JP4324249B2 - フッ素化１７α−アルキル鎖を有する抗ゲスタゲン作用性ステロイド - Google Patents
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Description
本発明はフッ素化１７α−アルキル鎖を有する抗ゲスタゲン作用性ステロイド、その製法、これを含有する医薬製剤並びに薬剤製造のためのその使用に関する。
本発明は一般式Ｉ：
［式中、Ｒ1はメチル−又はエチル基であり、
Ｒ2は式：ＣnＦmＨo（ここでｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ＞１かつｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）で示される基であり、
Ｒ3は遊離のエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ基であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって付加的結合又はメチレン基であり、
Ｓｔは部分式Ａ、Ｂ又はＣ：
（ここで、Ｒ6は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ7は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基であるか、
又はステロイドＡＢＣ環系のＳｔがＡ又はＢである場合には更に、Ｒ6及びＲ7は一緒になって付加的な結合であり、
Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＝Ｎ−ＯＨ又は２つの水素原子であり、
Ｒ8は基Ｙ又は場合により基Ｙで数回置換されたアリール基であり、その際Ｙは水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ9aＲ9b、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ−、ベンゾイルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル−、Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル−又はベンゾイル基であり、かつＲ9a及びＲ9bは同じか又は異なり、かつＲ9も同様に水素原子又はＣ1〜Ｃ10−アルキル基である）で示されるステロイドＡＢＣ環系である］で示される１７α−フルオロアルキルステロイド、並びに基−ＮＲ9aＲ9bでは酸との生理学的に認容性の塩及びＲ9が水素の意味の基−ＣＯ2Ｒ9では塩基とのその生理学的認容性の塩に関する。
基Ｒ6及びＲ7に関して示されているジグザグ線は、関連置換基がα−又はβ−位にありうることを示している。
本発明の範囲でＲ6及びＲ7として記載されているアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−又はイソ−プロピル基、ｎ−、イソ−又はｔ−ブチル基である。他のＣ1〜Ｃ10−アルキル基Ｙ、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bには更に高級同族体、例えばペンチル−、ネオ−ペンチル−、ヘキシル−からデシル基までがこれに該当する。しかしＣ1〜Ｃ10−アルキル基は、１０個までの炭素原子を有する炭素環基又はアルキルシクロアルキル基、例えばシクロプロピル−、シクロペンチル−、シクロヘプチル−、メチルシクロプロピル−、メチルシクロペンチル−又はメチルシクロヘキシル基のことでもある。メチル−又はエチル基が前記の全ての場合に有利である。
Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ基は酸素原子で延長された、前記のアルキル基から誘導された基、即ち例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−又はイソ−プロポキシ−、ｎ−、イソ−又はｔ−ブトキシ基である。
Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルとは直鎖及び分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10−アルカンカルボン酸のアシル基、即ち例えばホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−又はイソ−ブチリル基等のことである。
Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ基は前記のアルカノイル基の酸素原子で延長された基、即ち例えばアセチルオキシ−、プロピオニルオキシ−、ブチリルオキシ基である。
置換基としてハロゲン原子が記載されている場合には、これにはフッ素−、塩素−又は臭素原子がこれに該当する。フッ素が有利である。
基Ｒ2には長さｎ＝２〜４の過フッ化側鎖が有利であり、これらの中でも更にペンタフルオロエチル単位が特に有利である。
Ｒ3は第一に遊離のヒドロキシ基である。
１７β−置換基としてのエーテル化又はエステル化ヒドロキシ基の場合には、これは有利にＣ1〜Ｃ10−アルキル基でエーテル化されているか、又はＣ1〜Ｃ10−アルカノイル基でエステル化されている。アルキル基もしくはアルカノイル基には前記と同様の意味が当てはまる。ヒドロキシ基のエーテル化もしくはエステル化は当業者に慣用の方法で行う。
Ｒ4及びＲ5は有利にそれぞれ水素原子又は一緒になって付加的結合である。
Ｒ8が基Ｙである場合にはこれは有利にＣ1〜Ｃ10−アルカノイル−又は（１−ヒドロキシ）−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基であり、その際これらの基のうちで、アセチル基及びプロピオニル基が特に有利である。
有利な炭素環又は複素環アリール基はフェニル、１−又は２−ナフタリニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ベンゾフラニル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジニルである。置換されたアリール基Ｒ8として第一に、４−シアンフェニル−及び４−ハロゲンフェニル−、殊に４−フルオロフェニル基をあげることができる。
有利な基としてのＲ8の全てのうちで、Ｒ8はＹの意味で、かつＹはアセチルであるのが更に有利である。
次に記載の化合物は本発明で殊に有利である：
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，１５−ジエン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
６′−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４′Ｈ−ナフト［３′，２′，１′：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−６’−イル］ベンゾニトリル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−６’，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４−エン−３−オン；
６’−（アセチルオキシ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−アール；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］安息香酸メチルエステル；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］安息香酸メチルエステル；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−炭酸メチルエステル；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（１−ヒドロキシエチル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン。
１７α−位へのフッ化側鎖の導入を、何度となく他の側鎖に関して記載された方法と同様に、式ＭＣnＦmＨoの金属有機化合物を一般式ＩＩの１７−ケトンに求核付加することにより行い、ここでＭは例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ−ハロゲン（ハロゲン＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の意味の金属又は他の金属であり、かつｎ、ｍ及びｏは既に一般式Ｉ中に記載の意味を有する。グリニャール試薬（ＣnＦmＨoＭｇ−ハロゲン）もしくはＬｉＣnＦmＨoのタイプのリチウム有機化合物の付加が有利である。過フッ化側鎖の導入には、相応するヨウ化物から出発して、メチルリチウム／臭化リチウム錯体を用いてのリチウム有機試薬の生成（J.Org.Chem.1987, 52, 2481及びTetrahedron Lett. 1985, 26, 5243）が特に好適である。
一般式ＩＩで挙げられた置換基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＳｔは既に一般式Ｉ中で挙げた意味を有し、その際、Ｓｔに存在する官能基は場合により当業者に公知の方法で保護することができる。特にカルボニル基、例えば３−ケト基を多くの場合に好適な方法で、例えば相応するケタールの形成又はヒドロキシ基への還元及び場合によりこれらのヒドロキシ基のエーテル又はエステルへの移行により保護する。
ケタール保護基として例えば、エチレンジオキシ−又は２，２−ジメチルプロピレン−１，３−ジオキシ基を挙げることができる。他の可能なケト保護基もこれに該当する。保護されたヒドロキシ基の場合には、これを例えばメトキシメチル−、メトキシエチル−、テトラヒドロキシピラニル−又はシリルエーテルの形で保護することができる。保護基の離脱及び遊離ヒドロキシ基の酸化によりケト基が得られる。
１７α−側鎖の付加を行った後の適当な段階で次いで、保護基を公知の方法で除去し、かつ場合により相応するケト基にヒドロキシ基を酸化する。
しかし１７α−側鎖の付加を他の遊離のカルボニル基、例えば３−ケト基の存在下に選択的に行う。
一般式Ｉの化合物を製造するために使用される一般式ＩＩの出発材料は一連の特許、特許出願及び公開文献中に記載されている：
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書、同第０１２９４９９号明細書、同０２５９２４８９号明細書、同０１８６８３４号明細書、同第０４４７０１４号明細書、同第０１１６９７４号明細書、同第０１９０７５９号明細書、同第０１４７３６１号明細書、同第１９２５９８号明細書、同第０２８３４２８号明細書、同第０４０４２８３号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ８９/００５７８号明細書、同９１／１８９１８号明細書、同第９１／１８９１８号明細書、同第９２／１１２７７号明細書、同第９２／１１２７８号明細書、同９３／２３０２０号明細書、Steroids 44（1984）、３４９並びに他のこの分野に従事している当業者に公知の関連文献。
前記の保護権利中に、ここで使用される基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8と同様の基の導入も記載されている。
一般に側鎖の付加は、それぞれの合成中間工程で遊離の１７−ケト基を用いて行うことができる。
フッ化１７α−アルキル側鎖の導入を初期の合成中間工程で実施する場合には、Ｓｔ中で挙げられた他の基Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の導入を、この１７α−側鎖の存在下に公知の方法で実施することができ、例えば、これは特に前記の特許、特許出願及び刊行物中に記載されている。
