FR2522328A1 - Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

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Abstract

LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) RTHIENYLE OU PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUES, FURYLE, CYCLO-ALKYLE, NAPHTYLE, DIPHENYLE, ALKYLE OU ALKENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUES. RCH OU ETHYLE. RH, OH, ALKYLE, ALKENYLE, ALKYNYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE ACETYLE, -C-CHOH, CARBOXYALKOXY EVENTUELLEMENT ESTERIFIE OU SALIFIE, HYDROXYALKYLE EVENTUELLEMENT ESTERIFIE. RH, OH, ALKYLE, ALKENYLE, ALKYNYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR ALKYL AMINO, HALOGENE, THIOALKYLE, ALKOXY OU TRIALKYLSILYL. RH OU CH. XO, HYDROXYIMINO OU ALKOXYIMINO. A ET BA-EPOXYDE OU SECONDE LIAISON, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENTS.

Description

La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de la
structure 3-céto a 4,9 19-nor-stéroides, leur
procédé de préparation et leur application comme médicaments.
L'invention a pour objet les produits de formule géné-
rale I: R R 4
dans laquelle soit R représente un radical thiényle éventuelle-
ment substitué, un radical furyle; un radical cycloalkyle
ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un radical phényle éven-
tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyhalogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R 1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical
alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insatura-
tions ayant au plus 6 atomes de carbone; R 2 représente un radical méthyle ou éthyle; R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle, hydroxyacétyle,carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié; R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkyle amino, dialkyle amino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl; R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou B; X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti; A et B représentent une fonction époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10, ainsi que
les sels de ces produits avec les acides lorsque R 4 repré-
sente un radical comportant une fonction amino;
A l'exception de ces produits dans lesquels A et B représen-
tent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R 5 représente un atome d'hydrogène et: a) R 2 représente un radical méthyle et: a) R 3 représente un radical hydroxyle et: i)R 1 représente un radical éthyle ou phényle et R 4 représente un atome d'hydrogène, ou ii)R 1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle ortho ou méta méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical éthynyle, ou: iii)R 1 représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical méthyle, B) R 3 représente un radical acétyle et: i)R 1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R 4 représente un radical hydroxyle ou: ii)R 1 représente un radical vinyle et R 4 représente un
radical méthyle.
b) R 2 représente un radical éthyle et: R 1 représente un radical vinyle, R 3 représente un radical
hydroxyle et R 4 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les substituants du radical thiényle, on peut citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chloro, bromo,
les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux halo-
alkyles tels que trifluorométhyle Les radicaux cycloalkyles
peuvent être les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-
pentyle ou cyclohexyle Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut représenter R on peut citer les 3 j 2522328 radicaux alkyles qui peuvent être les radicaux méthyle éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle Les radicaux
alkoxy et alkylthio dérivent des radicaux alkyles précédem-
ment cités On préfère les radicaux alkoxy et alkylthio. Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux
vinyl ou allyloxy.
Parmi les valeurs de R 1 on peut citer les radicaux
alkyle et alkényle précédents.
On peut également citer des radicaux comportant
plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2-
diényle.
Parmi les valeurs de R 2 on préfère la valeur méthyle.
Parmi les valeurs de R 3 autres que celles citées précé-
demment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonylméthoxy,
carboxy méthoxy éventuellement salifié par exemple sous for-
me de sel de métal alkalin ou alcalino terreux ou de base organique. On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de
potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium.
On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la
propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthyl-
amine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine,
la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
On préfère le sel de sodium Lorsqu'il est substitué R 3 peut être substitué par un radical alkylamino ou dialkylamino ou dialkylamino,un halogène
un alkylthio, un alkoxy ou un trialkylsilyl.
Parmi les valeurs de R 4 on peut citer particulièrement
les valeurs méthyle, éthyle, éthynyle, prop 1-ynyle.
On peut également citer les valeurs 3-diméthylamino
prop-1-ynyle, ou le radical 3-amino prop 1-ynyle.
Parmi les valeurs de R 3 ou R 4 on préfère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et spécialement l'éthynyle
ou le propynyle.
Parmi les alkyloximes que peut représenter X on pré-
fère la valeur méthyloxime Comme sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, acétique, trifluoroacétique, malénique, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, bromhydrique.
