3750 mi de éter metil-tér-butilico y se agita a fondo durante 15 minutos. Se separa la fase orgánica y se mezcla con 250 mi de ácido acético glacial/250 mi de agua. Se agita durante 5 minutos. Después se adicionan 1500 mi de agua y se agita otros 5 minutos. La fase orgánica se separa y se evapora hasta sequedad al vacio. 748.80 g (5.5 mol) de ácido fenilacético, 100 mi de anhídrido de ácido acético y 1470 mi de trietilamina se adicionan al residuo (aceite de color naranja) y se caliente durante 4 horas a 100 °C. El solvente se retira por destilación a 15 mbar, y a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente. El residuo se disuelve en 2500 mi de éter metil-ter-butílico. Se enfría a 0°C, y se adicionan lentamente a gotas 600 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después se adicionan 200 mi de agua, y se agita durante 5 minutos. La fase orgánica se separa y se mezcla con 1100 mi de solución acuosa de 50% de hidróxido sódico. Después se adicionan 830 mi de agua. Se agita vigorosamente y a fondo durante 30 minutos, y la fase acuosa se separa (producto en fase acuosa) . La fase orgánica se precipita nuevamente con absorción durante una hora a 0°C. El precipitado se separa por filtración y se vuelve a purificar con 350 mi de etanol frío. El sólido ligeramente amarillo se seca al vacío a 40°C. Rendimiento: 1094 g (71% de la teoría) como sólido ligeramente amarillo. Análisis elemental: calculado C 77.12 H 5.75 encontrado C 77.23 H 5.84 Ejemplo Ib Ácido 5- (3-metoxifenil) -2-fenil-pentanóico 1000 g (3.567 mol) del compuesto titular del ejemplo la se disuelve en 8 1 de tetrahidrofurano, y 75 g de catalizador de paladio (10% Pd/C) se adiciona. Se hidrogeniza a temperatura ambiente (2 bares) . El catalizador se retira mediante filtración, se vuelve a purificar con 500 mi de tetrahidrofurano y la solución se evapora hasta sequedad al vacio. Rendimiento: 1015 g (100% de la teoría de un aceite incoloro, viscoso. Análisis elemental: Ejemplo le 7-metoxi-2-fenil-l-benzosuberona 5.6 kg de 115% ácido polifosfórico se adiciona a 560 g (1.97 mol) del compuesto titular del ejemplo Ib, y se calienta durante 3 horas a 95°C. Se deja enfriar a 50°C, y la solución, aún estando caliente, se vierte en 9 1 de agua helada. Después, 5000 mi de éter metil-terc-butílico se adiciona y se agita vigorosamente durante 10 minutos. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se vuelve a purificar con 1500 mi de éter metil-terc-butilico. Las fases orgánicas combinadas se purifican una vez con 4000 mi de agua, después con 1200 mi de solución acuosa de 5% hidróxido de sodio. La fase orgánica se separa y se mezcla con 280 g de carbón activado. Se pone a reflujo durante 2 horas. El carbón activado se retira por filtro, se lava con un poco de éter metil-terc-butilico, y el filtrado se evapora hasta sequedad al vacio. Rendimiento: 456.5 g (87% de la teoría) de un aceite incoloro, que cristaliza cuando se deja reposar. Análisis elemental: Ejemplo Id Ácido 4- [ (5-cloropentil) oxi] fenilborónico 1000 g (5.78 mol) de 4-bromofenol, 1125.7 g (6.069 mol) de l-bromo-5-cloropentano y 1118.3 g (8.092 mol) de carbonato potásico se adicionan a 4000 mi de dimetilformamida y se agita durante 5 horas a 60 °C. Se enfría a 20 °C, y se adicionan 3500 mi de tolueno. Las sales precipitadas se retiran por filtración. Las sales se purifican 3 veces con 3500 mi de tolueno cada vez.
