JPH054397B2 - - Google Patents

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JPH054397B2
JPH054397B2 JP58031909A JP3190983A JPH054397B2 JP H054397 B2 JPH054397 B2 JP H054397B2 JP 58031909 A JP58031909 A JP 58031909A JP 3190983 A JP3190983 A JP 3190983A JP H054397 B2 JPH054397 B2 JP H054397B2
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propynyl
phenyl
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estra
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Fuiribeeru Danieru
Joruju Toochi Jan
Kosutoruusu Jeruman
Dorae Roje
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Roussel Uclaf SA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、３−ケト−Δ4,9,19−ノルステロイド
の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用、
これを含む組成物及び得られる新中間体に関す
る。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（） 〔ここで、R1は、場合によりハロゲンで置換
されていてもよいチエニル基、フリル基、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、場合に
よりヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオルメチ
ル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ（場合
によりスルホキシド若しくはスルホンの形で酸化
されていてもよい）、最大６個の炭素原子を有す
るアルケニルオキシ及びフエニルオキシ基よりな
る群から選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置
換されていてもよいフエニル基を表わすか、或い
は R1は、ナフチル若しくはフエニル−フエニル
基又は最大６個の炭素原子を有するアルキル若し
くはアルケニル基（アルケニル基は場合により数
個の不飽和を有してもよい）を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 R3は、水素原子、ヒドロキシル、アセチル若
しくはヒドロキシアセチル基、２〜４個の炭素原
子を有し、そしてエステル化若しくは塩形成され
ていてもよいカルボキシ−アルコキシ基、又は場
合によりエステル化されていてもよいヒドロキシ
アルキル基を表わし、 R4は、水素原子、ヒドロキシル基、又は最大
12個の炭素原子を有し、そして場合によりアミ
ノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ
基、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル又
はアルキニル基を表わし、 R5は、水素原子又はα若しくはβ位置のメチ
ル基を表わし、 Ｘは、酸素原子、又はsyn若しくはanti位置に
あるヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシイミノ基を表わし、 Ａ及びＢは、α−エポキシ官能基又は９位炭素
と10位炭素との間の第二の結合の存在を表わす〕
の化合物並びにR4がアミノ官能基を含む基を表
わすときの前記化合物の酸との塩（ただし、Ａ，
Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5及びＸが下記の意味を
有する化合物、即ち、 Ａ及びＢが炭素間に第二の結合を表わし、 Ｘが酸素原子を表わし、 R5が水素原子を表わし、且つ ａ R2がメチツ基を表わし、そして α R3がヒドロキシル基を表わし、 R1がエチル若しくはフエニル基を表わ
し及びR4が水素原子を表わし、又は R1がエチル、プロピル、イソプロピル、
ビニル、アリル、イソプロペニル、フエニ
ル、ｐ−フルオルフエニル、メトキシフエ
ニル若しくはチエニル基を表わし及びR4
はエチニル基を表わし、又は R1がプロピル、イソプロピル、ピニル、
アリル、イソプロペニル、ｐ−メトキシフ
エニル若しくはチエニル基を表わし及び
R4はメチル基を表わし、 β R3がアセチル基を表わし、 R1がエチル、ビニル又はフエニル基を
表わし及びR4がヒドロキシル基を表わし、
又は R1がビニル基を表わし及びR4がメチル
基を表わし、 ｂ R2がエチル基を表わし、R1がビニル基を表
わし、R3がヒドロキシル基を表わし及びR4が
水素原子を表わす 化合物を除く）にある。 式（）において、チエニル基の置換基として
は、フルオル、クロル、プロムのようなハロゲン
基をあげることができる。シクロアルキル基は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
又はシクロヘキシル基である。R1が表わし得る
フエニルの場合に存在する置換基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチル、
イソプチル、sec−プチル、ｔ−プチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルのようなアルキル基
があげられる。アルコキシ及びアルキルチオ基
は、上記のアルキル基から導かれるものである。
アルコキシ及びアルキルチオ基が好ましい。 アルケニルオキシ基は、好ましくはピニルオキ
シ又はアリルオキシ基である。 R1が表わすことのできるアルキル基としては、
上記のようなアルキル基があげられる。 アルケニル基としてはビニル及びアリル基があ
げられる。また、数個の不飽和を含む基、例え
ば、１，２−プロパジエニル基があげられる。 R2の意味としてはメチルが好ましい。 R3の意味としては、上述したようなものの他
に、ｔ−プトキシカルボニルメトキシ基及びカル