L'inventiona notamment pour objet, les produits de for-
mule I telle que définie ci-dessus dans laquelle, soit le radical R 1 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti, soit les lettres A et B représentent une fonction a époxy, soit R 5
représente un radical méthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les pro-
duits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R 3 représente un radical hydroxyle, R 4 représente un radical propynyle, R 2 représente un radical méthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle R 3 représente un radical acétyle, R 4 représente un radical méthyle ou un
atome d'hydrogène et R 1 représente un radical phényle éven-
tuellement substitué.
Parmi les produits préférés de la demande, on peut citer ceux dans lesquels le radical R 1 représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chlorothiényle et R 4 représente
un radical propynyle.
Une classe de produits préférés est également constituée par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et
B représentent un groupe époxy.
Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les
exemples constituent des produits particulièrement préférés.
Il en est notamment aussi pour les produits suivants: 115-/( 4-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 *-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B/( 5chloro)thiényl/ 175-hydroxy 17 a-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; /( 3chloro) phényll 170-hydroxy 17 a-<prop-l-ynyl) estra 4,9-diern-3-orne 118 /( 4-méthylthio) phényl/ 17 o-hydroxy 17 'a<prop-1-ynyl> estra 4,9-dien-3one; 11 /< 3-fluoro) Phényl/ 175-hydroxy 17 ci-<prop-1-ynyl) estra 4,9dien-3-one
118 /< 4-méthylthio) phényl/ 17 oe-méthyl 19-nor, pregna 4,9-
dien 13,20-dione
/( 4-méthylthio) thiényl/ 16 cs-méthyl 19-nor,pregna 4,9-
dien 3,20-dione
1 10-cyclopropyl 170-hydroxy 17 a <prop-1-ynyl) estra 4,9-
dien 3-one /( 3 ( 2-propényloxy> phényll 170-hydroxy 17 a-<prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one
9 a 10 a époxy 17 o-hydroxy 110-( 4-méthoxyphényl) 17 oe-(prop-
1-ynyl) estra 4-en 3-one; 9 a, 10 " époxy 175-hydroxy lle-/( 4méthylsulfonyl) phényl/ 17 cx-(prop-1-ynyl) estra 4-en 3-one 1 10-/< 3fluoro) phényll 3-hydroxyimino, 17 a (prop-1-ynyl), estra 4,9-dien 178-01 isomère anti; -hydroxy 17 ci prop-1-ynyl) llo ( 4-hydroxyphényl) estra 4, 9-dien-3-one et spécialement pour le -/( 4-méthylthio) phényl / 175hydroxy 17 ci-<prop-1-ynyl)
estra 4,9-dien-3-one.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-
ration des produits de formule I tel-le que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II
R' R 2
%R 4 I
R 5
OH
6 2522328
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a les valeurs de R 3 indiquées ci-dessus, avec en plus
la valeur acétyle bloquée R; a la valeur de R 1 indiquée ci-
dessus, avec en plus la valeur phényle substituée par un radical hydroxy protégé, R 2, R 4 et R ayant les valeurs indiquées ci-dessus, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées pour obtenir un produit de formule IA R
R 1 R
R 4
A
correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repré-
sente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une se-
conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de
formule IA que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelcon-
que à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R 1 comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome;
b) Action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydro-
xylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino; c) Hydrolyse et salification éventuelles des produits dans lesquels R 3 représente un radical carboxyalkoxy estérifié d) Salification des produits dans lesquels R 4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical
amino, alkyle amino ou dialkyle amino.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la ou les fonctions protégées qui sont des fonctions cétone ou hydroxyle est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique. L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ou
l'acide perphtalique On peut également utiliser l'eau oxy-
génée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro-
acétone.
Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs
équivalents d'agent oxydant.
C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte R 1 en sulfone et la double liaison en
époxyde on doit bien entendu utiliser au moins trois équiva-
lents d'agent oxydant.
L'action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydroxylamine, de préférence la méthylhydroxylamine est effectuée de préférence dans un alcool tel que l'éthanol On utilise également de préférence un sel, en particulier le
chlorhydrate d'hydroxylamine.
L'hydrolyse éventuelle et la salification des produits dans lesquels R 3 comporte un radical carboxy estérifié est
effectuée dans les conditions usuelles.
L'hydrolyse peut être effectuée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel
l'acide paratoluènesulfonique.
On peut également utiliser une hydrolyse basique en pré-
sence d'une base suivie d'une acidification.
La salification est effectuée dans des conditions usuel-
les On peut opérer par exemple en présence de soude éthano-
lique On peut également utiliser un sel de sodium tel que le
carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.
