JP2003528057A

JP2003528057A - 抗エストロゲン作用を有する４−フルオルアルキル−２ｈ−ベンゾピラン

Info

Publication number: JP2003528057A
Application number: JP2001567726A
Authority: JP
Inventors: キュンツァー，ヘルマン; ヤウテラート，ロルフ; ツォルン，ルードビヒ; ヘゲレ−ハルトゥンク，クリスタ; コルレンキルヒェン，ウベ; フリッツェマイアー，カール−ハインリヒ
Original assignee: シエーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2000-03-15
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2003-09-24
Anticipated expiration: 2021-03-15
Also published as: DK1272481T3; EP1272481B1; TR200401782T4; ATE264851T1; UY26620A1; ES2218400T3; EP1272481A1; PE20011134A1; WO2001068634A1; PT1272481E; JP3954386B2; AU4246501A; DE50102058D1; US20040034017A1; DE10013782A1; US6844336B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規の４−フルオルアルキル−２Ｈ−ベンゾピランについて説明する。Ｚは、最大５個の炭素原子を有する、少なくとも一重にフッ素化された直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、好ましくはトリフルオルメチル基であり、さらにＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙおよびｎは、明細書中に示す意味を有している。新規の化合物は強力な抗エストロゲン作用を有している。新規の化合物はさらに、組織選択的に発生するエストロゲン作用をも有している。このような化合物は、特にエストロゲン関連疾患および腫瘍の治療のための薬剤、および、ホルモン補充療法（HRT）ならびに骨粗鬆症の予防および治療のための薬剤を製造するのに使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式Ｉ：

【化２】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、相互に独立に、水素原子、最大５個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐鎖状のアルキル基、最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐
鎖状のアルカノイル基、またはベンゾイル基を意味し、Ｘは、水素原子、硫黄原子またはメチレン基を意味し、ｎは２，３または４を意味し、Ｙは、基−ＮＲ³Ｒ⁴を意味し、この場合、Ｒ³およびＲ⁴は、相互に独立に、水素原子；１個から３個のヘテロ原子−Ｏ−
および−Ｓ−および基−ＮＲ⁵−によって中断されていてもよい、最大１０個の
炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の、場合によっては部分的にフッ素化さ
れたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（ここで、Ｒ⁵は水素原子ま
たは最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である）；
場合によっては一重または二重に置換されたアリール基またはヘテロアリール基
；場合によっては一重または二重に置換されたＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル基；
場合によっては一重または二重に置換されたＣ₄−Ｃ₁₅−シクロアルキルアルキ
ル基；場合によっては一重または二重に置換されたＣ₇−Ｃ₂₀−アラルキル基；
場合によっては一重または二重に置換されたヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキ
ル基；または場合によっては置換されたアミノアルキル基；ビフェニレン基；ま
たは式−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶の基（ここでＲ⁶はＲ³もしくはＲ⁴に関して示した前記意味
を有する）；あるいはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と共に５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し
、この複素環は、付加的に酸素原子または硫黄原子または窒素官能基＝Ｎ−もし
くは−ＮＲ⁷−を環部分として含有していてよく、ここで、Ｒ⁷は、水素原子また
は最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、そし
てＺは、最大５個の炭素原子を有する、少なくとも一重にフッ素化された直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基を意味する〕の４−フルオルアルキル−２Ｈ−ベンゾピランならびに該４−フルオルアルキ
ル−２Ｈ−ベンゾピランと、有機酸および無機酸との生理学的に許容可能な付加
塩に関する。

【０００２】本発明は、一般式Ｉのこのような化合物、および、この化合物の、有機酸およ
び無機酸を有する生理学的に許容可能な付加塩の他に、付加塩を含めて一般式Ｉ
のこのような化合物を含有する医薬品、ならびに、薬剤を製造するための化合物
の使用に関する。酸付加塩を形成するには、生理学的に許容可能な塩を形成するために当業者に
知られているような無機酸および有機酸が適している。酸を有する付加塩として
は、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩お
よびメタンスルホン酸塩が挙げられる。

【０００３】アルキル基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵およびＲ⁷は、最大５個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルである
。Ｒ¹およびＲ²として可能なアルカノイル基は、１〜５個の炭素原子を含有する
。ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基およびイソプロピオニル基が好まし
い。

【０００４】アルキル基Ｒ³およびＲ⁴としては、最大10個の炭素原子を有する直鎖状または
分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチ
ル、ヘキシル、デシルを考えることができる。このようなアルキル基は、最大３
つの不飽和（二重および／または三重結合）を有することができる。

【０００５】アルキル基Ｒ³およびＲ⁴は、部分的または完全にフッ素化または置換されてい
てよい。部分的または完全にフッ素化された直鎖状または分岐鎖状の、最大10個
の炭素原子を有するアルキル基としては、例えばモノフルオルメチル基、ジフル
オルメチル基、トリフルオルメチル基、ペンタフルオルエチル基、２，２，２−
トリフルオルエチル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，３，４，４，
４−ペンタフルオルブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル基
またはノナフルオルブチル基が挙げられる。これらもやはり最大３つの不飽和（
二重および／または三重結合）を有することができる。

【０００６】アリール基Ｒ³もしくはＲ⁴および（ヘテロ）アリールアルキル基Ｒ³もしくは
Ｒ⁴内部の（ヘテロ）アリール基は、以下のような、場合によっては一重または
二重に置換された基を表してよい：単環式の炭素環式基、例えばフェニル基；単環式の複素環式基、例えばチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラザニル基、ピロリニル基、イミダゾ
リニル基、ピラゾリニル基、チアゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基
、およびヘテロ原子の位置に関して全ての可能な異性体；

【０００７】縮合炭素環式基、例えばナフチル基またはフェナントレニル基；炭素環式基と複素環式基とから複合された縮合基；ベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニ
ル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノ
キサンチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、チノキサリニル、チナゾリニル、チノリニル、プテ
リジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フ
ェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダ
ゾピリジル、イミダゾピリミジニルの各基、または縮合された多環の複素環式系、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロールまたはチエ
ノ［２，３−ｂ］フラン。

【０００８】置換基Ｒ³およびＲ⁴に対応するシクロアルキル基としては、３〜10個の炭素原
子を有する、置換されたまたは置換されていない基、特にシクロプロピル基およ
びシクロペンチル基が考えられ、アルキルシクロアルキル基としてはメチルシク
ロプロピル基およびメチルシクロペンチル基が挙げられる。

【０００９】Ｒ³およびＲ⁴におけるＣ₇−Ｃ₂₀−アラルキル基は、最大14個の、好ましくは
６〜10個のＣ原子を環内に含有し、１〜８個、好ましくは１〜４個のＣ原子をア
ルキル鎖内に含有してよい。Ｒ³およびＲ⁴におけるヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₈−
アルキル基は、ヘテロアリール部分として、既述のヘテロアリール基のうちの１
つを有している。アルキル鎖は１〜８個、好ましくは１〜４個のＣ原子を有して
いる。アラルキル基としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロ
ピル、ナフチルメチル、ナフチルエチルが考えられ、ヘテロアリール−アルキル
基としては、フリルメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルが考えられる。
環は一重または二重に置換されていてよい。

【００１０】窒素原子と結合されたＲ³およびＲ⁴がこの窒素原子と共に、５つまたは６つの
鎖リンクを有する飽和または不飽和の複素環を形成していて、この複素環が場合
によっては、窒素、酸素および硫黄から選択された１つまたは２つの更なるヘテ
ロ原子を含有している場合、これは特に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホ
リン環またはピペラジン環である。以下の基が置換基Ｙとして、第１に挙げられ
る：

【００１１】ピペリジン基、ピロリジン基、ヘキサメチレンイミノ基、ピロリジン基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ基、Ｎ−ブ
チル−Ｎ−エチルアミノ基、チオモルホリノ基、モルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ
−ペンチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基。

