MXPA01008065A - Derivados del 16-hidroxiestratrieno empleados como estrogenos selelctivos. - Google Patents

Derivados del 16-hidroxiestratrieno empleados como estrogenos selelctivos.

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Abstract

El invento describe nuevos compuestos en calidad de sustancias activas farmaceuticas, los que presentan, in vitro, una mayor afinidad por las preparaciones de receptores de estrogeno de prostata de ratas que por las preparaciones de receptores de estrogeno de utero de ratas, in vivo, presentan una accion preferencial en huesos, en comparacion con la desarrollada en el utero y/o una accion pronunciada desde el punto de vista de la estimulacion de la expresion del receptor y el transportador 5HT2a. El invento tambien se refiere a la elaboracion y al empleo terapeutico de estos nuevos compuestos, asi como a las formas de administracion farmaceutica que los contienen. Los nuevos compuestos son 16alfa y 16beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-estratrienos que portan en su estructura esteroide otros sustituyentes, asi como pueden presentar uno o varios dobles enlaces adicionales en los anillos B, C y/o D.

Description

DERIVADOS DEL 16-HIDROXIESTRATRIENO EMPLEADOS COMO ESTROGENOS SELECTIVOS Ámbito de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos como drogas activas farmacéuticas, los que presentan, i n vi t ro , una mayor afinidad en preparaciones de receptores de estrógeno de próstata de ratas y de preparaciones de receptores de estrógeno de útero de ratas e, i n vi vo , una acción preferencial en huesos, en comparación con la desarrollada en el útero y/o una acción pronunciada desde el punto de vista de la estimulación de la expresión del receptor y el transportador 5HT2a, cuya elaboración, empleo terapéutico y formas de administración farmacéutica incluyen a los nuevos compuestos . Los compuestos químicos se tratan de estrógenos de esteroides selectivos de tejidos novedoso .
Anteceden-bes de la invención Terapias de estrógeno establecidas para el tratamiento de disturbios condicionados por deficiencia de hormonas y la acción protectora del estrógeno en huesos, cerebro, vasos y otros sistemas orgáni eos. La eficiencia del estrógeno en el tratamiento de síntomas condicionados por la deficiencia de hormonas como oleadas de calor, atrofia de órganos orientadores de estrógeno e incontinencia, así como la aplicación exitosa de las terapias con estrógeno en la inhibición de pérdida de masa ósea en mujeres peri- y postmenopáus icas o con otra disfunción está bien documentada y es generalmente aceptada (Grady et al., 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037) . También está bien documentado que la terapia de sustitución de estrógeno disminuye el riesgo de enfermedades circulatorias en mujeres pos tmenopáus icas o en mujeres con otras disfunciones ováricas, en comparación con mujeres no tratadas con estrógeno (Grady et al., op. cit.) . Nuevos estudios documentan así una acción protectora del estrógeno contra enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (Henderson, 1997, Neurology 48, (Suppl. 7) : pp. 27-35, Birge, 1997, Neurology 48, (Suppl. 7) : pp . 36-41) , una acción protectora de funciones cerebrales tales como potencia de memoria y capacidad de aprendizaje (McEwen et al., 1997, Neurology 48, (Suppl. 7) : pp . 8-15; Sherwin, 1997, Neurology 48, (Suppl. 7) : pp . 21-26), así como contra variaciones del estado de ánimo condicionadas por deficiencia hormonal (Halbreich, 1997, Neurology 48, (Suppl. 7) : pp . 16-20) . Además, la terapia con estrógeno se comprobó como efectiva desde el punto de vista de la reducción de la incidencia del carcinoma de colon (Calle EF et al., 1995, J Nat Cáncer Inst 87: 517-523) . En la terapia con estrógeno o de sustitución de hormonas (Hormone Replacement Therapy = HRT) convencional se incorporan estrógenos naturales como el estradiol y estrógenos conjugados derivados a partir de la orina de caballo, tanto solos como en Combinación con un Gestágeno. En lugar de los estrógenos naturales también se pueden incorporar derivados obtenidos por esterificación como, por ejemplo, el valerato de 17 ß -es t radiol . Debido a la acción estimulante del estrógeno utilizado sobre el endometrio, que conduce a un aumento en el riesgo de carcinoma de endometrio (Harlap S, 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), en la terapia de sustitución de hormonas se emplean, preferentemente, preparados con una combinación de componentes es t régenos / gestágeno s . El componente gestágeno en la combinación de componentes e strógenos /ges t ágenos evita una hipertrofia del endometrio, pero, con la combinación que contiene gestágeno también está relacionada la aparición de hemorragias intermedias indeseadas. Una nueva alternativa a los preparados con una combinación de componentes e s trógenos / ges t ágenos está representada por los estrógenos selectivos. Hasta ahora se entendieron como estrógenos selectivos aquellos compuestos que actúan a modo de estrógeno sobre el cerebro, huesos y sistema vascular, como consecuencia de su acción parcial ant iut ero tro f eno (es decir, antiestrógeno), pero que no actúan en forma proliferativa sobre el endometrio . Una clase de sustancias que cumplen parcialmente el perfil deseado de un estrógeno selectivo son las denominadas "Selective Estrogen Receptor Modulators" (SERM) (R.F. Kauffman, H.U. Bryant, 1995 DNAP 8 (9) : 531-539) . Aquí se trata de antagonistas parciales del subtipo de receptor de estrógeno "ERa". Este tipo de sustancias es evidentemente ineficaz desde el punto de vista de la terapia de afecciones pos tmenopáusicas agudas como, por ejemplo, oleadas de calor. Como ejemplo de un SERM se puede mencionar el recientemente incorporado Ra l ofi x en , para la indicación osteoporosis.
Receptor de estrógeno beta (?Rß) Recientemente se descubrió el receptor de estrógeno ß (ERß) como segundo tipo de receptor de estrógeno (Kuiper et al., (1996) , Proc. Nati. Acad. Sci. 93: 5925-5930); Mosselman, Dijkema, (1996), Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al., (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365) . La muestra de expresión del ERß se diferencia de la del ERa (Kuiper et al., (1996), Endocrinology 138: 863-870) . Así, el ERß prepondera sobre el ERa en la próstata de rata, mientras que en el útero de rata prepondera el ERa sobre el ERß. En el cerebro se identificaron áreas en las que siempre se expresa uno de 1 ^ dos subtipos de ER (Shugrue et al., 1996, Steroids 61: 678-681; Li et al., 1997, Neur oendocrinology 66: 63-67) . El ERß se expresa, entre otras, en áreas cuya importancia se refiere a los procesos cognitivos y al "estado de ánimo" (Shugrue et al., 1997, J Comparative Neurology 388: 507-525) . Los objetivos moleculares en estas áreas cerebrales pueden ser el receptor 5HT2a y el transportador de serotonina (G. Fink & B.E.H. Summer, Nature 1996, 383:306, B.E.H. Sum er et al., Molecular Brain Research 1999, en prensa) . El neurotransmisor serotonina ( 5-hidroxit r ipt amina ) participa en la regulación de muchos procesos que pueden influir en la menopausia. Con el efecto ser otonergénico se relacionan, en particular, los efectos de la menopausia en el estado de ánimo y el conocimiento. Se comprobó como efectiva la terapia de sustitución de estrógeno desde el punto de vista del tratamiento de tales deficiencias de estrógeno, posiblemente debido a la modulación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina. Otros sistemas orgánicos con una expresión ERß comparativamente elevada comprenden el hueso (Onoe Y et al. 1997, Endocrinology 138: 4509-4512) ; el sistema vascular (Register TC, Adams MR, 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), el tracto urogenital (Kuiper GJM et al., 1997, Endocrinology 138: 863-870), el tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson, 1997, BBRC 240: 478-483), así como los testículos (Mosselman S et al., 1996 Febs Lett 392: 49-53), incluyendo los espermacidas (Shugrue et al., 1998, Steroids 63: 498-504) . La distribución de tejidos da a entender que los estrógenos regulan funciones orgánicas por medio del ERß. Que el ERß es funcional en este sentido se comprueba también por medio de estudios en ratones desmayados por ERa- (ERKO) o ERß-(ßERKO) : la ovariectomía actúa con pérdida ósea en ratones ERKO, la que puede ser superada mediante la sustitución de estrógeno (Kimbro et al., 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans) . El estradiol inhibe asimismo la proliferación celular en medios vasculares y músculos lisos en vasos sanguíneos de ratones ERKO femeninos (Iafrati MD et al., 1997, Nature Medicine 3: 545-548) . Supuestamente, estas acciones protectoras del estradiol se llevan a cabo en el ratón ERKO por medio del ERß. Las observaciones en ratones ßERKO brindan una indicación acerca de una función del ERß en la próstata y en la vejiga: en ratones masculinos más viejos se presentan síntomas de hiperplasia de próstata y vejiga (Krege JH et al., 1998, Proc Nati Acad Sci 95: 15677-15682) . Además, ratones ERKO femeninos (Lubahn DB et al., 1993, Proc Nati Acad Sci 90: 11162-11166) y masculinos (Hess RA et al., 1997, Nature 390: 509-512), así como ratones ßERKO femeninos (Krege JH, 1998) presentan disturbios de fertilidad. De este modo se documenta la importante función del estrógeno en lo que respecta a la conservación de la función de los ovarios y de los testículos, asi como de la fertilidad. Westerlind et al., 1998, describen una acción diferenciada de la 16a-hidroxies t roña sobre los huesos por un lado, y sobre los órganos de reproducción de la rata femenina por el otro (Westerlind et al., 1998, J Bone and Mineral Res 13: 1023-1031) . Investigaciones propias daban que el enlace de la 16a-hidroxies t roña es 3 veces mejor en el receptor de estrógeno humano ß (ERß) que en el receptor de estrógeno humano a (ERa) . El valor RBA de la sustancia en el receptor de estrógeno en la próstata de rata es 5 veces superior que en el receptor de estrógeno en el útero de rata. La disociación de la sustancia descrita por Westerlind se puede atribuir, de acuerdo con comprobaciones propias, a su preferencia para el ERß en comparación con la del ERa. Se podría lograr una acción estrógena selectiva sobre determinados órganos como objetivo como consecuencia de la distinta distribución de tejidos u órganos en los dos subtipos del ERs por medio de ligandos específicos del subtipo. Las sustancias con preferencia para el ERß, comparadas con el ERa, fueron descritas por Kuiper et al. (Kuiper et al., (1996), Endocrinology 138: 863-870) . Hasta ahora no se mostró una acción selectiva i n vi vo de ligandos para el receptor de estrógeno específicos del subtipo sobre parámetros sensibles al est rógeno . Por ello, el objetivo de la presente invención es poner a disposición compuestos que presenten, i n vi t ro , una disociación desde el punto de vista del enlace en preparaciones receptoras de estrógeno de próstata y útero de rata e, i n vi vo , una disociación desde el punto de vista de la acción sobre los huesos en comparación con aquella desarrollada sobre el útero. Los compuestos deberán presentar, i n vi t ro , una mayor afinidad en preparaciones de receptores de estrógeno de próstata de rata que una mayor afinidad en preparaciones de receptores de estrógeno de útero de rata e, i n vi vo , una potencia preferentemente varias veces más elevada desde el punto de vista de la protección contra la pérdida de masa ósea condicionada por deficiencia de hormonas, en comparación con la acción estimulante del útero y/o una acción pronunciada desde el punto de vista de la estimulación de la expresión del receptor y el transportador 5HT2a. En otro sentido, la presente invención deberá poner a disposición una relación de efecto-estructura que permita el acceso a compuestos que posean el perfil farmacológico formulado más arriba y una mejor acción estrógena en los huesos que en el útero . De acuerdo con la invención, el presente (I) objetivo se resuelve poniendo a disposición 16a- y 16ß-hidroxi -es tra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ienos que se destinan a la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y estados condicionados por la deficiencia de estrógenos, y que responden a la fórmula general (I) en la que los restos R-*- a -^, independientemente entre sí, poseen los siguientes s i gni ficado s : Rl un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de halógeno, n grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R4 un átomo de halógeno, un grupo alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un grupo trifluorometilo o pent a f luoret ilo , un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de idrógeno ; R" un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß,con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R8 un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un grupo ciano en posición a o ß; R^ un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pent a flúoroe tilo en posición a o ß; Rll un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R13 un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; y ya sea R 14 un grupo alquilo en posiciíon a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; y Rl5 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino = R^5 (R15 - átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo) , de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno; o R--4 y RÍ ^ en conjunto, un grupo 14a-15a-metileno o 14ß- 15 ß-met i le o , en casos dados, sustituidos con uno o dos átomos de halógeno; R! un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo trifluorometilo o pent af luoret ilo , un grupo cianometilo o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; R!"7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillos B, C y D significan, en casos dados, uno o más dobles enlaces, y las líneas onduladas significan la disposición de los sustituyentes considerados en la posición a o ß en la fabricación de un fármaco en el tratamiento y profilaxis que condiciona la deficiencia del estrógeno en afección y condición. De acuerdo con una variante de la invención se emplean, preferentemente, compuestos que responden a la fórmula general I, en la que los restos R- R17, independientemente entre sí, poseen los siguientes s igni f icados : R! un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R4 un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R7 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo i-propilo en posición a o ß, un grupo trifluorometilo en posición a o ß, o un átomo de hidrógeno; 8 un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo o un grupo etilo en posición a o ß; R^ un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo o un grupo pent a flúor oe ti lo en posición a o ß; R--1 un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo en posición a o ß, un átomo de flúor en posición a o ß; un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo metilo en posición a o ß, un grupo metoxi en posición a o ß, un resto fenilo o 3-metiltien-2-ilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno ; R13 un grupo metilo o un grupo etilo en posición a o ß; y ya sea Rl4 un átomo de hidrógeno en posición a o ß o un grupo metilo en posición a o ß; y Rl5 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno; o Rl4 y Rl5f en conjunto, un grupo 14a-15a-metileno o 1 ß- 15ß-met ileno ; R^° un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo etinilo, un grupo propinilo o un grupo trifluorometilo; R!7 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillos B, C y D, en casos dados, significan un doble enlace adicional entre los átomos de carbono 9 y 11. Junto con el presente empleo de los compuestos que responden a la fórmula general I, la invención se refiere también a los compuestos que responden a la fórmula general I' en sí misma. Los mismos son los compuestos que responden a la fórmula general I, con la excepción de los compuestos estra-1, ? .5 (10) -trien-3, 16a-diol, es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t r ien-3, 16ß-diol, es t ra- 1 , 3 , 5 ( 1 O ) , 7 - 1 e t raen-3 , 16a-diol , así como el es tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 7 - 1 et raen- 3 , 16ß-diol , 16a-et inil-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -tr ien-3 , 16ß-diol y 16ß-etinil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol. Estos compuestos mencionados por último ya son conocidos; no obstante, aún no fue descrita una acción estrógena selectiva y su empleo en el sentido de la presente invención. Los 16a-hidroxi- 17 -met ilen-es t rógenos fueron descritos como compuestos con acción antiinflamatoria adecuados para la terapia de enfermedades inmunológicas, en particular, enfermedades autoinmunes (WO 97/08188) . Ya fue descrita una acción „if erenciada de la 16a-hidroxies t roña por Westerling et al., ver más arriba, pero no una acción diferenciada entre las funciones cerebrales y el sistema vascular por un lado y el útero por el otro. El 3 , 16a-dihidr oxi -es t ra t r ieno ya fue descrito como "estrógeno de acción breve" por Stack y Gorski (Stack, Gorski, 1985) . No se conoce nada acerca de un empleo del compuesto mencionado por último a modo de estrógeno s e lect i vo . En la patente FR 5099 se describieron 3,16-dihidroxi -es tra t ríenos sustituidos adicionalmente con un grupo etinilo en la posición 16. El compuesto de 16ß-etinilo puede ser empleado como medio contra un elevado nivel de colesterol. En los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en las subestructuras II y II' descritas a continuación, para el átomo de halógeno siempre puede estar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, pero se prefiere el flúor. Los grupos alcoxi comprendidos en los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en las subestructuras II y II' descritas a continuación, pueden contener respectivamente hasta 6 átomos de carbono, de los cuales se prefieren los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi. Como representantes de los grupos alquiltio se pueden mencionar, por ejemplo, los grupos metiltio, etiltio y tr i f luormet ilt i o . Un resto arilo se trata, en el sentido de la presente invención, de un resto fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, de los cuales se prefiere el fenilo. Cuando no se menciona expresamente, el arilo incluye siempre un resto heteroarilo. Ejemplos de tal resto heteroarilo son el 2-, 3- o 4 -pi r idini lo , 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3- pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo , pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo o 3- o 4 -pi r ida z ini lo . Como sustituyentes para un resto arilo o heteroarilo se pueden mencionar, por ejemplo, los restos metilo, etilo, trifluorometilo, pent afluoret ilo , tr i fluormet ilt io , metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, monoalquil (Cx-Cg) - o dialquil ( Ci-Ca ) amino , donde los dos grupos alquilo son idénticos o distintos, di ( aralquil ) amino , donde los dos grupos aralquilo son idénticos o distintos. Como representantes de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1-10 átomos de carbono se pueden mencionar, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, í-pentilo, neo-pentilo, heptilo, hexilo, decilo; se prefieren los grupos metilo, etilo, propilo e i-propilo. Los grupos alquilo pueden estar parcial o totalmente fluorados o sustituidos con 1 a 5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi C?-C . Como grupos alquilo perfluorados se pueden mencionar, por ejemplo, los grupos trifluorometilo, pent af luor eti lo y nona f 1 uorme t i 1 o . Representantes de los grupos alquilo parcialmente fluorados son, por ejemplo, 2 , 2 , 2-trifluoreti lo , 5,5,5,4,4-pentafluorpentilo, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluorhexilo , etc. Para los grupos 14, 15-metileno pueden estar los grupos monocloromet ileno , monofluormet ileno o difluormet ileno . Otras variantes de la invención prevén uno o varios dobles enlaces conjugados en los anillos B, C y D de la estructura del estratrieno: Un doble enlace entre los átomos de carbono 6 y 7 o entre los átomos de carbono 7 y 8 o entre los átomos de carbono 8 y 9 o entre los átomos de carbono 9 y 11 o entre los átomos de carbono 8 y 14 o entre los átomos de carbono 14 y 15, o dobles enlaces entre los átomos de carbono 6 y 7, así como entre los átomos de carbono 8 y 9 o entre los átomos de carbono 8 y 9, así como entre los átomos de carbono 14 y 15 o entre los átomos de carbono 6 y 7, los átomos de carbono 8 y 9, así como entre los átomos de carbono 11 y 12 o entre los átomos de carbono 6 y 7, los átomos de carbono 8 y 9, así como entre los átomos de carbono 14 y 15 o entre los átomos de carbono 6 y 7, los átomos de carbono 8 y 9, los átomos de carbono 11 y 12, así como entre los átomos de carbono 14 y 15. Uno o los dos grupos hidroxilo ubicados en los carbonos 3 y 16 pueden estar esterificados con un ácido mono- o policarboxílico alifático C?