MXPA99007057A - Esteroides con actividad antigestagena que tienen una cadena fluorada de 17-alfa-alquilo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos esteroides de 17alfa-fluoroalquilo de fórmula general I en la cual Rl representa un grupo de metilo o etilo;R2 un restáo de fórmula CnFmHo, siendo n=2, 3, 4, 5ó6, m>l y m+o=2n+l;R3 representa un grupo de hidroxilo libre, eterificado o esterificado;R4 y R5 representan individualmente unátomo de hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional o un grupo de metileno;St es un sistema de anillo esteroidal ABC de fórmula parcial A, B o C en la cual R6 representa unátomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C-4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3-4) de cadena ramificada o unátomo de halógeno;R7 representa unátomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C1-4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3-4) de cadena ramificada o, cuando St es un sistema de anillo esteroidal ABC del tipo de A o B, entonces R6 y R7 juntos, también representan un enlace adicional;x representa unátomo de oxígeno, un grupo de hidroxiimino=N~OH o dosátomos de hidrógeno;R8 representa un resto Y o un resto de arilo eventualmente polisustituido con un grupo Y, siendo Y unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un grupo de -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alquilo (C1,_10) , alcoxi(C1-10), alcanoiloxi (C1-10), benzoiloxi, alcanoilo (C1-10), hidroxialquilo(C1-10) 0 benzoilo, en donde R9a y R9b son iguales o diferentes y representan, al igual que R9, un tomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-10). También se presentan las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico d estos esteroides conácido, cuanto contienen los restos -NR9aR9b y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se obtienen con bases cuando contienen los restos -CO2R9, en los que R9 representa hidrógeno. Estos nuevos compuestos muestran una estraordinariamente fuerte actividad antigestágena y son adecuados para preparar compuestos farmacéuticos.

Description

ESTEROIDES CON ACTIVIDAD ANTIGESTAGENA QUE TIENEN UNA CADENA FLUORADA DE 17a-ALQUILO El presente invento se refiere a esteroides con actividad antigestágena que tienen una cadena fluorada de 17a-alquilo, a un procedimiento para prepararlos, a preparados farmacéuticos que los contienen así como al empleo de los mismos para preparar medicamentos. El invento se refiere a esteroides de 17- -fluoroalquilo que responden a la fórmula general I en donde Rx representa un grupo de metilo o etilo, R" representa un resto de fórmula CnFmH0, siendo n = 2, 3, 4, 5 ó 6, m>l y m+o = 2n+l, RJ representa un grupo de hidroxilo libre, eterificado o esterificado, R4 y R5 representan individualmente un átomo de hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional o un grupo de metileno, St es un sistema de anillo esteroidal ABC de fórmula parcial A, B o C B en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C-^) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3.4) de cadena ramificada o un átomo de halógeno, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C]__4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3.4) de cadena ramificada o, cuando St es un sistema de anillo esteroidal ABC del tipo de A o B, entonces R6 y R7, juntos, también representan un enlace adicional, X representa un átomo de oxígeno, un grupo de hidroxiimino =N~OH o dos átomos de hidrógeno, R representa un resto Y o un resto de arilo eventualmente polisustituido con un grupo Y, siendo Y un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHS02R9, -C02R9, alquilo (C?_10) , alcoxi (C^o) , alcanoiloxi (C1-10) , benzoiloxi, alcanoilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) o benzoilo, en donde R9a y R9b son iguales o diferentes y representan, al igual que R9, un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-10) , y para los restos -NR9aR9b también se refiere a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se obtienen con ácidos, y para los restos -C02R9, siendo R9 hidrógeno, también se refiere a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se obtienen con bases. Las líneas serpenteadas que acompañan los restos Rs y R7 indican que el sustituyente en cuestión puede encontrarse en posición a ó ß. Los grupos de alquilo que en el marco del presente invento se indican como R6 y R7 representan grupos de metilo, etilo, n- ó iso-propilo, n-, iso ó terbutilo. Para los demás grupos de alquilo (C1_10) indicados para Y, R9, R9, R9b también entran en consideración los homólogos de mayor peso molecular como, por ejemplo, el grupo de pentilo, neopentilo, hexilo a decilo. Por grupos de alquilo (C1-10) también se entienden los grupos carbocíclicos o de alquilcicloalquilo de hasta 10 átomos de C como, por ejemplo, el resto de ciclopropilo, ciclopentilo, cicioheptilo, metilciclopropilo, metilciclopen-tilo o metilciclohexilo. En todos los casos mencionados se prefiere el grupo de metilo o etilo. Por grupos de alcoxi (C1-10) se. entien.en aquellos restos que derivan de los grupos de alquilo mencionados anteriormente y cuya cadenas se encuentra alargadas en un átomo de oxígeno, es decir, por ejemplo, el resto de metoxi, etoxi, n- o isopropoxi, n, iso ó terbutoxi . Por alcanoilo (C1-10) se entienden los restos de acilo de los ácidos alcanocarboxílicos (Ci_10) de cadena recta o ramificada, es decir, por ejemplo, el resto de formilo, acetilo, propionilo, butirilo o isobutirilo, etc. Los restos de alcanoiloxi (C1-10) derivan de los restos de alcanoilo mencionados anteriormente, pero su cadena se encuentra alargada en un átomo de oxígeno, es decir, por ejemplo, el resto de acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi. Cuando un átomo de halógeno se encuentra como sustituyente, entonces se trata de un átomo de flúor, cloro o bromo. Se prefiere el flúor. En calidad de resto R2 se prefieren las cadenas laterales perfluoradas con una longitud de n=2 a 4, y entre ellas se prefiere particularmente la unidad de pentafluoroetilo . R3 representa en primer lugar un grupo de hidroxilo libre . Cuando en calidad de sustituyente 17ß se emplea un grupo de hidroxilo eterificado o esterificado, entonces este último suele estar eterificado preferentemente con un grupo de alquilo (C1-10) o esterificado con un grupo de alcanoilo (C1-10) . En este caso, el grupo de alquilo y el de alcanoilo tienen los mismos significados que los indicados anteriormente. Tanto la eterificación como la esterificación del grupo de hidroxilo se llevan a cabo conforme a métodos que son familiares para el técnico en la materia. R4 y R5 representan en forma individual preferentemente hidrógeno, o juntos representan preferentemente un enlace adicional . Cuando R8 es un grupo Y, entonces representa preferentemente alcanoilo (C1_10) o un grupo de (1-hidroxi) -alquilo (C1-10) , prefiriéndose entre estos restos el grupo de acetilo y el de propionilo. Entre los restos carbocíclicos o heterocíclos de arilo preferidos se pueden mencionar el fenilo, 1- ó 2-nafta-linilo, 2- ó 3 -furanilo, 2- ó 3 -benzofuranilo, 2- ó 3-tienilo, 2- , 3- ó 4-piridinilo. En calidad de resto sustituido de arilo R8 se puede nombrar en primer lugar el resto de 4-cianofenilo y un resto de 4-halofenilo, en particular el resto de 4-fluorofenilo. Entre todos los restos preferidos que se han mencionado para R8 se prefiere el resto Y, y en particular, se prefiere el resto Y = acetilo. A continuación se indican los compuestos del invento particularmente preferidos: llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4-en-3-ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17 - (1, 1, 2 , 2, 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-llß-il] [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-3 -ona; 17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) -llß- [4- (3-piridinil) fenil] estra-4-en-3-ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1 , , 2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4 , 15-dien-3-ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4, 15-dien-llß-il] [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 15-dien-3-ona; 17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) -llß- [4- (3-piridi-nil) fenil] estra-4 , 15-dien-3-ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra- , 9-dien-llß-il] [1, 1 ' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4 , 9~dien-3-ona; 17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) -llß- [4- (3-piridi-nil) fenil] estra-4, 9-dien-3-ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4, 9, 15-trien-3 -ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2-pentafluoroetil) estra-4,9, 15-trien-llß-il] [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9, 15-trien-3 -ona; 17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -llß- [4- (3 -piridinil) fenil] estra-4, 9, 15-trien-3 -ona; 6' -acetil-9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' , 1' : 10 , 9, 11] estra-4-en-3 -ona; 4- [9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3',2',1':10,9,11] estra-4-en-6 ' il] benzonitrilo; 9, lla-dihidro-6 ' - (4-fluorofenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3 -ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) -6 ' -(3-piridinil) -4 ?