JPH04505324A - ９α―ヒドロキシ―１９，１１β―橋かけステロイド、その製造およびこれを含有する調剤学的調製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ９α−ヒドロキシ−１９，１１β−柵か５けステロイド、その製造およびこれを 含有する詞剤竺的詞製剤本発明は、特許請求の範囲において記載した対象、つま り新規９α−ヒドロキシ−１９，１１β−橋かけステロイド、その製造、この化 合物を含有する一剤学的調製剤、医薬品を製造するためのその用途、ならびにこ のために必要な新規中間体に関する。

本発明による９α−ヒドロキシ−１９，１１β−橋かけステロイドは、一般式１ ： Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ：は水素原子、塩素原子、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル基を表し、 ＢおよびＧは、同じまたは興なり、それぞれ水素原子Ｃ３〜Ｃ４アルキル基、ま たは−緒になって炭素原子６および７どの間でのｊ［２の結合を表し、Ｂおよび Ｒ”は−緒になってメチレン基またはエチレン基を表し、 で示される環の基を表し、 その際、Ｒ１は、式Ｉにおいて記載したものをあられし、 Ｗから出発する点線は、場合により存在する二重結合を表し、 ＷはＣＨ，−１ＣＨ−１ＣＭ、　Ｃ）（！−またはＣＨＣＨ。

−基を表し、 Ｒ％／Ｒ’は、−ＯＲ’／−ＣｉｉｉＣ−υ−ＯＲ’／−（ＣＨり−−ＣＨ！− Ｒ’−ＯＲ’／−ＣＨ−ＣＨ（ＣＨＩ）、−ＣＨＩ−Ｒ督特表平４−５０５３２ ４　（６） −ＯＲ”／−Ｈ −ＯＲ”　／　−（ＣＨ２）　ｋ−ＣＢｔ　Ｃ−Ｕその際、Ｒ”は水素原子また は１〜４個の炭素原子を有するアシル基を表し、 Ｕは水素原子、アルキル基もしくはアシル基中でそれぞれ１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アシルオキ シアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基、それ ぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、０−アルキル基または０−アシル 基を表し、 Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基またはシアニド基、１〜４個の炭ｊｌ！原子を有 するＯ−アルキル基または〇−アシル基を表し。

Ｒ１０は水素原子、それぞれ１−１０個の炭素原子を有するアルキル基またはア シル基を表し。

ｍは０．１．２または３を表し、 ｋは０、ｌまたは２を表し、 その際、 Ｒ４およびＲ４１は、同じまたは異なり、それぞれ水素原子、シアニド基、−Ｏ Ｒ”−１−５（０）、ＲＩ’−１−Ｎ　（０）　１ｌＲＩＩＲ”−１−０−８Ｏ ，ＲＩ３−１−Ｐ（０）（ＯＲ”）ｘ、−５ｒＲ１４ｓ＊たは一８ｎＲ”ｓ基を 表し、その際、ｋは０．１寥たは２の数をを表し、ｎはＯまたはｌの数を表し、 Ｒ１’は水素原子または０１〜Ｃ，アルキル基を表し、ＨａｓはＲ”、シアニド 基または０１〜Ｃ１，アシル基を表し、 Ｒ”はペルフルオロ化したＣ３〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ”は０１〜Ｃ４アル キル基を表し、または８口およびＲ１！は、−Ｎ　（０）　、Ｒ”　Ｒ”基にお いてＮを組込んで５または６Ｊの複素還を形成し、その際、環中でなお他のへテ ロ原子Ｎ、０＊たはＳを含有してもよく、 ＹおよびＹ′は、同じまたは興なり、それぞれ直接結合、２０個までの炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖の、場合により二重または三重結合を有するアルキレ ン基、これは場合により１種以上のオキソ−１０１〜Ｃ３゜アシルオキシ−１− ＯＲ”−１−３（０）ｋＲ”−および／＊たｉ！−Ｎ　（０）、Ｒ”Ｒ”基によ り置換されていてもよく、場合により置換されたアリーレン基を表し、または Ｒ’−ＹおよびＲ”−Ｙ’は、−緒になって場合により置換された飽和または不 飽和のまたは芳書族の０〜２個の酸素原子、硫黄原子および／またはＮ　Ｒｌ　 １基を有する５または６員環の基を表し、ただしＲ１１がＣ１〜Ｃ，アルキル基 を表す場合にｋおよびｎは０より大きいものとし、 １１Ａは、次の式： その際、ＭおよびＮは一緒になって第二の結合を表し、または Ｍは水素原子を表し、およびＮはヒドロキシ基を表し、その際、Ｂ、　Ｒ’、Ｇ 、　Ｒ１，ＤおよびＥは、水素原子を表し、 および又は酸素原子、２個の水素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ−ＯＨを 表し。

Ｒ３およびＤは、同じまたは異なり、それぞれ水素原子、ニトリル基またはＣ１ 〜Ｃ４アルキル基または一緒になってメチレン基またはエチレン基を表し、Ｅは 水素原子、０１〜Ｃ４アルキル基を表し、ＤおよびＥは一緒になって、炭素原子 １および２の間の第二の結合を表し、 または−緒になって、メチレン基を表し、または ｂ） または Ｃ） を表し、その際、ＲＩ　１は水素原子またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表すコなら びに場合によりそれと酸との調剤学的に認容性の付加塩によって表される。

Ｙ−Ｒ’−ＨおよびＹ′は１位でオキソ基で置換されたエチレン基およびＲ４′ −Ｈｔ”ある場合、Ｙ’　−Ｒ４／としてアセチル基が存在し、これは本発明の 範囲内で重要な役割をはたす。

フェニル環の置換の場合、単置換は３位、４位または５位にあるのが有利であり 、二置換は、縮合した第２の環、たとえばシクロヘキセン環、ビロール環、フリ ル環、ビロリン環、１，３−ジオキサシクロペンテン環、ピラゾリン環、ジデヒ ドロモルホリン環、ジデヒドロピペリジン環、ジデヒドロピペラジン環、ジデヒ ドロビラン環、ピリミジン環、ピリジン環、ピラジン環、１，４−ジオキサシク ロヘキセン環を形成して４位および５位または３位および４位にあるのが有利で ある。

特表平４−５０５３２４　（７） Ｒ１オヨヒＲ”−ｔ、ｔ、＜ｉ＊Ｒ”、Ｒ”、　Ｂ％ＧオヨＴ７Ｄがアルキル基 である場合、これはＲ１の場合ｌまたは２個、Ｒ”の場合１〜８個、その他は１ 〜４個の炭素原子を有し、その際、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基が有利である。

Ｒ”はアシル基である場合、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ ル基およびベンゾイル基が有利である。

Ｒ”およびＲ′２が一緒になって璽素原子を組込んで複索環の５員または６員環 を表し、これはＮ−およびＣＭ子以外になお付加的に１個の０−またはＳ原子を 含有してもよく、たとえばビロール環、とロリジン環、ピペリジン環、ピペラジ ン環、モルホリン環、オキサ環およびチアゾリジン環ならびにチアジアゾリジン 環が挙げられる。

一般式１のＲ暴およびＲ′ならびにＲ７、Ｒ３、Ｒ−、Ｒ１０およびＵに含まれ るアルキル基、アルコキシ基ならびにアシルオキシ基は、それぞれ１〜４個の炭 素原子を含有し、この場合、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基 、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ホルミル基、ア セチル基、プロピオニル基およびインプロピオニル基が有利である。

Ｒ６中のアルケニル基のうち、Ｅ−またはＺ配置に存在することができるプロペ ニル基およびブテニル基が有利であり、つまりＲ′が−０Ｍ軍ＣＨ−（ＣＨｚ　 ）、ＣＨ，−Ｒ’である場合、ｋは有利にＯまたは１を表す。

一般式Ｉの新規化合物は、本発明により請求項１３による方法によって製造され る。

同様に、本発明の対象である一般式１１：Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し 、１は１または２の数を表し、 Ｋはケタールまたはチオケタールの形でブロックされたケト基を表し、 Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４ａ、Ｒ”　”、Ｙ’ およびＹｔＢは、シアニド基を除いて、Ｒ４、Ｒ４′、　ＹおよびＹ′と同様の ものを表し、この場合、場合により存在するヒドロキシ基、メルカプト基、アミ ノ基、オキソ基および／または１１３Ｍアセチレン基は保護されている〕の中間 体の製造のため、欧州特許出願公開ｊｉ０２ｓｓ４２８号明細書に記載された式 ）Ｉｌａ： ［式中、Ｒ１およびＫは前記したものを表し、Ｈａｌ′は塩素原子または臭素原 子を表すコの化合物から出発するか、または ｌＩｒ１ｍに欧州特許出願公開第０２８３４２８号明細書に記載された手順によ り得られた一般式ｌ１１ｂ：［式中、Ｒｉ８＋、ｙｌｌｌ、Ｒ４ａおよびＹａな らびにＫ、］およびＲ１はすでに前記したものを表す］の化合物から出発する。

一般式１１１ａもしくはｌｌＴｂの化合物において、一般に、さらに圧路させる 前にフェニル環の２位にある塩素原子を、たとえば倒８ａ）、ｂ）に記載したよ うな条件下で臭素原子（またはヨウ素原子）に交換することができる。

次の工程において、一般式１１１ａまたはＩ）Ｉｂの化合物を、たとえばＪ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　３８．　Ｎｏ、　１２゜５、２２６７　（１９７３） またはＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　４４．　Ｎｏ、　８゜Ｓ、　１３５１　 （１９７９）　に記載した手順によりたとえば過酸を用いた反応により、９．１ １−二重結合のエポキシ化により、一般式１１の化合物に変換する。エポキシ化 剤としてｍ−クロロ通安息香酸を用いるのが有利である。

場合により１９−フェニル環において存在する官能基の保護の後、一般式ＩＩの 新規化合物は環化される。

Ｋにより包括されるヒドロキシ保護基、メルカプト保護基およびケト保護基は、 酸性の媒体中で容易に分割可能な基、たとえばメトキシメチル基、エトキシメチ ル基、テトラヒドロピラニル墓、エチレンジオキシケタール晶、エチレンジチオ ケタール基または２．２−ジメチルトリメチレンジオキシケタール基である。

１９−フェニル環に存在する１または複数のヒドロキシ基は、塩基性で除去でき る基、たとえばメトキシ基により保護される。これはたとえばナトリウムチオフ ェルレートを用いた反応により再度分割することができる。アミノ基または第３ 級アセチル基（たとえばトリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基 ）のための保護基は、たとえば当業者には同様に公知で特表平４−５０５３２４ 　（８） あり、所望の反応手順によっても文献により公知の方法によっても分割すること ができる［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８０゜６２７、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、４ ６　（１９８６）　２２８０コ　。

式ＩＩから同様に本発明の対象である一般式ＩＶｂ：［式中、Ｒ１、Ｋおよび］ ならびＬ　Ｒ”　ａ、　Ｙ　’　”、Ｒａａおよびｙａは前記したものを表す］ の新規の９α−ヒドロキシ−１９，１１β−ステロイドへの反応は、反応種とし てアリールアニオンを介して行われ、これは一般式ＩＩの化合物の１９−フェニ ル環中でのオルト−塩素原子、臭素原子（またはヨウ素原子）のＭｅ４イオン、 Ｍ　ｇ　Ｘ”イオン、Ｃｕ’イオンまたはＣｕＸ◆イオン（Ｍｅ’ｓｗアルカリ イオン、Ｘ−Ｃｌ、Ｂｒ。