【００１２】フッ素化されたアルキル基Ｚは、少なくとも一重にフッ素化された、１〜５個
の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基であるか、または、少なくとも一重にフ
ッ素化された、３，４または５個の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキル基であ
る。Ｚを代表するものとしては、モノフルオルメチル基、ジフルオルメチル基、
トリフルオルメチル基、ペンタフルオルエチル基、２，２，２−トリフルオルエ
チル基、ｎ−およびｉ−ヘプタフルオルプロピル基、４，４，４−トリフルオル
ブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル基、２，２，２−トリフ
ルオルエチル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，３，４，４，４−ペ
ンタフルオルブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル基、また
はノナフルオルブチル基が挙げられる。

【００１３】基Ｒ³およびＲ⁴における置換基としては、以下の置換基が考えられる。基は一
重または二重に、同一または異なった状態でこれらの置換基と置換されていてよ
い：ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；アミノ、モノ（Ｃ_1-8−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ_1-8−アルキル）アミノ
（両アルキル基は同一または異なっている）、特にメチルアミノまたはエチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノ；ジ（アラル
キル）アミノ（両アラルキル基は同一または異なっている）；ヒドロキシル基；

【００１４】遊離した、エステル化されたまたは塩の形で存在するカルボキシル基：カルボ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルとエス
テル化されたカルボキシル基；例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形の塩；
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−また
はイソ−プロピル基、ｎ−、イソ−または第三ブチル基、場合によっては１つま
たは複数のハロゲン原子、例えばフッ素で置換されたアルキル基、例えばトリフ
ルオルメチル基またはペンタフルオルエチル基；

【００１５】オキソ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基またはホルミル基；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル；アシルオキシ基、例えばアセトキシ、式−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（
ｎ＝１〜５）の基；Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ；アルキルチオ基、場合によっては全てフッ素化された、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ；

【００１６】カルバモイル基；アルケニル基、例えばビニル、プロペニル；アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル；Ｃ₆−Ｃ₁₂−アリール基、例えば、一重〜三重に置換されていてよいフェニル
、フリル、チエニル。

【００１７】アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基およびヘテロアリールアルキル
基に対応する置換基としては、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、ト
リフルオルメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-8−アルキル）ア
ミノまたはジ（Ｃ_1-8−アルキル）アミノ（両アルキル基は同一または異なって
いる）、ジ（アラルキル）アミノ（両アラルキル基は同一または異なっている）
、または１−メトキシアセチルアミノの各基が挙げられる。

【００１８】一般式Ｉの遊離ヒドロキシ基は、例えばエーテル化またはエステル化によって
機能的に変化させることができる。エーテル基およびアシル基としては、当業者
によく知られた基、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、第三ブチルジメチルシリル、第三ブチルジフェニルシリル、トリベンジ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、第三ブチル、ベンジル、パラ−ニ
トロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
イソプロピオニル、ブチリル、ピバリル、ベンゾイルの各基が該当する。その概
要は、例えば「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthe
sis)」(Theodora W. Green著 John Wiley and Sons刊）に記載されている。

【００１９】本発明の１つの実施態様では、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素を表す。別の実施態様によれば、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれメチル基を表す。さらに別の実施態様によれば、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれピバロイル基である。部分Ｘは、酸素原子または硫黄原子であることが好ましい。符号ｎは値２，３，４を意味する。Ｚは、第一にトリフルオルメチル基を表し；Ｚがペルフルオルエチル基である
ことも好ましい。

【００２０】一般式Ｉの化合物は、２Ｈ−ベンゾピランの基礎骨格の炭素原子２において、
不斉中心を有している。本発明は、一般式Ｉの化合物のラセミ混合物に関すると
共に、分離された光学異性体ならびに光学異性体の非ラセミ混合物に関する。一
般式Ｉの本発明による化合物の合成時に生じるラセミ化合物は、当業者に知られ
た方法に従って、例えばHPLCによって対掌性の固定相で分離することができる。
このような分離により光学対掌体を形成することは、例１において記載したよう
に、一般式Ｉの最終化合段で行うか、または、より早期のラセミ段で行うことも
できる。

【００２１】遊離ジヒドロキシ化合物の、エステル（Ｒ¹および／またはＲ²＝アルカノイル
またはベンゾイル）またはエーテル（Ｒ¹および／またはＲ²＝アルキル）に対す
る誘導化もしくは官能化は、ラセミ混合物または分離異性体において行うことが
できる。官能基Ｒ¹および／またはＲ²は、特に両置換基を互いに異なるようにする場合
、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンスの中間段構成時に既
に導入することもできる。

【００２２】本発明は特に以下の化合物に関する：（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−
（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（−）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−
（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−
４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）−フェ
ニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（−）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−
４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）−フェ
ニル）−２Ｈ−ベンゾピラン

【００２３】２−［４''−（２'''−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロ
キシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロ
キシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［２'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３'''−フェニルプロピル）アミノエトキシ］−フェニル
｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００２４】２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（チオモ
ルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−モルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００２５】７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノエトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００２６】２−［４''−（２'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルエトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−
ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００２７】２−［４''−（３'''−Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−
ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフ
ルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［３'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノプロポキシ］−フェニ
ル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノプロポキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００２８】７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−チオモルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメ
チル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−モルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００２９】７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフ
ルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェ
ニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−フェ
ニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルプロポキシ）−フェ
ニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００３０】２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ジエチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００３１】７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［４'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノブトキシ］−フェニル
｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノブトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−チオモルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００３２】７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−ピロリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−モルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００３３】２−［４''−（４'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノブトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルブトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【００３４】（＋）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２
'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（−）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２
'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

【００３５】一般式Ｉの化合物は強い抗エストロゲン作用を有する化合物である。抗エストロゲン特性を有する化合物、すなわち、エストロゲンに対して抑制作
用を有する物質は、既に数多く記載されてきた。一般式Ｉのこの化合物に構造上
最も近い化合物と考えられるのは、国際公開第93/10741号パンフレットに基づく
化合物、および特に国際公開第96/26201号パンフレットに基づく化合物である。
これら公知の化合物は、エストロゲン・アンタゴニスト、および／または、エス
トロゲン生合成を抑制する化合物として記載されている。

【００３６】このような公知の化合物は、本発明による一般式Ｉの化合物のように、２Ｈ−
ベンゾピランの基体を有している。しかしこれら公知の化合物は基礎骨格の位置
４において、ペルフルオルアルキル基を有することはできない。さらに、J. Med
. Chem. 1990, 33, 3210-3216および3222-3229に記載された、従来技術として引
用することのできる２，３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピランは、位置４に
おいて、可能な置換基として水素原子しか有することができない。

【００３７】本発明による化合物は、或る部分では純然たる抗エストロゲン（エストロゲン
・アンタゴニスト）であり、別の部分ではいわゆる部分アゴニスト、すなわちタ
モキシフェン、ラロキシフェンまたはEM800のように、エストロゲン部分作用を
有する抗エストロゲンである。タモキシフェンとは異なり、一般式Ｉの部分アゴ
ニストの場合、そのアゴニストとしてのエストロゲン作用の組織選択性がより強
く現れる。特にアゴニスト作用は骨、心臓循環系およびZNS（中枢神経系）に発
生する。これに対して、子宮および乳房にはアゴニスト作用は全く生じないかま
たは僅かしか生じない。

【００３８】このような特性を有する化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（
SERM）と呼ばれる（「選択的エストロゲン受容体モジュレータの構造−活性の関
係:ラロキシフェンの２−アリールベンゾチオフェン・コアに対する変更(Struct
ure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Mo
difications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene)」(J. Med. Ch
em. 1997, 40, 146-167) 。このような化合物類の顕著な代表はラロキシフェン
である。ラロキシフェンは閉経後の骨粗鬆症の予防および治療のための薬剤とし
て、最近認可されている。

【００３９】本発明による好ましい化合物は、組織選択的エストロゲン（SERM）である。一般式Ｉの化合物は、乳癌細胞株（例えばMCF-7細胞株およびT47D細胞株）に
おいて強力な抗エストロゲン作用化合物となる。最近になって初めて、選択的エストロゲンとして知られるようになったEM800
［（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−
４−メチル−２−（４''−（２''−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベ
ンゾピラン］(J. Steroid biochem. & Mol. Biol. 69 第51〜84頁、1999年) は
、元は国際公開96/26201号パンフレットに、純然たる抗エストロゲンとして記載
されたものである。このようなビスピバレートは、遊離ジヒドロキシ化合物のプ
ロドラッグである。