El filtrado de D F/tolueno se mezcla con 4000 mi de agua y se precipita con absorción durante 5 minutos. La fase de tolueno se separa y la fase acuosa se purifica una vez con 3000 mi de tolueno. Las fases de tolueno se combinan y se precipitan después con absorción mediante 4000 mi de solución acuosa de 5% de hidróxido sódico. Se separa la fase de tolueno, se purifica con 4000 mi de agua y después se evapora hasta sequedad al vacio. El residuo se disuelve en 9 1 de tetrahidrofurano y se enfria a -65°C (temperatura interna) . Después se adicionan lentamente a gotas 2860 mi de solución de n-butil-litio (1.6 mol en hexano) . de manera que la temperatura no exceda -60 °C. Se agita durante otros 30 minutos a -65°C. Después se adicionan a gotas 1291 g de éster trimetilico de ácido bórico y se agita durante otras 2 horas a -65°C- Después se calienta a -20°C. Para elaboración, se adiciona con cuidado gota a gota una solución consistiendo de 2200 mi de agua/metanol 1:1, de manera que la temperatura no exceda -15 °C. Después de completar la adición, se adicionan con cuidado 11 litros de 2N ácido clorhídrico acuoso y se agita durante una hora a 0°C. Se permite subir a temperatura ambiente, se separa la fase orgánica, y la fase acuosa se extrae una vez con 5000 mi y después con 2000 mi de éter metanol-terc-butílico . Las fases orgánicas se combinan y se precipita con absorción mediante 11 litros de solución 2N de hidróxido sódico (30 minutos) . La fase acuosa se separa (producto) y purifica dos veces con 3000 mi de éter metil-terc-butilico. La fase acuosa se fija a pH 1 adicionando 6N ácido clorhídrico, después se adicionan 60000 mi de éter metil-terc-butílico, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se purifica una vez con 3000 mi de agua y después se evapora hasta sequedad al vacío. Rendimiento: 1219.5 g (87% de la teoría) sólido de color rosado Análisis elemental: Ejemplo le 5-{- [ ( 5-cloropentil) oxil fenil }-2-metoxi-6-fenil-8 , 9-dihidro-7H-benzociclohepteno 81.67 g (306.64 mmol) del compuesto titular del ejemplo 1c se disuelve en -400 mi de tetrahidrofurano/éter metil-terc-butílico, y la solución se enfría a 3°C. 56.02 g de diaza-biciclo-undecano DBU (367.97 mmol) se adiciona, siendo que la temperatura se mantiene a 3o. Se enjuaga con 40 mi de THF-. Después se adicionan 111.46 g de fluoruro de ácido perfluorobutan-l-sulfónico (367.97 mmol) (a 3°C) , se enjuaga con 40.86 mi de éter metil-terc-butílico, siendo que la temperatura no debería exceder 8°C durante la adición. Después se agita durante 12 horas a 3°C. 290 mi de solución de 10% de carbonato potásico (3.5 veces sobre el educto) se adiciona a la solución reactiva a 10 °C, y se agita durante 5 minutos. La fase orgánica se separa y se concentra mediante evaporación al vacío hasta un volumen de aproximadamente 500 mi. La solución de nonaflato crudo así obtenido se usa en la siguiente etapa. . 78.08 g del compuesto titular del ejemplo . Id (321.97 mmol) '; se disuelven en 390 mi de MTB a temperatura ambiente, y se adicionan 310 mi de solución 2M acuosa K2CO3. Después, 1.076 g de cloruro de bis- (trifenilfosfin) -paladio(II) (1.533 mmol, 0.005 MEq) s suspenden en 10 mi de éter metil-terc-butílico. Después, la solución de nonaflato precedentemente producido se adiciona a esto, y se pone a reflujo durante 30 minutos. Se enfría a temperatura ambiente y se mezcla con 455 mi de 2N NaOH acuoso. Después, se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. La fase orgánica se agita con 455 -mi de 2N HC1 acuoso durante 15 minutos a temperatura ambiente. La fase orgánica se separa y se mezcla con 15 g de carbón activado. Se pone brevemente a reflujo, y la solución aún caliente se filtra sobre tierra diatomácea . El filtrado se concentra por evaporación al vacio a 40°C. 455 mi de metanol se adiciona al residuo y el precipitado producido se precipita con absorción durante 6 horas a temperatura ambiente. La suspensión se enfria a 5°C, se filtra y se enjuaga con 100 mi de metanol frió. Se seca a 40°C al vacio. Rendimiento: 112.4 g (82% de la teoría) de un sólido incoloro, cristalino. Análisis elemental: Ejemplo lf 5-{ 4- [ (5-cloropentil) oxi] fenil } -6-fenil-8, 