De même la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles On opère de préférence avec l'acide
chlorhydrique, par exemple en solution éthérée.
Dans une exécution préférentielle, on met en oeuvre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II
8 2522328
dans laquelle R'3 représente un radical hydroxyle, R 4 repré-
sente un radical propynyle, R 2 représente un radical méthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène ou ceux dans laquelle R'3 représente un radical acétyle, R 4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R 1 représente un radical phényle éventuellement substitué, enfin ceux dans laquelle le radical R 1 représente un cyclopropyle, un groupement
phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choi-
sis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et-R 4 représente un radical propynyle. Les produits de formule I ainsi que leurs d'addition
avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des pro-
duits particulièrement intéressants du point de vue pharma-
cologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats
des tests exposés ci-après.
L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques
ou anti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi-
tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent
donc être utilisés comme médicaments pour lutter principale-
ment contre les effets secondaires des glucocorticoides, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète,
l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés anti progestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs; ils peuvent être utilisés contre les * 35 dérèglements hormonaux; ils peuvent par ailleurs présenter
un intérêt dans le traitement des cancers hormono-dépendants.
Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des
aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi-
tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui pré-
sentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la pros- tate, de l'hyperandrogënie, de l'anémie, de l'hirsutisme et
de l'acné.
L'invention a donc pour objet à titre de médicament les
produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est-
à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits suivants: /( 4-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 o-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B /( 5-chloro) thiényl/ 17 e-hydroxy 17 a-(prop1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B /( 3-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 o(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 110 /( 4-méthylthio) phényl/ 17 Bhydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 113 /( 3-fluoro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 o-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one; 11 B /( 4méthylthio) phényl/ 17 "-méthyl 19-nor, pregna 4,9-diene 3,20-dione; 11 B /( 4-méthylthio) phényl / 16 a-méthyl 19-nor pregna
4,9-dien 3,30 dione; -
11 B cyclopropyl 17 B-hydroxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one;
11 B /3 ( 2-propényloxy) phényl/ 17 B-hydroxy 17 "-(prop-1-
ynyl) estra 4,9-dien-3-one;
9 c, 10 O-époxy 170-hydroxy 11 B-( 4-méthoxyphényl) 17 a-(prop-
1-ynyl) estra 4-en-3-one; 9 a, 10-époxy 17 B-hydroxy 11 B-/( 4méthylsulfonyl) phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4-en 3-one; 11 B /( 3fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 17 B-ol isomère anti -hydroxy 17 "-(prop-1-ynyl) 11 B-( 4-hydroxyphényl) estra 4, 9-dien-3-one;
2522328
et plus spécialement la: /( 4-méthylthio) phényl/ 176-hydroxy 17 "-(prop1-ynyl)
estra 4,9-dien-3-one.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par
exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe
actif, l'un au moins desdits produits.
Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par
voie digestive, parentérale ou locale Ils peuvent être pres-
crits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélu-
les, de granulés, de suppositoires, de préparations injecta-
bles, de pommades, de crèmes, de gels,lesquels sont préparés
selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,
les conservateurs.
L'invention a donc pour objet les compositions pharma-
ceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule I. L'invention a également pour objet, à titre de produits
industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter-
médiaires nécessaires à la préparation des produits de for-
mule 1, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale I Ia 11 i 2522328 Ri 3 RI'3 Ra OH
dans laquelle R'1 représente soit un radical thiényle éven-
tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo-
alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxyle éventuellement protégé, trifluorométhyle, - alkyle, alkoxy, alkylthio ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R'1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone, R 2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R'' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié, acyloxy alkyle et R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical
alkylamino ou dialkylaminopar un halogène, un radical alkyl-
thio, alkoxy ou trialkylsilyl, ou bien R 3 représente un radical cyano et R' un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle en position a ou 8; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical ( 1,2- éthanediyl) acétal et R 5 représente un atome d'hydrogène et a) R 2 représente un radical méthyle et a) R''3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R 1 représente un radical phényle, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle,
allyle, isopropényle o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxy-
vinyle, p-fluoro phényle; 8) R'' 3 représente un radical hydroxy et R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o ou p-méthoxyphényle ou thiényle; Y) R'' 3 représente un radical acétyle et: i)R'4 représente un radical hydroxyle et R' représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou: ii)R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical vinyle; b) R 2 représente un radical éthyle et: R''3 représente un radical hydroxyle, R' représente un
radical vinyle et R' représente un atome d'hydrogène.