ボキシメトキシ基が好ましく、後者は例えばアル
カリ金属若しくはアルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム又は有機塩基の塩の形で塩形成
されていてもよい。例えば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はア
ンモニウム塩があげられる。有機塩基としては、
メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルエタノ−ルアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピ
リジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モ
ルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニル、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカ
ミンがあげられる。ナトリウム塩が好ましい。 R4の意味としては、特に、メチル、エチル、
エチニル又は１−プロピニル基があげられる。ま
た、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル基又は
３−アミノ−１−プロピニル基をあげることがで
きる。 R3及びR4の意味としては、最大４個の炭素原
子を有する基、特にエチニル又はプロピニル基が
好ましい。 Ｘが表わし得るアルキルオキシムとしては、メ
チルオキシムが好ましい。 酸の付加塩としては、塩酸、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、アレイン酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、りん酸、硫酸及び臭化水素酸で形成された塩
があげられる。 特に、本発明は、基R1が３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル基若しくは置換チエニル
基を表わすか、又はＸがsyn又はanti位置のヒド
ロキシイミノ又は１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシイミノ基を表わすか、又は記号Ａ及びＢ
がα−エポキシ官能基を表わすか、又はR5がメ
チル基を表わす前記の一般式（）の化合物を主
題とする。 さらに詳しくは、本発明の主題は、R3がヒド
ロキシル基を表わし、R4がプロピニル基を表わ
し、R2がメチル基を表わし及びR5が水素原子を
表わす前記の式（）の化合物並びにR3がアセ
チル基を表わし、R4がメチル基又は水素原子を
表わし及びR1が場合により置換されていてもよ
いフエニル基を表わす前記の式（）の化合物に
ある。 本発明の好ましい化合物のうちでも、基R1が
シクロプロピル基、場合によりクロル、フルオ
ル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、
ヒドロキシ及びアリルオキシ基よりなる群から選
ばれる基の一つで置換されていてもよいフエニル
基、又はクロルチエニル基を表わし及びR4がプ
ロピニル基を表わすものがあげられる。 また、好ましい種類の化合物は、記号Ａ及びＢ
がエポキシ基を表わす式（）の化合物からな
る。 当然であるが、実施例においてさらに記載する
化合物が特に好ましい化合物をなすものであり、
特に下記の化合物がそうである。 11β−〔（４−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−〔（５−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−〔（３−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−〔（３−フルオル）フエニル〕−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17α−メ
チル−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
20−ジオン、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−16α−メ
チル−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
20−ジオン、 11β−シクロプロピル−17β−ヒドロキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン、 11β−〔３−（２−プロペニルオキシ）フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 9α，10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−メトキシフエニル）−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４−エン−３−オン、 9α，10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
〔（４−メチルスルホニル）フエニル〕−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 11β−〔（３−フルオル）フエニル〕−３−ヒド
ロキシイミノ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−17β−オール、anti異性体、 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、そして特に、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン。 また、本発明の主題は、一般式（）の化合物
を製造するにあたり、次の一般式（） （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキ
シム又はメチルオキシムの形でブロツクされてい
るケトン基を表し、R′3は前記したR3の意味及び
ブロツクされたアセチル基の意味を有し、R′1は
前記したR1の意味及び保護されたヒドロキシル
基で置換されたフエニル基の意味を有し、R2，
R4及びR5が前記した意味を有する） の化合物に、保護された官能基を遊離化できる脱
水剤を作用させて次式（A） の化合物（これは、Ｘが酸素原子を表わし、Ａと