-nafto[3 ' ,2 ' ,1 ' :10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; 6 ' -acetil-9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3 -ona; 4- [9, lla-dihidro- 17ß-hidroxi-3 -oxo- 17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-6 ' il] benzonitrilo; 9, lla-dihidro-6 ' - (4-fluorofenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' , 1 ' :10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3 -ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -6 ' - (3 -piridinil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' ,1' : 10 , 9, 11] estra-4, 15-dien-3-ona; 17ß-hidroxi-llß- (4 -hidroxifenil) -17<?- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -estra-4 , 9-dien-3-ona; 17ß-hidroxí-llß- (4-hidroxifenil) -17a- (1,1,2,2 , 2 -pentafluoroetil) -estra-4-en-3-ona; 9, lla- ihidro-6 ' , 17ß-dihidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' :10, 9, 11] estra-4-en-3 -ona; llß- [4- (acetiloxi) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona; llß- [4- (acetiloxi) fenil] -17ß-hidroxi-17a~ (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4-en-3 -ona; 6 ' - (acetiloxi) -9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; 17ß-hidroxi-llß- [4- (hidroximetil) fenil] -17a- (1,1,2,2 , 2-penta-fluoroetil) -estra-4 , 9-dien-3 -ona; 17ß-hidroxi-llß- [4- (hidroximetil) fenil] -17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-penta-fluoroetil) -estra-4-en-3-ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-6 ' - (hidroximetil) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3',2',1':10,9,11] estra-4-en-3 -ona; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-llß-il]benzaldehido; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) estr-4-en-llß-il] benzaldehido; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2' ,1' : 10, 9, 11] estra-4-en-6 ' -al ; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4 , 9-dien-llß-il] benzoato de metilo; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-llß-il] benzoato de metilo; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluo-roetil) -4 'H-nafto estra-4 -en-6 ' -carboxilato de metilo; 17ß-hidroxi-llß- [4- (1 -hidroxietil) fenil] -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-4 , 9-dien-3 -ona; 17ß-hidroxi-llß- [4- (1-hidroxietil) fenil] -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-4 -en-3 -ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-6 ' - (1-hidroxietil) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3 -ona . u La incorporación de la cadena lateral fluorada en posición 17a se lleva a cabo de manera análoga a la de los diversos procedimientos descriptos para otras cadenas laterales, por adición nucleófila de un compuesto organometálico de fórmula MCnFmH0 a una 17-cetona de fórmula general II, siendo M un metal como, por ej . , Li, Na, K, Mg-halógeno (halógeno =C1 , Br, I) u otros metales y teniendo m, n y o los significados indicados para la fórmula general I . Se prefiere la adición de los reactivos de Grignard (CnFmH0Mg-halógeno) o de los compuestos orgánicos de litio del tipo LiCnFmH0. Para incorporar cadenas laterales perfluoradas es especialmente adecado generar los reactivos orgánicos de litio a partir de los yoduros correspondientes y empleando un complejo de metillitio/bromuro de litio (J. Org. Chem., 1987, 52, 2481 y Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243) . Los sustituyentes R1, R4, R5 y St de la fórmula general II tienen los significados indicados para la fórmula general I . En St se pueden proteger eventualmente los grupos funcionales mediante procedimientos conocidos para el técnico en la materia. En particular, se suelen proteger adecuadamente, en la mayoría de los casos, los grupos de carbonilo como, por ejemplo los grupos 3 -ceto, formando, por ejemplo, el cetal correspondiente o reduciendo a un grupo de hidroxilo y eventualmente transformando este último en un éter o éster. Como grupo protecto para cetal se pueden mencionar, por ej . , los grupos de etilendioxi o 2 , 2-dimetilpropilen-l, 3-dioxi . También se tienen en cuenta otros grupos protectores usuales para cetonas. En el caso de un grupo de hidroxilo protegido, el mismo puede ser protegido por ejemplo en forma de los éteres de metoximetilo, metoxie ilo, tetrahidro-xipiranilo o sililo. Para recuperar la cetona se debe escindir el grupo protector y oxidar el grupo de hidroxilo libre . En una etapa adecuada y posterior a la adición de la cadena lateral en posición 17a se prosigue luego a remover los grupos protectores mediante métodos conocidos y eventualmente a oxidar un grupo de hidroxilo libre a la cetona correspondiente . La adición de la cadena lateral en posición 17a también se puede llevar a cabo selectivamente en presencia de otros grupos de carbonilo libre, entre ellos también del grupo 3 -ceto . Los materiales de partida de fórmula general II que se emplean para preparar los compuestos de fórmula general I se describen en diversas patentes, solicitudes de patente y publicaciones : EP-A-O 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 186 834, EP-A 0 447 014, EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 192 598, EP-A 0 283 428, EP-A 0 404 283, WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, Steroids 44 (1984), pág. 349, y en la bibliografía correspondiente y conocida por el técnico en la materia. En los documentos mencionados también se describe la incorporación de restos que son análogos a los restos R4, R5, R6, R7 y R8 que se describen en este texto. En términos generales se puede afirmar que la adición de la cadena lateral se puede llevar a cabo en cualquier etapa intermedia de síntesis con un grupo 17 -ceto libre. Si la cadena lateral fluorada de 17a-alquilo se incorpora en una etapa temprana de síntesis, entonces la incorporación de los otros restos R , R7 y R8 que se mencionan en St se puede llevar a cabo en presencia de esta cadena lateral en 17a y conforme a métodos conocidos como los que se describen, por ejemplo, en las patentes, solicitudes de patente y publicaciones indicadas más arriba. Los nuevos compuestos de fórmula general I constituyen sustancias activas farmacéuticas muy valiosas. Se destacan por su actividad antigestágena muy fuerte. Se trata de antagonistas competitivos de la progesterona, pues desplazan a la progesterona de su receptor. Paralelamente ejercen, aún en muy pequeña proporción, otros efectos colaterales endocrinos como, por ej . , una actividad andró-gena, estrógena o antiglucocorticoidea . Por lo tanto, los compuestos pueden ser empleados para fines médicos . Los compuestos con actividad antigestágena (antagonistas competitivos de la progesterona) se publicaron por primera vez en 1982 (RU 486 = EP-A 0 057 115) . Desde entonces han sido descriptos en forma numerosa, por ejemplo, en la literatura y las patentes citadas más arriba. Entre los compuestos que se han publicado hasta el momento no se encuentran los que contienen en posición 17a una cadena lateral de alquilo polifluorada con al menos 2 átomos de carbono. De hecho, en la patente mundial N° 83/03099 se menciona que los 3-ceto-_,9-19-noresteroides allí descriptos pueden llevar una cadena lateral de alquilo en posición 17a, la cual puede estar eventualmente sustituida con un átomo de halógeno. No se menciona el flúor en calidad de halógeno. Hasta el momento no existen ejemplos concretos de una cadena de alquilo en posición 17a con al menos 2 átomos de carbono . Las sustancias activas de este tipo con una actividad antigestágena pronunciada se adecúan para ocasionar abortos, pues desplazan a la progesterona necesaria para continuar con el embarazo de su receptor. Por esta razón se consideran sustancias valiosas e interesantes desde el punto de vista de su empleo para el control de la fertilidad después del coito. Los compuestos del invento, de fórmula general I, también se adecúan para la elaboración de preparados anticonceptivos para la mujer (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927) .