Parmi ces produits, les substituants du radical thiényle peuvent être ceux décrits ci-dessus Il en est de même des radicaux cycloalkyles et des valeurs de R' identiques à i
celles de R 1.
Le radical hydroxy peut être protégé par un radical protecteur classique en chimie organique On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle,
trifluoroacétyle, phénoxyacétyle.
On peut également citer les radicaux tels que les radi-
caux tétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, benzhydryle ou
triméthylsilyle.
Le radical acyloxyalkyle que peut représenter R'' 3 est de préférence le radical 1 acétoxyéthyle 3
de préférence le radical 1 acétoxyéthyle.
L'éther facilement clivable que peut représenter R'4
est de préférence le triméthylsilyle.
Le groupement cétonique est de préférence bloqué sous
forme d'éthanediyle.
Parmi les produits de formule I Ia on préfère ceux dans laquelle R'' représente un radical hydroxyle, R'4 représente 3 R' un radical propynyle, R 5 représente un atome d'hydrogène et
R 2 représente un radical méthyle.
Pour ce qui est de la valeur R'1 on préfère les valeurs cycloalkyle, spécialement cyclopentyle, 11 valeur phényle éventuellement substituée par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio,
méthylsulfonyle, hydroxy méthoxy et allyloxy enfin chloro-
thiényle. Les produits de formule I Ia peuvent être préparés par a action, sur un produit de formule III
< ' 3 III
R 5 K
dans laquelle R 2, R' 3, R'4 et R 5 ont la signification indi-
quée ci-dessus d'un produit de formule: (R'1)2 Cu Li ou R' Mg Hal ou R'i 1 Li R'1 ayant la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux pour obtenir un produit de formule I Ia, produit que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthylène diamine sur un produit dans lequel RI'3 représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable pour obtenir un produit de formule I Ia dans lequel R' 3 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical éthynyle; ou b) action d'un halogénure de méthyl magnésium sur le même produit dans lequel R' 3 représente un radical cyano et R'4
représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther faci-
lement clivable pour obtenir un produit dans lequel R' 3 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle;
c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle proté-
gés. Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'1)2 Cu Li, on opère de préférence à une température comprise entre -100 WC et O C Lorsque l'on utilise le composé de formule R'1 Mg Hal, Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantité catalytique de
chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une tempéra-
ture comprise entre -40 WC et 00 C. Lorsque l'on utilise le composé de formule R'1 Li, on opère en présence-d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40 WC et
O C.
L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous
forme de complexe avec un dialcoyl sulfure.
Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein d'un
solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par exem-
ple l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydro-
furanne Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: lorsque R'1 représente un radical différent du radical allyle, on utilise pour introduire le substituant 11 B le composé de formule R'1 Mg Br en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre 400 C et -200 C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydrofuranne, lorsque R'1 représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11 B le composé de formule (R'1) 2 Culi, en opérant à une température
comprise entre -90 WC et -10 WC.
Les produits de formule II dans lesquels R''3 repré-
sente un radical hydroxyle et R'4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de
carbone peuvent également être obtenus par action d'un halo-
génure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un pro- duit de formule IV: IV K OH
dans laquelle K R'1, R 2 et R ont la signification précé-
dente Les produits de formule IV peuvent être préparés par action d'un produit de formule (R'1)2 Cu Li, R'1 Mg Hal ou
R'1 Li dans les conditions indiquées précédemment sur un pro-
duit de formule V: V K Les produits de formules III ou V sont, pour beaucoup
d'entre eux connus dans la littérature ou peuvent être faci-
lement préparés à partir de produits de la littérature.
Ces produits sont préparés, en général par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée en présence d'un catalyseur R 2, ou d'un peracide organique sur un produit de formule: R 2 Ri K
dans laquelle Ri 3 et Ri 4 ont les valeurs précédemment indi-
quées pour R" '' et R'4 ou Ri 3 et Ri 4 forment ensemble un 3 4 ou 3 Ri 3 radical céto. On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparation de produits de départ III ou V. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent
des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présen-
te invention.