■）とのハロゲン−金属交換により得ることができる。

ハロゲン−金属交換およびそれに引続く一般式ＩＶｂの化合物への環化を行うた めに、たとえば不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル中のｎ−ブチルリチウム （例１ｂ参照）、ｔ−ブチルリチウムまたは金属性リチウムが使用される。

この場合、６員環（１１−Ｃ原子へ閉環）が生じ、５員環Ｃ９−０Ｍ子への閉環 ）が生じないのは意想外であったに追いない０票似の場合には、もっばら５員環 の形成が観察された（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　４３．　Ｎｏ、　１９゜ ５、３８００　（１９７８）およびＢａｌｄｗｉｎ−Ｒｅｇｅｌｎ　ｉｎ　Ｊ、 　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　７３４　（１９７６）参照）。

こうして得られた環化生成物を、一般式ｌに記載の最終的に所望の最終生成物へ 変換することは、文献に公知の方法と同様に（たとえば、　Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ、 　Ｊ、Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ、　”Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ 　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”。

Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　１９７２．　 Ｖｏｌ、ｌ　ａｎｄ　２；”↑ｅｒｐｅｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄｓ ”、　５ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　Ｐａｒｔｏｄｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ、　Ｔｈｅ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｖｏｌ、　１−１２ 参照）： まず最初に、 ａ）Ｃ−１７ヒドロキシ基を酸化し、引続き、ｂ）１９，１１β−フェニレン環 中の場合により保護基を有するヒドロキシ基から、この保護基を取去り、所望の 場合に、ヒドロキシ化合物から相応するペルフルオロアルキルスルホネート（Ｃ ，〜Ｃ，）を製造することができ、場合によりペルフルオロアルキルスルホネー トを直接かまたはペルフルオロアルキルスルホネート脱離基をスズトリアルキル 基と交換することにより相応するスズトリアルキル化合物を介して、場合により さらに反応させることにより１９，１１β−フェニレン環中に所望の置換モデル を有する化合物に変換するか、 またはまずｂ）次いでａ）を笑施し、その後、Ｃ）環りを、所望の方法で、公知 の方法で官能性にし、こうして得られた生成物に、３−オキソ基を放出する二と ができる脱水剤を作用させて、４（５）−二重結合を形成させると同時に水を分 割し、その際、所望の場合に、３−オキソ基の放出および水の分割が順々に行わ れ、引続き、場合により中間で放出される１９゜１１β−フェニレン環中におよ び／またはＺ中に含まれる官能基を新たに保護した後、ステロイド骨格の環Ａお よびＢに所望の官能基を導入するか、またはｄ）こうして得られた生成物を、３ −オキソ基を放出することができる脱水剤を作用させ、４（５）−二重結合を形 成させると同時に水を分割し、所望の官能基をステロイド骨格の項八およびＢに 導入し、引続き３−オキソ基を保護した後、環りを所望の方法で官能性にするか 、 または工程ａ）およびｂ）を工程Ｃ）またはｄ）の後に実施し、こうして得られ た生成物を、場合により保護基を取去り、所望の場合に、１９，１１β−フェニ レン環中に場合により含まれるヒドロキシ基、メルカプト基および／またはアミ ノ基をアルキル化するかまたはアシル化し、場合によりアリール置換基中にシア ニド基を導入し、場合によりアリール置換基中に場合により含まれるアミノ基お よび／またはスルフィド基を酸化し、場合によりヒドロキシルアミン−ヒドロク ロリドを用いて、Ｘがヒドロキシイミノ原子団Ｎ〜ＯＨを表す一般式Ｉの生成物 に変換させ、ならびに場合により調剤学的に認容性の酸付加塩を製造する。

この反応工程の経過において、中間体に、たとえばＺ中に含まれる官能基に対し て、引続く環ＡおよびＢの官能性化の際に、または引続く環りの形成の際に３− ケト基に対して、中間で新に保護基を導入する必要がある。

はとんど全ての最終生成物の製造に必要な１７β−ヒドロキシ基の酸化は、公知 の方法で、たとえばオツペナウアー酸化によりまたはクロム酸試薬（ジョーンズ 試薬またはクロム酸ピリジン）を用いて実施する。

同時の水分割下でおよび４（５）−二重結合の形成下で３−ケト官能基の放出は 、酸または酸性イオン交換体を用いて処理することにより行う。この酸性処理は 公知の方法で、相応する５α−ヒドロキシ−３−ケタールを水と混合可能な溶剤 、たとえばメタノール、エタノールまたはアセトンに溶し、この溶液に触媒員の 鉱酸またはスルホン酸、たとえばａｍ、硫酸、ホスホン酸、過塩素酸またはｐ− トルエンスルホン酸、または有機酸、たとえば酢酸を、存在する保護基が取去ら れかつ場合により水が分割するまで作用させること特表平４−５０５３２４　（ ９） により行われる。０〜１００℃の温度で進行するこの反応は、酸性イオン交換体 を用いて行ってもよい、この反応の進行は分析方法、たとえば取出した試料の薄 層クロマトグラフィーにより追跡することができる。

一般に、反応工程中での保護基の放出および水分側は、相応する５α−ヒドロキ シ−３−ケタールもしくは５−エン−３−ケタールを強酸媒体中で１例１ｉ）に 記載したと同様に、一定時間反応させることにより行った。しかし、本発明によ ると、まず相応する５α−ヒドロキシ−３−ケタールを、中程度の酸性媒体中で 、場合により０℃以下の温度で短時間処理することにより相応する５α−ヒドロ キシ−３−ケト化合物が得られ、場合により例８示したように単離することによ り、２つの別々の反応工程中で保護基の除去および水分側を実施することが同様 に良好に可能となる。この５α−ヒドロキシ−３−ケト化合物を、次に水を分割 させながら酸をさらに作用させることにより３−ケト−４−エン化合物に変換さ れる。

水分側なしでの保護基の選択的除去は、多くの場合、０℃以下で短時間に反応さ せる際に、強酸性媒体（たとえば４Ｎ　ＭＣＩ）中で行われる。

本発明の特別な利点は、１９−フェニル基に導入することができる置換基の広い 帯域幅にある（Ｍ、　Ｐｅｒｅｙｒｅ、　Ｊ、−Ｐ、　Ｑｕｉｎｔａｒｄ、　Ａ 、　Ｒａｈｍ、　Ｔｉｎ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ；　Ｂｕ ｔｔｅｒｂｏｒｔｈｓ、　１９８７）　、さらに、最終生成物において存在する 置換基Ｒ’−Ｙ−もしくはＲ”　−Ｙ′−は、一般式）Ｔｌｂの化合物を介して 直接導入することができる（欧州特許出願公開第０２８３４２８号明細書参照） 。

本発明のもう一つの実施態様を用いて、環化の直後に、すなわち環Ａ、Ｂおよび Ｄの構造決定の前、それと同時またはその直後にこの置換基を導入することによ り、１９，１１β−フェニレン基中の置換基を広い範囲にわたり変化させること ができる。これに対して、式ＩＶｂ中の１９，１１β−フェニレン基中に存在し かつ保護された１個以上のヒドロキシ基から保護基を取去り、この遊離ＯＨ化合 物からペルフルオロアルキルスルホン酸無水物（アルキル−＊Ｃ＋〜Ｃ，）を用 いた反応により公知方法［Ｐ、　Ｊ、　Ｓｔａｎｇ、　Ｍ、　Ｈａｎａｃｋ　ａ ｎｄ　Ｌ。

Ｒ，５ｕｂｒａ１１ａｎｉａｎ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　８５　（１９８２）］ により相応するペルフルオロアルキルスルホネート化合物が製造される。

この場合、遷移金属触媒反応（有利にＰｄ’）においてペルフルオロスルホネー ト放出基が、本質的にほぼ同時に置換されながら、所望の置換基またはこの前駆 体により追出されるように進行する（Ｊ、　Ｅ、　ＭｃＭｕｒｒｙａｎｄ　Ｓ、 　Ｍｏｈａｎｒａｊ、　Ｔｅｒｔａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２４．　 Ｎｏ、　２７゜Ｎｏ、　２７．３．２７２３−２７２６．１９８３；　Ｘ、　Ｌ ｕ　ｕｎｄ　Ｊ、　Ｚｈｕ、　Ｃｏｎｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｓ、　７２６ −７２７，１９８７；　Ｑ、　−Ｙ、　Ｃｈｅｎ　ｕｎｄＺ、　−Ｙ、　Ｙａｎ ｇ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２７．　Ｎｏ、　１０．３． １１７１−１１７４．　１９８６；　Ｓ、Ｃａｃｃｈｉ、Ｐ、Ｇ、Ｃ１ａｔｔｉ ｎｉ、Ｅ、Ｍａｒｅｒａ　ｕｎｄ　Ｇ、０ｒｔａｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７．Ｎｏ、３３．５．３９３１−３９３４，１９８６；　Ａ 、Ｍ、Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ　ｕｎｄ　Ｊ、Ｋ。

５ｔｉｌｌｅ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、１９８７．　１０９．　Ｓ、５４ ７８−５４８６）か、またはペルフルオロアルキルスルホネート化合物から、中 間体を介在させておよび遷移金属により接触させ、相応するトリオルガニルスタ ニル化合物、有利にトリーｎ−アルキルスタニル化合物を製造する［Ｊ、　Ｋ、 　５ｔｉｌｅ、＾ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｒｔ、　９８　（１９８６）、　Ｓ、　５ ０４−５１９］、これは引続き、ハロゲン置換された、有利に臭素置換されたか またはヨウ素置換された炭素環式（例６ｃ参照）または複素連成ｆｆｆ族化合物 （例３Ｃ参照）［Ｙ、　Ａｚｕｍａ、　Ｈ，Ｍｉｔｏｈ、　Ｃｏｍ＋ｍｕｎｉｃ ａｔｉｏｎｓ、　Ｓ、　５６４−５６５゜１９８６；　Ｔ、　Ｊ、　Ｂａ１ｌｅ ｙ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２７．　Ｎｏ。

３７、　Ｓ、　４４０７４４１０．１９８６］　（これは、場合によりなお他の 置換基を有していてもよい）を用いて反応させる；１９．１１β−７エニレン基 は、所望の置換基もしくは所望の置換基の前駆体を有している。この前駆体は、 有機化学の通常の方法により最終的に所望の化合物に継続処理することができる 。

１９フエニル環が２個の保護されたヒドロキシ基を有する場合、まず一方の（最 初の）ヒドロキシの保護基だけを選択的に除去し、遊離ヒドロキシ基を官能性に し、引続き場合により、Ｎ２のヒドロキシ基の保護基を分割し、このヒドロキシ 基を、場合により最初のヒドロキシ基に存在する官能基と反応させることにより 変成する。

３．４−二重結合の他に、１．２および／または６゜７−二重結合の導入は、公 知の方法により、脱水素剤、たとえば二酸化セレン、クロロアニル、タリウムト リアセテート、またはジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いてもしく はアリル−またはジェノールエーテル臭素化および引続く臭化水素分割により行 われる［Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ、　Ｊ、　Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ、　Ｏｒｇａｎｉｃ 　Ｒｅａｃｔｉ。

ｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎ ｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　１９７２．　Ｓ、　２６５−３７４． １：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４２．　（１９８６）２９７１コ　。

このアリル臭素化は、たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセト アミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはジブロモテト ラクロロエタンを用いて、ラジカル形成剤、たとえば過酸化ジベンゾイルの存在 で、溶剤中で行われる。

溶剤として、非プロトン性溶剤、たとえばジオキサンおよび＃ｉ素化した炭化水 素、たとえば四塩化炭素、クロロホルムまたはテトラクロロエチレンが挙げられ る。

この反応は、０℃〜溶液の沸点で行われる。

ジエノールエーテル臭素化は、たとえばステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　］、　 ２３３）中の手順と同様に実施される。

Δ６−二重結合の形成下での臭化水素分割は、６−ブロモ化合物を塩基性物質、 たとえば臭化リチウムお特表平４−５０５３２４　（１Ｑ） よび炭酸リチウムと共に、または臭化リチウムと炭酸カルシウムと共に、非プロ トン性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で、５０ないし１２０’Ｃの温度 で加熱して行われる。ＨＢｒ分割のもう一つの方法は、６−ブロモ化合物をコリ ジンまたはルチジン中で加熱することである。

飽和埋入からめ発し、たとえば、臭素化により２゜４−ジブロモ−３−ケトンに し、ジブロミドのたとえばジメチルホルムアミド中での炭酸リチウムまたは炭酸 カルシウムおよび臭化リチウムを用いた脱臭化水素により二重結合を１，２−お よび４，５位置に同時に導入することができる。

６−メチレン基の導入は、たとえば３−アミノ−３（４）、５　（６）−ジエン 誘導体から出発し、アルコール性溶液中でホルマリンと反応させることにより（ Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ、　５６　（１９７３）　２３９６）　６　 ａ−ヒドロキシメチル基にし、引続き、たとえばジオキサン／水中で塩酸を用い る酸性水分割させることにょろり行うか、または、３−アルコキシ−３（４）、 　５　（６）−ジエン誘導体から出発して、米国特許第４５４４５５５号明細書 に記載された方法と同様に行うか、または、３−オキソ−４（５）−エン誘導体 から直接出発し、５ｙｎｚｂｅｓＩｓ　（１９８２）　３４の手順と同様に行う ことができる。

６−メチレン化合物を６．６−エチレン化合物にメチレン化することは、ジメチ ルスルホキソニウムメチリドを用いて行う、このため、６−メチレン−ステロイ ドは、鉱油中の水素化ナトリウムおよびジメチルスルホキシドを用いたトリメチ ルスルホキソニウムヨーシトの懸濁液に、またはジメチルスルホキシド中のトリ メチルスルホキソニウムヨーシトおよび水素化ナトリウムの溶液に添加される。

この反応は、２０〜４０℃で１５〜６０分の後に完了する（Ｊ、　Ａ！１．　Ｃ ｈｅｗ、　Ｓｏｃ。

８４（１９６２）　８６６：欧州特許！０１５０１５７号明細書）。

２−メチレン基の導入はＡ、　Ｊ、　Ｍａｎｓｏｎ　ｕｎｄ　Ｗｏｏｄ　［：Ｊ 。

Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｒａ、　３２　（１９６７）　３４３４コの方法またはそこに 引用された方法と同様に行われる。

２−メチレン化合物を２．２−エチレン化合物にメチレン化することは、６−メ チレン化合物のメチレン化と同様に行うＣＣｈｅｒｇ、　Ｂｅｒ、　９ｇ（１９ ６５）　１４７０参照コ。

２位で千ノーもしくはジアルキル化した化合物は、たとえばり、　Ｎｅｄｅｌｅ ｃ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３０　（１９７４）　３２６３の方法と同様に 得ることができる。

１位もしくは７位でアルキル化された化合物は、公知の方法（Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ 、　Ｊ、Ａ、　Ｅ４ｗａｒｄｓ：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ 　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅｒ ｎｈｏｌｄＣｏｍｐａｎｙ　１９７２゜５ｅｉｔｅ　７５−８２，２；およびＪ 、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　９９（１９７７）　１６７３）により相応するエノンに１．４−もし くは１．６−付加により得ることができる。

６位でアルキル化された化合物は、たとえば相応する５α、６α−エポキシドの 開裂および継続反応により得ることができる（Ｊ、　Ｆｒ１ｅｃｌ、　Ｊ、　Ａ 、　Ｅｄｗａｒｄｓ：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　５ｔｅｒｏ ｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄＲｅｉｎｈｏｌｄ　Ｃ ｏｍｐａｎｙ　１９７２．５ｅｉｔｅ　８２−８６．２）　。

１α、２α−１６α、７α−１６β、７β−メチレン化合物または１α、２α− メチレン構造要素の、双方の６，７−メチレン構造要素との組合せは、ジアゾメ タンまたはジメチルスルホキソニウムメチリドの相応するエノンへの付加により 、もしくは相応するアリルアルコールのシモンズースミス反応（Ｊ、　Ｆｒ１ｅ ｄ、　Ｊ。

Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ：　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ、　ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　 １９７２．５ｅｉｔｅ　１００−１２６；　Ｒｅｖ、　Ｓｏｃ、　Ｑｕｉｍ、　 Ｍｅｘ、　（１９６９）　１７１Ａ：　Ｃｈｅｒｌ、　Ｂｅｒ、　１０１（１９ ６８）　９３５；　Ｃｈｅｗ、　Ｈｅｒ、　９９　（１９６６）　１１１８：　 Ｚｅｉｔｓｃｈｒ。

ｆ、　Ｎａｔｕｒｆ、　＋９ｂ　（１９６４）　９４４）により得ることができ る。

２および３位に環生成したイソオキサゾール環の製造は、２−ヒドロキシメチレ ン化合物の合成［５ｔｅｒｏｉｄｓ　６　（＋９６２）　＋７８；　Ｊ、　Ａｒ ｂｅｒ、　Ｃｈｅｒｔ、　Ｓｏｃ、　８３　（１９６１）　１４７８］およびヒ ドロキシルアミンとの反応を介して行う　［Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｎ、　６　（ １９６３）　ｌ］　。

［２，３−ｄ］エノンキサゾールも、２−シアノ−ステロイドの合成のために良 好な出発材料である［Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅ！１．６　（１９６３）　１コ　。

２および３位に環生成したピラゾール環の製造は、２−ヒドロキシメチレン−３ −オキソーエダクトとＲ日置換ヒドラジンとの反応により行う（米国特許ｊＩ３ ７０４２９５号明細書）。

ステロイド骨格のＣ−６にクロロ−もしくはメチル置換基を導入することは、た とえばドイツ連邦共和国特許出願公告第１１５８９６６号、米国特許第４５４４ ５５５号および米国特許１１４１９６２０３号明細書に記載された方法により相 応する６、７−エポキシドもしくは６−メチレン誘導体を介して行うか、ならび に酸性条件下で６−クロロ−３，５−ジェノールエーテルのジクロロジシアノベ ンゾキノン（ＤＤＱ）を用いた酸化により行うＣベルギー国特許＠６２１１９７ 号明細書（１９６２）コ。

オキソ基の除去により、一般式Ｉ　（ただし、Ｘは２つの水素原子を表す）の最 終生成物にすることは、たとえばドイツ連邦共和国特許出願公開ｊ１２８０５４ ９０号ＦＩＡ細書に記載された手順により、チオケタール化し、引続き還元分割 することにより行うことができる。

Ｄ−ホモステロイド骨格を有するエダクトは、たとえばＡｕ５ｔｒａｌｉａｎ　 Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８　（１９５５）、　５１９およびＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒｙ”　Ｖｏｌ　２ ．３８８に開示された手順と同様に、ティフッ−転位により得ることもできる。

必要な１７α−アミノメチル−１７β−ヒドロキシ化合物は、たとえばアンモニ アを用いた１７．２０−スピロエポキシドの開裂を介してま特表平４−５０５３ ２４　（１１） たはアセチル化した１７β−ヒドロキシ−１７α−シアノ化合物のリチウムアル ミニウム還元によって得ることができる。このスピロエポキシドは、相応する１ ７−ケトンをジメチルホルムアミド中でジメチルスルホニウムメチリドを用いて 反応させることにより得られる［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｆ、　ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅ ｍｉｅ　３１４　（１９７２）、　６６７−６６８コ、アセチル化したシアンヒ ドリンは、シアン化水素の相応する１７−ケトンとの付加、および引続き公知手 段（たとえば、Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　８　（１９５５Ｌ５ １９）によるアセチル化により得ることができる。

不飽和のＤ環を有するエダクトは、たとえば１７−ケトンの相応する二ノール化 合物の変成したサエグサー酸化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４２　（１９８６） 　２９７１）により得ることができる。たとえばトリメチルシリルエノールエー テルは、１７−ケトンをテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミド を用いて相応するエルレートに変換し、トリメチルクロロシランにより捕捉する ことにより製造することができる（Ｓ）＋ｎｔｈｅｓｉｓ　１１８３゜１）。

置換基Ｒ″およびＲ６の導入は、たとえばＣ−１７−ヒドロキシ基のオツペナア ウアー酸化により得られた１７−ケトンの核性付加によるＣ−１７−側鎖形成の 通常の方法により、および継続反応じ丁ｅｒｐｅｎｏ】ｄｓａｎｄ　５ｔｅｒｏ ｉｄｓ″、　５ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　Ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ、　 ＴｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｖａｔ、　１− １２）により行う。

Ｒ６としての置換基−ＣミＣ−Ｕ［式中、Ｕは前記したものを表すコの導入は、 一般式ＭＣ４ｉｉｉＣ−１Ｊ’［式中、Ｕはアルキン保護基、たとえばトリメチ ルシリル基またはτ−ブチルジメチルシリル基を表すが、Ｕが１〜４個の０厘子 を有するアルキル基を表す場合には、Ｕ′自体が基Ｕであるコで示される化合物 を用いて行う。

有機金属化合物はその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）生成することができ、１７−ケト ンを用いて反応させることもできる。たとえば、１７−ケトンに、適当な溶剤中 で、アセチレンおよびアルカリ金属、たとえばカリウム、ナトリウムまたはリチ ウムを、アルコールの存在でまたはアンモニアの存在で作用させることができる 。このアルカリ金属はたとえばメチルリチウムまたはブチルリチウムの形で作用 させてもよい。溶剤として、特にジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ オキサン、ベンゼンおよびトルエンが適当である。

３−ヒドロキシプロピン、−プロペンもしくは−プロペンを１７位に導入するこ とは、１７−ケトンと、プロパルギルアルコール（３−ヒドロキシプロピン）の ジアニオン、たとえばその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）産生じたプロパルギルアルコ ールのニカリウム塩との反応により１７α−（３−ヒドロキシプロブ−１−イニ ル）−１７β−とドロキシ誘導体にするかまたは３−ヒドロキシプロピンの金属 誘導体、たとえばｌ−リチウム−３−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ ）−プロブ−１−イン−１−イドとの反応により１７−［３−（テトラヒドロビ ラン−２′−イルオキシ）−プロブ−１−イニルツー１フβ−ヒドロキシ誘導体 にし、これを引続き水素化して１７−（３−ヒドロキシプロピル−もしくはヒド ロキシプロペニル）１７β−ヒドロキシ化合物にするこができる。これは、たと えば溶剤、たとえばメタノール、エタノール、プロパツール、テトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）または酢酸エステル中で、貴金属触媒、たとえば白金またはパラジ ウムを添加しながら、室温でかつ常圧で水素化することにより行う。