一般式Ｉの新規の化合物は重要な薬剤作用物質である。これは非常に強力な
抗ゲスタゲン作用において特徴付けられる。これは競合的プロゲステロンアンタゴニストであり、それというのも、これはプロゲステロンをその受容体から排除するためである。同時に、他の内分泌副作用、例えばアンドロゲン、エストロゲン又は抗グルココルチコイド活性が、総じて非常に僅かな規模でのみ存在する。これらの化合物は従って、医薬目的に使用することができる。
抗ゲスタゲン作用を有する化合物（競合的プロゲステロンアンタゴニスト）は１９８２年に初めて公知となり（ＲＵ４８６＝ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書）、かつそれ以来、無数に、特に既に公知の特許及び文献中に記載されている。従来公表された化合物の中には、多重にフッ素化された少なくとも２個の炭素原子を有する１７α−アルキル鎖を有するような化合物は無かった。国際公開ＷＯ８３/０３０９９号明細書中で単に、そこで公表された３−ケト−Δ4,9−１９−ノル−ステロイドは、場合により１つのハロゲン原子で置換されていてよいアルキル側鎖を有してよいと記載されているだけである。ハロゲンとしてフッ素は挙げられていない。少なくとも２個の炭素原子を有する１７α−アルキル鎖を有する具体的な例は従来全く存在しない。
強い抗ゲスタゲン活性を有するこの種の作用物質は流産の触発のために好適である。それというのもこれは妊娠の維持に必要なプロゲステロンをレセプターから排除するためである。従って、これは、性交後受精調節のための使用に関して重要かつ魅力的である。
一般式Ｉの本発明の化合物は女性のための避妊用製剤の製造のためにも好適である（国際公開ＷＯ−Ａ９３/２３０２０号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ９３/２１９２７号明細書）。
更にこれは、ホルモン異常に対して、月経触発のために、かつ分娩誘発のために使用することができる。婦人科領域での他の適用分野は、ホルモン補充治療（国際公開ＷＯ９４/１８９８３号明細書）、月経困難を伴う病気及び子宮内膜症並びに筋腫の治療である。
本発明の化合物は、プロゲステロンレセプター陽性齧歯類の、かつヒトの乳ガンモデルで強い抗腫瘍活性を示す。抗増殖作用がヒトＴ４７Ｄ−乳ガン細胞系でインビトロで観察された。インビボではマウスのＭＸＴ−乳腺ガンでの腫瘍抑制効果が、かつＮＭＵ（Ｎ−ニトロソメチル尿素）又はＤＭＢＡ（ジメチルベンズベンズアントラセン）を用いて化学的に誘発されたラットの乳腺癌腫モデルで証明された。
本発明の化合物は従って、ホルモン依存性癌腫、例えばプロゲステロンレセプター陽性乳腺癌腫の治療に優れている。
本発明の化合物は、ホルモン依存性癌腫の治療で、第一線治療でも第二線治療でも、殊にタモキシフェン障害の後にも使用することができる。
一般式Ｉの本発明の抗ゲスタゲン作用性化合物はホルモン依存性腫瘍の治療（ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３１０５４２号明細書）のための、分娩誘発のための、妊娠中絶のための、並びに婦人科障害の治療（ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３１０５４１号明細書）のための、及び女性の受胎調節（国際公開ＷＯ９６/１９９９７号明細書）のための薬剤を製造するための抗エストロゲン作用性化合物と組み合わせて使用することもできる。
ホルモン依存性腫瘍では抗ゲスタゲン及び抗エストロゲンは同時又は連続投与されてよい。連続投与の場合には有利に先ず抗エストロゲンを、かつ続いて抗ゲスタゲンを投与する。
本発明の抗ゲスタゲンと組み合わせる場合には、例えば次の抗エストロゲンが該当する：タモキシフェンＩＣＩ１８２７８０（＝７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０４５１７中に記載された抗エストロゲン化合物及びアロマターゼ抑制剤、例えばFadrozol、Formestan、Letrozol、Anastrozol又はAtamestan。
抗ゲスタゲンとして次のものを実験した：
Ａ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン（例１）
Ｂ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（例３）
Ｃ：６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン（例５）
Ｄ：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ３８４８６）
Ｅ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（Ｏｒｇ３３６２８）。
次の実験を全て、公知の方法でラットを用いて実施した。
流産試験（皮下及び経口）：例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書参照
アンドロゲン試験（経口）：試験化合物での前立腺重量の刺激作用、付形剤：皮下でベンジルベンゾエート／ひまし油（１＋４）；経口でＮａＣｌ−Ｍｙｒｊ；参照化合物テストステロンプロピオネート。１０ｍｇ試験化合物／動物／日の用量までは実際に前立腺重量の刺激作用は観察されなかった。
エストロゲン作用での子宮成長試験（経口）：試験化合物を用いての子宮重量の刺激作用；付形剤：皮下でベンジルベンゾエート／ひまし油（１＋４）；経口でＮａＣｌ−Ｍｙｒｊ；卵巣摘出された動物の３日間の処置；パラメーター：子宮重量及び子宮内膜上皮厚；膣塗抹標本ネガ（Vaginalabstrich negativ）；参照化合物：エストラジオール０．１μｇ
抗グルココルチコイド作用での抗チモリーゼ（Antithymolyse）試験（経口）：例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書参照。
従って本発明は製剤学的に認容性の、即ち使用用量で非毒性の一般式Ｉの化合物をベースとし、場合により抗エストロゲンと組み合わされた、慣用の助剤及び担持剤を伴う薬剤に関する。
最後に、本発明は、薬剤製造のために場合により抗エストロゲンを伴う一般式Ｉの化合物を使用することにも関する。
本発明の化合物は、製剤の自体公知の方法で加工して腸内、経皮、非経口又は局所投与のための製剤にすることができる。これらは錠剤、糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、座薬、インプラント、注入可能な無菌水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジョン、軟膏、クリーム及びゲルの形で、又は膣内（例えば膣内リング）又は子宮内系（ペッサリー、スパイラル（Spiralen））により投与することができる。
作用物質はその場合、製剤学的に慣用の助剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えばTween又はMyrj、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性担持剤、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び矯味のための香料（例えばエーテル系オイル）と混合することができる。
１つの用量単位は作用物質約０．１〜１００ｍｇを含有する。本発明の化合物の投与はヒトの場合で１日当たり約０．１〜４００ｍｇである。
次の例で本発明を詳述する：
例１
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン
１ａ）３，３；１７，１７−ビス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［４−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストレ−５−エン
無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の４−［３，３；１７，１７−ビス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］エストレ−５−エン−１１β−イル］フェノール（国際公開ＷＯ９１／１８９１７第号明細書及び同９１／１８９１８号明細書中に製造は記載）６ｇの溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液９．２ｍｌを０℃で添加する。０℃で３０分間後攪拌し、次いで１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド５ｍｌを添加する。０℃で１時間後攪拌する。引き続き、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。シリカゲルでの、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いての粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより１ａ）８．２ｇが白色の泡として生じる。
１ｂ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［４−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストレ−５−エン−１７−オン
１ａ）に記載の化合物８．２ｇをシリカゲル２２ｇ及びシュウ酸飽和水溶液２ｍｌと一緒にジクロロメタン８５ｍｌ中で室温で５時間攪拌する。引き続きセライトで濾過する。真空中で濃縮し、かつ粗製生成物をジイソプロピルエーテルからの結晶化により精製する。１ｂ）５．３ｇが白色結晶として得られる。
１ｃ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［４−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−５−エン−１７β−オール
濃ヨウ化ペンタフルオロエチル１ｍｌに無水ジエチルエーテル１０ｍｌ中の１ｂ）６９１ｍｇの溶液を−７８℃で添加する。この温度でジエチルエーテル中のメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液４．７７ｍｌを添加する。引き続き、−７８℃で１時間後攪拌する。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のクロマトグラフィーにより白色の泡として１ｃ）７１９ｍｇが生じる。
１ｄ）１１β−（４−アセチルフェニル）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−５−エン−１７β−オール
ジオキサン１２ｍｌ中の１ｃ）７１９ｍｇ、（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン０．４５ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４１ｍｇ、塩化リチウム２６３ｍｇ及びピリジン０．１ｍｌからなる溶液を還流下に１．５時間沸騰させる。引き続き反応混合物を水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、かつ有機相に塩化アンモニウム飽和水溶液並びにシュウ酸飽和水溶液３ｍｌを添加する。室温で３０分後攪拌する。引き続き、有機相を分離し、かつ炭酸水素ナトリウム飽和水溶液並びに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでの得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより１ｄ）４４０ｍｇが生じる。