R 1 R 2 R 3 R 4 -Ce C-H -CC-Cl -CH 2-Cs C-H
-CH 2-CH 3
-C-C-SCH
-C=C-CH 2-CH 3
-OH HO CH 3 OH n Il il il ll i
-C-C-H
le Il il il si Il
17 2522328
R 1 OH m m a m n m
CH 35-o-
ft n N m N m m R 2 CH 3 n n n n m CH 3 w n n n n m n R 3
*-C=-C-H
0-' C-CH 2 OH
O Hm m q m O Hm N a' n-C-=C-H
-C-CH 2 OH
4, R 4 -OH H
-C=-C-H
-C-=C-CH 3
-c-=C-Cl
-CH 2-C=-C-H
-CH 2-CH 3
-CH -CH
2 3
-C=-C-H
-C-=C-Cl
-C=-C-CH 2-CH 3
-CH 2-C=-C-H
-CH 2-CH=CH 2
-OH -H R 2 CH 3 R 3
_C-CH 2 OR
04 l R 4 H R 1 >O- w n -O Hm m m n Il
C-CH 3
04110,
-C-=C-H
-CH 2-C %C-H
-CH 2-CH-=CH 2
-CH 2 CH 3
-CH 2 CN
-CH 3 a m m w le le m le m
CHP-01
1 _.
C-CH 3
OH n CH 3 a -CH 3 -CH 2-C-a C-H
-CH 2-CH=CH 2
-CH 2 CH 3
-CH 2 CN
a m ff m a n O-e- m m m
-CH 2-CH=CH 2
-CH 2-cs-:C-H _c HCH 3
-CH 2 CN
-CH 3 CH 3 mn OH m n
11-1 C-CH
e 3 m Préparation 1: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 î-(prop-1-ynyl) 11-( 2 'thiényl) estr 9-èn 5 ", 170-diol
On introduit à -25 Csous azote 0,82 g de chlorure cui-
vreux dans 162 cm 3 de bromure de thiényl magnésium dans le tétrahydrofuranne ( 1,05 M/l). On agite pendant 15 minutes et introduit goutte à goutte de façon que la température ne s'élève pas au dessus de 20 C une solution de 15 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 5 ", 10 a-époxy 17 "
(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) in 17 e-ol dans 80 cm 3 de tétra-
hydrofuranne.
On laisse sous azote, agite à -25 C pendant 17 heures puis 2 heures à O C On verse ensuite dans une solution
aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
On agite, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite, on obtient 18,8 g de produit brut On purifie en chromatographiant sur silice /éluant: chloroforme-acétate d'éthyle ( 9-1)/ et
isole 9; 85 g de produit F = 250 C.
Préparation du produit de déar: Le 3,3-éthylène bis (oxy) 5 ", 10-époxy 17 c(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) in 178-ol utilisé au départ de la préparation 1 a été préparé comme suit:
a) 3,3 bis méthoxy 17 a (prop-1-ynyl) estra 5 ( 10) 9 ( 11) dien-
17 B-ol a) Bromure de propyne magnésium: On introduit sous azote 350 cm 3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne ( 1,1 M/l) On refroidit à O C et fait barboter du propyne pendant 2 heures
en maintenant la température à + 10 C par un bain de glace.
On laisse remonter la température à 20 C en continuant
le barbotage de propyne.
a) Condensation: Dans la solution précédente on introduit à 20 C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 ( 10) 9 ( 11) dien-17-one dans 240 cm 3 de tétrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans
une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau contenant 2 gouttes de pyridine On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62,4 g de produit brut, 974 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice /éluant:
éther éthylique-éther de pétrole (Eb 60 -80 C) 3-1/, on ob-
tient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à
chaud dans un mélange contenant 5,5 cm 3 d'éther isopropy-
lique, 0,4 cm 3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine On filtre, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg
de produit pur F = 138 C.
b) 2 L 3 Zéthylène-bis:oxy L 172 g:IL Do 22 yny 11 e ra_ 2 _ 1019 j 11 À dien-17 B-ol:
On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-des-
sus en a) dans 442,5 cm 3 de glycol On chauffe à 60 C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de pyridine On laisse sous agitation 15 minutes à 60 C puis refroidit à 20 C, au cours du refroidissement (à 40 C) on ajoute 17,7 cm 3 de triéthylamine La suspension à 20 C est
versée dans 3 1 d'eau glacée.
On garde 1 heure à O C puis essore, lave à l'eau, sèche
et obtient 75,4 g de produit F = 135-140 C.
c) 3 t 3-éthylènebis 2 oxyl-5 a L 10 a-épox Ly-17 a (Pr O o ynlyllestr 9 _ 11 l èn 17-ol On refroidit à O C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm 3 de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de
pyridine, puis ajoute 1,8 cm 3 de sesquihydrate d'hexafluoro-
acétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm 3 d'eau Oxygénée à 85 %, agite à O C pendant 72 heures puis verse dans un mélange de 250 g de glace dans 500 cm 3 de thiosulfonate de
3 10 sodium 0,2 N On agite puis extrait au chlorure de méthylène.