【００４０】 EM800とは異なり、一般式Ｉの部分アゴニストの場合、組織選択的エストロゲ
ン作用がより強力に現れている。しかしアンタゴニスト作用は最低でも同程度か
またはより良好であり、これにより、乳房および子宮に対する抗エストロゲンの
保護効果を発揮することができる。従って、本発明の組織選択的エストロゲンは
、エストロゲン・抗エストロゲン作用の面でより良好なバランスがとれた作用プ
ロフィールを有する化合物である。

【００４１】さらに、フッ素化アルキル群、特にトリフルオルメチル群を有する一般式Ｉの
化合物は、本発明によれば位置４において、既に公知のEM800と比較してより高
い空気安定性を有する点で秀でている。従って、この新規の化合物は、医薬品と
してより簡単に配合することができる。このような状況は配合を完成した医薬品
の貯蔵安定性にも好ましい影響を与える。例えばEM800を含有する医薬品と比較
して同等の貯蔵安定性を本発明による医薬品において達成する場合、配合技術お
よび製剤形態にかかる手間が少なくなる。

【００４２】本発明による化合物の薬理学的試験本発明による化合物の子宮に対する影響を、子宮成長試験（エストロゲン作用
）および抗子宮成長試験（抗エストロゲン作用）で、両試験とも小児ラットにお
いて調べた。 in vivoにおけるエストロゲン／抗エストロゲン作用小児ラット（ｎ＝５匹／群）における子宮生長試験子宮も膣も、小児ラットにおいては、エストロゲン作用物質で処置すると、エ
ストロゲン作用に関連する体重増加を示す。子宮には、エストロゲン作用下で管
腔上皮の増殖および高さ増加が生じる。

【００４３】未成熟の未処置のラット（体重40〜50ｇ）に、３日間（d1〜d3）にわたって物
質を皮下注射で投与する。４日目（d4）に、これらの動物をＣＯ₂で殺す。解剖
して子宮を取り出し、計量する。子宮片、好ましくは子宮角を組織学的な評価の
ためにホルムアルデヒド中に固定し、パラフィン内に埋め込む。器官重量（mg／
100ｇの体重に対する）ならびに上皮高さへの刺激を、基準化合物17β−エスト
ラジオールと比較した刺激百分率で示す。（補充用量Ｅ₂ 0.3μｇ／動物）本発明による化合物は子宮に対する刺激作用を全く有していないか、または僅
かしか有していない。

【００４４】小児ラット（ｎ＝５匹／群）における抗子宮成長試験抗エストロゲン特性を有する物質の直接的な作用を証明するために、エストロ
ゲン補充された小児ラットの子宮を、検査モデルとして利用することができる。
エストロゲン作用のパラメータは、小児ラットにおいてエストラジオールにより
誘発された子宮成長である。この子宮成長は、抗エストロゲン作用を有する物質
を同時に付与することにより抑制される。

【００４５】補充用量0.3μｇ／動物／日の17β−エストラジオールとの組み合わせで、試
験物質を３日間連続して（d1−d3）皮下注射する。正対照としては17β−エスト
ラジオールを単独で使用し、負対照としては、ビヒクル群を使用する。４日目（
d4）に動物を殺し、解剖することによって子宮と膣とを取り出し、計量する。器
官重量をmg／100ｇ体重に換算し、次いで用量毎の中間値および標準偏差を算出
する。17β−エストラジオールによって誘発された子宮もしくは膣の成長の抑制
を、抑制％で示す。本発明による化合物はその大部分が、17β−エストラジオー
ルによって誘発された子宮成長を著しく抑制する。従って本発明による化合物は、本発明に関する従来技術の化合物の子宮に対す
る作用に比べて、このような器官に対するエストロゲン作用を一層僅かしか、ま
たは全く有さないという点で優れている。

【００４６】骨試験月齢３ヶ月の雌ラットを卵巣切除し、手術直後28日間毎日一回、試験化合物で
処置する。投与は落花生油／エタノール中で皮下で、または経口で行う。動物を
最後の投与の後その日に殺し、脛骨ならびに子宮を取り出す。子宮を計量し、固
定し、組織学的検査のために処理する。準備された長骨の骨密度をpQCT（定量コ
ンピュータ・トモグラフィ）によってex vivoで測定する。測定は近位脛骨の骨
頭から４〜６mmの間隔を置いて実施する。

【００４７】卵巣切除により海綿質の密度は測定された範囲において、約400mg Ｃａ²⁺／c
m³から約300mg Ｃａ²⁺／cm³に低下する。本発明による一般式Ｉの化合物で処置
（用量0.1mg／kg／動物／日、経口）することにより、近位脛骨の骨密度の低減
が阻止もしくは抑制される。（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−
（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランは、このような試験において、偽手術された
対象［sham］と比較して、73％の骨保護率を生じさせる。

【００４８】本発明はさらに、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物（またはこの化合物の、
有機酸および無機酸を有する生理学的に許容可能な付加塩）を含有する医薬品、
および、特に以下の適応症、つまりエストロゲン関連疾患および腫瘍の治療のた
めの薬剤、およびホルモン補充療法（HRT）ならびに骨粗鬆症の予防および治療
のための薬剤の製造に上記化合物を使用することに関する。

【００４９】本発明による化合物および酸付加塩は、薬学的組成物を製造し調製するのに適
している。薬学的組成物もしくは薬剤は有効成分として、本発明による化合物ま
たはその酸付加塩を、場合によっては薬理学的もしくは薬学的に異なる作用を有
する成分と混合した状態で含有している。薬剤の製造は公知の形式で行われる。
公知の一般的な薬学的な佐剤ならびにその他の一般的な支持剤および稀釈剤を使
用することができる。

【００５０】このような支持剤および佐剤としては、例えば以下の文献において製薬、化粧
品およびその隣接分野のための佐剤として推奨されもしくは提示されたものが挙
げられる：「Ullman工業技術百科事典(Ullmans Encyklopaedie der technischen
Chemie)」第4巻（1953)、第1〜39頁；Journal of Pharmaceutical Sciences 第
52巻(1963),第918頁および以下の頁；H.v.Czetsch-Lindenwald「製薬および隣接
分野のための佐剤(Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete)」；
Pharm. Ind. Heft 2, 1961第72頁および以下の頁；Dr.H.P.Fiedler「製薬、化粧
品および隣接分野のための佐剤の用語集 (Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharm
azie, Kosmetik und angrenzende Gebiete) 」Canter KG. Aulendorf in Wuertt
emberg 1971。

【００５１】これらの化合物は、経口または非経口、例えば腹膜内、筋内、皮下、経皮、鼻
、肺で投与することができる。化合物は組織内に埋め込まれてもよい。化合物の投与すべき量は大きな範囲内で変動し、それぞれの有効量に及ぶこと
ができる。治療すべき状態および投与形式に応じて、化合物の投与量は一日当た
り、0.001〜25mg／体重kgであってよく、0.01〜５mg／体重kgであることが好ま
しい。ヒトの場合、このような投与量は、一日の用量0.05〜1250mgに相当する。ヒト
における好ましい一日の用量は、0.5〜250mgである。このことは特に腫瘍の治療
に当てはまる。１用量単位は、本発明によれば一般式Ｉの１つまたは複数の化合
物の0.025〜250mgを含有する。

【００５２】経口投与には、カプセル、丸薬、錠剤、糖衣錠などが用いられる。用量単位は
有効成分の他に、製薬上許容可能な支持体、例えば澱粉、糖、ソルビット、ゼラ
チン、滑剤、ケイ酸、タルクなどを含有することができる。経口投与のための個
々の用量単位は、例えば有効成分の５〜500mgを含有することができる。有効成分のより良好な生体利用効率を達成するために、化合物はシクロデキス
トリンクラスレートとして配合されてもよい。このために、化合物はα−または
β−シクロデキストリンまたはその誘導体と反応させられる（PCT/EP95/02656）
。