-C?4 de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático o con un a- o ß-a inoácido . Como tales tipos de ácidos carboxílicos para la esterificación se toman en consideración, por ejemplo: ácidos monocarboxílicos: los ácidos fórmico, acético, propiónico, butírico, i-butírico, valeriánico, i-valeriánico, piválico, láurico, mirístico, acrílico, propiólico, metacrílico, crotónico, i-crotónico, oleico, elaídico. Ácidos dicarboxilicos: los ácidos oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, maleico, fumárico, mucónico, citracónico, mesacónico. Ácidos carboxílicos aromáticos: los ácidos benzoico, ftálico, isoftálico, tereftálico, naftoico, o-, m- y p-toluico, hidra trópico , atrópico, cinámico, nicotínico, i -nicot ín ico . Como aminoácidos se toman en consideración aquellos represe tantes de tales clases de sustancias suficientemente conocidos por el especialista, por ejemplo, alanina, ß-alanina, arginina, cisteína, cistina, glicina, histidina, leucina, i-leucina, fenilalanina, prolina, etc. En los compuestos de acuerdo con la invención y en los sectores estructurales descritos a continuación, la función 16-oxi puede estar tanto en la posición a como en la ß. Una variante de la invención prevé que en los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', signifiquen R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como Rl, R2, R4, R8, R9, R 11 Rl4 R 15 R 16 R! , cada uno significa un átomo de hidrógeno. De acuerdo con otra forma de realización de la invención, en los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', RÜ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como Rl, R2. R4, R7, R8, R9, R14, R15 R16 y R17, cada uno, un átomo de hidrógeno. Otra concepción para los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', prevé que signifiquen: R!5 un átomo de halógeno en posición a o ß, o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulf^xido, sulfónico o imino =NR 5 (R15 = átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; así como Rl, R2, R4, R7, R8f R9, Rll, R14, R16 y R17 cada uno significa un átomo de hidrógeno. En otra variante de los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', significan: R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como R l un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como Rl, R2, R4, R8, R9, R14, R15, R16 y R17f cada uno, un átomo de hidrógeno. En otra variante de los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', están para R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R!5 un átomo de halógeno en posición a o ß o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NRl5 (R!5 = átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; y para Rl, R2A R4, R8, R9, Rll, R14f R16 y R17, cada uno, un átomo de hidrógeno. En otra variante de los compuestos que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', están para Rll un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R!5 un átomo de halógeno en posición a o ß o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NRl5 ( 15 = átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; y para Rl, R2, R4, R7, R8, R9, R14f R16 y R17, cada uno, un átomo de hidrógeno. Existe también la forma conceptual de los compuestos de acuerdo con la invención que responden a la fórmula general I y I', así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', en la que significan R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; Rl5 un átomo de halógeno en posición a o ß, o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NR15 (R15 _ átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; así como Rl, R2, R4, R8, R9, R14, R16 R 1 1 , cada uno, un átomo de hidrógeno. En las variantes citadas anteriormente de los compuestos de acuerdo con la invención que responden a la fórmula general I, así como en los sectores estructurales que responden a la fórmula II', están con preferencia para: R 7 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo, etilo, propilo o i-propilo en posición a o ß, un grupo trifluorometilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno; Rll un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo en posición a o ß, un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo metilo en posición a o ß, un grupo metoxi en posición a o ß, un resto fenilo o 3-me t i 11 ien-2-ilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno; y R!5 un átomo de flúor en posición a o ß o un grupo metilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno . De acuerdo con la presente invención se prefieren los siguientes compuestos: 14a,15a-metilen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 14ß, 15ß-metilen-estra-l,3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 14ß, 15ß-metilen-estra-l, 3,5(10) ,8(9)-t e t raen- 3 , 16a-diol Es tra- 1, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, 16a-diol Estra-1, 3, 5 (10) , 8 (14) -tetraen-3, 16a-diol Estra-1, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3, 16a-diol 7a-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-metoxi-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 8a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol Estra-1, 3, 5 (10) -trien-2, 3, 16a-triol 17ß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-homo-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-estra-l , 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, 16a-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) -t rien-3 , 16a-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) , - 8 (9) -tetraen-3, 16a-diol 18 a-homo- 14a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) , - 6, 8-pentaen-3, 16a-diol 14a,15a-metilen-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 16ß-diol 14ß, 15ß-metilen-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16ß-diol 14ß,15ß-metilen-estra-l,3,5 (10) ,8 (9) -t e traen- 3 , 16ß-diol Estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16ß-diol Estra-1, 3, 5 (10) , 8 (14) -tetraen-3, 16ß-diol Estra-1, 3, 5 ( 10) , 6, 8-pentaen-3, 16ß-diol 7a-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-metoxi-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 16ß-díol 7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 8a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol Estra-1, 3, 5 (10) -trien-2, 3, 16a-triol 17ß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 18 a-homo-es tra-1, 3,5(10)-trien-3,16ß-diol 18a-homo-estra-r, 3,5(10),8(9)-tetraen-3,16ß-diol 18 a-homo- 14 a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) -trien -3, 16ß-diol 18a-homo-l 4a, 15a-met ilen-es t ra- 1,3,5 (10) ,8 (9) -tetraen-3, 16ß-diol 18 a-homo -14a, 15a-metilen-estra- 1,3,5 (10) ,6,8-pentaen-3,16ß-diol 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-cianometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-cianomet il-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-metoxi-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-t iometil-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-cianometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-tiomet il-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-cianometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-met il-es tra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-alil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7 a- trifluo rmet il -llß-flúor-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-pentafluormetil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien -3 , 16a-diol 7a-propil-llß-flúor-es tra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7a-i-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7a-i-propenil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-t rien-3 , 16a-diol 7a-fenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) - trien-3 , 16a-diol 7a-metoxi-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7a-tiometil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien- 3,16a-diol 7a-cianometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-dio 1 7ß-pro?il-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7ß-i-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7ß-i-propenil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 7ß-fenil-llß-flúor-estra-l,3,5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7ß-metoxi-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7ß-tiometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7ß-cianomet il- llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-etil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien- 3, 16ß-diol 7a-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) - trien -3, 16ß-diol 7a-i-pjropil-llß-f lúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien3, 16ß-diol 7a-i-propenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-fenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-metoxi-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien- 3, 16ß-diol 7a-tiometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-cianometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-i-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 7ß-i-propenil-llß-flúor-estra-l,3, 5 (10) -trien- 3, 16ß-diol 7ß-fenil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-metoxi-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-tiometil-llß-flúor-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-cianoraetil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 15a-metil-llß-f lúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 15a-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 15a-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15a-alil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-di ol 15a-i-?ropil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-metoxi-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) - trien -3,16a-diol 15a-tiometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, 16a-diol 15a-metil-l lß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ct-etil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)~trien- 3, 16ß-diol 15a-propil-llß-flúor-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-alil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien3,16ß-diol 15a-i-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-metoxi-llß-flúor-estra-l,3,5 (10) -trien- 3, 16ß-diol 15a-tiometil-llß-flúor-estra-1, 3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 15ß-metil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15ß-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 15ß-alil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3 , 16a-diol 15ß-i -prop il-llß-flúor-estra-1, 3,5(10)-trien-3, 16a-diol 15ß-i-propenil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 15ß-metoxi-l lß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15ß-tiometil-llß- flúor-estra-1, 3,5(10)-trien-3, 16a-diol 15ß-metil-llß- flúor-es tra-1, 3,5(10)-trien- 3, 16ß-diol 15ß-etil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 15ß-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 15ß-alil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 15ß-i-propil-llß- flúor-es tra-1, 3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 15ß-i-propenil-llß-f lúor-es t ra- 1 , 3, 5 ( 10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-metoxi-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-tiometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, 16a-diol 14ß, 15ß-metilen-7a-fen il-es tra-1, 3,5(10)-trien-3, 16a-diol 14ß, 15ß-met i len-7a- fenil -es tra-1, 3,5(10),- 8(9)-tetraen-3,16a-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, 16a-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 8 (14) -tetraen-3, 16a-diol 7-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3, 16a-diol llß-metoxi-7a-feni 1-es tra-1 , 3, 5 (10) - trien-3 , 16a-diol llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien- 3, 16a-diol 7a-fenil-8a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-2, 3, 16a-triol 17ß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, lda-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-l,3,5(10) ,8 ( 9) -tetraen-3, 16a-diol 18 a-homo- 14a,15a-metilen-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 18a-homo-14a,15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3, 5(10), 8(9)-tetraen-3,16a-diol 18 a-homo- 14a,l 5a-metilen-7a- fenil -estra-1, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3, 16a-diol 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, 16ß-diol 14ß,15ß-metilen-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 14ß,15ß-metilen-7a-fenil-estra- 1,3, 5(10), 8(9)-tetraen-3,16ß-diol 7a-fenil-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16ß-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 8 (14) -tetraen-3,16ß-diol 7-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3, 16ß-diol llß-metoxi-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien- 3, 16ß-diol 7a-fenil-8a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-2, 3, 16a-triol 17ß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) ,8 (9) -tet raen- 3, 16ß-diol 18a-homo-14a, 15a-met ilen-7a-fenil-es tra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 18 a-homo -14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3, 5(10), 8(9)-tetraen-3,16ß-diol 18a-homo-14a,15a-metilen-7a-fenil-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,16ß-diol 15a-metil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15a-etil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien -3 , 16a-diol 15a-propil-7o-fenil-estra-l,3, 5(10) -trien- 3 , 16a-diol 15a-alil-7a-fenil-est a-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-di ol 15a-i-propil-7a-fenil-estra-l,3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-i-propenil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-metoxi-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15a-tiometil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3 , 16a-diol 15a-metil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-etil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 15a-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-alil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, 16ß-diol 15a-i-propenil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-metoxi-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-tiometil-7a- fenil -es tra-1 ,3,5(10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-metil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) - trien -3 , 16a-diol 15ß-etil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien- 3 , 16a-diol 15ß-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15ß-alil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 15ß-i-propil-7a-fenil-estra-l,3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15ß-i-propenil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-metoxi-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien- 3 , 16a-diol 15ß-t iomet il-7a- fenil -es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 15ß-metil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien3,16ß-diol 15ß-etil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-alil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien- 3, 16ß-diol 15ß-i-propil-7«-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-di?l 15ß-i-propenil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diól 15ß-me oxi-7a-feni 1-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-t iomet i l-7a-feni 1-es tra-1, 3, 5 (10) - trien-3, 16ß-diol 15a-metil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10) trien-3, 16a-diol 15a-propil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3, 16a-diol 15a-alil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10) trien-3, 16a-diol 15a-i-?ropil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 15a-metoxi-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-tiometil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3, 16a-diol 15 -me il-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) trien-3, 16ß-diol 15a-propi 1-1 lß-flúor-7a-feni 1-es t ra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-alil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10) trien- 3, 16ß-diol 15a-i-?ropil-l lß-flúor-7a- fenil -est ra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-metoxi-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-tiometil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-met il-llß-flúor-7a- fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15ß-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5{10) tr ien-3 , 16a-diol 15ß-propil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-alíl-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10) trien-3, 16a-diol 15ß-i-propil-llß-flúor-7a-fenil-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-í-propenil-l lß-flúor-7a- fenil -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-metoxi-llß- flúor- 7a-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol 15ß-tiometil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-metil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10) trien-3, 16ß-diol 15ß-propil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-alil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3, 5 (10) trien-3 , 16ß-diol 15ß-i-propil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-i-propenil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-metoxi-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-tiometil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol llß-[2-(3-metiltien)-il]-estra-l,3,5(10)-trien-3 , 16a-diol llß- [2- (3-metiltien) -il]-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 13a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 13a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß- ,iol 14ß-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 14ß-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol llß-metil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-metil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-, l6ß-diol llß-etil-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 16 -diol llß-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol llß-etil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-, 16a-diol llß-etil-lda-homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-,16ß-diol llß-vinil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol llß-vinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-, 16a-diol llß-vinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-, 16ß-diol llß-etinil-estra-1,3, 5(10) -trien-3, Ida-diol llß-etinil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol llß-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-, 16a-diol llß-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-,16ß-diol 9a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 9a-metil-estra-l,3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 9a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-, 16a-diol 9a-metil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 7a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien -3,16a-diol 7a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 7a-etil-18 a-homoes tra- 1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-etil-l 8 a-homoes tra- 1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a, llß-metil-estra-1, 3,5(10) -trien-3, 16a-diol 7a, llß-metil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a, llß-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 7a, llß-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien -3, 16ß-diol 16ß-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 16a-etinil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien- 3, 16ß-diol 7a-metil-16ß-etinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-dio 1 7a-metil-16a-etinil-estra-l, 3, 5 (10) - trien -3,16ß-diol 7a-metil-16ß-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -tri en- 3, 16a-diol 7a-met il-16a-et inil- 18 a-homoes tra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol llß-metil-16ß-etinil-estra-l,3,5(10)-trien- 3 , 16a-diol llß-metil-16a-etinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, 16ß-diol llß-metil-16ß-etinil-18a-homoestra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol llß-metil-16a-etinil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol de los cuales, a su vez, en particular, 7a-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-metil-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol. Otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo del sector estructural que responde a la fórmula II como componente de la estructura completa de compuestos que presentan una disociación en favor de su acción estrógena sobre el hueso en comparación a la que ejerce sobre el útero. Los posibles sustituyentes en los átomos de carbono 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15 y 17 pueden estar, cada uno, en posición a o ß. Las líneas intermitentes en los anillos B, C y D figuran para una o varias posibilidades de doble enlace entre los respectivos átomos de carbono. Con preferencia, la presente invención se refiere a aquellos sectores estructurales que responden a la fórmula II' OP) en la que los restos R a R , independientemente entre sí, poseen los siguientes significados : Rl un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R4 un átomo de halógeno, un grupo alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un grupo trifluorometilo o pentafluoret ilo , un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno ; R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un grupo ciano en posición a o ß; R^ un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; R l un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; Rl3 un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; y ya sea Rl4 un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; y R!5 u átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxigeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NR 5 ( 15 - átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno; o R!4 y R!5 en conjunto, un grupo 14a-15a-metileno o 14ß-l 5ß-met ileno, en casos dados, sustituidos con uno o dos átomos de halógeno; R!6 u grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo trifluorometilo o pentaf luormet i lo, un grupo cianometilo o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; Rl7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillos B, C y D, en casos dados, significan uno o más dobles enlaces, y las líneas onduladas significan la disposición de los sustituyentes considerados en la posición a o ß. En la presente solicitud de patente se describen estructuras novedosas para estrógenos selectivos, los que exhiben, i n vi t ro , una disociación desde el punto de vista del enlace a preparaciones de receptores de estrógeno de próstata y de útero de rata e, i n vi vo , una disociación desde el punto de vista de su acción sobre los huesos en comparación con la que ostenta sobre el útero: las sustancias actúan protegiendo el hueso sin estimular el útero en un amplio rango de dosificación. En el mismo rango de dosificación es escasa la acción sobre el hígado. Además, las sustancias ejercen una acción estrógena sobre el sistema vascular y las funciones cerebrales. La invención se refiere también a preparados farmacéuticos que contienen a lo menos un compuesto que responde a la fórmula general I (o sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos de los mismos compatibles fisiológicamente) y al empleo de tales compuestos en la elaboración de medicamentos, en particular, para las indicaciones siguientes. Los compuestos pueden ser empleados para las siguientes indicaciones, con suministro tanto oral como parenteral. Los novedosos estrógenos selectivos descritos en la presente patente pueden ser empleados en composiciones farmacéuticas como componentes individuales o en combinación, en particular, con ant iest rógenos o gestágenos. Se prefiere, en particular, la combinación del estrógeno selectivo con ant iest régenos selectivos ERa o con ant iest régenos que actúan selec ivamente en forma periférica, es decir, los que no superan la barrera hematoencefálica. Las sustancias y los fármacos que la contienen son adecuados, en particular, para el tratamiento de disturbios peri- y pos tmenopáus ico s , en particular, oleadas de calor, perturbaciones en el sueño, irritabilidad, variaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal, melancolía condicionada por deficiencia hormonal. Asimismo, las sustancias son adecuadas para la sustitución de hormonas y la terapia de disturbios condicionados por deficiencia hormonal en disfunciones ováricas condicionadas por vía quirúrgica, medicamentos u otra. Aquí también pertenece la prevención contra la pérdida de masa ósea en mujeres pos tmenopáusicas , en mujeres histerectomi zadas o en mujeres que hayan sido tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH. Los compuestos también son adecuados para aliviar los síntomas de la andropausia y de la menopausia, es decir, para la terapia de sustitución de hormonas masculinas o femeninas (HRT), tanto a modo de prevención como también en el tratamiento, y también para el tratamiento de disturbios ocasionados por una dismenorrea, así como para el tratamiento del acné. Las sustancias también se pueden emplear en la profilaxis de la pérdida de masa ósea condicionada por deficiencia de hormonas y osteoporosis, para aliviar enfermedades del aparato circulatorio, en particular, enfermedades vasculares como la aterosclerosis, para inhibir la proliferación celular de músculos lisos arteriales, para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar primaria y para aliviar enfermedades neurodegenerativas condicionadas por deficiencia hormonal como la enfermedad de Alzheimer, así como la afectación de la memoria y la capacidad de aprender condicionada por deficiencia hormonal. Además, las sustancias se pueden emplear para el tratamiento de inflamaciones y enfermedades del sistema inmunológico, en particular, enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, artritis reumatoide . Los compuestos pueden encontrar aplicación asimismo en el tratamiento de perturbaciones de fertilidad masculina y de enfermedades prostáticas. Los compuestos también se pueden emplear en combinación con la vitamina D3 natural o con análogos de Calcitriol para la conformación de la estructura ósea o como terapia de apoyo en terapias que producen una pérdida de masa ósea (por ejemplo, una terapia con glucocorticoides, quimioterapia) . Finalmente, los compuestos que responden a la fórmula general I se pueden emplear en combinación con antagonistas de receptores de progesterona, en particular, en la terapia de sustitución de hormonas y en el tratamiento de perturbaciones ginecológicas.