On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression
réduite et obtient 31,6 g de produit attendu.
Préparation 2: 3,3-éthylène bis (oxy) 11-(p-fluorophényl) 17 a-(prop-1ynyl) estr 9-èn 5 a-17 e-diol:
On fait agir, dans les mêmes conditions qu'à la prépara-
tion 1, le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le mnme produit 3,3éthylène bis (oxy) 5, 10 a-époxy 17 a (prop-1-ynyl) estra 9 ( 11) en 170 ol en présence de chlorure cuivreux dans le tétrahydrofuranne. Après chromatographie on obtient le produit attendu
/./D = -57,50 + 1,5 (c = 1 % CH C 13).
Préparation 3: 3,3-éthylène bis (oxy) 11 B-(p-trifluoro-
méthyl phényl) 17 a-(prop-l-ynyl) estr 9-èn 5 a, 17 B-diol: On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p- trifluorométhyl phényl magnésium sur le même produit. On obtient le produit attendu /a/D = -560 + 2,5
(c = 0,4 % CHC 13).
Préparation 4: 3,3-bis-méthoxy 11 B-méthyl 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 170-diol: On refroidit sous azote à O C un mélange de 11,4 g
d'iodure cuivreux dans 120 cm 3 d'éther et ajoute en 30 minu-
tes 69 cm 3 de méthyl lithium à 1,74 M dans l'éther On agite encore 10 minutes à O O C puis introduit goutte à goutte en
minutes, 5,5 g de 3,3 bis-méthoxy 5 a, 10 a-époxy 17 a-(prop-
1-ynyl) estra 9 ( 11) èn 170-ol dans 50 cm 3 de tétrahydro-
furanne On laisse 2 heures sous agitation à O C puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium On agite une heure à température ambiante On extrait à l'éther, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient ,7 g de produit brut. On chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus sur silice /éluant chlorure de méthylène-acétone ( 9-1) à 1 /oode triéthylamine/ On obtient 4,05 g de produit
attendu F = 1550 C /a/D = 80 + 2 (c = 1 % CHC 13).
E Préearation du P 9 roduit de dé 2 art Le 3,3-bis méthoxy 5 a, 10 aépoxy 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) en 17 B-ol utilisé au départ de la préparation 4 a été préparé comme suit: On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis méthoxy 17 a (prop-1-ynyl) estra 5 ( 10) 9 ( 11) dien-17 e-ol préparé à la préparation 1 dans 280 cm 3 de chlorure de méthylène On refroidit à O O o C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm 3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone puis goutte à goutte ,1 cm 3 d'eau oxygénée à 85 % On laisse 41 heures sous agitation à O C, on verse dans un mélange de 1,4 1 de solution de bisulfite de sodium 0,5 M/i, 200 g de glace et gouttes de pyridine On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine On lave la phase organique à l'eau contenant des traces de pyridine, sèche, concentreà sec sous pression réduite et obtient
63,8 g de produit attendu.
Préparation 5: 3,3-bis méthoxy 11 B-(propa 1,2-diényl) 17 a-
(prop-l-ynyl) estr 9 èn Sa, 17 a-diol: a) Allényl lithium (CH 2 = C = CH Li) On refroidit à O C 300 cm 3 de tétrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz allène jusqu'à dissolution d'environ 18 à 20 g On refroidit ensuite à -70 C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm 3 de n-butyl lithium dans le n-hexane à
1,35 N On agite 1 heure à -70 C.
6) Diallényl cuprolithien /CH 2 = C = CH)2 Cu Li/ A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24, 66 g de complexe di-méthyl
sulfure, bromure de cuivre On agite encore 1 heure 30 à -70 C.
y) Condensation sur l'époxyde On introduit goutte à goutte à -70 C et en 10 minutes
une solution de 11 g de 3,3 bis méthoxy 5 a, 10 a-époxy 17 a-
(prop-1-ynyl) estr 9 ( 11) en 170-ol dans 60 cm 3 de tétra-
hydrofuranne sec et laisse revenir lentement à -20 C(environ
(+ 5 C) On aqite sous azote 18 heures à cette température.
