JP2999258B2 - １０β―Ｈ―ステロイドの製法 - Google Patents
１０β―Ｈ―ステロイドの製法Info
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Description
本発明は、式I a: 又は式I b: ［式中、R4は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭
素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキ
ルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の
C1〜C8−アルキル−、場合により保護されたアシル−又
はアルコキシアルキル基、 アミノ基 （ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基を表す）又は相応するアミノキシド 又は基−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9（式中、ｉ＝０、１又は
２を表し、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プロピ
ル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−
又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉα： （ここで、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−
Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−
Ｃ−又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、R10は水素原子、シア
ノ基、塩素−、弗素−、臭素−、ヨウ素−原子、トリア
ルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分
枝鎖状の、飽和又は不飽和のC1〜C8−アルキル−、場合
により保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、 アミノ基 ＜式中、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜C4
−アルキル基を表す＞又は相応するアミノキシド 又は原子団−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9＜式中、ｉ＝０、１
又は２を表し、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プ
ロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリ
ル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）
のヘテロアリール基又は式Ｉβ： （式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は原子連
鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又
は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、R10は前記のものを表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉγ： ＜式中、R10は前記のものを表す＞のフェニル基を表
し、Ｙは保護されたケト基又は保護されたヒドロキシ基
及び水素原子を表し、R1は水素原子又はメチル基を表
す］の10β−Ｈ−11β−（置換フェニル）−ステロイド
の新規製法に関する。 西ドイツ特許出願第P3921059.6号明細書に、一般式I: ［式中、Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＞NOH又は
水素原子２個を表し、R1は水素原子又はメチル基を表
し、R2はヒドロキシ基、C1〜C10−アルコキシ−又はC1
〜C10−アシルオキシ基を表し、R3は水素原子、基−（C
H2）nCH2Z（ここで、ｎは０、１、２、３、４又は５で
あり、Ｚは水素原子、シアノ基又はR5＝Ｈである基−OR
5、C1〜C10−アルキル又はC1〜C10−アシルを表す）、
基−（CH2）ｍ＝Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ここで、ｍは０、１又は
２を表し、Ｙは水素−、弗素−、塩素−、臭素−又はヨ
ウ素原子、C1〜C10−ヒドロキシアルキル−、C1〜C10−
アルコキシアルキル−、C1〜C10−アシルオキシアルキ
ル基を表す）、基−CH＝CH−（CH2）kCH2R6（ここで、
ｋは０、１又は２を表し、R6は水素原子、ヒドロキシ
基、C1〜C4−アルコキシ−又はC1〜C4−アシルオキシ基
を表す）を表すか、又はR2とR3が一緒になって式： （ここで、ｘ＝１又は２である）の基を表し、R4は水素
原子、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のC1〜C8ア
ルキル−、−アシル−又はアルコキシアルキル基、 アミノ基 （ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基又は相応するアミノキシド 又は基−OR9＜ここで、R9は水素原子、メチル−、エチ
ル−、プロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は
２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）又は式Ｉ
α： （式中、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−
又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、R10は水素原子、シアノ
基、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタンニル基
又は アミノ基 又は−OR9又は−SR9＜ここで、R7、R8及びR9は前記のも
のを表す＞を表す）のヘテロアリール基又は式Ｉβ： （式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連
鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又
は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、R10は前記のものを表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉγ： （式中、R10は前記のものを表す）のフェニル基を表
す］の11β−アリール−４−エストレン及び酸とのその
薬物学的に認容性の付加塩が最初に記載されている。 これら新規化合物は先ず、その強力な抗ゲスタゲン特
性により非常に重要である。これれの化合物は、西ドイ
ツ特許出願第P3921059.6号明細書によれば下記のように
して製造される： 一般式II: ［式中、R1及びR4は式Ｉに記載したものを表し、Ａはβ
−ヒドロキシ基又は基R2を表し、Ｂはα−水素原子、α
位の基R3を表すか又はＡ及びＢが一緒になって酸素原子
を表す］の化合物を、不活性溶剤中で加熱下で酸処理す
ることによって、一般式I a: ［式中R1、Ａ及びＢは式IIに記載のものを表し、R4′は
式ＩのR4とおなじものを表すが、その際R4は記載の明白
な反応条件下で安定である］の化合物に変える。 有利には異性体化のために温度80〜120℃に、しかも
不活性溶剤、例えばトルエン中で、加熱する。反応時間
は少なくとも45分間であるが、所望により24時間又はそ
れ以上であってもよい。 酸としては、鉱酸及び有機酸が好適である；後者の中
でｐ−トルエンスルホン酸が有利である。 一式I aの化合物は、一般式IIの出発化合物中の置換
基R4、Ａ及びＢが異性体化に必要な激しい反応条件に耐
えるような置換基である場合には、一般式Ｉの最終化合
物であってよい。特に第三炭素原子の所の遊離ヒドロキ
シ基がこれらの反応条件下で脱離する。しかし、どの場
合でも、先ず異性化の後に置換基R2及びR3がＣ−17−原
子の所に導入されるか又はR4が11β−フェニル基の４位
で形成されることが重要である。 一般式Ｉの化合物中で最終的に所望の置換基R2、R3及
びR4に応じて、異性化の後に、場合により、 ａ） 式中、Ａがβ−ヒドロキシ基を表し、Ｂがα−水
素原子を表す場合には、一般式I aの化合物中で所望に
より17−ヒドロキシ基を17−ケト基に酸化し、 ｂ） ３−ケト基をジチオケタールに変え、その際その
他の全ての、場合により存在するケト基もケタール化す
るか又は、先ずｂ）を行い、次いでａ）を行い、その
後、 ｃ） ３−チオケタール化された化合物中のR4がメトキ
シ−又はヒドロキシ基を表し、R4が最終的に所望の一般
式Ｉの化合物中でメトキシ−又はヒドロキシ基を表して
はならない場合には、ヒドロキシ化合物を、場合により
メトキシ化合物の分解後に、−アルキル−がC1〜C4−ア
ルキル基を表す相応するペルフルオルアルキルスルホン
酸化合物に変え、これから直接、相応する置換された錫
（トリアルキル）化合物R4″Sn（アルキル）３（ここ
で、R4″は一般式ＩのR4と同じであるか又はR4の互変異
性前駆物質を表し、−アルキル−はC1〜C4−アルキル基
を表す）と反応させることによってか、又は間接的に、
ペルフルオルアルキルスルホネート化合物をSn3アルキ
ル６と反応させることによって得られた11β−フェニル
基の４位で錫（トリアルキル）−基（アルキル＝C1〜
C4）で置換された化合物を経て、かつ、更に11β−（４
−トリアルキルスタニル）−フェニル−化合物を、化合
物R4″−Ｙ（ここでR4は一般式ＩのR4と同じであるか又
はR4の互変異性前駆物質を表し、Ｙは脱離しうる基、有
利にはハロゲン原子、特に臭素原子を表す）を用いて、
遷移金属触媒の存在下で処理して、一般式III: ［式中、Ｚはチオケタールの形で保護されたケト基を表
す］の化合物を製造し、かつ ｄ） 次いで、R2及びR3が最終的に所望の一般式Ｉの化
合物中でヒドロキシ基又は水素原子を表さないか又はR2
とR3が一緒になってケト酸素原子を表さない場合には、
ステロイド骨格のＣ−17−原子の所に所望の置換基R2及
びR3を自体公知の方法で導入するか、又は先ずｄ）を行
い、次いでｃ）を行い 保護基を脱離させ、所望により遊離ヒドロキシ基をア
ルキル化又はアシル化し、所望により、ヒドロキシルア
ミンヒドロクロリドを用いて３−ケト基を３−ヒドロキ
シイミノ基＞Ｎ〜OHに変えるか、又は３−ケト基をジヒ
ドロ化合物に変え、並びに、場合によっては酸との製薬
学的に認容性の付加塩を製造する。 工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の実施は、自体公知の
方法により行われる。 ヒドロキシ基のケト基への酸化ａ）は、例えばオッペ
ナウアー（Oppenauer）によるか又はクロム酸試薬（ジ
ョーンズ試薬）又はクロム酸−ピリジンを用いて行うこ
とができる。 ３−ケト基の保護基としては、有利には、例えばｐ−
トルエンスルホン酸の存在における３−ケト化合物とエ
タン−1,2−ジチオールとの反応によってステロイド−
３−Ｃ−原子に導入することのできる、エタン−1,2−
ジイル−ビス（チオ）−基が挙げられる。 R4中で可能なアシル基のケト基を保護するために、エ
チレンジオキシ−又は2,2−ジメチルプロピレン−1,3−
ジオキシ基が挙げられる。その他の慣用の保護基でもよ
い。 選択に従って、先ず酸化を行い、次いで保護基の導入
を行ってもよいし、先ず保護基の導入を行い、次いで酸
化を行ってもよい。 反応工程ｃ）により、11β−フェニル環のｐ−位に置
換基R4又はR4′が形成される。この方法は、R4が激しい
異性体化条件に耐えられないような置換基、例えばアリ
ル−又はビニル基である場合に必要である。 これらの形成の出発点として、相応するメトキシ化合
物から、例えばジメチルホルムアミドのような溶剤中で
ナトリウムメタンチオレートを用いるエーテル分解によ
り得られる11β−（４−ヒドロキシフェニル）−化合物
が挙げられる。 ヒドロキシ化合物のペルフルオル−（C1〜C4）−アル
キルスルホン酸無水物又はハロゲン化物との塩基、例え
ばピリジン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存
在での反応によって、相応する11β−［４−（ペルフル
オルアルキルスルホニル）フェニル］化合物が得られる
（P.J.Stang、M.Hanack及びL.R.Subramanian、Syntheis
第85巻、1982年）。 その際、遷移金属接触反応で（有利にはPd0）ペルフ
ルオルアルキルスルホネート脱離基が実質的にほぼ同時
置換下で所望の置換基又はその前駆物質により追出され
る（J.E.McMurry及びS.Mohanraj、Tetrahedron Letter
s、第24巻、第27号、2723〜2726頁、1983年:X.Lu及びJ.
