HUT64362A

HUT64362A - Process for producing 9-alpha-hydroxy-11-beta-bridged steroides and pharmaceutical preparatives containing said compounds

Info

Publication number: HUT64362A
Application number: HU913656A
Authority: HU
Inventors: Eckhard Ottow; Guenter Neef; Rudolf Wiechert; Walter Elger; Sybille Beier; Karl-Heinrich Fritzemeier
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1990-05-23
Publication date: 1993-12-28
Also published as: HU913656D0; WO1990014354A1; DE3917274A1; JPH04505324A; EP0399632A1; US5232915A; FI915492A0; CA2057878A1; AU643439B2; AU5668990A

Description

A jelen találmány tárgyát a szabadalmi igénypontokban jellemzett megoldások képezik, vagyis a találmány az uj 9a-hidroxi-19,11β-áthidalt szteroidokra, ezek előállítási eljárására, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá az ilyen vegyületek gyógyszerkészítmények előállításához történő alkalmazására, valamint a szóban forgó vegyületek előállításához szükséges uj köztitermékekre vonatkozik.

A találmány szerinti 9a-hidroxi-19>11β-áthidalt szteroidokat az (I) általános képlet szemlélteti, melyben R^ metil- vagy etilcsoport,

X oxigénatom, két hidrogénatom, vagy =Nképletű hidroxi-imino-csopőrt,

Z valamilyen (I*) általános képletű gyűrű maradéka, ahol

R⁸ jelentése a fentiekben megadott, a W gyürütagból kiinduló pontozott vonal egy kettős kötés esetleges jelenlétét jelenti, mig

W jelentése -CH_?-, =CH-, vagy =GHGH₂~ képletü csoport,

R⁵/R ⁶ -Οχι⁷ / -G = C -U

-ÜR⁷/-G-CH_O-R⁸ ii 2 ü

Fr

• ·

-C-CH_o-R⁸/-0R⁷

II ²

-g-ch_or⁸/-gh_x

II ² 5

-g-ch^-r⁸/h

I] <

-CR⁷/-(GH2)m-GH2-R⁹-GR⁷/-GH=CH(CH2)_k-OH₂-R⁹

-OR^1Ü/-H -ÜR^1Ü/-(CH_O)₁ -C=C-U, illetőleg az (la), (1b) és (Ic) részképletek bármelyike, misellett a fentiekben

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy valamilyen 1-4 szénatomos acilcsoport,

U hidrogénatomot, valamilyen alkilcsoportot, hidroxi-alkil-csoportot, alkoxi-alkil-csoportot, acil-oxi-alkil-csoportot, melyek az alkil- illetőleg az acilrészben 1-4 szénatomot tartalmaznak, továbbá halogénatomot jelent, q

R^c jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alki 1-G-csoport vagy acil-O-csoport, .mely utóbbiak 1-4 szénatomosak,

Q

R⁷ hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy cianidcsopor tót, továbbá 1-4 szénatomos alkil-ü-csoportot va_&y « · · ·· acil-O-csoportot képvisel,

R¹⁰ jelentése hidrogénatom'vagy 1-10 szénatomos alkilértéke : 0,

1, vagy 3, vagy 2, és amelyben a

Xl eltérő jelentésű, mégpedig hidrogénDort, valamilyen ~0r1\ -S(O)J?3\

JX

-O-SO₂R¹⁵, -P(ű)(CR¹⁴)₂ ,-SiR¹^ vagy általános képletű csoport, melyekben k beazonos vagy

0, 1 vagy 2 egész szán, n jelentése 0 vagy egész szám,

R¹¹ port, jelentése R^-ével azonos, vagy cianidcsoport, illetve 1-10 szénatomos acilcsoport,

R¹⁵ perfluorozott

1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

R¹⁴ jelentése 1-4 szénatomos alxilcsöpört, vagy pedig

R¹¹ es

R¹² egy -N(0)

12 ,

R R általános képletű csoporton belül n' együttvéve és a nitrogénatom bezárásával egy 5tesen nitrogén-, oxigén- vagy kénatom is lehet,

- 5 Y és Υ’ azonosak vagy különbözők és a jelentésük közvetlen kötés, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 20 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben kettős vagy hármas kötést eke)t tartalmazhat és adott esetben egy vagy több oxocsoporttal, 1-10 szénatomos acil-oxi-,0R , -S(C)^R és/vagy

-N(0) R “R általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, valamint adott esetben valamilyen szubsztituált ariléncsopőrt, vagy pedig

4 ’

R -Y- és R —Y - együtt egy adott esetben helyettesített, telitett, telítetlen vagy aromás öt-vagy hattagú gyűrű maradékát jelenti, amely 0-2 oxigénatomot, kénatomot és/vagy =NR^^ általános képletű csoportot tartalmaz, azzal a megszorítással, hogy k és n ί i .csak akkor nagyobb értékű mint 0, ha R 1-8 szénatomos alkilcsoportot képvisel.

A találmány még adott esetben ezen (I) általános képletü vegyűleteknek savakkal képezett és gyógyszerészeti szempontból elviselhető addiciós sóira is vonatkozik.

A jelen találmány keretein belül különösen előnyös szerepük van azon vegyűleteknek, melyekben -Y-R⁴ hidrogénatom, mig Y’ az 1-helyzetében oxocsoporttal helyettesített

4’ etiléncsoport és R jelentése hidrogénatom, vagyis ahol -Y’R^4, acetilcsoportot jelent.

l·.

- 6 A feniléncsoport helyettesítése vonatkozásában előnyös a 3_, vagy 5-helyzetben történt egyszeres helyettesítés, valamint a 4- és 5-, illetve a és 4-helyzetben történő kétszeres helyettesítés, ami egy hozzákondenzált második gyűrű képződésével jár együtt. Ez utóbbiakra példaképpen a ciklohexén-, a pírról-, a furil-, a pirrolin-, az 1,5-díoxa-ciKlcpentén-, a pirazolin, a didehidromorfolin-, a didehidropiperidin-, a didehiclr opiperazin-, a dihidropirán-, a pirimidin-, a piridin-, a pirazin- és az

1,4-dioxa-ciklohexén-gyürüt nevezzük meg.

n és κ alkilcsoportként az R^ esetében 1 vagy 2, az R¹·¹· esetében 1-8, míg egyéb esetekben 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, melyek mözül a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil- és a butilcsopőrt, illetőleg a metil-, az etil- és a propilcsoport előnyös.

Amennyiben R egy acilcsoportot .képvisel, úgy ezek közül a for.mil-, az acetil-, a propionil-, a butiril-, valamint a benzoilcsoport előnyös.

12 .

R es R egyurvesen es a nitro_öenatom kozoezarasaval egy öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt is képviselhet, amely a nitrogénatomon és a szénatomokon kívül még egy oxigénatomot va_öy egy kénatomot is tartalmazhat. Példaképpen a pírról-, a pirrolidin-, a piperidin-, a piperazín-, a morfolin-, az oxazolidin- és a tiazolidin-, valamint a tiadiazoliöin-gyürüt nevezzük meg.

- 7 Az (I) általános képletben fP és R^, illetőleg R'⁷, Ηθ, R', R^XU és U az alkilcsoport, alkoxicsoport vagy acil-oxi-csoport jelentés esetén 1-4 szénatomot tartalmaznak, mimellett a metil-, az etil-, a propil- és az izopropil-, továbbá a metoxi-, az etoxi-, a propoxi- és az izopropoxi-, valamint a forrnál-, az acetil-, a propionil- és az izopropionilcsoport előnyösek.