１ｅ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン
１ｄ）４４０ｍｇをアセトン１０ｍｌ中に溶かす。４Ｎ塩酸水溶液１ｍｌを添加し、かつ室温で１．５時間、後攪拌する。引き続き、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液上に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として１ｅ）３１１ｍｇが生じる。
例２
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）エストレ−４−エン−３−オン
２ａ）３，３−［１，２，−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）−１１β−［４−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストレ−５−エン−１７β−オール
例１ｃ）と同様に無水ジエチルエーテル１５ｍｌ中の１ｂ）６９１ｍｇと、１−ヨウ素−１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン０．５２ml及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液１．６７ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬とを反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のクロマトグラフィーにより白色の泡として２ａ）８３８ｍｇが得られた。
２ｂ）１１β−（４−アセチルフェニル）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）エストレ−５−エン−１７β−オール
例１ｄ）と同様に２ａ）８３８ｍｇを（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン０．４６ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４３ｍｇ、塩化リチウム２７２ｍｇ及びピリジン０．１ｍｌとをジオキサン１２ｍｌ中で反応させる。塩化アンモニウム飽和水溶液並びにシュウ酸飽和水溶液での後処理並びに処理及びヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として２ｂ）５０５ｍｇが得られた。
２ｃ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）エストレ−４−エン−３−オン
例１ｅ）と同様に、２ｂ）５０５ｍｇをアセトン中の４Ｎ塩酸と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として２ｃ）３７２ｍｇが得られた。
例３
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
３ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン（製造はヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０１９０７５９号明細書例６ｃに記載）１．０８ｇを無水ジエチルエーテル１９ｍｌ中で、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１．９ｍｌ及びメチルリチウム−リチウムブロミド錯体の１．５モル溶液８．７ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬とを反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合物６４４ｍｇが得られた。
３ｂ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
３ａ）に記載の化合物６３５ｍｇをメタノール９ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．４ｍｌと一緒に室温で２時間撹拌する。引き続き炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合物４２８ｍｇが生じる。
沸点：２６０．４℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］D 22＝＋１８１．３°（ＣＨＣｌ3、ｃ＝０．５３５）
例４
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン
４ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストラ−９，１５−ジエン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストラ−９，１５−ジエン−１７−オン１．１５ｇ（製造は国際公開ＷＯ８９/００５７８号明細書例１ｂに記載）を無水ジエチルエーテル２０ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中で、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン２．０ｍｌ及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液９．３ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合物１．１６ｇが得られる。
４ｂ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン
４ａ）に記載の化合物１．１５ｇを３ｂ）に記載の方法と同様に、メタノール１６．５ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．７３ｍｌと反応させて無色の泡としての表題化合物５７２ｍｇにした。
沸点：２１３．９℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］D 22＝＋２１０．５°（ＣＨＣｌ3、ｃ＝０．６１５）
例５
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
５ａ）９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−６’−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−５，１７β−ジオール
−７８℃で乾燥アルゴンからなる雰囲気下に、無水エーテル２０ｍｌ中のヨウ化ペンタフルオロエチル約４ｍｌの溶液にヘキサン中のｔ−ブチルリチウムの１．７モル溶液１３．４ｍｌを添加し、かつ３０分間攪拌する。引き続き、ドイツ特許（ＤＥ）第４２１６００３号明細書（例１ｂ）に記載の方法と同様に製造した、無水トルエン６０ｍｌ中の９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−６’−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−１７−オン２．０ｇ（２．６２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ２時間かけて−１０℃に加温する。炭酸水素飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られた残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約３００ｍｌの微細シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。無色の固体としての表題化合物１．４０ｇ（１．５９ミリモル、６１％）並びに出発材料７３０ｍｇ（０．９６ミリモル、３６％）が単離される。
５ｂ）９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−６’−（４−フルオロフェニル）−１７α（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−５，１７β−ジオール
無水トルエン７ｍｌ及び無水エタノール３ｍｌからなる混合物中の例５ａに記載の化合物４００ｍｇ（４５３μモル）の溶液に連続して塩化リチウム４３ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム０．６６ｍｌ、（４−フルオロフェニル）ホウ酸８２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇを添加し、アルゴンからなる雰囲気下に９５℃に１．５時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液及び溶剤取り出しの後に得られる残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約１５０ｍｌの微細シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。無色の固体としての表題化合物２６４ｍｇ（３８９μモル、８６％）が単離される。
５ｃ）９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
アセトン１３ｍｌ中の例５ｂ）に記載の化合物２６０ｍｇ（３８３μモル）の溶液に４Ｎ塩酸水溶液７００μｌを添加し、かつ５０℃に４時間加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られる残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約１００ｍｌの微細シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物２０６ｍｇ（３５９μモル、９４％）が結晶固体として単離される。
例６
６’アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ中の例５ａに記載の化合物６００ｍｇ（６８０μモル）の溶液に乾燥アルゴンからなる雰囲気下に順次、塩化リチウム６９ｍｇ、（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン３８１μｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇを添加し、１１０℃に１．５時間加温する。冷却の後に、アセトン１０ｍｌ、４Ｎ塩酸水溶液１．５ｍｌを添加し、２３℃で２時間反応させ、引き続き５０℃で３時間加熱した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られる残留物から、ジクロロメタン及びアセトンからの結晶化により、まだ未精製の表題化合物２０６ｍｇが得られ、これを１０枚の薄層プレートで更に精製する。展開剤としてヘキサン及び酢酸エチルからなる混合物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールからなる混合物を使用する。表題化合物１６０ｍｇ（３０６μモル、４５％）が無色の固体として単離される。
例７
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル
７ａ）４−［９，１１α−ジヒドロ−５，１７β−ヒドロキシ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−６’−イル］ベンゾニトリル
