JP2001510479A - フッ素化１７α−アルキル鎖を有する抗ゲスタゲン作用性ステロイド - Google Patents
フッ素化１７α−アルキル鎖を有する抗ゲスタゲン作用性ステロイドInfo
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Abstract
(57)【要約】
新規の１７α−フルオロアルキルステロイドは一般式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ1はメチル−又はエチル基であり；Ｒ2は式：ＣnＦmＨo（ここでｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ＞１かつｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）であり；Ｒ3は遊離のエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ基であり；Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって付加的結合又はメチレン基であるか；Ｓｔは部分式Ａ、Ｂ又はＣ(ここで、Ｒ6は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基又はハロゲン原子であり、Ｒ7は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基又はハロゲン原子であるか、又はステロイドＡＢＣ環系のＳｔがＡ又はＢである場合には更に、Ｒ6及びＲ7は一緒になって付加的な結合であり、Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＝Ｎ−ＯＨ又は２つの水素原子であり、Ｒ8は基Ｙ又は場合により基Ｙで数回置換されたアリール基であり、その際Ｙは水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ9aＲ9b、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ−、ベンゾイルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル−、Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル−又はベンゾイル基であり、かつＲ9a及びＲ9bは同じか又は異なり、かつＲ9も同様に水素原子又はＣ1〜Ｃ10−アルキル基であり、並びに)のステロイドＡＢＣ環系である。これらが基−ＮＲ9aＲ9bを有する場合のステロイドと酸との生理学的に認容性の塩及びＲ9が水素の意味の基−ＣＯ2Ｒ9を有する場合の塩基とのその生理学的塩も開示されている。これらの新規の化合物は極めて強い抗ゲスタゲン活性を有し、かつ医薬組成物の製造のために好適である。
Description
【発明の詳細な説明】
フッ素化１７α−アルキル鎖を有する
抗ゲスタゲン作用性ステロイド
本発明はフッ素化１７α−アルキル鎖を有する抗ゲスタゲン作用性ステロイド
、その製法、これを含有する医薬製剤並びに薬剤製造のためのその使用に関する
。
本発明は一般式Ｉ：
[式中、Ｒ1はメチル−又はエチル基であり、
Ｒ2は式：ＣnＦmＨo（ここでｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ＞１かつｍ
＋ｏ＝２ｎ＋１である）で示される基であり、
Ｒ3は遊離のエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ基であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって付加的結合又はメ
チレン基であり、
Ｓｔは部分式Ａ、Ｂ又はＣ：
(ここで、Ｒ6は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ7は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル基であるか、
又はステロイドＡＢＣ環系のＳｔがＡ又はＢである場合には更に、Ｒ6及びＲ7
は一緒になって付加的な結合であり、
Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＝Ｎ−ＯＨ又は２つの水素原子であり、
Ｒ8は基Ｙ又は場合により基Ｙで数回置換されたアリール基であり、その際Ｙ
は水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ9aＲ9b、
−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ
−、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ−、ベンゾイルオキシ−、Ｃ1〜Ｃ10−アル
カノイル−、Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル−又はベンゾイル基であり、かつ
Ｒ9a及びＲ9bは同じか又は異なり、かつＲ9も同様に水素原子又はＣ1〜Ｃ10−ア
ルキル基である)で示されるステロイドＡＢＣ環系である]で示される１７α−フ
ルオロアルキルステロイ
ド、並びに基−ＮＲ9aＲ9bでは酸との生理学的に認容性の塩及びＲ9が水素の意
味の基−ＣＯ2Ｒ9では塩基とのその生理学的認容性の塩に関する。
基Ｒ6及びＲ7に関して示されているジグザグ線は、関連置換基がα−又はβ−
位にありうることを示している。
本発明の範囲でＲ6及びＲ7として記載されているアルキル基は、メチル基、エ
チル基、ｎ−又はイソ−プロピル基、ｎ−、イソ−又はｔ−ブチル基である。他
のＣ1〜Ｃ10−アルキル基Ｙ、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bには更に高級同族体、例えばペン
チル−、ネオ−ペンチル−、ヘキシル−からデシル基までがこれに該当する。し
かしＣ1〜Ｃ10−アルキル基は、１０個までの炭素原子を有する炭素環基又はア
ルキルシクロアルキル基、例えばシクロプロピル−、シクロペンチル−、シクロ
ヘプチル−、メチルシクロプロピル−、メチルシクロペンチル−又はメチルシク
ロヘキシル基のことでもある。メチル−又はエチル基が前記の全ての場合に有利
である。
Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ基は酸素原子で延長された、前記のアルキル基から誘
導された基、即ち例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−又はイソ−プロポキシ−
、ｎ−、イソ−又はｔ−ブトキシ基である。
Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルとは直鎖及び分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10−アルカンカルボン酸
のアシル基、即ち例えばホ
ルミル−、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−又はイソ−ブチリル基等の
ことである。
Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ基は前記のアルカノイル基の酸素原子で延長
された基、即ち例えばアセチルオキシ−、プロピオニルオキシ−、ブチリルオキ
シ基である。
置換基としてハロゲン原子が記載されている場合には、これにはフッ素−、塩
素−又は臭素原子がこれに該当する。フッ素が有利である。
基Ｒ2には長さｎ＝２〜４の過フッ化側鎖が有利であり、これらの中でも更に
ペンタフルオロエチル単位が特に有利である。
Ｒ3は第一に遊離のヒドロキシ基である。
１７β−置換基としてのエーテル化又はエステル化ヒドロキシ基の場合には、
これは有利にＣ1〜Ｃ10−アルキル基でエーテル化されているか、又はＣ1〜Ｃ10
−アルカノイル基でエステル化されている。アルキル基もしくはアルカノイル基
には前記と同様の意味が当てはまる。ヒドロキシ基のエーテル化もしくはエステ
ル化は当業者に慣用の方法で行う。
Ｒ4及びＲ5は有利にそれぞれ水素原子又は一緒になって付加的結合である。
Ｒ8が基Ｙである場合にはこれは有利にＣ1〜Ｃ10−アルカノイル−又は（１−
ヒドロキシ）−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基であり、その際これらの基のうちで、ア
セ
チル基及びプロピオニル基が特に有利である。
有利な炭素環又は複素環アリール基はフェニル、１−又は２−ナフタリニル、
２−又は３−フラニル、２−又は３−ベンゾフラニル、２−又は３−チエニル、
２−、３−又は４−ピリジニルである。置換されたアリール基Ｒ8として第一に
、４−シアンフェニル−及び４−ハロゲンフェニル−、殊に４−フルオロフェニ
ル基をあげることができる。
有利な基としてのＲ8の全てのうちで、Ｒ8はＹの意味で、かつＹはアセチルで
あるのが更に有利である。
次に記載の化合物は本発明で殊に有利である：
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル)エストレ−４−エン−１１β−イル][１，１’−ビフェニ
ル]−４−カルボニトリル；
１１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル]
−４−イル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル
オロエチル)エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)
−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，
２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル)エストラ−４，１５−ジエン−１１β−イル][１，１'−ビ
フェニル]−４−カルボニトリル；
１１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル]
−４−イル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル
オロエチル)エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)
−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストラ−４，１５−ジエン−３−