Az Ρ.θ helyettesitőben levő alkenilcsoportok közül a propenilcsoport és a butenilcsoport előnyös; ezek E- vagy Z-konfigurációval rendelkezhetnek. így ha R° egy -CH=CH-( Cxl-) ,-R általános képletű csoportot képvisel, d -K úgy ebben,\értéke előnyösen : 0 vagy 1.

A találmány szerinti (I) általános képletű uj vegyületeket a 11. igénypontban részletesen leirt eljárással állítjuk elő.

Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik a (11) általános képletű köztitermékek előállítási eljárása, ahol r! metil- vagy etilcsoport, érté ke í 1 vagy 2,

K ketálja vagy tioketálja formájában blokkolt ketocsoportot jelent,

Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel, míg • · · a, γΆ £_S y,a j_ep_eűpé_{se a} cianidcsoport kivételével

4’ megegyezik R , R , lés Ϊ’ korábbiakban megadott jelentéseivel, mimellett az adott esetben jelen levő hidroxil-, merkapto-, amino-, oxo- és/vagy terminális acetiléncsoportok védett alakban vannak.

Az eljárás megvalósításánál az EP-A 0283 428 számú európai s z ab adal m xi e i-rá eb un^i smerte tett (Illa) általános képletű vegyületek'ből indulunk ki, ahol és K jelentése a fentiekben megadott és Hal* klór- vagy brómatomot képvisel, vagy kiindulási anyagként egy (Illb) általános képletű

általános képletű vegyületeket ugyancsak az EP-A 028p 428 számú publikációban levő eljárási módszerekkel lehet meg kapni.

A további átalakítási müvelet( ek) előtt általában ezen (Illa), illetőleg (Illb) általános képletű vegyületek fenilgyürüjének 2-helyzetében levő klóratomot brómatomra vagy jódatomra kell kicserélni, amit a későbbiekben ismertetésre kerülő 7· példa a) és b) pontjában leirt körülmények.között végzünk.

A következő reakciólépésben azután a (Illa) vagy a (Illb) általános képletű vegyületet a 9,11 kettős kötésnek például valamilyen persavval történő reagáltatásával epoxidál juk és igy átalaxitjuk (11) általános képiéül vegyuletté.

• · · · · • · ·· ·· · • · · · · · • · · · · · _ ₉ _

Ezt nagyjából a J. Org. Chem. 38» Nr. 12, 226'7. old.

(1973) vagy a J. Org. Chem. 44, Nr. 8. 1351· old. (1979) szakirodalmi forrásokban le irt módon végezzük. Epoxidálószerként előnyösen m-klór-perbenzoesavat használunk.

A 19-helyzetü fenilgyürüben adott esetben jelen levő funkcionális csoportok megvédése után a (II) általános képlett uj vegyületeket gyürüzárási reakciónak vetjük alá.

A K-szimbólum által behatárolt hidroxil-, merkaptoés keto-védőcsoportok savanyu közegben könnyen lehasitható csoportok, mint például a metoxi-metil-, az etoxi-metil-, a tetrahidropiranil-, az etilén-dioxi-ketál-, az etilén-ditio-ketál- vagy a 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-ketál-csoport. A 19-helyzetü fenilgyürüben levő egy vagy több hidroxilcsoport valamilyen bázisos utón eltávolítható csoporttal, példának okáért metoxicsoporttal van védve és ezt vagy ezeket például nátrium-tiofenoláttal végzett reakcióval lehet ismét lehasitani. Az aminocsoportok és a \v é dő c sOportjaiJ terminális acetiléncsopo’rtok’í például trimetil-szililés terc-butil-dimetil-szilil-csoport ) szakember előtt ugyancsak ismertek és ezeket a megkívánt reakciósorozat elvégzése után a szakirodalomból ismert eljárások szerint le lehet hasítani [ Synthesis 1980, 627, J. Org. Chem. 46, (1986) 2280 ].

A (11) általános képlett vegyületeknek (lVb) általános • * »· *· · • · · · · képletű uj 9a-hidroxi-19,11β-áthidalt szteroiaokká történő átalakítása ugyancsak a találmány tárgyához tartozik — az utóbbi általános képletben S , K és 1, továbbá R ^Λ, Ί* , /1 O p

R és X jelentése a fentiekben megadott — egy reaktív természetű arilanionon keresztül történik, amely a (II) általáros képletű vegyület 19-helyzetü fenilgyűrüjében levő orto-helyzetü klór-, bróm- vagy jóslatomnak egy Me®-, ..ί,,Χθ-, Cu^)- vagy CuX© -ionra történő halogén-f ém-kicsealamitható ki .( Μβθ - alkáliion, X = Cl, Br, J ).

réléssel így például n-butil-litiumot ( lásd a későboiemben

1. példa b) pont), térc-butil-litiumot vagy fémlitiumot alkalmazunk valamilyen inért oldószerben, mint pl. dietil-éterben, hogy a halogén-fém cserét és az ezt követő gyűrűzárási reakciót (IVb) általános képletű vegyületté megvalósítsuk.

Az a tény, rogy itt egy hattagú gyűrű ( gyürüzáródás a 11-es szénatomhoz ) és nem egy öttagú gyűrű (vagyis a 9-es szénatomhoz történő gyürüzáródás ) képződik, szakember számára is meglepő. Hasonló esetben kizárólag öttagú gyűrű kialakulását figyelték meg [ lásd : J. űrg. Chem., 4^, Nr. 19, 58C0. old. (1978) és az úgynevezett Baldwin-szabályokat, J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 7J4 (1976)].

Az ilyen módon gyürüzárás (ciklizálás) utján kapott termékeket végül is az irodalomból ismert módszerekkel analóg ·♦· • · * · · ·

- 11 eljárásokkal alakítjuk át a végső soron kívánt (I) általános képletű végtermékekké. ( Lásd például : J. Éried, J.A. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 és 2 ; Terpenoids and Steroids, Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1 - 12 ).

Magára az eljárásra jellemző, hogy a (IV) általános képle tü vegyületek szükebb körét jelentő (IVa) általános képletü vegyületeKten előbb vagy

a) a 17-helyzetDen levő hidroxilcsoportot adott esetben oxidáljuk és ezt követően

b) adott esetben a 19,llB-feniléngyürüben védett formában levő hidroxilcsoportot ezen védőcsoporttól megszabadítjuk, kívánt esetben a hidroxilvegyületből a megfelelő perfluor-alkíl-szulfonátot készítjük, ezt a perfluor-alkil-szulfonátot adott esetben vagy közvetlenül vagy a perfluor-alkíl-szulfonát kilépő csoportnál-e ón-trialkil-csoporttal történő kicserélésével a megfelelő ón-trialkil-vegyületen keresztül olyan vegyületté alakítjuk át, amely a 19,Ιΐβ-feniléngyürüben — adott esetben további reakciók elvégzése után — a kívánt helyettesítési sémával rendelkezik, va&y pedig előbb a b) és ezt Követően az a) eljáráslépést valósitjun me_ö, majd * · ♦ « } . ··· ·· ··

c) a D-gyürüt kívánt esetben önma&ukban véve ismert módszerek segítségével funkcionális alakba visszük át, az igy kapott terméket olyan deiiidratálószer behatásának teszszük ki, amely a 3-oxocsoport felszabadítására is képes és igy a vizlehasitással egyidejűleg a 4(5)-kettős kötést is kialakítjuk, mimellett kívánt esetben a 3-oxocsoport felszabadítását, illetve a viz lehasitását egymást követően végezzük, vagy pedig

d) a terméket 3-oxocsoyort felszabadítására is képes dehidratálószer behatásának tesszük ki és igy vizlehasitási és ezzel egyidejűleg a 4(5)-kettős kötés kialakítási műveletnek vetjük alá és ezt követően a 3-oxccsoport megvédése után a D-gyürüt a kívánt alakúvá funkcionálisan átalakítjuk, vagy az a) és a b) reakciólépéseket a c) vagy a d) reakciólépések után végezzük el, az igy kapott terméket adott esetben védőcsoportjaitól megszabadítjuk, kívánt esetben a 19,11β-feniléngyürüben adott esetben jelen levő hidroxil-, merkapto- és/vagy aminocsoporto(ka)t alkilezzük, illetve acilezzüx ; kívánt esetten egy cianidcsoportot az arilhelyettesitő(k)be beviszünk, kívánt esetben az aril szubsztituens(ek)ben adott esetben jelen levő azino- és/vagy szuifidcsoporto(ka)t oxidáljuk, ugyancsak kívánt esetben hidroxil-amin-niuroklóráddal végzett rea^áltatással olyan. (I) általános képletü termékké alakítjuk át, melynek X helyettesitője