Ｂが一緒になつて炭素間の第二の結合を形成する
式（）の化合物に相当する）を得、所望ならば
式（A）の化合物を下記の反応： ａ Ａ及びＢがエポキシ官能基を形成する化合物
を得るように酸化すること及びR1が硫黄原子
を含むときはこの原子をスルホキシド又はスル
ホンに酸化すること、 ｂ Ｘがヒドロキイミノ又はアルコキシイミノ基
を表わす化合物を得るようにヒドロキシルアミ
ン又はヒドロキシルアミンのあるきる誘導体を
作用させること、 ｃ R3がエステル化されたカルボキシ−アルコ
キシ基を表わす化合物物の場合により行う加水
分解及び塩形成、 ｄ R4ガアミノ、アルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル
又はアルキニル基を表わす化合物の塩形成、 の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特
徴とする一般式（）の化合物の製造法にある。 上記の製造法の好ましい実施法において、一つ
又はそれ以上の保護された官能基を遊離化し得る
脱水剤は、スルホン酸樹脂（酸形）、例えばポリ
スチレン担体又はスチレン／ジビニルベンゼン重
合体担体を持つ市販のスルホン酸樹脂であるが、
低級アルカノール中の塩酸若しくは硫酸、酢酸中
の過塩素酸、又はｐ−トルエンスルホン酸のよう
なスルホン酸の如き無機酸も用いることができ
る。 酸化剤は、好ましくはｍ−クロル過安息香酸、
過酢酸又は過フタル酸のような過酸である。ま
た、過酸化水素も単独で又はヘキサクロル若しく
はヘキサフルオルアセトンの存在下で用いること
ができる。 もちろん、酸化を受ける官能基の数に応じて、
１当量又はそれ以上の酸化剤を用いることができ
る。したがつて、例えば、R1に含まれる硫黄原
子をスルホンに、そして二重結合をエポキシドに
酸化したいと望むときは、もちろん少なくとも３
当量の酸化剤を用いねばならない。 ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの
アルキル誘導体の作用は、好ましくはエタノール
のようなアルコール中で行われる。また、塩、特
に塩酸塩を用いることが好ましい。 R3がエステル化されたカルボキシアルコキシ
基を含む化合物について必要により行う加水分解
及び塩形成は、通常の条件で行われる。加水分解
は、ベンゼンのような有機溶媒中で、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような酸の存在下で行うことがで
きる。塩基の存在下での塩基加水分解、次いで酸
性化も行うことができる。 塩形成は通常の条件で行われる。例えば、エタ
ノール中で水酸化ナトリウムの存在下に実施する
ことができる。炭酸ナトリウム、酸性炭酸ナトリ
ウム又はカリウムも用いることができる。酸によ
る塩形成も通常の条件で行われる。例えば、エテ
ル溶液状の塩酸で実施するのが好ましい。 好ましい実施方法において、上記の製造法は、
R′3がヒドロキシル基を表わし、R4がプロピニル
基を表わし、R2がメチル基を表わし、そしてR5
が水素原子を表わす式（）の化合物、又はR′3
がアセチル基を表わし、R4がメチル基又は水素
原子を表わし、そしてR′1が場合により置換され
ていてもよいフエニル基を表わす化合物、さらに
R′1がシクロプロピル、場合によりクロル、フル
オル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキ
シ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基よりなる群か
ら選ばれる基の一つで置換されていてもフエニル
基、及びクロルチエニル基を表わし、そしてR4
がプロピニル基を表わす化合物を用いることによ
つて実施される。 式（）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸との付加塩は、薬理学的観点から特に有益
な化合物である。特に、それらは、下記の試験結
果が示すように顕著な抗グルココルチコイド活性
を持つている。 この化合物のホルモン受容器に対する活性の研
究により黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、
アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性を証明する
ことができた。 したがつて、式（）の化合物並びにそれらの
製薬上許容できる酸との付加塩は、主としてグル
ココルチコイドの副作用をおさえる薬剤として用
いることができる。また、それらはグルココルチ
コイドの分泌過多に帰因する障害を治療するの
に、特に一般的にいつて老化、具体的には高血
圧、アテローム性動脈硬化、骨多孔症、糖尿病、
肥満症に対して、さらには免疫低下及び不眠症に
対して用いることができる。 また、抗黄体ホルモン様活性を持つ式（）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩は、妊娠調節剤として用いることができる。
また、これらはホルモン分泌の不規則に対して用
いることができ、さらには、ホルモンに依存する
癌の治療に有益である。式（）のある種の化合
物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩
は、黄体ホルモン様活性を表わし、したがつて無
月経、月経困難症及び黄体不全の治療に用いるこ
とができる。 さらに、抗アンドロゲン活性を示す式（）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩は、前立腺肥大、前立腺癌、男性ホルモン過
多症、貧血、多毛症、痙瘡の治療に用いることが
できる。 しかして、本発明は、式（）の製薬許容でき
る化合物、即ち有効薬用量で非毒性の化合物、並
びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩より
なる薬剤を主題とする。 特に、本発明の主題は、下記の化合物よりなる
薬剤にある。 11β−〔（４−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−〔（５−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−〔（３−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−〔（３−フルオル）フエニル〕−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17α−メ