例５ｂ）に記載の化合物４００ｍｇ（５４３μモル）を例５ｂ）と同様に４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（dioxaborinan）−２−イル）ベンゾニトリルの使用下に反応させると、後処理及び精製の後に表題化合物３０１ｍｇ（４３９μモル、９７％）が結晶固体として単離された。
７ｂ）４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル
例７ａ）に記載の化合物２９６ｍｇ（４３１μモル）を例５ｃ）と同様に反応させると、後処理及び精製の後に表題化合物２２８ｍｇ（３９２μモル、９１％）が結晶固体として単離される。
例８
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
マグネシウムチップ１．１７ｇを保護ガス下に無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中に予め装入し、かつ１，２−ジブロムエタン１滴を添加する。反応の開始の後に無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン（製造はJ.Amer.Chem.Soc.42,657（1920）参照）１２．７ｇの溶液を徐々に滴加する。反応混合物をマグネシウムが完全に反応するまで還流に加熱する。引き続き、０℃に冷却し、かつ塩化銅（Ｉ）２．３９ｇを添加する。無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ−５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン（製造はTetrahedron Lett.26,2069-2072（1985）参照）３ｇの溶液を徐々に滴加する。反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで水性相を抽出し、有機相を合わせ、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物３．７ｇが無色の泡として生じる。
８ｂ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、無水トルエン４８ｍｌ中の８ａ）に記載の化合物１．３５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１．１８ｇとメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液２．４ｍｌとからジエチルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物が無色の泡として得られる。
８ｃ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
８ｂ）で製造された化合物７３０ｍｇをメタノール１１ｍｌ中に溶かし、かつギ酸アンモニウム３４１ｍｇ及び活性炭上の１０％パラジウム７３ｍｇを添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ▲Ｒ▼で濾過する。残留物を十分に酢酸エチルで後洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。化合物８ｃ）６３１ｍｇが得られ、かつこれをそのまま反応させる。
８ｄ）１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ｃ）に記載の化合物６３１ｍｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール１１ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．４８ｍｌと反応させて、無色泡としての表題化合物４２８ｍｇにする。
例９
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ｄ）に記載の化合物３００ｍｇをピリジン１２ｍｌ中に溶かし、かつ無水酢酸６１μｌと一緒に室温で４時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物２４８ｍｇが無色の泡として生じる。
例１０
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
１０ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ−５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン６．０ｇ、無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の１−ブロム−４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン２２．３２ｇ（製造はSynth. Commun. 20, 1469-1472（1990）参照）、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のマグネシウムチップ２．３５ｇ及び塩化銅（Ｉ）４．７８ｇから、８ａ）に記載の方法と同様に、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に表題化合物７．１４ｇが無色の泡として得られた。
１０ｂ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル−１１β−［４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル］−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、無水トルエン２００ｍｌ中の１０ａ）に記載の化合物４．８５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１８．２ｇ及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体のジエチルエーテル中の１．５モル溶液４３．３ｍｌから生じた試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物４．１３ｇが無色の泡として得られる。
１０ｃ）１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
１０ｂ）に記載の化合物４．１３ｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール６５ｍｌ中で、半濃縮硫酸水溶液２．８４ｍｌと反応させて、無色の泡としての表題化合物２．２６ｇにする。
例１１
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド
１０ｃ）で製造された化合物４９７ｍｇをクロロクロム酸ピリジン４３１ｍｇと一緒にジクロロメタン１０ｍｌ中で室温で２時間撹拌し、次いで、シリカゲルで濾過する。残留物を十分に酢酸エチルで後洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物４１５ｍｇが無色の泡として得られる。
例１２
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−安息香酸メチルエステル
メタノール２．５ｍｌ中の１１で製造された化合物１２５ｍｇの溶液をメタノール１．２５ｍｌ中のシアン化カリウム８１．４ｍｇに添加する。酸化マンガン（ＩＶ）３９０ｍｇ及び氷酢酸２２ｍｌを反応混合物に添加し、次いで室温で１時間撹拌する。Celite（登録商標）で濾過し、濾液を酢酸エチル／水中にいれ、かつ水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからの混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物１２０ｍｇが無色の泡として得られる。
例１３
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
１３ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エチル］フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン１．６ｇ、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の２−［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（製造はArzneim. Forsch. 25, 1495-1501（1975）参照）７．４ｇ、無水テトラヒドロフラン２ｍｌ中のマグネシウムチップ１．３ｇ及び塩化銅１．３ｇから８ａ）に記載の方法と同様に、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物２．０６ｇがアセタール位置及びベンジル位置のジアステレオマー混合物として得られた。
１３ｂ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エチル］フェニル］−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、無水トルエン５０ｍｌ中の１３ａ）に記載の化合物１．４５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン４．９ｇ及びメチルリチウム−リチウムブロミド錯体の１．５モル溶液１１．７ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物１．２２ｇがアセタール位置及びベンジル位置のジアステレオマー混合物として得られる。
１３ｃ）１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
１３ｂ）に記載の化合物１．２２ｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール１８ｍｌ中で、半濃縮硫酸水溶液７７８μｌと反応させて、無色の泡としての表題化合物６９３ｍｇにする。ベンジルカルビノールでのエピマー混合物が得られる。
本発明は一般式Ｉ：
Ｒ2は式：ＣnＦmＨo（ここでｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ＞１かつｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）で示される基であり、
Ｒ3は遊離のエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ基であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって付加的結合又はメチレン基であり、
Ｓｔは部分式Ａ、Ｂ又はＣ：
Ｒ7は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基であるか、
又はステロイドＡＢＣ環系のＳｔがＡ又はＢである場合には更に、Ｒ6及びＲ7は一緒になって付加的な結合であり、
Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＝Ｎ−ＯＨ又は２つの水素原子であり、
Ｒ8は基Ｙ又は場合により基Ｙで数回置換されたアリール基であり、その際Ｙは水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ9aＲ9b、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ−、ベンゾイルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル−、Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル−又はベンゾイル基であり、かつＲ9a及びＲ9bは同じか又は異なり、かつＲ9も同様に水素原子又はＣ1〜Ｃ10−アルキル基である）で示されるステロイドＡＢＣ環系である］で示される１７α−フルオロアルキルステロイド、並びに基−ＮＲ9aＲ9bでは酸との生理学的に認容性の塩及びＲ9が水素の意味の基−ＣＯ2Ｒ9では塩基とのその生理学的認容性の塩に関する。