- 13 OH képletű hidroxi-imino-csoportot jelent, illetőleg adott esetben mindezekből gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sókat állítunk elő.

A fenti reakcióul során szükségessé válhat átmeneti jelleggel újból védőcsoportokat bevinni a köztitermékekbe, igy például a Z-gyürübe, ha ezt az A- vagy a B-gyürü funkcionális alakba történő átalakítása követi, vagy pedig a

3-ketocsoport újbóli védelme, ha ezt a D-gyürü felépítése kívánja meg.

Csaknem valamennyi végtermék előállításához szükséges a 17p-hidroxilcsoport oxidálása, amit önmagában véve ismert módon végzünk, például Oppenauer-oxidációval, krómsavas reagensekkel ( Jones-féle reagens vagy krómsav-piridin rendszer).

A 3-ketofunkció felszabadítását és ezzel egyidejűleg a vizlehasitást, ami a 4(5)-helyzetben levő kettős kötés kialakulását eredményezi, valamilyen savval vagy savas ioncserélővel történő kezeléssel valósítjuk meg. A savas kezelést önmagában véve ismert módon úgy végezzük, hogy a megfelelő 5^a~hidroxi-3-ketált valamilyen vízzel elegyedő oldószerben, igy vizes metanolban, etanolban vagy acetonban feloldjuk és erre az oldatra katalitikus mennyiségű ásványi savat vagy szülionsavat, igy sósavat, kénsa vat, foszforsavat, perklórsavat vagy p-toluol-szulfonsavat, vagy pedig egy szerves savat, például ecetsavat hagyunk hatni olyan • · » ( t ,

- 14 hosszú ideig, hogy a jelen levő védőcsoportokat eltávolitsuk és adott esetten a vizet lehasitsuk. Ezt a reakciót 0 - 1C0 °C hőmérsékleten végezzük és azt még valamilyen savas ioncserélővel is meg lehet valósítani. A reakció lefolyását analitikai módszerekkel, igy például az elegybol kivett minták vékonyréteg-kromatográfiájavai lehet követni.

Általában a védőcsoport-eltávolitást és a vizlehasitást egyetlen reakciólépésben foganatosítjuk olymódon, hogy a megfelelő 5^a~hidroxi-J-ketált vagy az 5~®n-3-ketált erősen savanyu közegben bizonyos ideig reagálni hagyjuk, miként azt a későbbiekben az 1. példa i) pontjában leírjuk. A találmány szerint azonban ugyanígy lehetséges a védőcsoport eltávolítását és a vizlehasitást egymástól elkülönítetten végzett két reakciólépésben megvalósítani, amennyiben előbb a megfelelő 5^a-hidroxi-5-ketált rövidebb ideig, mérsékelten savanyu közegben és adott esetben 0 °C vagy ez alatti hőmérsékleten kezeljük, amikor is előbb a megfelelő 5a-hicLroxi-3-keto-vegyülethez jutunk és azt adott esetben izoláljuk, amit a későbbiekben példaszerűen a 8. példában szemléltetünk. Az 5^a~hidroxi-3-ketovegyületet azután további savbehatásnak tesszük ki és igy vizlehasitás közben 3-^θ^ο-4-έη-νθgyületté alakítjuk át.

A védőcsoport szelektív eltávolítása bizonyos esetekben vizlehasitás nélkül erősen savanyu közegben ( pl. 4 n sósav) is sikerül, ha a reagáltatást csak rövid ideig tartó-

- 15 an és 0 °G vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük.

A jelen találmány egészen különleges előnye abban van, hogy a 19-fenilcsoportba bevihető szubsztituensek köre igen nagy. (M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm, Tin in Organic Synthesis ; Butterworths, 1987 ). Egyik ilyen, hogy a későbbi végtermékben levő R -Y- illetőleg 4 -Y’- helyettesitőket a (Illb) általános képletű vegyületeken keresztül közvetlenül be lehet vinni ( lásd : EP-A 0283 428 ) .

A találmány szerinti eljárásnak egy további kivitelezési formájával sikerült elérni azt, hogy a 19»Ιΐβ-fenilén-csoportban a szubsztituensteke)t széles tartományon belül variáljuk olymódon, hogy a szubsztituensteke)t először a gyűrűzárási reakció után, mégpedig az A-, a B- . és a D-gyűrű szerkezetének végleges kialakítása előtt, azzal egyidejűleg vagy annak utána visszük be. Ehhez a (IVb) általános képletű vegyületben levő 19,Ιΐβ-fenilén-csoportban levő védett hidroxilcsoportok közül legalább az egyiket ezen védőcsoportjától meg Kell szabadítani és a szabaddá vált hidrcxilvegyületből perfluor-alkil-szulfonsavanhidriddel t alkil· = 1-4 szénatomos csoport ) önmagában véve ismert módon a megfelelő perfluor-alkil-szulfonát-vegyületet készítjük, Ο P.J. ötangj, m. Hanack és 1>.R. suoramanian, Synthesis 85 ( 1982)].

Emellett vagy úgy járunk el, hogy valamilyen átmeneti fémmel (előnyösen Pd°-val ) katalizált reakcióban a per16 fluor-szulfonát kilépő csoportot lényegében véve csaknem egyidejűleg a kívánt helyettesitővel vagy annak perkurzorával leszorítjuk ( J.S. McMurry és S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 24, Kr. 27» 2725-2726. old, 1683 ; X. Lu és J.

Zhu, Com.nunications, 726-727 old. 1987 ; Q.Y. Chen és

Z. Y. Yang, Tetrahedron Letters, 27, Gr. 10, 1171-1174. old. 1986 ; S. Cacchi, P.G. Ciatrini, E. moréra és G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, Kr. 33, 3931- 3932. old. 1986 ; A.Ki. Echavarren és J.K. Stíllé, J. Am. Cheri. Soc. 1987, 109, 5278 - 5486. old. ) vagy a perfluor-alkil-szulfonát-vegyületbői átmeneti jelleggel — ugyancsak átmeneti fémnél katalizálva — egy megfelelő szerves trisztannil-vegyületet , előnyösen tri-n-alkil-sztannil-vegyületet állítunk elő [ J.K. Stíllé, Angew. Chem. 98 (1986), 5θ4 - 519» old. ]. Ezt azután valamilyen halo_bénatómmal, előnyösen trónnal vagy jóddal helyettesített karbociklusos (lásd 6. példa c) pontja ) vagy heterociklusos ( lásd 3· példa b) pontja ) aromás vegyülettel [ Y. Yamamoto, Y.Azuma, H. Mitoh, Comaunications, 564 - 565· old, 1986 ; T.J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27, Nr. 57, 44G7 - 4410. old. ; 1986] reagáltatjuk, amely aromás vegyület adott esetben még további szubsztituenseket is hordozhat ; a 19,Ιΐβ-fenilén-csoport a kívánt szubsztitúciót, illetve ennem valamilyen előfokozatát (perkurzorát) tartalmazza. Ezen perkurzor(oka)t ( előf okozato( ka) t ) azután a szerves kémiában szokásos módszerekkel a legvégső megkívánt vegyületeknek

- 17 megfelelően további feldolgozásnak vetjük alá.