チル−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
20−ジオン、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−16α−メ
チル−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
20−ジオン、 11β−シクロプロピル−17β−ヒドロキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン、 11β−〔３−（２−プロペニルオキシ）フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 9α，10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−メトキシフエニル）−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４−エン−３−オン、 9α，10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
〔（４−メチルスルホニル）フエニル〕−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 11β−〔（３−フルオル）フエニル〕−３−ヒド
ロキシイミノ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−17β−オール、anti異性体、 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、特に、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン。 有効薬用量は、治療すべき障害及び投与経路に
よつて変わる。例えば、それは男性の場合に経口
投与で１日当り10mg〜1gであろう。 上記のような式（）の化合物及びそれらの塩
は、これらの少なくとも１種の活性成分として含
有する製薬組成物の製造に用いることができる。 式（）の化合物及びそれらの塩は、消化器、
非経口又は局所適用により投与される。 それらは、人の医薬に普通に使用される製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐
薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で
提供できる。それらは通常の方法により製造され
る。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、
ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動
物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、
グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び保存剤中に配合することができる。 したがつて、本発明は、式（）の化合物の少
なくとも１種又はそれらの製薬上許容できる塩の
少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組
成物を主題とする。 また、本発明の上記したような式（）の化合
物の製造に必要な中間体としては、次の一般式
（a） 〔ここで、R′1は、場合により置換されていて
もよいチエニル基、フリル基、３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、場合によりハロゲ
ン、保護されていてもよいヒドロキシ、トリフル
オルメチル、アルキル、アルコキシ、スルホキシ
ド若しくはスルホンの形で酸化されていてもよい
アルキルチオ、最大６個の炭素原子を有するアル
ケニルオキシ及びフエニルオキシ基よりなる群か
ら選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されてい
てもよいフエニル基を表わすか、又は R′1は、ナフチル若しくはフエニル基又は最大
６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケ
ニル基（アルケニル基は場合により数個の不飽和
を有してもよい）を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 R″3は水素原子、場合により置換されていても
よいアルキル、アルケニル若しくはアルキニル
基、ヒドロキシル基、ケタールの形で保護されて
いてもよいアセチル基、ヒドロキシアセチル基、
２〜４個の炭素原子を有するエステル化されたカ
ルボキシアルコキシ基又はアシルオキシアルキル
基を表わし及びR′4は水素原子、ヒドロキシル基、
又は最大12個の炭素原子を有し、そして場合によ
りアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、
トリアルキルシリル若しくはシアノ基で置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル若しくはアル
キニル基を表わすか、或いは R″3はシアノ基を表わし及びR′4は容易に解裂で
きるエーテルの形でブロツクされたOH基を表わ
し、 R5は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル
基を表わし、 Ｘはケタール、チオケタール、オキシム又はメ
チルオキシムの形でブロツクされたケトン基を表
わす〕 の化合物（ただし、R′1，R2，R″3，R4，R5及び
Ｘが下記の意味を有する化合物、即ち、 Ｋが（１，２−エタンジイル）アセタール基を
表わし、R5が水素原子を表わし、且つ ａ R2がメチル基を表わし、そして α R″3がシアノ基を表わし、R′4がトリメチル
シリルオキシ基を表わし及びR1がフエニル、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチル、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ｏ−若しくはｐ−メトキシフエニル、チ
エニル、メトキシビニル又はｐ−フルオルフ
エニル基を表わし、 β R″3がヒドロキシル基を表わし、R′4がエチ
ニル基を表わし及びR′1がエチル、プロピル、
イソプロピル、ビニル、イソプロペニル、ア
リル、ｏ−若しくはｐ−メトキシフエニル又