相同のヒドロキシアルキン基、ヒドロキシアルケン基およびヒドロキシアルカン 基の導入は、相応する方法で、プロパルギルアルコールの同族体を用いて行う。

ヒドロキシプロペニル基中にＺ配置の二重結合を有する化合物は、アセチレン性 三重結合を失活した貴金属触媒を用いて水素化することにより生じる（Ｊ、　Ｆ ｒ１ｅｄ、　Ｊ、　Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏ ｎｓ　ｉｎ　ＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ 　Ｃｏ＋ｍｐａｎｙ　１９７２．５ｅｉｚｅ　１３４；ｕｎｄ　Ｈ，Ｏ，Ｍｏｕ ｓｅ：　Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１９７２、 ５ｅｉｔｅ　１９）　、失活した貴金属触媒として、たとえばアミンの存在での 硫酸バリウム上の１０％のパラジウム、または酢酸鉛（１■）の添加下での炭酸 カルシラム上での５％パラジウムが挙げられる。この水素化は当量の水素の吸収 の後で中断される。

ヒドロキシプロペニル基中でＥ配置の二重結合を有する化合物は公知方法でアセ チレン性に三重結合の還元により生じる。この文献中で、アルキンのトランスオ レフィンへの一連の変換法が記載されている、たとえば液体アンモニア中でのナ トリウムを用いた還元（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　６３　（＋９４１ ）　２１６）　、液体アンモニア中でのナトリウムアミドを用いた還元（Ｊ、　 Ｃｈｅｗ。

Ｓａｃ、　１９５５．３５５８）　、低分子アミン中テノリチウムを用いた還元 （Ｊ、　Ａ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　７７　（１９５５）　３３７８）、ホウ 素を用いた還元（Ｊ、　Ａｒｓ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９３’（１９７１） ３３９５　ｕｎｄ　９４　（１９７２）　６５６０）　、ジイソブチルアルミニ ウムヒドリドおよびメチルリチウムを用いた還元（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　８９　（１９６７）　５０８５）および特にリ チウムアルミニウムヒドリド／アルコラード（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ！１．　Ｓ ｏｃ、　８９　（１９６７）　４２４５）が記載されている。もう一つの方法は 、水またはジメチルホルムアミドの存在で、弱酸性媒体中で、硫酸クロム（ＩＩ ）を用いた三重結合の還元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８６　（１ ９６４）　４３５８）ならびに、一般に酸化段階の変化での遷移金属化合物の作 用による還元である。

ヒドロキシアルケンの導入は、相応する金属化したヒドロキシアルケニル化合物 の付加により、たとえば１−リチウム−３−（テトラヒドロビラン−２′　−イ 特表平４−５０５３２４　（１２） ルオキシ）プロブ−１（Ｅ）−ｘン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ。

４０２２６５）または１−リチウム−３−（テトラヒドロピラン−２１−イルオ キシ）−プロブ−１（Ｚ）−エン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９ｇ１．９９９）に より直接行うことができる。同族体はこの種と同様に導入することができる。

１７位に３−ヒドロキシプロパンを導入することは、同様に、１７−ケトンを３ −ハロゲンプロパツールの金属誘導体を用いて１７−（３−ヒドロキシプロピル ）−１７β−ヒドロキシ化合物もしくは末端のヒドロキシ基が保護された化合物 へ直接反応させることにより行われ、その際、このヒドロキシ基は金属化工程で 、アルコラードとして（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１．ｅｔｔｅｒｓ　］’１１ ７ｓ、　３０１３）または保護した官能基として（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、 　３Ｖ’。

１９４７）存在する。保護基としてたとえばエトキシエチル基、テトラヒドロピ ラニル基およびメトキシメチル基が挙げられる。

Ｒ’／Ｒ’が次の式： を表す一般式１の最終生成物が所望の場合、１７−（３−ヒドロキシプロピル） −化合物を公知の方法で、たとえばジョーンズ試薬、軟マンガン鉱、ピリジニウ ムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、クロム酸−ビリジンまたはフ ェチゾン試薬（Ｆｅｔｉｚｏｎ−Ｒｅａｇｅｎｚ）炭酸銀／セライト（Ｃｏｍｐ ｔ、　ｒｅｎｄ、　２６７　［＋９６８］９００）を用いて酸化する。

Ｒ’／Ｒ’が次の式： を表す一般式Ｉの最終生成物の製造は、相応する１７−（３−ヒドロキシプロブ −１−（Ｚ）−二重ルー１７−β−ヒドロキシーエダクトの閉環反応により行う 。

Ｒ’／Ｒ’が一緒になって次の式： を表す場合、前記したジヒドロフラン化合物を触媒により水素化させるか、また は相応する１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシ化合物番環 化させる。

１７−シアンメチル側鎖の構成は、公知方法で、１７−ケトンから、たとえば１ ７−スピロエポキシドを介して、およびＺ、　Ｃｈｅｗ、　１８　（１９７８） 　２５９−２６０によりＨＣＮを用いたスピロエポキシドの分割により行われる 。

１７−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も、公知の方法で、たとえばＪ、　Ｏｒｇ 、　Ｃｈｅｗ、　４７　（１９８２）、　２９９３−２９９５、　Ｃｈｅｒｎ、 　Ｂｅｒ、　１１３　（１９８４）、　’＋１８４もしくは米国特許第４６００ ５３８号明細書に記載された方法により行われる。

次の原子団： の導入のため、トシルメチルイソシアニド（Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｄ、　１９７２２ １３＞を用いて１７−ケトンを１７−ニトリル化合物（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　３１（１９７５）、２１５１）に変換し、これをメチルリチウムまたはメチル マグネシウムプロミドを用いて１７−アセチル化合物に変換し、これをテトラヒ ドロフラン中でに−ｔ−ブチレートを用いてエノール化し、ヨウ化メチルと反応 させて所望の１７α−メチル−１７β−アシル原子団を提供する。ニトリルへの メチル付加および引続くアルキル化の順序は、逆に実施してもよい。

Ｚ中、もしくは１９，１１β−フェニレン環中に存在する遊離ヒドロキシ−もし くはヒドロキシ−、メルカプト−および／またはアミノ基は、公知方法でアルキ ル化するか、またはアシル化することができる。

１９．１１β−フェニレン環中に含まれるスルフィドおよび／またはジアルキル アミンは、適当な酸化剤（たとえば過酸化水素もしくは過酸）により所望のスル ホキシド（ｎＩｌｌｌｌ）、Ｎ−オキシド（ｎ＝１）［たとえば、Ｋｏｎｔａｋ ｔｅ　（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）　１９８６．３．　Ｓ、　１２参照コもしくはス ルホン（ｎ＝２）に変換することができる。

ジアルキルアミン−置換基を１９，１１β−フェニレン環中に有する化合物は、 たとえばＯｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　７．１９８　（１９５３）、　Ｋ、　 Ｌ　Ｂｅｎｔｌｅｙ、　Ｔｅｃｂｍｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ ｒｎｉｓｔｒｙ　１１．７７３　（１９６３）および）Ｉｏｕｂｅｎ４ｅｙ１． ５／４．１５１　（＋９６０）に記載された手順と同様に、非プロトン性溶剤、 たとえばジオキサン、ペンゾールまたはトルエン中で、高めた温度（ブラウンに よるアミン分解）でブロモシアンを用いた反応により、裏好な収率で、相応する （Ｎ−シアン−Ｎ−アルカリアミノアリール）誘導体に変換することができる。

これは最終生成物におけるＲ”の最終的に所望のものに応じて、公知の方法で還 元させて相応するジアルキルアミン化合物（たとえばトルエン中でジイソブチル アルミニウムヒドリドを用いてＮ−ホルミル−Ｎ−アルキルアミノフェノ・−ル 中間体にして、引続き水素化アルミニウムリチウムを用いる）もしくはＮ−Ｈ− Ｎ−アルキル化合物にする（たとえば水素化アルミニウムリチウムまたは液体ア ンモニア中でリチウムを用いる）、この後者は、引続き所望の場合に文献に公知 の方法によりアシル化し、場合により、引続き公知方特表千４−５０５３２４　 （１３） 法で、たとえば水素化アルミニウムリチウムを用いて新規のジアルキルアミン誘 導体に還元する（ドイツ連邦共和国特許１１３６２３０３８号明細書参照）。

Ｘが酸素原子を表す一般式ｌの得られた化合物は、所望の場合に、−２０〜＋４ ０℃の温度でｊｌＩ３級アミシアミンでヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反 応させることによりオキシム（Ｘがヒドロキシイミノ原子団Ｎ　ＯＨ１を表し、 その際、ヒドロキシ基はシン−またはアンチ位置にあってもよい）に変換するこ とができる。適当な第３級塩基は、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ ン、とリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４ ゜３．０コノネン−５（ＤＢＮ）および１，５−ジアザビシクロ［５，４，０’ ｌウンデセン−５（ＤＢＵ）であり、その際ピリジンが有利である。

一般式１の新規の化合物ならびに調剤学的に認容性の酸とそれとの付加塩は有効 な医薬である。これはゲスターゲンレセブターに対して強い親和性を有し、抗ゲ スターゲン、抗グルココルチコイドおよび抗ミネラルコルチコイド特性に関して 意想外に広い範囲を有する。この重要な生物学的有効性は医療目的に利用するこ とができる。

この種の優れた抗ゲスターゲン活性を有する作用物質は、流産の誘発のために適 している、それというのもこの物質は妊娠の維持に必要なプロゲステロンをレセ プターから追出すためである。従って、これは性交後の受精率の制御のためのそ の用途に関して有効でありかつ重要である。

この物質はホルモン性の不規則に対して、月経開始のため、分娩誘導のためおよ び子宮内膜様増殖の治療のために使用してもよい、さらに、この物質はホルモン 依存性のガンの治療のために使用することができる。

一般式Ｉの化合物の抗ゲスターゲン作用の測定のために、代表して、欧州特許出 願公開第０２８３４２８号明細書、１２頁に記載されたラット堕胎テストの９α 、１７β−ジヒドロキシ−１７−（プロブ−１−イニル）−１１β、］　９−　 ［４−（３−ピリジル）−〇−フェニレン］−４−アンドロステン−３−オ、ン を用いて実施した： 投与ｓ、　ｃ、　Ｉ！胎数／処理数 ｍｇ／動物／ｄ −）　病理学的着床位置 対照 ベンジルベンゾ ニート／ヒマシ油　０／４ 本発明による一般式１の化合物ならびに調剤学的に認容性の酸とそれとの付加塩 は、抗グルココルチコイド活性を有し、従って、コルチコイド誘因性障害（緑内 障）の治療のための医薬として、ならびにグルココルチコイドを用いた長期治療 の際に生じる副作用（クッシング症候群）に対抗するための医薬として使用する ことができる。従って、この物質はグルココルチコイドの過分泌に関して起因す る障害、特に脂肪過多症、動脈硬化症、高血圧症、骨粗露症、ＩＩ尿病、ならび に不眠症に対抗することができる。