Amennyiben a 19-helyzetü fenilgyürüben két védett hidroxilcsoport van, úgy előbb csak az egyik ( az első) hidroxilcsoport védőcsoportját szelektív módon távolitjuk el és a szabad hidroxilcsoportot funkcionálissá alakítjuk at, ezt követőéi! adort esőbben a második iiidroxiacsopor b védőcsoportját hasítjuk le és ezen hidroxilcsoportot módosítjuk, adott esetben az első hidroxilcsoporttal kapcsolatban már ismert funkciót eredményező reakcióval.

Az (I) általános képlett vegyület 3-oxo-csoportjának eltávolítását, ami X jelentése tekintetében két hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet eredményez, például a DOS 2805490 számú német nyilváno.sságrahozatali iratban levő előírásoknak megfelelően tioketalizálással és ezt követő reduktív hasítással végezzük.

A D-homo-szteroidvázzal rendelkező eduktumokat például Tiffeneau-átrendezéssel is megkaphatjuk, az Australian J. Chem. 8, (1955)$519· old. és az Organic Reactions in Steroid Chemistry” Vol. 2, 388. old. irodalmi helyeken publikált előírásokkal analóg módon. A szükséges 17a-amino-metil-178-hidroxi- vegyületek például 17,20-spiro-epoxidoknak ammóniával történő nyitásával va_öy acetilezett 17fs-hidroxi-17a-ciano-ve_&yületek litium-aluminium-redukciójával is hozzáférhetők. A spiro-epoxidokat a meg*ν·

- 18 felelő 17-ke tón oknak dimetil-f őr-mamidban dimetil-szulfónium-metifiddel történő reagáltatásával kapjuk meg [Journal f. prakt. Ghemie jia ( 1972), 66? - 668 ]. Az acetilezetr ciánhidrideket úgy kapjuk meg, ho_öy a megfelelő 17-ketonokra hiürogén-cianidot addicionáltatunk és ezt követően ismert módon acetilezést végzünk, [például az nusrralian J. Cnem. 8 (1955)?519· old. szerint ].

A telítetlen D-gyürüvel rendelkező eduktumokat például a megielelő 17— kezonok enolvegyületeinex módosicott -féle oxidációjával [ Tetrahedron 42, (1986) 2971· old.] kaphatjuk nép. így például a trimetil-szilil-enolétert u_öy lehet előállítani, hogy a 17-ketont tetrahidrofuránban litium-diizopropil-amiddal átalakítjuk a megfelelő enoláttá és erre trimetil-klór-szilánt engedünk hatni. (Synthesis 1983, 1. )·

6

Az ír és R helyettesítő bevitelét a 17-es szénatomra történő oldallánc-felépítés szokásos eljárásaival és az ezt követő reakciókkal végezzük. A művelet egy nukleofil addició, ami például a 17-es szénatomon levő hidroxilcsoport Oppenauer-féle oxidációjával kapott 17-ketonra történik (Terpenoids and Steroids, Speciálist Periodical Report, The Cnemical Society, London, Vol. 1 - 12 ).

-6 _

Ha κ -C = C-U szuOsztituenst jelent, melyben b jelentése a fentiekben megadott, ennek bevitele egy mC=C-U’ általános képletű vegyülettel történik, — ezekben U egy • ·

- 19 alkin-védőcsoportot, így például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportot jelent, vagy pedig ha U 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, úgy U’ magát az U-t jelenti.

A fémorganixus vegyületet in situ is képezhetjük és azt a 17-ketonnal reakcióba vihetjük. így például a 17-ketonra valamilyen alkalmas oldószerben acetilént és egy alkálifémet, különösen káliumot, nátriumot vagy lítiumot en-

benzol és a toluol alkalmas.

A 3-hidroxi-propinil-, -propenil-, illetve -propil-csoport 17-helyzetbe történő bevitelét úgy végezzük, hogy a 17-ketont a propargil-alkohol dianionjával ( J-hidroxi-propin), igy például a propargil-alkohol in situ képezett dikáliumsójavai reagáltat juk, ami 17ct-( J-hidroxi-prop-1-inil)-17β-hidroxi származékot eredményez, vagy pedig a

3-hidroxi-propinnak fémszármazékával, mint például 1-litium-3~( tetrahidropirán-2’-il-oxi)-prop-l-in-l-id-del, ami 17-[3-(tetrahidropirán-2’-il-oxi)-prορ-1-inil]-17β-hidroxi-származékot eredményez, melyeket ezt követően 17-(3-hidroxi-propil-, illetve 3-hidroxi-propenil)-17β-hidroxi-vegyületekké lehet hidrogénezni. A hidrogénezési művelet pél• · f,

Az olyan vegyületeket, melyekben a hidroxi-propenil-csoportban Z-konfigurációju kettős kötés van, az acetilénes hármas kötés dezaktivált nemesfém-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezésével kapjuk meg ( J. Fried, J.A. Edwards : Organic neacticns in Steroid Chemistry, Van Nostrand ReinholcL Company 1972, 134- oldal ; H.ü. ilouse : Modern Synthetic fíeactions 1972, 19- oldal). Dezaktivált nemesfém-katalizátorként például a következők jönnek szóba: bárium-szulfátra lecsapott 10 % palládium valamilyen amin jelenlétében, vagy pedig kalcium-karbonátra lecsapott 5 %-os palládium ólom(II)-acetát hozzátétele mellett. A hidrogénezést egy ekvivalensnyi hidrogén felvétele után megszakítjuk.

Olyan vegyületet, amely a hidroxi-propenil-csoportban levő kettős kötés tekintetében E-konfigurációval rendelkezik, az acetilénes hármas kötés önmagában véve ismert mólon • ·

- 21 a nátriummal cse

J. Cnem.

Soc

- •'Ή

XX.xí ü 02? H110 2. -1-

hid.rid.del

m.

raas kötés redukálása

A hidroxi-alkének bevezetését közvetlenül is végezhetjük egy megfelelő fémvegyületté alakított hidroxi-alkenil-vegyület, mint például l-litium-3-( tetrahidropirán-2’-il-oxi)-prop-l(E)-én ( J. Org. Chem. áü 2265 ) vagy 1-litium-3-( tetrahidr opirán-2’ -il-oxi) -prop-1(. Z) -én addició javai (Synthesis 1981, 999 )· Ugyanilyen módon a homológok bevezetése is lehetsé_&es.

A 5 -h i űr οχ i —ρ r op á η n ak 17 -h e 1 y z e t b e történő bevezetését ugyancsak meg lehet valósítani közvetlenül, ha a 17-ketont • ·

3-halogén-propanolok f éraszármazékaival reagáltatjuk — mi

-P A

1978,

Οχ·;

kintetbe (I) általános

1.ere önmagaoan

-U

-kromáttal, krórnsav-páriáin rendszerrel ,y ál reakcióval.