También pueden ser empleados contra las irregularidades hormonales, para desencadenar la menstruación y para inducir el parto. En el campo de la ginecología también pueden ser empleados para la terapia de sustitución hormonal (WO-A 94/18983), el tratamiento de los trastornos acompañados por una dismenorrea, de la endometriosis (EP-A 0 266 303) y de miomas . Los compuestos del invento ejercen tanto en el humano como en los roedores una actividad antitumoral muy fuerte en modelos de cáncer mamario positivos para el receptor de progesterona. En la línea de células de cáncer mamario humano T47D se observó in vitro una actividad antiproliferante. Los efectos de inhibición tumoral se comprobaron in vivo tanto en un tumor mamario MXT de ratón como en los modelos de carcinoma mamario de la rata inducidos químicamente con NMU (N-nitrosometilurea) o DMBA (dimetilbenzantraceno) . Por lo tanto, los compuestos del invento se adecúan, en particular, para el tratamiento de los carcinomas hormonadependientes como, por ejemplo, el carcinoma mamario positivo para el receptor de progesterona. Los compuestos del invento pueden ser empleados en la terapia de de los carcinomas hormonadependientes, tanto pa-ra la terapia de primera línea como para la de segunda línea, y en particular, después de una deficiencia de tamoxi-feno . Los antigestágenos de fórmula general I del invento también pueden ser empleados junto con compuestos con efecto antiestrógeno en la elaboración de preparados farmacéuticos destinados al tratamiento de los tumores hormonadependientes (EP-A 0 310 542) , a inducir el parto, interrumpir el embarazo, al tratamiento de los trastornos ginecológicos (EP-A 0 310 541) y a la anticoncepción femenina (WO 96/19997) . Durante el tratamiento de los tumores hormonadependientes se puede administrar el antigestágeno y el antiestrógeno simultáneamente o secuencialmente. En la administración secuencial se administra preferentemente primero el antiestrógeno y luego el antigestágeno. Para combinar con los antigestágenos de acuerdo con la invención, entran en consideración por ejemplo los siguientes antiestrógenos : Tamoxifen, ICI 182.780 (=a- [9- (4,4,5,5, 5-pentafluorpentilsulfinil) nonil] estra-1 , 3,5(10)-trieno-3 , 17ß-diol, los antiestrógenos descriptos en la PCT/EP97/04517 e inhibidores de aromatasa, por ejemplo, fadrozol, formestano, letrozola, anastrazol o atamestano. Se ensayó la actividad antigestágena de los compuestos siguientes: A: llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2 , 2-pentafluo roetil) -estra-4-en-3-ona (Ejemplo 1) B: llß- (4 -ace ilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2- pentafluoroetil) -estra-4 , 9-dien-3 -ona (Ejemplo 3) C: 6 ' -acetil-9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10.9 , 11] estra-4 -en- 3 -ona (ejemplo 5) D: llß- [4- (dimetilamino) fenil] -17ß-hidroxi-17a- ( 1-propi- nil) estra-4, 9-dien-3-ona (RU 38 486) E: llß- (4-acetilfenil) -19, 24-dinor-17 , 23-epoxi-17a-cola- 4,9,20-trien-3-ona (Org. 33 628) Los ensayos que se describen a continuación se llevaron a cabo con ratas y conforme a métodos conocidos. Ensayo abortivo s.c y p.o.: véase, por ejemplo, el documento EP-A 0 283 428 Ensayo p.o. de andrógenos: Estimulación del peso de la próstata mediante el compuesto de ensayo, vehículo: benzoato de bencilo/aceite de ricino (1+4) s.c.; NaCl-Myrj p.o.; compuesto de referencia: propionato de testosterona. Prácticamente hasta una dosis de 10 mg del compuesto de ensayo/animal/día no se observa estimulación alguna del peso de la próstata.

Ensayo p.o. del crecimiento del útero como respuesta al efecto estrogénico: estimulación del peso del útero con la sustancia de ensayo; vehículo: benzoato de bencilo/aceite de ricino (1+4) s.c.; NaCl-Myrj p.o.; durante 3 días se trataron animales con ectomía de ovario; parámetro: peso del útero y altura de epitelio del endometrio; raspaje vaginal: negativo; compuesto de referencia: estradiol 0,1 ug. Ensayo de antihemólisis p.o. como respuesta a la actividad antiglucocorticoidea: : véase, por ejemplo, el documento EP-A 0 283 428 Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. A B C D E Ensayo abortivo s.c. en la rata 0,3(4/4) 0,3(4/4) 0,3(4/4) 3(4/4) 0,3(4/4) Dosis [mg/animal/día] 0,1(4/4) 0,1(4/4) 0,1(4/4) 1(3/4) 0,1(3/4) (n° abortos/n° total) 0,03(4/4) 0,03(4/4) 0,03(4/4) 0,3(0/6) 0,03(0/4) Ensayo abortivo p.o. en la rata 0,3(4/4) 0,3(4/4) 0,3(4/4) 3(4/4) 0,3(4/4) dosis [mg/animal/día] 0,1(4/4) 0,1(4/4) 0,1(4/4) 1(2/4) 0,1(4/4) (ns abortos/n6 total) 0,03(4/4) 0,03(4/4) 0,03(4/4) 0,3(0/4) 0,03(0/4) 0,01(4/4) 0,003(4/4) Ensayo de andrógenos p.o. en ratas 3(3/3) 3 (0) s.e. 10(7/2) 10(4/4) dosis [mg/animal/día] 1(4/8) 1(2/1) 3(2/9) 3(5/6) (% de estimulación de la próstata) 1(1,6) 1(4,0) Ensayo de crecimiento del útero en ratas 10(3,7) 10(2,6) 10(4/4) 10(6/4) 10(2,4) dosis [mg/animal/día] 3(1,3) (% de estimulación del pero del útero) Ensayo de antihemólisis p.o. en ratas 10(11,5)10(18,2) 11(18,8) 10(76) 10(44,7) dosis [mg/animal/día] 3(7,4) 3(21,6) 6,7(31,6) 3(79) 3(19,1) (% anulación de la supresión del timo inducida por dexametasona 1(6,0) 1(1,2) 2,2(7,2) 1(19) 1(4,3) s.e. : sin ensayar Por lo tanto, el invento también se refiere a los medicamentos a base de los compuestos de fórmula general I que son aceptables desde el punto de vista farmacéutico, es decir que no son tóxicos en las dosis empleadas, eventualmente en combinación con un antiestrógeno y junto con excipientes y sustancias auxiliares usuales. Finalmente, el presente invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula general I para preparar medicamentos, eventualmente junto con un antiestrógeno. Mediante métodos conocidos de la galénica se pueden transformar los comOpuestos del invento en preparados farmacéuticos para la administración enteral, percutanea, parenteral o local. Se pueden administrar en forma de tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, granulados, supositorios, implantes, soluciones acuosas o aceitosa estériles e inyectables, suspensiones o emulsiones, ungüentos, cremas y geles, o mediante sistemas intravaginales (p. ej . anillos vaginales) o intrauterinos (pesarios, espirales) . La o las sustancias activas pueden mezclarse con los excipientes usuales de la galénica como, por ej . , la goma arábiga, el talco, el almidón, el manitol, la metilcelulosa, la lactosa, los tensoactivos como Tweens o Myrj , el estearato de magnesio, los vehículos acuosos o no acuosos, los derivados de la parafina, los agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes y conservantes y los aromas para la corrección del sabor (por ej . los aceites etéreos) . Una unidad de dosificación contiene aproximadamente de 0,1 a 100 mg de sustancia (s) activa (s) . La dosis de los compuestos del invento para el ser humano es de aproximadamente 0,1 a 400 mg por día. Los ejemplos que se indican a continuación ejemplifican el presente invento con más detalle. EJEMPLO 1 llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1/ 1 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-3-ona la) 3, 3, 17, 17 -bis [1 , 2-etanodiilbis (oxi) ] -llß- [4- [[(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutil) sulfonil] oxi] fenil] estra-5-eno A una solución de 6 g de 4- [3 , 3 , 17, 17-bis [1, 2-eta-nodiilbis (oxi) ] estra-5-en-llß-il] fenol, cuya preparación se describe en las patentes mundiales n° 91/18917 y 91/18918, en 100 ml de tetrahidrofurano absoluto se agregan a 0°C 9,2 ml de una solución 1,6 molar de butillitio en hexano. Se agita durante 30 minutos a 0°C y se agregan 5 ml de fluoruro de 1, 1, 2 , 2 , 3 , 3 , 4, 4, 4-nonafluoro- 1-butanosulfonilo . Se agita durante 1 hora a 0°C. A continuación se vuelca la mezcla de reacción sobre solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se purifica el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando una mezcla de hexano/acetato de etilo en calidad de eluyente. Se obtienen 8,2 g del compuesto la) al estado de espuma blanca. 