Un producto terapéutico que contiene un estrógeno y un antiestrógeno puro para el empleo simultáneo, secuencial o separado en la terapia de estrógeno selectiva de estados per imenopáus icos o postmenopáusicos ya está descrita en la EP-A 0 346 014. La cantidad de compuesto que responde a la fórmula general I a ser suministrada varía entre un amplio rango y puede cubrir cualquier cantidad efectiva. La cantidad del compuesto que responde a la fórmula general I suministrada puede ser, en función del estado a ser tratado y de la forma de suministro, de 0.01 µg/kg -10 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente, de 0.04 µg/kg -1 mg/kg de peso corporal por día. En los seres humanos, esto se corresponde con una dosis de 0.8 µg a 800 mg por día, preferentemente, de 3.2 µg a 80 mg por día. De acuerdo con la invención, una unidad de dosificación contiene de 1.6 µg a 200 mg de uno o varios compuestos que responden a la fórmula general I . Los compuestos de acuerdo con la invención y las sales de adición de los mismos son adecuados para la elaboración de composiciones y prepar ciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas o medicamentos contienen, como agente activo, uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención o de sales de adición de los mismos, en casos dados, mezclados con otros agentes activos farmacológicos o farmacéuticos. La elaboración de los medicamentos se lleva a cabo de manera conocida, para lo que se pueden emplear auxiliares farmacéuticos conocidos y convencionales, así como otros vehículos y diluyentes usuales. Como tales vehículos y auxiliares se toman en consideración, por ejemplo, aquellos recomendados o indicados a modo de agentes auxiliares en farmacia, cosmética y ámbitos relacionados en las siguientes citas bibliográficas: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie, Band 4 (1953), paginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), pp . 918 y siguientes, H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie y angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961 pp . 72 y siguientes; Dr . H . P . Fiedler , Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971. Los compuestos pueden ser suministrados por vía oral o parenteral, por ejemplo, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos también pueden ser implantados en los tej idos . Para el suministro oral se toman en consideración cápsulas, comprimidos, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto con el agente activo, un vehículo compatible farmacéuticamente como, por ejemplo, almidón, azúcar, sorbitol, gelatina, medios deslizantes, ácido silícico, talco, etc. Para el suministro parenteral, los agentes activos pueden ser disueltos o suspendidos en diluyentes fisiológicamente compatibles. Como diluyentes se emplean frecuentemente aceites con o sin la adición de un disolvente auxiliar, de un agente tensoactivo, de un agente suspensor o de un agente emulsionante. Ejemplos de aceites utilizados son el aceite de oliva, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de poroto de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. Lqs compuestos también pueden ser suministrados en la forma de inyección-depósito o de preparado para implante, los que pueden ser formulados de modo -de posibilitar una liberación tardada del agente activo. re Los implantes pueden contener, como material inerte, por ejemplo, polímeros biodegradables o siliconas sintéticas como, por ejemplo, caucho de silicona. Los agentes activos pueden ser incorporados, además, en la aplicación percutánea, por ejemplo, en apositos. Para la elaboración de sistemas intravaginales (por ejemplo, anillos vaginales) o intrauterinos (por ejemplo, pesarios, espirales, IUSs, Mirena®) cargados con compuestos activos que responden a la fórmula general I para el suministro local se adecúan distintos polímeros como, por ejemplo, polímeros de silicona, acetato de etilenvinilo, polietileno o polipropileno. A los fines de lograr una mejor biodisponibilidad del agente activo, los compuestos también pueden ser formulados como clatratos de ciclodextrina. Para ello, los compuestos se hacen reaccionar con a-, ß- o ?-ciclodextrina o derivados de la misma ( PCT /EP95 / 02656 ) . De acuerdo con la invención, los compuestos que responden a la fórmula general I también pueden ser encapsulados con liposomas.
Metodología Estudios de enlace a receptores de estrógeno Se estudió la afinidad de enlace de los nuevos estrógenos selectivos en experimentos competitivos, con la utilización de 3H-estradiol como ligando en preparaciones de receptores de estrógeno de próstata y de útero de rata. La preparación del citosol de próstata y el ensayo de receptor de estrógeno con el citosol de próstata se llevó a cabo como fuera descrito por Testas et al. (1981), (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: pp. 1287-1289) . La preparación de citosol de útero de rata, así como el ensayo de receptor con el citosol que contiene ER se llevaron a cabo, en principio, como fuera descrito por Stack y Gorski, 1985 (Stack, Gorski, 1985, Endocrínology 117: pp . 2024-2032), con algunas modificaciones como las descritas por Fuhrmann et al., 1995 (Fuhrmann U. et al., 1995, Cont racept ion 51: 45-52) . Las sustancias descritas en la presente patente exhiben una mayor afinidad de enlace con el receptor de estrógeno de la próstata de rata que con el receptor de estrógeno de útero de rata. De aquí se deduce que el ERß prepondera sobre el ERa en la próstata de rata, mientras que el ERa prepondera sobre el ERß en el útero de rata. La tabla 1 muestra que la relación del enlace a receptores de próstata y de útero se corresponde cualitativamente con el cociente de la afinidad relativa de enlace (RBA) a ERß humano y ERa de rata (según Kuiper et al., (1996), Endocrinology 138: pp . 863 - 870 ) ( tabla 1). Además se confirmó la predecibilidad del "sistema de ensayo ER de próstata vs . ER de útero", desde el punto de vista de la acción selectiva de tejidos, mediante estudios i n vi vo . Las sustancias con preferencia por el ER de próstata están disociadas, in vi vo , desde el punto de vista de la acción sobre los huesos y sobre el útero, a favor de la acción sobre los huesos (tabla 2) . Estudios de huesos Se ovarect omizan ratas femeninas de 3 meses de edad y se tratan, directamente tras la operación y durante 28 días, 1 vez diaria con el compuesto ensayado. La aplicación procede en forma subcutánea en aceite de araquis /etanol . Los animales son sacrificados al día siguiente al de la última aplicación, removiendo tanto la tibia como el útero. Se pesan los úteros, se fijan y se preparan para su estudio histológico. La determinación de la densidad ósea se lleva a cabo en forma ex vi vo en huesos longitudinales preparados por medio de pQCT (Quantitative Comput ert omographie ) . Las mediciones se llevan a cabo a una distancia de 4-6 mm de la cabeza de articulación de la tibia proximal. Por medio de la ovarectomía disminuye la densidad del hueso trabecular en un rango medido de aproximadamente 400 mg Ca2+/cm3 a aproximadamente 300 mg Ca^/cm Por medio del tratamiento con un compuesto que responde a la fórmula general I de acuerdo con la presente invención se evita o inhibe la degradación de la densidad ósea. Se midió la densidad ósea en la tibia proximal. La tabla 2 muestra los resultados para el compuesto es t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t r ien- 3 , 16a-diol a ser utilizado en acordanza con la presente invención, y también para los compuestos de los ejemplos 3, 4, 9, 10, y los compuestos 7 ß -et il -e s t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - 1 r ien- 3,16ß-diol, 7a-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol, 7ß-fenil-es tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ien-3 , 16ß-diol , 7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol, 7ß-fenil-est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) - 1 r ien-3 , 16a-diol y 7ß -et il-es tra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol. Ellos exhiben una mayor afinidad de enlace con el receptor de estrógenos de próstata de rata que con el receptor de estrógenos de útero de rata; para el compuesto estra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol la afinidad de enlace al ER de próstata de rata [ER(RBA)] = 50 y la ER(RBA) de útero de rata - 9. In vi vo , esto se refleja nuevamente en las cantidades muy distintas de estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol, que producen una protección ósea del 50 % [3µg/animal] o una estimulación del útero del 50 % [30 µg/animal], con respecto a la pérdida de masa ósea que se puede medir después de 28 días de la ovariectomía en ratas femeninas ovariectomizadas sin tratar, en comparación con animales intactos operados en forma simulada La acción vascular de los estrógenos de acuerdo con la invención se determina, con el modelo de ratón ApoE-Knoc out , como fuera descrito por R. Elhage et al., 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 17 : p .2679-2684 ) . Para comprobar la acción de estrógenos sobre la función cerebral se emplea la expresión mRNA del receptor de oxitocina a modo de parámetro sucedáneo (Hrabovszky E et al., 1998, Endocrinology 1339: pp. 2600-2604) . Las ratas ovariectomizadas se tratan durante 7 días con la sustancia o vehículo ensayados (aplicación: subcutánea u oral, 6 veces al día) . Al séptimo día luego de la primera aplicación se decapitan los animales, se determina el peso del útero y se estudia el nivel del mRNA del receptor de oxitocina por medio de una hibridación i n s i t u en cortes de cerebro adecuados. Se determinan los valores ED50 desde el punto de vista de la estimulación del crecimiento del útero y de la inducción del mRNA de receptor de oxitocina. Otra posibilidad de comprobar i n vi vo la acción estrógena disociada de las sustancias de acuerdo con la invención consiste, luego de la aplicación única en ratas, en medir los efectos en la expresión del receptor 5HT2a y del transportador de serot onina-prot eína y el nivel de mRNA en las áreas cerebrales ricas en ERß. En comparación con el efecto sobre la expresión del receptor y del transportador de serotonina, el efecto se mide sobre la secreción de LH. Las sustancias con mayor unión al receptor de estrógenos de próstata de rata comparado con el receptor de estrógeno de útero de rata son más potentes desde el punto de vista del aumento de la expresión del receptor y del transportador de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre el vaciado de LH. La densidad del receptor y del transportador de serotonina se determina en cortes de cerebro por medio de ligandos radioactivos, y los correspondientes mRNA por medio de una hibridización i n s i t u . El método está descrito en la literatura (G. Fink & B.E.H. Summer, Nature 1996, pp . 383:306, B.E.H. Summer et al., Molecular Brain Research 1999) .
Elaboración de los compuestos de acuerdo con la invención Para la elaboración de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, los derivados de es tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16?-dioles modificados o sustituidos, se emplean sobre todo dos estrategias de síntesis aplicables. Por un lado, se pueden emplear, en particular, derivados de estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,16?-dioles protegidos en 3,16 y, en casos dados, también los dioles libres, para las modificaciones de posiciones individuales de la estructura. Un ejemplo típico está representado por la síntesis de esteres de 11-nitrato. El punto de partida está constituido por el conocido diacetato de estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -tr ien-3 , 16ß-diol (J. Biol. Chem. 1955, pp . 213, 343), que es oxidado inicialmente en las posiciones C(9), C(ll), según un método de Sykes et al. (Tetrahedron Letters, 1971, pp . 3393) . La eliminación reductiva del grupo hidroxilo C(9) bencílico produce el 11-nitrato de estra-1, 3,5(10)-trien-3 , llß, 16ß-triol , protegido como diacetato. Con una inversión del gr-ro hidroxilo C(16) resulta entonces, luego de una saponificación, el epímero 11-nitrato de estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16a-diol . El esquema de síntesis esquematizado precedentemente también se puede recorrer en el sentido inverso, cuando se selecciona como producto de partida el diacetato de estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol . De este modo se obtiene primero el 11-nitrato en el nivel del hidroxilo 16a. Luego de la separación de los grupos protectores en C(3) , C(16) también se obtienen otros compuestos, que resultan de productos intermedios como, por ejemplo, 11-nitrato de estra-l,3,5(10)-trien-3,9,llß,16?-tetraol. Por otro lado, los análogos de estrona correspondientemente modificados, que pueden ser obtenidos mediante una gran cantidad de vías conocidas [procedimientos de síntesis caracterís icos pero no limitativos que son útiles para la creación de muestras de sustitución representativas en la estructura de la estrona, también en combinación con varios sustituyentes, se encuentran en: C(l) J. Chem. Soc. (C) 1968, pp . 2915; C(7) Steroids 54, 1989, pp. 71; C(8a) Tetrahedron Letters 1991, pp . 743; C(8ß) Tetrahedron Letters 1964, p . 1763; Tetrahedron 1969, 25, pp . 4011; J. Org. Chem. 1970, 35, pp . 468; C(ll) J. Steroid Biochem. 31, 1988, pp . 549; Tetrahedron 33, 1977, pp. 609 and J. Org. Chem. 60, 1995, pp. 5316; C(9) DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, pp . 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk 1 1996, pp . 1269); C(13a) Mendeleev Commun. 1994, pp . 187; C(14ß) Z. Chem. 23, 1983, pp . 410, brindan un acceso flexible a los compuestos de acuerdo con la invención por transposición de la funcionalidad del oxígeno del C(17) al C(16) (Z. Chem. 1970, pp . 221) . No obstante, también se adecúan para ello novedosos derivados de la estrona. Al introducir un sustituyente en la posición 7 de la estructura esteroide se forman mayormente mezclas de isómeros de posición 7a y 7ß. Estas mezclas pueden ser separadas en sus isómeros individuales por medio de métodos usuales y conocidos para el técnico en la materia como, por ejemplo, la cromatografía. Para el caso del éster metílico C(3) de la 8a-estra-l, 3, 5 ( 10 ) -trien-17-ona (Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, pp . 561) se indica una descripción detallada a modo de ejemplo. Luego de transformar la cetona en una sulfonilhidrazona , en el caso más sencillo, mediante una reacción con fenilsulfonilhidrazida, procede, en una reacción de degradación, la formación de la olefina C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10, pp . 221-2); Liebigs Ann. Chem. 1981, pp. 1973-81), a la que es adicionado hipobromuro de manera regio/es tereocont rolada . La deshalogenación reductiva y eliminación del grupo protector en el C(3) producen el alcohol 16ß, el que puede ser transformado en el epímero 16a mediante procedimientos conocidos. Otra variante para la introducción del grupo hidroxilo en el átomo de carbono 16 consiste en la hidroboración del enlace doble 16(17) con boranos estéricamente impedidos. Se sabe que esta reacción conduce a productos oxigenados en C(16) . (Indian J. Chem. 1971, 9, pp.287-8) . De acuerdo con la misma, la reacción de 3 -metoxi-es tra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tetraeno y 3-metoxi-l 8a-homoes t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - 16- t etraeno con 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano , según la oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino, produce 16a-hidroxi-es tratríenos . En una medida menor, en esta reacción se producen 16ß-hidroxiesteroides epímeros. Luego de la separación del grupo 3-metoxi se obtienen estra-1, 3, 5 ( 10 ) -3 , 16a-dioles . Mediante una inversión de la configuración en el átomo de carbono 16, por ejemplo, con la reacción de Mitsonobu (Synthesis 1980, 1), se obtienen nuevamente los 16ß-hidroxiestratrienos . La amplia aplicabilidad de las vías de síntesis esbozadas precedentemente es demostrada en otros ejemplos, por ejemplo, para 3-metoxi-7a-metilest ra-1, 3 , 5 ( 10 ) - trien- 17-ona (Helv. Chim. Acta 1967, pp. 281) o para 1 , 3-dimetoxi-l , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-17-ona (J. Org. Chem. 1967, pp . 32, 4078) . La elaboración de las etapas olefínicas C(16)-C(17) intermedias no está limitada al método de la arilsulfonilhidrazona . En el caso de que los sustituyentes en la estructura esteroide no sean compatibles con las condiciones de reacción básicas de la olefini zación , se toman en consideración otros procedimientos como alternativa, en particular, la transformación de la cetona C(17) en Yoduros de vinilo (Tetrahedron 1988, pp . 147) o enol tri fiato s (Tetrahedron Letters 1984, pp. 4821), y su subsiguiente reducción. En el caso de que se seleccione una vía de síntesis a través de derivados de cetona C(16), los que son transformados subsiguientemente en los alcoholes C(16)b o, por inversión, en los C(16)a, también queda disponible la selección de las posibilidades de la transposición cetónica C(17)- -C(16)-. Para un ejemplo concreto, nos remitimos a J. Chem. Perk. 1, 1976, pp . 1350. La introducción de átomos de flúor en los átomos de carbono 15 y 17 de los 16-hidroxies t rat r ienos de acuerdo con la invención es posible mediante la hidroboración de 15-flúor-es tra-1,3,5(10), 16-tetraenos o 17 - f lúor-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tetraenos con boranos impedido estéricamente y una oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino. La síntesis de 15- flúor-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tetraenos puede proceder, por ejemplo, a partir de 15-hidroxi-es tra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien- 17 -onas . Inicialmente debe ser sustituido por un átomo de flúor el segundo grupo hidroxilo secundario en el carbono 15. Para ello, la 15a-hidroxi-es trona , accesible por medio de la US-PS 3375174, es transformada mediante procedimientos conocidos en 15ß-f lúores trona , haciéndola reaccionar con trifluoruro de dietilaminoazufre o haciendo reaccionar el 15a-mers i lat o correspondiente con fluoruro de tetra-n-butilamonio (J. Chem. Res. (M) 1979, pp. 4728-55) . Las 15ß-f lúor-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-17 -onas accesibles de este modo son transformadas en t osilhidrazonas . La reacción de Ba ford-S t e ens de la t os ilhidrazona fluorada en el C(15) produce los 15-flúor-est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tetraenoS requeridos para la introducción de los grupos 16-hidroxilo . Los 17 -f lúor-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tetraenos necesarios para la síntesis de 16-hidroxies t rat ríenos fluorados en el carbono 17 son accesibles por medio de procedimientos establecidos. Las correspondientes cetonas se pueden transformar en difluoruros gemínales mediante una reacción con tetrafluoruro de azufre (J. Org. Chem. 1971, 36, pp . 818-20) o con trifluoruros de dialqui laminoazufre como el trifluoruro de dietilaminoazufre (US-PS 3976691) . De estos fluoruros gemínales se puede eliminar ácido fluorhídrico por medio de un calentamiento con óxido de aluminio en un solvente inerte, según la US-PS 3413321, con lo que se obtienen f luorolef inas . Tales f luorolefinas también se pueden obtener directamente a partir de cetonas cuando se las hace reaccionar con trifluoruro de dietilaminoazufre en solventes polares y bajo el agregado de ácidos fuertes como, por ejemplo, ácido sulfúrico fumante (US-PS 4212815) . El 17 - f lúor-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16- 1 e t raen-3-ol descrito en la US-PS 3413321 puede ser transformado, luego de una reacción con un borano exigente estéricamente y la subsiguiente oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino, en un 17ß-flúor-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, Ißa-ol . Como otra modificación puede ser útil la introducción de enlaces dobles. Junto a su significado farmacológico como estrógenos selectivos en el sentido de la presente invención, estos derivados insaturados representan valiosos productos intermedios para la síntesis de los nuevos 16-hidroxi-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - 1 r ienos . A continuación se explica el procedimiento para la introducción de un enlace doble 9(11) ¡esteroides aromáticos en el anillo A son transformados en los 9a-hidroxies teroides con dimet i Idioxirano ; su deshidratación conduce a es t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 9 ( 11 ) -tetraenos (Tetrahedron 1994, 50, pp . 10709-20) . Mediante la acción del dimet ildioxi rano generado i n s i t u sobre el diacetato de 18a-homoes tra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16a-diilo se puede elaborar el correspondiente compuesto 9a-hidroxi. La deshidratación de este alcohol terciario conduce al diacetato de 18a-homoest ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 9 ( 11 ) -tetraen-3,l6a-diilo. Luego de una saponificación se obtiene 18a-homoestra-l, 3, 5 (10) , 9 (11) -tetraen-3, 16a-diol.