Zhu、Communications、726〜727頁、1987年;Q.−Y.Chen
及びZ.−Y.Yang、Tetrahedron Letters、第27巻、第10
号、1171〜1174頁、1986年;S.Cacchi、P.G.Ciattini、
E.Morera及びG.Ortar、Tetrahedron Letters、第27
巻、第33号、3931〜3934頁、1986年;A.M.Echavarren及
びJ.K.Stille、J.Am.Chem.Soc、1987年、109、5478〜54
86年）か、又はペルフルオルアルキルスルホネート化合
物から中間的に及び遷移金属接触により相応するトリ−
オルガニルスタニル−、有利にはトリ−ｎ−アルキルス
タニル−化合物が製造される［J.K.Stille、Angew.Che
m.第98巻（1986年）、504〜519頁］。これを引き続き単
槽反応で、場合によりなおその他の置換基を有していて
もよいハロゲン−、有利には臭素−又はヨウ素置換され
た炭素環式又は複素環式芳香族［Y.Yamamoto、Y.Azum
a、H.Mitoh、Communications、564〜565頁、1986年;T.
J.Bailey、Tetrahedron Letters、第27巻、第37号、44
07〜4410頁、1986年］と反応させる；そこで11β−フェ
ニル基は所望置換基又は所望の置換基の前駆物質を有す
る。 トリフルオルメタンスルホネート基が11β−フェニル
環の４位に存在するステロイドとのこの種の多くの反応
が、欧州特許（EP−Ａ）第0283428号明細書に記載され
ている。 遊離ヒドロキシ基を自体公知の方法でアルキル化する
か又はアシル化することができる。 ジアルキルアミンは好適な酸化剤（例えば過酸化水素
又は過酸）により所望のＮ−酸化物に変えることができ
る［例えばKontakte（Darmstadt）1986年、３、12頁参
照］。 11β−フェニル環にジアルキルアミン置換基を有する
化合物を、例えばオーガニック リアクションズ（Orga
nic Reactions）第７巻、198頁（1953年）、K.W.Bentl
ey、テクニークス オブ オーガニック ケミストリー
（Techniques of Organic Chemistry）第11巻、773
頁（1963年）及びHouben−Weyl、5/4、151（1960年）に
記載の方法により、中性溶剤、例えばジオキサン、ベン
ゼン又はトルエン中で、高めた温度で、ブロムシアンと
反応させる（Braunによるアミン分解）ことによって良
好な収率で相応する（Ｎ−シアン−Ｎ−アルキルアミノ
アリール）−誘導体に変えることができる。 これらは、最終生成物中で最終的に所望の定義 の条件により、自体公知の方法で相応するジアルキルア
ミン−化合物（例えば、トルエン中で水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを用いてＮ−ホルミル−Ｎ−アルキルア
ミノフェニル−中間生成物に、引き続いて水素化リチウ
ムアルミニウムを用いて）又はＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル−
化合物に還元する（例えば、液体アンモニア中で水素化
リチウムアルミニウム又はリチウムを用いて）。後者を
引き続き所望の場合には文献公知の方法でアシル化し、
場合により引き続き公知方法で例えば水素化リチウムア
ルミニウムを用いて還元して新規ジアルキルアミン誘導
体にする（西ドイツ特許第3623038号明細書参照）。 既に予めR2として含有しているメトキシ−又はヒドロ
キシ基又はR3として水素原子又は一緒になってR2及びR3
から生成されたケト酸素原子が該当する場合には、方法
ｄ）で、最後に17−Ｃ−原子に所望の置換基R2及びR3を
導入する。この導入は文献公知の方法（例えば、J.Frie
d、J.A.Edwards、“Organic Reaction in Steroid
Chemistry"、Van Nostrand Reinhold Company、1972
年、第１及び２巻；“Terpenoids and Steroids"、Sp
ecialist Periodical Report、The Chemical Socie
ty、ロンドン、第１〜12巻）と同様にしてＣ−17−ケト
ンへの親核性付加により行われる。 その実施方法は、西ドイツ特許出願P3921059.6号及び
相応する欧州特許出願（EP−Ａ）第0404283号明細書に
記載されている。 さて、一般式Ｉの10β−Ｈ−ステロイドを製造するた
めの出発生成物として好適な一般式I a及びI bの化合物
は、式III: ［式中、Ａ及びＢは一緒になって付加的な結合を表し、
Ｄは水素原子を表すか又はＢ及びＤが一緒になって付加
的な結合を表し、Ａが水素原子を表し、R4、Ｙ、Ｙ′並
びにR1は式I a又はI bに記載のものを表す］の化合物を
芳香族系及び5,6−二重結合を破壊することなしに、一
般式II a: ［式中、R4、Ｙ、Ｙ′並びにR1は前記のものを表す］の
化合物に還元し、引き続き場合により、一般式IIのこの
化合物を強酸を用いて一般式I aの化合物に分解するか
又はこれより少し弱い酸を用いて部分的に一般式I bの
化合物に分解する。 IIIの還元の際に11β−アリール化合物II a（立体選
択的還元）の化合物が生ずる。 IIIの９（11）−又は11（12）−二重結合の還元のた
めに、本発明によれば種々の方法が挙げられる： 電子可溶性溶剤中又は溶解助剤を含有する溶剤中での
陽性金属を用いる還元が本発明により遊離である。電子
可溶性溶剤としては、第一にアンモニアが挙げられる。 還元のためには、既に等モル量の還元剤で十分である
が、芳香族系及び／又は5,6−二重結合を攻撃せずに、
著しく過剰の還元剤を使用することもできる。 陽性金属としては、ビルヒ−還元（Birch−Reduktio
n）に好適な全ての金属を使用することができる。本発
明によれば、リチウム、カリウム、ナトリウム及びカル
シウムであり、その中で特にリチウムが有利である。 本発明は、一般式II a、I a及びI bの化合物にも関す
る。これらを更に処理して、西ドイツ特許出願第392105
9.6号明細書に記載の方法により、一般式Ｉの貴重な最
終生成物にすることができる。 ビルヒ−還元で生成される一般式II aの化合物の保護
されたケト基を、更に計画的な処理方法により選択的に
脱離させることができる。 一般式II aの化合物中の４−アリール置換基が既に式
Ｉの最終生成物の置換基R4に相応する場合には、先ず弱
酸（酢酸、シュウ酸）を用いて17位のケト保護基を脱離
させ、置換基R2及びR3を導入し、次いで強酸を用いて３
位の保護基を分離させる。強酸としては、例えば塩酸、
硫酸、燐酸又はトルエンスルホン酸が挙げられる。その
後、その他の官能化反応、例えばＣ−Ｃ−三重結合のＣ
−Ｃ−二重結合への水素化を行うことができる。 ４−アリール置換基がメトキシ基を表し、一般式Ｉの
最終生成物のR4がその他のものを表すべきである場合に
は、11β−フェニル基で先ず最終的に所望の置換基R
4を、西ドイツ特許出願P3921059.6号明細書に記載した
ようにして形成し、引き続き17−ケト基を遊離させ、R2
及びR3を導入し、次いで３−ケト保護基を脱離させる。
これらの方法は、置換基R4が直接一般式IIIの出発物質
の製造時に、芳香族にいわば“一緒に導入”することが
できる場合に使用される。 一般式II aの化合物の強酸を用いる処理によって、一
般式I aの相応する3,17−ジケトンが直接生成される。 一般式I aの化合物から、慣用の方法でのチオケター
ル化によって、西ドイツ特許出願P3921059.6号明細書に
記載の方法に必要な一般式IIIの化合物を製造すること
ができる。 一般式II aの４−メトキシ−置換されたアリール化合
物から、場合により17−ケト保護基の選択的除去によ
り、４−ヒドロキシアリール化合物を製造し、これを相
応するペルフルオルアルキルスルホニルオキシ化合物に
変えることができるが、この化合物中で既に記載の方法
で、直接、基R4を含有する一般式IV: R4−Ｋ （IV） ［式中、R4は式I a、I b又はII aのこれらの置換分で最
終的に所望されるものを表し、Ｋは基： の中の一つを表す］の相応する化合物との遷移金属カッ
プリングによってか又は間接的にヘキサブチルジ錫を用
いて製造した４−（トリアルキル錫）−アリール化合物
を経て、最終的に所望の基R4を導入し、次いで、なお存
在する保護基を脱離させることができる。 後続のチオケタール化により、再び西ドイツ特許出願
P3921059.6号明細書に記載の方法に好適な出発物質が得
られる。 本発明により使用される一般式III（基R4＝OCH3）の
出発物質の製造は、下記実施例I a）、II a）及びI
b）、II b）に詳説する。 （11−トリフルオルメチルスルホニルオキシ）−置換
されたステロイドとのカップリングに使用されるフェニ
ルホウ酸のフェニル環の置換基を変えることによって、
同様にしてその他の一般式IIIの化合物を製造すること
ができる［Y.Hoshino、N.Miyaura及びA.Suzuki、Bull.C
hem.Soc.Jpn.第61巻、3008頁（1988年）;H.Matsubasa、
K.Seto、T.Tahara及びS.Takahashi、Bull.Chem.Soc.Jp
n.第62巻、3896頁（1989年）］。 次に本発明を実施例につき詳説する。
素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキ
ルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の
C1〜C8−アルキル−、場合により保護されたアシル−又
はアルコキシアルキル基、 アミノ基 （ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基を表す）又は相応するアミノキシド 又は基−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9（式中、ｉ＝０、１又は
２を表し、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プロピ
ル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル−
又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉα： （ここで、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−
Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−
Ｃ−又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、R10は水素原子、シア
ノ基、塩素−、弗素−、臭素−、ヨウ素−原子、トリア
ルキルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分
枝鎖状の、飽和又は不飽和のC1〜C8−アルキル−、場合
により保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、 アミノ基 ＜式中、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜C4
−アルキル基を表す＞又は相応するアミノキシド 又は原子団−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9＜式中、ｉ＝０、１