基Ｒ6及びＲ7に関して示されているジグザグ線は、関連置換基がα−又はβ−位にありうることを示している。
本発明の範囲でＲ6及びＲ7として記載されているアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−又はイソ−プロピル基、ｎ−、イソ−又はｔ−ブチル基である。他のＣ1〜Ｃ10−アルキル基Ｙ、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bには更に高級同族体、例えばペンチル−、ネオ−ペンチル−、ヘキシル−からデシル基までがこれに該当する。しかしＣ1〜Ｃ10−アルキル基は、１０個までの炭素原子を有する炭素環基又はアルキルシクロアルキル基、例えばシクロプロピル−、シクロペンチル−、シクロヘプチル−、メチルシクロプロピル−、メチルシクロペンチル−又はメチルシクロヘキシル基のことでもある。メチル−又はエチル基が前記の全ての場合に有利である。
Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ基は酸素原子で延長された、前記のアルキル基から誘導された基、即ち例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−又はイソ−プロポキシ−、ｎ−、イソ−又はｔ−ブトキシ基である。
Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルとは直鎖及び分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10−アルカンカルボン酸のアシル基、即ち例えばホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−又はイソ−ブチリル基等のことである。
Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ基は前記のアルカノイル基の酸素原子で延長された基、即ち例えばアセチルオキシ−、プロピオニルオキシ−、ブチリルオキシ基である。
置換基としてハロゲン原子が記載されている場合には、これにはフッ素−、塩素−又は臭素原子がこれに該当する。フッ素が有利である。
基Ｒ2には長さｎ＝２〜４の過フッ化側鎖が有利であり、これらの中でも更にペンタフルオロエチル単位が特に有利である。
Ｒ3は第一に遊離のヒドロキシ基である。
１７β−置換基としてのエーテル化又はエステル化ヒドロキシ基の場合には、これは有利にＣ1〜Ｃ10−アルキル基でエーテル化されているか、又はＣ1〜Ｃ10−アルカノイル基でエステル化されている。アルキル基もしくはアルカノイル基には前記と同様の意味が当てはまる。ヒドロキシ基のエーテル化もしくはエステル化は当業者に慣用の方法で行う。
Ｒ4及びＲ5は有利にそれぞれ水素原子又は一緒になって付加的結合である。
Ｒ8が基Ｙである場合にはこれは有利にＣ1〜Ｃ10−アルカノイル−又は（１−ヒドロキシ）−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基であり、その際これらの基のうちで、アセチル基及びプロピオニル基が特に有利である。
有利な炭素環又は複素環アリール基はフェニル、１−又は２−ナフタリニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ベンゾフラニル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジニルである。置換されたアリール基Ｒ8として第一に、４−シアンフェニル−及び４−ハロゲンフェニル−、殊に４−フルオロフェニル基をあげることができる。
有利な基としてのＲ8の全てのうちで、Ｒ8はＹの意味で、かつＹはアセチルであるのが更に有利である。
次に記載の化合物は本発明で殊に有利である：
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，１５−ジエン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
４′−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−１１β−イル］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル；
１１β−（４′−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
６′−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４′Ｈ−ナフト［３′，２′，１′：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−６’−イル］ベンゾニトリル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−６’，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４−エン−３−オン；
６’−（アセチルオキシ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−アール；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］安息香酸メチルエステル；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］安息香酸メチルエステル；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−炭酸メチルエステル；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（１−ヒドロキシエチル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン。
一般式ＩＩで挙げられた置換基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＳｔは既に一般式Ｉ中で挙げた意味を有し、その際、Ｓｔに存在する官能基は場合により当業者に公知の方法で保護することができる。特にカルボニル基、例えば３−ケト基を多くの場合に好適な方法で、例えば相応するケタールの形成又はヒドロキシ基への還元及び場合によりこれらのヒドロキシ基のエーテル又はエステルへの移行により保護する。
ケタール保護基として例えば、エチレンジオキシ−又は２，２−ジメチルプロピレン−１，３−ジオキシ基を挙げることができる。他の可能なケト保護基もこれに該当する。保護されたヒドロキシ基の場合には、これを例えばメトキシメチル−、メトキシエチル−、テトラヒドロキシピラニル−又はシリルエーテルの形で保護することができる。保護基の離脱及び遊離ヒドロキシ基の酸化によりケト基が得られる。
１７α−側鎖の付加を行った後の適当な段階で次いで、保護基を公知の方法で除去し、かつ場合により相応するケト基にヒドロキシ基を酸化する。
しかし１７α−側鎖の付加を他の遊離のカルボニル基、例えば３−ケト基の存在下に選択的に行う。
一般式Ｉの化合物を製造するために使用される一般式ＩＩの出発材料は一連の特許、特許出願及び公開文献中に記載されている：
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書、同第０１２９４９９号明細書、同０２５９２４８９号明細書、同０１８６８３４号明細書、同第０４４７０１４号明細書、同第０１１６９７４号明細書、同第０１９０７５９号明細書、同第０１４７３６１号明細書、同第１９２５９８号明細書、同第０２８３４２８号明細書、同第０４０４２８３号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ８９/００５７８号明細書、同９１／１８９１８号明細書、同第９１／１８９１８号明細書、同第９２／１１２７７号明細書、同第９２／１１２７８号明細書、同９３／２３０２０号明細書、Steroids 44（1984）、３４９並びに他のこの分野に従事している当業者に公知の関連文献。
前記の保護権利中に、ここで使用される基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8と同様の基の導入も記載されている。
一般に側鎖の付加は、それぞれの合成中間工程で遊離の１７−ケト基を用いて行うことができる。
フッ化１７α−アルキル側鎖の導入を初期の合成中間工程で実施する場合には、Ｓｔ中で挙げられた他の基Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の導入を、この１７α−側鎖の存在下に公知の方法で実施することができ、例えば、これは特に前記の特許、特許出願及び刊行物中に記載されている。
一般式Ｉの新規の化合物は重要な薬剤作用物質である。これは非常に強力な
抗ゲスタゲン作用において特徴付けられる。これは競合的プロゲステロンアンタゴニストであり、それというのも、これはプロゲステロンをその受容体から排除するためである。同時に、他の内分泌副作用、例えばアンドロゲン、エストロゲン又は抗グルココルチコイド活性が、総じて非常に僅かな規模でのみ存在する。これらの化合物は従って、医薬目的に使用することができる。
抗ゲスタゲン作用を有する化合物（競合的プロゲステロンアンタゴニスト）は１９８２年に初めて公知となり（ＲＵ４８６＝ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書）、かつそれ以来、無数に、特に既に公知の特許及び文献中に記載されている。従来公表された化合物の中には、多重にフッ素化された少なくとも２個の炭素原子を有する１７α−アルキル鎖を有するような化合物は無かった。国際公開ＷＯ８３/０３０９９号明細書中で単に、そこで公表された３−ケト−Δ4,9−１９−ノル−ステロイドは、場合により１つのハロゲン原子で置換されていてよいアルキル側鎖を有してよいと記載されているだけである。ハロゲンとしてフッ素は挙げられていない。少なくとも２個の炭素原子を有する１７α−アルキル鎖を有する具体的な例は従来全く存在しない。
強い抗ゲスタゲン活性を有するこの種の作用物質は流産の触発のために好適である。それというのもこれは妊娠の維持に必要なプロゲステロンをレセプターから排除するためである。従って、これは、性交後受精調節のための使用に関して重要かつ魅力的である。
一般式Ｉの本発明の化合物は女性のための避妊用製剤の製造のためにも好適である（国際公開ＷＯ−Ａ９３/２３０２０号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ９３/２１９２７号明細書）。
更にこれは、ホルモン異常に対して、月経触発のために、かつ分娩誘発のために使用することができる。婦人科領域での他の適用分野は、ホルモン補充治療（国際公開ＷＯ９４/１８９８３号明細書）、月経困難を伴う病気及び子宮内膜症並びに筋腫の治療である。
本発明の化合物は、プロゲステロンレセプター陽性齧歯類の、かつヒトの乳ガンモデルで強い抗腫瘍活性を示す。抗増殖作用がヒトＴ４７Ｄ−乳ガン細胞系でインビトロで観察された。インビボではマウスのＭＸＴ−乳腺ガンでの腫瘍抑制効果が、かつＮＭＵ（Ｎ−ニトロソメチル尿素）又はＤＭＢＡ（ジメチルベンズベンズアントラセン）を用いて化学的に誘発されたラットの乳腺癌腫モデルで証明された。
本発明の化合物は従って、ホルモン依存性癌腫、例えばプロゲステロンレセプター陽性乳腺癌腫の治療に優れている。