Los compuestos de acuerdo con la invención que responden a la fórmula general I se elaboran como está descrito en los ejemplos. Se pueden obtener otros compuestos que responden a la fórmula general I mediante procedimientos análogos y la utilización de reactivos homólogos a los descritos en los ejemplos. La éter ificación o esterificación de grupos hidroxilo libres se lleva a cabo mediante procedimientos convencionales para el especialista.
Ejemplo 1 8 -estra-1, 3, 5(10)-trien-3,16ß-diol 3-me oxi- 8a-estra-1 ,3,5(10) - rien- 17 -on- 17-fßnilsulfonilhi razona Se mezcla una suspensión de 5.68 g (20 mmol) de 3-met oxi-8a-estra-l , 3 , 5 ( 10 ) -t ríen- 17-ona y 4.30 g (25 mmol) de hidrazida de ácido bencenosulfónico en 70 ml de etanol con 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado y, se deja reaccionar a continuación, agitando fuertemente, durante 3 horas a una temperatura de baño de 80-90 °C. Luego de enfriar la solución reaccionante se aspira el producto precipitado, se lava con un poco de etanol frío y se seca la hidrazona con vacío. Se obtienen 8.10 g (92%) de producto, que funde a 183-185 °C 3-me oxi-8a-estr -l ,3,5(10) , 16-tßtraeno Se enfría a 0 °C, en un baño de hielo y bajo exclusión de humedad (atmósfera de argón), una suspensión de 8.10 g (18.5 mmol) de la hidrazona descrita precedentemente en 140 ml de éter seco y se le mezcla por goteo con 36 ml (57 mmol) de metil-litio en éter. Luego de finalizado el agregado se elimina el baño de hielo y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Para procesar se enfría la mezcla reaccionante a 0 °C y se le agrega cuidadosamente, agitando fuertemente, solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) . A esta mezcla se agrega acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua/salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 95:5) . Se obtienen 3.60 g (72%) de producto. 17a-b omo- 3-mß oxi -8 -es ra-1 ,3,5 (10) -trißn-ldß-ol Se disuelven 3.40 g (12.67 mmol) de la olefina en 75 ml de sulfóxido de dimetilo, se mezcla a continuación con 5 ml de agua y luego, agitando fuertemente, se agregan 2.80 g (15.75 mmol) de N-bromosuccinimida en una porción. Para procesar, luego de 4.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte la solución reaccionante en agua, se extrae con acetato de etilo (300 ml) y se lava inicialmente la fase orgánica con agua, luego con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona, 9:1). Producción: 3.50 g (75%) como aceite . 3-me oxi-8 -es r -1 ,3,5 (10) -trien- 16ß-ol Se calienta a reflujo durante 2 horas, bajo agitación y en atmósfera de argón, una solución de 3.50 g (9.60 mmol) de 17a-bromo-3 -metoxi-8a-es t ra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-16ß-ol, 3.50 g (12.03 mmol) de hidruro de tributilestaño y 50 mg de azobis isobut ironitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro. Para procesar se deja enfriar, se concentra en rotavapor con vacío y se toma el residuo con acetato de etilo (300 ml) . Luego de lavar la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso, agua y salmuera se seca sobre sulfato de sodio. El residuo es cromatogra fiado sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 9:1) . Producción: 2.70 g (98 %) . 8a-es r -l,3,5 (10) -trien- 3 , lßß-diol (1) Se calienta a reflujo durante 4 horas, en atmósfera de argón y con exclusión de humedad, una solución de 1.10 g (3.80 mmol) del éter metílico en 35 ml de dii sobut ilaluminio / tolueno (solución 1.2 molar) . A continuación se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se la mezcla cuidadosamente, bajo agitación, con acetato de etilo/agua. Se separa el precipitado que se forma mediante una filtración, se lo lava minuciosamente con acetato de etilo y se concentra la fase orgánica con vacío. Se recristaliza el producto crudo de acetona/hexano. Producción: 679 mg (65 %), punto de fusión: 181-182°C, rotación [a]D: +13.6° (c = 0.52, CH30H) .
Ejemplo 2 8a-es ra-1 ,3,5 (10) -trien-3 , 16a-diol 3 -metoxi- 8 -es tra-1 ,3,5 (10) -trien-16a-ol A una mezcla de 1.50 g (5.24 mmol) de 3-metoxi-8a-es t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) - t ríen- 16ß-ol, 2.06 g (7.85 mmol) de trifenilfosfina y 0.3 ml de ácido fórmico en 10 ml de tolueno se le hace gotear lentamente, bajo agitación, 1.22 ml (7.85 mmol) de azodicarboxilato de dietilo disueltos en 2 ml de tolueno. A continuación se deja reaccionar 2 horas a temperatura ambiente. Para procesar se toma con acetato de etilo (300 ml), se lava la fase orgánica con agua/salmuera y se la seca sobre sulfato de sodio. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice, ( hexano/acetona , gradiente hasta 4:1). Se obtienen 1.40 g de formiato 16a, que se disuelven en 50 ml de hidróxido de potasio metanólico al 3 % para su saponificación. Lu.go de 1 hora a temperatura ambiente se mezcla con ácido clorhídrico acuoso, se toma con acetato de etilo (300 ml), se lava la fase orgánica con agua/salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, gradiente hasta 7:3) . Producción: 940 mg (63 %) . 8a-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 16a-diol (2) Se calienta a reflujo durante 4 horas (temperatura de baño 130°C) , en atmósfera de argón y con exclusión de humedad, una solución de 740 mg (2.58 mmol) del éter metílico en 25 ml de di isobut i 1 a 1 u inio/ tolueno (solución 1.2 molar) . A continuación se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se la mezcla cuidadosamente, bajo agitación, con acetato de etilo/agua. Se separa el precipitado mediante una filtración, se lo lava minuciosamente con acetato de etilo y se concentra la fase orgánica en vacío. Se recristaliza el producto crudo de acetona/hexano. Producción 323 mg (46%), punto de fusión 239-240°C, rotación [ ]D:+ 19.8° (c=0.52, CH3OH) .
Ejemplo 3 7a-metiles ra-1 , 3 , 5 ( 10) - rien-3 , 16ß-diol 3 -metoxx-7a-me iles r -1 ,3,5(10) ~trien-17-on-17-fenilsulfonilhidrazona A partir de 4.70g (15.75 mmol) de 3-metoxi-7a-met iles t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ien- 17 -ona se obtuvieron 4.70 g (66%) del la correspondiente fenilsulfonilhidrazona, que cristalizaba al enfriar la mezcla reaccionante. Punto de fusión 167-170 °C. 3-me oxi-7a-me iles ra-1 ,3,5(10) , 16-tetraeno De la olefinación de 4.40 g (9.72 mmol) de la fenilsulfonilhidrazona resultan 2.35 g (85 %) de olefina, la que cristalizaba en etanol formando escamas blancas luego de cromatografiar sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 9:1) . Punto de fusión: 114-116 °C. 17a-bromo-3-mß oxi-7a-me ilestra-l ,3,5(10) -trie -16ß-ol La formación de bromohidrina con 2.00 g (7.08 mmol) de olefina produjo 2.14 g (80 %) de aducto. Punto de fusión: 145-146 °C ( éter /pentano ) , con descomposición. 3-me oxi-7a-metiles ra-l , 3,5 (10) -trien-16ß-ol A partir de 1.94 g (5.12 mmol) de bromuro se obtuvieron, por deshalogenación reductiva, 1.40 g (91 %) de producto amorfo. 7a-metiles ra-1 ,3,5(10) -trien-3 ,16ß-diol (3) La separación de 1.40 g (4.66 mmol) del éter metílico produjo 1.25g (92 %) del diol, cuyo punto de fusión era de 209-210 °C (acetona/hexano) . [ a ] Q + 73.8° (c = 0.50, CH30H) .
Ejemplo 4 7a-metilestra-l ,3,5(10) -trien- 3 , 16a-diol (4) A partir de 0.74 g (2.58 mmol) de diol 3.16ß se obtuvieron 0.434 g (59%) del derivado 16a por epimer ización/saponi ficación en el carbono 16. Punto de fusión: 217-219°C (acetona/hexano), [a]D + 84.4° (c = 0.52, CH3OH) .
Ejemplo 5 1 -metoxiestra-1 ,3,5 (10) -trien-3,16ß-diol 1 , 3 -dimetoxies ra-1 ,3,5 (10) -trien-17-on-17-fenil-sulfo ilhidrazona 3.14 g (10 mmol) de 1 , 3-dimet oxiestra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien- 17 -ona dan según el procedimiento general para la formación de la hidrazona, 4.0 g (85 %) de la hidrazona del ácido 17 -bencensul fónico , que cristalizaba en la solución etanólica reaccionante. Punto de fusión 200-202 °C. 1 , 3-dime oxies ra-1 ,3,5(10) , 16- tetraeno La olefinación de 4.0 g (8.54 mmol) de hidrazona resultó en 1.96g (76%) de tetraeno, que se recristalizó de etanol luego de cromatografiar. Punto de fusión: 109-111°C. 1 , 3-dimetoxies tra-1 ,3,5(10) - trien- 16ß-ol A partir de 1.50 g (5.03 mmol) de la olefina se obtuvieron, por formación de bromohidrina y deshalogenación, 0.872 g (55 %) del alcohol 16ß. 1 , 3-dimetoxiestra-1 ,3,5(10) - trien-16a-ol La inversión de 0.50 g (1.58 mmol) del alcohol 16ß daba 0.46 g (92 %) del epímero 16a. 1-me oxies ra-1 ,3,5 (10) -trien-3, lßß-diol (5) Se monodesmetilaron 0.25 g (0.79 mmol) de derivado 1, 3-dimetoxi para obtener 0.18 g (75 %) de metoxidiol. Punto de fusión luego de triturar en tolueno: 90-93°C.
Ejemplo 6 1 -metoxiestra-1 ,3,5(10) -trien-3 , 16a-diol (6) La desmetilación en el nivel 16a de 0.35 g (1.11 mmol) del derivado dimetoxi daba 0.218 g (65 %) de monometiléter. Punto de fusión: 240-242°C (acetona/cloroformo) .
Ejemplo 7 11-nitrato de 3 , ll , 16ß- rihidroxiestra-1 , 3 , 5 (10) -trieno 3 , 16ß-diacetiloxies ra-1 ,3,5(10) -trieno Se presentan 8.00 g (29.4 mmol) de estra-1, 3 , 5 ( 10 ) - t r ien- 3 , 16ß-diol en 50 ml de piridina a temperatura ambiente, se mezclan bajo agitación con 10 ml de anhídrido acético y se los deja reaccionar a continuación durante la noche. Para procesar se introduce la mezcla reaccionante en agua helada (3 1), con lo que el producto de la reacción se separa precipitando. El precipitado se recolecta en un filtro de vidrio sinterizado, se lava minuciosamente con agua destilada, se seca y, finalmente, se toma en diclorometano (500 ml ) . Se lava la fase orgánica con solución diluida de bicarbonato y agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se recristaliza el residuo orgánico de acetona/hexano. Producción: 8.40 g (80 %) . 11-nitrato de 3 , 16ß-diasßtiloxi-9 , llß-dihidroxies ra-1 ,3,5 (10) -trieno Se mezcla bajo agitación, de a porciones y en el curso de 10 minutos, una suspensión de 7.85 g (22.0 mmol) de 3 , 16ß-diace tiloxies t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trieno en 200 ml de ácido acético acuoso (90 %) con 60.31 g (110 mmol) de nitrato de cerio y amonio. El educto esferoidal se va disolviendo durante el transcurso de la reacción. Luego de 5 horas se vierte la solución de la reacción en agua helada (6 1) y se aspira el precipitado rojo-amarillento, el que luego es secado exponiéndolo al aire. El producto crudo es tomado entonces en acetato de etilo (600 ml), se lava la fase orgánica con agua/salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo pardo-rojizo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 9:1) . Producción: 5.10 g (53 %), punto de fusión: 173-175 °C (acetona/hexano) . 11-nitrato de 3 , 16ß-diacetiloxiestra-l , 3 , 5 (10) -trien-llß-ol A una solución de 2.42 g (5.58 mmol) de 11-nitrato de 3 , 16ß-diacet iloxies t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ien-9,llß-diol y 2.90 ml (18.31 mmol) de trietils il ano en 60 ml de diclorometano anhidro enfriada a -15 °C se le hace gotear, bajo agitación, 5.0 ml de eterato de trifluoruro de boro. Se deja reaccionar inicialmente 1 hora a -15 °C y luego otra hora a 0 °C antes de introducir la mezcla reaccionante en agua helada que contiene bicarbonato. La mezcla del producto se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, gradiente hasta 7:3). Producción: 1.58 g (68 %), punto de fusión: 188-190 °C (acetona/hexano). 11-nitrato de 3 , llß , 16ß -trihidroxiestra-1 , 3 , 5 ( 10) -trieno (7) Se toman 1.31g (3.14 mmol) del diacetato descrito precedentemente en 60 ml de diclorometano, se mezclan con 20 ml de hidróxido de potasio metanólico (3%) y se agitan durante 4 horas en una atmósfera de gas protector (argón). Para procesar se mezcla con 500 µl de ácido acético, se diluye con diclorometano, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se recristaliza de diclorometano. Producción: 874 mg (83%) punto de fusión 170-171°C, con descomposición, [a]D: + 68.9° (c = 0.52, CH3OH) Ejemplo 8 11-nitrato de 3 , ll , 16a-trihidroxiestra-l , 3 , 5 (10) -trieno (8) A una solución de 820 mg (2.46 mmol) de diol 3,16ß en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregan 2.26 g (8.62 mmol) de trifenilfosfina y 325 µl de ácido fórmico. A continuación se le hace gotear lentamente, bajo agitación y a temperatura ambiente, 1.34 ml (8.62 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. A continuación se deja reaccionar 30 minutos a temperatura ambiente, antes de verter en agua y extraer con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua / sa lmuera y se la seca sobre sulfato de sodio. Se toma el producto crudo en 20 ml de diclorometano y se lo mezcla con 10 ml de hidróxido de potasio metanólico (3%) y se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente bajo exclusión de oxígeno. Para procesar se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se extrae con diclorometano (200 ml), se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetona , gradiente hasta 4:1) . Producción: 704 mg (85%) como espuma; [a] D: + 71. ° (c=0.50, CH3OH) .
Ejemplo 9 18 -homoes ra-1 ,3,5 (10) -trien- 3 , lßa-diol 3-metoxi-18a-homoestr -l ,3,5 (10) -trien-3, lßa-diol Se disuelven, bajo, una atmósfera de gas protector, 7.41 g de 3 -met oxi- 18 a-homoe s t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-t etraeno en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y luego se mezclan con 6.4 g de 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano . Se agita a temperatura ambiente hasta completar la reacción. A continuación se agregan 75 ml de agua. Luego de finalizada la generación de gases se agregan 45 ml de solución de hidróxido de sodio 3 M. En la mezcla reaccionante se hacen gotear lentamente, bajo enfriamiento, 45 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acet ato de etilo, 3 + 1) da 6.03 g de 18a-homoestra- 1 , 3 , 5 { 10 ) -trien-3, 16a-diol. Luego de la recristalización de metanol se obtienen cristales incoloros. Punto de fusión: 109-111°C, [a]D:+ 71°(c=1.02, CH3OH). 18a-homoes tra-1 ,3 5(10)--trien-3,16a-diol (9) Se suspenden, bajo atmósfera de gas protector, 2 g de 3-metoxi- 18a-homoest ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-16a-ol en 40 ml de tolueno. A esta solución se le hace gotear 26 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (30% en volumen) y se la calienta a reflujo hasta completar la reacción (aproximadamente 10 horas) . A la preparación enfriada se le agregan 10.6 ml de etanol y, bajo enfriamiento y cuidadosamente, 32 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado . Luego de extraer con acetato de etilo se obtienen 1.85g de 18a-homoestra-1 , 3 , 5 ( 10 ) - t rien-3 , 16a-diol crudo. La recristalización de acetato de etilo brinda 1.34 g de cristales incoloros. Punto de fusión: 194-198 °C, [a] D: + 69° (c =0.99, dioxano) .