【００５３】非経口投与のために、有効成分は生理学的に許容可能な稀釈剤中に溶解または
懸濁されていてよい。稀釈剤としては、溶解補助剤、界面活性剤、懸濁または乳
化剤を添加された、または添加されない油が極めて頻繁に使用される。使用され
る油の例としては、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ひまし油およびご
ま油が挙げられる。

【００５４】一般式Ｉの化合物は、経口投与のために定められた溶液の形で配合されてもよ
い。この溶液は、一般式Ｉの活性化合物の他にａ）製薬上許容可能な油および／またはｂ）製薬上許容可能な脂肪親和性の界面活性物質および／またはｃ）製薬上許容可能な親水性の界面活性物質および／またはｄ）製薬上許容可能な、水と混合可能な溶剤を含有する。このことに関してはさらに国際公開第97/21440号パンフレットを参照されたい
。

【００５５】化合物はデポ注射剤またはインプラント製剤の形で用いることもできる。デポ
注射剤またはインプラント製剤は、有効成分の遅延した放出が可能となるように
配合されていてよい。インプラント製剤は不活性物質として、例えば生物学的に分解可能なポリマー
または合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有する。有効成分はさらに、
経皮投与のために例えば硬膏内に導入することができる。

【００５６】一般式Ｉの活性化合物を装入された膣内システム（例えば膣リング）または子
宮内システム（例えばペッサリー、スパイラル、IUS、MIRENA（登録商標))を局
部的な投与のために製造するには、種々異なるポリマー、例えばシリコーン・ポ
リマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンまたはポリプロピレンが適し
ている。本発明によれば、一般式Ｉの化合物はリボソームでカプセル化することもでき
る。

【００５７】本発明による化合物は、特に純然たる抗エストロゲンである場合、エストロゲ
ン関連疾患、例えば乳癌の治療（タモキシフェンに対して耐性を有する乳癌の第
二線治療；タモキシフェンの代わりに行う乳癌の補助的治療）、子宮内膜癌、前
立腺癌、前立腺肥大、無月経不妊および黒色腫の治療に適している。一般式Ｉの純然たる抗エストロゲンはさらに、欧州特許第346014号明細書に記
載された、エストロゲンおよび純然たる抗エストロゲンを含有する製品の成分と
して、それもこれらを閉経前後または閉経後の女性の選択的なエストロゲン治療
の際に、同時に、連続的にまたは別個に使用するために用いることができる。

【００５８】一般式Ｉの化合物は、特に純然たる抗エストロゲンである場合、抗ゲスターゲ
ン（競合的なプロゲステロン・アンタゴニスト）と一緒に、ホルモン関連腫瘍を
治療するのに使用することができる（欧州特許出願公開第310542号明細書）。一般式の化合物を使用可能な別の適応症は、男性の脱毛、広汎性脱毛症、化学
療法によって引き起こされた脱毛ならびに多毛である（Hye-Sun OhおよびRobert
C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530）。さらに、
一般式Ｉの化合物は、子宮内膜症および子宮内膜癌を治療するための薬剤を製造
するのにも使用することができる。

【００５９】さらに、男性および女性の受精コントロールのための薬学的組成物を製造する
のに、一般式Ｉの化合物を使用することができる（男性の受精コントロール：独
国特許出願公開第19510862.0号明細書）。組織選択的エストロゲンである一般式Ｉの化合物は、経口投与でも非経口投与
でも、以下の適応症に使用することができる：

【００６０】男性休止および閉経の諸症状の緩和、つまり、これらの症状の予防および治療
のための男性および女性のホルモン補充療法（HRT）；月経困難症を伴う苦痛の
治療；機能障害性子宮出血の治療；高コレステロール血症および高脂質血症の治
療；アテローム性動脈硬化の予防および治療；動脈平滑筋細胞の増殖の抑制；新
生児における呼吸窮迫症候群の治療；原発性肺高血圧症の治療；骨粗鬆症の予防
および治療（Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.e., Bekele, A.
, Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W
.R., Frolik, C.A., Termine, J.D.Bryant, J. U.:「ラロキシフェン[LY 139481
HCl]は、卵巣切除ラットにおいて、子宮肥大を引き起こすことなしに骨量減少
を防止し、血清コレステロールを低減する(Raloxifen [LY 139481 HCl] prevent
s bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypert
rophy in ovariectomized rats)」; J. Cline. Invest.93: 63-39, 1994);閉経
後の女性、子宮切除された女性、または、LHRHアゴニストまたはアンタゴニスト
で治療を受けた女性における骨量減少の予防；

【００６１】精子成熟の抑制；リウマチ様関節炎の治療；アルツハイマー疾患および別の神
経変性疾患の予防；子宮内膜症の治療；筋腫の治療；LHRH類似体との組み合わせ
における筋腫および子宮内膜症の治療；ホルモン関連腫瘍、例えば乳癌の治療、
前立腺疾患の治療、特に前立腺肥大の予防および治療。

【００６２】さらに、本発明による化合物はその薬理学的特性に基づき、男性避妊にも女性
避妊にも適している。これらの化合物は天然ビタミンD3またはカルシトリオール類似体または骨形成
を促進する別の化合物、例えばフッ化物、BMP、ステーティン(Statin)などと組
み合わせて、骨形成のために、または骨量減少を引き起こす治療（例えばグルコ
コルチコイドを用いた治療、化学療法）に対する助成治療として、使用すること
もできる。

【００６３】さらに、一般式Ｉの化合物は、プロゲステロン受容体・アンタゴニストとの関
連において、または純然たるエストロゲンとの関連において、それも特にホルモ
ン補充療法、婦人科医学的な障害の治療、および女性の受精コントロールに使用
することができる。閉経前後または閉経後の状態を選択的にエストロゲン治療するのに際して、同
時に、連続的にまたは別個に用いるためのエストロゲンおよび純然たる抗エスト
ロゲンを含有する治療用の製品は、ヨーロッパ特許出願公開第0346014号明細書
に記載されている。

【００６４】一般式Ｉの本発明による化合物は、例において説明するように製造することが
できる。これらの例に記載した試薬と一致する試薬を使用しながら同様の手順を
行うことにより、一般式Ｉの全ての化合物を得ることができる。すなわち、反応
ステップｃ）において、１−（２−クロルエチル）−ピペリジンヒドロクロリド
の代わりに、所望の最終化合物に対応して選び出された塩酸塩が使用されると、
例1および例２に記載した方法で、類似の変化により、本発明による他の化合物
を製造することもできる。

【００６５】本発明による化合物における側鎖−Ｘ−［ＣＨ₂］_n−Ｙを形成するための方法
としては、特に国際公開第96/26201号パンフレットおよび同第93/10741号パンフ
レットに記載された方法も適している。一般式Ｉの所望の化合物におけるＸをメチレン基としたい場合には、合成ステ
ップｃ）で中間生成物として先ず得られた２−（４−ヒドロキシフェニル）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンを、相応する２−［（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシ）−
フェニル］−化合物中に移す。

【００６６】このようなトリフラートを、パラジウム（０）触媒作用させて化合物ＨＣ≡Ｃ
−（ＣＨ₂）_n-1−Ｙ（Ｙの意味については一般式Ｉを参照）と、ソノガシラ(Son
ogashira)・カップリングにより［ピロリジンを塩基とし、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウムを触媒として、ハロゲン化第一銅、特にヨウ化
第一銅を添加しつつ、高温（約70℃）で］反応させ、こうして発生したα，β−
アルキンを次いで水素化する。化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ₂）_n-1−Ｙの代わりに、
ω−ハロゲン化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ₂）_n-1−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｂｒ）と
ソノガシラ・カップリングを行ってもよく、次いでハロゲン化物を水素化の前ま
たは後で、塩基触媒作用により、最終的に所望されるアミン基Ｚと交換すること
ができる。あるいは、Ｘがメチレン基である一般式Ｉの化合物は、以下のスキームで示す
反応順序で表すことができる。