本発明の化合物は、ホルモン依存性癌腫の治療で、第一線治療でも第二線治療でも、殊にタモキシフェン障害の後にも使用することができる。
一般式Ｉの本発明の抗ゲスタゲン作用性化合物はホルモン依存性腫瘍の治療（ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３１０５４２号明細書）のための、分娩誘発のための、妊娠中絶のための、並びに婦人科障害の治療（ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３１０５４１号明細書）のための、及び女性の受胎調節（国際公開ＷＯ９６/１９９９７号明細書）のための薬剤を製造するための抗エストロゲン作用性化合物と組み合わせて使用することもできる。
ホルモン依存性腫瘍では抗ゲスタゲン及び抗エストロゲンは同時又は連続投与されてよい。連続投与の場合には有利に先ず抗エストロゲンを、かつ続いて抗ゲスタゲンを投与する。
本発明の抗ゲスタゲンと組み合わせる場合には、例えば次の抗エストロゲンが該当する：タモキシフェンＩＣＩ１８２７８０（＝７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０４５１７中に記載された抗エストロゲン化合物及びアロマターゼ抑制剤、例えばFadrozol、Formestan、Letrozol、Anastrozol又はAtamestan。
抗ゲスタゲンとして次のものを実験した：
Ａ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン（例１）
Ｂ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（例３）
Ｃ：６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン（例５）
Ｄ：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ３８４８６）
Ｅ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（Ｏｒｇ３３６２８）。
次の実験を全て、公知の方法でラットを用いて実施した。
流産試験（皮下及び経口）：例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書参照
アンドロゲン試験（経口）：試験化合物での前立腺重量の刺激作用、付形剤：皮下でベンジルベンゾエート／ひまし油（１＋４）；経口でＮａＣｌ−Ｍｙｒｊ；参照化合物テストステロンプロピオネート。１０ｍｇ試験化合物／動物／日の用量までは実際に前立腺重量の刺激作用は観察されなかった。
エストロゲン作用での子宮成長試験（経口）：試験化合物を用いての子宮重量の刺激作用；付形剤：皮下でベンジルベンゾエート／ひまし油（１＋４）；経口でＮａＣｌ−Ｍｙｒｊ；卵巣摘出された動物の３日間の処置；パラメーター：子宮重量及び子宮内膜上皮厚；膣塗抹標本ネガ（Vaginalabstrich negativ）；参照化合物：エストラジオール０．１μｇ
抗グルココルチコイド作用での抗チモリーゼ（Antithymolyse）試験（経口）：例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書参照。
最後に、本発明は、薬剤製造のために場合により抗エストロゲンを伴う一般式Ｉの化合物を使用することにも関する。
本発明の化合物は、製剤の自体公知の方法で加工して腸内、経皮、非経口又は局所投与のための製剤にすることができる。これらは錠剤、糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、座薬、インプラント、注入可能な無菌水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジョン、軟膏、クリーム及びゲルの形で、又は膣内（例えば膣内リング）又は子宮内系（ペッサリー、スパイラル（Spiralen））により投与することができる。
作用物質はその場合、製剤学的に慣用の助剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えばTween又はMyrj、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性担持剤、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び矯味のための香料（例えばエーテル系オイル）と混合することができる。
１つの用量単位は作用物質約０．１〜１００ｍｇを含有する。本発明の化合物の投与はヒトの場合で１日当たり約０．１〜４００ｍｇである。
次の例で本発明を詳述する：
例１
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン
１ａ）３，３；１７，１７−ビス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［４−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストレ−５−エン
無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の４−［３，３；１７，１７−ビス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］エストレ−５−エン−１１β−イル］フェノール（国際公開ＷＯ９１／１８９１７第号明細書及び同９１／１８９１８号明細書中に製造は記載）６ｇの溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液９．２ｍｌを０℃で添加する。０℃で３０分間後攪拌し、次いで１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド５ｍｌを添加する。０℃で１時間後攪拌する。引き続き、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。シリカゲルでの、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いての粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより１ａ）８．２ｇが白色の泡として生じる。
１ａ）に記載の化合物８．２ｇをシリカゲル２２ｇ及びシュウ酸飽和水溶液２ｍｌと一緒にジクロロメタン８５ｍｌ中で室温で５時間攪拌する。引き続きセライトで濾過する。真空中で濃縮し、かつ粗製生成物をジイソプロピルエーテルからの結晶化により精製する。１ｂ）５．３ｇが白色結晶として得られる。
濃ヨウ化ペンタフルオロエチル１ｍｌに無水ジエチルエーテル１０ｍｌ中の１ｂ）６９１ｍｇの溶液を−７８℃で添加する。この温度でジエチルエーテル中のメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液４．７７ｍｌを添加する。引き続き、−７８℃で１時間後攪拌する。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のクロマトグラフィーにより白色の泡として１ｃ）７１９ｍｇが生じる。
ジオキサン１２ｍｌ中の１ｃ）７１９ｍｇ、（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン０．４５ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４１ｍｇ、塩化リチウム２６３ｍｇ及びピリジン０．１ｍｌからなる溶液を還流下に１．５時間沸騰させる。引き続き反応混合物を水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、かつ有機相に塩化アンモニウム飽和水溶液並びにシュウ酸飽和水溶液３ｍｌを添加する。室温で３０分後攪拌する。引き続き、有機相を分離し、かつ炭酸水素ナトリウム飽和水溶液並びに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでの得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより１ｄ）４４０ｍｇが生じる。
１ｄ）４４０ｍｇをアセトン１０ｍｌ中に溶かす。４Ｎ塩酸水溶液１ｍｌを添加し、かつ室温で１．５時間、後攪拌する。引き続き、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液上に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として１ｅ）３１１ｍｇが生じる。
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）エストレ−４−エン−３−オン
２ａ）３，３−［１，２，−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）−１１β−［４−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストレ−５−エン−１７β−オール
例１ｃ）と同様に無水ジエチルエーテル１５ｍｌ中の１ｂ）６９１ｍｇと、１−ヨウ素−１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン０．５２ml及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液１．６７ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬とを反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のクロマトグラフィーにより白色の泡として２ａ）８３８ｍｇが得られた。
例１ｄ）と同様に２ａ）８３８ｍｇを（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン０．４６ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４３ｍｇ、塩化リチウム２７２ｍｇ及びピリジン０．１ｍｌとをジオキサン１２ｍｌ中で反応させる。塩化アンモニウム飽和水溶液並びにシュウ酸飽和水溶液での後処理並びに処理及びヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として２ｂ）５０５ｍｇが得られた。
例１ｅ）と同様に、２ｂ）５０５ｍｇをアセトン中の４Ｎ塩酸と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として２ｃ）３７２ｍｇが得られた。
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
３ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン（製造はヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０１９０７５９号明細書例６ｃに記載）１．０８ｇを無水ジエチルエーテル１９ｍｌ中で、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１．９ｍｌ及びメチルリチウム−リチウムブロミド錯体の１．５モル溶液８．７ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬とを反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合物６４４ｍｇが得られた。
３ａ）に記載の化合物６３５ｍｇをメタノール９ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．４ｍｌと一緒に室温で２時間撹拌する。引き続き炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合物４２８ｍｇが生じる。