Ejemplo 10 18a-homoes ra-1 ,3,5 (10) - t ien-3, lßß- iol Se disuelven 0.5 g de 18a-homoes tra- 1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol en 25 ml de tolueno, con el agregado de 3.66 g de trifenilfosfina y 3.42 g de ácido 4 -ni t robenzoico . A esto se le agregan lentamente, por goteo, 6.4 ml de solución de azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno) . Luego de 48 horas de reacción a temperatura ambiente se diluye con acetato de etilo y se lava la fase 15 orgánica con solución de bicarbonato de sodio, agua y solución de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto obtenido se disuelve en 30 ml de metanol y se mezcla con 4.82 g de carbonato de potasio. Se agita a 20 temperatura ambiente hasta completar la saponificación. Para procesar se destila la mayor cantidad del metanol y se toma el residuo en acetato de etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Luego de 25 concentrar se obtienen 0.45 g de 18 a-homoes tra-1 , 3 , 5 ( 1 O ) -trien-3 , 16ß-diol crudo. La recristalización de acetato de etilo brinda 0.26 g de cristales incoloros. Punto de fusión: 210-213 °C [alp: + 67° (c = 1.01, dioxano).
Ejemplo 11 18a-homoestra-1 ,3,5(10) ,9(11) -tetraen-3 , 16a-diol diacetato de 18a-homoestra-l , 3 , 5 (10) -trißn-3 , 16a-diilo Se mezclan 1 g de 18a-homoestra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol con 4 ml de piridina y 4 ml de anhídrido acético, así como con 10 mg de 4-dimetilaminopiridina, y se deja reposar durante la noche. Para procesar se mezcla con hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos unificados se lavan con solución de sulfato de cobre (10 %) y solución de cloruro de sodio saturada, y son secados sobre sulfato de magnesio. Se aislan 1.32 g de diacetato de 18a-homoest ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16a-diilo en forma de una espuma incolora. [ ][): + 50° (c - 1.08, CH30H) . diacetato de 18a-homoestra-l , 3 , 5 ( 10 ) , 9 ( 11 ) -tetraen-3 , 16a-diilo Se agregan 1.32 g de diacetato de 18a-homoestra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diilo a una mezcla constituida por 12 ml de cloruro de metileno, 18 ml de agua, 15 ml de acetona, 5.4 g de bicarbonato de sodio, así como 12 mg de bisulfato de tetra-n-butilamonio. Luego de estabilizar la temperatura a 10 °C se agregaron sucesivamente 11.1 g de monopersulfato de potasio (Caroat®) . La mezcla reaccionante se agitó durante 4.5 horas a 10 °C. Para separar las sales se filtró luego sobre un vidrio sinterizado y se separó la fase orgánica del filtrado. La fase acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno y se secaron los extractos unificados sobre sulfato de magnesio. Luego de evaporar los solventes se obtuvieron 1.73 g de diacetato de 9a-hidroxi - 18 a-homoes t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, 16a-diilo crudo. El mismo se disuelve en 12 ml de cloruro de metileno. Se estabiliza la temperatura de la solución en -10 °C y se mezcla con 0.16 ml de ácido sulfúrico (70 %) . Luego de completarse la reacción se mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio y se separa la fase orgánica. Luego de secar y evaporar el solvente se obtienen 1.33 g de un aceite pardo. La purificación sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acet at o de etilo, 3 + 1) brinda 0.63 g de diacetato de 18a-homoestra-1, 3, 5 (10) , 9 (11) -tetraen-3, 16a-diilo como espuma incolora. [ ]p: + 123° (c = 1.02, CH30H). 18 -homoes ra-1 ,3,5(10) ,9(11) -te raen-3 , 16a-diol (11) Se disuelven 0.63 g de diacetato de 18a-homoestra-1,3, 5(10) ,9(ll)-tetraen-3,16a-diilo en 50 ml de metanol y se mezclan con 4.72 g de carbonato de potasio. Se agita a temperatura ambiente hasta completar la saponificación. Para procesar se destila la mayor cantidad del metanol y se toma el residuo en acetato de etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Luego de concentrar se obtienen 0.49 g de 18 a-homoestra-1, 3, 5 (10) , 9 (11) -tetraen-3, 16a-diol como cristales amarillos. Punto de fusión: 196-202 °C. [a]D: + 163° (c = 1, dioxano).
Ejemplo 12 Es tra-1, 3, 5(10), 9(11)-tetraen-3,16a-diol diacetato de estra-1 , 3 , 5 (10) , 9 (11) -tßtraen-3 , 16a-diilo Análogamente al ejemplo 11, a partir de 19.9 g (55.82 mmol) de diacetato de estra-1, 3,5 (10) -t rien- 3 , 16a-diilo se obtienen 12.69 g (35.8 mmol, 64 % del teórico) de diacetato de estra- 1,3, 5(10), 9(ll)-tetraen-3,16a-diilo Estra-1,3,5 (10) ,9(11) -tßtraen-3 , 16a-diol (12) • Se saponifican, análogamente al ejemplo 11, 12.5 g (35.26 mmol) de diacetato de estra- 1, 3, 5 ( 10 ) , 9 ( 11) -tetraen-3, 16a-diilo . Se obtienen 9.53 g (35.26 mmol, 99 % del teórico) de estra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , ( 11 ) -t et raen-3 , 16a-diol , como cristales prácticamente incoloros. La recristalización de 10 acetato de etilo brinda cristales incoloros. Punto • de fusión: 237-244 °C. [a]D: + 163° (c = 1.12, dioxano ) .
Ejemplo 13 15 13a-estra-1 ,3,5(10) -trien-3 , 16a-diol 3-mßtoxi-17- osilhi ras-o o-13a-es a-l ,3,5(10)- trieno Se calientan a reflujo, durante 6 horas, 2.5 g (8.79 mmol) de 3 -met oxi- 13a-e s t ra - 1 , 3 , 5 ( 10 ) - 20 trien-17-ona y 1.96 g (10.55 mmol) de tosilhidra z ida en 15 ml de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (4 + 1 en volumen) . La solución reaccionante enfriada se mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de 25 etilo. Se lava la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de magnesio. Se cromatografía sobre gel de sílice el aceite pardo oscuro obtenido (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4 + 1) . Se obtienen 2.49 g de un sólido amorfo incoloro. [a]rj:-58° (c = 0.99, dioxano). 3-me oxi-13a-es ra-1 ,3,5(10) , 16-tßtraeno Se suspenden 2.43 g (5.37 mmol) de 3-metoxi- 17-tosilhidrazono-13a-estra-l,3,5 (l?)-trieno en 20 ml de met il-1erbuti léter anhidro. A esta suspensión se le hace gotear lentamente 1.61 ml de una solución de n-butil-litio 10 M en hexano. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se hacen gotear bajo enfriamiento 50 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Luego de separar la fase orgánica se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto crudo (2.1 g de un aceite pardo) se cromatografía sobre gel de sílice, con lo que se obtienen 0.81 g de 3-metoxi-13a-estra-l , 3, 5 ( 10 ) , 16-tetraeno como aceite incoloro, [a] Q : - 6 ° ( c=0.94 , cloroformo). 3-metoxi-13a-estra-1 ,3,5(10) -trißn-16a-ol Se disuelven, bajo atmósfera gaseosa protectora, 0.81 g (3 mmol) de 3-met oxi-13a-estra-1 , 3, 5 ( 10 ) , 16-tetraeno en 10 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 0.73 g de 9-bora-biciclo [ 3.3.1 } -nonano. Se agita a temperatura ambiente hasta completar la reacción. A continuación se mezcla con 15 ml de agua. Luego de finalizado el desprendimiento de gas se agregan 7.8 ml de solución 3 M de hidróxido de sodio. En la mezcla reaccionante se hacen gotear entonces, lentamente y bajo enfriamiento, 7.8 ml de solución de peróxido de hidrógeno (30 %) . Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La cromatografía del producto crudo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4 + 1) brinda 604 mg de 3 -metoxi - 13a-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-16a-ol en forma de un aceite incoloro . 13a-estra-l,3,5(10) -trien-3 ,16a-diol (13) Se disuelven, en caliente y bajo atmósfera gaseosa protectora, 0.55 g de 3-metoxi- 13a-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -tr ien-16a-ol en 10 ml de tolueno. A esta solución se le hace gotear una mezcla constituida por 2.3 ml de hidruro de diisobutilaluminio y 5.4 ml de tolueno y se calienta a reflujo hasta completar la reacción (aproximadamente 4 horas) . A la preparación enfriada se agregan 2.1 ml de etanol y, cuidadosamente y bajo enfriamiento, 6 ml de ácido clorhídrico semicsncent rado . Luego de una extracción con acetato de etilo se lava la fase orgánica a neutralidad y se seca sobre sulfato de magnesio. Se obtienen 362 mg de 13a-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol. La recristalización de metanol brinda cristales incoloros. Punto de fusión: 224-231 °C; [a]D:+61° (c = 1.13, piridina) Ejemplo 14 9ß-estra-1 ,3,5(10) -trien-3 , 16a-diol 3-metoxi-'17-tosilhidrazono-9ß-estra-l ,3,5 (10) -trieno Se prepara análogamente al ejemplo 13. Espuma incolora. 3-metoxi-9ß-estra-l , 3 , 5 (10) ,16-tetraeno Se prepara análogamente al ejemplo 13. Aceite incoloro. 3-metoxi-9ß-estra-l ,3,5 (10) -trien-16a-ol Se prepara análogamente al ejemplo 13 Aceite incoloro 9ß -estra-1 ,3,5(10) -trien-3, 16a-diol (14) Se prepara análogamente al ejemplo 13 Cristales incoloros. Punto de fusión: 140-145 °C [aJD:-91° (c = 0.98, dioxano).
Ejemplo 15 3 , lßa-bis (benciloxi) -18a-homoes ra-1 ,3,5(10) -trien-11-ona 3 , lßa-bis (benciloxi) -18a-homoestra-1 ,3,5(10) ,9(11)-tetraeno Se agregan, bajo atmósfera gaseosa protectora, 4 g (25.52 mmol) de hidruro de sodio (al 80 % en aceite de parafina) a 32 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. En esta mezcla se hace gotear una solución de 7.67 g (26.97 mmol) de 18a-homoes tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol en 40 ml de tetrahidrofurano. Luego de finalizada la formación de gas se agregan 13.84 g (80.91 mmol) de bromuro de bencilo. Luego de finalizada la reacción se hace gotear lentamente la solución reaccionante en agua (aproximadamente 1 1) . Luego de extraer con acetato de etilo se obtienen 14 g de un aceite pardo. Una cromatografía sobre gel de sílice brinda 10.2 g (21.9 mmol; 81.3 % del teórico) de 3,16a-bis (benciloxi) - 18 a-homoes tra- 1 , 3, 5(10), 9(11)-tetraeno como aceite incoloro. [<X]D: + 110° (c 1.01, cloroformo). 3 , lßa-bis (benciloxi) -18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trißn-lla-ol Se disuelven, bajo atmósfera gaseosa protectora, lOg (12.5 mmol) de 3, lßa-bis (benciloxi) -18a-homoestra-l, 3, 5 ( 10 ) , 9 ( 11) -tetraeno en 60 ml de tetrahidrofurano anhidro, agregando 12.9g (107.61 mmol) de catecolborano , así como 0.99g (43.1 mmol) de borohidruro de litio. Luego de finalizar la reacción se hidroliza cuidadosamente con 100 ml de agua. Se agregan entonces 95 ml de hidróxido de sodio 3 N y se hacen gotear, con enfriamiento, 95 ml de peróxido de hidrógeno (30%). Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se extrae con acetato de etilo. La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4 + 1) brinda 8.73 g (18.08 mmol; 84 % del teórico) de 3, lßa-bis (benciloxi) -18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-lla-ol como espuma incolora. [a]rj:-48° (c= 0.96, CH30H) . 3 , 16a-bis (benciloxi) -18a-homoestra-1 ,3,5(10) -tr en-11-ona (15) Se disuelven 0.89 g (1.84 mmol) de 3,16a-bis (benciloxi) -18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-lla-ol en 20 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 0.98 g (4.6 mmol) de clorocromato de piridinio. Se agita durante 4 horas. La mezcla reaccionante se diluye luego con t etraclorometano y se filtra sobre gel de sílice. Se concentra el filtrado y se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acet ato de etilo 4 + 1) . Se obtienen 0.63 g (1.31 mmol; 71 % del teórico) de 3, lßa-bis (benciloxi) -18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-11-ona como sólido incoloro. [ t ] ^ '. + 177° (c = 0.96, CH30H) . IR (v C=0) = 1705 cm"1.
Ejemplo 16 3 , 16a-bis (benciloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 11 -ona 3 , lßa-bis (benciloxi) -estra-1 ,3,5(10) ,9(11) -tßtraeno Análogamente al ejemplo 15 se obtienen, a partir de 8.7 g (32.17 mmol) de es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 9 (11) -tetraen-3, lßa-diol, 12.83 g (28.47 mmol; 88 % del teórico) de 3, lßa-bis (benciloxi) -estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 9 ( 11 ) -tetraeno como aceite incoloro, [a]£>: + 96° (c = 1, cloroformo) 3 , lßa-bis (benciloxi) -estra-1 ,3,5(10) -trien-lla-ol • Análogamente al ejemplo 15 se obtienen, a partir de 12.74 g (28.27 mmol) de 3,16a- bis (benciloxi) -estra-1, 3, 5 (10) , 9 (11) -tetraeno, 9.43 g (20.2 mmol; 71 % del teórico) de 3,16a- bis (benciloxi) -estra-1, °, 5 (10) -trien-lla-diol como aceite incoloro. [a]D:-44° (c = 1.02, CH30H) . 10 3 , lßa-bis (benciloxi) -estra-1 ,3,5 (10) -trien-11-ona (16) Análogamente al ejemplo 15 se obtienen, a partir de 3 g (6.4 mmol) de 3, lßa-bis (benciloxi) - 15 estra-1, 3, 5 (10) -trien-lla-ol, 1.91 g (4.09 mmol; 64 % del teórico) de 3, lßa-bis (benciloxi) -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-11-ona . [a]D: + 197° (c = 0.96, cloroformo) . IR(v C=0) = 1709 cm"1. • 20 Ejemplo 17 9a-metil -18a-homoestra-1 ,3,5 (10) -trien-3,16a-diol 3 , lßa-bis (benciloxi) -9a-metil-18a-homoestra- l,3,5(10)-trien-ll-ona Se disuelven, bajo atmósfera gaseosa 25 protectora, 0.8 g (7.13 mmol) de t er . -but i la t o de potasio en 6.26 ml de ter. -butanol; se disuelven 0.8 g (1.66 mmol) de 3, 16a-bis (benciloxi) -18a- homoes t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t r ien-11 -ona en 15.57 ml de • yoduro de metilo y se hacen gotear en la primera solución. Luego de 15 minutos se agregan 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio. La extracción con acetato de etilo brinda una espuma amarilla, la que se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acet ato de etilo 7+1) . Se obtienen 0.6 g 10 (1.21 mmol; 73 % del teórico) de 3,16a- • bis (benciloxi) - 9a-metil- 18 a-homoes tra-1 ,3,5(10)- trien-11-ona como espuma incolora. [ a ] Q : + 216° (c = 1.03, cloroformo) . IR (v C=0) = 1705 cm"1. 15 3 , lßa-bis (benciloxi) -9a-metil-18a-homoestra- 1,3,5 (10) -trieno Se presentan en un balón 0.76 g (1.54 mmol) de 3, 16a-bis (benciloxi) -9a-metil-18a-homoestra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t r ien-11 -ona con 5 ml de trietilenglicol. 20 A esta mezcla se agrega una solución de 2.16 g (38.15 mmol) de hidróxido de potasio en 15 ml de trietilenglicol, así como 1.54 g (30.8 mmol) de hidrato de hidrazina. Esta mezcla se calienta 4 horas a 210 °C. A continuación se mezcla con 25 solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con ácido clorhídrico diluido, agua y solución de cloruro de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 14 + 1) . De este modo se obtienen 0.66 g (1.37 mmol); 89 % del teórico) de 3, lßa-bis (benciloxi) - 9a-metil- 18 a-homoestra-1 ,3,5(10)-trieno como aceite incoloro. [a] Q : + 47° (c = 0.93, cloroformo ) 9a-me il-18a-homoes a-1 ,3,5(10) -trien-3 , lßa-diol (17) Se disuelven 0.65 g (1.37 mmol) de 3,16a-bis (benciloxi) -9a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trieno en 20 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0.65 g de carbón-paladio (10 % de paladio) y se hidrogena. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado, con lo que quedan 0.4 g (1.33 mmol; 97 % del teórico) de 9a-met il - 18 a-homoes tra-1 ,3,5(10)-trien-3,16a-diol. La recristalización de metanol brinda cristales incoloros. Punto de fusión: 210-215 °C. [a]D: + 72° (c = 0.99, dioxano).
Ejemplo 18 9 -metil-estra-1 ,3,5(10) -trien-3 , lßa-diol 3 , lßa-bis (benciloxi) -9a-metil-estra-1 , 3, 5 (10) -trie - 11-ona Análogamente al ejemplo 17 se obtienen, a partir de 0.497 g (1.06 mmol) de 3,16a-bis (benciloxi ) -est ra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien- 11-ona, 0.379 g (0.78 mmol; 73 % del teórico) de 3,16a-bis (benciloxi) -9a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-11-ona como espuma incolora. [a]?): + 231° (c = 1.03, cloroformo). IR(v C=0) = 1709 c "1. 3 , lßa-bis (benciloxi) -9a-mßtil-es ra-1 ,3,5(10) -trieno Análogamente al ejemplo 17 se obtienen, a partir de 0.715 g (1.48 mmol) de 3,16a-bis (benciloxi)- 9a-me t i 1 -est ra- 1, 3, 5 (10) -trien-liona, 0.458 g (0.98 mmol; 66 % del teórico) de 3, lßa-bis (benciloxi) -9a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trieno como aceite incoloro. [a]r,: + 61°(c=1.16, cloroformo). 9a-metil-estra-l , 3 , 5 (10) -trien-3 , lßa-diol (18) Análogamente al ejemplo 17 se obtienen, a partir de 0.476 g (1.01 mmsl) de 3, lßa-bis (benciloxi) -9a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trieno, 0.292 g (1 mmol; 99 % del teórico) de 9a-metil-estra-1, 3,5(10) -trien-3, lßa-diol. La recristalización brinda cristales incoloros. Punto de fusión: 182-186 °C. [a]D: + 77° (c = 0.99, dioxano ) .