'H-RMN (CDC13) : d = 7,45 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,55 dbr (J=5 Hz, ÍH, H-6) ; 4,00-3,80 m (8H, cetales); 3,50 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll) ; 0,53 s (3H, H-18) . lb) 3,3- [1,2-etanodiilbis (oxi) ] -llß- [4 -[[(1,1,2,2,3, 3,4, 4,4- nonafluorobutil) -sulfonil] oxi] fenil] estra-5-en-17-ona Durante 5 horas se agitan a temperatura ambiente 8,2 g del compuesto descripto en la) con 22 g de gel de sílice y 2 ml de solución acuosa y saturada de ácido oxálico en 85 ml de diclorometano. Luego se filtra sobre lecho de celite. Se concentra al vacío y se purifica el producto crudo por recristalización de éter diisopropílico. Se obtienen 5,3 g del compuesto lb) al estado de cristales blancos. XH-RMN (CDC13) : d = 7,45 d (J=9Hz, 2H, arilo) ; 7,19 d (J=9 Hz , 2H, arilo) ; 5,59 dbr (J=5 Hz, ÍH, H-6) ; 4,00-3,88 m (4H, cetal) ; 3,52 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll) ; 0,55 s (3H, H- 18) . le) 3,3- [1,2-etanodiilbis (oxi) ] -llß- [4 -[[(1,1,2,2,3, 3,4, 4,4- nonafluorobutil) -sulfonil] oxi] fenil] -17a- (1,1,2,2,2- pentafluoroetil) estra-5-en-17ß-ol A -78°C se mezcla 1 ml de yoduro de pentafluoroetilo condensado con una solución de 691 mg de lb) en 10 ml de éter dietílico absoluto. A esta temperatura se agregan 4,77 ml de una solución 1,5 M de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. A continuación se agita durante 1 hora a -78°C. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo, y se obtienen 719 mg del compuesto le) al estado de espuma blanca. ^-RMN (CDC13) : d = 7,45 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,54 dbr (J=5 Hz, ÍH, H-6) ; 4,00-3,88 m (4H, cetal); 3,53 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll) ; 0,60 s (3H, H-18). ld) llß- (4-acetilfenil) -3,3- [1, 2-etanodiilbis (oxi) ] -17a- (1,1, 2,2,2 -pentafluoroetil) estra-5-en-17ß-ol Durante 1,5 horas se calienta a reflujo una solución de 719 mg de le), 0,45 ml de (1-etoxietenil) tributilestaño, 41 mg de tetrakis- (trifenilfosfina) aladio (0) , 263 mg de cloruro de litio y 0,1 ml de piridina en 12 ml de dioxano. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre agua. Se extrae con acetato de etilo y a la fase orgánica se agrega solución acuosa y saturada de cloruro de amonio y 3 ml de solución acuosa y saturada de ácido oxálico. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente . Luego se separa la fase orgánica y se la lava con solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio y con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se purifica el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluye con una mezcla de hexano/acetato de etilo y se obtie-nen 440 mg del compuesto ld) . "?-RMN (CDC13) : d = 7,88 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,47 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 4,00-3,88 m (4H, cetal); 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll) ; 2,61 s (3H, acetilo); 0,62 s (3H, H-18). le) llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluo roetil) -estra-4-en-3-ona Se disuelven 440 mg de ld) en 10 ml de acetona. Se agrega 1 ml de ácido clorhídrico acuoso 4N y se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se purifica el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluye con una mezcla de hexano/acetato de etilo y se obtienen 311 mg del compuesto le) al estado de espuma blanca . "?-RMN (CDCI3) : d = 7,89 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,53 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,89 sbr (ÍH, H-4) ; 3,50 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll); 2,84 m (ÍH, H-10); 2,60 s (3H, acetilo); 0,70 s (3H, H-18) . EJEMPLO 2 llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil) estra-4-en-3 -ona 2a) 3,3- [1,2-etanodiilbis (oxi) ] -17a- (1, 1,2, 2, 3 , 3 ,4,4, 4 -nona- fluorobutil) -llß- [4- [ [ (1, 1, 2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4 , 4-nonafluorobutil) sulfonil] oxi] -fenil] -estra-5-en-17ß-ol De manera análoga al ejemplo le) se hacen reaccionar 691 mg de lb) en 15 ml de éter dietílico absoluto con el reac-tivo formado a partir de 0,52 ml de 1-yodo-1, 1, 2 , 2 , 3 , 3 , 4, 4, 4-nonafluorobutano y 1,.67 ml de una solución 1,5 molar de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. Después de cromatografiar sobre gel de sílice empleando en calidad de eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 838 mg de 2a) al estado de espuma blanca. H-RMN (CDC13) : d = 7,44 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,55 dbr (J=5 Hz, ÍH, H-6) ; 4,00-3,80 m (4H, cetal); 3,53 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll); 0,61 s (3H, H-18) . 2b) llß- (4-acetilfenil) -3,3- [1, 2-etanodiilbis (oxi) ] -17a~ (1,1,2,2,3,3,4,4, 4 -nonafluorobutil) estra-5-en-17ß-ol De manera análoga a la del ejemplo ld) se hacen reaccionar 838 mg de 2a) con 0,46 ml de (1-etoxietenil) tribu-tilestaño, 43 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , 272 mg de cloruro de litio y 0,1 ml de piridina en 12 ml de dioxa-no. Después de trabajar la mezcla de reacción, de tratarla con solución saturada y acuosa de cloruro de amonio y con solución acuosa y saturada de ácido oxálico y de purificarla por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando una mezcla de hexano/acetato de etilo en calidad de eluyente se obtienen 505 mg del compuesto 2b) al estado de espuma b1anca . ^-RMN (CDC13) : d = 7,85 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,46 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,55 dbr (J=5 Hz, ÍH, H-6) ; 4,00-3,88 m (4H, cetal); 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll); 2,61 s (3H, acetilo); 0,63 s (3H, H-18) . 2c) llß- (4 -acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutil) -estra-4-en-3 -ona De manera análoga a la del ejemplo le) se hacen reaccionar 505 mg de 2b) con ácido clorhídeico 4N en acetona. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 372 mg del compuesto 2c) al estado de espuma blanca. '?-RMN (CDC13) : d = 7,89 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,55 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,88 sbr (ÍH, H-4) ; 3,51 ddbr (J=7 Hz + 5Hz, ÍH, H-ll); 2,85 m (ÍH, H-10) ; 2,60 s (3H, acetilo); 0,70 s (3H, H-18) .