抗ミネラルコルチコイド特性を有する本発明による一般式Ｉの化合物ならびに調 剤学的に認容性の酸とそれとの付加塩は過アルドステロン症が関与している疾患 状態の治療のために使用することができる。

従って、本発明は、調剤学的に認容性の、つまり、使用した投与量において毒性 でない一般式Ｉの化合物、ならびに調剤学的に認容性の酸とそれとの付加塩を主 体として、場合により常用の助剤および担持剤と一緒に有する医薬にも関する。

本発明による化合物およびその塩は、調剤学の公知の方法により、腸管、経皮、 腸管外または局所適用のための調剤学的調製剤に加工することができる。この化 合物は、錠剤、糖衣錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、坐刑、植込剤、注射可能な 無菌の水溶液または油性溶液、懸濁液またはエマルション、軟膏、クリームおよ びゲルの形に加工することができる。

この場合、この作用物質は、調剤学において常用の助剤、たとえばアラビアゴム 、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤 、たとえばＴｗｅｅｎｓ□Ｑ　またはＭｙｒｊ’［Ｆ］、ステアリン酸マグネシ ウム、水性または非水性担持剤、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、 保存剤および味覚調整のための芳瞥剤、（たとえば精油）と混合することができ る。

従って、本発明は、作用物質として少くとも１つの特表千４−５０５３２４　（ １４） 本発明による化合物または調剤学的に認容性の酸とそれとの付加塩を含有する調 剤学的調製剤でもある。

本発明による生成物と酸との付加塩として、得にヒドロクロリドおよびメタンス ルホネートが挙げられる。

この投与単位は作用物質的１〜１００ｍｇを含有する。

本発明による化合物の投与は、ヒトの場合、１日あたり約１〜１０００　ｍ　ｇ である。

次に、本発明による化合物を実施例につきさらに詳説する。

例１ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−エチル−〇−７エニレン） 　−１７−（プロプ−１−イニル）−４−アンドロステン−３−オンａ）１９− （２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチ レンジオキシ）−９α、１２α−エポキシアントロスタン−５α、１７β−ジオ ール メチレンクロリド０．８１中の１９−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）− ３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９，１１−アンドロステ ン−５α、１７β−ジオール４７．６ｇ　（８２，６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温 で順番に０．５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液２２５ｍ１および６７％のｍ−ク ロロベルベンゾエート２２．６ｇを添加した。引続き、この反応混合物を１．５ 時間後攪拌した。後処理のために水相を分離し、これを少量のメチレンクロリド で抽出し、有機相を合わせた。これを順番に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、５％ 苛性ソーダ液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。

粗製生成物（４７，４ｇ）の純度は、次のｂ）の反応に対して十分であった。特 性調査のために、この粗製生成物４００ｍｇを、酢酸エチル／ヘキサンからなる 混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。１９−（２−ブロモ −５−メトキシフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ ）−９α、１１α−エポキシアントロスタン−５α、１７β−ジオール３５７　 ｍ　ｇが得られた。

ｂ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（ ４−メトキシ−〇−フェニレン）−アントロスタン−５α、９α、１７β−トリ オール 無水ジエチルエーテル３５０ｍ１に溶した１９−（２−ブロモ−５−メトキシフ ェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９α。

１１α−エポキシアントロスタン−５α、１７β−ジオール４１．４ｇ　（７０ ｍｍｏｌ）を、室温で保護ガス下で０．８工−テル性メチルマグネシウムヨーシ ト溶液４３５ｍ１に添加した。３０分間後攪拌した後、この反応混合物に１．６ Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）８２５ｍｌを添加し、−晩中後攪拌し た。

引続きこれを注意深く氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、有機相を分離 し、水相を酢酸エチルで後抽出した。この有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生物（３７，２ｇ）を 酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー にかけ、白色のフオームとして目的化合物３１．３ｇが得られた。融点Ｍ２５４ 〜２５５℃（酢酸エチル）ｃ）　５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２ −ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−メトキシ−〇−フェ ニレン）アントロスタン−１７−オン ピリジン１２０ｍ１およびメチレンクロリド８７５ｍ１からなる混合物に０℃で 少しずつ二酸化クロム３５゜Ｉｇを添加した。引続き、メチレンクロリド１００ ｍ１に溶した３、３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、 １９−（４−メトキシ−〇−フェニレン）−アントロスタン−５α、９α、１７ β−トリオール３０ｇを同じ温度でゆっくりと滴加し、この反応混合物を水浴温 度でさらに１．５時間後攪拌した。攪拌を終了した後、固体成分が沈澱し、上澄 相をデカントして除去し、沈澱物をメチレンクロリドで数回よく洗浄した０合わ せた有機相を、０．５Ｍの水酸化カリウム溶液で洗浄することにより残留した無 機成分を除去し、水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した 。この残分を酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてシリカゲルのクロマ トグラフィーにより目的化合物２６．７ｇが白色フオームとして単離された。

ｄ）　５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−１１β、１９−（４−ヒドロキシ−〇−フェニレン）−アントロスタ ン−１７−オン ５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ ）−１１β、１９−（４−メトキシ−０−フェニレン）−アントロスタン−１７ −オン２５．５ｇ　（５０ｍｍｏ　ｌ）を無水ジメチルホルムアミド２５０ｍ１ ！：’１１し、保護ガス下でナトリウムチオメチレート１４ｇを添加した。不活 性ガス雰囲気下でこの反応混合物を３時間加熱還流させ、引続き室温に冷却し、 次いで氷水４１に注いだ、この反応混合物が白色固体として凝集するまで後攪拌 した。引続き、吸引濾過し、多量の水で洗浄し、真空中で乾燥特表千４−５０５ ３２４　（１５） した、目的化合物２２．６ｇが粗製生成物として得られ、この純度は後続する反 応にとって十分であった。

ｅ）　５α、、′９α−ジヒドロキシー３．３−　（２，２−ジメチルトリメチ レンジオキシ）−１１β、１９−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ− 〇−）二重しン）−アントロスタン−１７−オン５α、９α−ジヒドロキシ−３ ，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−ヒト ロキシー〇−フェニレン）−アントロスタン−１７−オン２１．８５ｇ　（４４ ｍｍｏｌ）を無水メチレンクロリド６７５ｍ１に溶し、４−ジメチルアミノピリ ジン２９．８ｇを添加した。保護ガス下で、この溶液を引続き一７０℃に冷却し 、無水メチレンクロリド６０ｍ１中に博したトリフルオロメタンスルホン酸無水 物９．７ｍｌをゆっくりと滴加することにより添加した。３０分間後攪拌した後 、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機相を分離し、水 相をメチレンクロリドで数回抽出した０合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残分を、酢酸エチ ル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、 目的化合物２３．１ｇが白色フオームとして得られた。

ｆ）　５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−１１β、１９−（４−ビニル−〇−）二重しン）−アントロスタン− １７−オン ５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ ）−１１β、１９−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシー〇−フェニレ ン）−アントロスタン−１７−オン４ｇを無水ジメチルホルムアミド６４ｍ１に 溶し、塩化リチウム５４２ｍｇ、テトラキストリフェニルパラジウム０．３７ｇ およびトリブチルビニルスズ２．３４ｍ１を添加した。引続き、この反応混合物 を１．５時間１１０℃で保護ガス下で攪拌し、次いで室温に冷却した。セライト で濾過し、フィルター残分を酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。二の残分を酢 酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに かけると、目的化合物２゜９６ｇが白色フオームとして生じた。

ｇ）　５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−１１β、１９−（４−エチル−〇−フェニレン）−アントロスタン− １７−オン ５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ ）−１１β、１９−（４−ビニル−〇−）二重しン）−アントロスタン−１７− オン１．５ｇを無水テトラヒドロフラン１５ｍ１ｌ二溶し、ピリジン１．５ｍｌ を添加した後、硫酸バリウム上のパラジウム１５０ｍｇ（１０％）を触媒として 用いて常圧で水素化した。当量の水素を吸収した後、この反応混合物をセライト を介して吸引濾過し、この濾過残分を酢酸エステルで後洗浄し、濾液を真空中で 濃縮した。酢酸エチルからこの粗製生成物を晶出させると、目的化合物１．２６ ｇが得られた。

ｈ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９〜（ ４−エチル−〇−フェニレン）−１７−（プロプ−１−イニル）−アントロスタ ン−５α、９α、１７β−トリオール 無水テトラヒドロフラン３０ｍ１を０℃でプロピンで飽和した。引続き、この溶 液に１．６Ｍのブチルリチウム溶液３．７ｍｌ　（ヘキサン）の溶液に、大きく 温度上昇させずにゆつ（りと滴加した。１５分間後攪拌した後、無水テトラヒド ロフラン６ｍｌに溶した５αｌ　９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメ チルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−エチル−〇−）二重しン） −アントロスタン−１７−オン３００ｍｇの溶液を、反応混合物に水浴冷却でゆ フ（りと滴加し、これを−晩中後攪拌した。その後、この反応混合物を水に注ぎ 、水槽を酢酸エチルで抽圧し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナ トリウムで乾燥し、有機相を真空中で濃縮した後、残分を酸化アルミニウム（中 性、段ＩＩＩ）のクロマトグラフィーにかけた。目的化合物２９５ｍｇが白色フ オームとして得られた。

ｉ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−エチル−〇−）ユニ しン）−１７−（プロブ−１−イニル）−４−アンドロステン−３−オン３．３ −　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−エチル −〇−）ユニしン）−１７（プロブ−１−イニル）−アントロスタン−５α。

９α、１７β−トリオール２８０ｍｇをアセトン２０ｍ１に溶し、４Ｎ塩酸０． １ｍｌを添加した。４０℃で３時間攪拌した後、この反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム溶液に注ぎ、水相をメチレンクロリドで抽出した。合わせた有機相を 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した 。

残分を酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いたシリカゲルのクロマトグラ フィーにより、目的化合物２３４ｍｇが白色フオームとして得られた。融点！１ ５５〜１６０℃（ヘキサン／メチレンクロリド）例２ 特表平４−５０５３２４　（１Ｂ） ９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−ビニル−〇−フェニレン） −１７−（プロブ−１−イニル）−４−アンドロステン−３−オンａ）　３．３ −　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−ビニル −〇−フェニレン）−１７−（プロブ−１−イニル）−アントロスタン−５α、 ９α、１７β−トリオール 例１ｈ）に記載した手順と同様に、ｆ）で製造したケト化合物１ｇを相応する１ ７−プロピニル化合物に変換した。上記の化合物０．９７ｇが白色フオームとし て得られた。

ｂ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−ビニル−〇−）ユニ しン）　−１７−（プロブ−１−イニル）−４−アンドロステン−３−オン例１ ｉ）に記載した手順と同様に、ｄ）で製造したプロピニル化合物０．９ｇを反応 させた。目的化合物６６０ｍｇが白色フオームとして得られた。

融点＝１７１〜１７５℃（ジイソプロピルエーテル／メチレンクロリド） 例３ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−［４−（３−ピリジル）−〇−フ ェニレン］−１７−（プロブ−１−イニル）−４−アンドロステン−３−オ〉ａ ）　５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオ キシ）−１１β、１９−（４−トリーｎ−ブチルスタニル−０−フェニレン）− アントロスタン−１７−オン 例１ｅ）で製造したトリフレート２．６ｇを無水ジオキサン４１ｍ１に溶し、保 護ガス下で、ヘキサ−ｎ−ブチルスズ６．２ｍ１．塩化リチウム５２１ｍｇ、お よびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１９０ｍｇを添加した。引続 き、この反応混合物を１００℃に加熱し、１時間後攪拌し、室温に冷却し、真空 で濃縮した。残分を酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてシリカゲルの クロマトグラフィーにかけた。上記の化合物２．７５ｇが白色フオームとして得 られた。