又は２を表し、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プ
ロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリ
ル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）
のヘテロアリール基又は式Ｉβ： （式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は原子連
鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又
は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、R10は前記のものを表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉγ： ＜式中、R10は前記のものを表す＞のフェニル基を表
し、Ｙは保護されたケト基又は保護されたヒドロキシ基
及び水素原子を表し、R1は水素原子又はメチル基を表
す］の10β−Ｈ−11β−（置換フェニル）−ステロイド
の新規製法に関する。 西ドイツ特許出願第P3921059.6号明細書に、一般式I: ［式中、Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＞NOH又は
水素原子２個を表し、R1は水素原子又はメチル基を表
し、R2はヒドロキシ基、C1〜C10−アルコキシ−又はC1
〜C10−アシルオキシ基を表し、R3は水素原子、基−（C
H2）nCH2Z（ここで、ｎは０、１、２、３、４又は５で
あり、Ｚは水素原子、シアノ基又はR5＝Ｈである基−OR
5、C1〜C10−アルキル又はC1〜C10−アシルを表す）、
基−（CH2）ｍ＝Ｃ≡Ｃ−Ｙ（ここで、ｍは０、１又は
２を表し、Ｙは水素−、弗素−、塩素−、臭素−又はヨ
ウ素原子、C1〜C10−ヒドロキシアルキル−、C1〜C10−
アルコキシアルキル−、C1〜C10−アシルオキシアルキ
ル基を表す）、基−CH＝CH−（CH2）kCH2R6（ここで、
ｋは０、１又は２を表し、R6は水素原子、ヒドロキシ
基、C1〜C4−アルコキシ−又はC1〜C4−アシルオキシ基
を表す）を表すか、又はR2とR3が一緒になって式： （ここで、ｘ＝１又は２である）の基を表し、R4は水素
原子、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和のC1〜C8ア
ルキル−、−アシル−又はアルコキシアルキル基、 アミノ基 （ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基又は相応するアミノキシド 又は基−OR9＜ここで、R9は水素原子、メチル−、エチ
ル−、プロピル−、メトキシフェニル−、アリル−又は
２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）又は式Ｉ
α： （式中、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−
又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、R10は水素原子、シアノ
基、トリアルキルシリル−、トリアルキルスタンニル基
又は アミノ基 又は−OR9又は−SR9＜ここで、R7、R8及びR9は前記のも
のを表す＞を表す）のヘテロアリール基又は式Ｉβ： （式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連
鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又
は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、R10は前記のものを表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉγ： （式中、R10は前記のものを表す）のフェニル基を表
す］の11β−アリール−４−エストレン及び酸とのその
薬物学的に認容性の付加塩が最初に記載されている。 これら新規化合物は先ず、その強力な抗ゲスタゲン特
性により非常に重要である。これれの化合物は、西ドイ
ツ特許出願第P3921059.6号明細書によれば下記のように
して製造される： 一般式II: ［式中、R1及びR4は式Ｉに記載したものを表し、Ａはβ
−ヒドロキシ基又は基R2を表し、Ｂはα−水素原子、α
位の基R3を表すか又はＡ及びＢが一緒になって酸素原子
を表す］の化合物を、不活性溶剤中で加熱下で酸処理す
ることによって、一般式I a: ［式中R1、Ａ及びＢは式IIに記載のものを表し、R4′は
式ＩのR4とおなじものを表すが、その際R4は記載の明白
な反応条件下で安定である］の化合物に変える。 有利には異性体化のために温度80〜120℃に、しかも
不活性溶剤、例えばトルエン中で、加熱する。反応時間
は少なくとも45分間であるが、所望により24時間又はそ
れ以上であってもよい。 酸としては、鉱酸及び有機酸が好適である；後者の中
でｐ−トルエンスルホン酸が有利である。 一式I aの化合物は、一般式IIの出発化合物中の置換
基R4、Ａ及びＢが異性体化に必要な激しい反応条件に耐
えるような置換基である場合には、一般式Ｉの最終化合
物であってよい。特に第三炭素原子の所の遊離ヒドロキ
シ基がこれらの反応条件下で脱離する。しかし、どの場
合でも、先ず異性化の後に置換基R2及びR3がＣ−17−原
子の所に導入されるか又はR4が11β−フェニル基の４位
で形成されることが重要である。 一般式Ｉの化合物中で最終的に所望の置換基R2、R3及
びR4に応じて、異性化の後に、場合により、 ａ） 式中、Ａがβ−ヒドロキシ基を表し、Ｂがα−水
素原子を表す場合には、一般式I aの化合物中で所望に
より17−ヒドロキシ基を17−ケト基に酸化し、 ｂ） ３−ケト基をジチオケタールに変え、その際その
他の全ての、場合により存在するケト基もケタール化す
るか又は、先ずｂ）を行い、次いでａ）を行い、その
後、 ｃ） ３−チオケタール化された化合物中のR4がメトキ
シ−又はヒドロキシ基を表し、R4が最終的に所望の一般
式Ｉの化合物中でメトキシ−又はヒドロキシ基を表して
はならない場合には、ヒドロキシ化合物を、場合により
メトキシ化合物の分解後に、−アルキル−がC1〜C4−ア
ルキル基を表す相応するペルフルオルアルキルスルホン
酸化合物に変え、これから直接、相応する置換された錫
（トリアルキル）化合物R4″Sn（アルキル）３（ここ
で、R4″は一般式ＩのR4と同じであるか又はR4の互変異
性前駆物質を表し、−アルキル−はC1〜C4−アルキル基
を表す）と反応させることによってか、又は間接的に、
ペルフルオルアルキルスルホネート化合物をSn3アルキ
ル６と反応させることによって得られた11β−フェニル
基の４位で錫（トリアルキル）−基（アルキル＝C1〜
C4）で置換された化合物を経て、かつ、更に11β−（４
−トリアルキルスタニル）−フェニル−化合物を、化合
物R4″−Ｙ（ここでR4は一般式ＩのR4と同じであるか又
はR4の互変異性前駆物質を表し、Ｙは脱離しうる基、有
利にはハロゲン原子、特に臭素原子を表す）を用いて、
遷移金属触媒の存在下で処理して、一般式III: ［式中、Ｚはチオケタールの形で保護されたケト基を表
す］の化合物を製造し、かつ ｄ） 次いで、R2及びR3が最終的に所望の一般式Ｉの化
合物中でヒドロキシ基又は水素原子を表さないか又はR2
とR3が一緒になってケト酸素原子を表さない場合には、
ステロイド骨格のＣ−17−原子の所に所望の置換基R2及
びR3を自体公知の方法で導入するか、又は先ずｄ）を行
い、次いでｃ）を行い 保護基を脱離させ、所望により遊離ヒドロキシ基をア
ルキル化又はアシル化し、所望により、ヒドロキシルア
ミンヒドロクロリドを用いて３−ケト基を３−ヒドロキ
シイミノ基＞Ｎ〜OHに変えるか、又は３−ケト基をジヒ
ドロ化合物に変え、並びに、場合によっては酸との製薬
学的に認容性の付加塩を製造する。 工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の実施は、自体公知の
方法により行われる。 ヒドロキシ基のケト基への酸化ａ）は、例えばオッペ
ナウアー（Oppenauer）によるか又はクロム酸試薬（ジ
ョーンズ試薬）又はクロム酸−ピリジンを用いて行うこ
とができる。 ３−ケト基の保護基としては、有利には、例えばｐ−
トルエンスルホン酸の存在における３−ケト化合物とエ
タン−1,2−ジチオールとの反応によってステロイド−
３−Ｃ−原子に導入することのできる、エタン−1,2−
ジイル−ビス（チオ）−基が挙げられる。 R4中で可能なアシル基のケト基を保護するために、エ
チレンジオキシ−又は2,2−ジメチルプロピレン−1,3−
ジオキシ基が挙げられる。その他の慣用の保護基でもよ
い。 選択に従って、先ず酸化を行い、次いで保護基の導入
を行ってもよいし、先ず保護基の導入を行い、次いで酸
化を行ってもよい。 反応工程ｃ）により、11β−フェニル環のｐ−位に置
換基R4又はR4′が形成される。この方法は、R4が激しい
異性体化条件に耐えられないような置換基、例えばアリ
ル−又はビニル基である場合に必要である。 これらの形成の出発点として、相応するメトキシ化合
物から、例えばジメチルホルムアミドのような溶剤中で
ナトリウムメタンチオレートを用いるエーテル分解によ
り得られる11β−（４−ヒドロキシフェニル）−化合物
が挙げられる。 ヒドロキシ化合物のペルフルオル−（C1〜C4）−アル
キルスルホン酸無水物又はハロゲン化物との塩基、例え
ばピリジン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存
在での反応によって、相応する11β−［４−（ペルフル
オルアルキルスルホニル）フェニル］化合物が得られる
（P.J.Stang、M.Hanack及びL.R.Subramanian、Syntheis
第85巻、1982年）。 その際、遷移金属接触反応で（有利にはPd0）ペルフ
ルオルアルキルスルホネート脱離基が実質的にほぼ同時
置換下で所望の置換基又はその前駆物質により追出され
る（J.E.McMurry及びS.Mohanraj、Tetrahedron Letter
s、第24巻、第27号、2723〜2726頁、1983年:X.Lu及びJ.
Zhu、Communications、726〜727頁、1987年;Q.−Y.Chen
及びZ.−Y.Yang、Tetrahedron Letters、第27巻、第10
号、1171〜1174頁、1986年;S.Cacchi、P.G.Ciattini、
E.Morera及びG.Ortar、Tetrahedron Letters、第27
巻、第33号、3931〜3934頁、1986年;A.M.Echavarren及
びJ.K.Stille、J.Am.Chem.Soc、1987年、109、5478〜54
86年）か、又はペルフルオルアルキルスルホネート化合
物から中間的に及び遷移金属接触により相応するトリ−
オルガニルスタニル−、有利にはトリ−ｎ−アルキルス
タニル−化合物が製造される［J.K.Stille、Angew.Che
m.第98巻（1986年）、504〜519頁］。これを引き続き単
槽反応で、場合によりなおその他の置換基を有していて
もよいハロゲン−、有利には臭素−又はヨウ素置換され
た炭素環式又は複素環式芳香族［Y.Yamamoto、Y.Azum
a、H.Mitoh、Communications、564〜565頁、1986年;T.