9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol 127.51 g de tribromuro borónico (508.93 mmol) se disuelven a temperatura ambiente en 650 mi de diclorometano . Una solución consistiendo de 57.26 g de 2,6-dimetilpiridina (534.37 mmol) en 320 mi de diclorometano se adiciona lentamente a 0°C (es aconsejable que la temperatura permanezca a 0°C) . Se enfría a 0°C. Se deja calentarse a 20 °C, y después se adiciona a gotas una solución consistiendo de 65.00 g (145.4 mmol) del compuesto titular del ejemplo le (disuelto en 300 mi de diclorometano) , y, en este caso, la temperatura interna no debe exceder 20°C. Se agita durante otras 4 horas a 20°C. La solución se enfría a 0°C, y se adiciona cuidadosamente gota a gota una mezcla consistiendo de 10 mi de agua y 65 mi de tetrahidrofurano mientras se agita vigorosamente. Después se adicionan otros 1250 mi de agua cuidadosamente a la solución reactiva, y se agita durante otros 30 minutos a 20°C. Se separa la fase orgánica, y la fase acuosa se vuelve a extraer en seguida con 325 mi de diclorometano. Se separa la fase orgánica. Ambas fases orgánicas se combinan y se mezclan con 13 g de NaHCC>3 y 312 mi de agua. La fase orgánica se agita con la solución de NaHC03 durante 30 minutos a 20 °C. La fase orgánica se separa y se concentra por evaporación al vacío a aproximadamente 300 mi (cristalización inicia aún antes de que se alcance el volumen deseable) . La suspensión de cristales se mezcla con 300 mi de acetona, y aproximadamente 320 mi de solvente se retira por destilación a 40°C/300 mbares . Después, se agita durante una hora a 0°C. Los cristales se separan mediante filtración y se lavan con un poco de acetona fría. Después de la concentración por evaporación se obtiene otra fracción de cristales de la solución madre. Rendimiento: 51.6 g (82% de la teoría) de un polvo incoloro, cristalino Análisis elemental: calculado C 77.67 H 6.75 Cl 8.19 encontrado C 77.54 H 6.92 Cl 8.03 Ejemplo lg 5- (4-{ 5- [ (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfañil] pentiloxi } -fenil) -6-fenil-8, 9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol 100 g (230.9 mmol) del compuesto titular del ejemplo lf y 132.1 g (881.1 mmol) de yoduro sódico se ponen a reflujo en 1000 mi de metil etil cetona (MEK) durante 16 horas. Después, aproximadamente 650 mi del solvente se retiran por destilación a presión reducida, y se mezcla con 1500 mi de agua. Se deja agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, el precipitado depositado se retira por filtración, y se lava con una mezcla consistiendo de 240 mi de etanol/160 mi de agua fría. El precipitado aún algo húmedo se disuelve en 1200 mi de tetrahidrofurano . A presión normal, 400 mi de tetrahidrofurano se retira por destilación, y se añaden 400 mi de metanol. Se adiciona solución a esta solución que se ha preparado en una probeta separada como sigue: 64.8 g (274.2 mmol) de 4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltioacetato se disuelve bajo atmósfera de nitrógeno en 300 mi de metanol, y 51 mi de una solución de 30% metanolato sódico (en MeOH) se adiciona a temperatura ambiente. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que se combinaron las dos soluciones, se deja agitar durante una hora más a temperatura ambiente. Para la elaboración se concentra mediante evaporación al vacío para dejar un volumen residual de aproximadamente 350 mi. 800 mi de agua se adiciona al residuo y se agita durante 30 minutos a 10 °C. Se filtra y lava con una mezcla consistiendo de 360 mi de agua/40 mi de metanol . Después, se seca al vacío a 40 °C. Rendimiento: 124.1 g (91% de la teoría) de un polvo incoloro, finamente cristalizado. Análisis elemental: Ejemplo lh 5-(4-{5-[ (RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil) sulfinil] pentiloxi } -fenil) -6-fenil-8 , 9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol 100 g (169.3 mmol) del compuesto titular del ejemplo lg se disuelve en 800 mi de acetona/500 mi de metanol. Después se adicionan cuidadosamente 175 mi de agua. Después se añaden 36.20 g (169.3 mmol) de peryodato de sodio y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente . 1000 mi de diclorometano y 1300 mi de agua se adicionan y se agita a fondo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase orgánica se separa y se concentra por evaporación al vacio a la mitad de su volumen original. Se adicionan 950 mi de tolueno al residuo y los componentes de ebullición más baja se retiran cuidadosamente mediante destilación a presión normal (diclorometano, metanol) . Después, se calienta hasta aproximadamente 50 mi de tolueno es destilado. Se permita llegar a temperatura ambiente, siendo que el producto se cristaliza en el proceso. Se agita durante 30 minutos a 10%, y se retira el precipitado depositado por filtración. Se lave dos veces con un poco de tolueno frió y se seca después al vacio a 50°C. rendimiento: 99.6 g (97% de la teoría) de un polvo incoloro, cristalino Análisis elemental: Otros ejemplos que muestran la producción del compuesto intermedio universal de la Fórmula General I : En las tablas siguientes, se indican los rendimientos y análisis elementales de otros ejemplos. Estos pueden producirse de manera análoga a lo descrito bajo ejemplo 1. De manera análoga- al ejemplo la se usó otro ácido arilacético en lugar de ácido fenilacético: manera análoga al ejemplo Ib se realizó la hidrat del sistema de enlace doble: analogía con el ejemplo 1c se realizó la alcohilación para obtener benzosuberones: En analogía con el ejemplo le se realizó el acoplamiento de Suzuki con los nonaflatos: Ar Rendimiento: " % de la teoría calculado: C 75.07 H 6.75 N 3.13 76 Cl 7.91 encontr.: C 74.87 H 6.85 N 3.02 Cl 7.83 calculadórc 75.07"R 6.75 N"3.13 80 Cl 7.91 - encontr.: C 74.83 H 6.83 N 3.11 Cl 7.80 En analogía con el ejemplo lf se realizó la separación de éter metílico con BBr3/2.6-lutidina: Ar Rendimiento: % de la teoría calculado: C 74.73 H 6.50 N 3.23 77 Cl 8.17 encontr.: C 74.65 H 6.63 H 3.15 Cl 8.08 calculado: C 74.73 H 6.50 N 3.23 78 Cl 8.17 encontr.: C 74.61 H 6.50 N 3.10 Cl 8.11 calculado: C 74.73 H 6.50 N 3.23 74 Cl 8.17 encontr.: C 74.58 H 6.70 N 3.07 Cl 8.05 calculado: C 77.58 H 6.73 F 4.23 88 Cl 7.90 encontr.; C 77.45 H 6.87 F 4.13 Cl 7.81 calculado: C 74.20 H 6.69 S 7.34 75 Cl 8.11 encontr.: C 74.09 H 6.79 S 7.25 Cl 8.02 .._

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Método para producir compuestos de la fórmula general I donde L denota una cadena de C2-Cio-alquileno que puede estar ramificado o sin ramificar, X denota Cl o Br, Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, caracterizado porque el éter metílico aromático en un compuesto de la fórmula general II es separado mediante un reactivo de tribromuro borónico y 2, 6-dimetilpiridina . 2. Método para producir compuestos de la fórmula general II donde L denota una cadena de C2-Ci0-alquileno que puede estar ramificado o sin ramificar, X denota Cl o Br, Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general III donde Ar denota un radical aromático o heteroaromático, qué puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, R denota un grupo Cx-Ce-alquilo perfluorado, preferentemente CF3, C4F9, CQFH, es transformado con un compuesto de la fórmula general IV L denota una cadena de C2-Cio-alquileno que puede estar ramificado o sin ramificar, X denota Cl o Br, mediante catálisis de paladio (acoplamiento de Suzuki) . 3. · Método para producir compuestos de la fórmula general III donde Ar denota un radical aromático o heteroaromático, qué puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, R denota un grupo Ci-Cs-alquilo perfluorado, preferentemente CF3, C4F9/ CeFn, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general V con Ar teniendo el significado indicado precedentemente, es transformado con un compuesto de la fórmula general VI R-S02Nu (VI) donde R tiene el significado que se indica en la fórmula general III, y u designa un grupo saliente, como, por ejemplo, F, Cl, I o R-S03, con uso de una base orgánica o inorgánica en un solvente aprótico . 4. Método para producir compuestos de la fórmula general V donde Ar denota un radical aromático con excepción del radical de fenilo o de un radical heteroaromático, que pueden estar sustituidos eventualmente con hasta 3 sustituyentes, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general VIII donde Ar tiene el significado indicado precedentemente, es transformado con ácido polifosfórico. 