オン；
１１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，
２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン；
４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル][１，１’−ビ
フェニル]−４−カルボニトリル；
１１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル]
−４−イル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル
オロエチル)エストラ−４，
９−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)
−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン；
１１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，
２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９，１５−トリエン−３−
オン ４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２
−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９，１５−トリエン−１１β−イル][
１，１’−ビフェニル]−４−カルボニトリル；
１１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル]
−４−イル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル
オロエチル)エストラ−４，９，１５−トリエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)
−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストラ−４，９，１５−トリエン
−３−オン；
６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１
，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)−４’Ｈ−ナフト[３’，２’，１’
：１０，９，１１]エストレ−４−エン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，
１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト
［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２
−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’
，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１
’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，
１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−６’−イル］ベンゾニト
リル；
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト
［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン
；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２
−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’
，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，
１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
；
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，
１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−６’，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１，１，２
，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０
，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４， ９−ジエン
−３−オン；
１１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４−エン−３−オ
ン；
６’−（アセチルオキシ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’
，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７
α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１７
α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−
オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）−
１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３
’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデ
ヒド；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’１
０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−アール
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］安息香酸メチ
ルエステル；
４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペ
ンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］安息香酸メチルエス
テル；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’１
０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−炭酸メチルエステル；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−
１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−
１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−
３−オン；
９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’（１−ヒドロキシエチル）
−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［
３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン。
１７α−位へのフッ化側鎖の導入を、何度となく他の側鎖に関して記載された
方法と同様に、式ＭＣnＦmＨoの金属有機化合物を一般式ＩＩの１７−ケトンに
求核付加することにより行い、ここでＭは例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ−ハロゲ
ン（ハロゲン＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の意味の金属又は他の金属であり、かつｎ、ｍ
及びｏは既に一般式Ｉ中に記載の意味を有する。グリニャール試薬（ＣnＦmＨo
Ｍｇ−ハロゲン）もしくはＬｉＣnＦmＨoのタイプのリチウム有機化合物の付加
が有利である。過フッ化側鎖の導入には、相応するヨウ化物から出発して、メチ
ルリチウム／臭化リチウム錯体を用いてのリチウム有機試薬の生成（J.Or
g.Chem.1987，52，2481及びTetrahedron Lett．1985，26，5243）が特に好適で
ある。
一般式ＩＩで挙げられた置換基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＳｔは既に一般式Ｉ中で挙
げた意味を有し、その際、Ｓｔに存在する官能基は場合により当業者に公知の方
法で保護することができる。特にカルボニル基、例えば３−ケト基を多くの場合
に好適な方法で、例えば相応するケタールの形成又はヒドロキシ基への還元及び
場合によりこれらのヒドロキシ基のエーテル又はエステルへの移行により保護す
る。
ケタール保護基として例えば、エチレンジオキシ−又は２，２−ジメチルプロ
ピレン−１，３−ジオキシ基を挙げることができる。他の可能なケト保護基もこ
れに該当する。保護されたヒドロキシ基の場合には、これを例えばメトキシメチ
ル−、メトキシエチル−、テトラヒドロキシピラニル−又はシリルエーテルの形
で保護することができる。保護基の離脱及び遊離ヒドロキシ基の酸化によりケト
基が得られる。
１７α−側鎖の付加を行った後の適当な段階で次いで、保護基を公知の方法で
除去し、かつ場合により相応するケト基にヒドロキシ基を酸化する。
しかし１７α−側鎖の付加を他の遊離のカルボニル基、例えば３−ケト基の存
在下に選択的に行う。
一般式Ｉの化合物を製造するために使用される一般式ＩＩの出発材料は一連の
特許、特許出願及び公開文
献中に記載されている：
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書、同第０１２９４９９
号明細書、同０２５９２４８９号明細書、同０１８６８３４号明細書、同第０４
４７０１４号明細書、同第０１１６９７４号明細書、同第０１９０７５９号明細
書、同第０１４７３６１号明細書、同第１９２５９８号明細書、同第０２８３４
２８号明細書、同第０４０４２８３号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ８９/００５７