J.Bailey、Tetrahedron Letters、第27巻、第37号、44
07〜4410頁、1986年］と反応させる；そこで11β−フェ
ニル基は所望置換基又は所望の置換基の前駆物質を有す
る。 トリフルオルメタンスルホネート基が11β−フェニル
環の４位に存在するステロイドとのこの種の多くの反応
が、欧州特許（EP−Ａ）第0283428号明細書に記載され
ている。 遊離ヒドロキシ基を自体公知の方法でアルキル化する
か又はアシル化することができる。 ジアルキルアミンは好適な酸化剤（例えば過酸化水素
又は過酸）により所望のＮ−酸化物に変えることができ
る［例えばKontakte（Darmstadt）1986年、３、12頁参
照］。 11β−フェニル環にジアルキルアミン置換基を有する
化合物を、例えばオーガニック リアクションズ（Orga
nic Reactions）第７巻、198頁（1953年）、K.W.Bentl
ey、テクニークス オブ オーガニック ケミストリー
（Techniques of Organic Chemistry）第11巻、773
頁（1963年）及びHouben−Weyl、5/4、151（1960年）に
記載の方法により、中性溶剤、例えばジオキサン、ベン
ゼン又はトルエン中で、高めた温度で、ブロムシアンと
反応させる（Braunによるアミン分解）ことによって良
好な収率で相応する（Ｎ−シアン−Ｎ−アルキルアミノ
アリール）−誘導体に変えることができる。 これらは、最終生成物中で最終的に所望の定義 の条件により、自体公知の方法で相応するジアルキルア
ミン−化合物（例えば、トルエン中で水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを用いてＮ−ホルミル−Ｎ−アルキルア
ミノフェニル−中間生成物に、引き続いて水素化リチウ
ムアルミニウムを用いて）又はＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル−
化合物に還元する（例えば、液体アンモニア中で水素化
リチウムアルミニウム又はリチウムを用いて）。後者を
引き続き所望の場合には文献公知の方法でアシル化し、
場合により引き続き公知方法で例えば水素化リチウムア
ルミニウムを用いて還元して新規ジアルキルアミン誘導
体にする（西ドイツ特許第3623038号明細書参照）。 既に予めR2として含有しているメトキシ−又はヒドロ
キシ基又はR3として水素原子又は一緒になってR2及びR3
から生成されたケト酸素原子が該当する場合には、方法
ｄ）で、最後に17−Ｃ−原子に所望の置換基R2及びR3を
導入する。この導入は文献公知の方法（例えば、J.Frie
d、J.A.Edwards、“Organic Reaction in Steroid
Chemistry"、Van Nostrand Reinhold Company、1972
年、第１及び２巻；“Terpenoids and Steroids"、Sp
ecialist Periodical Report、The Chemical Socie
ty、ロンドン、第１〜12巻）と同様にしてＣ−17−ケト
ンへの親核性付加により行われる。 その実施方法は、西ドイツ特許出願P3921059.6号及び
相応する欧州特許出願（EP−Ａ）第0404283号明細書に
記載されている。 さて、一般式Ｉの10β−Ｈ−ステロイドを製造するた
めの出発生成物として好適な一般式I a及びI bの化合物
は、式III: ［式中、Ａ及びＢは一緒になって付加的な結合を表し、
Ｄは水素原子を表すか又はＢ及びＤが一緒になって付加
的な結合を表し、Ａが水素原子を表し、R4、Ｙ、Ｙ′並
びにR1は式I a又はI bに記載のものを表す］の化合物を
芳香族系及び5,6−二重結合を破壊することなしに、一
般式II a: ［式中、R4、Ｙ、Ｙ′並びにR1は前記のものを表す］の
化合物に還元し、引き続き場合により、一般式IIのこの
化合物を強酸を用いて一般式I aの化合物に分解するか
又はこれより少し弱い酸を用いて部分的に一般式I bの
化合物に分解する。 IIIの還元の際に11β−アリール化合物II a（立体選
択的還元）の化合物が生ずる。 IIIの９（11）−又は11（12）−二重結合の還元のた
めに、本発明によれば種々の方法が挙げられる： 電子可溶性溶剤中又は溶解助剤を含有する溶剤中での
陽性金属を用いる還元が本発明により遊離である。電子
可溶性溶剤としては、第一にアンモニアが挙げられる。 還元のためには、既に等モル量の還元剤で十分である
が、芳香族系及び／又は5,6−二重結合を攻撃せずに、
著しく過剰の還元剤を使用することもできる。 陽性金属としては、ビルヒ−還元（Birch−Reduktio
n）に好適な全ての金属を使用することができる。本発
明によれば、リチウム、カリウム、ナトリウム及びカル
シウムであり、その中で特にリチウムが有利である。 本発明は、一般式II a、I a及びI bの化合物にも関す
る。これらを更に処理して、西ドイツ特許出願第392105
9.6号明細書に記載の方法により、一般式Ｉの貴重な最
終生成物にすることができる。 ビルヒ−還元で生成される一般式II aの化合物の保護
されたケト基を、更に計画的な処理方法により選択的に
脱離させることができる。 一般式II aの化合物中の４−アリール置換基が既に式
Ｉの最終生成物の置換基R4に相応する場合には、先ず弱
酸（酢酸、シュウ酸）を用いて17位のケト保護基を脱離
させ、置換基R2及びR3を導入し、次いで強酸を用いて３
位の保護基を分離させる。強酸としては、例えば塩酸、
硫酸、燐酸又はトルエンスルホン酸が挙げられる。その
後、その他の官能化反応、例えばＣ−Ｃ−三重結合のＣ
−Ｃ−二重結合への水素化を行うことができる。 ４−アリール置換基がメトキシ基を表し、一般式Ｉの
最終生成物のR4がその他のものを表すべきである場合に
は、11β−フェニル基で先ず最終的に所望の置換基R
4を、西ドイツ特許出願P3921059.6号明細書に記載した
ようにして形成し、引き続き17−ケト基を遊離させ、R2
及びR3を導入し、次いで３−ケト保護基を脱離させる。
これらの方法は、置換基R4が直接一般式IIIの出発物質
の製造時に、芳香族にいわば“一緒に導入”することが
できる場合に使用される。 一般式II aの化合物の強酸を用いる処理によって、一
般式I aの相応する3,17−ジケトンが直接生成される。 一般式I aの化合物から、慣用の方法でのチオケター
ル化によって、西ドイツ特許出願P3921059.6号明細書に
記載の方法に必要な一般式IIIの化合物を製造すること
ができる。 一般式II aの４−メトキシ−置換されたアリール化合
物から、場合により17−ケト保護基の選択的除去によ
り、４−ヒドロキシアリール化合物を製造し、これを相
応するペルフルオルアルキルスルホニルオキシ化合物に
変えることができるが、この化合物中で既に記載の方法
で、直接、基R4を含有する一般式IV: R4−Ｋ （IV） ［式中、R4は式I a、I b又はII aのこれらの置換分で最
終的に所望されるものを表し、Ｋは基： の中の一つを表す］の相応する化合物との遷移金属カッ
プリングによってか又は間接的にヘキサブチルジ錫を用
いて製造した４−（トリアルキル錫）−アリール化合物
を経て、最終的に所望の基R4を導入し、次いで、なお存
在する保護基を脱離させることができる。 後続のチオケタール化により、再び西ドイツ特許出願
P3921059.6号明細書に記載の方法に好適な出発物質が得
られる。 本発明により使用される一般式III（基R4＝OCH3）の
出発物質の製造は、下記実施例I a）、II a）及びI
b）、II b）に詳説する。 （11−トリフルオルメチルスルホニルオキシ）−置換
されたステロイドとのカップリングに使用されるフェニ
ルホウ酸のフェニル環の置換基を変えることによって、
同様にしてその他の一般式IIIの化合物を製造すること
ができる［Y.Hoshino、N.Miyaura及びA.Suzuki、Bull.C
hem.Soc.Jpn.第61巻、3008頁（1988年）;H.Matsubasa、
K.Seto、T.Tahara及びS.Takahashi、Bull.Chem.Soc.Jp
n.第62巻、3896頁（1989年）］。 次に本発明を実施例につき詳説する。
Ｉ） 出発生成物の製造 ａ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
トリフルオルメチルスルホニルオキシ−5,9（11）−エ
ストラジエン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−５−エス
トレン−11−オン26.1g（69.7ミリモル）を無水塩化メ
チレン350ml中に溶かし、保護気体下で2,6−ジ−ｔ−ブ
チルピリジン18mlを加える。この溶液を０℃に冷却した
後、無水トリフルオルメタンスルホン酸12.9ml（76.8ミ
リモル）を徐々に滴加する。その後、反応混合物を20時
間室温で後撹拌する。後処理のために、これを飽和炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を塩
化メチレンで後抽出する。合した有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン
から成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけた後、2,6−ジ−ｔ−ブチルピリジン16.4ml及
び3,3;17,17−ビス（エチレンジオキシ）−５−エスト
レン−11−オン5.1gの他に、3,3;17,17−ビス−（エチ
レンジオキシ）−11−トリフルオルメチルスルホニルオ
キシ−5,9（11）−エストラジエン27gが、白色泡状物と
して得られる。 ［α］20 D＝＋104℃（CHCl3;c＝0.505）1 H−NMR（CDCl3）δ:5.58ppm（1H,d広幅Ｊ＝5Hz,H−
６）;3.7−4.0ppm（8H,m,H−ケタール）;2.88ppm（1H,d
広幅Ｊ＝11Hz,H−10）;2.74ppm（1H,duJ＝16Hz und
Ｊ＝2.5Hz,H−12）;2.18−2.33ppm（2H,m,H−４）;0.84
ppm（3H,s,H−18）。 ｂ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
トリフルオルメチルスルホニルオキシ−5,11−エストラ
ジエン ジイソプロピルアミン11.2ml（80.1ミリモル）を−30
℃で無水テトラヒドロフラン260ml中に保護気体下で前
装入し、ヘキサン中の1.6モルｎ−ブチルリチウム溶液
1.8mlを加える。引き続き、溶液を０℃で１時間撹拌す
る。無水テトラヒドロフラン130ml中の3,3;17,17−ビス
−（エチレンジオキシ）−５−エストレン−11−オン10
gの溶液を添加した後、45分間０℃で後撹拌して脱陽子
化し、次いで反応混合物を−78℃に冷却し、無水トリフ
ルオルメタンスルホン酸13mlをゆっくり滴加する。2.5
時間−78℃で後撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。
合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成
物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、3,3;17,17
−ビス−（エチレンジオキシ）−５−エストレン−11−
オン2.4gの他に、3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキ
シ）−11−トリフルオルメトルスルホニルオキシ−5,11
−エストラジエン5.9gが、白色泡状物として得られる。 融点＝128〜129℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝31゜（CHCl3;c＝0.505） II） 接触カップリングによる11−アリール置換分の導
入 ａ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
（４−メトキシフェニル）−5,9（11）−エストラジエ
ン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−トリ
フルオルメチルスルホニルオキシ−5,9（11）−エスト
ラジエン21.6g（42.6ミリモル）をトルエン360ml及びエ
タノール170mlから成る混合物中に溶かし、順次に、パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン2.5g、塩化
リチウム3.6g、２モルの炭酸ナトリウム溶液55ml及び４
−メトキシフェニルホウ酸7.2g（46.8ミリモル）を加え
る。次いで反応混合物を２時間95℃で撹拌し、室温に冷
却し、飽和塩化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離
し、順次に、５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残
分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかける。標題化合物1
9.2gが白色泡状物として得られる。 例としてその他の若干の生成物の前記方法による製造
を下記表に記載する： ｂ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
（４−メトキシフェニル）−5,11−エストラジエン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−トリ
フルオルメチルスルホニルオキシ−5,11−エストラジエ
ン1.7g（3.4ミリモル）をトルエン31ml及びエタノール1
4mlから成る混合物中に溶かし、順次に、パラジウムテ
トラキストリフェニルホスフィン0.2g、塩化リチウム0.