ｂ）　５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）−１１β、１９−［４−（３−ピリジル）−〇−フエニレンコーアンド ロスタンー１７−オン ａ）で製造したスズオルガニル２．７ｇを無水トルエン４１ｍ１に溶し、テトラ キストリフェニルホスフィンパラジウム１９０ｍｇおよび３−ブロモピリジン４ ｍｌを添加した。引続きこの反応混合物を１７時間１１０℃で加熱し、室温に冷 却し、真空中で濃縮した。

この残分を、酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマ トグラフィーにかけた。上記の化合物１．４７ｇが白色フオームとして得られた 。

ｃ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９− 　［４−（３−ビリジルーローフェニレン］−１７−（プロブ−１−イニル）− アントロスタン−５α、９α、１７β−トリオール例１ｈ）に記載した手順と同 様に、ｂ）で製造したケト化合物４ＱＯｍｇを相応する１７−プロピニル化合物 に変換した。上記の化合物４０２ｍｇが白色フオームとして得られた。

ｄ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−Ｃ４−（３−ピリジル）− 〇−フェニレン〕−１７−（プロブ−１−イニル）−４−アンドロステン−３− オン 例１ｉ）に記載した手順と同様に、Ｃ）で製造したプロピニル化合物３８０ｍｇ を反応させた。目的化合＠２８８ｍｇが白色フオームとして得られた。

融点−２０３〜２０５℃（ジイソプロピルエーテル）例４ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−メトキシ−０−フェニレン ）−４−アンドロステン−３−オン 例１ｉ）に記載した手順と同様に、例１ｂ）で製造したヒドロキシ化合物０．５ ｇを反応させた。目的化合物３０６ｍｇが白色フオームとして得られた。融点− １７５〜１７７℃（酢酸エチル） 例５ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−ヒドロキシ−〇−）ユニし ン）−４−アンドロステン−３−オン ａ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９− （４−ヒドロキシ−〇−フェニレン）−アントロスタン−５α、９α、１７β− トリオール 例１ｄ）に記載した手順と同様に、例１ｂ）で製造したメトキシ化合物２．５ｇ を反応させた。酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロ マトグラフィーにより、フェノール２．１５ｇが白色フオームとして得られた。

ｂ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−（４−ヒドロキシ−〇−フ ェニレン）−４−アンドロステン−３−オン 例１４）に記載した手順と同様に、ａ）で製造したフェノール７５０　ｍ　ｇを 反応させた。＠的化合物３９特表千４−５０５３２４　（１７） ４ｍｇが白色フオームとして得られた。

融点−１４６〜１４８℃（酢酸エチル）例６ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−［４−（４−シアノフェニル）− ０−フェニレンツー４−アンドロステン−３−オン ａ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９− （４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−〇−フェニレン）−アントロスタ ン−５α、９α、１７β−トリオール 例１ｅ）に記載した手順と同様に、例５ａ）で製造したフェノール１．２５ｇを 反応させた。酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマ トグラフィーによりトリフレート１．３ｇが白色フオームとして得られた。

ｂ’）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９− （４−トリーｎ−ブチルスタニル−〇−フェニレン）−アントロスタン−５α、 ９α、１７β−トリオール 例３ｍ）に記載した手順と同様に、ａ）で製造したトリフレート１．２５ｇを反 応させた。酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマト グラフィーによりスズオルガニル１．５３ｇが白色フオームとして得られた。

ｃ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−　 ［４−（４−シアノフェニル）−〇−フェニレンコーアンドロスタンー５αｌ　 ９α。

１７β−トリオール 例３ｂ）に記載した手順と同様に、ｂ）で製造したスズオルガニル１．５ｇを、 ４−ブロモベンゾニトリル４ｇと反応させた。酢酸エチル／ヘキサンからなる混 合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによりカップリング生成物０．７ ３ｇが白色フオームとして得られた。

ｄ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１１β、１９−［４−（４−シアノフェニ ル）−ｏ−フェニレンツーアンドロスエン−３−オン 例１４）に記載した手順と同様に、Ｃ）で製造したベンゾニトリル７００ｍｇを 反応させた。目的化合物５１２ｍｇが白色フオームとして得られた。

融点−１８６〜１９０℃（ジイソプロピルエーテル）例７ １１β、１９−（４−ジメチルアミノ−〇−）ユニしン）−９α、１７β−ジヒ ドロキシ−１７−（プロプ−１−イニル）−４−アンドロステン−３−オンａ） １９−（３−ジメチルアミノフェニル）−３゜３−（２，２−ジメチルトリメチ レンジオキシ）−９（ｌ　ｌ）−アンドロステン−５α、１７β−ジオール１９ −（２−クロロ−５−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（２，２−ジメチル トリメチレンジオキシ）−９（１１）−アンドロステン−５α、１７β−ジオー ル１０ｇを保護ガス下でメタノール５００ｍ１中に装入し、アンモニウムホルミ ネート５．８ｇ炭素上の（１０％）パラジウム２．５．ｇを順番に添加した。室 温で１８時間後攪拌した後、この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中 で１縮し、残分をメチレンクロリドに収容した。この有機相を水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製生成物の純度は次の反応のために十 分であった。この物質を完全に特性調査するために、ヘキサン／酢酸エチルから なる混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。上記の化合物７ ３ｍｇが白色フオームとして単離した。

ｂ）　１９−　（２−ブロモー５−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（２， ２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９（１１）−アンドロステン−５α、１ ７β−ジオール ａ）で製造した粗製生成物９ｇを０℃でメチレンクロリド４５０ｍ１中に装入し 、トリメチルアミン３゜１ｍｌおよびＮ−ブロモスクシンイミド３．７８ｇを順 番に添加した。水浴温度で４８８時間後攪拌た後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液 を添加し、この水相をメチレンクロリドで抽出した９合わせた有機相を水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。

残分を、ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマトグ ラフィーにかけた。上との化合物９．７ｇが白色フオームとして得られた。

ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−３−［９α、１１α−エポキシ−５α、１７β−ジヒド ロキシ−３，３−（２゜２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン −１９−イルクーフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノオキシド 無水メチレンクロリド１６０ｍ１中のｂ）で製造したプロミド８．２ｇの溶液に 、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍ１およびｍ−クロロベルベンゾエー ト１８．２ｇを順番に添加した。引続き、この反応混合物を室温で１時間後攪拌 し１次いで５％の苛性ソーダ液を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、真空で濃縮した。こうして得られた粗製生成物（９，１ｇ）を次の反応に 直接使用した。

特表平４−５０５３２４　（１９） ｄ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−０−）工二しン）−３，３−４２ ，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−５α、９α、１７β −トリオール 例１ｃ）に記載された手順と同様に、Ｃ）で得られた粗製生成物９．１ｇをＩＭ のエーテル性メチルマグネシウムヨーシト溶液１４０ｍ１および１．６Ｍのｎ− プチルリチウム溶液（ヘキサン）３６０ｍｌと反応させた。ヘキサン／酢酸エチ ルからなる混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより上記の化合 物３．５４ｇが白色フオームとして単離した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ１，）　［δ］　ｐｐＨ：　７．１ｇ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ 雪９．５）１ｚ）；６゜５９（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ−９，５およびＪ１１１２）１ｚ ）　；６．３９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１ｔ２Ｈｚ）　；５゜８７　（ＩＨ，ｓ）　； ５．３６　（１）１．　ｓ）；３．６８　（１）１．　ｎ）　：３．６５−３． ３５　（４Ｈ，ｍ）　；３゜１５　（１）１．　ｄ、　Ｊ、−１７，５Ｈｚ）　 ；２．９４（ＩＨ，ｍ）　；２．８７　（６Ｈ，ｓ）　；２．７５（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ、−１７，５Ｈｚ）　：１．０２（３Ｈ，ｓ）　；０．９６　（３Ｍ、 　ｓ）　；０．２２（３Ｈ，５）ｅ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミノ− ０−フェニレン）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α 、９α−ジヒドロキシ−アントロスタン−１７−オン Ｎ−クロロスクシンイミド７００ｍｇを０℃で無水メチレンクロリド７０ｍ１中 に装入した。ジメチルスルフィド０．４９ｍ１を添加した後、この混合物を３０ 分間後攪拌した。引続き、無水メチレンクロリド３５ｍ１に溶したｄ）で製造し た１７−ヒドロキシ化合物３．５ｇをゆっくりと添加した。水分の遮断下に１゜ ５時間後攪拌した後、トリエチルアミン０．９１ｍ１を反応混合物に添加した０ 次いで、これを水に注ぎ、水相をメチレンクロリドで抽出し、有機相を飽和塩化 ナトリウム溶液で洗浄した。引続き、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で 濃縮した。残分をヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルのク ロマトグラフィーにかけることにより、前記ケトン２゜９８ｇが白色フオームと して得られた。

ｆ）　１１β、１９−（４−ジメチルア、ミノ−〇−）ユニしン）−３，３−（ ２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−（プロプ−１−イニル）−ア ントロスタン−５α、９α、１７β−トリオール例１ｈ）に記載された手順と同 様に、ｅ）で製造したケト化合物０．５ｇを相応する１７−プロピニル化合物に 変換した。上記の化合物４７３ｍｇが白色フオームとして単離した。

ｇ）１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−〇−）ユニしン）−９α、１７β− ジヒドロキシ−１７−（プロブ−１−イニル）−４−アントロスタン−３−オン 　例１１）に記載された手順と同様に、ｇ）で製造した１７−プロピニル化合物 ４５０ｍｇを目的化合物に変換した。上記の化合物２１２ｍｇが白色フオームと して単離した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｚＣＩｚ）　ＣδＥ　ｐｐｍ：　７．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ− ９，５Ｈｚ）：６．６３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９，５およびＪ、　−２Ｈｚ） 　；６．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＋　−２Ｈｚ）　：５．９９　（１）１．　ｓ） ；３．４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ、！１７．５Ｈｚ）　；３．１３　（ＩＩ、　ｍ） 　；２．９３　（６Ｈ，ｓ）；２．８６（１）１．ｄ、Ｊｚｇ１７．５Ｈｚ）； １．９（’３８．ｓ）；０．４（３Ｈ，ｓ）例８ １１β、１９−（４−エチル−Ｏ−フェニレン）−５α、９α−ジヒドロキジア ンドロスタン−３，１７−ジオン 例１ｇ）で製造したケト化合物５００ｍｇを７０％の酢酸１０ｍ１中で目的化合 物に反応させた（約６０分間攪拌）、生じた反応混合物を水で希釈し、水相をメ チレンクロリドで抽出した１合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ び食塩溶液で順番に洗浄し、引続き硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮し た後、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。目的化合物２１２ｍｇ が白色フオームとして単離した。