EJEMPLO 3 llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona 3a) 3,3- [2,2-dimetil-l,3-propanodiilbis (oxi) ] -17a- (1,1,2,2,2- pentafluoroetil) -llß- [4- (2, 5, 5-trimetil-l, 3-dioxolan-2- il) fenil] -5a-estra-9-en-5, 17ß-diol De manera análoga a la descripta en el ejemplo le) se hacen reaccionar 1,08 g de 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3-propano-diilbis (oxi) ] -5 -hidroxi-llß- [4- (2,5, 5-trimetil-l, 3-dioxolan-2-il) fenil] -5a-estra-9-en-17-ona, cuya preparación se describe en el ejemplo 6c) de la patente europea n° 0190759, en 19 ml de éter dietílico absoluto con el reactivo obtenido de la reacción de 1,9 ml de 1-yodo- 1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetano con 8,7 ml de una solución 1 , 5M de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. Después de purificar el producto por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluir con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 644 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. 'H-RMN (CDC13) : d = 7,29 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,23 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,42 s (ÍH, 5-OH) ; 4,35 dbr (J=7 Hz, ÍH, H-ll); 1,52 s (3H, arilcetal) ; 1,26 s (3H, arilcetal) ; 1,04 s (3H, 3-cetal) ; 0,89 s (3H, 3-cetal); 0,57 (3H, arilcetal); 0,51 s (3H, H-18) . 3b) llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluo roetil) -estra-4 , 9-dien-3-ona Durante dos horas se agitan a temperatura ambiente 635 mg del compuesto descripto en 3a) en 9 ml de metanol con 0,4 ml de ácido sulfúrico acuoso y semiconcentrado . Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre una solución saturada y acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución saturada y acuosa de cloruro de sodio, se la seca sobre sulfato de sodio y se la filtra y concentra al vacío. Se purifica el producto por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluye con una mezcla de hexano/acetato de etilo y se obtienen 428 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. P.f.: 260, 4°C (éter diisopropílico), [a] 22D = +181,3° (CHCl3, c=0,535) EJEMPLO 4 llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2, 2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9, 15-trien-3-ona 4a) 3,3- [2,2-dimetil-l,3-propanodiilbis (oxi) ] -17a- (1,1,2,2,2- pentafluoroetil) -llß- [4- (2,5, 5-trimetil-l, 3-dioxolan-2- il) fenil] -5a-estra-9, 15-dien-5, 17ß-diol De manera análoga a la descripta en el ejemplo le) se hacen reaccionar 1,15 g de 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propano-diilbis (oxi) ] -5-hidroxi-llß- [4- (2,5, 5-trimetil-l, 3-dioxolan-2-il) fenil] -5a-estra-9, 15-dien-17-ona, cuya preparación se des-cribe en el ejemplo lb) de la patente mundial n° 89/00578, en 20 ml de éter dietílico absoluto y 10 ml de tetrahidrofurano absoluto con el reactivo obtenido de la reacción de 2,0 ml de 1-yodo-1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetano con 9,3 ml de una solución 1,5M de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. Después de purificar el producto por cromatografía en columna .sobre gel de sílice y eluir con una mezcla de hexa-no/acetato de etilo se obtienen 1,16 g del compuesto del títu-lo al estado de espuma incolora. XH-RMN (CDC13) : d = 7,31 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 6,31 dbr (J=6 Hz, ÍH, H-15) ; 5,58 dddbr (J=6 Hz + 3,5 Hz + 1,5 Hz, ÍH, H-16); 4,49 s (ÍH, 5-OH) ; 4,40 dbr (J=8 Hz, ÍH, H-ll); 1,52 s (3H, arilcetal); 1,26 s (3H, arilcetal); 1,03 s (3H, 3-cetal); 0,89 s (3H, 3-cetal); 0,68 s (3H, H-18) ; 0,58 (3H, arilcetal). 4b) llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluo roetil) -estra-4, 9, 15-trien-3-ona De manera análoga a la descripta en 3b) se hacen reaccionar 1,15 g del compuesto descripto en 4a) en 16,5 ml de metanol con 0,73 ml de ácido sulfúrico acuoso y semiconcentrado. Se obtienen 572 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. P.f.: 213, 9°C (éter diisopropílico), [a] 22D = +210,5° (CHC13, c=0,615) EJEMPLO 5 9, lla- ihidro-6 ' - (4-fluorofenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-naf o [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona 5a) 9, lla-dihidro-3 ,3- [2 , 2 -dimetil-1, 3-propanodiilbis (oxi) ] - 6 ' - [ [ (1, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil) sulfonil] oxi] - 17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' , 1' :10, - 9, 11] -5a-estran-5, 17ß-diol A -78°C y en atmósfera de argón anhidro se mezcla una solución de aprox. 4 ml de yoduro de pentafluoroetilo en 20 ml de éter anhidro con 13,4 ml de una solución 1,7M de ter-butillitio en hexano, y luego se agita durante 30 minutos. A continuación se agrega, de a gotas, la solución de 2,0 g (2,62 mmoles) de 9 , lla-dihidro-3 , 3 - [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5-hidroxi-6 '-[[(1,1,2,2,3,3,4, 4, 4-nona-fluorobutil) sulfonil] oxi] -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' , 1' : 10, 9, 11] -5a~ estran-17-ona, preparada de manera análoga a la descripta en el ejemplo lb de la patente alemana n° 4216003, en 60 ml de tolueno anhi-dro y se deja calentar hasta -10°C en un lapso de 2 horas. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre una solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio, se extrae varias veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos que se lavan con una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se los seca sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y remover el disolvente se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre aprox. 300 ml de gel de sílice finamente dividido, empleando en calidad de eluyente un gradiente de hexano y acetato de etilo. Se aislan 1,40 g (1,59 mmoles, 61%) del compuesto del título al estado de sólido incoloro y 730 mg (0,96 mmoles, 36%) del material de partida. XH-RMN (CDC13) : d = 0,41 (3H) , 0,93 (3H) , 1,00 (3H) , 1,20-1,36 (2H) , 1,42-1,81 (11H) , 1,93 (2H) , 2,07-2,28 (3H) , 2,31-2,48 (ÍH) , 2,61-2,77 (2H) , 3,15 (ÍH), 3,21 (ÍH), 3,45-3,65 (4H) , 4,48 (ÍH) , 6,98 (ÍH) , 7,04 (ÍH) , 7,47 (ÍH) ppm. 5b) 9, lla-dihidro-3 ,3- [2 , 2 -dimetil-1, 3-propanodiilbis (oxi) ] - 6 ' - (4-fluorofenil) -17a- (1, 1, 2, 2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H- nafto- [3 ' ,2' ,1' :10,9,11] -5a-estran-5, 17ß-diol A una solución de 400 mg (453 umoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 5a) en una mezcla de 7 ml de tolueno anhidro y 3 ml de etanol anhidro se agregan sucesivamente 43 mg de cloruro de litio, 0,66 ml de una solución 2M de carbonato de sodio, 82 mg de ácido (4-fluorofenil) bórico, 50 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , y se calienta la mezcla durante 1,5 horas en atmósfera de argón y a 95°C. Se diluye la mezcla de reacción con agua, se la extrae con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos reunidos con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y remover el disolvente se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre aprox. 150 ml de gel de sílice finamente dividido, empleando en calidad de eluyente un gradiente de hexano y acetato de etilo. Se aislan 264 mg (389 umoles, 86%) del compuesto del titulo al estado de sólido incoloro. ^?-RMN (CDC13) : d = 0,49 (3H) , 0,93 (3H) , 0,99 (3H) , 1,21-2,28 (18H) , 2,30-2,47 (ÍH), 2,76 (2H) , 3,17 (1H) , 3,26 (ÍH) , 3,47-3,66 (4H) , 4,48 (1H), 7,11 (2H) , 7,23 (ÍH), 7,33 (ÍH), 7,45 (ÍH) , 7,54 (2H) ppm. 5c) 9, lla-dihidro-6' - (4-fluorofenil) -17ß-hidroxi-17a~ (1,1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3',2',1':10,9,11] estra-4 - en-3 -ona A una solución de 260 mg (383 umoles) del compuesto obtenido en 5b) en 13 ml de acetona se agregan 700 ul de ácido clorhídrico acuoso 4N y se calienta la mezcla durante 4 horas a 50°C. Se vuelca la mezcla de reacción sobre solución saturada y acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan los extractos orgánicos reunidos con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y remover el disolvente se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre aprox. 