【００６７】

【化３】

【００６８】フルオルアルキル基Ｚの導入は、相応のシリル試薬、例えばＭｅ₃Ｓｉ−Ｚに
よって、または、ケト基に求核付加可能な金属化化合物Ｍ−Ｚによって、ケト基
の位置４にこの基Ｚを付加することにより行うことができる。この場合Ｚは例え
ばリチウム原子、基ＭｇＣｌ−またはＺｎＢｒ−もしくはＺｎＩ−である。フルオルアルキル基の導入は、ペンタフルオルエチル基の導入に関して例示す
る以下のスキームから明らかとなる：

【００６９】

【化４】

【００７０】特にペンタフルオルエチル基の導入に関しては、国際公開第98/34947号パンフ
レットも参照されたい。このパンフレットにおいて例えば例１ｃ）に、ペンタフ
ルオルエチル基がステロイドの第17位置に導入されることが記載されている。エステル基の鹸化ならびに遊離ヒドロキシ基のエステル化およびエーテル化は
、それぞれ有機化学の確立された方法に従って行われる。エステル化された遊離
する７−および４’−ヒドロキシ基の種々異なる反応性に留意することにより、
７，４’−ジエステルを選択的に分解し、次いで目的に合わせてさらに官能化す
ることができる。

【００７１】モノアルキルエーテルは、相応のアルキル化混合物を分解することによって、
ジアルキル化化合物から分離することもできる。一般式Ｉの化合物の酸付加塩も、一般式Ｉの化合物から一般的な方法に従って
製造することができる。以下の例を用いて本発明を詳細に説明する。なお、これらの例は本発明を限定
するものではない。

【００７２】例１．（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４ −（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン例２．（−）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４ −（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランａ）１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン

【００７３】

【化５】

【００７４】 120mlのトルオール中の44.6ｇ（405mmol）のレゾルシンと67.7ｇ（445mmol）
の４−ヒドロキシフェニル酢酸とを、150mlのＢＦ₃・ＯＥｔ₂と反応させ、３時
間100℃で攪拌する。これを冷却し、０〜５℃で200mlの12％酢酸ナトリウム溶液
に加え、一晩室温で放置する。その結晶を吸い取り、500mlの水で二度、200mlの
12％酢酸ナトリウム溶液で一度洗浄する。結晶を新たに600mlの12％酢酸ナトリ
ウム溶液と共に一晩放置し、吸い取り、300mlの水で洗浄する。次いで、400mlの
エタノールと1500mlの水とから再結晶させる。この結晶を50℃において真空中で
乾燥させる。発生量は71.8ｇ（融点：186℃）である。

【００７５】ｂ）１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ） −フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エタノン

【化６】

【００７６】０℃において、152mlのジヒドロピラン中の40ｇの１−（２，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンに、4.8mgのｐ−ト
ルオールスルホン酸を添加して、2.5時間攪拌する。100mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液と、250mlの酢酸エステルとを加え、これらの相を分離し、水性相を250
mlの酢酸エステルで一度抽出する。一体化有機相を80mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で一度、飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄し、硫酸マグネシウムを介し
て乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を800mlのヘキサンと混合し、２時
間室温で攪拌し、20時間、−20℃で保存する。結晶を吸い取り、400mlのヘキサ
ン中で再懸濁させ、数分間室温で攪拌する。新たに吸い取った後、45.3ｇの結晶
（融点：105〜106℃）が得られた。

【００７７】ｃ）２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−７− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン

【化７】

【００７８】 900mlのトルオール中の45.3ｇの１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−フェニル］−エタノンと、13.86ｇの４−ヒドロキシベンズア
ルデヒドと、3.55mlのピペリジンとを60時間、水分離器で、窒素雰囲気下で攪拌
する。冷却した溶液を回転蒸発器で凝縮する。残留物を800mlのアセトンおよび5
0mlの水に溶解し、24.16ｇの１−（２−クロルエチル）−ピペリジンヒドロクロ
リドおよび85.09ｇの炭酸セシウムと混合する。19時間、還流下で攪拌する。室
温に冷却する。沈殿物を吸い取り、アセトンで洗浄する。一体化ろ液を回転蒸発
器で凝縮し、シリカゲルを介して酢酸／メタノールで精製する。33ｇが得られる
。

【００７９】ｄ）４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４− （２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン

【化８】

【００８０】 50mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の５ｇの２−［４−（２−ピペ
リジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを５mlの（トリフルオ
ルメチル）−トリメチルシランおよび150mgのフッ化セシウムと混合し、室温で
攪拌する。48時間後、さらに２mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシラン
と、へらの先端分のフッ化セシウムとを加える。24時間後、揮発性成分を回転蒸
発器で取り除く。

【００８１】残留物を25mlの酢酸および2.5mlの水に溶解し、４時間90度でアルゴン雰囲気
下において攪拌する。冷却後、これを回転蒸発器で凝縮し、60mlの酢酸および30
mlの10％炭酸ナトリウム溶液と混合する。室温で後攪拌した30分後に、相を分離
し、水性相を100mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を40mlの水で
二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、凝縮する。生成物を、シリカ
ゲルを介してジクロロメタン／メタノールで精製する。1.15ｇが得られる。MS（
EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝529（Ｍ⁺，0.23％），511（Ｍ−Ｈ₂Ｏ⁺，0.08％）
。

【００８２】ｅ）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２− ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）− ２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化９】

【００８３】 20mlのTHF中の1.15ｇの４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（
トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、0.88ml
のトリフルオル酢酸無水物と、1.37mlのピリジンとを同時に滴下供給する。室温
で４時間攪拌した後、70mlの酢酸と20mlの10％炭酸ナトリウム溶液とを加える。
さらに20分間室温でこれを攪拌する。相を分離し、水性相を40mlの酢酸エステル
で三度抽出する。一体化相を20mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して
乾燥させて凝縮する。生成物を、シリカゲルを介してジクロロメタン／メタノー
ルで前精製し、次いでHPLC（ヌクレオシル(Nucleosil)50-7、ジクロロメタン／
メタノール85：15、40ml／分）で精製する。590mgが得られる。

【００８４】次いで、対掌性HPLC（キラルパック(Chiralpak) AD20μ、250ｘ60mm、ヘキサ
ン（0.1％トリエチルアミン）：エタノール（0.1％トリエチルアミン）９：１、
90ml／分）によって、825mgのラセミ化合物が分離される。（＋）−光学異性体からは290mgが、（−）−光学異性体からは300mgが得られ
る。（＋）−光学異性体：［α］Ｄ＝＋279.5°（メタノール中0.502）（−）−光学異性体：［α］Ｄ＝−280°（メタノール中0.516）

【００８５】例３．２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ− １−ベンゾピランａ）２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］ −２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【００８６】

【化１０】

【００８７】 320mlのトルオール中の20ｇの１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−フェニル］−エタノンと、6.51ｇの４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドと、1.44mlのピペラジンとを５時間80℃の浴温度で、さらに30時間水分離器
において窒素雰囲気下で攪拌する。冷却した溶液を回転蒸発器で凝縮する。残留
物をジクロロメタン中に二度取り入れ、回転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。

【００８８】ｂ）２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【化１１】

【００８９】 2.19ｇの２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル
］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、3.6ｇの１−臭素
−２−クロルエタンおよび2.21ｇの炭酸カリウムを、65℃の浴温度で一晩、20ml
のアセトン中で攪拌する。冷却後、沈殿物を吸い取り、第三ブチルメチルエーテ
ルで洗浄する。ろ液を回転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。残留物を、シリカゲ
ルを介してヘキサン／酢酸９：１でクロマトグラフィ処理する。0.838ｇの生成
物が得られる。 MS（CI，ＮＨ₃，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝579（Ｍ＋Ｈ⁺，36.4％）、495（77.
9％）、410（42.5％）。

【００９０】ｃ）２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３− ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン

【化１２】

【００９１】 120mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の12.7ｇの２−［４−（２−
クロルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、11.5ml（トリフルオルメチル）
−トリメチルシランおよび200mgのフッ化セシウムと混合し、−10℃で２時間攪
拌する。次いで、300mlの飽和塩化ナトリウム溶液中に反応溶液を注ぎ込む。300
mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を、硫化マグネシウムを介して
乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。発生する未加工生成物を、シリカゲルを介し
て、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５で精製する。5.7ｇが得られ
る。