はチエニル基を表わし、 γ R″3がアセチル基を表わし、そして R′4はヒドロキシル基を表わし及びR′1が
エチル、フエニル又はビニル基を表わし、
又は R′4がメチル基を表わし及びR′1がビニル
基を表わし、 ｂ R2がエチル基を表わし、そして R″3がヒドロキシル基を表わし、R′1がビニル
基を表わし及びR′4が水素原子を表わす 化合物は除く〕が特に例示できる。 これらの化合物のうちでも、チエニル基の置換
基は前記したものであつてもよい。同じことがシ
クロアルキル基、そしてR1の意味と同等のR′1の
意味についてもいえる。 ヒドロキシル基は、有機化学の標準的な保護基
で保護されていてもよい。例えば、アセチル、ク
ロルアセチル、トリフルオルアセチル及びフエノ
キシアセチル基のようなアシル基があげられる。
また、テトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジ
ル、ベンズヒドリル又はトリメチルシリルのよう
な基もあげられる。 R″3が表わし得るアシルオキシアルキル基は、
好ましくは１−アセトキシエチル基である。 R′4が表わし得る容易に解製できるエーテルは、
好ましくはトリメチルシリルである。 ケトン基は、好ましくはエタンジイル形でブロ
ツクされる。 式（a）の化合物のうちでは、R″3がヒドロキ
シル基を表わし、R′4がプロピニル基を表わし、
R5が水素原子を表わし、そしてR2がメチル基を
表わすものが好ましい。 R′1の意味について好ましい意味は、シクロア
ルキル、特にシクロベンチル、場合によりクロ
ル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホニル、
ヒドロキシ、メトキシ及びアリルオキシよりなる
群から選ばれる基の一つで置換されていてもよい
フエニル、そしてクロルチエニル基である。 式（a）の化合物は、次式（） （ここで、Ｋ，R2，R″3，R′4及びR5は先に示
した意味を有する） の化合物に、必要ならば触媒量のハロゲン化第一
銅の存在下に、次式 （R′1）2CuLi又はR′1MgHal又はR′1Li （ここで、R′1は先に示した意味を有し、Halは
ハロゲン原子を表わす） の化合物を作用させて式（a）の化合物を得、
所望ならばこの化合物に下記の反応： ａ R″3がシアノ基を表わし且つR′4が容易に解裂
できるエーテルの形でブロツクされている
OH基を表わす化合物にリチウムエチレンジア
ミンアセチリド錯体を作用させてR″3がヒドロ
キシル基を表わし且つR′4がエチニル基を表わ
す式（a）の化合物を得ること、又は ｂ R″3がシアノ基を表わし且つR′4が容易に解裂
できるエーテルの形でブロツクされている
OH基を表わす同上の化合物にハロゲン化メチ
ルマグネシウムを作用させてR″3がアセチル基
を表わし且つR′4がヒドロキシル基を表わす化
合物を得ること、 ｃ 保護されたヒドロキシル基又はアセチル基の
保護基をはずすこと、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で付すことによ
つて製造することができる。 式（R′1）2CuLiの化合物が用いられるときは、
−100℃〜０℃の温度で実施するのが好ましい。 式R′MgHalの化合物が用いられるときは、
Halは好ましくは臭素又は塩素原子を表わし、そ
して触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下に、好
ましくは−40℃〜０℃の温度で実施される。 式R′1Liの化合物が用いられるときは、触媒量
の塩化又は臭化第一銅の存在下に−40℃〜０℃の
温度で実施される。 ハロゲン化第一銅は、ジアルキルスルフイドと
の錯体の形で用いてもよい。 いずれの場合においても、有機溶媒又は溶媒混
合物、例えばエチルエーテル、イソプロピルエー
テル又はテトラヒドロフラン中で実施するのが好
ましい。本発明の好ましい実施方法において、
R′1がアリル基と異なる基を表わすときは、11β置
換基を導入するためには式R′MgBrの化合物が触
媒量の塩化第一銅の存在下で用いられ、そしてエ
チルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中
で−40℃〜−20℃の温度で実施される。R′1がア
リル基を表わすときは、11β置換基を導入するた
めには式（R′1）2CuLiの化合物が用いられ、そし
て−90℃〜−10℃の温度で実施される。 また、R″2がヒドロキシル基を表わし且つR′4が
最大12個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わす式（a）の化合物
は、次式（） （ここで、Ｋ，R′1，R2及びR5は先に述べた意
味を有する） の化合物にハロゲン化アルキル、アルケニル又は
アルキニルを作用させることによつて得ることが
できる。式（）の化合物は、次式（） の化合物に式（R′1）2CuLi，R′1MgHal又はR′1Li
の化合物を作用させることによつて製造すること
ができる。 式（）又は（）の化合物は、大部分につい
て文献で知られており、又は文献で知られた化合
物より出発して容易に製造することができる。 一般に、これらの化合物は、次式 （ここで、Ri3及びRi4はR″3及びR′4について先
に示した意味を有し、又はRi3とRi4は一緒になつ
てケト基を形成する） の化合物に触媒の存在下での過酸化水素又は有機
過酸のような酸化剤を作用させることによつて製
造される。 下記の実験の部では、式（）又は（）の出
発物質の製造例も示す。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限するものではない。下記の化合物は本発明
の範囲内で得ることのできる化合物である。 製造１：３，３−エチレンビス（オキシ）−17α
−（１−プロピニル）−11β−（2′−チエニル）エス
トラ−９−エン−5α，17β−ジオール 0.82ｇの塩化第一銅と162c.c.の臭化チエニルマ
グネシウムをテトラヒドロフランに−25℃、窒素
下に導入する（1.05M／ｌ）。 混合物を15分間かきまぜ、次いで15ｇの３，３
−エチレンビス（オキシ）−5α，10α−エポキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−
エン−17β−オールを80c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を温度が−20℃以上にならな
いようにして滴下する。 窒素下に−25℃で17時間、０℃で２時間かきま
ぜた後、塩化アンモニウムの冷水溶液に注加す