Ejemplo 19 llß-metil-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 3 , lßa-bis (benciloxi) -lla-metil-lßa-homoestra-1,3,5(10) - rien-llß-ol Se disuelven, en atmósfera gaseosa protectora, 0.6 g (1.25 mmol) de 3, lßa-bis (benciloxi) -18 a-homoes tra- 1, 3, 5 (10) -trien-11-ona en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Esta solución se enfría a -15 °C y se mezcla con 4.17 ml de solución de bromuro de metilmagnesio 3M. Luego de finalizar la reacción se agrega solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciciohexano / ace tat o de etilo 6 + 1), con lo que se obtienen 0.59 g (1.18 mmol; 95 % del teórico) de 3 , 16a-bis (benci loxi ) -1 la-met il-18a-homoestra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-1 lß-ol como aceite incoloro. [ a ] ?> : - 1 ° (c = 0.99, cloroformo) 3 , lßa-bis (benciloxi) -llß-metil-18a-homoestra-1 , 3, 5 (10) -trieno Se disuelven, en atmósfera gaseosa protectora, 0.5 g (1 mmol) de 3 , 16a-bis (benci loxi ) -lla-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-llß-ol en cloruro de metileno y se mezclan con 1.75 g (2.4 ml , 15.3 mmol) de t rietilsilano . Se enfría a -10 °C y se mezcla con 5.69 g (5 ml, 40 mmol) de etileterato de trifluoruro de boro. Luego de finalizada la reacción se mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice (eluyente: ciciohexano /acetato de etilo 9 + 1). Se aislan 0.327 g (0.68 mmol; 68 % del teórico) de 3 , 16a-bis ( benci loxi ) - 1 lß-me til - 18 a-homoest ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trieno como aceite incoloro. [a]D: + 119° (c = 0.99, cloroformo) . llß-metil-18a-homoßß tra-1 ,3,5(10) -trien-3, lßa-diol (19) Se disuelven 0.45 g (0.93 mmol) de 3, lßa-bis (ben-ciloxi) -1 Iß-met il-18 a-homoestra- 1,3,5(10)-trieno en 20 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0.45 g de sarbón-paladio (10 % de paladio) y se hidrogena. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado, con lo que quedan 0.264 g (0.87 mmol; 94 % del teórico) de 11 ß-met i 1 - 18 a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol. La recristalización de acetato de etilo brinda cristales incoloros. Punto de fusión: 244-251 °C. [a]D: + 197° (c = 1.07, dioxano) .
Ejemplo 20 1lß-metil -18a-homoestra-1 ,3,5(10) -trien- 3 , lßß-diol Se disuelven 0.1 g (0.33 mmol) de llß-metil-18a-homoes t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t r ien-3 , 16a-diol en tolueno, con el agregado de 0.35 g (1.33 mmol) de trifenilfosfina y 0.22 g (1.33 mmol) de ácido 4-ni tr obenzoico . A esto se le hacen gotear lentamente 0.6 ml (1.33 mmol) de solución de azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno) . Se calienta a 50 °C hasta completar la reacción. Luego se diluye con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio, agua y solución de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra . El producto obtenido se disuelve en 20 ml de metanol y se mezcla con 0.81 g (5.85 mmol) de carbonato de potasio. Se agita a temperatura ambiente hasta completar la saponificación. Para procesar se destila la mayor parte del metanol y se toma el residuo con acetato de etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2 + 1) , con lo que se obtienen 0.79 g ?,0.26 mmol; 78 % del teórico) de 1 lß-met il- 1 Sahornoestra-1, 3, 5(10)-trien-3,16ß-diol. La cristalización en acetato de etilo brinda cristales incoloros. Punto de fusión: 175-188°C. [a]D: + 148° (c = 0.95, dioxano).
Ejemplo 21 llß-metil-estra-1 ,3, 5(10)-trien-3, lßa-diol 3, lßa-bis (benciloxi) -lla-me il-estra-1 ,3,5(10)-trißn-llß-ol Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19 Aceite incoloro. [a]rj>: + 2° (c = 0.92, cloroformo) . 3 , 16a-bis (benciloxi) -llß-metil-estra-1 ,3,5(10)-trieno Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19 Aceite incoloro, [ j^: + 112° (c = 1, cloroformo) . llß-metil-estra-1 ,3,5(10) -trie -3, lßa-diol (22) Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19. Cristales incoloros obtenidos con met il t erbut i léter . Punto de fusión: 243-250 °C. [a]D: + 172° (c = 0.96, dioxano ) Ejemplo 22 llß-metil-estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , lßß-diol (22) Se obtiene de manera análoga al ejemplo 20. Cristales incoloros en ciclohexano/acetato de etilo. Punto de fusión: 194-199 °C. [a]D: + 177 (c = 0.97, dioxano) .
Ejemplo 23 llß-etil-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-3, Ißa-diol 3 , lßa-bis (benciloxi) -lla-etil-1 ßa-homoßstra-1,3,5 (10) -trißn-llß-ol Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19 Aceite incoloro. 3, lßa-bis (benciloxi) -llß-etil-18a-homoestra-1,3,5 (10) -trieno Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19 Aceite incoloro. llß-e il -18a-homoestra-1 ,3,5(10) -trien-3 , lßa-diol (23) Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19 Cristales incoloros. Punto de fusión: 242-255 °C [a]D: + 140° (c = 0.99, piridina) .
Ejemplo 24 llß-etil-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol (2 ) Se obtiene de manera análoga al ejemplo 20 Cristales incoloros. Punto de fusión: 152-156 °C [a]?: + 148° (c = 0.95, dioxano).
Ejemplo 25 llß-etil-estra-1 ,3,5(10) -trien-3, ßa-diol 3 , lßa-bis (benciloxi) -lla-etil-estra-1 ,3,5(10) -trien-llß-ol Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19 Aceite incoloro. [o]n:-3° (c = 1, cloroformo) . 3 , lßa-bis (benc loxi) -llß-etil-ßstra-1 ,3,5(10) -trieno Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19. Aceite incoloro, [ a ] ^ + 97° (c = 1, cloroformo). llß-etil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol (25) Se obtiene de manera análoga al ejemplo 19. Cristales incoloros en acetato de etilo. Punto de fusión: 245-250 °C. [a]D: + 104° (c = 1, dioxano) .
Ejemplo 26 llß-etil-estra-1 ,3,5(10) -trien-3, lßß-diol (26) Se obtiene de manera análoga al ejemplo 20. Sólido amorfo.
Ejemplo 27 ll -metoxi-estra-1 ,3,5 (10) -trien-3, lßa-diol llß -metoxi-17-tosilhidrazono-estra-1 ,3,5(10) -trien- 3-ol Se calientan hasta reflujo, en una mezcla de 6 ml de etanol y 4 ml de ácido acético glacial, 1 g (3.3 mmol) de 3-hidroxi-l lß-metoxi-es t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-17-ona y 0.7 g (3.8 mmol) toluen-4-sulfohidrazida . Luego de un tiempo de reacción de aproximadamente 5 horas a temperatura de ebullición se enfría la mezcla reaccionante y se aisla el producto mediante el goteo en aproximadamente 100 ml de agua. El agua contenida se elimina azeotrópicamente por medio del hervor del producto crudo en n-hexano. Se obtienen 1.14 g (73 % del teórico) de producto. llß-metoxi-estra-1 ,3,5(10) , 16-tetraen-3-ol Se presentan 469 mg (1 mmol) de llß-metoxi-17-tosilhidrazono-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3-ol en 15 ml de tetrahidrofurano. Se mezcla la solución a temperatura ambiente, en atmósfera gaseosa inerte y con agitación intensa, con 1 ml (10 mmol) de solución de n-butil-litio (10 M, n-hexano) . Se calienta la solución reaccionante hasta reflujo. Luego de aproximadamente 10 minutos de reacción y enfriamiento procede el procesamiento mediante el goteo de 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio y 30 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua/ solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo es purificado por medio de una cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 1:1) . Producción: 170 mg (60 % del teórico). llß-metoxi-3-trietilsililoxi-ßs -l ,3,5(10) ,16-tetraeno Se hacen reaccionar 284 mg (1 mmol) de llß-me toxi -est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16- tetraen -3 -ol con 0.6 ml de trietilbromosilano en 10 ml de t er . -butilmet iléter y 1 ml de piridina. Luego de una hora se agregan 30 ml de agua a la suspensión reaccionante. Se separa la fase orgánica, se lava, se seca, y se concentra con vacío. El producto aceitoso obtenido de esta manera se incorpora inmediatamente a la siguiente etapa (hidroboración) Producción 380 mg (95% del teórico ) . llß-metoxi-estra-1 ,3,5(10) -trien-3 , lßa-diol (27) Se disuelven, en atmósfera gaseosa inerte, 380 mg (0.95 mmol) de llß-metoxi-3-triet ilsililoxi-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tet raeno en 20 ml de tetrahidrofurano. Luego del agregado de 464 mg (3.8 mmol) de 9-borabiciclo [ 3.3.1 ] nonano se agita la solución reaccionante a temperatura ambiente hasta completar la reacción. A continuación se hacen gotear 5 ml de agua y, luego de finalizar el desarrollo gaseoso, 2 ml de solución de hidróxido de sodio 5 N, así como 2 ml de solución de peróxido de hidrógeno (30 %) . Se agita 1 hora a temperatura ambiente y se extrae el producto formado con acetato de etilo. El producto crudo obtenido se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/cloroformo/metanol 45/45/10) y se recristaliza de acetato de etilo/n-hexano. Se obtienen 230 mg (80 % del teórico) de cristales incoloros . Punto de fusión: 212-222 °C; [a]D: + 101° (c = 0.53, dioxano) Ejemplo 28 llß-me oxi-estra-1 ,3,5 (10) -trien-3 ,16ß-diol (28) Se disuelven 229 mg (0.76 mmol) de llß-metoxi-est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , lßa-diol en 30 ml de tolueno, junto con 1.8 g (6.8 mmo1 ) de trifenilfosfina y 1.14 g (6.8 mmol) de ácido 4-nitrobenzoico . A esta solución se agregan, por goteo, 2.7 ml de azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno) . Luego de 24 horas de reacción a temperatura ambiente se mezcla la solución reaccionante con acetato de etilo. Se extrae la fase orgánica obtenida de esta manera con solución de bicarbonato de sodio, agua y solución de cloruro de sodio. Se concentra la fase orgánica y se toma a continuación el producto con metanol. Luego del agregado de 2.5 g de carbonato de potasio se hierve la suspensión a reflujo hasta completar la saponificación. Para procesar se destila el metanol y se toma el producto crudo con acetato de etilo, se lava con agua, así como con solución de cloruro de sodio, y se concentra. Luego de una recristalización de cloroformo/ciclohexano se obtienen cristales casi incoloros: 195 mg (85 % del teórico) . Punto de fusión: 195-200 °C; [a]D2?: -. 86° (c = 1.18, dioxano) Ej emplo 29 llß-fenil -es tr -1 ,3, 5(10)- rien-3, lßa-diol llß-fenil- 17-tosilhidrazono-ßs ra-1 ,3,5(10)-trien-3-ol Se hacen reaccionar, como se describe en el ejemplo 28, 590 mg (1.71 mmol) con toluen-4-sulfohidrazida . Al enfriarse la solución reaccionante precipita en este caso una parte del producto. Se succiona el producto sólido, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 450 mg (51 % del teórico) de cristales amarillentos. El producto todavía contenido en las aguas madres puede ser aislado mediante una extracción y el correspondiente procesamiento cromatográfico (303 mg; 38 % del teórico ) . llß-fenil-es ra-1 ,3,5(10) , 16-teraen-3-ol Se hacen reaccionar, como en el ejemplo 28, 515 mg (1 mmol) de 1 lß- fenil - 17 - 1 os ilhidra zono-estra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3-ol con 1 ml (10 mmol) de solución de n-butil-litio. Se obtienen 450 mg de producto crudo, el que se hace reaccionar en la siguiente etapa para obtener el t rietilsililéter . llß -fenil- 3 -trietil silil -estra-1 ,3,5(10) , 16- etraeno Se hacen reaccionar, en correspondencia con el ejemplo 28, 450 mg de 11 ß- fenil -e st ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tet raen-3-ol (producto crudo), para obtener el t r iet ilsililét er . El producto obtenido se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acet ato de etilo, 6/1) y se concentra con vacío. Se obtiene una sustancia oleosa, Producción: 320 mg (72 % del teórico, referido a 515 mg de 1 lß-fenil- 17-tosilhidrazono-estra-l , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3-ol ) . 1 lß-fenil-estr -1 ,3,5(10) -trien-3 , lßa-diol (29) La hidroboración procede según el ejemplo 27, 320 mg (0.72 mmol) de 1 lß-f enil- 3-t rietil s Hiles tra-1 , 3 , 5 ( 10 ), 16-tet raeno brindan, luego del procesamiento, la purificación mediante una cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: tolueno /ace tat o de etilo, 70/30) y una cristalización en metanol, 183 mg (73 % del teórico ) . Punto de fusión: 254-261 °C; [a]D20: -103° (c = 0.09, dioxano) .
Ejemplo 30 llß-fenil-estra-1 ,3,5 (10) - rien-3 , Ißß-diol (30) La inversión del grupo hidroxilo 16 se lleva a cabo en correspondencia con el ejemplo 28.36 mg (0.1 mmol) de llß-fenil-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16a-diol brindan, luego de una cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo, 70/30) y de una recristalización de tolueno, 25 mg (69 % del teórico) de cristales incoloros. Punto de fusión: 241-247°C; [a]D20: = -93°(c = 0.31, dioxano) .
Ejemplo 31 16a-etinil-18a-homo-estra-1 ,3,5(10) -trien-3 f Ißß-diol 3-hidroxi -lda-homoestra-1 ,3,5(10) - rien-16-ona : Se disuelven 2.4 g de 18 a-homoes t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , lßa-diol en 60 ml de acetona, mientras se agregan 2.5 ml de cloruro de metileno. Esta solución se enfría a 10 °C y se agregan, de a gotas, 4.2 ml de ácido cromosul fúri co (8 moles/l Cr03) . Una vez finalizada la reacción se mezcla con solución de bisulfito de sodio y se elimina la mayor parte de la acetona por destilación. Al residuo remanente se le agregan aproximadamente 100 ml de agua. Luego se filtra con succión el esteroide precipitado. Después de secar se obtienen 2.02 g de 3-hidroxi-l 8 a-homoes tra- 1 , 3, 5(10) -trien-16-ona en forma de cristales incoloros; p.f. 264-266°C; [ lo: -115° (piridina, c = 0.743). 16a-etinil-18a-homoestra-1 ,3,5 (10) -trien-3, 16fl-diol (31) Se saturan, a una temperatura de aproximadamente 0 °C, 30 ml de tetrahidrofurano con etino. A continuación se agregan a la solución, con enfriamiento y agitación, 3.4 ml (8.4 mmol) de solución de n-butil-litio (2.5 M, tolueno) . La temperatura debe ser de aproximadamente 0 °C. A la suspensión de acetiluro de litio obtenida de esta manera se le agrega una solución de 141 mg (0.5 mmol) de 3 -hidroxi- 18 a-homoest ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-16-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. Luego de 30 minutos de reacción a 0 °C se mezcla la solución reaccionante con ácido clorhídrico diluido. Luego de destilar el tetrahidrofurano se toma el residuo orgánico con tolueno, se separan las fases, se lava la fase orgánica con agua y se aisla el producto crudo concentrando la solución con vacío. Se logra una purificación del producto mediante una cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetona), 7/1) y una recristalización de tolueno. Se obtienen 131 mg (85 % del teórico) de una sustancia cristalina . Punto de fusión: 197-202°C; [a]D20: = +100°(c = 1.06, dioxano) .
Ejemplo 32 I ßß -etinil- 18a-homoes ra-1 , 3 , 5 (10 ) -tri en -3 , I ßa-diol ( 32 ) La elaboración de 16ß-et inil-18a-homoestra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3 , lßa-diol se lleva a cabo análogamente al ejemplo 31. El aumento de la temperatura de reacción a temperatura ambiente provocó una mayor proporción de producto lßß-etinilo. El producto puede ser aislado mediante una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 3/1) . Producción: 20 % del teórico; Punto de fusión: 213-219 °C; [a]D20: = +48° (c = 1.04, dioxano ) .