【００９２】 2.6ｇの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリメ
チルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを70mlのメタノー
ル中に溶解し、15ml、5.5ＭのＨＣｌと共に４時間室温で攪拌する。揮発性成分
を回転蒸発器で取り除き、残留物を40mlの水と混合し、50mlのジクロロメタンで
三度抽出する。一体化有機相を40mlの水で二度洗浄し、硫化マグネシウムを介し
て乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサン
およびヘキサン／酢酸エステル８：２で精製する。1.5ｇの生成物が得られる。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝480（Ｍ⁺，2.3％）、462（Ｍ−Ｈ₂Ｏ⁺，0.3
％）、411（1.2％）、393（1.3％）、307（2.8％）、274（100％）。

【００９３】ｄ）２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３ −（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化１３】

【００９４】０〜５℃において、60mlのTHF中の2.87ｇの２−［４−（２−クロルエトキシ
）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、2.
87mlのトリフルオル酢酸無水物と、3.84mlのピリジンを同時に滴下供給する。３
時間室温で後攪拌した後、50mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。50mlの酢
酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を40mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネ
シウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物をヘキサンおよびヘキ
サン／酢酸エステル８：２で精製することにより、1.96ｇの生成物を得る。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝462（Ｍ⁺，16.5％）、393（Ｍ−ＣＦ₃ ⁺，63
.1％）、369（43.3％）、307（100％）。

【００９５】ｅ）２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ− １−ベンゾピラン

【化１４】

【００９６】 0.5mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.035ｇの２−［４−（２−クロルエ
トキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、10.4mgの炭酸カリウム
、へら先端分のヨウ化カリウム、および１mlのジメチルアミン（THF中２Ｍ）と
混合し、室温で攪拌する。後攪拌のそれぞれ24時間後に、１mlのジメチルアミン
溶液を二度加える。合計で144時間攪拌する。30mlのジクロルメタンを加え、有
機相を10mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、回転蒸発器で
凝縮する。ジクロルメタン／メタノール９：１を有する分離用薄層クロマトグラ
フィは15mgの生成物を生じさせる。

【００９７】例４〜16．同様に、他のアミン（２モル当量）を、35mgの２−［４−（２−クロルエトキ
シ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（
トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと反応させる。80℃で６時間、
揮発性アミンを攪拌する。クロマトグラフィ精製のためには、メタノールに対す
るジクロルメタンの比を適合させるだけでよい。

【００９８】

【表１】

【００９９】例17．７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３− ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル） −２Ｈ−１−ベンゾピランａ）２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【０１００】

【化１５】

【０１０１】 60ｇの２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンと、91.3ｇの１−臭素
−３−クロルプロパンと、100ｇの炭酸カリウムとを４時間還流下で200mlのアセ
トン中で攪拌する。冷却後、沈殿物を吸い取り、アセトンで洗浄する。ろ液を回
転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサン／
酢酸エステル９：１，４：１，３：１および７：３でクロマトグラフィ処理する
。49.74ｇの生成物が得られる。 MS（CI，ＮＨ₃，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝593（Ｍ＋Ｈ⁺，35.0％）、509（17.
3％）、425（6.4％）。

【０１０２】ｂ）２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３ −ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン

【化１６】

【０１０３】 100mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の12ｇの２−［４−（３−ク
ロルプロポキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、10.2mlの（トリフルオルメチ
ル）−トリメチルシランおよびへら先端分のフッ化セシウムと混合し、４時間、
−10℃で、さらに20時間室温で攪拌する。次いで、反応溶液を100mlの飽和塩化
ナトリウム溶液中に注ぐ。100mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相
を、50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で
凝縮する。発生した未加工生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサ
ン／酢酸エステル８：２で精製する。8.2ｇの生成物が生じる。

【０１０４】 8.2ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリ
メチルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを100mlのメタ
ノール中に溶解する。10〜15℃において、40ml、5.5ＭのＨＣｌをゆっくりと滴
下供給する。４時間室温で後攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残
留物を100mlの水と混合し、100mlのジクロルメタンで三度抽出する。一体化有機
相を50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で
凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エス
テル３：１で精製する。３ｇの生成物が分離される。

【０１０５】ｃ）２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ− ３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化１７】

【０１０６】０〜５℃において、80mlのTHF中の３ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ
）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、3.
34mlのトリフルオル酢酸無水物と、3.9mlのピリジンとを滴下供給する。１時間
０〜５℃で、さらに４時間室温で後攪拌した後、60mlの飽和塩化ナトリウム溶液
を添加する。80mlの酢酸エステルで三度抽出した後、一体化有機相を50mlの水で
二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留
物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１でクロ
マトグラフィ精製した後、1.7ｇの生成物が生じる。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝476（Ｍ⁺，9.9％）、407（Ｍ−ＣＦ₃ ⁺，36.
8％）、383（31.6％）、307（100％）

【０１０７】ｄ）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３− ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル） −２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化１８】

【０１０８】１mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.035ｇの２−［４−（３−クロルプ
ロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、10.1mgの炭酸カリウ
ム、へら先端分のヨウ化カリウム、0.036mlのピペリジンと混合し、12時間80℃
で攪拌する。20mlの酢酸エステルを添加した後、有機相を20mlの水で三度洗浄し
、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。分離用HPLC（ヌ
クレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール８：２、30ml／分）によって生成
物を精製することにより、30mgの生成物が得られる。

【０１０９】例18〜31．同様に、他のアミン（５モル当量）を、35mgの２−［４−（２−クロルエトキ
シ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（
トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと反応させる。22時間80℃で攪
拌する。分離用HPLC（ヌクレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール７：３、
30ml／分）によって生成物を精製することにより、生成物が得られる。

【０１１０】

【表２】

【０１１１】例32．７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（４− ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）− ２Ｈ−１−ベンゾピランａ）２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン

【０１１２】

【化１９】

【０１１３】 60ｇの２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンと、99.4ｇの１−臭素
−４−クロルブタンと、100ｇの炭酸カリウムとを４時間還流下で200mlのアセト
ン中で攪拌する。冷却後、沈殿物を吸い取り、アセトンで洗浄する。ろ液を回転
蒸発器で乾燥するまで凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサン／酢
酸エステル９：１，４：１，３：１および７：３でクロマトグラフィ処理する。
22.6ｇの生成物が得られる。

【０１１４】ｂ）２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３− ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン

【化２０】

【０１１５】 150mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の20.4ｇの２−［４−（４−
クロルブトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、17mlの（トリフルオルメチル
）−トリメチルシランおよびへら先端分のフッ化セシウムと混合し、４時間、−
10℃で、さらに20時間室温で攪拌する。次いで、反応溶液を100mlの飽和塩化ナ
トリウム溶液中に注ぐ。100mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を
、50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝
縮する。発生した未加工生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン
／酢酸エステル８：２で精製する。7.8ｇの生成物が分離される。

【０１１６】 8.8ｇの２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリメ
チルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを100mlのメタノ
ール中に溶解する。10〜15℃において、40ml、5.5ＭのＨＣｌをゆっくりと滴下
供給する。４時間室温で後攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残留
物を100mlの水と混合し、150mlのジクロルメタンで三度抽出する。一体化有機相
を80mlの水で二度洗浄し、硫化マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝
縮する。シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１で
クロマトグラフィ精製した後で、2.7ｇの生成物が発生する。

【０１１７】ｃ）２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３ −（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化２１】

【０１１８】０〜５℃において、40mlのTHF中の2.7ｇの２−［４−（４−クロルブトキシ）
−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−
（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、2.92
mlのトリフルオル酢酸無水物と、3.41mlのピリジンとを滴下供給する。１時間０
〜５℃で、さらに2.5時間室温で後攪拌した後、40mlの飽和塩化ナトリウム溶液
を添加する。50mlの酢酸エステルで三度抽出した後、一体化有機相を、硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介
してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１でクロマトグラフィ精製した
後、1.4ｇの生成物が生じる。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝490（Ｍ⁺，10.1％）、421（Ｍ−ＣＦ₃ ⁺，32
.0％）、397（22.0％）、307（100％）。

【０１１９】ｄ）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（４− ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）− ２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化２２】