29g、２モルの炭酸ナトリウム溶液4.4ml及び４−メトキ
シフェニルホウ酸0.5g（3.7ミリモル）を加える。次い
で反応混合物を１時間95℃で撹拌し、室温に冷却し、塩
化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離し、順次に、
５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸
エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかける。標題化合物1.28gが白色
泡状物として得られる。 例としてその他の若干の生成物の前記方法による製造
を下記表に記載する： 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−メトキシフェニル）−５−エストレン アンモニア800mlを−70℃で濃縮し、リチウム1.39gを
加える。特徴的な青色が発生した後、テトラヒドロフラ
ン400ml中に溶かした17,17−ビス−（エチレンジオキ
シ）−11−（４−メトキシフェニル）−5,9（11）−エ
ストラジエン18.6g（40ミリモル）を滴加する。20分間
撹拌した後、過剰のリチウムを水の添加によって分解
し、アンモニアを蒸発除去し、反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。
合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成
物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、3,3;17,17
−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシ
フェニル）−５−エストレン15.2g及び17,17−ビス−
（エチレンジオキシ）−11−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−5,9（11）−エストラジエン1.4gが白色泡状物と
して単離される。 融点＝168〜170℃（酢酸エチル）；［α］20 D＝−11゜
（CHCl3;c＝0.505） 例として、その他の若干の生成物の前記方法による製
造を下記表に記載する： 11β−（４−メトキシフェニル）−４−エストレン−3,
17−ジオン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−メトキシフェニル）−５−エストレン1gをアセト
ン50ml中に溶かし、保護気体下で塩酸水溶液2.5mlを加
える。３時間室温で及び１時間40℃で撹拌した後、反応
混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を
数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を硫酸ナト
リウム下で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢
酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲル
のクロマトグラフィーにかける。11β−（４−メトキシ
フェニル）−４−エストレン−3,17−ジオン683gが白色
泡状物として得られる。 融点＝155〜156℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝＋169゜（CHCl3;c＝0.505） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシフ
ェニル）５−エストレン−17−オン シリカゲル14gを飽和シュウ酸溶液1.4mlと懸濁させた
塩化メチレン30ml中に加え、15分間後撹拌する。この懸
濁液に3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β
−（４−メトキシフェニル）−５−エストレン4.67g（1
0ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間後撹
拌する。引き続き、フリットを用いて吸収濾過し、フリ
ト残分をメタノール／塩化メチレンで後洗浄し、こうし
て得られた濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で振出する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−５−エストレン−17−オン3.28gが白色泡として
得られる。 前記方法と同様にして下記表によるその他の生成物も
製造することができる： 11β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−3,3−
（エチレンジオキシ）−５−エストレン−17−オン シリカゲル15gを３モルの塩酸4mlを懸濁させたジクロ
ルメタン25ml中に加え、15分間後撹拌する。この懸濁液
にジクロルメタン26ml中の11β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキ
シ）−５−エストレン5.0gの溶液を添加し、反応混合物
を室温で３時間後撹拌する。引き続き、フリットを用い
て吸引濾過し、フリット残分をメタノール／ジクロルメ
タンで後洗浄し、こうして得られた濾液を飽和炭酸ナト
リウム溶液で振出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘ
キサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかける。標題化合物2.21gが白色泡状物とし
て得られる。 融点＝238〜140℃（ヘキサン／酢酸エチル）;IR（KB
r）:1738cm-1（Ｃ＝Ｏ） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メチルフェ
ニル）−17−［３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イルオキシ）プロピ−１−イニル］−５−エストレン−
17β−オール 無水テトラヒドロフラン360ml中に０℃で２−［（２
−プロピニル）オキシ］テトラヒドロ−2H−ピラン11.2
mlを前装入し、引き続きヘキサン中の1.6モルのｎ−ブ
チルリチウム溶液45mlを徐々に、大きな温度上昇なしに
加える。15分間後撹拌後、氷浴冷却下で徐々に無水テト
ラヒドロフラン72ml中に溶解させた3,3−（エチレンジ
オキシ）−11β−（４−メチルフェニル）−５−エスト
レン−17−オン3gの溶液をこの反応混合物に添加し、60
分間後撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、水相
を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相を真空
中で濃縮した後、残分を酸化アルミニウム（中性、活性
度III）のクロマトフラフィーにかける。3,3−（エチレ
ンジオキシ）−11β−（４−メチルフェニル）−17−
［３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プ
ロピ−１−イニル］−５−エストレン−17β−オール3.
68gが白色泡状物として得られる。 IR（KBr）:2240cm-1 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニル）−17
−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４−エスト
レン−３−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メチルフ
ェニル）−17−［３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イルオキシ）プロピ−１−イニル］−５−エストレン−
17β−オール3.42gをアセトン150ml中に溶かし、保護気
体下で４モルの塩酸水溶液7.5mlを加える。室温で３時
間及び40℃で１時間撹拌した後、反応混合物を冷飽和炭
酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数回塩化メチレン
で抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分を、酢酸エチル／ヘキサン
から成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトフラフィ
ーにかける。17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフ
ェニル）−17−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）
−４−エストレン−３−オン2.1gが帯黄色泡状物として
得られる。 ［α］D 22＝−26.6゜（CHCl3;c＝0.500）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.29ppm（2H,dJ＝8.OHz,H−芳香
族）;7.09ppm（2H,dJ＝8.OHz,H−芳香族）;5.86ppm（1
H,s幅,H−４）;4.37ppm（2H,m,H−CH2O）;3.39ppm（1H,
dd広幅Ｊ＝6.5Hz und Ｊ＝5.0Hz,H−11）;2.85ppm（1
H,m,H−10）;2.32ppm（3H,s,H−CH3）;0.76ppm（3H,s,H
−18）。 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニル）−17
−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４
−エストレン−３−オン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニル）−
17−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４−エス
トレン−３−オン2gをテトラヒドロフラン50ml中に溶か
し、ピリジン2mlを加え、常圧で触媒として硫酸バリウ
ム上のパラジウム（10％ｇ）200mgを使用して水素添加
する。当量の水素の吸収後、反応混合物をセライトを用
いて濾過し、濾過残分を酢酸エチルで後洗浄し、濾液を
真空中で濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エチルから
成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニ
ル）−17−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニ
ル）−４−エストレン−３−オン1.72gが白色泡状物と
して得られる。 ［α］D 22＝＋75.8゜（CDCl3;c＝0.510）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.29ppm（2H,dJ＝8.0Hz,H−芳香
族）;7.09ppm（2H,dJ＝8.0Hz,H−芳香族）;5.85ppm（1
H,s,広幅,H−４）;5.71ppm（1H,ddd Ｊ＝12.0Hz及びＪ
＝5.5Hz及びＪ＝5.5Hz,H−CH＝）;5.62ppm（1H,d広幅Ｊ
＝12.0Hz,H−CH＝）;4.24ppm（2H,m,H−CH2O）;3.33ppm
（1H,dd 広幅Ｊ＝6.0Hz及びＪ＝5.0Hz,H−11）;2.84pp
m（1H,m,H−10）;2.32ppm（3H,s,H−CH3）;0.71ppm（3
H,s,H−18）。 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−ヒドロキシフェニル）−５−エストレン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−メトキシフェニル）−５−エストレン9.33gを無
水ジメチルホルムアミド100ml中に溶かし、ナトリウム
メタンチオレート5.6gを加え、反応混合物を３時間還流
加熱する。冷却後、水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出
する。合した有機相を数回飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ
る。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、3,3;17,1
7−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロ
キシフェニル）−５−エストレン8.67gが白色泡状物と
して得られる。 融点＝224〜225℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝＋1.5゜（CHCl3;c＝0.505） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−エストレン−17−オン ａ） メチルエーテル分解の前記方法と同様にして、3,
3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシフェ
ニル）−５−エストレン−17−オン3gから、3,3−（エ
チレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロキシフェニル）
−５−エストレン−17−オン1.83gが白色泡状物として
得られる。 ｂ） 選択的なケタール分解の前記方法と同様にして、
3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−ヒドロキシフェニル）−５−エストレン0.6gから、3,
3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−エストレン−17−オン453mgが白色泡状
物として得られる。 融点＝315〜317℃分解下（塩化メチレン）；［α］20 D
＝＋93゜（CHCl3;c＝0.515） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフルオ
ルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレン
−17−オン ａ） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−エストレン−17−オン1.74gを
保護気体下で４−ジメチルアミノピリジン2.6gと一緒に
無水塩化メチレン42ml中に溶解し、−78℃に冷却し、無
水塩化メチレン6ml中に溶かした無水トリフルオルメタ
ンスルホン酸0.94mlを加える。１時間後撹拌した後、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を
数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサ
ンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５
−エストレン−17−オン1.81gが得られる。 融点＝208〜210℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝＋73゜（CHCl3;c＝0.51） ｂ） トリフラート形成の方法と同様にして、3,3;17,1
7−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロ
キシフェニル）−５−エストレン3gから、3,3;17,17−
ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフルオ
ルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレン
3.1gが白色泡状物として得られる。 融点＝91〜93℃（メタノール）；［α］20 D＝＋２゜（C
HCl3;c＝0.51） 選択的なケタール分解の前記方法と同様にして、3,3;
17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−５−エストレン3gから、3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフルオルメチ
ルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレン−17−
オン2.1gが白色泡状物として得られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［［［４−（ノナ
トリフルオルブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］
−５−エストレン−17−オン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−エストレン1gを４−
（ジメチルアミノ）ピリジン1.9g及びノナフルオルブタ
ンスルホニルフルオリド2.4mlと一緒にジクロルメタン4
0mlで保護気体下で２日間室温で撹拌する。次いで反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数
回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いて
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物1.