úgy vagy az el

A 17-cián-mecil-oldalláncot önmagában véve ismert módon • · · ·> ·-·.

- 23 a 17-ketonból kiindulva építjük fel például 17-spiro-epcxidon keresztül, ezen spiroepoxid hidrogén-cianiddal végzett hasításával a Z. Chea. 18 (1978) 259 - 260. oldalán leírtak szerint

	A 17-	-hí	.Írom	η .·· a j- η *1 ± ~ d e C ü X j_ ·	-oldaliéi	.2 C	zen	iteléu is	önma_oaban
véve	i eme j		mód s	zenekkel	végezzél	<·	111	enek peldí	n ÍA. j_ d J . ύ r
Cher		(]	-982)	X c z 'Z _ 9 — A A A	n<5O. a ‘X á > P j	Cl	le 1Π ·	Bér. Ily

liga, valamint az Amerikai Egyeseit Allamok-beli 4,5vb,558 széna szacaaalmi leiraszan publikált eljárások.

Λ /-( }

illetve a ly>Ιΐβ-feniléngyürüben levő szazad • · · · ·

OS

Az utóbbiakat ezután kívánt esetbe!

letü v^y

ΚΥ £ OK

Ήτ

J-'' oén->

Az (I)

A ~7 r\ mmizei

4- ‘•-rC' za ; 4_L Ώ υ

X je ·\

Ί1ΘΓ3 •Ί

4u trit tll

Γ· ^Ί

1,5

Γ10.1.Ώ (I)

0X1

0’ 01₉ :ί •Ί Ί .-.ált

Α.

'7 iklo[ e J ur n-5 képletű uj _öyogysz

Or .fi al ké ίο aihasz rszót íí lyel • · ki~v zezen

->

el

7, ezek a terhesség zárit

Ités xi.

_ Ί

o. jíy

-n p 7 Γ tű ZJ k elé iet

I, e is

P.

<a zt.

el 1

7C andros z1

valamint viselhető nikus gyóg-ysze

ΡΓ

képezett addiciós sói, melyek antimine kéol

C. ki se · “I c vev is s 011 gozni. Ezeket tabletták, drazsék, gélkapszulák, granulátumok, steril

10enócsck, ille alkal

SZOKO

S 8.11 .,0/2 i

-- 5

I,

..i ·· · 4W

- · ··· ♦ · ·· ·»* -»· ·· «» ··· »· 'Γkel, igy T (^Ώ) vagy Myrj^í±L/ sokkal ez :ti VG;

Pból elv ;Ώ C

ÍJ . . -Iköveik te oly zz.

•7.

óF ca±

CÍQ1 — t:

9α, lJB-Sihidroxi-llfl , 19-( 4-etil-o-ferilén) -17-( prop- -1-ir.il) -4-sndrosztén-3-m (

Ί Q

toxi-fenil)-3,5-C 2,2-diret11-trimetilén-dioxi)-9α,lla-epoxi-androsztán-Ja,17β-diói

C, ^f -', r- ... f.

-L y — c. — Ο ί? U -TI — — Ái Θ u 0 l·.

felöl o a n k e , t.

rétilén-dikloridben

-oldattal, J %-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd a nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers termék (47,4 g) tisztasága megfelel az alábbi b) pont szerinti további feldolgozáshoz. Jellemzés végett ezen nyers termékből ACó mg-ot

2tilén-dicxi)-fa,1la - eo ox i-endrősz tón-Ja,lld- 31 -

tét	-h-cAL	,ui:k fehér hat
	°G	{ e ο ΐ r ~ a c e o a u)

5 mólos	ί _r A. él -L J.	ur-hidroxid-olda
ditjak	a még	visszamaradt sz
köve tóé	n víz	zár s crlü f^:..e sre ’e

ezt követőem _o aátriam-tio-retilátot ztöl visszafolvatés közben

lene L j iii,

» * krómatográfáijuk;

a művelet után 25,1 g cím szerinti vegyülőlet színű hab formájában.

f)

-11/,19-( 4-vinil-o-fenilén)-andros ztún-17-on

-fon	az 1^:	lsen es ennez no
Cl 0 ü 5	c,3^;	·- _o teuuKitz-ur
9 > ·	U-L	tributil-vinil-ó
dyet	1,5	Ül· -n. L· J--Lv \J

szári	tjük és vákuu_:	óiban bepároljuk.
gélen	etil-acetát -	— hexán eléggyé
Ilyen	mólon fehér	u a e a 1 a u j e o a n z,

1,5 ml piridinben levő 150 mg báriumszulfábra lecsa- pott 10 %-os palládiumot adunk katalizátorként

nyomáson ώο.Υ szvivalensnyi hl ogén felvétele után a reakcióelegyet Geliten

h) 3,3-(2,2-Eimetil-trinetilén-diomi)-116,l)-( 4-etil-o-fenilén) -!'?-( prop-1-inil) -androsztán-pa , 9^a , ikjő-triol eü ml abszuluu re orani eroz uram o G nomex’sékle ten propánnal telitünk. Ehhez az oldathoz ezután 3,7 ml

1,6 mólos hexános butil-litium-oldatot csepegtétünk olyan lassú ütemben, hogy jelentősebb hőmérséklet-emelkedés ne következzen be. lg percig tartó utánakeverést követően külső jeges hűtés közben ehhez a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk lassú ütemben 6 ml abszolút tetr ah i dr oz un un 0 aii u lo. v a .50 0 ζιθ 5& , — o. ini ur ox 1 — p , g—( 2,2—

-diuetil-trimetilén-dioxi)-116,19-(4-etil-o-fenilén)keverjük. · Ezt követően a reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és a szerves j_ z.j i tj 0 23 'a. 0·_L‘-1 ü<:-1 hl G G 2_ CL G J_ C.m L· 15 cl — zz CLtk · ós G .L'V G G 2- Oá Z _l S —

Α,Ι -Dihidrox ϊ-116 .	, 1 á-_< Λ—y -, i 1 _Q_-?a .- ϊ ]_<>- _Ί 7_f r- r-Q _
1 ί \ “· i j Α — ·~ > η Q Q '7 g -b '	:2-5-on

_t ········ » · ······· ··· «· · · · ·

a) 3,3-( 2,2-Dimetil-trime tilén-dioxi)-11β,19-( 4-vinil-o-fenilén)-17-( pr ορ-1-inil)-androsztán-üa,9^a> 17P-triol

Az 1. példa h) pontjában előírtakkal analóg módon az

1. példa f) pontja szerint előállított ketovegyület g-nyi mennyiségét a megfelelő 17-propinilvegyületté alakítjuk át. így a fentiekben megnevezett vegyületből ü,97 g-ot kapunk fehér hab alakjában.

b) 9a » 17p-Dihidroxi-lie ,19-( 4-vinil-o-f enilén) -17-( prop-1-inil)-A-androsztén-3-on

Az 1. példa i) pontjában előírtakkal analóg módon 0,9 g fenti b) pont szerint előállított propinilvegyületet átalakítjuk és ilyen módon fehér hab alakjában 660 mg cin szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont = Γ/1 - 175 °C (diizopropil-éter — metilén-diklorid )

3.-példa

9a,17p-Dinidroxi-116,19-[4-(3-piridil)-o-fenilén]-17-( prορ-1-inil)-4-androsztén~3-on

a) 5^a, 9a-Dihidr oxi-3,3-(2,2-dimetil)-trimé tilén-dioxi) -

-116,19-( 4-tri-n-butil-sztannil-o-fenilén)-androsztán-17-on ♦ · • «

- 38 Az 1. példa e) pontja szerint előállított triflát 2,6 g-nyi mennyiségét feloldjuk 41 ml aöszolut dioxánban és ehhez védőgáz-atmoszféra alatt 6,2 ml hexa-n-butil-ónt,