100 ml de gel de sílice finamente dividido, empleando en calidad de eluyente un gradiente de hexano y acetato de etilo. Se aislan 206 mg (359 umoles, 94%) del compuesto del título al estado de sólido cristalino. XH-RMN (CDC13) : d = 0,55 (3H) , 1,22 (ÍH) , 1,33-1,50 (2H) , 1,54-1,89 (5H) , 1,92-2,54 (8H) , 2,66 (ÍH), 2,81 (ÍH), 2,87 (ÍH) , 3,31 (ÍH) , 3,43 (ÍH) , 5,90 (ÍH) , 7,12 (2H) , 7,27 (ÍH) , 7,37 (ÍH) , 7,45-7,60 (3H) ppm. EJEMPLO 6 6 • -acetil- 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) -4' H-nafto [3 • , 2 • , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4 -en-3 -ona A una solución de 600 mg (680 umoles) del compuesto obtenido en el ejemplo 5a) en 7 ml de N, N-dimetilformamida an-hidra se agregan sucesivamente y en atmósfera de argón anhidro 69 mg de cloruro de litio, 381 ul de (1-etoxiete-nil) tributilestaño y 25 mg de tetrakis (trifenilfosfina) p-aladio(O), y se calienta la mezcla durante 1,5 horas a 110°C. Después de en-friar se agregan 10 ml de acetona y 1,5 ml de ácido clorhídrico acuoso 4N, se deja reaccionar durante 2 horas a 23°C y luego se calienta 3 horas más a 50°C. Se vuelca la mezcla de reacción sobre solución saturada y acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae varias veces con diclorometano, se lavan los extractos orgánicos reunidos con solución acuosa y saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y remover el disolvente se recristaliza el residuo obtenido de diclorometano y acetona y se obtienen 206 mg del compuesto del título, aún impuros, que se purifican sobre 10 placas delgadas para cromatografía analítica. En calidad de fase móvil se emplea una mezcla de hexano y acetato de etilo y en calidad de eluyente una mezcla de diclorometano y metanol. Se aislan 160 mg (306 umoles, 45%) del compuesto del título al estado de sólido incoloro. "H-RMN (CDC13) : d = 0,47 (3H) , 1,21 (ÍH) , 1,31-1,51 (2H) , 1,53-1,85 (5H) , 1,98 (2H) , 2,12-2,52 (6H) , 2,54 (3H) , 2,64 (ÍH) , 2,82 (ÍH) , 2,88 (ÍH) , 3,31 (ÍH), 3,42 (ÍH) , 5,91 (ÍH), 7,54 (ÍH) , 7,71 (ÍH) , 7,77 (ÍH) ppm. EJEMPLO 7 4- [9,lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2, 2 , 2 -pentafluoroetil) -4,H-nafto[3',2' ,1" : 10, 9, 11] estra-4-en-6 • -il] benzonitrilo 7a) 4- [9, lla-dihidro-5, 17ß-hidroxi-3 , 3- [2 , 2-dimetil-l , 3- propanodiil-bis (oxi) ] -17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) - 4 • H-nafto- [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] 5a-estran-6 ' -il] benzonitrilo De manera análoga a la del ejemplo 5b) se hacen reaccionar 400 mg (453 umoles) del compuesto obtenido en 5b) con 4- (5, 5-dimetil-l, 3 , 2-dioxaborinan-2-il) benzonitrilo, y después de tratar la mezcla de reacción de la manera allí descripta y de purificar se obtienen 301 mg (439 umoles, 97%) del compuesto del título al estado de sólido cristalino. 7b) 4- [9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-penta fluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' ,1' : 10, 9, 11] estra-4-en-6 ' - il] benzonitrilo Se hacen reaccionar 296 mg (431 mmoles) del compuesto obtenido en 7a) de manera análoga a la descripta en el ejemplo 5c) , y después de tratar la mezcla de la manera allí descripta y de purificar se obtienen 228 mg (392 umoles, 91%) del compuesto del título al estado de sólido cristalino. XH-RMN (CDC13) : d = 0,53 (3H) , 1,22 (1H) , 1,31-1,51 (2H) , 1,55-1,88 (5H) , 1,92-2,14 (3H) , 2,14-2,53 (5H) , 2,65 (1H), 2,81 (ÍH) , 2,88 (ÍH) , 3,32 (ÍH) , 3,45 (ÍH) , 5,91 (ÍH) , 7,32 (ÍH) , 7,42 (ÍH) , 7,55 (ÍH) , 7,70 (4H) ppm. EJEMPLO 8 17ß-hidroxi-llß- (4-hidroxifenil) 17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona 8a) 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5-hidroxi-llß- [4- (fenil-metoxi) fenil] -5<?-estra-9-en-17-ona En atmósfera de gas protector se colocan 1,17 g de virutas de magnesio dentro de 4 ml de tetrahidrofurano absoluto y se agrega 1 gota de 1, 2 -dibromometano . Una vez iniciada la reacción se agrega, de a gotas, una solución de 12,7 g de l-bromo-4- (fenilmetoxi) benceno (véase su preparación en J. Amer. Chem. Soc., 42, 657 (1920)) en 80 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se calienta la mezcla a reflujo has ta reacción completa del magnesio. Luego se enfría hasta 0°C y se agregan 2,39 g de cloruro de cobre (I) . A continuación se agrea, de a gotas, una solución de 3 g de 3,3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5, 10-epoxi-5a, 10a-estra-9 (11) -en-17-ona (véase su preparación en Tetrahedron Lett. 26, págs. 2069-2072 (1985)) en 80 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se agita la mezcla de reacción durante toda una noche a temperatura ambiente y luego se la vuelca sobre solución saturada y acuosa de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se las lava con solución saturada y acuosa de cloruro de sodio y se las seca sobre sulfato de sodio. Se filtra y concentra al vacío. Se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluye con una mezcla de hexano/acetato de etilo. Se obtienen 3,7 g del compuesto de título al estado de espuma incolora. XH-RMN (CDC13) : d = 7,50-7,27 mm (5H, bencilo); 7,13 d (J=9Hz, 2H, arilo); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,02 s (2H, bencilo); 4,45 s (ÍH, 5 -OH) ; 4,27 dbr (J=6,5 Hz, ÍH, H-ll); 1,06 s (3H, 3-cetal); 0,87 s (3H, 3-cetal); 0,50 s (3H, H-18) . 8b) 3,3- [2, 2 -dimetil -1,3 -propanodiilbis (oxi) ] -17cc- (1,1,2,2 , 2 -penta-fluoroetil) -llß- [4- (fenilmetoxi) fenil] - 5a~estra-9-en-5, 17ß-diol De manera análoga a la del ejemplo le) se hacen reaccionar 1,35 g del compuesto descripto en 8a) en 48 ml de tolueno absoluto con el reactivo obtenido por reacción de 1,18 g de 1 -yodo- 1 , 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetano con 2,4 ml de una solución 1,5M de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluir con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 730 mg del compuesto de título al estado de espuma incolora. 1H-RMN (CDCI3) : d = 7,50-7,30 mm (5H, bencilo); 7,12 d (J=9Hz, 2H, arilo); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,02 s (2H, bencilo); 4,45 s (ÍH, 5-OH) ; 4,29 dbr (J=6 Hz, ÍH, H-ll); 1,06 s (3H, 3-cetal); 0,87 s (3H, 3-cetal); 0,56 s (3H, H-18) . 8c) 3,3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -17 - (1,1,2 , 2, 2 -penta-fluoroetil) -llß- [4- (hidroxifenil] -5a- estra-9-en-5, 17ß-diol Se disuelven 730 mg del compuesto obtenido en 8b) en 11 ml de metanol y se agregan 341 mg de formiato de amonio y 73 mg de paladio 10% sobre carbón activado. Se agita la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente y luego se la filtra sobre lecho de Celite®. El residuo se lava intensivamente con acetato de etilo. Se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 631 mg del compuesto 8c) que se emplea en crudo para la reacción siguiente. 8d) 17ß-hidroxi-llß- (4-hidroxilfenil) -17a~ (1, 1, 2 , 2 , 2-penta fluoroetil) -estra-4, 9-dien-3-ona De manera análoga a la descripta en 3b) se hacen reaccionar 631 mg del compuesto descripto en 8c) en 11 ml de metanol con 0,48 ml de ácido sulfúrico acuoso y semiconcentrado y se obtienen 428 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. XH-RMN (CDC13) : d = 7,00 d (J=9Hz, 2H, arilo); 6,75 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,94 sbr (ÍH, OH); 5,80 s (ÍH, H-4) ; 4,38 dbr (J=7 Hz, ÍH, H-ll); 0,61 s (3H, H-18) . EJEMPLO 9 llß- [4- (acetiloxi) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-4, 9-dien-3-ona Se disuelven 300 mg del compuesto descripto en 8d) en 12 ml de piridina y se agita la solución con 61 ul de anhi-drido acético durante cuatro horas a temperatura ambiente. Se vuelca la mezcla de reacción sobre solución saturada y acuosa de cloruro de amonio. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se las lava con solución saturada y acuosa de cloruro de sodio y se las seca sobre sulfato de sodio. Se filtra y concentra al vacío. Se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluye con una mezcla de hexano/acetato de etilo. Se obtienen 248 mg del compuesto de título al estado de espuma incolora. XH-RMN (CDC13) : d = 7,18 d (J=9Hz, 2H, arilo); 7,02 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,79 s (ÍH, H-4) ; 4,45 dbr (J=6 Hz, ÍH, H-ll); 2,29 s (3H, acetilo); 0,61 s (3H, H-18) . EJEMPLO 10 17ß-hidroxi-llß- [4- (hidroximetil) fenil] -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona 10a) 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5-hidroxi-llß- [4- [ (metoximetoxi) metil] fenil] -5a-estra-9-en-17-ona Partiendo de 6,0 g de 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5, 10-epoxi-5a, 10a-estra-9 (11) -en-17-ona en 160 ml de tetrahidrofurano absoluto, 22,32 g de l-bromo-4- [ (meto-ximetoxi) metil] benceno (véase su preparación en Synth. Commun. 20, 1469-1472 (1990)) en 160 ml de tetrahidrofurano absoluto, 2,35 g de virutas de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano absoluto y 4,78 g de cloruro de cobre (I), procediendo de manera similar a la descripta en 8a) , purificando por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 7,14 g del compuesto del título al estado de espuma incolora. "?-RMN (CDC13) : d = 7,27 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, bencilo); 4,48 s (ÍH, 5-OH) ; 4,33 dbr (J=6,5 Hz, ÍH, H-ll); 3,42 s (3H, metoxi); 1,07 s (3H, 3-cetal); 0,87 s (3H, 3-cetal); 0,49 s (3H, H-18) . 10b) 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -17<?- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) -llß- [4- [ (metoximetoxi) - metil] fenil] -5a-estra-9-en-5, 17ß-diol De manera análoga a la del ejemplo le) se hacen reaccionar 4,85 g del compuesto descripto en 10a) en 200 ml de tolueno absoluto con el reactivo obtenido por reacción de 18,2 g de 1-yodo-1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetano con 43,3 ml de una solución 1,5M de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluir con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 4,13 g del compuesto de título al estado de espuma incolora. "?-RMN (CDC13) : d = 7,25 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,71 s (2H, acetal); 4,54 s (2H, bencilo); 4,46 s (ÍH, 5-OH) ; 4,32 dbr (J=6 Hz, ÍH, H-ll); 3,41 s (3H, metoxi); 1,06 s (3H, 3-cetal); 0,86 s (3H, 3-cetal); 0,52 s (3H, H-18) . 10c) 17ß-hidroxi-llß- [4- (hidroximetil) fenil] -17a- (1, 1,2,2,2- pentafluoroetil) estra-4 , 9-dien-3 -ona De manera análoga a la descripta en 3b) se hacen reaccionar 4,13 g del compuesto descripto en 10b) en 65 ml de metanol con 2,84 ml de ácido sulfúrico acuoso y semiconcentrado y se obtienen 2,26 g del compuesto del título al estado de espuma incolora. 'H-RMN (CDCI3) : d = 7,27 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,78 s (ÍH, H-4) ; 4,64 (2H, bencilo); 4,45 dbr (J=6,5 Hz, ÍH, H-ll); 0,59 s (3H, H-18) . EJEMPLO 11 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-llß-il] benzaldehido Durante 2 horas se agitan a temperatura ambiente 497 mg del compuesto obtenido en 10c) con 431 mg de clorocromato de piridinio en 10 ml de diclorometano. Luego se filtra sobre gel de sílice. El residuo se lava intensivamente con acetato de etilo. Se concentra el filtrado al vacío. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice y de eluir con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 415 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. XH-RMN (CDC13) : d = 9,97 s (ÍH, formilo); 7,81 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,39 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,81 s (ÍH, H-4) ; 4,52 dbr (J=7 Hz, ÍH, H-ll); 0,58 s (3H, H-18) . EJEMPLO 12 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9 -dien- llß-il] benzoato de metilo Se agrega una solución de 125 mg del compuesto obtenido en 11 en 2,5 ml de metanol a 81,4 mg de cianuro de pota-sio en 1,25 ml de metanol. A la mezcla de reacción se agregan 390 mg de óxido de manganeso (IV) y 22 ml de ácido acético gla-cial y luego se agita durante una hora a temperatura ambiente. Se filtra sobre lecho de Celite®, se toma el filtrado con acetato de etilo/agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y solución saturada y acuosa de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan al vacío. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice y de eluir con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 120 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. XH-RMN (CDC13) : d = 7,94 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,79 s (ÍH, H-4) ; 4,49 dbr (J=6 Hz, ÍH, lili); 3,89 s (3H, metoxi); 0,57 s (3H, H-18) . EJEMPLO 13 17ß-hidroxi-llß- [4- (1-hidroxietil) fenil] -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona 13a) 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5-hidroxi-llß- [4- [1- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi] etil] fenil] -Sotestra- 9-en- 17-ona Partiendo de 1,6 g de 3 , 3- [2 , 2 -dimetil-1, 3 -propanodiilbis (oxi) ] -5, 10-epoxi-5a, 10a-estra-9 (11) -en-17-ona en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto, 7,4 g de 2-[l-(4-bromofenil) etoxi] tetrahidro-2H-pirano (véase su preparación en Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto, 1,3 g de virutas de magnesio en 2 ml de tetrahidrofurano absoluto y 1,3 g de cloruro de cobre (I), procediendo de manera similar a la descripta en 8a) , purificando por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 2,06 g del compuesto del título al estado de mezcla de diastereómeros en la posición del acetal y del bencilo. ^-RMN (CDC13) : d = 7,28 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,90-4,72 m (2H, acetal y éter bencílico); 4,44 s (ÍH, 5 -OH) ; 4,30 dbr (J=6,5 Hz, ÍH, H-ll); 1,45/1,42 d (J=6 Hz, 3H, metilo); 1,05 s (3H, 3-cetal); 0,87 s (3H, 3-cetal) ; 0,46 s (3H, H-18) . 13b) 3,3- [2, 2 -dimetil -1,3 -propanodiilbis (oxi) ] -17a~ (1, 1,2, 2, 2 -pentafluoroetil) -llß- [4- [1- [ (tetrahidro-2H- piran-2-il) oxi] etil] fenil] -5a-estra-9-en-5, 17ß-diol De manera análoga a la del ejemplo le) se hacen reaccionar 1,45 g del compuesto descripto en 13a) en 50 ml de tolueno absoluto con el reactivo obtenido por reacción de 4,9 g de 1-yodo-1, 1, 2 , 2, 2 -pentafluoroetano con 11,7 ml de una solución 1,5M de un complejo de metillitio-bromuro de litio en éter dietílico. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluir con una mezcla de hexano/acetato de etilo se obtienen 1,22 g del compuesto de título al estado de mezcla de diastereómeros en la posición del acetal y del bencilo. XH-RMN (CDC13) : d = 7,28 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 4,90-4,74 m (2H, acetal y éter bencílico); 4,42 s (ÍH, 5 -OH) ; 4,31 dbr (J=6,5 Hz, ÍH, H-ll); 1,46/1,42 d (J=6 Hz, 3H, metilo); 1,05 s (3H, 3-cetal); 0,87 s (3H, 3-cetal) ; 0,51 s (3H, H-18) . 13c) 17ß-hidroxi-llß- [4- (1-hidroxietil) fenil] -17a- (1, 1,2,2,2- pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3-ona De manera análoga a la descripta en 3b) se hacen reaccionar 1,22 g del compuesto descripto en 13b) en 18 ml de metanol con 778 ul de ácido sulfúrico acuoso y semiconcentrado y se obtienen 693 mg del compuesto del título al estado de espuma incolora. Se obtiene una mezcla de epímeros en el lugar del bencilcarbinol . 'H-RMN (CDC13) : d = 7,28 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, arilo); 5,79 s (ÍH, H-4); 4,88 qbr (J=6 Hz, 1H, bencilo); 4,45 dbr (J=6 Hz, ÍH, H-ll); 1,49 d (J=6 Hz, 3H, metilo); 0,60 s (3H, H-18) .