26gが得られる。 融点＝131℃（メタノール）；［α］20 D＝＋２゜（CHCl
3;c＝0.52） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ビニルフェ
ニル）−５−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン1.7gを無水ジメチルホルムアミド25ml中に
溶かし、塩化リチウム270mg及びテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム190mgを加える。５分間の後撹
拌の後、反応混合物にトリブチルビニル錫1.15mlを加
え、１時間110℃で保護気体下で撹拌し、室温に冷却
し、酢酸エチルで希釈する。セライトを用いて濾過し、
濾さを酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから
成る混合物を用いて酸化アルミニウム（中性、活性度II
I）のクロマトグラフィーにかけることによって、3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−ビニルフェニル）
−５−エストレン−17−オン1.2gが白色泡状物として得
られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリブチル
スタニルフェニル）−５−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン17.89gを無水ジオキサン1.27中に溶か
し、塩化リチウム5.4g及びテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム2.95gを加える。５分間後撹拌した
後、反応混合物にヘキサブチル二錫33.1mlを加え、2.5
時間還流しながら保護気体下で撹拌し、室温に冷却し、
酢酸エチルで希釈する。セライトを用いて濾過し、濾さ
を酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る
混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
ることによって、3,3−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−トリブチルスタニルフェニル）−５−エストレン
−17−オン14.4gが白色泡として得られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４−（３−ピリ
ジル）フェニル］−５−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン4.92g（9.1ミリモル）をトルエン80ml及び
エタノール35mlから成る混合物中に溶かし、順次に、パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.53g、塩
化リチウム0.77g、２モルの炭酸ナトリウム溶液11ml及
びジエチル（３−ピリジル）ボラン1.47g（10ミリモ
ル）を加える。次いで、反応混合物を１時間110℃で撹
拌し、室温に冷却させ、飽和塩化ナトリウム溶液を加え
る。有機相を分離し、順次５％の水酸化ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成
る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにか
ける。3,3−（エチレンジオキシ）−11−［４−（３−
ピリジル）フェニル］−５−エストレン−17−オン3.55
g及び3,3−（エチレンジオキシ）−11−（４−エチルフ
ェニル）−５−エストレン−17−オン382mgが白色泡状
物として得られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４−（２−チエ
ニル）フェニル］−５−エストレン−17−オン テトラヒドロフラン8ml中のチオフェン423μの溶液
に徐々に室温で保護気体下で、ヘキサン中のブチルリチ
ウムの1.6モル溶液3.3mlを滴加する。30分間後撹拌後、
無水塩化亜鉛（II）872mgを、ジエチルエーテル5ml中に
溶かし、反応混合物に添加し、１時間室温で撹拌する。
こうして生成した２−チエニル亜鉛塩化物溶液をテトラ
ヒドロフラン10ml中の3,3−（エチレンジオキシ）−11
β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニ
ル）−５−エストレン−17−オン480ml及びテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム51mgの溶液に滴加す
る。反応混合物を８時間還流下で撹拌し、室温に冷却
し、飽和塩化アンモニウム溶液を加える。水相を３回酢
酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけること
によって、標題化合物380mgが白色泡状物として得られ
る。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４′−（メチル
チオ）［1,1′−ビフェニル］−４−イル］−５−エス
トレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン1.73gをトルエン17ml及びエタノール5mlか
ら成る混合物に溶かし、順次に、パラジウムテトラキス
トリフェニルホスフィン37mg、塩化リチウム0.28mg、２
モルの炭酸ナトリウム溶液4ml及び［４−（メチルチ
オ）フェニル］ホウ酸0.7gを加える。次いで反応混合物
を６時間95℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液を加える。有機相を分離し、順次５％の水酸化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／
ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマト
グラフィーにかける。標題化合物1.65gが白色泡状物と
して得られる。 下記表に相応して、前記方法と同様にしてその他の生
成物も得ることができる。 3,3−（エチレンジオキシ）−17−シアンメチル−11β
−［４−（３−ピリジル）フェニル］−５−エストレン
−17β−オール 無水テトラヒドロフラン100ml中のジイソプロピルア
ミン3.3mlの溶液に、−78℃で保護気体下でヘキサン中
の1.6Nn−ブチルリチウム溶液13.7mlを滴加する。30分
後に同じ温度で、アセトニトリル1.13mlを添加する。15
分間後に同じ温度で無水テトラヒドロフラン90ml中の3,
3−（エチレンジオキ）−11β−［４−（３−ピリジ
ル）フェニル］−５−エストレン−17−オン1gの溶液を
滴加し、更に２時間後撹拌する。その後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。合した有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エ
チル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけることによって、3,3−（エチ
レンジオキシ）−17−シアンメチル−11β−［４−（３
−ピリジル）フェニル］−５−エストレン−17β−オー
ル0.94gが白色泡状物として得られる。 IR（KBr）:2250cm-1 17β−ヒドロキシ−17−シアンメチル−11β−［４−
（３−ピリジル）フェニル］−４−エストレン−３−オ
ン ケタール分解の前記方法と同様にして、3,3−（エチ
レンジオキシ）−17−シアンメチル−11β−［４−（３
−ピリジル）フェニル］−５−エストレン−17β−オー
ル0.9gから、17β−ヒドロキシ−17−シアンメチル−11
β−［４−（３−ピリジル）フェニル］−４−エストレ
ン−３−オン0.63gが黄色泡状物として得られる。 融点＝173〜174℃；［α］20 D＝＋132゜（CHCl3;c＝0.
5） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４′−メチルス
ルフィニル）［1,1′−ビフェニル］−４−イル］−５
−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４′−メチル
チオ）［1,1′−ビフェニル］−４−イル］−５−エス
トレン−17−オン494mgをテトラヒドロフラン6ml、メタ
ノール6ml及び水2mlから成る混合物中に溶かし、過ヨウ
素酸ナトリウム924mgを加える。１晩、反応混合物を室
温で後撹拌し、次いでセライトを用いて濾過し、濾液を
酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮させる。残分を、ヘキサン／酢酸エチルから成る
混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
た後、標題化合物346mgが白色泡状物として得られる。 IR（KBr）:1736cm-1（Ｃ＝Ｏ）
トリフルオルメチルスルホニルオキシ−5,9（11）−エ
ストラジエン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−５−エス
トレン−11−オン26.1g（69.7ミリモル）を無水塩化メ
チレン350ml中に溶かし、保護気体下で2,6−ジ−ｔ−ブ
チルピリジン18mlを加える。この溶液を０℃に冷却した
後、無水トリフルオルメタンスルホン酸12.9ml（76.8ミ
リモル）を徐々に滴加する。その後、反応混合物を20時
間室温で後撹拌する。後処理のために、これを飽和炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を塩
化メチレンで後抽出する。合した有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン
から成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけた後、2,6−ジ−ｔ−ブチルピリジン16.4ml及
び3,3;17,17−ビス（エチレンジオキシ）−５−エスト
レン−11−オン5.1gの他に、3,3;17,17−ビス−（エチ
レンジオキシ）−11−トリフルオルメチルスルホニルオ
キシ−5,9（11）−エストラジエン27gが、白色泡状物と
して得られる。 ［α］20 D＝＋104℃（CHCl3;c＝0.505）1 H−NMR（CDCl3）δ:5.58ppm（1H,d広幅Ｊ＝5Hz,H−
６）;3.7−4.0ppm（8H,m,H−ケタール）;2.88ppm（1H,d
広幅Ｊ＝11Hz,H−10）;2.74ppm（1H,duJ＝16Hz und
Ｊ＝2.5Hz,H−12）;2.18−2.33ppm（2H,m,H−４）;0.84
ppm（3H,s,H−18）。 ｂ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
トリフルオルメチルスルホニルオキシ−5,11−エストラ
ジエン ジイソプロピルアミン11.2ml（80.1ミリモル）を−30
℃で無水テトラヒドロフラン260ml中に保護気体下で前
装入し、ヘキサン中の1.6モルｎ−ブチルリチウム溶液
1.8mlを加える。引き続き、溶液を０℃で１時間撹拌す
る。無水テトラヒドロフラン130ml中の3,3;17,17−ビス
−（エチレンジオキシ）−５−エストレン−11−オン10
gの溶液を添加した後、45分間０℃で後撹拌して脱陽子
化し、次いで反応混合物を−78℃に冷却し、無水トリフ
ルオルメタンスルホン酸13mlをゆっくり滴加する。2.5
時間−78℃で後撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。
合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成
物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、3,3;17,17
−ビス−（エチレンジオキシ）−５−エストレン−11−
オン2.4gの他に、3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキ
シ）−11−トリフルオルメトルスルホニルオキシ−5,11
−エストラジエン5.9gが、白色泡状物として得られる。 融点＝128〜129℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝31゜（CHCl3;c＝0.505） II） 接触カップリングによる11−アリール置換分の導
入 ａ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
（４−メトキシフェニル）−5,9（11）−エストラジエ
ン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−トリ
フルオルメチルスルホニルオキシ−5,9（11）−エスト
ラジエン21.6g（42.6ミリモル）をトルエン360ml及びエ
タノール170mlから成る混合物中に溶かし、順次に、パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン2.5g、塩化
リチウム3.6g、２モルの炭酸ナトリウム溶液55ml及び４
−メトキシフェニルホウ酸7.2g（46.8ミリモル）を加え
る。次いで反応混合物を２時間95℃で撹拌し、室温に冷
却し、飽和塩化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離
し、順次に、５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残
分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかける。標題化合物1
9.2gが白色泡状物として得られる。 例としてその他の若干の生成物の前記方法による製造
を下記表に記載する： ｂ） 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−
（４−メトキシフェニル）−5,11−エストラジエン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11−トリ
フルオルメチルスルホニルオキシ−5,11−エストラジエ
ン1.7g（3.4ミリモル）をトルエン31ml及びエタノール1
4mlから成る混合物中に溶かし、順次に、パラジウムテ
トラキストリフェニルホスフィン0.2g、塩化リチウム0.