On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on extrait à l'éther, lave, sèche et
concentre à sec sous pression réduite.
On obtient 11,2 g de produit brut attendu.
On chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 9-1 à 1 % o/ detriéthylamine) On obtient
6,6 g de produit attendu.
/a/D = -25 + 1 (c = 1 %, CH C 13)
Préparation 6: 3,3-bis méthoxy 17 a-(prop-1-ynyl) 116-tert-
butyl estr 9-èn Sa, 17 B-diol: On procède comme indiqué à la préparation 1 au départ de 13,8 cm 3 de chlorure de tert-butyl magnésium à 0,65 M dans
le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy Sa, 10 a-
époxy 17 a (prop-1-ynyl) estra-9 ( 11) en 17 o-ol Après une agitation de 3 heures à -20 C on obtient le produit attendu
F = 148 -150 C.
Préparation 7: 3,3-bis méthoxy 110-( 2-furyl) 17 a-(prop-1-
ynyl) estr 9-bn 5 a, 17 M-diol: On procède comme à la préparation 5, le difuryl cupolithien est condensé sur le même produit 3,3-bis méthoxy a, 1 Oa-époxy 17 " (prop-1-ynyl) estra 9 ( 11) en 178-ol. On obtient le produit attendu /a/D 62 + 1,50
(c = 1 % CHC 13).
Préparations 8 à 28:
En opérant comme à la préparation 1, on obtient les pro-
duits suivants: Voir tableaux pages 24 à 27.
Préparation 29: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-triméthyl silyl-
oxy 118-( 2 '-méthyl prop-1 '-ényl) 5-a-hydroxy estr-9-èn 178-
carbonitrile: On ajoute goutte à goutte à -40 C, 32 cm 3 d'une solution 0,95 M de 2-méthyl prop-1-ényl lithium dans l'éther à 3,1 g de complexe diméthylsulfure-bromure de cuivre en suspension
dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne On ajoute 4,16 g de 3-/( 1,2-
éthanediyl) acétal/ de 5 a, 10 a-époxy 17 a-triméthyl silyl oxy
17 e-cyano estr-9 ( 11) èn 3-one.
Après 30 minutes à -30 C on verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther On sèche la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite On obtient 5,45 g de produit brut, on en prélève 570 mg que l'on
purifie par chromatographie sur silice (éluant: benzène-
acétate d'éthyle 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F =
154 C.
Analyse: C 28 H 4204 N Si Calculé: C%: 69,38 H%: 8,73 N%: 2,89 Trouvé: 69, 4 9,0 2,9
Préparation 29 A: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-éthynyl 118-
( 2 '-méthyl prop-1-ényl) estr-9-èn 5 a, 178-diol:
On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à la prépa-
ration 29 dans 50 cm 3 d'éthylène diamine On agite sous azote à 50 C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium éthylène diamine Après 3 heures à la
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CONDITIONS
OPERATOI RES
Préparation 8 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/( 4-méthyl> Bromure de 4 3,3éthylène bis (oxy) 5 ", loa phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 2 heures méthyl phényl époxy 17 c*-<prop-1-ynyl) estra 5 a-170-diol F = 172 WCà-20 magnésium 9 < 11) én 170-ol /ct/D = -700 + 1,50 (c = 0,9 %ICH Cl 3 >)0 Préparation 9 z 3,3-éthylène bis (oxy> lle-/< 3-méthyl) hue 3 Bromure de 3 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oa phényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 a 1 hue 3 méthyl phényl époxy 17 a-<prop-1-ynyl> estra 170-diol F= 2061 C à -200 C magnésium 9 < 11) èn M 7-'ol /at/D = 72,50 1,50 <c = 1 %ICH Cl 3) Préparation 10 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/< 4-cfiloro) Bromure de 4 3, 3-éthylène bis <oxy) 5 ", l Oa phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 " 1 heure chloro phényl époxy 17 ca-(prop-1-ynyl) estra 176-diol F 1800 C à 100 C magnésium 9 ( 11) én 170-ol /a/D = 620 20 <c =i %,CHIC 13) Préparation il 3,3-éthylè-ne bis (oxy) lls-( 5-chloro Bromure de 2 3,3éthylène bis <oxy) 5 a, i Qa thiényl) 17 cs-<prop-1-ynyl) estr-9-èn 18 heures chioro thièn-5 époxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra 5 ", 170-diol F = 2040 C à -100 C yl magnésium 9 (il) en 170-ol /Q/D 23 a + 11 <c 1 %ICHC 13) Préparation 12: 3,3-éthylène bis <oxy) 1 is-( 3-chloro iher Bromure de 3 3,3-éthylène bis <oxy) 5 a, l Qa phényl> 17 a-<prop-1-ynyl) estr-9èn her chloro phényl époxy 17 a-<prop-1-ynyl) estra 5 a, 17 o-fliol F = 1910 C à -20 WC magnésium 9 < 11) en 17 B-ol /a/D =,-67,5 o + 2,50 <c = i %, CHC 113) Co Lnl <'J la.