融点：１５５〜１６０℃（酢酸エチル）例９ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−メチル−１１β、１９−［４−（３−ピリ ジル）−ｏ−フェニレン］−アンドロステン−３−オン ａ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−メチル−１ １β、１９−［４−（３−ピリジル）−０−フェニレンツーアンドロスタンー５ α、９α、１７β−トリオール 無水テトラヒドロフラン１５ｍ１に溶した５α、９α−ジヒドロキシ−３，３− （２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−　［４−（３−ピ リジル）−〇−フェニレンコーアンドロスタンー１７−オン１．１ｇを、０℃で ゆっくりと、ジエチルエーテル中の１．６Ｍのメチルリチウム溶液１７．２ｍｌ に添加した。引続き、この反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液に注 ぎ、水相を酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し 、真空中で濃縮した後、残分をメタノール／酢酸エチルからなる混合物を用いる シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。出発材料１３５ｍｇが再生し、上記 の化合物８７５ｍｇが白色フオームとして得られた。

ｂ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−メチル−１１β、１９−　Ｃ４−（ ３−ピリジル）−ｏ−７二重特表平４−５０５３２４　（１９） レン］−４−アンドロステンー３−オン例１ｉ）に記載された手順と同様に、ａ ）で製造したメチル化合物８００ｍｇを反応させた。目的化合物５３５ｍｇが白 色フオームとして得られた。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ１，）　［δコ　ｐｐｍ：　８．５）（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＋！５１（ｚおよびＪ、ｌＩｏ、５Ｈｚ）；７．８８（ｌ）ｌ、ｄ　ｂｒｅｉ ｔ、Ｊ−８，５Ｈｚ）７．２８−７．５５（５Ｈ。

！ｌ）　；６．０２（ＩＨ，ｓ）；３．５４　（ＩＨ，ｄ、　ＪＩＩ１７．５Ｈ ｚ）　；３．２３　（ＩＨ，ｄ　ｂｒｅｉｔ　Ｊ−５）１ｚ）；２．９９（ＬＨ ，ｄ　Ｊ−１７，５Ｈｚ）；１．３（３Ｈ，ｓ）；０．４（３Ｈ，ｓ）［α　コ 　！０．！　＋　４　５　°　（Ｃ）！　Ｃｌ　ｓ　；　ｃ　−０、５０５）例 １０ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロブ−１−イニル）− １１β、１９−［４−（３−ピリジル）−〇−フ二重しン］−４−アンドロステ ン−３−オン ａ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−（３−ヒド ロキシプロプ−１−イニル）−１１β、１９−　［：４−　（３−ピリジル）− 〇−フ二重しン］−アントロスタン−５α、９α、１７β−トリオール 無水テトラヒドロフラン１００ｍ１中に、保護ガス下で０℃でプロパルギルアル コール５．５ｍｌおよび５α、９α−ジヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチ ルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−［４−（３−ピリジル）−〇−フェ ニレン］−アントロスタン−１７−オン３．８ｇを装入し、引続きカリウムメチ レート１５．７ｇを添加し、この反応混合物をゆっくりと室温に加熱しながら一 晩中後攪拌した。引続き、水冷した飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、水相を酢 酸エステルで抽出した０合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃 縮した後、残分をメタノール／酢酸エチルからなる混合物を用いるシリカゲルの クロマトグラフィーにかけた。出発材料２６０ｍｇが再生され、上記の化合物４ ．０９ｇが白色フオームとして得られた。

ｂ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロブ−１−イニ ル）−１１β、１９−［４−（３−ピリジル）−０−フェニレンツー４−アンド ロステン−３−オン 例１ｉ）に記載された手順と同様に、ａ）で製造したヒドロキシプロピニル化合 物４ｇを反応させた。結晶質の目的化合物が酢酸エチルから得られた。

融点：２０６〜２０８℃（酢酸エチル）［α　コ　”　５ｍ＋５７　°　（ＣＨ Ｃｌ　ｘ　；　ｃ　−０、５０５）例１１ ９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−イ ニル）−１１β、１９−［４−（３−ピリジル）−〇−フ二重しン］−４−アン ドロステン−３−オン ９α、１７β−ジヒドロキシ−ｌツー（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）− １１β、１９−［４−（３−ピリジル）−〇−フエニレンコー４−アンドロステ ン−３−オン１．７ｇをテトラヒドロフラン１７ｍ１およびエタノール１７ｍ１ からなる混合物に博し、ピリジン１．７ｍｌを添加し、触媒として硫酸バリウム 上のパラジウム（１０％）１７０ｍｇを使用しながら常圧で水素化した。当量の 水素を吸収した後、この反応混合物をセライト７濾過し、この濾過残分を酢酸エ チルで後洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残分をエタノールから再結晶させた 。Ｉｌ的化合物１．３ｇが得られた。

融点：２５５〜２５７℃（エタノール）［ａｌ”ｏ−＋９２°　（ＣＨＣｌｍ； ｃ−０，５０５）例１２ ２’　、５’−ジヒドロ−１１β、１９−［４−（３−ビリジル）−〇−フェニ レン】−９α−ヒドロキシ−スピロ−［アトロスト−４−工ン−１７β、２′− フラン］−３−オン ０℃で９４，１７β−ジヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロブ−１−（Ｚ ）−イニル）−１１β。

１９−　［４−（３−ピリジル）−〇−フェニレンツー４−アンドロステン−３ −オン１．５ｇを無水ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に装入し、トリメチルア ミン４．３ｍｌを添加した。メタンスルホン酸クロリド０．６ｍｌを添加した後 、この反応混合物を０℃で２時間後攪拌した。引続き、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液に注ぎ、水相をメチレンクロリドで抽出した１合わせた有機相を飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残分を酢 酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに かけ、目的化合物１．１５ｇが得られた。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤｘＣ］ｚ）　Ｃδ］　ｐｐｍ：　８．８５（ＩＨ，ｓ　ｂ ｒｅｉｔ）；８．５８（ＩＨ，ｍ）　＋７．８８（１）！、　ｎ）　；７．３− ７．５５　（５Ｍ、　ｍ）　；６．０３　（ＩＮ、　ｓ）　：５．８７−５．９ ７　（２Ｈ，ｍ）　；４．５５−４．７　（２Ｈ，ｒｎ）　；３．５４（ＩＮ、 　ｄ　ｌｌ！１７．５Ｈｚ）　：０゜４５　（３Ｈ，ｓ） 例１３ １９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−（エチニル）−１１β、１９−　［４− （３−ピリジル）−ｏ−フェニレン］−４−アンドロステン−３−オンａ）　３ ．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−（エチニル）−１１ β、１９−［４−特表千４−５０５３２４　（２Ｇ） （３−ピリジル）−０−フェニレンツーアンドロスタン−５α、９α、１７β− トリオール 例１ｈ）に記載された手順と同様に、例３ｃ）で製造したケトン２ｇをエチニル 化合物に変換した。上記の化合物１．９８ｇが白色フオームとして得られた。

ｂ）　９α、１７β−ジヒドロキシ−１７−（エチニル）−１１β、ｌ　９−　 ［４−（３−ピリジル）−〇−フ二重しンツー４−アンドロステン−３−オン例 １ｉ）に記載された手順と同様に、ａ）で得られたエチニル化合物１．９ｇを反 応させた。結晶貿の目的化合物１．２８ｇが酢酸エチルから得られた。