Ejemplo 33 1lß-flúor-7a-metil-estra-1 ,3,5(10) -trien-3 , lßß-diol llß-flúor-7a-me il-es ra-1 ,3,5(10) -trien-3 , lßa-diol llß-flúor-7a-metil-estra-4-en-3 , 17 -diona Se enfría a 0 °C una suspensión de 15.2 g (79.8 mmol) de yoduro de cobre en 70 ml de tetrahidrofurano seco, se mezcla con 28.7 g (330 mmol) de bromuro de litio y 27.8 ml de DMPU, se agita luego durante 30 minutos a esta temperatura y se enfría, a continuación, a -30°C. Se hacen gotear entonces, con agitación, 52 ml de bromuro de metilmagnesio en dietiléter (solución 3 M) , se agitan otros 30 minutos y se mezcla la suspensión parda con una solución de 10.0 g (34.7 mmol) de llß-flúor-es tra-4 , 6-dien-3 , 17 -diona , 24.3 ml de DMPU y 23 ml de cloruro de trimet ilsililo en 60 ml de diclorometano. Luego de completado el agregado se sigue agitando durante 1.5 h entre -30 y -10 °C, se retira el baño refrigerante y se agregan, agitando vigorosamente, 35 ml de acetato de etilo. Para procesar se diluye la solución reaccionante con acetato de etilo, se lava con solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta que queda exenta de cobre y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, gradiente hasta 1:1) . Producción: 3.1 g (30 %) . llß- lúor- 3 -hidroxi- 7a-metil -es ra-1 , 3, 5 (10) -trien-17-ona Se mezclan 8.3 g (27.2 mmol) de llß-flúor-7a-met il-est ra-4 -en-3 , 17 -diona disueltos en 260 ml de acetonitrilo con 7.0 g (31.3 mmol) de bromuro de cobre (II) y se agita la mezcla reaccionante durante 7 horas a temperatura ambiente. Para procesar se diluye la solución reaccionante con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con soluciones acuosas de cloruro de amonio, bicarbonato de sodio y, finalmente, con agua, y se seca sobre sulfato de sodio. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo, gradiente hasta 7:3) . Producción: 3.3 g (40 % del teórico) . [a][: + 166.8° (c = 0.5, metanol). 3-acetiloxi-llß-flúor-7a-metil -estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona Se disuelven 3.0 g (9.9 mmol) de llß-flúor-3-hidroxi-7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 12 ml de piridina y 6 ml de anhídrido acético y se dejan reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Para procesar se vierte la mezcla reaccionante en agua helada y se succiona el precipitado, el que luego es tomado con acetato de etilo. Se lava inicialmente la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y luego con agua, y se seca sobre sulfato de sodio. Se obtienen 3.4 g de producto, suficientemente puro como para seguir siendo procesado. 3-acetiloxi-llß-flúor-7a-metil-estra-l , 3 , 5 (10) , 16-tetraeno A una solución de 2.7 g (7.9 mmol) de 3-acetiloxi-llß-flúor-7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien17-ona en 40 ml de diclorometano secado se agregan 3.8 g (18.4 mmol) de 2 , 6-di-ter . -butil- -metilpiridina, se enfría a 0 °C con atmósfera gaseosa protectora (argón) y se hace gotear, con agitación, 2.64 ral (16 mmol) de anhídrido trif luorometansul fónico . Se retira el baño refrigerante y se agita durante 1.5 horas más a temperatura ambiente. Para procesar se diluye con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo (6.0 g) se toma entonces con 15 ml de dimetilformamida y se mezcla a temperatura ambiente con 5.72 ml de tributilamina, 0.11 g (0.15 mmol) de bis ( aceta to ) -bis ( tri feni lfos fin) -paladio , 0.61 ml (16 mmol) de ácido fórmico y se agita durante 30 minutos a una temperatura de baño de 60 °C, con atmósfera de argón. Para procesar se vierte en agua helada, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica, inicialmente, con ácido clorhídrico diluido y luego con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (heptano/acet ona , gradiente hasta 9:1) . Producción: 1.71 g (66 % del teórico) . llß-flúor-7 -metil-es tra-1 ,3,5(10) -trien- 3 , 16ß-diol (33a) Se mezcla, con agitación, a 0 °C y en porciones, una solución de 1.67 g (5.22 mmol) de 3-acetiloxi-llß-flúor-7a-metil-estra-l,3, 5 (10) , 16-tetraeno en 30 ml de DMSO y 2.4 ml de agua con 1.36 g de N-bromosuccinimida , luego de completar el agregado de NBS se retira el baño refrigerante y se agita todavía durante 45 minutos a temperatura ambiente. Para procesar se vierte la mezcla reaccionante en agua helada, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La bro ohidrina cruda (2.3 g) es tomada entonces con 25 ml de tetrahidrofurano anhidro y se mezcla con 5 ml (18.6 mmol) de hidruro de tr ibut i les taño y una primera punta de espátula de AIBN (en total, 200 mg distribuidos en el tiempo de reacción), y se deja agitando durante 10 horas a una temperatura de baño de 80 °C y con atmósfera de argón. Para procesar se diluye con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y agua, y se seca sobre sulfato de sodio. Para saponificar se disuelve el producto crudo en 50 ml de metanol y 5 ml de diclorometano y se mezcla con 2.0 g de carbonato de potasio. La mezcla reaccionante se agita durante 1.5 horas con atmósfera de argón y se vierte en agua helada para su procesamiento. Se ajusta la acidez con ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice ( cloroformo/ter . -buti 1-met iléter gradiente hasta 95:5) . Producción: 1.16 g (75% del teórico) ; Punto de fusión: 239-240°C con descomposición ; [a] : + 96.8° (c = 0.51, metanol) llß-flúor-7a-metil-estr -l,3,5 (10) -trien- 3, 16a-diol (33b) Se mezcla una solución de 0.60 g (2.0 mmol) de llß-flúor-7a-metil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol en 20 ml de tetrahidrofurano seco con 1.82 g (6.9 mmol) de trifenilfosfina y 0.26 ml de ácido fórmico. En esta solución se hacen gotear entonces, con agitación, a temperatura ambiente y con atmósfera de argón, 1.10 ml de DEAD. Luego de un tiempo de reacción de 30 minutos se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Se purifica cromatográ ficamente el producto crudo sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, gradiente hasta 95:5) . Los formiatos obtenidos de esta manera se disuelven en 15 ml de diclorometano, se mezclan con 7.5 ml de hidróxido de potasio metanólico al 3 % y se dejan durante 2 horas a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. Para procesar se mezcla con ácido acético acuoso, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purifica mediante una recristalización de acetona/hexano. Producción: 0.45 g (75% del teórico) . Punto de fusión: 221-222 °C, con descomposición; [a]D: + 104.2° (c = 0.52, metanol) . Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga a la descrita en los ejemplos 3 y 4: 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßfi-diol, punto de fusión 239-241°C (acetona/hexano); 7ß-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol, punto de fusión 171-173°C (acetona/hexano); 7ß-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol, amorfo ; 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol, punto de fusión 192-193 °C (acetona/hexano); 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol, amorfo ; 7ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol, punto de fusión 187-189°C (acetona/hexano); 7ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol, punto de fusión 156-157°C (diclorometano/hexano).
Tabla 1 '.citado de.Kuiper et.al. (1996), Endocrinoiogy 138:863-870 Tabla 2

Claims (52)

  1. REIVINDICACIONES 1. Derivados del 3 , 16-dihidroxi -e s t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) - 1 r ieno de la fórmula general I en la que los restos R^ a R^7 independientemente entre sí, poseen los siguientes significados: R^ un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R^ un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R^ un átomo de halógeno, un grupo alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un grupo trifluorometilo o pentafluoretilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R8 un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado un grupo ciano en posición a ß; R - un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; R^ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición, a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R^-3 un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; y R^4 un grupo alquilo en posiciíon a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; y R!5 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NR^5 (R15'~ átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado un átomo de hidrógeno; 14 Y R 15 en conjunto, un grupo 1 a- 15a-meti leño o 14ß-15ß-metileno, en cases dados, sustituidos con uno o dos átomos de halógeno; R^-6 un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo trifluorometilo o pentaf luoroetilo, un grupo cianometilo o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; Rl7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillols B, C y D significan, en casos dados, uno o más dobles enlaces, y las líneas onduladas ~— significan la disposición de los sustituyentes considerados en la posición a o ß, exceptuando los compuestos est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien3, 16a-diol , estra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16ß-diol, estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 7 -tet raen-3 , 16a-diol , así como el estra-1 , 3, 5 (10) , 7-tetraen-3, 16ß-diol, 16a-etinil-estra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3 , 16ß-diol y 16 ß-e tin il -e s t ra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales los restos R^ a R^-7 independientemente entre sí, poseen los siguientes significados: Rl un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R^ un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R4 un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R7 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo i-propilo en posición a o ß, un resto arilo, en casos dados, sustituido, un grupo trifluorometilo en posición a o ß, o un átomo de hidrógeno; R^ un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo o un grupo etilo en posición a o ß; R^ un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo o un grupo pentafluoretilo en posición a o ß; R^ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo en posición a o ß, un átomo de flúor en posición a o ß; un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo metilo en posición a o ß, un grupo metoxi en posición a o ß, un resto fenilo o 3-met ilt ien-2-ilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno; R^3 un grupo metilo o un grupo etilo en posición a o ß; y R14 un átomo de hidrógeno en posición a o ß o un grupo metilo en posición a o ß; y Rl5 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo en posición a o ß o un átomo de hidrógeno; o R14 y R15 en conjunto, un grupo 14a- 15a-metileno o 14ß-l 5ß-met ileno ; R1^ un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo etinilo, un grupo propinilo o un grupo trifluorometilo; R^7 un átomo de flúor en posición a o ß, un grupo metilo, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillos B, C y D, en casos dados, significan un doble enlace adicional entre los átomos de carbono 9 y 11. 3. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual significa R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como R1' R2' R ' R8' R9' R11' R1 > R!5, R16, y R17 cada uno, un átomo de hidrógeno. 4. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la rei indicación 1, en los cuales significan R^ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como Rl, R2, R4, R7, R8, R9, R14, R15, R16 y R17 Cada uno, un átomo de hidrógeno. 5. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales significan R^-5 un átomo de halógeno en posición a o ß, o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónico o imíno =NRl5 (R15 - átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo) , de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; así como R^-' R2 , R4, R7' R8' R9' R11' R14' R16 y R17-cada uno, un átomo de hidrógeno. 6. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales significan R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como Rli un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; así como R1' R2' R4 ' R8 ' R9' R14' R15/ R!6 y R! . cada uno significa un átomo de hidrógeno. 7. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales significan R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R^5 un átomo de halógeno en posición a o ß o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NRl5 (RÍ5 _ átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo) , de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; y R1 • R2' R4' R8' R9' R11' R14' R16 y R17 cada uno significa un átomo de hidrógeno. 8. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales significan R^ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R^-5 un átomo de halógeno en posición a o ß o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NRl5 (R!5 __ átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; y R, -R2' R4' R7' R8' R9' R14' R16 y R17 cada uno significa un átomo de hidrógeno. 9. Compuestos que responden a la fórmula general I y de acuerdo con la rei indicación 1, en los cuales significan R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R^ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido; R x 5 un átomo de halógeno en posición a o ß, o un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónico o imino =NR 5 (R!5 -átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado; así como R1' R2' R4' R8' R9' R14' R16 y R^7 cada uno, un átomo de hidrógeno. 10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque las líneas intermitentes representan uno o varios dobles enlaces conjugados . 11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 6 y 7. 12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8. 13. Compuestos de acuerdo con la reivindica-ción 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 8 y 9. 14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 9 y 11. 15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 8 y 14. 16. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 11 y 12. 17. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 14 y 15. 18. Compuestos de acuerdo con la reivindícación 10, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 6 y 7, así como entre los átomos de carbono 8 y 9. 19. Compuestos de acuerdo con la reivindicáción 10, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 8 y 9, así como entre los átomos de carbono 14 y 15. 20. Compuestos de acuerdo con la reivindica-ción 10, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 6 y 7, los átomos de carbono 8 y 9, así como entre los átomos de carbono 11 y 12. 21. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 6 y 7, los átomos de carbono 8 y 9, así como entre los átomos de carbono 14 y 15. 22. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizados porque se encuentra un doble enlace entre los átomos de carbono 6 y 7, los átomos de carbono 8 y 9, los átomos de carbono 11 y 12, así como entre los átomos de carbono 14 y 15. 23. Compuestos de acuerdo con una de las rei indicaciones 1 a 22, caracterizados porque uno o los dos grupos hidroxilo ubicados en los carbonos 3 y 16 están esterificados con un ácido carboxílico alifático o aromático, o con un a- o ß-aminoácido. 24. Compuestos de acuerdo con la reivindica-ción 1.a saber: 14a, 15a-met ilen-est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 14ß, 15ß-raetilen-estra-l, 3, 5 (10) -tr ien-3 , 16a-diol 14ß, 15ß-met i len-es t a-1,3, 5(10), 8(9)-tetraen-3,16a-diol Estra- 1,3, 5(10), 8(9)-tetraen-3, lßa-diol Estra-l,3,5(10), 8 ( 14 ) -tetraen-3, lßa-diol Es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 6 , 8 -pentaen-3, 16a-diol 7a-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-metoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-metil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßa-diol llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 8a-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol Estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-2,3,16a-triol 17ßa-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 18a-homo-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 18 a-homo-es t ra- 1, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, 16a-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) -trien3, lßa-diol 18a-homo- 14a, 15a-met ilen-est ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 8(9) -tetraen-3, lßa-diol 18 a-homo- 1 a, 15a-metilen-estra-1, 3,5(10) ,6,8-pentaen-3,16a-diol 14a,15a-metilen-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 1 ß, 15ß-metilen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 14ß,15ß-metilen-es t ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 8 ( 9 ) - tet raen-3 , 16ß-diol Es-tra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16ß-diol Estra- 1,3, 5(10), 8(14)-tetraen-3,16ß-diol Estra-l,3,5(10), 6, 8-pentaen-3, 16ß-diol 7a-f lúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-metoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,16ß- iol 7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol Estra-1, 3, 5 (10) -trien-2,3,16a-triol 17ß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 18a-homo-est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16ß-diol 18a-homo-estra-1 , 3, 5 ( 10 ) , 8 ( 9 ) -tetraen-3 , 16ß-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-l, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, 16ß-diol 18a-homo-1 a, 15a-metilen-estra-l,3,5(10),6,8-pentaen-3,16ß-diol 7a-etil-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 1 ßa-diol 7a-propi 1 -est ra- 1,3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-i-propil-estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-i-propenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-metoxi-estra-l,3, 5 (10) -trien3, lßa-diol 7a-t iomet il-es tra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien- 3 , 1 ßa-diol 7a-cianometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7ß-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-propil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7ß-i-propil-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7ß-i-propenil-estra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol 7ß- fenil -estra - 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 7ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 7 ß-t iomet il-es tra- 1 , 3, 5 (10) -trien-3, 1 ßa-diol 7ß-cianometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-propil-es tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) - t rien-3 , 16ß-diol 7a- i-prop i 1 -es t ra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7a-i-propenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-metoxi-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3,16ß-diol 7 -t iomet i 1-estra-1, 3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7a-cianomet il-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien- 3 , 16ß-diol 7ß-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-propil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-i-propil-estra-1,3,5 (10) -trien-3,16ß-diol 7ß-i-propenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10) -t rien- 3 , 16ß-diol 7ß-metoxi -e s t ra - 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ien-3, 16ß-diol 7ß-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-cianometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-etil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-propil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-alil -es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 15a-i-propil-estra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßa-diol 15a-i-propenil-estra-l, 3,5(10) -trien-3, lßa-diol 15a-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15a-metil -estra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -1 rien- 3 , 16ß-diol 15a-etil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-propil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-alil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 15a-i-propenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-metoxi-estra-l, 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16ß-diol 15a-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-me ti 1-es tra-1, 3,5(10)-trien-3,16a-diol 15ß-etil-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-propil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15ß-alil-estra-l,3,5(10)-trien-3 , 1 ßa-diol 15ß-i-propil-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t ríen-3, 16a-diol 15ß-i-propenil-estra-l, 3, 5 (10) - trien -3, lßa-diol 15ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 1 ßa-diol 15ß-tiometil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-met il-es tra-1, 3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-etil-es tra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16ß-diol 15 ß-propi 1-es t ra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-alil-estra-l,3,5(10)-trien-3 , 16ß-diol 15ß-í-propíl-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 15ß-i-propenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßß-diol 15ß-metoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-tiometil-estra-l, 3, 5 ( 10 ) -trien-3 , lßß-diol 7a-t r ifluormet il- llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) - trien-3, lßa-diol 7a-pentafluoretil-llß-flúor-estra- 1, 3, 5 (10) -trien- 3, lßa-diol 7a-etil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-disl 7a-propil-llß-flúor-estra-1,3, 5(10) -trien-3, lßa-diol 7a- i-prop i 1 - 1 lß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol l - i -propenil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, 16a-diol 7a-fenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-metoxi-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-tiometil- llß- flúor-est a-1, 3, 5 (10) -trien- 3, lßa-diol 7a-cianometil- llß-f lúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7ß-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 7ß-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßa-diol 7ß-i-propil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7 ß - i -propen i 1 - 1 lß - f lúor- estra-1, 3, 5(10)-trien-3, lßa-diol 7ß-fenil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7ß-metoxi-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7ß- t iomet il-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7ß-cianometil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7a-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7a-i-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßß-diol 7a-i-propenil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßß-diol 7a- feni 1 - 1 lß- fl úor-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7a-metoxi-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a- tiometil- 1 lß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7a-cianometil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-etil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7ß-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßß-diol 7ß-i-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 7ß-i-propenil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-f enil-llß-f lúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7 ß-me t oxi - 1 lß- f lúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-t iomet il-1 lß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 7ß-cianomet il-1 lß-f lúor-es tra-1, 3, 5(10)-trien-3, lßß-diol 15a-met il-1 lß-f lúor-es tra-1, 3, 5 (10) - trien-3,16a-diol 15a-et il-1 lß-f lúor-es tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3,16a-diol 15a-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16a-diol 15a-alil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) • trien-3, lßa-diol 15a-í-propil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-estra-1 , 3, 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 15a-metoxi-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-tiometil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,lßa-diol 15a-metil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-etil-llß-flúor-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-alil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15a-i-propil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß-diol 15a-metoxi-llß-flúor-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßß-diol 15a- tiometil- 1 lß-f lúor-estra-1, 3, 