る。 さらにかきまぜ、エーテルで抽出し、有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮した後、18.8ｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフ
イーして精製し（溶離剤：クロロホルム／酢酸エ
チル（９−１））、9.85ｇの生成物を得た。MP＝
250℃。 出発物質の製造 製造１の出発時で用いた３，３−エチレンビス
（オキシ）−5α，10α−エポキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−９（11）−エン−17β−オール
は、次のように製造した。 ａ ３，３−ビスメトキシ−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−５（10），９（11）−ジエン−
17β−オール α 臭化プロピンマグネシウム 窒素下に350c.c.の臭化エチルマグネシウム溶液
をテトラヒドロフランに導入する（１，1M／
ｌ）。この混合物を０℃に冷却し、温度を氷浴で
＋10℃に保ちながらプロピンを２時間吹き込む。
次いでプロピレンの吹き込みを続けながら温度を
20℃に上昇させる。 β 縮合 上記の溶液に50分間にわたり、50ｇの３，３−
ビスメトキシエストラ−５（10），９（11）−ジエン
−17−オンを240c.c.のテトラヒドロフランに溶解
してなる溶液及び２滴のトリエチルアミンを導入
し、全体を75分間かきまぜ、次いで塩化アンモニ
ウムの冷水溶液に注加する。15分間かきまぜ、エ
ーテルで抽出し、２滴のピリジンを含有する酸性
炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗い、乾燥し、減
圧下に濃縮した後、62.4ｇの粗生成物を得た。こ
の生成物の974ｇをシリカでクロマトグラフイー
し（溶離剤：エチルエーテル／石油エーテル
（BP：60〜80℃）（３−１））、744mgの精製された
精製物を得、これを5.5c.c.のイソプロピルエーテ
ル、0.4c.c.の塩化メチレン及び微量のピリジンを
含む混合物から熱再結晶する。過し、濃縮し、
結晶化を開始させ、結晶を分離し、イソプロピル
エーテルで洗い、乾燥した後、444mgの粗生成物
を得た。MP＝138℃。 ｂ ３，３−エチレンビス（オキシ）−17α−（１
−プロピニル）エストラ−５（10），９（11）−ジ
エン−17β−オール 88.5ｇの上記ａで得た生成物を442.5c.c.のグリ
コールに導入する。混合物をかきまぜながら窒素
下に60℃に加熱し、次いで4.425ｇのビリジン塩
酸塩を導入する。60℃で15分間かきまぜた後、混
合物を20℃に冷却し、冷却しながら（40℃で）
17.7c.c.のトリエチルアミンを加える。20℃の懸濁
液を３の氷冷水に注加する。 ０℃で１時間放置し、分離し、水洗し、乾燥
し、75.4ｇの生成物を得た。MP＝135〜140℃。 ｃ ３，３−エチレンビス（オキシ）−5α，10α
−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（11）−エン−17β−オール 30ｇの上記ｂで得た生成物を２滴のピリジンを
含有する150c.c.の塩化メチレン中で０℃に冷却し、
次いで1.8c.c.のヘキサフルオルアセトンセスキ水
和物を加え、次いで4.35c.c.の85％過酸化水を滴下
する。混合物を０℃で72時間保ち、次いで250ｇ
の氷と500c.c.の0.2Nチオスルホン酸ナトリウムと
の混合物に注ぐ。かきまぜ、塩化メチレンで抽出
し、有機相を洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した
後、31.6ｇの所期生成物を得た。 製造２：３，３−エチレンビス（オキシ）−11β
−（ｐ−フルオルフエニル）−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−９−エン−5α，17β−ジオール 製造１と同じ条件下で、同一化合物、即ち３，
３−エチレンビス（オキシ）−5α，17α−エポキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）
−エン−17β−オールにテトラヒドロフラン中で
塩化第一銅の存在下に臭化ｐ−フルオルフエニル
マグネシウムを反応させる。 クロマトグラフイーの後、所期生成物を得た。 〔α〕D＝−57.5°±1.5°（ｃ＝１％CHCl3）。 製造３：３，３−エチレンビス（オキシ）−11β
−（ｐ−トリフルオルメチルフエニル）−17α−
（１−プロピニル）エストラ−９−エン−5α，
17β−ジオール 製造１及び２におけるように実施し、同一の化
合物に臭化ｐ−トリフルオルメチルフエニルマグ
ネシウムを作用させて、所期生成物を得た。 〔α〕D＝−56°±2.5°（ｃ＝0.4％CHCl3）。 製造４：３，３−ビスメトキシ−11β−メチル−
17α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−
5α，17β−ジオール 11.4ｇのよう化第一銅と120c.c.のエーテルとの
混合物を窒素下に０℃に冷却し、次いで30分間で
69c.c.の1.74Mメチルリチウムエーテル溶液を加え
る。混合物を０℃でさらに10分間かきまぜ、次い
で5.5ｇの３，３−ビスメトキシ−5α，10α−エポ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オールを50c.c.のテトラヒドロ
フランに溶解したものを30分間で滴下する。混合
物を０℃で２時間かきまぜ続け、次いで塩化アン
モニウムの冷水溶液に注加する。周囲温度で１時
間かきまぜ、エーテルで抽出し、洗い、乾燥し、
減圧下で濃縮乾固した後、5.7ｇの粗生成物を得
た。 上記のようにして得た6.8ｇの生成物をシリカ
でクロマトグラフイーする（溶離剤：塩化メチレ
ン／アセトン（９−１）、１‰のトリエチルアミ
ンを含む）。4.05ｇの所期生成物を得た。 MP＝155℃。〔α〕D＝80°±2°（ｃ＝１％CHCl3）。 出発物質の製造 製造４の出発時で用いた３，３＝ビスメトキシ
−5α，10α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９（11）−エン−17β−オールは次のよ
うに製造した。 製造１で得た62.4ｇの３，３−ビスメトキシ−
17α−（１−プロピニル）エストラ−５（10），９
（11）−ジエン−17β−オールを窒素下で280c.c.の