29g、２モルの炭酸ナトリウム溶液4.4ml及び４−メトキ
シフェニルホウ酸0.5g（3.7ミリモル）を加える。次い
で反応混合物を１時間95℃で撹拌し、室温に冷却し、塩
化ナトリウム溶液を加える。有機相を分離し、順次に、
５％水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸
エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかける。標題化合物1.28gが白色
泡状物として得られる。 例としてその他の若干の生成物の前記方法による製造
を下記表に記載する： 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−メトキシフェニル）−５−エストレン アンモニア800mlを−70℃で濃縮し、リチウム1.39gを
加える。特徴的な青色が発生した後、テトラヒドロフラ
ン400ml中に溶かした17,17−ビス−（エチレンジオキ
シ）−11−（４−メトキシフェニル）−5,9（11）−エ
ストラジエン18.6g（40ミリモル）を滴加する。20分間
撹拌した後、過剰のリチウムを水の添加によって分解
し、アンモニアを蒸発除去し、反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。
合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成
物を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、3,3;17,17
−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシ
フェニル）−５−エストレン15.2g及び17,17−ビス−
（エチレンジオキシ）−11−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−5,9（11）−エストラジエン1.4gが白色泡状物と
して単離される。 融点＝168〜170℃（酢酸エチル）；［α］20 D＝−11゜
（CHCl3;c＝0.505） 例として、その他の若干の生成物の前記方法による製
造を下記表に記載する： 11β−（４−メトキシフェニル）−４−エストレン−3,
17−ジオン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−メトキシフェニル）−５−エストレン1gをアセト
ン50ml中に溶かし、保護気体下で塩酸水溶液2.5mlを加
える。３時間室温で及び１時間40℃で撹拌した後、反応
混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を
数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を硫酸ナト
リウム下で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢
酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲル
のクロマトグラフィーにかける。11β−（４−メトキシ
フェニル）−４−エストレン−3,17−ジオン683gが白色
泡状物として得られる。 融点＝155〜156℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝＋169゜（CHCl3;c＝0.505） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシフ
ェニル）５−エストレン−17−オン シリカゲル14gを飽和シュウ酸溶液1.4mlと懸濁させた
塩化メチレン30ml中に加え、15分間後撹拌する。この懸
濁液に3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β
−（４−メトキシフェニル）−５−エストレン4.67g（1
0ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間後撹
拌する。引き続き、フリットを用いて吸収濾過し、フリ
ト残分をメタノール／塩化メチレンで後洗浄し、こうし
て得られた濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で振出する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−５−エストレン−17−オン3.28gが白色泡として
得られる。 前記方法と同様にして下記表によるその他の生成物も
製造することができる： 11β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−3,3−
（エチレンジオキシ）−５−エストレン−17−オン シリカゲル15gを３モルの塩酸4mlを懸濁させたジクロ
ルメタン25ml中に加え、15分間後撹拌する。この懸濁液
にジクロルメタン26ml中の11β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキ
シ）−５−エストレン5.0gの溶液を添加し、反応混合物
を室温で３時間後撹拌する。引き続き、フリットを用い
て吸引濾過し、フリット残分をメタノール／ジクロルメ
タンで後洗浄し、こうして得られた濾液を飽和炭酸ナト
リウム溶液で振出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘ
キサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかける。標題化合物2.21gが白色泡状物とし
て得られる。 融点＝238〜140℃（ヘキサン／酢酸エチル）;IR（KB
r）:1738cm-1（Ｃ＝Ｏ） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メチルフェ
ニル）−17−［３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イルオキシ）プロピ−１−イニル］−５−エストレン−
17β−オール 無水テトラヒドロフラン360ml中に０℃で２−［（２
−プロピニル）オキシ］テトラヒドロ−2H−ピラン11.2
mlを前装入し、引き続きヘキサン中の1.6モルのｎ−ブ
チルリチウム溶液45mlを徐々に、大きな温度上昇なしに
加える。15分間後撹拌後、氷浴冷却下で徐々に無水テト
ラヒドロフラン72ml中に溶解させた3,3−（エチレンジ
オキシ）−11β−（４−メチルフェニル）−５−エスト
レン−17−オン3gの溶液をこの反応混合物に添加し、60
分間後撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、水相
を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相を真空
中で濃縮した後、残分を酸化アルミニウム（中性、活性
度III）のクロマトフラフィーにかける。3,3−（エチレ
ンジオキシ）−11β−（４−メチルフェニル）−17−
［３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プ
ロピ−１−イニル］−５−エストレン−17β−オール3.
68gが白色泡状物として得られる。 IR（KBr）:2240cm-1 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニル）−17
−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４−エスト
レン−３−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メチルフ
ェニル）−17−［３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イルオキシ）プロピ−１−イニル］−５−エストレン−
17β−オール3.42gをアセトン150ml中に溶かし、保護気
体下で４モルの塩酸水溶液7.5mlを加える。室温で３時
間及び40℃で１時間撹拌した後、反応混合物を冷飽和炭
酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数回塩化メチレン
で抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分を、酢酸エチル／ヘキサン
から成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトフラフィ
ーにかける。17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフ
ェニル）−17−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）
−４−エストレン−３−オン2.1gが帯黄色泡状物として
得られる。 ［α］D 22＝−26.6゜（CHCl3;c＝0.500）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.29ppm（2H,dJ＝8.OHz,H−芳香
族）;7.09ppm（2H,dJ＝8.OHz,H−芳香族）;5.86ppm（1
H,s幅,H−４）;4.37ppm（2H,m,H−CH2O）;3.39ppm（1H,
dd広幅Ｊ＝6.5Hz und Ｊ＝5.0Hz,H−11）;2.85ppm（1
H,m,H−10）;2.32ppm（3H,s,H−CH3）;0.76ppm（3H,s,H
−18）。 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニル）−17
−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４
−エストレン−３−オン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニル）−
17−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４−エス
トレン−３−オン2gをテトラヒドロフラン50ml中に溶か
し、ピリジン2mlを加え、常圧で触媒として硫酸バリウ
ム上のパラジウム（10％ｇ）200mgを使用して水素添加
する。当量の水素の吸収後、反応混合物をセライトを用
いて濾過し、濾過残分を酢酸エチルで後洗浄し、濾液を
真空中で濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エチルから
成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、17β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルフェニ
ル）−17−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニ
ル）−４−エストレン−３−オン1.72gが白色泡状物と
して得られる。 ［α］D 22＝＋75.8゜（CDCl3;c＝0.510）1 H−NMR（CDCl3）δ:7.29ppm（2H,dJ＝8.0Hz,H−芳香
族）;7.09ppm（2H,dJ＝8.0Hz,H−芳香族）;5.85ppm（1
H,s,広幅,H−４）;5.71ppm（1H,ddd Ｊ＝12.0Hz及びＪ
＝5.5Hz及びＪ＝5.5Hz,H−CH＝）;5.62ppm（1H,d広幅Ｊ
＝12.0Hz,H−CH＝）;4.24ppm（2H,m,H−CH2O）;3.33ppm
（1H,dd 広幅Ｊ＝6.0Hz及びＪ＝5.0Hz,H−11）;2.84pp
m（1H,m,H−10）;2.32ppm（3H,s,H−CH3）;0.71ppm（3
H,s,H−18）。 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−ヒドロキシフェニル）−５−エストレン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−メトキシフェニル）−５−エストレン9.33gを無
水ジメチルホルムアミド100ml中に溶かし、ナトリウム
メタンチオレート5.6gを加え、反応混合物を３時間還流
加熱する。冷却後、水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出
する。合した有機相を数回飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ
る。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、3,3;17,1
7−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロ
キシフェニル）−５−エストレン8.67gが白色泡状物と
して得られる。 融点＝224〜225℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝＋1.5゜（CHCl3;c＝0.505） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−エストレン−17−オン ａ） メチルエーテル分解の前記方法と同様にして、3,
3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−メトキシフェ
ニル）−５−エストレン−17−オン3gから、3,3−（エ
チレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロキシフェニル）
−５−エストレン−17−オン1.83gが白色泡状物として
得られる。 ｂ） 選択的なケタール分解の前記方法と同様にして、
3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−ヒドロキシフェニル）−５−エストレン0.6gから、3,
3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−エストレン−17−オン453mgが白色泡状
物として得られる。 融点＝315〜317℃分解下（塩化メチレン）；［α］20 D
＝＋93゜（CHCl3;c＝0.515） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフルオ
ルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレン
−17−オン ａ） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−エストレン−17−オン1.74gを
保護気体下で４−ジメチルアミノピリジン2.6gと一緒に
無水塩化メチレン42ml中に溶解し、−78℃に冷却し、無
水塩化メチレン6ml中に溶かした無水トリフルオルメタ
ンスルホン酸0.94mlを加える。１時間後撹拌した後、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を
数回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサ
ンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４
−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニル）−５
−エストレン−17−オン1.81gが得られる。 融点＝208〜210℃（ジイソプロピルエーテル）；［α］
20 D＝＋73゜（CHCl3;c＝0.51） ｂ） トリフラート形成の方法と同様にして、3,3;17,1
7−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒドロ
キシフェニル）−５−エストレン3gから、3,3;17,17−
ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフルオ
ルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレン
3.1gが白色泡状物として得られる。 融点＝91〜93℃（メタノール）；［α］20 D＝＋２゜（C
HCl3;c＝0.51） 選択的なケタール分解の前記方法と同様にして、3,3;
17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−５−エストレン3gから、3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフルオルメチ
ルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレン−17−
オン2.1gが白色泡状物として得られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［［［４−（ノナ
トリフルオルブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］
−５−エストレン−17−オン 3,3;17,17−ビス−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−エストレン1gを４−
（ジメチルアミノ）ピリジン1.9g及びノナフルオルブタ
ンスルホニルフルオリド2.4mlと一緒にジクロルメタン4
0mlで保護気体下で２日間室温で撹拌する。次いで反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水相を数
回塩化メチレンで抽出する。合した有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物を用いて
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物1.