８号明細書、同９１／１８９１８号明細書、同第９１／１８９１８号明細書、同
第９２／１１２７７号明細書、同第９２／１１２７８号明細書、同９３／２３０
２０号明細書、Steroids 44(1984)、３４９並びに他のこの分野に従事している
当業者に公知の関連文献。
前記の保護権利中に、ここで使用される基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8と同様
の基の導入も記載されている。
一般に側鎖の付加は、それぞれの合成中間工程で遊離の１７−ケト基を用いて
行うことができる。
フッ化１７α−アルキル側鎖の導入を初期の合成中間工程で実施する場合には
、Ｓｔ中で挙げられた他の基Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の導入を、この１７α−側鎖の存
在下に公知の方法で実施することができ、例えば、これは特に前記の特許、特許
出願及び刊行物中に記載されている。
一般式Ｉの新規の化合物は重要な薬剤作用物質である。これは非常に強力な
抗ゲスタゲン作用において特徴付けられる。これは競合的プロゲステロンアンタ
ゴニストであり、それというのも、これはプロゲステロンをその受容体から排除
するためである。同時に、他の内分泌副作用、例えばアンドロゲン、エストロゲ
ン又は抗グルココルチコイド活性が、総じて非常に僅かな規模でのみ存在する。
これらの化合物は従って、医薬目的に使用することができる。
抗ゲスタゲン作用を有する化合物（競合的プロゲステロンアンタゴニスト）は
１９８２年に初めて公知となり（ＲＵ４８６＝ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０
０５７１１５号明細書）、かつそれ以来、無数に、特に既に公知の特許及び文献
中に記載されている。従来公表された化合物の中には、多重にフッ素化された少
なくとも２個の炭素原子を有する１７α−アルキル鎖を有するような化合物は無
かった。国際公開ＷＯ８３/０３０９９号明細書中で単に、そこで公表された３
−ケト−Δ4,9−１９−ノル−ステロイドは、場合により１つのハロゲン原子で
置換されていてよいアルキル側鎖を有してよいと記載されているだけである。ハ
ロゲンとしてフッ素は挙げられていない。少なくとも２個の炭素原子を有する１
７α−アルキル鎖を有する具体的な例は従来全く存在しない。
強い抗ゲスタゲン活性を有するこの種の作用物質は流産の触発のために好適で
ある。それというのもこれは妊娠の維持に必要なプロゲステロンをレセプターか
ら排除するためである。従って、これは、性交後受精調節のための使用に関して
重要かつ魅力的である。
一般式Ｉの本発明の化合物は女性のための避妊用製剤の製造のためにも好適で
ある（国際公開ＷＯ−Ａ９３/２３０２０号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ９３/２１
９２７号明細書）。
更にこれは、ホルモン異常に対して、月経触発のために、かつ分娩誘発のため
に使用することができる。婦人科領域での他の適用分野は、ホルモン補充治療（
国際公開ＷＯ９４/１８９８３号明細書）、月経困難を伴う病気及び子宮内膜症
並びに筋腫の治療である。
本発明の化合物は、プロゲステロンレセプター陽性齧歯類の、かつヒトの乳ガ
ンモデルで強い抗腫瘍活性を示す。抗増殖作用がヒトＴ４７Ｄ−乳ガン細胞系で
インビトロで観察された。インビボではマウスのＭＸＴ−乳腺ガンでの腫瘍抑制
効果が、かつＮＭＵ（Ｎ−ニトロソメチル尿素）又はＤＭＢＡ（ジメチルベンズ
ベンズアントラセン）を用いて化学的に誘発されたラットの乳腺癌腫モデルで証
明された。
本発明の化合物は従って、ホルモン依存性癌腫、例えばプロゲステロンレセプ
ター陽性乳腺癌腫の治療に優れている。
本発明の化合物は、ホルモン依存性癌腫の治療で、第一線治療でも第二線治療
でも、殊にタモキシフェン障害の後にも使用することができる。
一般式Ｉの本発明の抗ゲスタゲン作用性化合物はホルモン依存性腫瘍の治療（
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３１０５４２号明細書）のための、分娩誘発の
ための、妊娠中絶のための、並びに婦人科障害の治療（ヨーロッパ特許（ＥＰ−
Ａ）第０３１０５４１号明細書）のための、及び女性の受胎調節(国際公開ＷＯ
９６/１９９９７号明細書)のための薬剤を製造するための抗エストロゲン作用性
化合物と組み合わせて使用することもできる。
ホルモン依存性腫瘍では抗ゲスタゲン及び抗エストロゲンは同時又は連続投与
されてよい。連続投与の場合には有利に先ず抗エストロゲンを、かつ続いて抗ゲ
スタゲンを投与する。
本発明の抗ゲスタゲンと組み合わせる場合には、例えば次の抗エストロゲンが
該当する：タモキシフェンＩＣＩ１８２７８０（＝７α−［９−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、ＰＣＴ／ＥＰ９７／０４５１７中
に記載された抗エストロゲン化合物及びアロマターゼ抑制剤、例えばFadrozol、
Formestan、Letrozol、Anastrozol又はAtamestan。
抗ゲスタゲンとして次のものを実験した：
Ａ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，
１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン（例１
）
Ｂ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，
１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
（例３）
Ｃ：６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，
１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン（例５）
Ｄ：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ３８４８６
）
Ｅ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エ
ポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（Ｏｒｇ３３６２８
）。
次の実験を全て、公知の方法でラットを用いて実施した。
流産試験（皮下及び経口）：例えばヨーロッパ特許
（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書参照
アンドロゲン試験（経口）：試験化合物での前立腺重量の刺激作用、付形剤：
皮下でベンジルベンゾエート／ひまし油（１＋４）；経口でＮａＣｌ−Ｍｙｒｊ
；参照化合物テストステロンプロピオネート。１０ｍｇ試験化合物／動物／日の
用量までは実際に前立腺重量の刺激作用は観察されなかった。
エストロゲン作用での子宮成長試験（経口）：試験化合物を用いての子宮重量
の刺激作用；付形剤：皮下でベンジルベンゾエート／ひまし油（１＋４）；経口
でＮａＣｌ−Ｍｙｒｊ；卵巣摘出された動物の３日間の処置；パラメーター：子
宮重量及び子宮内膜上皮厚；膣塗抹標本ネガ(Vaginalabstrich negativ)；参照
化合物：エストラジオール０．１μｇ
抗グルココルチコイド作用での抗チモリーゼ（Antithymolyse）試験（経口）
：例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書参照。
従って本発明は製剤学的に認容性の、即ち使用用量で非毒性の一般式Ｉの化合
物をベースとし、場合により抗エストロゲンと組み合わされた、慣用の助剤及び
担持剤を伴う薬剤に関する。
最後に、本発明は、薬剤製造のために場合により抗エストロゲンを伴う一般式
Ｉの化合物を使用することにも関する。
本発明の化合物は、製剤の自体公知の方法で加工して腸内、経皮、非経口又は
局所投与のための製剤にすることができる。これらは錠剤、糖衣錠、ゲルカプセ
ル、顆粒、座薬、インプラント、注入可能な無菌水性又は油性溶液、懸濁液又は
エマルジョン、軟膏、クリーム及びゲルの形で、又は膣内（例えば膣内リング）
又は子宮内系（ペッサリー、スパイラル（Spiralen））により投与することがで
きる。
作用物質はその場合、製剤学的に慣用の助剤、例えばアラビアゴム、タルク、
デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えばTw
een又はMyrj、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性担持剤、パラフィン
誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び矯味のための香料（例えばエーテ
ル系オイル）と混合することができる。
１つの用量単位は作用物質約０．１〜１００ｍｇを含有する。本発明の化合物
の投与はヒトの場合で１日当たり約０．１〜４００ｍｇである。
次の例で本発明を詳述する：
例１
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン
１ａ）３，３；１７，１７−ビス［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
１１β−［４−［［（１，
１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］
フェニル］エストレ−５−エン
無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の４−［３，３；１７，１７−ビス［１
，２−エタンジイルビス（オキシ）］エストレ−５−エン−１１β−イル］フェ
ノール（国際公開ＷＯ９１／１８９１７第号明細書及び同９１／１８９１８号明
細書中に製造は記載）６ｇの溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル
溶液９．２ｍｌを０℃で添加する。０℃で３０分間後攪拌し、次いで１，１，２
，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド５
ｍｌを添加する。０℃で１時間後攪拌する。引き続き、反応混合物を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。シリカゲルでの
、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いての粗製生成物のカラムクロマト
グラフィーにより１ａ）８．２ｇが白色の泡として生じる。