521 mg litium-kloridot és 190 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 110 °C hőmérsékletre feltelepítjük, 1 órán keresztül utánakeverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk.

kapott kot szilikagélen kromatografálJuk etil-acetát — hexán eleggyel. Ilyen módon fehér hab formájában 2,75 á fent nevezett vegyületet kacunk.

b) 5^a ,9a-Dihidroxi-3_s 3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-

118,19-[4-( 3-piridil)-o-fenilén]-androsztán-17-on

A fenti a) pont szerint előállított szerves ónvegyületből 2,7 g-ot feloldunk 41 ml abszolút toluolban, máj a az és 4 ml 5-bróm-piridint adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 17 órán át 110 °0 hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen,etil-acetát — hexán eleggyel kromatografáljuk és igy fehér hab alakjában 1,47 g fent nevezett vegyületet kapunk.

c) 3>3~( 2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-118,19-[4-( 3~piridil)~

-o-fenilén]-17-(prop-1-inil)-androsztán-5«>$^a>178-triói

- 39 Az 1. példa h) pontjában leírtakkal analóg módon a fenti b) pont szerint előállított 400 mg ketovegyületet a megfelelő 17-propinilvegyületté alakítjuk át. így a fent nevezett vegyületből 402 mg-ot kapunk fehér hab a 1 ak j ában.

d) 9a, 173~Dihidr oxi-ΙΙβ , 19-(4-( 3 -piridil) -o-fenilén]-

-17-(prop-1-inil)-4-androsztén-3-on

Az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon a fenti c) pont szerint előállított propinilvegyillet 380 mg-nyi mennyiségét reagáltáljuk. Ilyen módon 288 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában!

Olvadáspont = 203 - 205 ^ÚC (diizopropil-éter).

4. példa

9α,17β-Dihidroxi-ΙΙβ,19-(4-metoxi-o-fenilén)-4-androsztén-3-on

Az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon 0,5 g hidroxilvegyületet — melyet az 1. példa b) pontja szerint állítottunk elő — reagáltatunk. Ilyen módon 306 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.

olvadáspont =

17p - 177

β. példa

9α, 17β -Dihidrοχi-ΙΙβ , 19-(. 4-hidroxi-o-f enilén) -4-androsztén-3-on

a) 3,3-( 2,2-Dinéti1-tríme tilén-dioxi) -119,19-( 4-hidroxi-o-fenilén)-androsztán-pa,9a,Ιϊβ-triol

Az 1. példa b) pontja szerint előállított metoxivegyület 2,5 g-nyi mennyiségét az 1. példa d) pontjában leírtamnál anaió^ módon reamciónan vetjm ala. így szilika_öélen végzett xromatografálás után — melyet etil-acetát — hexán eleggyel végzünk — 2,15 g fenolt kapunk fehér nao alakjában.

b) 9α,17β-Dihidroxi-ΙΙβ,19-( 4-hidroxi-o-fenilén)-4-

-androsztén-3-on

A fenti a) pont szerint előállított fenol 750 mg-nyi mennyiségét az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. így fehér hab alakjában 394 mg cin szerinti vegyületet napunk.

Olvadási?ont = 146 - 148 °C (etil-acetát).

6. példa

9α,17β-Dihidroxi-llB,19-[9—(4-ciano-fenil)-o-fenilén]-4-androsztén-3-on

a) 5,5-(2,2-Dimetil-trime tilén-dioxi)-116,19~( 4-trifluor-metánszulf onil-oxi-o-fenilén) -androsztán~5a, 9^α > 17β-triol

Az 5· példa a) pontja szerint előállított fenolszármazék 1,25 g-nyi mennyiségét az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg reakciónak vetjük alá. Szilikagélen végzett kromatografálás után, melyet etil-acetát — hexán eleggyel végzünk, 1,5 g triflátót Kapunk fehér hab alakjában.

b) 5,3-( 2,2-Diraetil-trimetilén-dioxi) -116,19-( 4-tri-n-butil-sztannil-o-fenilén) -anarosztán-pa, 9®, 1?β -triói

A fenti a) pont szerint előállított triflát 1,25 g-nyi mennyiségét a 3· példa a) pontjában leírtakkal analóg módon reagálta!Juk. Szilikagélen végzett kromatografálás után, melyet etil-acetát — hexán eleggyel végzünk,fehér hab formájában 1,53 g szerves ónvegyületet kapunk.

c) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi) -116,19-(4-( 4-ciano-

-fenil)-o-fenilén]-androsztán-5a,9a,173-triol

A fenti b) pont szerint előállított szerves ónvegyületből 1,5 g-ot 4 g 4-bróm-benzonitrillel reagáltatunk a

3. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon. Ilyen módon, etil-acetát — hexán eleggyel szilikagélen végzett kromatografálás után, fehér hab alakjaban 0,73 g kapcsolási terméket kapunk.

4» íf ·· ·· · V Λ * · • · « »· >*· • k · · * * · *·· ·· ·· «·

d) 9α,17p-Dihidr oxi-HB,19-(4-( 4-ciano-fenil)-o-fenilén]-

-4-androsztén-3-on

Az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon 700 mg fenti_c) pont szerint előállított benzonitrilt reagáltatunk. Ilyen módon 512 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjáoan.

Olvadáspont = 186 - 190 °C (diizopropil-éter) .

7. példa

11B,19—C4-Eimetil-amino-o-fenilén)-9α,178-dihidroxi—17—Cprop-l-inil)-4-androsztén-j-on

a) 19-( 3-Dimetil-amino-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(11)-androsztén-5a,17β-diói g 19-( 2-klór-5-dimetil-amino-fenil)-3,3-( 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(11)-androsztén-5a,lyp-diolt védő\ 500 ni metanolban/ gáz-atmoszféra alatt előkészitünkTésehhez egymás után

5,8 g ammónium-formiátot és 2,5 g 10 %-os palládium/szén katalizátort adunk. Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül utánakeverjük, majd Ceiiten át szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot metilén-dikloridba felvesszük. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyeis termék tisztasága megfelel a további reakciókhoz. Az anyagból • «

- 43 100 mg-ot teljes jellemzés céljából szilikagélen kromatografálunk hexán — etil-acetát eleggyel. így a fentiekben nevezett vegyületből 73 mg-ot izolálunk fehér hab alakjában.

b) 19—C 2-Bróm-5-d.imeti 1-amino-fenil) — 3»3—C 2,2-dimetil-trimetilén-dicxi)-9( 11)-androsztén-5«,17P~diol

A fenti a) pont szerint előállított nyers termékből g-ot 0 C hőmérsékleten 450 ml metilén-kloridba viszünk be és ehhez sorrendben 3,1 oil trietil-amint és

3,78 g lí-bróm-szuucinimidet adunk. A reakcióelegyet jégluroó nőmérsexleten 45 percig u uána.rever j uk , ezt noverő— en telitett nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán — etil-acetát eleggyel. így fehér hab alakjában 9,7 g fent nevezett vegyületet kapunk.

c) ->-£ 4-Bróm-3-[9a,lla-epoxi-5a,17B-dihidroxi-3,3-(2,2-

-dimetil-trimetilén-dioxi)-androsztán-19-il]-fenil} -N,N — 1.91 β t1 1 — am 1Π — OX J_ d

A ΐ ΘΓ1 üi 0 ) pOilt S Z e P ill o 6 lOHil-i 6 0 j b DP Ollli ül D ó i c· , 2 g — G t feloldunk 160 ml abszolút me tilén-dik lóri doan és az oldathoz egymást Követően 100 ml 0,p mólos nátrium-hidro- 44 gén-karbonát-oldatot és 18,2 g 67,7 %-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át utánakeverjük, majd p %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist metílén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket (9,1 g) Közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban.

d) llp,19-(4-Dímetil-amino-o-fenilén)-J, p-( 2,2-dimetil-

-trimetilén-dioxi)-androsztán-pa,9a,Ι/β-triol

A c) pont szerint kapott 9,1 g nyers terméket az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon InO ml 1 mólos éteres metil-magnézium-jodid oldattal és 360 ml

1,6 mólos hexános n-butíl-litium-oldattal reagáltatjuk. Szitikagélen végzett krómatografálás után, melyet hexán — etil-acetát eleggyel végzünk, 3,54 g fent nevezett vegyületet izolálunk fehér hab formájában.