沸点：２６０．４℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］D 22＝＋１８１．３°（ＣＨＣｌ3、ｃ＝０．５３５）
例４
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン
４ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストラ−９，１５−ジエン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−エストラ−９，１５−ジエン−１７−オン１．１５ｇ（製造は国際公開ＷＯ８９/００５７８号明細書例１ｂに記載）を無水ジエチルエーテル２０ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中で、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン２．０ｍｌ及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液９．３ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合物１．１６ｇが得られる。
４ａ）に記載の化合物１．１５ｇを３ｂ）に記載の方法と同様に、メタノール１６．５ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．７３ｍｌと反応させて無色の泡としての表題化合物５７２ｍｇにした。
沸点：２１３．９℃（ジイソプロピルエーテル）、［α］D 22＝＋２１０．５°（ＣＨＣｌ3、ｃ＝０．６１５）
例５
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
５ａ）９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−６’−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−５，１７β−ジオール
−７８℃で乾燥アルゴンからなる雰囲気下に、無水エーテル２０ｍｌ中のヨウ化ペンタフルオロエチル約４ｍｌの溶液にヘキサン中のｔ−ブチルリチウムの１．７モル溶液１３．４ｍｌを添加し、かつ３０分間攪拌する。引き続き、ドイツ特許（ＤＥ）第４２１６００３号明細書（例１ｂ）に記載の方法と同様に製造した、無水トルエン６０ｍｌ中の９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−６’−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−１７−オン２．０ｇ（２．６２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ２時間かけて−１０℃に加温する。炭酸水素飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られた残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約３００ｍｌの微細シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。無色の固体としての表題化合物１．４０ｇ（１．５９ミリモル、６１％）並びに出発材料７３０ｍｇ（０．９６ミリモル、３６％）が単離される。
無水トルエン７ｍｌ及び無水エタノール３ｍｌからなる混合物中の例５ａに記載の化合物４００ｍｇ（４５３μモル）の溶液に連続して塩化リチウム４３ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム０．６６ｍｌ、（４−フルオロフェニル）ホウ酸８２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇを添加し、アルゴンからなる雰囲気下に９５℃に１．５時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液及び溶剤取り出しの後に得られる残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約１５０ｍｌの微細シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。無色の固体としての表題化合物２６４ｍｇ（３８９μモル、８６％）が単離される。
アセトン１３ｍｌ中の例５ｂ）に記載の化合物２６０ｍｇ（３８３μモル）の溶液に４Ｎ塩酸水溶液７００μｌを添加し、かつ５０℃に４時間加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られる残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約１００ｍｌの微細シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物２０６ｍｇ（３５９μモル、９４％）が結晶固体として単離される。
６’アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ中の例５ａに記載の化合物６００ｍｇ（６８０μモル）の溶液に乾燥アルゴンからなる雰囲気下に順次、塩化リチウム６９ｍｇ、（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン３８１μｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇを添加し、１１０℃に１．５時間加温する。冷却の後に、アセトン１０ｍｌ、４Ｎ塩酸水溶液１．５ｍｌを添加し、２３℃で２時間反応させ、引き続き５０℃で３時間加熱した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られる残留物から、ジクロロメタン及びアセトンからの結晶化により、まだ未精製の表題化合物２０６ｍｇが得られ、これを１０枚の薄層プレートで更に精製する。展開剤としてヘキサン及び酢酸エチルからなる混合物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールからなる混合物を使用する。表題化合物１６０ｍｇ（３０６μモル、４５％）が無色の固体として単離される。
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル
７ａ）４−［９，１１α−ジヒドロ−５，１７β−ヒドロキシ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エストラン−６’−イル］ベンゾニトリル
例５ｂ）に記載の化合物４００ｍｇ（５４３μモル）を例５ｂ）と同様に４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（dioxaborinan）−２−イル）ベンゾニトリルの使用下に反応させると、後処理及び精製の後に表題化合物３０１ｍｇ（４３９μモル、９７％）が結晶固体として単離された。
７ｂ）４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル
例７ａ）に記載の化合物２９６ｍｇ（４３１μモル）を例５ｃ）と同様に反応させると、後処理及び精製の後に表題化合物２２８ｍｇ（３９２μモル、９１％）が結晶固体として単離される。
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
マグネシウムチップ１．１７ｇを保護ガス下に無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中に予め装入し、かつ１，２−ジブロムエタン１滴を添加する。反応の開始の後に無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン（製造はJ.Amer.Chem.Soc.42,657（1920）参照）１２．７ｇの溶液を徐々に滴加する。反応混合物をマグネシウムが完全に反応するまで還流に加熱する。引き続き、０℃に冷却し、かつ塩化銅（Ｉ）２．３９ｇを添加する。無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ−５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン（製造はTetrahedron Lett.26,2069-2072（1985）参照）３ｇの溶液を徐々に滴加する。反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで水性相を抽出し、有機相を合わせ、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物３．７ｇが無色の泡として生じる。
例１ｃ）と同様に、無水トルエン４８ｍｌ中の８ａ）に記載の化合物１．３５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１．１８ｇとメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液２．４ｍｌとからジエチルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物が無色の泡として得られる。
８ｂ）で製造された化合物７３０ｍｇをメタノール１１ｍｌ中に溶かし、かつギ酸アンモニウム３４１ｍｇ及び活性炭上の１０％パラジウム７３ｍｇを添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ▲Ｒ▼で濾過する。残留物を十分に酢酸エチルで後洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。化合物８ｃ）６３１ｍｇが得られ、かつこれをそのまま反応させる。
８ｄ）１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ｃ）に記載の化合物６３１ｍｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール１１ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．４８ｍｌと反応させて、無色泡としての表題化合物４２８ｍｇにする。
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ｄ）に記載の化合物３００ｍｇをピリジン１２ｍｌ中に溶かし、かつ無水酢酸６１μｌと一緒に室温で４時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物２４８ｍｇが無色の泡として生じる。
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
１０ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ−５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン６．０ｇ、無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の１−ブロム−４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン２２．３２ｇ（製造はSynth. Commun. 20, 1469-1472（1990）参照）、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のマグネシウムチップ２．３５ｇ及び塩化銅（Ｉ）４．７８ｇから、８ａ）に記載の方法と同様に、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に表題化合物７．１４ｇが無色の泡として得られた。