１ｂ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［４−［
［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］
オキシ］フェニル］エストレ−５−エン−１７−オン １ａ）に記載の化合物８
．２ｇをシリカゲル２２ｇ及びシュウ酸飽和水溶液２ｍｌと一緒にジクロロメタ
ン８５ｍｌ中で室温で５時間撹拌する。引き続きセライトで濾過する。真空中で
濃縮し、かつ粗製生成物をジイソプロピルエーテルからの結晶化により精製する
。１ｂ）５．３ｇが白色結晶として得られる。
１ｃ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［４−［
［（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］
オキシ］フェニル］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）
エストレ−５−エン−１７β−オール
濃ヨウ化ペンタフルオロエチル１ｍｌに無水ジエチルエーテル１０ｍｌ中の１
ｂ）６９１ｍｇの溶液を−７８℃で添加する。この温度でジエチルエーテル中の
メチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液４．７７ｍｌを添加
する。引き続き、−７８℃で１時間後攪拌する。次いで、反応混合物を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／
酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得
られた粗製生成物のクロマトグラフィーにより白色の泡として１ｃ）７１９ｍｇ
が生じる。
１ｄ）１１β−（４−アセチルフェニル）−３，３−［１，２−エタンジイル
ビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エ
ストレ−５−エン−１７β−オール
ジオキサン１２ｍｌ中の１ｃ）７１９ｍｇ、（１−エトキシエテニル）トリブ
チルスタナン０．４５ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）４１ｍｇ、塩化リチウム２６３ｍｇ及びピリジン０．１ｍｌからなる溶液
を還流下に１．５時間沸騰させる。引き続き反応混合物を水中に注ぐ。酢酸エチ
ルで抽出し、かつ有機相に塩化アンモニウム飽和水溶液並びにシュウ酸飽和水溶
液３ｍｌを添加する。室温で３０分後攪拌する。引き続き、有機相を分離し、か
つ炭酸水素ナトリウム飽和水溶液並びに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルか
らなる混合物を用いてのシリカゲルでの得られた粗製生成物のカラムクロマトグ
ラフィーにより１ｄ）４４０ｍｇが生じる。
１ｅ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン
１ｄ）４４０ｍｇをアセトン１０ｍｌ中に溶かす。４Ｎ塩酸水溶液１ｍｌを添
加し、かつ室温で１．５時間、後攪拌する。引き続き、反応混合物を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液上に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。ヘ
キサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物
のカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として１ｅ）３１１ｍｇが生じる。
例２
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１
，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）エストレ−４−エン−３
−オン
２ａ）３，３−[１，２，−エタンジイルビス(オキシ)]−１７α−（１，１，
２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）−１１β−［４−［［（１
，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ
］フェニル］エストレ−５−エン−１７β−オール
例１ｃ）と同様に無水ジエチルエーテル１５ｍｌ中の１ｂ）６９１ｍｇと、１
−ヨウ素−１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン０．５２
ml及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液１．６７ｍｌ
からジエチルエーテル中で生じる試薬とを反応させる。ヘキサン／酢酸エチルか
らなる混合物を用いるシリカゲルでの得られた粗製生成物のクロマトグラフィー
により白色の泡として２ａ）８３８ｍｇが得られた。
２ｂ）１１β−（４−アセチルフェニル）−３，３−［１，２−エタンジイル
ビス（オキシ）］−１７α−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフル
オロブチル）エストレ−５−エン−１７β−オール
例１ｄ）と同様に２ａ）８３８ｍｇを（１−エトキシエテニル）トリブチルス
タナン０．４６ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
４３ｍｇ、塩化リチウム２７２ｍｇ及びピリジン０．１ｍｌとをジオキサン１２
ｍｌ中で反応させる。塩化アンモニウム飽和水溶液並びにシュウ酸飽和水溶液で
の後処理並びに処理及びヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより白色の泡として２ｂ）５０５ｍｇが得ら
れた。
２ｃ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）エストレ−４−エ
ン−３−オン
例１ｅ）と同様に、２ｂ）５０５ｍｇをアセトン中の４Ｎ塩酸と反応させる。
ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより白色の泡として２ｃ）３７２ｍｇが得られた。
例３
１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
３ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）
］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−［４−
（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５
α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に３，３−［２，２−ジメチル−１
，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（２
，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５α−
エストレ−９−エン−１７−オン（製造はヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０１９
０７５９号明細書例６ｃに記載）１．０８ｇを無水ジエチルエーテル１９ｍｌ中
で、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１．９ｍｌ及びメ
チルリチウム−リチウムブロミド錯体の１．５モル溶液８．７ｍｌからジエチル
エーテル中で生じる試薬とを反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物
を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化
合物６４４ｍｇが得られた。
３ｂ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−(
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−３−
オン
３ａ）に記載の化合物６３５ｍｇをメタノール９ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０
．４ｍｌと一緒に室温で２時間撹拌する。引き続き炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサ
ン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにより無色の泡として表題化合物４２８ｍｇが生じる。
沸点：２６０．４℃（ジイソプロピルエーテル）、[α]Ｄ22＝＋１８１．３°
（ＣＨＣｌ3、ｃ＝０．５３５）
例４
１１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，
２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９，ｌ５−トリエン−３−
オン
４ａ）３，３−[２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]−
１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)−１１β−[４−（２，
５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル]−５α−エ
ストラ−９，１５−ジエン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、３，３−[２，２−ジメチル−１,３−プロパンジイルビス
(オキシ)]−５−ヒドロキシ−１１β−[４−(２，５，５−トリメチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル)フェニル]−５α−エストラ−９，１５−ジエン−１
７−オン１．１５ｇ（製造は国際公開ＷＯ８９/００５７８号明細書例１ｂに記
載）を無水ジエチルエーテル２０ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中で
、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン２．０ｍｌ及びメチ
ル
リチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液９．３ｍｌからジエチルエ
ーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用
いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより無色の泡として表題化合
物１．１６ｇが得られる。
４ｂ）１１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１
，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９，１５−トリエン
−３−オン
４ａ）に記載の化合物１．１５ｇを３ｂ）に記載の方法と同様に、メタノール
１６．５ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．７３ｍｌと反応させて無色の泡としての
表題化合物５７２ｍｇにした。
沸点：２１３．９℃（ジイソプロピルエーテル）、[α]Ｄ22＝＋２１０．５°
（ＣＨＣｌ3、ｃ＝０．６１５）
例５
９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト
［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
５ａ）９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジイルビス（オキシ）］−６’−［［（１，１，２，２，３，３，４，４，４
−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ］−１７α−（１，１，２，２，２
−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１
１］−５α−エストラン−５，１７β−ジオール
−７８℃で乾燥アルゴンからなる雰囲気下に、無水エーテル２０ｍｌ中のヨウ
化ペンタフルオロエチル約４ｍｌの溶液にヘキサン中のｔ−ブチルリチウムの１
．７モル溶液１３．４ｍｌを添加し、かつ３０分間攪拌する。引き続き、ドイツ
特許（ＤＥ）第４２１６００３号明細書（例１ｂ）に記載の方法と同様に製造し
た、無水トルエン６０ｍｌ中の９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−６’−［［
（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オ
キシ］−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］−５α−エスト
ラン−１７−オン２．０ｇ（２．６２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ２時間か
けて−１０℃に加温する。炭酸水素飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し
、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られた残留物をヘキサン及び
酢酸エチルからなる勾配系を用いて約３００ｍｌの微細シリカゲルを用いてクロ
マトグラフィーにより精製する。無色の固体としての表題化合物１．４０ｇ（１
．５９ミリモル、６１％）並びに出発材料７３０ｍｇ（０．９６ミリモル、３６
％）が単離される。 ５ｂ）９，１１α−ジヒドロ−３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジイルビス（オキシ）］−６’−（４−フルオロフェニル）−１７α（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：
１０，９，１１］−５α−エストラン−５，１７β−ジオール
無水トルエン７ｍｌ及び無水エタノール３ｍｌからなる混合物中の例５ａに記
載の化合物４００ｍｇ（４５３μモル）の溶液に連続して塩化リチウム４３ｍｇ
、２Ｍ炭酸ナトリウム０．６６ｍｌ、（４−フルオロフェニル）ホウ酸８２ｍｇ
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇを添加し、
アルゴンからなる雰囲気下に９５℃に１．５時間加熱する。反応混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液及び溶剤取り出しの後に得ら
れる残留物をヘキサン及び酢酸エチルからなる勾配系を用いて約１５０ｍｌの微
細シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにより精製する。無色の固体としての
表題化合物２６４ｍｇ（３８９μモル、８６％）が単離される。
５ｃ）９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナ
フト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
アセトン１３ｍｌ中の例５ｂ）に記載の化合物２６０ｍｇ（３８３μモル）の
溶液に４Ｎ塩酸水溶液７００μｌを添加し、かつ５０℃に４時間加熱する。炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有
機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られる残留物をヘキサン及び酢酸エチルか
らなる勾配系を用いて約１００ｍｌの微細シリカゲルでクロマトグラフィーによ
り精製する。表題化合物２０６ｍｇ（３５９μモル、９４％）が結晶固体として
単離される。
例６
６’アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−
ナフト［３，’２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ中の例５ａに記載の化合物６００ｍ
ｇ（６８０μモル）の溶液に乾燥アルゴンからなる雰囲気下に順次、塩化リチウ
ム６９ｍｇ、（１−エトキシエテニル）トリブチルスタナン３８１μｌ、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇを添加し、１１０℃
に１．５時間加温する。冷却の後に、アセトン１０ｍｌ、４Ｎ塩酸水溶液１．５
ｍｌを添加し、２３℃で２時間反応させ、引き続き５０℃で３時間加熱した。炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた
有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。濾過及び溶剤取り出しの後に得られる残留物から、ジクロロメタン及び
アセトンからの結晶化により、まだ未精製の表題化合物２０６ｍｇが得られ、こ
れを１０枚の薄層プレートで更に精製する。展開剤としてヘキサン及び酢酸エチ
ルからなる混合物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールからなる混合
物を使用する。表題化合物１６０ｍｇ（３０６μモル、４５％）が無色の固体と
して単離される。 例７
４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’
１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル
７ａ）４−［９，１１α−ジヒドロ−５，１７β−ヒドロキシ−３，３−［２
，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’２，’１’：
１０，９，１１］−５α−エストラン−６’−イル］ベンゾニトリル
例５ｂ）に記載の化合物４００ｍｇ（５４３μモル）を例５ｂ）と同様に４−
（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン(dioxaborinan)−２−イル
）ベンゾニトリルの使用下に反応させると、後処理及び精製の後に表題化合物３
０１ｍｇ（４３９μモル、９７％）が結晶固体として単離された。
７ｂ）４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７
α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３，’
２，’１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリ
ル
例７ａ）に記載の化合物２９６ｍｇ（４３１μモル）を例５ｃ）と同様に反応
させると、後処理及び精製
の後に表題化合物２２８ｍｇ（３９２μモル、９１％）が結晶固体として単離さ
れる。
例８
１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１，
１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
８ａ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）
］−５−ヒドロキシ−１１β−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−５α−
エストレ−９−エン−１７−オン
マグネシウムチップ１．１７ｇを保護ガス下に無水テトラヒドロフラン４ｍｌ
中に予め装入し、かつ１，２−ジブロムエタン１滴を添加する。反応の開始の後
に無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）
ベンゼン（製造はJ.Amer.Chem.Soc.42,657(1920)参照）１２．７ｇの溶液を徐々
に滴加する。反応混合物をマグネシウムが完全に反応するまで還流に加熱する。
引き続き、０℃に冷却し、かつ塩化銅（Ｉ）２．３９ｇを添加する。無水テトラ
ヒドロフラン８０ｍｌ中の３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイ
ルビス（オキシ）］−５，１０−エポキシ−５α，１０α−エストレ−９(１１)
−エン−１７−オン（製造はTetrahedron Lett.26，2069-20
72(1985)参照）３ｇの溶液を徐々に滴加する。反応混合物を一晩室温で攪拌し、
次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで水性相を抽出し、有
機相を合わせ、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。濾過し、かつ真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからな
る混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物３
．７ｇが無色の泡として生じる。
８ｂ）３，３−[２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]−
１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)−１１β−[４−(フェニ
ルメトキシ)フェニル]−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、無水トルエン４８ｍｌ中の８ａ）に記載の化合物１．３５
ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１．１８ｇとメ
チルリチウム−リチウムブロミド−錯体の１．５モル溶液２．４ｍｌとからジエ
チルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合
物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物が無色の
泡として得られる。
８ｃ）３，３−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス（オキシ）
］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−（４−
ヒドロキシフェニル）−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジオール
８ｂ）で製造された化合物７３０ｍｇをメタノール１１ｍｌ中に溶かし、かつ
ギ酸アンモニウム３４１ｍｇ及び活性炭上の１０％パラジウム７３ｍｇを添加す
る。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＣｅｌ
洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。化合物８ｃ）６３１ｍｇが得られ、かつこ
れをそのまま反応させる。
８ｄ）１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−
（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン
８ｃ）に記載の化合物６３１ｍｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール１
１ｍｌ中で半濃縮硫酸水溶液０．４８ｍｌと反応させて、無色泡としての表題化
合物４２８ｍｇにする。
例９
１１β−[４−(アセチルオキシ)フェニル]−１７β−ヒドロキシ−１７α−(
１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−３−
オン
８ｄ）に記載の化合物３００ｍｇをピリジン１２ｍｌ中に溶かし、かつ無水酢
酸６１μｌと一緒に室温で４時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和
水溶液に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、真空中で濃縮す
る。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより表題化合物２４８ｍｇが無色の泡として生じる。
例１０
１７β−ヒドロキシ−１１β−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１７α−
(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４,９−ジエン−３−
オン
１０ａ）３，３−[２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]
−５−ヒドロキシ−１１β−[４−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル]−５ａ
−エストレ−９−エン−１７−オン
無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の３，３−[
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]−５，１０−エポキ
シ−５α，１０α−エストレ−９（１１）−エン−１７−オン６．０ｇ、無水テ
トラヒドロフラン１６０ｍｌ中の１−ブロム−４−[(メトキシメトキシ)メチル]
ベンゼン２２．３２ｇ（製造はSynth．Commun．20，1469-1472(1990)参照）、無
水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のマグネシウムチップ２．３５ｇ及び塩化銅（
Ｉ）４．７８ｇから、８ａ）に記載の方法と同様に、ヘキサン／酢酸エチルから
なる混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に表題化合
物７．１４ｇが無色の泡として得られた。
１０ｂ）３，３−[２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]
−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル−１１β−[４−[(メト
キシメトキシ)メチル]フェニル]−５α−エストレ−９−エン−５，１７β−ジ
オール
例１ｃ）と同様に、無水トルエン２００ｍｌ中の１０ａ）に記載の化合物４．
８５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン１８．２ｇ
及びメチルリチウム−リチウムブロミド−錯体のジエチルエーテル中の１．５モ
ル溶液４３．３ｍｌから生
じた試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物４．１３ｇが無色の泡として
得られる。
１０ｃ）１７β−ヒドロキシ−１１β−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−
１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４,９−ジエ
ン−３−オン
１０ｂ）に記載の化合物４．１３ｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール
６５ｍｌ中で、半濃縮硫酸水溶液２．８４ｍｌと反応させて、無色の泡としての
表題化合物２．２６ｇにする。 例１１
４−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２−ペン
タフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル]ベンズアルデヒド
１０ｃ）で製造された化合物４９７ｍｇをクロロクロム酸ピリジン４３１ｍｇ
と一緒にジクロロメタン１０ｍｌ中で室温で２時間撹拌し、次いで、シリカゲル
で濾過する。残留物を十分に酢酸エチルで後洗浄し、
濾液を真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物４１５ｍｇが無色の泡
として得られる。
例１２
４−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２−ペン
タフルオロエチル)エストラ−４,９−ジエン−１１β−イル]−安息香酸メチル
エステル
メタノール２．５ｍｌ中の１１で製造された化合物１２５ｍｇの溶液をメタノ
ール１．２５ｍｌ中のシアン化カリウム８１．４ｍｇに添加する。酸化マンガン
（ＩＶ）３９０ｍｇ及び氷酢酸２２ｍｌを反応混合物に添加し、次いで室温で１
時間撹拌する。Celite（登録商標）で濾過し、濾液を酢酸エチル／水中にいれ、
かつ水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮す
る。ヘキサン／酢酸エチルからの混合物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーの後に、表題化合物１２０ｍｇが無色の泡として得られる。 例１３
１７β−ヒドロキシ−１１β−[４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−１７
α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４,９−ジエン−
３−オン
１３ａ）３，３−[２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]
−５−ヒドロキシ−１１β−[４−[１−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル)オキシ]エチル]フェニル]−５α−エストレ−９−エン−１７−オン
無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３，３−[２，２−ジメチル−１，３−
プロパンジイルビス（オキシ）]−５，１０−エポキシ５α，１０α−エストレ
−９（１１）−エン−１７−オン１．６ｇ、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中
の２−[１−(４−ブロモフェニル)エトキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（製造
はArzneim．Forsch．25，1495-1501(1975)参照）７．４ｇ、無水テトラヒドロフ
ラン２ｍｌ中のマグネシウムチップ１．３ｇ及び塩化銅１．３ｇから８ａ）に記
載の方法と同様に、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてのシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物２．０６ｇがアセタール位置及
びベンジル位置のジアステレオマー混合物として得られた。
１３ｂ）３，３−[２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルビス(オキシ)]
−１７α−(１，１，２，２，２ペンタフルオロエチル)−１１β−[４−[１−[(
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]エチル]フェニル]−５α−エス
トレ−９−エン−５，１７β−ジオール
例１ｃ）と同様に、無水トルエン５０ｍｌ中の１３ａ）に記載の化合物１．４