融点：２４０〜２４２℃（酢酸エチル）〔α］！０Ｄ賦＋９２°　（ＣＨＣｌ　 ｓ　：　ｃ冨０．５０５）

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ２は水素原子、塩素原子、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル基を表し、 ＢおよびＧは同じまたは異なり、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ま たは一緒に炭素原子６および７の間の第２の結合を表し、 ＢおよびＲ２は一緒になって、メチレン基またはエチレン基を表し、 Ｚは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ その際、 Ｒ１は一般式Ｉにおいて挙げられたものを表し、 Ｗから出発する点線は場合により存在する二重結合を表し、 Ｒ６／Ｒ６は−ＯＲ７／−Ｃ≡Ｃ−Ｕ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＯＲ７／−（ＣＨ２）■−ＣＨ２−Ｒ■−ＯＲ７／−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｋ −ＣＨ２−Ｒ６−ＯＲ１０／−Ｈ −ＯＲ１０／−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ≡Ｃ−Ｕ▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼を表し、 その際、Ｒ７は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアシル基を表し、Ｕ は水素原子、アルキル基またはアシル基においてそれぞれ１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アシルオキ シアルキル基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル 基、Ｏ−アルキル基またはＯ−アシル基を表し、 Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基またはシアニド基、１〜４個の炭素原子を有する Ｏ−アルキル基またはＯ−アシル基を表し、 Ｒ１０は水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基またはア シル基を表し、ｍは０、１、２または３を表し、 ｋは０、１または２を表し、 その際、Ｒ４およびＲ４′は同じまたは異なり、それぞれ水素原子、シアニド基 、−ＯＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１１−、−Ｎ（Ｏ）ａＲ１１Ｒ１２−、−Ｏ− ＳＯ２Ｒ１２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２、ＳｉＲ１４３またはＳｎＲ１４３ 基を表し、その際、ｋは０、１または２の数を表し、ｎは０または１の数を表し 、 Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２はＲ１１、シアニ ド基、またはＣ１〜Ｃ１０アシル基を表し、 Ｒ１３はベルフルオロ化したＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ４ アルキル基を表し、またはＲ１１およびＲ１２は、−Ｎ（Ｏ）ａＲ１１Ｒ１２基 において、Ｎを組込んで５または６員の複素環を形成し、その際、環中でなお他 のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有してもよく、 ＹおよびＹ′は、同じまたは異なり、それぞれ直接結合、２０個までの炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖の、場合により二重または三重結合を有するアルキレ ン基、これは場合により１種以上のオキソ−、Ｃ１〜Ｃ１０アシルオキシ−、− ＯＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１１−および／または−Ｎ（Ｏ）ａＲ１１Ｒ１２基 により置換されていてもよい、場合により置換されたアリーレン基を表し、また は Ｒ４−ＹおよびＲ４′Ｙ′は、一緒になって場合により置換された飽和または不 飽和のまたは芳香族の０〜２個の酸素原子、硫黄原子および／またはＮＲ１１基 を有する５または６員環の基を表し、ただしＲ１１がＣ１〜Ｃ４アルキル基を表 す場合にｋおよびｎは０より大きいものとし、 環Ａは、次の式： ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し その際、ＭおよびＮは一緒になって第二の結合を表し、または Ｍは水素原子を表し、およびＮはヒドロキシ基を表し、その際、Ｂ、Ｒ３、Ｇ、 Ｒ３、ＤおよびＥは、水素原子を表し、 およびＸは酸素原子、２個の水素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ〜ＯＨを 表し、 Ｒ３およびＤは、同じまたは異なり、それぞれ水素原子、ニトリル基またはＣ１ 〜Ｃ４アルキル基または一緒になってメチレン基またはエチレン基を表し、Ｅは 水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、ＤおよびＥは一緒になって、炭素原子 １および２の間の第二の結合を表し、 または一緒になって、メチレン基を表し、または ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ または ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、その際、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す］で示さ れる９α−ヒドロキシ−１９，１１β−橋かけステロイドならびに場合によりそ れと酸との調剤学的に認容性の付加塩。
2. ２．Ｒ２、ＢおよびＧがそれぞれ水素原子を表す請求項１記載の化合物。
3. ３．ＢおよびＧは一緒になって二重結合を表し、Ｒ２は本素原子を表す請求項１ 記載の化合物。
4. ４．ＹおよびＹ′はそれぞれ直接結合を表し、Ｒ４およびＲ４′はそれぞれ水素 原子を表す請求項１記載の化合物。
5. ５．ＹおよびＹ′はそれぞれ直接結合を表し、Ｒ４は水素原子を表し、Ｒ４′は ２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換された窒素原子を表す請求項１記載の化合物 。
6. ６．ＹおよびＹ′はそれぞれ直接結合を表し、Ｒ４は水素原子を表し、Ｒ４′は Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を表す請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｙは直接結合を表し、Ｒ４およびＲ４′はそれぞれ水素原子を表し、Ｙ′は オキソ基またはＯＲ１１基により置換されている直鎖または分枝鎖の、場合によ り二重結合および／または三重結合を有する２０個までの炭素原子を有するアル キレン基を表し、その際、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す 請求項１記載の化合物。
8. ８．Ｒ４−ＹおよびＲ４′−Ｙ′は一緒になって、０〜２個の酸素原子、硫黄原 子および／またはＮＲ１１基を有する飽和、不飽和または芳香族の５または６員 環の基を表し、その際、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す請 求項１記載の化合物。
9. ９．Ｙ′−Ｒ４′は水素原子を表し、Ｙ−Ｒ４はエチル基、ビニル基、イソプロ ピル基、イソペンチル基、ブロプ−１（Ｚ）−エニル基、ブロプ−１（Ｅ）−エ ニル基、ブロプ−２−エニル基、エチニル基、プロピニル基、ブロプ−２−イニ ル基、メトキシ基、チオメチル基、チオエチル基、１−ヒドロキシエチル基また はジエトキシホスホリル基、置換または非置換の、炭素環式または複素還式アリ ール基を表す請求項１記載の化合物。
10. １０．アリール基がフェニル基、ナフチル基、２−メトキシフェニル基、３−メ トキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４ −トリル基、２−ジメチルアミノ基、３−ジメチルアミノ基、４−ジメチルアミ ノ基、フリル−２−基、フリル−３−基、チエニル−２−基、チエニル−３−基 、ピリジル−２−基、ピリジル−３−基、ピリジル−４−基、ピリミジニル基、 チアゾリル基、イミダゾリル基を表す請求項９記載の化合物。
11. １１．一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒｊはメチル基またはエチル基を表し、１は１または２の数を表し、 Ｋはケタールまたはチオケタールの形でブロックされたケト基を表し、 Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４′ａ、Ｙａ およびＹ′ａは、シアニド基を除いて、Ｒ４、Ｒ４′、ＹおよびＹ′と同様のも のを表し、この場合、場合により存在するヒドロキシ基、メルカブト基、アミノ 基、オキソ基および／または第３縁アセチレン基は保護されている］で示される 化合物。
12. １２．一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１はメチル基またはエチ ル基を表し、１は１または２の数を表し、 Ｋはケタールまたはチオケタールの形でブロックされたケト基を表し、 Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４′ａ、Ｙａ およびＹ′ａは、シアニド基を除いて、Ｒ４、Ｒ４′、ＹおよびＹ′と同様のも のを表し、この場合、場合により存在するヒドロキシ基、メルカブト基、アミノ 基、オキソ基および／または第３級アセチレン基は保護されていおり、ならびに 、ＱはＲ５を表し、ＳはＲ４または一緒にケト酸素原子を表す］で示される９α −ヒドロキシ−１９，１１β−橋かけステロイド。
13. １３．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ２は水素原子、塩素原子、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル基を表し、 ＢおよびＧは同じまたは異なり、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ま たは一緒に炭素原子６および７の間の第２の結合を表し、 ＢおよびＲ２は一緒になって、メチレン基またはエチレン基を表し、 Ｚは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ その際、Ｒ１は一般式Ｉにおいて挙げられたものを表し、 Ｗから出発する点線は場合により存在する二重結合を表し、 Ｒ６／Ｒ６は−ＯＲ７／−Ｃ≡Ｃ−Ｕ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＯＲ７／−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｒ４−ＯＲ７／−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｋ −ＣＨ２−Ｒ４−ＯＲ１０／−Ｈ −ＯＲ１０／−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ≡Ｃ−Ｕ▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼を表し、 その際、Ｒ７は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアシル基を表し、Ｕ は水素原子、アルキル基またはアシル基においてそれぞれ１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アシルオキ シアルキル基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル 基、Ｏ−アルキル基またはＯ−アシル基を表し、 Ｒ９は水素原子、ヒドロキシ基またはシアニド基、１〜４個の炭素原子を有する Ｏ−アルキル基またはＯ−アシル基を表し、 Ｒ１０は水素原子、それぞれ１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基またはア シル基を表し、ｍは０、１、２または３を表し、 ｋは０、１または２を表し、 その際、Ｒ４およびＲ４′は同じまたは異なり、それぞれ水素原子、シアニド基 、−ＯＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１１−、−Ｎ（Ｏ）ｋＲ１１Ｒ１２−、−Ｏ− ＳＯ２Ｒ１３−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２、ＳｉＲ１４３またはＳｎＲ１４３ 基を表し、その際、ｋは０、１または２の数を表し、ｎは０または１の数を表し 、 Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２はＲ１１、シアニ ド基、またはＣ１〜Ｃ１０アシル基を表し、 Ｒ１３はベルフルオロ化したＣ１〜Ｃ４アルキル基を表しＲ１４はＣ１〜Ｃ４ア ルキル基を表し、またはＲ１１およびＲ１２は、−Ｎ（Ｏ）ａＲ１１Ｒ１２基に おいて、Ｎを組込んで５または６員の複素還式基を形成し、その際、環中でなお 他のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有してもよく、 ＹおよびＹ′は、同じまたは異なり、それぞれ直接結合、２０個までの炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖の、場合により二重または三重結合を有するアルキレ ン基、これは場合により１種以上のオキソ−、Ｃ１〜Ｃ１０アシルオキシ−、− ＯＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１１−および／または−Ｎ（Ｏ）ｋＲ１１Ｒ１２基 により置換されていてもよい、場合により置換されたアリーレン基を表し、また は Ｒ４−ＹおよびＲ４′Ｙ′は、一緒になって場合により置換された飽和または不 飽和のまたは芳香族の０〜２個の酸素原子、硫黄原子および／またはＮＲ１１基 を有する５または６員環の基を表し、ただしＲ１１がＣ１〜Ｃ４アルキル基を表 す場合にｋおよびｎは０より大きいものとし、 環Ａは、次の式： ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 その際、ＭおよびＮは一緒になって第二の結合を表し、または Ｍは水素原子を表し、およびＮはヒドロキシ基を表し、その際、Ｂ、Ｒ２、Ｇ、 Ｒ２、ＤおよびＥは、水素原子を表し、 およびＸは酸素原子、２個の水素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ〜ＯＨを 表し、 Ｒ２およびＤは、同じまたは異なり、それぞれ水素原子、ニトリル基またはＣ１ 〜Ｃ４アルキル基または一緒になってメチレン基またはエチレン基を表し、Ｅは 水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、ＤおよびＥは一緒になって、炭素原子 １および２の間の第二の結合を表し、 または一緒になって、メチレン基を表し、または ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ または ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、その際、Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す］で示さ れる化合物ならびに場合によりそれと酸との調剤学的に認容性の付加塩の製造方 法において、一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１はメチル基またはエ チル基を表し、１は１または２の数を表し、 Ｋはケタールまたはチオケタールの形でブロックされたケト基を表し、 Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４′ａ、Ｙａ およびＹ′ａは、シアニド基を除いて、Ｒ４、Ｒ４′、ＹおよびＹ′と同様のも のを表し、この場合、場合により存在するヒドロキシ基、メルカブト基、アミノ 基、オキソ基および／または第３級アセチレン基は保護されている化合物をエポ キシ化して、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｉ、Ｋ、Ｈａｌ、Ｒ ４ａ、Ｙａ、Ｒ４′ａ、Ｙ′ａは、式Ｉと同様のものを表す］で示される化合物 にし、次に、このエポキシ化した化合物ＩＩを環化して、一般式ＩＶａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）〔式中、Ｒ４ａ，Ｒ４′ａ、Ｙａ およびＹ′ａは、シアニド基を除いて、Ｒ４、Ｒ４′、Ｙお上びＹ′と同様のも のを表し、この場合、場合により存在するヒドロキシ基、メルカブト基、アミノ 基、オキソ基および／または第３級アセチレン基は保護されており、ならびに、 Ｑはもっばらβ−ヒドロキシ基を表し、Ｓはもっばらα−水素原子を表す〕で示 される中間体にし、および、次に、 ａ）Ｃ−１７ヒドロキシ基を場合により、酸化し、引続き、 ｂ）１９，１１β−フェニレン環にある場合により保護基を有するヒドロキシ基 から、この保護基を取去り、所望の場合に、ヒドロキシ化合物から相応するベル フルオロアルキルスルホネート（Ｃ１〜Ｃ４）を製造することができ、場合によ りベルフルオロアルキルスルホネートは直接かまたはベルフルオロアルキルスル ホネート脱離基をスズトリアルキル基と交換することにより相応するスズトリア ルキル化合物を介して、場合によりさらに反応させることにより１９，１１β− フェニレン環中に所望の置換モデルを有する化合物に変換するか、 またはまずｂ）次いでａ）を実施し、その後、ｃ）環Ｄを、所望の方法で、公知 の方法で官能性にし、こうして得られた生成物に、３−オキソ基を放出すること ができる脱水剤を作用させて、４（５）−二重結合を形成させると同時に水を分 割し、その際、所望の場合に、３−オキソ基の放出および水の分割が順々に行わ れ、引続き、場合により中間で放出される１９，１１β−フェニレン環中におよ び／またはＺ中に含まれる官能基を新たに保護した後、ステロイド骨格の環Ａお よびＢに所望の官能基を導入するか、またはｄ）こうして得られた生成物を、３ −オキソ基を放出することができる脱水剤を作用させ、４（５）−二重結合を形 成させると同時に水を分割し、所望の官能基をステロイド骨格の環ＡおよびＢに 導入し、引続き３−オキソ基を保護した後、環Ｄを所望の方法で官能性にするか 、 または工程ａ）およびｂ）を工程ｃ）またはｄ）の後に実施し、こうして得られ た生成物を、場合により保護基を取去り、所望の場合に、１９，１１α−フェニ レン環中に場合により含まれるヒドロキシ基、メルカブト基および／またはアミ ノ基をアルキル化するがまたはアシル化し、場合によりアリール置換基中にシア ニド基を導入し、場合によりアリール置換基中に場合により含まれるアミノ基お よび／またはスルフィド基を酸化し、場合によりヒドロキシルアミン−ヒドロク ロリドを用いて、Ｘがヒドロキシイミノ原子団Ｎ〜ＯＨを表す一般式Ｉの生成物 に変換させ、ならびに場合により調剤学的に認容性の酸付加塩を製造することを 特徴とする一般式Ｉの化合物ならびにその調剤学的に認容性の酸とそれとの付加 塩の製造方法。
14. １４．請求項１から１２までのいずれか１項記載の化合物を含有することを特徴 とする調剤学的調製剤。
15. １５．医薬品を製造するための請求項１から１２までのいずれか１項記載の化合 物の用途。