5. Método para producir compuestos de la fórmula general VIII donde Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede eventualmente estar sustituido con hasta tres sustituyentes, caracterizado porque se hidrogeniza un compuesto de la fórmula general IX con el uso de un catalizador. 6. Método para producir un compuesto de la fórmula general IX donde Ar denota un radical aromático o heteroaromático que puede estar sustituido eventualmente con hasta 3 sustituyentes, caracterizado porque se produce de 3-metoxibenzaldehido y acetaldehido mediante catálisis básica 3-metoxi-cinamaldehido y este se transforma en una condensación de Knoevenagel subsiguiente con ácidos arilacéticos de la fórmula general X donde Ar tiene el significado indicado precedentemente. 7. Método de conformidad con una de las reivindicaciones l a 6, caracterizado porque Ar denota uno de los siguientes radicales: 8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ar denota un radical piridilo o tiofeno . 9. Compuesto de la fórmula general II caracterizado porque L denota una cadena de C2-Cio-alquileno que puede estar ramificado o sin ramificar, X denota Cl o Br, Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes . 10. Compuestos de la fórmula general III caracterizado porque Ar denota un radical aromático o heteroaromático, qué puede estar sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes , R denota un grupo Ci-C8-alquilo perfluorado, preferentemente CF3, C4F9, CsFi7. 11. Compuestos de la fórmula general VIII caracterizado porque Ar denota un radical aromático, con excepción del radical de fenilo o radical heteroaromático, que puede eventualmente estar sustituido con hasta tres sustituyentes . 12. Compuestos de la fórmula general IX caracterizado .porque Ar denota un radical aromático o heteroaromático, que puede estar sustituido eventualmente con hasta 3 sustituyentes. 13. Compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizados porque Ar denota un radical 14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque Ar denota un radical piridilo o tiofeno. 15. Método para producir compuestos de la fórmula general ? SK, Rl y R2 tienen el significado indicado en WO 00/03979 para estos radicales, caracterizado porque de conformidad con la reivindicación 6, se produce un compuesto de la fórmula general IX, esta se hidrogeniza de conformidad con la reivindicación 5 obteniendo un compuesto de la fórmula general VII, este se cicliza de conformidad con la reivindicación 4 con ácido polifosfórico obteniendo un compuesto de la fórmula general V, este se transforma de conformidad con la reivindicación 3 con un compuesto de la fórmula general VI obteniendo un compuesto de la fórmula general III, este se transforma de conformidad con la reivindicación 2 con un compuesto de la fórmula general IV obteniendo un compuesto de la fórmula general II, de conformidad con la reivindicación 1, el éter metílico en el compuesto de la fórmula general II se separa obteniendo un compuesto de la fórmula general I o de la fórmula general XI, así como que el compuesto respectivo de la fórmula general I o de la fórmula general XI se sigue transformando . a ' continuación de forma análoga al método descrito en WO 00/03979 para obtener un compuesto de la fórmula general ? (corresponde a la fórmula I en WO 00/03979). 16. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 15 para producir 17. Uso de conformidad con la reivindicación 16 para producir 19. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el complejo catalizador de paladio contiene o bien Pd(0) o Pd(II) en el complejo. 20. Compuestos caracterizado porque X denota un átomo de cloro o bromo. 21. ' Compuestos 22. Compuestos 23. Uso de un reactivo de bromuro borónico y 2,6-dimetilpiridina para la separación cuidadosa y selectiva de éteres metílicos aromáticos. 24. Uso de un reactivo de bromuro borónico y 2,6-dimetilpiridina para la separación cuidadosa y selectiva de éteres metílicos aromáticos obteniendo los éteres aromáticos superiores presentes en el compuesto de materia prima .
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