(CDgC^) [S ] ppm : 7,18 (lH,d,J=9i5 Hz) ; 6,59 (lH,dd,J=9,p és J_{1 =} 2Hz) ; 6,39 ( ln,d,J₁₌2Hz) ; P, 7 ( lm, s) , p, 36 ( lii, s) 5 3 , b8 111, m) j p, op — 3,93 (4H, m) ; 3,15 (!H,d, 1^=17,5 Hz) ; 2,94 (lH,m) ; 2,ö/ ( ón., s) , Oj/g ( 11, o., J p= 1 7, p ti z) ) 1, U 2 ( pii, s) ;

, vő (pH,s) ; 0,22 (3n,s)·

e)

11β , 19-(4-Dimetil-amino-o-fenilén)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -5a ,9cc-dihidroxi-androsztán-17-on ml abszolút metilén-dikloridban 0 °C hőmérsékleten előkészítünk 700 mg M-klór-szukcinimidet és ehhez 0,49 ml dimetil-szulfidőt csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 50 percig utánakeverjük. Ezt követően a fenti d) g-ot az reamcióele_&yet ves fázist telitett nárium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban ketonból 2,98 g-ot kapunk fehér hab alakjában.

f) 113,19-(4-Dimetil-amino-o-fenilén)-5,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -l?-( prop-l-iníl) -androsztán-pa , 9a , 17β-triol

A fenti e) pont szerint előállított ketovegyület 0,5 g-nyi mennyiségét az 1. példa h) pontjában leírtakkal analóg módon a megfelelő 17-propinilvegyÍiletté alakítjuk

- 46 át. így a fent nevezett vegyületből 475 mg-ot izolálunk fehér hab alakjában.

g) 11β , 19-( 4-Dimetil-amino-ó-fenilén) -9a, 17β-dihidroxi-

-l?-(prορ-1-inil) -4-androsztén-5-on

Az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon 450 mg fentiekben kapott 17-propinilvegyületét átalakítunk a cím szerinti vegyületté. Ebből a vegyületből fehér hab alakjában 212 mg-nyi mennyiséget izolálunk.

(CDCip [ó ] ppm : 7,25 ( 1H, d, J = 9,5 Hz) ;

6,65 (lH,dd, J=9,5 és 2 Hz) ; 6,42 (!H,d, 1^= 2 iiz) ; 5,99 ( lH,s) ; 5,4 (lH,d, Jp = 17,p riz) ; 5,15 (lH,m) ; 2,95 (6H,s) ; 2,86 (lH,d, J₂ = 17,5 Hz) ;

1,9 (5H,s) ; 0,4 (5H,s).

8. példa

11β,19—C4-Etil-o-fenilén)-βα,9«-dihidroxi-androsztán-5,17-dion

Az 1. példa g) pontja szerint előállított ketovegyület 500 mg-nyi mennyiségét 10 ml 70 %-os ecetsavban 0 °C hőmérsékleten végzett reagáltatással (kb. 60 percig tartó keverés) a cin szerinti vegyületté alakítjuk át. Az igy kapott reakcióelegyet vízzel· hígítjuk és a vizes fázist metilén-diszerves razisómat egy— kloriddal extraháljuk. Az egyesített • ·· ·

- 47 más után telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telitett nátriuni-klorid-oldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen krómatografáljuk. Ilyen módon fehér hab alakjában 212 mg cim szerinti vegyületet izolálunk.

Olvadáspont = 155 - 160 °G (etil-acetát).

9. példa

9a , 17B-Dihidroxi-17-metil-lip , 19-(4-( 3-piridil) -o-fenilénj’androsztén-3-on

a) 3 »3~(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-17-metil-llB , 19-(4-( 3-piridil)-o-fenilén]-andrősztán-5a , 9α,17B-triói

1,1 g pa,9a-dihidroxi-3,3-12,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β,19-(4-(3-piridil)-o-fenilén]-androsztán-17-ont feloldunk 15 ml abszolút tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0 °G hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük

17,2 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-litium-oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg, telített amnrónium-klorid-olclatra öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot metanol — etil-acetát eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 135 mg kiindulási anyagot nyerünk vissza és 575 mg fenti vegyii- ír < ·

- 48 • · · » · ·· • · 4 4 ·44 4 • · 4 · 44« • 44 ·· ♦ ·»4 letet kapunk, az utóbbit fehér hab alakjában.

b) θα,17P-Dihidroxi-17-metil-lip,19-[4-( J-piridil)-ο-fenilén]-4-andros ztén-p-on

Az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon 800 mg fenti a) pont szerint előállított metilvegyületet reágáltatunk. Ilyen módon 535 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér hab alánjában.

(CDC1-) [A ] ppm : 8,57 (lü.dd, ( lH,d sz

Wí < e UC η (jUW

10. példa

9α,17β-Dihidroxi-17-(3-hidroxi-prop-l-inil)-118,19-[4-( J-piridil)-o-fenilén]-4-androsztén~5-on

a) 3,3-( 2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi) -17-( J-hidroxi-prop-1-inil)-118,19-[4-(3-piridil)-c-fenilén]-androsztán-βα,9«,178-triói

Védőgáz-atmoszféra alatt 100 ml abszolút tetrahidrofuránban 0 ^UC hőmérsékleten előkészítünk 5,5 ml prop·· » · · é * • · · ·· · · · ··· ·· · · ♦·

- 49 argil-alkoholt és 3,8 g 5^a»9a-dihidroxi-3,3~( 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-118,19-[4-( 3-piridil)-o-fenilén]-androsztán-17-ont. Ezt követően ehhez 15,7 g kálium-etilátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő lassú felmelegedés közben egy éjjelen át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtött telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot metanol — etil-acetát eléggyel szilikagélen kromatografáljuk. így visszanyerünk 260 mg kiindulási anyagot és fehér hab alakjában 4,09 g fenti cím szerinti vegyületet kapunk.

b) 9« »178 -Dihidroxi-17-( ü-hidr^i-pr ορ-1-inil) -116,19— [4—(3-piridil) -o-f enilén] -4-androsztén-3-on

Az 1. példa i) pontjában leírtakkal analóg eljárással g fenti a) pont szerint előállított hidroxi-propiűil-vegyületet reagáltatunk. Etil-acetatból kristályosítva a fenti módon végzett eljárással 2,48 g cím szerinti kristályos vegyületet kapunk.

Olvadáspont : 206 - 208 °C (etil-acetát).

[a]²p = +57 ° (CHGK ; c =.0,505 ).