26gが得られる。 融点＝131℃（メタノール）；［α］20 D＝＋２゜（CHCl
3;c＝0.52） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−ビニルフェ
ニル）−５−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン1.7gを無水ジメチルホルムアミド25ml中に
溶かし、塩化リチウム270mg及びテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム190mgを加える。５分間の後撹
拌の後、反応混合物にトリブチルビニル錫1.15mlを加
え、１時間110℃で保護気体下で撹拌し、室温に冷却
し、酢酸エチルで希釈する。セライトを用いて濾過し、
濾さを酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから
成る混合物を用いて酸化アルミニウム（中性、活性度II
I）のクロマトグラフィーにかけることによって、3,3−
（エチレンジオキシ）−11β−（４−ビニルフェニル）
−５−エストレン−17−オン1.2gが白色泡状物として得
られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリブチル
スタニルフェニル）−５−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン17.89gを無水ジオキサン1.27中に溶か
し、塩化リチウム5.4g及びテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム2.95gを加える。５分間後撹拌した
後、反応混合物にヘキサブチル二錫33.1mlを加え、2.5
時間還流しながら保護気体下で撹拌し、室温に冷却し、
酢酸エチルで希釈する。セライトを用いて濾過し、濾さ
を酢酸エチルで洗浄した後、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る
混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
ることによって、3,3−（エチレンジオキシ）−11β−
（４−トリブチルスタニルフェニル）−５−エストレン
−17−オン14.4gが白色泡として得られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４−（３−ピリ
ジル）フェニル］−５−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン4.92g（9.1ミリモル）をトルエン80ml及び
エタノール35mlから成る混合物中に溶かし、順次に、パ
ラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.53g、塩
化リチウム0.77g、２モルの炭酸ナトリウム溶液11ml及
びジエチル（３−ピリジル）ボラン1.47g（10ミリモ
ル）を加える。次いで、反応混合物を１時間110℃で撹
拌し、室温に冷却させ、飽和塩化ナトリウム溶液を加え
る。有機相を分離し、順次５％の水酸化ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成
る混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにか
ける。3,3−（エチレンジオキシ）−11−［４−（３−
ピリジル）フェニル］−５−エストレン−17−オン3.55
g及び3,3−（エチレンジオキシ）−11−（４−エチルフ
ェニル）−５−エストレン−17−オン382mgが白色泡状
物として得られる。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４−（２−チエ
ニル）フェニル］−５−エストレン−17−オン テトラヒドロフラン8ml中のチオフェン423μの溶液
に徐々に室温で保護気体下で、ヘキサン中のブチルリチ
ウムの1.6モル溶液3.3mlを滴加する。30分間後撹拌後、
無水塩化亜鉛（II）872mgを、ジエチルエーテル5ml中に
溶かし、反応混合物に添加し、１時間室温で撹拌する。
こうして生成した２−チエニル亜鉛塩化物溶液をテトラ
ヒドロフラン10ml中の3,3−（エチレンジオキシ）−11
β−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシフェニ
ル）−５−エストレン−17−オン480ml及びテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム51mgの溶液に滴加す
る。反応混合物を８時間還流下で撹拌し、室温に冷却
し、飽和塩化アンモニウム溶液を加える。水相を３回酢
酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
させる。残分を、酢酸エチル／ヘキサンから成る混合物
を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけること
によって、標題化合物380mgが白色泡状物として得られ
る。 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４′−（メチル
チオ）［1,1′−ビフェニル］−４−イル］−５−エス
トレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−（４−トリフル
オルメチルスルホニルオキシフェニル）−５−エストレ
ン−17−オン1.73gをトルエン17ml及びエタノール5mlか
ら成る混合物に溶かし、順次に、パラジウムテトラキス
トリフェニルホスフィン37mg、塩化リチウム0.28mg、２
モルの炭酸ナトリウム溶液4ml及び［４−（メチルチ
オ）フェニル］ホウ酸0.7gを加える。次いで反応混合物
を６時間95℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液を加える。有機相を分離し、順次５％の水酸化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エチル／
ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのクロマト
グラフィーにかける。標題化合物1.65gが白色泡状物と
して得られる。 下記表に相応して、前記方法と同様にしてその他の生
成物も得ることができる。 3,3−（エチレンジオキシ）−17−シアンメチル−11β
−［４−（３−ピリジル）フェニル］−５−エストレン
−17β−オール 無水テトラヒドロフラン100ml中のジイソプロピルア
ミン3.3mlの溶液に、−78℃で保護気体下でヘキサン中
の1.6Nn−ブチルリチウム溶液13.7mlを滴加する。30分
後に同じ温度で、アセトニトリル1.13mlを添加する。15
分間後に同じ温度で無水テトラヒドロフラン90ml中の3,
3−（エチレンジオキ）−11β−［４−（３−ピリジ
ル）フェニル］−５−エストレン−17−オン1gの溶液を
滴加し、更に２時間後撹拌する。その後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。合した有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。残分を、酢酸エ
チル／ヘキサンから成る混合物を用いてシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけることによって、3,3−（エチ
レンジオキシ）−17−シアンメチル−11β−［４−（３
−ピリジル）フェニル］−５−エストレン−17β−オー
ル0.94gが白色泡状物として得られる。 IR（KBr）:2250cm-1 17β−ヒドロキシ−17−シアンメチル−11β−［４−
（３−ピリジル）フェニル］−４−エストレン−３−オ
ン ケタール分解の前記方法と同様にして、3,3−（エチ
レンジオキシ）−17−シアンメチル−11β−［４−（３
−ピリジル）フェニル］−５−エストレン−17β−オー
ル0.9gから、17β−ヒドロキシ−17−シアンメチル−11
β−［４−（３−ピリジル）フェニル］−４−エストレ
ン−３−オン0.63gが黄色泡状物として得られる。 融点＝173〜174℃；［α］20 D＝＋132゜（CHCl3;c＝0.
5） 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４′−メチルス
ルフィニル）［1,1′−ビフェニル］−４−イル］−５
−エストレン−17−オン 3,3−（エチレンジオキシ）−11β−［４′−メチル
チオ）［1,1′−ビフェニル］−４−イル］−５−エス
トレン−17−オン494mgをテトラヒドロフラン6ml、メタ
ノール6ml及び水2mlから成る混合物中に溶かし、過ヨウ
素酸ナトリウム924mgを加える。１晩、反応混合物を室
温で後撹拌し、次いでセライトを用いて濾過し、濾液を
酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮させる。残分を、ヘキサン／酢酸エチルから成る
混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
た後、標題化合物346mgが白色泡状物として得られる。 IR（KBr）:1736cm-1（Ｃ＝Ｏ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレーヴェ，アルヴェート ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 42 ブルーメンタールシュトラーセ 19 (72)発明者 ヴィーヒェルト，ルードルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 39 ペツォーヴァー シュトラーセ ８アー (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 75/00,1/00
Claims (5)
- 【請求項１】式I a: 又は式I b: ［式中、R4は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭
素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキ
ルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の
C1〜C8−アルキル−、場合により保護されたアシル−又
はアルコキシアルキル基、アミノ基 （式中、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜C4
−アルキル基を表す）又は相応するアミノキシド 又は基−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9（ここで、ｉ＝０、１又
は２を表わし、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プ
ロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリ
ル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉ
α： （式中、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−
又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、R10は水素原子、シアノ
基、塩素−、弗素−、臭素−、ヨウ素原子、トリアルキ
ルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖
状の、飽和又は不飽和のC1〜C8−アルキル−、場合によ
り保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、アミ
ノ基 ＜ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基を表す＞又は相応する アミノキシド 又は基−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9＜ここで、ｉは０、１又
は２を表わし、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プ
ロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリ
ル−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）
のヘテロアリール基又は式Ｉβ： （式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連
鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又
は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、R10は前記のものを表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉγ： （式中、R10は前記のものを表す）のフェニル基を表
し、Ｙは保護されたケト基又は保護されたヒドロキシ基
及び水素原子を表し、R1は水素原子又はメチル基を表
す］の10β−Ｈ−11β−（置換されたフェニル）−ステ
ロイドを製造するに当り、式III: ［式中、ＡとＢは一緒になって付加的な結合を表し、Ｄ
は水素原子を表すか又はＢとＤが一緒になって付加的な
結合を表し、Ａが水素原子を表し、R4、Ｙ＝Ｙ′並びに
R1は式I a又はI bに記載のものを表す］の化合物を陽性
金属を用いて、電子溶媒和性溶剤中で還元して、一般式
II a: ［式中、R4、Ｙ、Ｙ′並びにR1は前記のものを表す］化
合物にし、引き続き場合により、一般式IIのこの化合物
を塩酸、硫酸、燐酸、トルエンスルホン酸又は他の無機
強酸を用いて分解して一般式I aの化合物にするか又は
酢酸、シュウ酸又はその他の有機酸を用いて分解して部
分的に一般式I bの化合物にすることを特徴とする、10
β−Ｈ−11β（置換されたフェニル）ステロイドの製
法。 - 【請求項２】陽性金属としてリチウム、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムを用いて還元することを特徴とす
る、請求項１による方法。 - 【請求項３】液体アンモニア中のリチウムを用いて還元
することを特徴とする、請求項２による方法。 - 【請求項４】過剰の金属を用いて還元することを特徴と
する、請求項１による方法。 - 【請求項５】式I b: 又は式II a: ［式中、R4は水素原子、シアノ基、塩素−、弗素−、臭
素−、ヨウ素原子、トリアルキルシリル−、トリアルキ
ルスタニル基、直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の
C1〜C8−アルキル−、場合により保護されたアシル−又
はアルコキシアルキル基、 アミノ基 （ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基を表す）又は相応する アミノキシド 又は基−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9（ここで、ｉ＝０、１又
は２を表し、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プロ
ピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル
−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す）又は式Ｉ
α： （ここで、Ａは窒素−、酸素−又は硫黄原子を表し、−
Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−，−Ｎ−Ｃ−Ｃ
−又は−Ｃ−Ｎ−Ｃ−を表し、R10は水素原子、シアノ
基、塩素−、弗素−、臭素−、ヨウ素原子、トリアルキ
ルシリル−、トリアルキルスタニル基、直鎖又は分枝鎖
状の、飽和又は不飽和のC1〜C8−アルキル−、場合によ
り保護されたアシル−又はアルコキシアルキル基、 アミノ基 ＜ここで、R7及びR8は相互に無関係に水素原子又はC1〜
C4−アルキル基を表す＞又は相応する アミノキシド 又は基−OR9又は−Ｓ（Ｏ）iR9＜ここで、ｉは０、１又
は２を表し、R9は水素原子、メチル−、エチル−、プロ
ピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル−、アリル
−又は２−ジメチルアミノエチル基を表す＞を表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉβ： （式中、Ａは窒素原子を表し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は元素連
鎖−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又
は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表し、R10は前記のものを表す）の
ヘテロアリール基又は式Ｉγ： （式中、R10は前記のものを表す）のフェニル基を表
し、Ｙ及びＹ′は保護されたケト基又は保護されたヒド
ロキシ基及び水素原子を表し、R1は水素原子又はメチル
基を表す］の化合物。
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