塩化メチレンに導入する。かきまぜながら０℃に
冷却し、8.5c.c.のヘキサフルオルアセトンセスキ
水和物を一度に加えた後、10.1c.c.の85％過酸化水
素水を滴下する。混合物をかきまぜながら０℃に
41時間放置し、次いで1.4の重亜硫酸溶液
（0.5M／ｌ）、200ｇの氷及び５滴のピリジンの混
合物中に注加する。15分間かきまぜ、次いで２滴
のピリジンを含む塩化メチレンで抽出し、有機相
を微量のピリジンを含む水で洗い、乾燥し、減圧
下に濃縮した後、63.8ｇの所期生成物を得た。 製造５：３，３−ビスメトキシ−11β−（プロパ
−１，２−ジエニル）−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９−エン−5α，17β−ジオール α アレニルリチウム（CH2＝Ｃ＝CHLi） 300c.c.の乾燥テトラヒドロフランを０℃に冷却
し、ほぼ18〜20ｇが溶解するまでアレンガスを吹
き込ませる。次いで溶液を−70℃に冷却し、180
c.c.の1.35Nn−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶
液を30分間にわたり滴下し、−70℃で１時間かき
まぜる。 β ジアレニルキユプロリチウム 〔（CH2＝Ｃ＝CH）2CuLi〕 上記の懸濁液に24.66ｇのジメチルスルフイド
−臭化第一銅錯体を少量づつ約15分間で導入す
る。次いでこれを−70℃でさらに１時間30分かき
まぜる。 γ エポキシドへの縮合 11ｇの３，３−ピスメトキシ−5α，10α−エポ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オールを60c.c.の乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を−70℃で10分間
にわたり滴下し、約−20℃（±５℃）にゆつくり
と戻す。混合物を窒素下にこの温度で18時間かき
まぜる。次いでかきまぜながら塩化アンモニウム
の冷水溶液に注加する。周囲温度で１時間かきま
ぜ、エーテルで抽出し、洗い、乾燥し、減圧下に
濃縮した後、11.2ｇの所期の粗生成物を得た。こ
れをシリカでクロマトグラフイーし（溶離剤：塩
化メチレン／アセトン（９−１）、１‰のトリエ
チルアミンを含む）、6.6ｇの所期生成物を得た。 〔α〕D＝−25°±1°（ｃ＝１％CHCl3）。 製造６：３，３−ビスメトキシ−17α−（１−プ
ロピニル）−11β−ｔ−ブチルエストラ−９−エ
ン−5α，17β−ジオール 製造１に示すようにして、13.8c.c.の0.65M塩化
ｔ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン及
び1.1ｇ３，３−ビスメトキシ−5α，10α−エポキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）
−エン−17β−オールより出発することにより実
施する。−20℃で３時間かきまぜた後、所期生成
物を得た。MP＝148〜150℃。 製造７：３，３−ビスメトキシ−11β−（２−フ
リル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−９−
エン−5α，17β−ジオール 製造５におけるようにして実施し、同一の化合
物、即ち３，３−ビスメトキシ−5α，10α−エポ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オールにジフリルキユプロリ
チウムを縮合させ、所期生成物を得た。 〔α〕D＝−62°±1.5°（ｃ＝１％CHCl3）。 製造８〜28 製造１におけるようにして下記の生成物を得
た。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） 〔ここで、R1は、ハロゲン、アルキル、アル
    コキシ、アルキルチオ（場合によりスルホンの形
    で酸化されていてもよい）、最大６個の炭素原子
    を有するアルケニルオキシ、フエニルオキシ及び
    フエニル基よりなる群から選ばれる基で置換され
    たフエニル基を表わすか、或いはR1はシクロプ
    ロピル基又はハロゲンで置換されたチエニル基を
    表わし、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 R3はヒドロキシル基を表わし、 R4はプロピニル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 Ｘは、酸素原子又はsyn若しくはanti位置にあ
    るヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子
    を有するアルコキシイミノ基を表わし、 Ａ及びＢはα−エポキシ官能基又は９位炭素原
    子と10位炭素原子との間の第二の結合の存在を表
    わす〕 の化合物。 ２ 基R1がシクロプロピル基若しくはハロゲン
    で置換されたチエニル基を表わすか又はＸがヒド
    ロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子を有す
    るアルコキシイミノ基を表わすか、又は記号Ａ及
    びＢがα−エポキシ官能基を表わす特許請求の範
    囲第１項記載の一般式（）の化合物。 ３ R3がヒドロキシル基を表わし、R4がプロピ
    ニル基を表わし、R2がメチル基を表わし、R5が
    水素原子を表わす特許請求の範囲第１又は２項記
    載の式（）の化合物。 ４ 基R1がシクロプロピル基、又はクロル、フ
    ルオル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキ
    シ及びアリルオキシ基よりなる群から選ばれる基
    の一つで置換されたフエニル基、又はクロルチエ
    ニル基を表わし、R4がプロピニル基を表わす特
    許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式
    （）の化合物。 ５ 記号Ａ及びＢがエポキシ基を表わす特許請求
    の範囲第１〜４項のいずれかに記載の式（）の
    化合物。 ６ 化合物が下記の通りである特許請求の範囲第
    １項記載の式（）の化合物。 11β−〔（４−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
    キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