5(10)-trien-3, lßß-diol 15ß-met il-1 lß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-etil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15ß-alil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-i-propil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-i-?ropenil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßa-diol 15ß-met oxi- llß- flúor-es tra-1, 3,5(10)-trien-3, lßa-diol 15ß-tiometil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10 ) -trien-3, lßa-diol 15 ß-meti 1 - 1 lß - flúor-estra-1, 3, 5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-etil-llß-flúor-estra-1, 3, 5(10)-trien-3, lßß-diol 15ß-propil-llß-flúor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-alil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-i-propil-llß-f lúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15ß-i-propenil-llß-flúor-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-me toxi -llß- flúor-es tra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15ß-tiometil-llß-flúor-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) • trien-3 , lßa-diol 14 ß , 15ß-m t i len- 7a- f eni 1 -es t ra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 14ß, 15ß-met i len- 7a- feni 1 -estra-1, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, lßa-diol 7a-fenil-estra-l,3,5(10) ,8 (9) -tetraen-3, lßa-diol 7a-fenil-estra-l,3,5(10),8(14)-tetraen-3,16a-di..l 7 -fenil -estra-1, 3, 5 ( 10 ), 6, 8-pentaen-3, lßa-diol llß-metoxi-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-fenil-8a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-f enil-estra-1,3,5(10) -trien-2,3,16a-triol 17ßa-flúor-7a-fenil-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 18 a-homo-7a- feni 1 -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, lßa-diol 18 a-homo -14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 1 ßa-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10) , 8 ( 9) -tetraen-3 , lßa-diol 18 a-homo- 14a , 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3, lßa-diol 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16ß -diol 14ß,15ß-metilen-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßß-diol 14ß,l 5ß-me t i 1 en- 7a- f eni 1-es tra-1, 3, 5 (10) , 8 ( 9) -tetraen-3, lßß-diol 7a-feni 1-es tra-1,3, 5(10), 8(9)-tetraen-3, lßß-diol 7a-fenil-estra-1,3, 5(10), 8 (14) -tetraen-3, lßß-diol 7-fenil-estra-1,3, 5(10), 6, 8-pentaen-3, lßß-diol llß-metoxi-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol llß-flúor-7a-fenil-est ra-1, 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16ß-diol 7a-fenil-8a-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol 17ß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 18 a -homo- 7 a- feni 1 -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 18 a-homo- 7a-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10) , 8 (9) -tetraen-3, lßß-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) , 8 (9) -tetraen-3, lßß-diol 18a-homo- 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) , 6, 8-pentaen-3, 16ß-diol 15a-metil-7a-fenil-est r a- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -t r ien- 3 , 1 ßa-diol 15a-etil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 1 ßa-diol 15a-propil-7a-fenil-estra-l,3, 5(10) -trien-3, lßa-diol 15a-alil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) - trien -3, 16a-diol 15a-i-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 16a-diol 15a- i-propenil- 7a-f eni 1-es t ra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-metoxi-7a-fenil-es tra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-tiometil-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3, 1 ßa-diol 15a-metil-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-etil-7a-fenil-estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rien-3 , 16ß-diol 15a-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-alil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-i-propenil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15a-me t oxi- 7a- feni 1-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ien-3,16ß-diol 15a-tiometil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, 16ß-diol 15ß-metil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-etil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3,16a-diol 15ß-propil-7a-fenil-estra-1,3,5(10) -trien-3, lßa-diol 15ß-a li 1 - 7a- fenil -es tra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-i-propil-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3, lßa-diol 15ß-i-propenil-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-metoxi-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15ß-tiometil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-metil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15ß-etil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15ß-alil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-i-propil-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 15ß-i-propenil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßß-diol 15ß-metoxi-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß- t iome t i l-7a-fenil-estra- 1,3, 5 ( 10) -trien-3, lßß-diol 15a-metil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 15a-et i 1 - 1 lß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-propil- llß-flúor-7a-fenil -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-alíl-llß-flúor-7a-fenil-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-i-propil-llß-flúor-7a-fenil-est ra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 16a-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-metoxi-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-tiometil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15a-metil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15a-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, Ißß-diol 15a-propil- llß- flúor- 7a-fenil-e stra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15a-alil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15a-i-?ropil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5 (10) -trien-3, lßß-diol 15a-i-propenil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, lßß-diol 15a-metoxi- llß -flúor- 7a- fenil -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15a-tiometil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5(10)-trien-3, lßß-diol 15ß-metil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-propil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5(10)-trien-3, lßa-diol 15ß-alil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-?-propil-llß-flúor~7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-i-propenil-llß-flúsr-7a-fenil-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 15ß-metoxi-l lß-f lúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 15ß-t iomet il-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3, 5 (10) -trien- 3, lßa-diol 15ß-metil-llß-flúor-7a-feni 1-es tra-1, 3,5(10)-trien-3, lßß-diol 15ß-etil-llß-flúor-7a-fenil-estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15 ß -prop i 1 - 1 lß- f 1 úor-7a-fenil-estra-1,3,5 (10)-trien-3, lßß-diol 15ß-alil-llß-flúor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol 15ß-i-propil-llß-f lúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3, Ißß-diol 15ß-i-propenil-llß-flúor-7a-fenil-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15ß-metoxi-llß-flúor-7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 15ß- tiometil -llß-flúor-7a-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß- [2- (3-met ilt ien) -il] -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3, lßa-diol llß- [2- (3-metiltien) -il] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 13a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 13a-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 14ß-estra-1, 3, 5(10)-trien-3, lßa-diol 14ß-estra-l,3,5(10)-trien-3, Ißß-diol 1 lß -me t i 1 -es t ra - 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t r ien-3, 16a-diol llß-metil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 1 lß-me t i l-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol llß-etil-estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßa-diol llß-etil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 1 lß-e t il-18a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol llß-etil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16ß-diol llß-vinil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol llß-vinil-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 1 lß- ini 1-18 a-homoes tra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 1 lß-vinil-18 a-homoes tra-1,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol llß-etinil-estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol llß-etinil-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol llß-etinil-18a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol llß-etinil-18 a-homoes t ra-1, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßß-diol 9a-me t il-es tra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3, lßa-diol 9a-metil-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßß-diol 9a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien- 3 , 16a-diol 9a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien -3, lßß-diol 7a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien -3 , 16a-dí ol 7a-metil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7a-etil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien -3 , 16a-diol 7a-etil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) - trien - 3,16ß-diol 7a, 1 Iß -met il-es tra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a, 1 Iß-met i 1-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a, 1 lß-me t i 1 - 18 a-homoes t r a- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - 1 r ien- 3 , 16a-diol 7a, llß-metil-18a-homoestra-l,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 16ß-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 16a-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-met i 1-lßß-et ini 1-estra-1, 3,5(10)-trien-3, lßa-diol 7a-metil-16a-etinil-estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7a-metil-16ß-etinil-18a-homoes t ra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 16a-diol 7a-metil-16a-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 ( 10) -trien-3, lßß-diol llß-metil -16ß-etinil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol llß-raetil-lßa-etinil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol llß-metil-16ß-etinil-18a-homoestra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol llß-metil-16a-etinil-18a-homoestra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 25. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 24.a saber: 7a-f lúor-es t ra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - t rien-3, 16a-diol 7a-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7a-me til-es tra-1 , 3, 5(10) -trien-3, lßa-diol 18 a -homo -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßa-diol 7a-fenil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7ß-fenil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, lßß-diol 7ß-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3, lßa-diol 7a-etil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol 7ß-etil-estra-l, 3, 5(10)-trien-3, lßa-diol 7ß-etil-es tra-1 , 3, 5 (10) -trien-3, 16ß-diol. 26. Empleo de derivados de 3 , 16-dihidroxi-es tra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -t rieno que responden a la fórmula general I ' (0 en la que los restos R-*- a R^7 independientemente entre sí, poseen los siguientes significados: R^ un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R4 un átomo de halógeno, un grupo alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un grupo trifluorometilo o pentafluoretilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R8 un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un grupo ciano en posición a o ß; R9 un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; RÜ un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R^3 un grupo metilo , etilo trifluorometilo pentafluoretilo en posición a R 14 un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; y R!5 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NRÍ5 (RÍ5 = átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo), de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno; R 14 15 en conjunto, un grupo 14a-l 5a-metileno o 14ß-15ß-metileno, en casos dados, sustituidos con uno o dos átomos de halógeno; R1^ un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo trifluorometilo o pentafluoretilo, un grupo cianometilo o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; R17 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillos B, C y D significan, en casos dados, uno o más dobles enlaces, y las líneas onduladas significan la disposición de los sustituyentes considerados en la posición a o ß, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades y estados condicionados por deficiencia de estrógeno en la mujer y en el hombre. 2-7. Empleo de acuerdo con la reivindicasión 26, para el tratamiento de trastornos peri- y postmenopáus icos . 28. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para el tratamiento de trastornos peri- y postandropáusicos . 29. Empleo de acuerdo con la reivindicación 27, para la prevención y el tratamiento de oleadas de calor, perturbaciones en el sueño, irritabilidad, variaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y melancolía condicionada por deficiencia hormonal. 30. Empleo de acuerdo con la reivindicación 29, para la prevención y el tratamiento de 5 enfermedades del tracto urogenital. 31. Empleo de acuerdo con la rei indicación 26, para la prevención y la terapia de enfermedades del estómago y del intestino. 10 32. Empleo de acuerdo con la rei indicación 31, para la prevención y la terapia de úlceras y diátesis hemorrágicas en el tracto estomacal- intes t inal . 15 33. Empleo de acuerdo con la reivindicación 32, para la prevención y la terapia de neoplasia. jj '^k 34. Empleo de acuerdo con la rei indicación 20 26, para el tratamiento i n vi t ro de la infertilidad mascul ina . 35. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para el tratamiento i n vi vo de la infertilidad 25 masculina . 36. Empleo de acuerdo con la rei indicación 26, para el tratamiento i n vi t ro de la infertilidad femenina . 37. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para el tratamiento i n vi vo de la infertilidad femenina . 38. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la terapia de sustitución de hormonas (HRT) . 39, Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la terapia de disturbios condicionados por deficiencia de hormonas en disfunciones ováricas condicionadas por vía quirúrgica, medicamentos u otra . 40. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la profilaxis y la terapia de pérdida de masa ósea condicionada por deficiencia de hormonas. 41. Empleo de acuerdo con la rei indicación 40, ara la profilaxis y la terapia de la os teoporos is . 42. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la prevención contra y la terapia de enfermedades cardiocirculatorias . 43. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la prevención contra y el tratamiento de enfermedades vasculares. 4 4 . Empleo de acuerdo con la reivindicación 43, para la prevención contra y el tratamiento de la aterosclerosis . 45. Empleo de acuerdo con la reivindicación 43, para la prevención contra y el tratamiento de hiperplasia neoíntima. 46. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la prevención contra y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas condicionadas por deficiencia de hormonas. 47. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la prevención contra y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, así como la afectación de la capacidad de memoria y de aprendizaje condicionada por deficiencia de hormonas. 48. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y del sistema inmunológico. 49. Empleo de acuerdo con la reivindicación 26, para la prevención y el tratamiento de hiperplasia prostática benigna (BPH). 50. Empleo del sector estructural que responde a la fórmula II (H) como componente de la estructura completa de compuestos que presentan una disociación a favor de su acción estrógena en los huesos en comparación con la desarrollada en el útero. 51. Empleo del sector estructural que responde a la fórmula II' y de acuerdo con la reivindicación 50. (ir) en donde los restos R^ Rl7 independientemente entre sí, poseen los siguientes significados: R- un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R4 un átomo de halógeno, un grupo alquilo con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un grupo trifluorometilo o pentafluoretilo, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un átomo de hidrógeno; R7 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R8 un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado un grupo ciano en posición a o ß; R 9 ' un átomo de hidrógeno en posición a o ß, un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; RÍ1 un grupo nitrooxi en posición a o ß, un grupo hidroxilo o mercapto en posición a o ß, un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo clorometilo en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente lluorado, un grupo alcoxi o alquiltio con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un resto arilo o heteroarilo, en casos dados, sustituido, o un átomo de hidrógeno; R-*-3 un grupo metilo, etilo, trifluorometilo o pentafluoretilo en posición a o ß; y ya sea R 14 un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; y R!5 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono que puede estar interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno, azufre, o con uno o varios grupos sulfóxido, sulfónicos o imino =NRÍ5 (R!5 _= átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo) , de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, o un átomo de hidrógeno; o R^4 y R!5 en conjunto, un grupo 1 - 15a-met i leño o 14ß-15ß-metileno, en casos dados, sustituidos con uno o dos átomos de halógeno; R 1> un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un grupo trifluorometilo o pentafluoretilo, un grupo cianometilo o un átomo de hidrógeno en posición a o ß; R17 un átomo de halógeno en posición a o ß, un grupo alquilo en posición a o ß, con hasta 10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, en casos dados, parcial o totalmente fluorado, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; así como las líneas intermitentes en los anillos B, C y D significan, en casos dados, uno o más dobles enlaces, y las líneas onduladas —~ significan la disposición de los sustituyentes considerados en la posición a o ß. 52. Composiciones farmacéuticas que contienen a lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 25, así como un vehículo farmacéuticamente compatible.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10039199A1 (de) * 2000-08-10 2002-02-21 Schering Ag Kombinationspräparate aus einem ERß selektiven Estrogen und einem SERM oder Antiestrogen
DE10048634A1 (de) * 2000-09-27 2002-04-18 Jenapharm Gmbh 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21, 16alpha-Laktonring
DE10151365A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Schering Ag 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten
DK1365768T3 (da) * 2001-02-27 2008-08-18 Bayer Schering Pharma Ag Anvendelse af ER-beta-selektive antagonister som contraception.
DE10151114A1 (de) * 2001-10-15 2003-04-17 Schering Ag 8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-2,3,5(10)-trienderivate
DE10151363A1 (de) * 2001-10-17 2003-05-08 Schering Ag Somatotrope Therapie
DE10226326A1 (de) * 2002-06-11 2004-01-15 Schering Ag 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene
US7414043B2 (en) 2002-06-11 2008-08-19 Schering Ag 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens
TWI392682B (zh) * 2006-04-13 2013-04-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病的治療藥物之雄甾烷和雄甾烯的胺基衍生物
TWI389917B (zh) * 2006-04-13 2013-03-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病治療藥物的雄甾烷與雄甾烯之氮雜環烷基衍生物
SE536263C2 (sv) * 2011-12-21 2013-07-23 Airqone Building Scandinavia Ab Reningsanordning för gasmedium innefattande medel för kontrollerad tillförsel av joniserad luft
PL3500265T3 (pl) * 2016-08-22 2024-03-11 Or-Genix Therapeutics, Inc. Selektywne ligandy receptora estrogenowego beta
WO2019041078A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Zhejiang Jiachi Pharmaceutical Development Ltd. ASYMMETRIC SYNTHESIS AND USES OF COMPOUNDS IN TREATMENT OF DISEASES
JP2021535183A (ja) * 2018-09-07 2021-12-16 トラスティーズ・オヴ・ダートマス・カレッジ Ｃ１９骨格およびステロイドならびにそれらの使用および製造方法
CN115154474A (zh) * 2021-04-01 2022-10-11 中国人民解放军总医院 一种环菠萝蜜烷型三萜皂苷化合物在制备t细胞免疫抑制剂中的应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079408A (en) * 1963-02-26 Ig-bisoxygenated iy-haloestra-
US3103524A (en) * 1963-09-10 Ratetraene-
GB823955A (en) * 1955-09-01 1959-11-18 Nepera Chemical Co Inc Improvements in steroid compounds and method for manufacture of same
GB804789A (en) * 1956-02-06 1958-11-26 Searle & Co 16-alkylestratriene-3,16,17-triols and derivatives thereof
US2779773A (en) * 1956-05-23 1957-01-29 Nepera Chemical Co Inc Steroid 3, 16alpha-diols and process
US3166473A (en) * 1962-04-12 1965-01-19 Mochida Pharm Co Ltd New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol
NL124324C (es) * 1964-01-24
FR4339M (es) * 1965-03-29 1966-08-08
FR5099M (es) * 1966-01-12 1967-05-22
US3449383A (en) * 1967-02-16 1969-06-10 Searle & Co 17-oxygenated estra-1,3,5(10)-triene-3,11beta,16-triols,ethers and esters thereof
US3470159A (en) * 1967-07-13 1969-09-30 American Home Prod Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation
CH538460A (de) * 1969-02-27 1973-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen hochwirksamen Östratriols
FR2034569B1 (es) * 1969-02-27 1973-07-13 Ciba Geigy Ag
GB1235642A (en) * 1969-02-27 1971-06-16 Ciba Geigy A new oestratriol and a process for its manufacture
CH537915A (de) * 1969-02-27 1973-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen Östratriols
US3600705A (en) * 1969-02-27 1971-08-17 Gen Electric Highly efficient subcritically doped electron-transfer effect devices
US3622670A (en) * 1969-08-22 1971-11-23 American Home Prod Method of inducing ovulation
IL38806A0 (en) * 1971-03-05 1972-04-27 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions comprising estrogens and anthracene derivatives
US3766224A (en) * 1971-06-03 1973-10-16 Sandoz Ag 15-methyl-substituted steroids
US3946052A (en) * 1975-06-16 1976-03-23 Stanford Research Institute 19-Norpregna- 1,3,5(10)-trien-3-ol and loweralkyl homologs thereof having postcoital antifertility activity
JPS5265259A (en) * 1975-11-27 1977-05-30 Takeda Chem Ind Ltd Synthesis of 16beta-alkylestradiol or its 17-esters
NL7613248A (nl) * 1976-11-26 1978-05-30 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters.
DD145919B1 (de) * 1978-06-28 1982-06-30 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
SE8305596D0 (sv) * 1983-10-12 1983-10-12 Leo Ab A selective acylation method
DE3510555A1 (de) * 1985-03-21 1986-09-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Estriolester
US4705783A (en) * 1985-06-25 1987-11-10 Sri International 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
SU1761760A1 (ru) * 1990-07-02 1992-09-15 Всесоюзный Эндокринологический Научный Центр Амн Ссср Способ получени 11-нитратов 9 @ , 11 @ -диоксистероидов
DE4239946C2 (de) * 1992-11-27 2001-09-13 Jenapharm Gmbh Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4322186A1 (de) * 1993-07-03 1995-01-12 Jenapharm Gmbh Oral estrogen wirksame Ester des 14alpha, 15alpha-Methylen-estradiols
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
US5554603A (en) * 1993-09-17 1996-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene
DE4338314C1 (de) * 1993-11-10 1995-03-30 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen
SE9502921D0 (sv) * 1995-08-23 1995-08-23 Astra Ab New compounds
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19815060A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-14 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Therapie von Nebenwirkungen während und/oder nach einer GnRHa-Therapie

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