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES 1.- Esferoides de 17a-fluoroalquilo, de la fórmula general I en donde R1 representa un grupo de metilo o etilo, R' representa un resto de fórmula CnFraH0, siendo n = 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 , m>l y m+o = 2n+l , Rl representa un grupo de hidroxilo libre, eterificado o esterificado, R4 y Rs representan individualmente un átomo de hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional o un grupo de metileno, St es un sistema de anillo esteroidal ABC de fórmula parcial A, B o C B en la cual R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (Cx_4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3_4) de cadena ramificada o un átomo de halógeno, R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C1-4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3_4) de cadena ramificada o, cuando St es un sistema de anillo esteroidal ABC del tipo de A o B, entonces R6 y R7, juntos, también representan un enlace adicional, X representa un átomo de oxígeno, un grupo de hidroxiimino =N~OH o dos átomos de hidrógeno, Ra representa un resto Y o un resto de arilo eventualmente polisustituido con un grupo Y, siendo Y un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHS02R9, -C02R9, alquilo (C1-10) , alcoxi (C1-10) , alcanoiloxi (C1-10) , benzoiloxi, alcanoilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) o benzoilo, en donde R9a y R9b son iguales o diferentes y representan, al igual que R9, un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-10) , y para los restos -NR9aR9b también las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se obtienen con ácidos, -y para los restos -C02R9, siendo R9 hidrógeno, también las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se obtienen con bases. 2.- Esteroides de 17a- luoroalquilo según la reivindicación 1, en los cuales St representa un sistema de anillo esteroidal de fórmula parcial A. 3.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que St representa un sistema de anillo esteroidal de fórmula parcial B. 4.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que St representa un sistema de anillo esteroidal de fórmula parcial C. 5.- Esteroides de 17a- luoroalquilo según la reivindicación 1, en los que n = 2, 3 ó 4. 6.- Esteroides de 17<?-fluoroalquilo según la reivindicación 5, en los que o = 0. 7.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 6, en los que n = 2. 8.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que R3 representa un grupo de hidroxilo libre. 9.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que R8 representa un resto Y. 10.- Esteroides de 17a- luoroalquilo según la reivindicación 9, en los que Y representa un grupo de acilo (Cx-xo) - 11.- Esteroides de 17a- luoroalquilo según la reivindicación 10, en los que Y representa un grupo de formilo, acetilo o propionilo. 12.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 9, en los que Y representa un grupo de hidroxialquilo (C-n.) . 13.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 12, en los que Y representa un grupo de hidroximetilo o 1-hidroxietilo. 14.- Esteroides de 17 -fluoroalquilo según la reivindicación 9, en los que Y representa un grupo de hidroxilo. 15.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 9, en los que Y representa un grupo de acetiloxi. 16.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 9, en los que Y representa un grupo de metoxicarbonilo . 17.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que R representa un resto de arilo sustituido con un grupo Y. 18.- Esteroides de 17a~ luoroalquilo según la reivindicación 17, en los que el resto de arilo es un resto de fenilo, naftalinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo o piridinilo. 19.- Esteroides de 17oc-fluoroalquilo según la reivindicación 18, en los que R8 representa un resto de 4-cianofenilo. 20.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 18, en los que R8 representa un resto de 4-halofenilo . 21.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 20, en los que R8 representa un resto de 4-fluorofenilo . 22.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que R4 y R5 representan individualmente un átomo de hidrógeno . 23.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que R4 y R5 representan juntos un enlace adicional . 24.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, en los que R6 y R7 representan individualmente un átomo de hidrógeno . 25.- Esteroides de 17a-fluoroalquilo según la reivindicación 1, que responden a las denominaciones siguientes: llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 ,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-3 -ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-llß-il] [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4-en-3-ona; 17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) -llß- [4- (3 -piridinil) fenil] estra-4-en-3 -ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4 , 15-dien-3-ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4, 15-dien-llß-il] [1, 1 ' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 15-dien-3-ona; 17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -llß- [4- (3 -piridinil) fenil] estra-4 , 15-dien-3-ona; llß- (4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3 -ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17ot- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-llß-il] [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a-(1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3 -ona; 17S-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) -llß- [4- (3-piridi-nil) fenil] estra-4, 9-dien-3-ona; llß- (4 -acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a- (1, 1 , 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4 , 9 , 15-trien-3 -ona; 4 ' - [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2-pentafluoroetil) estra-4,9, 15-trien-llß-il] [1,1' -bifenil] -4-carbonitrilo; llß- (4 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9, 15-trien-3 -ona; 17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -llß- [4- (3 -piridinil) fenil] estra-4, 9, 15-trien-3 -ona,- 6 ' -acetil-9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; 4- [9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17 - (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-6 ' il] benzonitrilo; 9, lla-dihidro-6 ' - (4-fluorofenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1, , 2 , 2 -pentafluoroetil) -6 ' - (3-piridinil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; 6 ' -acetil-9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a~ (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3-ona; 4- [9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' ,2 ' , 1' :10, 9, 11] estra-4, 15-dien-6 ' il] benzonitrilo; 9, lla-dihidro-6' - (4-fluorofenil) -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3 -ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1/ 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -6 ' - (3 -piridinil) -4' H-nafto [3 ' ,2 ' ,1' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3-ona; 17ß-hidroxi-llß- (4-hidroxifenil) -17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -estra-4, 9-dien-3 -ona; 17ß-hidroxi-llß- (4 -hidroxifenil) -17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -estra-4-en-3-ona; 9, lla-dihidro-6 ' , 17ß-dihidroxi-17a- (1,1,2,2 , 2-pentafluoroetil) - 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; llß- [4- (acetiloxi) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4 , 9-dien-3-ona; llß- [4- (acetiloxi) fenil] -17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4-en-3 -ona; 6 ' - (acetiloxi) -9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3 -ona; 17ß-hidroxi-llß- [4- (hidroximetil) fenil] -17a- (1, 1, 2, 2 , 2-penta-fluoroetil) -estra-4, 9-dien-3-ona; 17ß-hidroxi-llß- [4- (hidroximetil) fenil] -17a- (1, 1 , 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) -estra-4-en-3-ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-6 ' - (hidroximetil) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3-ona; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, 2 , 2 , 2 -pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-llß-il]benzaldehido; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2 , 2-pentafluoroetil) estr-4-en-llß-il] benzaldehido; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3',2',1':10,9, 11] estra-4-en-6 ' -al; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4 , 9-dien-llß-il] benzoato de metilo; 4- [17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2 -pentafluoroetil) estra-4 -en-llß-il] benzoato de metilo; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-3-oxo-17a- (1, 1, , 2 , 2 -pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 • , 1 ' : 10 , 9 , 11] estra-4-en-6 ' -carboxilato de metilo; 17ß-hidroxi-llß- [4- (1-hidroxietil) fenil] -17a- (1, 1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-4 , 9-dien-3 -ona; 17ß-hidroxi-llß- [4- (1-hidroxietil) fenil] -17<?- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -estra-4-en-3 -ona; 9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-6 ' - (1-hidroxietil) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-nafto [3 ' , 2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estra-4-en-3 -ona. 26.- Preparados farmacéuticos que contienen por lo menos un esteroide 17a-fluoroalquilo de la fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 así como un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 27.- Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 26 que contienen por lo menos un compuesto con acción antiestrógena. 28.- Empleo de los esteroides 17a-fluoroalquilo de la fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos. 29. Empleo de acuerdo con la reivindicación 28 en. combinación con un compuesto con acción antiestrógena. Resumen: Nuevos esteroides de 17a- fluoroalquilo de fórmula general I en la cual R1 representa un grupo de metilo o etilo; R2 un resto de fórmula CnFraH0, siendo n= 2 , 3, 4, 5 ó 6, m>l y m+o = 2n+l; R3 representa un grupo de hidroxilo libre, eterificado o esterificado; R4 y R5 representan individualmente un átomo de hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional o un grupo de metileno; St es un sistema de anillo esteroidal ABC de fórmula parcial A, B o C en la cual R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C1-4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3-4) de cadena ramificada o un átomo de halógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (Cj._4) de cadena recta o un grupo de alquilo (C3.4) de cadena ramificada o, cuando St es un sistema de anillo esteroidal ABC del tipo de A o B, entonces Rs y R7, juntos, también representan un enlace adicional; X representa un átomo de oxígeno, un grupo de hidroxiimino =N~OH o dos átomos de hidrógeno; R8 representa un resto Y o un resto de arilo eventualmente polisustituido con un grupo Y, siendo Y un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHS02R9, -C02R9, alquilo (C^o) , alcoxi (C1-10) , alcanoiloxi (C1_10) , benzoiloxi, alcanoilo (C?-?o) , hidroxialquilo (C?_10) o benzoilo, en donde R9a y R9b son iguales o diferentes y representan, al igual que R9, un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-10) . También se presentan las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico d estos esteroides con ácido, cuanto contienen los restos -NR9aR9b y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se obtienen con bases cuando contienen los restos -C02R9, en los que R9 representa hidrógeno. Estos nuevos compuestos muestran una estraordinariamente fuerte actividad antigestágena y son adecuados para preparar compuestos farmacéuticos.