    ９−ジエン−３−オン、 11β−〔（５−クロル）チエニル〕−17β−ヒドロ
    キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
    ９−ジエン−３−オン、 11β−〔（３−クロル）フエニル〕−17β−ヒドロ
    キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
    ９−ジエン−３−オン、 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17β−ヒ
    ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
    ４，９−ジエン−３−オン、 11β−〔（３−フルオル）フエニル〕−17β−ヒド
    ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
    ９−ジエン−３−オン、 11β−シクロプロピル−17β−ヒドロキシ−17α
    −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
    −３−オン、 11β−〔３−（２−プロペニルオキシ）フエニ
    ル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
    エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 9α，10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
    （４−メトキシフエニル）−17α−（１−プロピニ
    ル）エストラ−４−エン−３−オン、 9α，10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
    〔（４−メチルスルホニル）フエニル〕−17α−（１
    −プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン、 11β−〔（３−フルオル）フエニル〕−３−ヒド
    ロキシイミノ−17α−（１−プロピニル）エスト
    ラ−４，９−ジエン−17β−オール、anti異性体。 ７ 11β−〔（４−メチルチオ）フエニル〕−17β−
    ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ
    −４，９−ジエン−３−オンである特許請求の範
    囲第１項記載の式（）の化合物。 ８ 次の一般式（） 〔ここで、R1は、ハロゲン、アルキル、アル
    コキシ、アルキルチオ（場合によりスルホンの形
    で酸化されていてもよい）、最大６個の炭素原子
    を有するアルケニルオキシ、フエニルオキシ及び
    フエニル基よりなる群から選ばれる基で置換され
    たフエニル基を表わすか、或いはR1はシクロプ
    ロピル基又はハロゲンで置換されたチエニル基を
    表わし、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 R3はヒドロキシル基を表わし、 R4はプロピニル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 Ｘは、酸素原子又はsyn若しくはanti位置にあ
    るヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子
    を有するアルコキシイミノ基を表わし、 Ａ及びＢはα−エポキシ官能基又は９位炭素原
    子と10位炭素原子との間の第二の結合の存在を表
    わす〕 の化合物を製造するにあたり、次の一般式（） （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキ
    シム又はメチルオキシムの形でブロツクされてい
    るケトン基を表わし、R′3は上で記載のR3の意味
    及びブロツクされたアセチル基の意味を有し、
    R′1は上で記載のR1の意味及び保護されたヒドロ
    キシル基で置換されたフエニル基の意味を有し、
    R2，R4及びR5が上で記載の意味を有する） の化合物に、保護された官能基を遊離化できる脱
    水剤を作用させて次式（A） の化合物（これは、Ｘが酸素原子を表わし、Ａと
    Ｂが一緒になつて炭素間の第二の結合を形成する
    式（）の化合物に相当する）を得、所望ならば
    式（A）の化合物を下記の反応： ａ Ａ及びＢがエポキシ官能基を形成する化合物
    を得るように酸化すること及びR1が硫黄原子
    を含むときはこの原子をスルホキシド又はスル
    ホンに酸化すること、 ｂ Ｘがヒドロキシイミノ又はアルコキシイミノ
    基を表わす化合物を得るようにヒドロキシルア
    ミン又はヒドロキシルアミンのアルキル誘導体
    を作用させること の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特
    徴とする一般式（）の化合物の製造法。 ９ 次の一般式（） 〔ここで、R1は、ハロゲン、アルキル、アル
    コキシ、アルキルチオ（場合によりスルホンの形
    で酸化されていてもよい）、最大６個の炭素原子
    を有するアルケニルオキシ、フエニルオキシ及び
    フエニル基よりなる群から選ばれる基で置換され
    たフエニル基を表わすか、或いはR1はシクロプ
    ロピル基又はハロゲンで置換されたチエニル基を
    表わし、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 R3はヒドロキシル基を表わし、 R4はプロピニル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、 Ｘは、酸素原子又はsyn若しくはanti位置にあ
    るヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子
    を有するアルコキシイミノ基を表わし、 Ａ及びＢは、α−エポキシ官能基又は９位炭素
    原子と10位炭素原子との間の第二の結合の存在を
    表わす〕 の化合物の少なくとも１種と活性成分として含有
    する抗グルココルチコイド又は抗黄体ホルモン様
    活性を示す製薬組成物。
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