例１ｃ）と同様に、無水トルエン２００ｍｌ中の１０ａ）に記載の化合物４．８５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１８．２ｇ及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体のジエチルエーテル中の１．５モル溶液４３．３ｍｌから生じた試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物４．１３ｇが無色の泡として得られる。
１０ｂ）に記載の化合物４．１３ｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール６５ｍｌ中で、半濃縮硫酸水溶液２．８４ｍｌと反応させて、無色の泡としての表題化合物２．２６ｇにする。
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド
１０ｃ）で製造された化合物４９７ｍｇをクロロクロム酸ピリジン４３１ｍｇと一緒にジクロロメタン１０ｍｌ中で室温で２時間撹拌し、次いで、シリカゲルで濾過する。残留物を十分に酢酸エチルで後洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物４１５ｍｇが無色の泡として得られる。
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］−安息香酸メチルエステル
メタノール２．５ｍｌ中の１１で製造された化合物１２５ｍｇの溶液をメタノール１．２５ｍｌ中のシアン化カリウム８１．４ｍｇに添加する。酸化マンガン（ＩＶ）３９０ｍｇ及び氷酢酸２２ｍｌを反応混合物に添加し、次いで室温で１時間撹拌する。Celite（登録商標）で濾過し、濾液を酢酸エチル／水中にいれ、かつ水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからの混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物１２０ｍｇが無色の泡として得られる。
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
１３ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エチル］フェニル］−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン１．６ｇ、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の２−［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（製造はArzneim. Forsch. 25, 1495-1501（1975）参照）７．４ｇ、無水テトラヒドロフラン２ｍｌ中のマグネシウムチップ１．３ｇ及び塩化銅１．３ｇから８ａ）に記載の方法と同様に、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物２．０６ｇがアセタール位置及びベンジル位置のジアステレオマー混合物として得られた。
例１ｃ）と同様に、無水トルエン５０ｍｌ中の１３ａ）に記載の化合物１．４５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン４．９ｇ及びメチルリチウム−リチウムブロミド錯体の１．５モル溶液１１．７ｍｌからジエチルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物１．２２ｇがアセタール位置及びベンジル位置のジアステレオマー混合物として得られる。
１３ｂ）に記載の化合物１．２２ｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール１８ｍｌ中で、半濃縮硫酸水溶液７７８μｌと反応させて、無色の泡としての表題化合物６９３ｍｇにする。ベンジルカルビノールでのエピマー混合物が得られる。
Claims (29)
- 一般式Ｉ：
［式中、Ｒ1はメチル−基又はエチル基であり、
Ｒ2は式：ＣnＦmＨo（ここでｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ＞１かつｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）で示される基であり、
Ｒ3は遊離の、あるいはエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ基であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって付加的結合又はメチレン基であり、
Ｓｔは部分式Ａ、Ｂ又はＣ：
（ここで、Ｒ6は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ7は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基であるか、
又はステロイドＡＢＣ環系のＳｔがＡ又はＢである場合には更に、Ｒ6及びＲ7は一緒になって付加的な結合であり、
Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＝Ｎ−ＯＨ又は２つの水素原子であり、
Ｒ8は基Ｙ又は場合により基Ｙで数回置換されたアリール基であり、その際Ｙは水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ9aＲ9b、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−基、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−基、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ−基、ベンゾイルオキシ−基、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル−基、Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル−基又はベンゾイル基であり、かつＲ9a及びＲ9bは同じか又は異なり、かつＲ9も同様に水素原子又はＣ1〜Ｃ10−アルキル基である）で示されるステロイドＡＢＣ環系である］で示される１７α−フルオロアルキルステロイド、並びに基−ＮＲ9aＲ9bでは酸との生理学的認容性の塩及びＲ9が水素の意味の基−ＣＯ2Ｒ9では塩基とのその生理学的認容性の塩。 - 式中のＳｔが部分式Ａのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＳｔが部分式Ｂのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＳｔが部分式Ｃのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のｎが２、３又は４である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のｏが０である、請求項５に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のｎが２である、請求項６に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ3が遊離ヒドロキシ基である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ8が基Ｙのいずれかである、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがＣ1〜Ｃ10−アシル基である、請求項９に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがホルミル基、アセチル基又はプロピオニル基である、請求項１０に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがＣ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル基である、請求項９に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがヒドロキシメチル基又は１−ヒドロキシエチル基である、請求項１２に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがヒドロキシ基である、請求項９に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがアセチルオキシ基である、請求項９に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＹがメトキシカルボニル基である、請求項９に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ8が基Ｙで置換されたアリール基である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- アリール基がフェニル基、ナフタリニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基又はピリジニル基である、請求項１７に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ8が４−シアンフェニル基である、請求項１８に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ8が４−ハロゲンフェニル基である、請求項１８に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ8が４−フルオロフェニル基である、請求項２０に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ4及びＲ5がそれぞれ水素原子である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ4及びＲ5が一緒になって付加的結合である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 式中のＲ6及びＲ7がそれぞれ水素原子である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。
- 下記の、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド：
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
６′−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４′Ｈ−ナフト［３′，２′，１′：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］安息香酸メチルエステル；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。 - 請求項１に記載の一般式Ｉの１７α−フルオロアルキルステロイド少なくとも１種並びに製剤学的に認容性の担持剤を含有する、医薬製剤。
- 付加的に抗エストロゲン作用を有する化合物を少なくとも１種含有する、請求項２６に記載の医薬製剤．
- 薬剤を製造するための、請求項１に記載の一般式Ｉの１７α−フルオロアルキルステロイドの使用。
- 抗エストロゲン作用を有する化合物を付加的に用いる、請求項２８に記載の使用。
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