５ｇを、１−ヨウ素−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン４．９ｇ及び
メチルリチウム−リチウムブロミド錯体の１．５モル溶液１１．７ｍｌからジエ
チルエーテル中で生じる試薬と反応させる。ヘキサン／酢酸エチルからなる混合
物を用いてのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物１．
２２ｇがアセタール位置及びベンジル位置のジアステレオマー混合物として得ら
れる。
１３ｃ）１７β−ヒドロキシ−１１β−[４−(１−ヒドロキシエチル)フェニ
ル]−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９
−ジ
エン−３−オン
１３ｂ）に記載の化合物１．２２ｇを３ｂ）に記載の方法と同様にメタノール
１８ｍｌ中で、半濃縮硫酸水溶液７７８μｌと反応させて、無色の泡としての表
題化合物６９３ｍｇにする。ベンジルカルビノールでのエピマー混合物が得られ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｊ 53/00 Ｃ０７Ｊ 53/00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，
ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ
Ｗ
(72)発明者 ギュンター ネーフ
ドイツ連邦共和国 ベルリン マルクグラ
ーフ―アルブレヒト―シュトラーセ ４
(72)発明者 クリストーフ クヴァリス
ドイツ連邦共和国 ベルリン ロッバーシ
ュタイク ７アー
(72)発明者 マーティン シュナイダー
ドイツ連邦共和国 ベルリン シュルーフ
ゼーシュトラーセ ６アー
(72)発明者 ウルリケ フアマン
ドイツ連邦共和国 ベルリン シャルロッ
テンブルガー ウーファー ４
(72)発明者 ホルガー ヘス シュトゥムプ
ドイツ連邦共和国 ベルリン マルプラケ
ットシュトラーセ ８
【要約の続き】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 一般式Ｉ ［式中、Ｒ1はメチル−基又はエチル基であり、 Ｒ2は式：ＣnＦmＨo（ここでｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ＞１かつ ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）で示される基であり、 Ｒ3は遊離のエーテル化又はエステル化されたヒドロキシ基であり、 Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって付加的結合又は メチレン基であり、 Ｓｔは部分式Ａ、Ｂ又はＣ： (ここで、Ｒ6は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−ア ルキル基又はハロゲン原子であり、 Ｒ7は水素原子、直鎖Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は分枝鎖Ｃ3〜Ｃ4−アルキル 基であるか、 又はステロイドＡＢＣ環系のＳｔがＡ又はＢである場合には更に、Ｒ6及び Ｒ7は一緒になって付加的な結合であり、 Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＝Ｎ−ＯＨ又は２つの水素原子であり、 Ｒ8は基Ｙ又は場合により基Ｙで数回置換されたアリール基であり、その際 Ｙは水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＲ9aＲ9b 、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−基、Ｃ1〜Ｃ10−アルコ キシ−基、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルオキシ−基、ベンゾイルオキシ−基、Ｃ1〜 Ｃ10−アルカノイル−基、Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル−基又はベンゾイル 基であり、かつＲ9a及びＲ9bは同じか又は異なり、かつＲ9も同様に水素原子又 はＣ1〜Ｃ10−アルキル基である)で示されるステロイドＡＢＣ環系である］で示 される１７α−フルオロアルキルステロイド、並びに基−ＮＲ9aＲ9bでは酸との 生理学的認容性の塩及びＲ9が水素の意味の基−ＣＯ2Ｒ9では塩基とのその生理 学的認容性の塩。 2. 式中のＳｔが部分式Ａのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α− フルオロアルキルステロイド。 ３． 式中のＳｔが部分式Ｂのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α −フルオロアルキルステロ イド。 4. 式中のＳｔが部分式Ｃのステロイド環系である、請求項１に記載の１７α− フルオロアルキルステロイド。 5. 式中のｎが２、３又は４である、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキ ルステロイド。 6. 式中のｏが０である、請求項５に記載の１７α−フルオロアルキルステロイ ド。 7. 式中のｎが２である、請求項６に記載の１７α−フルオロアルキルステロイ ド。 8. 式中のＲ3が遊離ヒドロキシ基である、請求項１に記載の１７α−フルオロ アルキルステロイド。 9. 式中のＲ8が基Ｙのいずれかである、請求項１に記載の１７α−フルオロア ルキルステロイド。 10．式中のＹがＣ1〜Ｃ10−アシル基である、請求項９に記載の１７α−フルオ ロアルキルステロイド。 11．式中のＹがホルミル基、アセチル基又はプロピオニル基である、請求項１０ に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。 12．式中のＹがＣ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル基である、請求項９に記載の１ ７α−フルオロアルキルステロイド。 13．式中のＹがヒドロキシメチル基又は１−ヒドロキシエチル基である、請求項 １２に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド。 14．式中のＹがヒドロキシ基である、請求項９に記載の１７α−フルオロアルキ ルステロイド。 15．式中のＹがアセチルオキシ基である、請求項９に記載の１７α−フルオロア ルキルステロイド。 16．式中のＹがメトキシカルボニル基である、請求項９に記載の１７α−フルオ ロアルキルステロイド。 17．式中のＲ8が基Ｙで置換されたアリール基である、請求項１に記載の１７α −フルオロアルキルステロイド。 18．アリール基がフェニル基、ナフタリニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基 、チエニル基又はピリジニル基である、請求項１７に記載の１７α−フルオロア ルキルステロイド。 19．式中のＲ8が４−シアンフェニル基である、請求項１８に記載の１７α−フ ルオロアルキルステロイド。 20．式中のＲ8が４−ハロゲンフェニル基である、請求項１８に記載の１７α− フルオロアルキルステロイド。 21．式中のＲ8が４−フルオロフェニル基である、請求項２０に記載の１７α− フルオロアルキルステロイド。 22．式中のＲ4及びＲ5がそれぞれ水素原子である、請求項１に記載の１７α−フ ルオロアルキルステロイド。 23．式中のＲ4及びＲ5が一緒になって付加的結合である、請求項１に記載の１７ α−フルオロアルキルステロイド。 24．式中のＲ6及びＲ7がそれぞれ水素原子である、請求項１に記載の１７α−フ ルオロアルキルステロイド。 25．下記の、請求項１に記載の１７α−フルオロアルキルステロイド： １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１， １，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−エストレ−４−エン−３−オン４’ [１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル オロエチル)エストレ−４−エン−１１β−イル][１，１’−ビフェニル]−４− カルボニトリル； １１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル] −４−イル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル オロエチル)エストレー４−エン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチ ル)−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストレ−４−エン−３−オン ； １１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒド ロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４, １５−ジエン−３−オン； ４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２− ペンタフルオロエチル)エストラ−４，１５−ジエン−１１β−イル][１，１’ −ビフェニル]−４−カルボニトリル； １１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル]−４−イル)−１７β−ヒド ロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４， １５−ジエン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチ ル)−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストラ−４，１５−ジエン− ３−オン； １１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１ ，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−３−オン； ４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２− ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル][１，１’− ビフェニル]−４−カルボニトリル； １１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル] −４−イル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフル オロエチル)エストラ− ４，９−ジエン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチ ル)−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストラ−４，９−ジエン−３ −オン； １１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１ ，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９，１５−トリエン−３ −オン； ４’−[１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−(１，１，２，２，２− ペンタフルオロエチル)エストラ−４，９，１５−トリエン−１１β−イル][１ ，１’−ビフェニル]−４−カルボニトリル； １１β−(４’−フルオロ[１，１’−ビフェニル]−４−イル)−１７β−ヒ ドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４ ，９，１５−トリエン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１７α−(１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチ ル)−１１β−[４−(３−ピリジニル)フェニル]エストラ−４，９，１５−トリ エン−３−オン； ６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−( １，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル)−４’Ｈ−ナフト[３’，２’，１ ’：１０，９，１１]エストレ−４−エン−３−オ ン； ４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α− （１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’ ，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−イル］ベンゾニトリル； ９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロ キシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフ ト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン； ９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２， ２−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン； ６’−アセチル−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ １，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’， １’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン； ４−［９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α− （１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’ ，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５ −ジエン−６’−イル］ベンゾニトリル； ９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロ キシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフ ト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オ ン； ９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２， ２−ペンタフルオロエチル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１ ，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ ン； １７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１ ，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３−オン； ９，１１α−ジヒドロ−６’，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１，１， ２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１ ０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン； １１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］− １７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル） エストラ−４，９−ジエン−３−オン； １１β−［４−（アセチルオキシ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７ α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３− オン； ６’−（アセチルオキシ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ− １７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１ ７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエ ン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１ ７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−３ −オン； ９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル） −１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［ ３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン； ４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α（１，１，２，２，２−ペ ンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデ ヒド； ４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α（１，１，２，２，２−ペ ンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド； ９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１， １，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’ ：１０，９，１１］エストレ−４−エン−６’−アール； ４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２− ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］安息香酸メ チルエステル； ４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２− ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン−１１β−イル］安息香酸メチルエ ステル； ９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１， １，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’ ：１０，９，１１］エストラ−４−エン−６’ −炭酸メチルエステル； １７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ −１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９− ジエン−３−オン； １７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ −１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストレ−４−エン −３−オン； ９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−６’−（１−ヒドロキシエチ ル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフ ト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストレ−４−エン−３−オン。 26．請求項１に記載の一般式Ｉの１７α−フルオロアルキルステロイド少なくと も１種並びに製剤学的に認容性の担持剤を含有する、医薬製剤。 27．付加的に抗エストロゲン作用を有する化合物を少なくとも１種含有する、請 求項２６に記載の医薬製剤． 28．薬剤を製造するための、請求項１に記載の一般式Ｉの１７α−フルオロアル キルステロイドの使用。 29．抗エストロゲン作用を有する化合物を付加的に用いる、請求項２８に記載の 使用。
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