·· ·· • »· ··

11. példa

9α, 1'7β -Dihidroxi-17-( 3-hidroxi-pr op-l-( Z) -enil-HB, 19-[4-( 3-piridil)-o-fenilén]-4-androsztén-3-on

1,7 g 9a,17p-dihidroxi-17-(J-hidroxi-prop-l-inil)-11B , 19-(4-( 3-pii‘idil) -o-f enilén] -4-androsztén-3-ont feloldunk 17 ml tetrahidrofurán és 17 ml etanol elegyéoen, ehhez hozzáadunk 1,7 ml piridint és 170 mg lecsapott 10 %-os palládiumkatalizátort. A normális nyomáson hidrogénezzük. Egy ekvivalensnyi hidrogén felvétele után a reakcióelegyet Celiten keresztül szűrjük, tét vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etanolból átkapunk.

Olvadáspont : 25b - 257 ^0 (etanol) [α]²θ = ₊92 ° (CEC1_$ ; c = 0,505 ).

12. példa

2’,5’-Dihidro-llB,19-(4-(J-piridil)-o-fenilén]-9a-hicroxi-spiro-[androszt-4-én-17fó,2⁵-furán]-3-on ml abszolút dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten elhelyezünk 1,5 g 9α,17B-dihidroxi-17-( J-hidroxi-prop-1-

-( Z) -enil] -11β , 1'9-[4-( 3-piridil) -o-f enilén] -4-androsztén-3-ont és ehhez 4,3 ml trietil-amint adunk. Ezután a reakcióelegyhez 0,6 ml metánszulfohsav-kloridot adunk és az elegyet továbbra is 0 °C-on 2 órán át utánakeverjük. Ezt követően telitett nátrium-hidrogén-karbonat-oldatra öntjük és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát — hexán eleggyel szilikagélen kromatografáljuk és igy 1,15 & cím szerinti vegyületet kapunk.

(CDCl^) [A ] ppm : 8,85 (1H,S széles) ; 8,58 (1H, m) ;

7,88 (1H, m) ; 7,3 - 7,55 (5H,m ) ; 6,03 (lh,s ) ; 5>87 - 5,97 (2H,m) ; 4,55 - 4,7 (2H,m) ; 5,54 (lH,d J = 17,5 Hz );

> 45 ( 5H,s) .

13. példa θα,176-Dihidroxi-17-(etinil)-118,19-[4-(3-piridil)-0—fenilén]-4-andr0 sz t én-3- on

a) 3,3-(2,2-Dimetil-trimet ilén-dioxi) -l?-( etinil) -118,19-[4-(3-piridil)-o-fenilén]-andrősztán-ρα,ja,178-triói

A 3. példa c) pontja szerint előállított 2 g ketont az

1. példa h) pontjában leírtakkal analóg eljárással

- -52 etinilvegyületté alakítjuk át. így 1,98 g fent nevezett vegyületet kapunk fehér hab formájában.

b) 9^α, 1'7β -Dihidroxi-17-( etinil) -11(3,19-[ 4-( 5~pi7idil) -o-fenilén]-4-androsztén-5-on

Az 1. példa i) pontjában leírt eljárással analóg módon

1,9 g fenti a) pont szerint előállított etinilvegyületet reagál tatunk. Ilyen módon etil-acetátból 1,28 g cím szerinti kristályos vegyületet kapunk.

Olvadáspont = 240 - 242 °G (etil-acetát), [a]²| ^{= +92} ° <^CHG1 ₃) c= G,5O5) .

55.290/ΜΑ

3656/91

1993. június

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elviselhető savaddiciós sóik tására - ebben a képletben

1 R oxigénatom, két hidrogénatom.λτ p r *

kér le tü.

h i dr ox i - i m i r. c -’c söpört, v a 1231 xy θ z (

I’) ol jelenti, mi

VV jelentése kéoletü cs oport,

R⁵/R⁶

-0R⁷/-0 = C-U

-C-CH_O-R^Ü/-CH_Z

II 8 3 a?

λ.

ι atom, cianidcsoport, valamilyen -OR , -S(0) R ,

11 12 13 14 14

-N(0) R R , -O-SO-R , -P(O)^T'(OR )„, -S1R n 2 2 3 vagy -SnR^ általános képletű csoport, melyekben k értéke 0, 1 vagy 2, n értéké 0 vagy 1, rH jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

12 11

R jelentése R -ével azonos, vagy cianidcsoport, illetve 1-10 szénatomos acilcsoport,

R perfluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig

11 12 11 12

R és R egy -N(O) R R általános képletű csoporton belül együttvéve és a nitrogénatom bezárásával egy

5- vagy 6-tagu heterociklusos gyűrűt képez, mimellett ebben a gyűrűben még egy további heteroatom, nevezetesen nitrogén-, oxigén vagy kénatom is lehet,

Y és Y¹ azonosak vagy különbözők és a jelentésük közvetlen kötés, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb

20 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben kettős vagy hármas kötés(eke)t tartalmazhat és adott esetben egy vagy több oxocsoporttal, 1-10

11 11 szénatomos acil-oxi-, OR , -S(O) R és/vagy

K

11^12 ±L általános képletű csoporttal szubszD

- L

Zp és R' -Y’ ötvagy agv.

,yuru maradi oly kénatomot és/v ' általános kénletü csooor1 á-m· ;saK ekkor . a ·. ·» 4- 4 ' d d d Cl u· c képvisel
2.

jeli ogy mely (III) ilános kéolet ül etilva értéibe

1 vagy 2, ioketáljs formájában blokkolt ketojelent, ín -j-i

6 o x “•*| yezik x> *

V

9 -*· ím Q aooiaroan mimell elem

Ί >Ί P _ mi. U ?il oxo- és/vagy 'ij in veo.

k, (II) délünk (II) általáros kénle rr r^

57 es

Y’^a jelentése megegyezik az (I) általános képletnél meg majd az igy kapott (11) általános képletű ahol la ^4’ > Λ ^a, Y^a és Y’ ^a jelentése a cianidcsoport kivételével

Ϊ és korábbiakban megadott jelentéseivel, se r KOV tőén előbb vagy

a) esetben

d) perfluor-alkil-szulfonátot készítjük, ezt a perfluor-alkil-szulfonátot adott esetben vagy közvetlenül vagy a perfluor-alkil-szulfonát kilépő csoportnak ón-trialkil-csoporttal al aK Iba kivánt hel.

·· *···

c) ivánt esetben önmagukban veve ismert módszed) rex s zűl·:

oen segítségével funkcionális alakba vissz az így

J

J-cüíocsc ért felszabaditáis kénes és i£7
3-oxocsoc rerm
4_

z.e u lőszer es ezzel lei

Is zaba üt őrt felszab rés deezr Koveucen a kivárt

c) vagy a a.) reakcióés/vagy acilezzí kivárt így Kapotö ben adott ese jelen levő hidroxil-, esetben egy cianidc

VISbÜhÁ, j618 Ό ΣβνΟ oc orrot az arilés/vagy ulf ideseportei ka; t oxidáljuk,

Kivang esöboen

C:

al olya (I) általános képletű termékké tt ··-*· * ··· · « ·«« • « · · » helyettesitője =N/^OH képletű hidroxi-imino-csoportot jelent, illetőleg adott esetben mindezekből gyógyszerészetileg elviselhető savaddiciós sókat állítunk elő.

2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyszerészetileg elviselhető savaddiciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - a képletben Z, X, r\

4 4 ¹

R , R ,Y és Y' jelentése az 1. igénypontban megadottal megegyező - vagy gyógyszerészetileg elviselhető savaddiciós sójából szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokkal gyógyszerkészítményeket állítunk elő.