【０１２０】１mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.036ｇの２−［４−（３−クロルプ
ロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、10.1mgの炭酸カリウ
ム、へら先端分のヨウ化カリウム、0.036mlのピペリジンと混合し、12時間80℃
で攪拌する。20mlの酢酸エステルを添加した後、有機相を20mlの水で三度洗浄し
、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。分離用HPLC（ヌ
クレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール８：２、30ml／分）によって生成
物を精製することにより、26mgの生成物が得られる。

【０１２１】例33〜46．同様に、他のアミン（５モル当量）を、36mgの２−［４−（２−クロルエトキ
シ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（
トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと反応させる。22時間80℃で攪
拌する。分離用HPLC（ヌクレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール７：３、
30ml／分）によって生成物を精製することにより、生成物が得られる。

【０１２２】

【表３】

【０１２３】例47．（＋）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【０１２４】例48．（−）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランａ）２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−メトキシ−３− （４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化２３】

【０１２５】５mlのアセトン中の170mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］
−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、0.0297mlのヨウ化メチルおよび101mgの炭酸
カリウムと混合し、一晩室温で攪拌する。反応混合物を稀釈塩化ナトリウム溶液
中に注ぎ、酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を水で一度、飽和塩化ナ
トリウム溶液で一度洗浄し、真空中で凝縮する。分離用薄層プレートを介してヘ
キサン／酢酸エステル１：１で精製を行う。52mgの生成物を分離する。

【０１２６】ｂ）７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ −１−ベンゾピラン

【化２４】

【０１２７】 125mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−メトキシ−３
−（４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランと、12.5mgのヨウ化カリウムとを、2.5mlのピペリジン中で18時間、100℃
で攪拌する。冷却した溶液を、稀釈塩化ナトリウム溶液中に注ぎ、水性層を酢酸
エステルで三度抽出し、一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、
真空中で凝縮する。生成物を、分析薄層プレートを介して、ジクロルメタン／メ
タノール９：１で精製する。

【０１２８】 86mgの生成物が発生する。この生成物を、対掌性HPLC（キラルパック(Chiralp
ak) AD10μ、250ｘ60mm、ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）：エタノール（0.
1％トリエチルアミン）９：１、90ml／分）によって分解し、これにより光学異
性体を形成する。（＋）−光学異性体からは22mgが、（−）−光学異性体からは30mgが得られる
。（＋）−光学異性体：［α］Ｄ＝＋286.0°（ＣＨＣｌ₃中0.48）（−）−光学異性体：［α］Ｄ＝−241.9°（ＣＨＣｌ₃中0.54）

【０１２９】例49．７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３− ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランａ）４−（メチルスルフィニル）−ベンズアルデヒド

【化２５】

【０１３０】０℃において、197mlのクロロホルム中の10.52ｇの４−メチルチオ−ベンズア
ルデヒドに、16.19ｇの３−クロル過安息香酸（70％）を添加する。１時間後０
℃で、7.30ｇの水酸化ナトリウムを添加する。室温に加熱し、30分間室温で後攪
拌する。懸濁を吸い取り、ジクロルメタンで二度洗浄する。一体化有機相を乾燥
するまで凝縮し、シリカゲルを介して、ジクロルメタンおよびジクロルメタン／
メタノール99：１，98：２および97：３で精製する。9.14ｇの白色の固体物質が
生じる。

【０１３１】ｂ）４−メルカプトベンズアルデヒド

【化２６】

【０１３２】 4.8ｇの４−メチルフルフィニル−ベンズアルデヒドを、50mlのトリフルオル
アセト無水物中に溶解し、30分間還流下で攪拌する。揮発性成分を取り除き、残
留物を200mlのトリエチルアミン中に加え、次いで200mlのメタノールをさらに添
加する。短時間攪拌し、次いで揮発性成分を取り除く。残留物をジクロルメタン
で稀釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して
乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。4.52ｇの黄色の固体物質が生じる。

【０１３３】ｃ）４−（３−クロル−１−チアプロピル）−ベンズアルデヒド

【化２７】

【０１３４】 43.8mlのアセトニトリル中の4.51ｇの４−メルカトベンズアルデヒドを、7.00
ｇの炭酸カリウムおよび11.8mlの１−臭素−２−クロルエタンと混合し、４時間
90℃で攪拌する。酢酸エステルで稀釈し、水で二度、飽和塩化ナトリウム溶液で
一度洗浄する。一体化有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、凝縮する。未加工
生成物を、シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５
、90：10および85：15で精製する。3.88ｇの黄色の液体が得られる。

【０１３５】ｄ）２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン

【化２８】

【０１３６】 78.6mlのトルオール中の8.91ｇの１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−フェニル］−エタノンおよび4.77ｇの４−（３−クロル−１−
チアプロピル）−ベンズアルデヒドに、0.65mlのピペリジンを加える。5.5時間
還流下で、水分離器で攪拌する。溶液を冷却し、乾燥するまで凝縮する。未加工
生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５、
90：10、85：15、80：20、75：25および70：30で精製する。生成物からは1.512
ｇの黄色い発泡体が発生する。これと並行して、3.70ｇの相応のカルコンを分離
し、これを後続の処置後に生成物中に移す。

【０１３７】室温において、4.69ｇのカルコンを205mlのメタノール中に溶解し、32.05ｇの
酢酸ナトリウムと混合する。100℃の浴温度で６時間攪拌する。冷却後溶剤を回
転蒸発器で取り除き、残留物を水中に注ぎ、酢酸エステルで三度抽出する。一体
化有機相を水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で
凝縮する。シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル９：１
、８：27：３および６：４でカラム・クロマトグラフィー精製を行うことにより
、1.408ｇの淡色の発泡体が生じる。 MS（CI，ＮＨ₃，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝595（Ｍ＋Ｈ⁺，18.7％）、511（20.
9％）。

【０１３８】ｅ）２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−４，７− ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル） −２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン

【化２９】

【０１３９】 −10℃において、19.6mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の2.04ｇの
２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンに、
2.54mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシランおよび31.2mgのフッ化セシ
ウムを添加し、−10℃で１時間攪拌する。次いで反応溶液を飽和塩化ナトリウム
中に注ぐ。エーテルで三度抽出する。一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介し
て乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。発生した未加工生成物を、シリカゲルを介
してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５、90：10、85：15で精製する
。0.825ｇが得られる。

【０１４０】 0.811ｇの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−
ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−
４−（トリメチルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを、
21.8mlのメタノール中に溶解し、6.2ml、5.5ＭのＨＣｌと共に、0.5時間室温で
攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残留物を水中に付与し、ジクロ
ルメタンで三度抽出する。一体化有機相を水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを
介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサ
ンおよびヘキサン／酢酸エステル９：１、８：２、７：３、６：４および１：１
で精製する。448mgの生成物が得られる。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝496（Ｍ⁺，4.2％）、427（Ｍ−ＣＦ₃ ⁺，1.1
％）、409（1.2％）、290（100％）。

【０１４１】ｆ）２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ −１−ベンゾピラン

【化３０】

【０１４２】 9.09mlのTHF中の448mgの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェ
ニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリ
フルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、氷浴上で、
0.501mlのトリフルオル酢酸無水物と、0.723mlのピリジンとを同時に滴下供給す
る。2.5時間室温で後攪拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぐ。酢酸エステ
ルで三度抽出する。一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転
蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサン／酢酸エステル７／
３で精製する。415mgの生成物が生じる。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝478（Ｍ⁺，12.9％）、409（Ｍ−ＣＦ₃ ⁺，24
.6％）、385（16.4％）、307（100％）。

【０１４３】ｇ）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３− ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン

【化３１】

【０１４４】２mlのピペリジン中の220mgの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）
−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリ
フルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、42.7mgのヨウ化カリウムと混合
し、６時間100℃で攪拌する。冷却後、水に注ぎ、酢酸エステルで三度抽出する
。一体化有機相を水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸
発器で凝縮する。製品の精製は、シリカゲルを介してジクロルメタン／メタノー
ル９：１で行われる。274mgの生成物が生じる。 MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝527（Ｍ⁺，0.8％）、307（1.9％）。段ｃ）においてより長いα，ω−ジハロゲンアルカンを使用することにより、
本発明による別のチア化合物を同様の手順によって製造することができる。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１１月２１日（２００２．１１．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、相互に独立に、水素原子、メチル基、直鎖状または分岐鎖状
のＣ₂−Ｃ₅−アルキル基、最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の
アルカノイル基、またはベンゾイル基を意味し；Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を意味し；ｎは２，３または４を意味し；そしてＹは、ピペリジン基、ピロリジン基、ヘキサメチレンイミノ基、ジメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルア
ミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ
−エチルアミノ基、チオモルホリノ基、モルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチ
ルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ基、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、あるいは基−ＮＲ³Ｒ⁴を意
味し、この場合、Ｒ³およびＲ⁴は、相互に独立に、水素原子、モノフルオルメチ
ル基、ジフルオルメチル基、トリフルオルメチル基、ペンタフルオルエチル基、
２，２，２−トリフルオルエチル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，
３，４，４，４−ペンタフルオルブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ルペンチル基、またはノナフルオルブチル基を意味する〕で表わされる４−トリフルオルメチル−２Ｈ−ベンゾピラン、あるいは該４−
トリフルオルメチル−２Ｈ−ベンゾピランと有機酸又は無機酸との生理学的に許
容される付加塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 13/08 13/08 15/00 15/00 15/12 15/12 15/16 15/16 15/18 15/18 17/14 17/14 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヘゲレ−ハルトゥンク，クリスタドイツ連邦共和国，45470 ミュルハイムアー．デー．ルール，ボエレンベック 101 (72)発明者コルレンキルヒェン，ウベドイツ連邦共和国，12209 ベルリン，フェルディナントシュトラーセ７ (72)発明者フリッツェマイアー，カール−ハインリヒドイツ連邦共和国，13505 ベルリン，ラーベンシュトラーセ５アーＦターム(参考） 4C062 FF53 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA07 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA15 ZA16 ZA42 ZA44 ZA45 ZA59 ZA81 ZA86 ZA92 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC03 ZC11 ZC33 ZC52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ：【化１】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、相互に独立に、水素原子、最大５個の炭素原子を有する直鎖
状または分岐鎖状のアルキル基、最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐
鎖状のアルカノイル基、またはベンゾイル基を意味し、Ｘは、水素原子、硫黄原子またはメチレン基を意味し、ｎは２，３または４を意味し、Ｙは、基−ＮＲ³Ｒ⁴を意味し、この場合、Ｒ³およびＲ⁴は、相互に独立に、水素原子；１個〜３個のヘテロ原子−Ｏ−お
よび−Ｓ−および基−ＮＲ⁵−によって中断されていてもよい、最大10個の炭素
原子を有する直鎖状または分岐鎖状の、場合によっては部分的にフッ素化された
アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（ここで、Ｒ⁵は水素原子または
最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である）；場合
によっては一重または二重に置換されたアリール基またはヘテロアリール基；場
合によっては一重または二重に置換されたＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル基；場合
によっては一重または二重に置換されたＣ₄−Ｃ₁₅−シクロアルキルアルキル基
；場合によっては一重または二重に置換されたＣ₇−Ｃ₂₀−アラルキル基；場合
によっては一重または二重に置換されたヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル基
；または場合によっては置換されたアミノアルキル基；ビフェニレン基；または
式−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶の基（ここでＲ⁶はＲ³及びＲ⁴に関して示した前記意味を有する
）；あるいはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と共に５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し
、この複素環は、付加的に酸素原子または硫黄原子または窒素官能基＝Ｎ−もし
くは−ＮＲ⁷−を環部分として含有していてよく、ここでＲ⁷は水素原子または最
大５つの炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり；そしてＺは、最大５個の炭素原子を有する、少なくとも一重にフッ素化された直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基を意味する〕で表わされる４−フルオルアルキル−２Ｈ−ベンゾピラン、ならびに該４−フ
ルオルアルキル−２Ｈ−ベンゾピランと有機酸又は無機酸との生理学的に許容可
能な付加塩。
【請求項２】ラセミ化合物の形の、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３】分離された光学異性体の形の、請求項１に記載の一般式Ｉの
化合物。
【請求項４】前記Ｒ¹および／または前記Ｒ²が水素である、請求項１〜３
のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項５】前記Ｒ¹および／または前記Ｒ²が、ピバロイル基である、請
求項１〜３のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項６】前記Ｒ¹および／または前記Ｒ²が、メチル基である、請求項
１〜３のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項７】前記Ｘが酸素原子である、請求項１〜６のいずれか1項に記
載の一般式Ｉの化合物。
【請求項８】前記Ｘが硫黄原子である、請求項１〜６のいずれか1項に記
載の化合物。
【請求項９】前記Ｘがメチレン基である、請求項１〜６のいずれか1項に
記載の化合物。
【請求項１０】前記ｎが値２を有する、請求項１〜９のいずれか1項に記
載の化合物。
【請求項１１】前記ｎが値３を有する、請求項１〜９のいずれか1項に記
載の化合物。
【請求項１２】前記ｎが値４を有する、請求項１〜９のいずれか1項に記
載の化合物。
【請求項１３】前記Ｙがピペリジン基である、請求項１〜12のいずれか1
項に記載の化合物。
【請求項１４】前記Ｙがピロリジン基である、請求項１〜12のいずれか1
項に記載の化合物。
【請求項１５】前記Ｙがヘキサメチレンイミノ基である、請求項１〜12の
いずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】前記Ｙがピロリジン基である、請求項１〜12のいずれか1
項に記載の化合物。
【請求項１７】前記Ｙがジメチルアミノ基である、請求項１〜12のいずれ
か1項に記載の化合物。
【請求項１８】前記Ｙがジエチルアミノ基である、請求項１〜12のいずれ
か1項に記載の化合物。
【請求項１９】前記Ｙがジプロピルアミノ基である、請求項１〜12のいず
れか1項に記載の化合物。
【請求項２０】前記ＹがＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ基である、請
求項１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】前記ＹがＮ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミ
ノ基である、請求項１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】前記ＹがＮ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基である、請求項
１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】前記Ｙがチオモロホリノ基である、請求項１〜12のいずれ
か1項に記載の化合物。
【請求項２４】前記Ｙがモロホリノ基である、請求項１〜12のいずれか1
項に記載の化合物。
【請求項２５】前記ＹがＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ基である、請求
項１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２６】前記ＹがＮ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基である、請
求項１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】前記ＹがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基である、請求
項１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２８】前記ＹがＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基である、請求項
１〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２９】前記Ｚがトリフルオルメチル基である、請求項１〜28のい
ずれか1項に記載の化合物。
【請求項３０】前記Ｚがペンタフルオルエチル基である、請求項１〜28の
いずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニ
ル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−
４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（−）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−
（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−
４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル）−２Ｈ−ベンゾピラン（−）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−
４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）−フェ
ニル）−２Ｈ−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロ
キシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロ
キシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［２'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノエトキシ］−フェニル
｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（チオモ
ルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−モルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''
−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノエトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルエトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−
ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−
ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフ
ルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［３'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノプロポキシ］−フェニ
ル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノプロポキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−チオモルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメ
チル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−モルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフ
ルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェ
ニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−フェ
ニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルプロポキシ）−フェ
ニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ジエチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒ
ドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［４'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノブトキシ］−フェニル
｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノブトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−チオモルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−ピロリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−モルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''
−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフル
オルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノブトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルブトキシ）−フェニ
ル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオル
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（＋）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２
'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（−）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２
'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''
−ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオ
ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン。
【請求項３２】ラセミ化合物の形の、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】分離された光学異性体の形の、請求項31に記載の化合物。
【請求項３４】塩酸塩の形の、請求項１〜33のいずれか1項に記載の化合
物。
【請求項３５】請求項１〜34のいずれか１項に記載の一般式Ｉの少なくと
も１つの化合物と、製薬上許容可能な支持体とを含有する医薬品。
【請求項３６】薬物を製造するための、請求項１〜34のいずれか１項に記
載の一般式Ｉの化合物の使用。