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CNIIN
OPERATOI RES
Bromuretide 13,-tyèe i: 3,3-éthylène bis (oxy) llo-( 3-méthoxy her Bromre e 3 3,-étylèe bs (xy)Sa,10 aphényl) 17 "-<prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 a, her rnéthoxy phénylépoxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 175-diol F = 2280 C à -20 WC magnésium 9 ( 11) èn 17 o-ol /a/D = -740 + 201 <c = 0,5 %,CHC 13) Préparation 14: 3,3-éthylène bis <oxy) 110-( 4-méthoxy 2 hue Bromure de 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oci phényl> 17 "-(prop-1-ynyl) estr 9-èn Sa, 2 hue méthoxy phényl époxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra 170-diol F = 22600 à -20 WC magnésium 9 ( 11 > èn 170-ol = 68 O + 2,50 (c = 1 %, CH Cl) Préparation 15: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-/( 3,4 bis 2 hue Bromure de 3, 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, loci méthoxy> phényll 17 a-(prop-1-ynyl) estr 2 hue bis méthoxy époxy 17 a-(prop-1-ynyl> estra 9-èn Sa, 17 o-diol F = 2300 C à -150 C phényl nagnésium 9 ( 11) èn 17 o-ol /i' -67 ' + 2 ' (c = 0,85 %ICH Cl 3 Préparation 16: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-/( 3trifluoromiue Bromure de 3 3,3-éthylène bis (oxy> Sa, l Oci méthyl> phényl/ 17 a-<prop-1-ynyl) estr 3 iue trifluorométhyl époxy 17 a-(prop-1ynyl> estra9-èn 5 a, 170-diol F = 1791 C à -200 C phényl nagnésium 9 ( 11) èn 170-ol 11 -580 + 2 ' (c = 0,8 %,CHC 13) Préparation 17: 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/< 3-trifluoromiue Bromure de 3 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, l Oci méthyl, 4-chloro) phényl/ 17 "-(prop-1 3 iue trifluorométhyl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estraynyl) estr-9-èn Sa, 17 o-diol à -10 W 1 4chlorophényl 9 ( 11) èn 170-ol a/ s D =47,50 + 1,50 ( 0,9 %,CHC 113) magnésium Co en Lni Co I
CONDITIONS
PRODUITS DE DEPART PRODUITTFINAL
Préparation 18: 3,3-éthylène bis (oxy> lle-( 2-naphtyl)30 minutes Bromure de 2 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Ors 17 a-(prop-1-ynyl> estr-9-èn 5 at, 17 e-diol naphtyl époxy 17 ai-(prop-1-ynyl) estra = 276,50 C à -150 C magnésium 9 ( 11) èn 17 e-ol a X/D M140 + 20 (c = 0,5 %ICH Cl 3 > Préparation 19: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-/( 4-phénloxy45 minutes Bromure de 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Os phényl> 1,7 at-<prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 a phénoxy phényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 170-diol F = 1631 C à 1 00 'C magnésium 9 ( 11) èn 170-ai a/ID =c -68 e + 1,50 (c = 1 %, CH Cl 3 > Préparation 20: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-phényl lia 3 h 15 mn Bromnure de 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Ors <prop-1-ynyl) estr 9-èn Sa, 170-diol à -250 C phényl magnésium époxy 17 c-(prop-1-ynyl) estra F 2340 C+ 16 heures 9 ( 11 > èn 17 e-ol a/D = 74,50 2,5 e (c 0,5 %#CHC 13) à Ooc Préparation 21: 3,3-éthylène bis (oxy) ll B/( 3-bromo) Bromure de /( 3 3,3-éthylène bis (oxy) Sa, 10 a phényl/ 17 a (prop-1-ynyl) estr-9-èn Sa, 1 nuit bromo) phényl/ époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estrâ 17 e-diol à -200 C magnésium 9 ( 11 > èn 17 o-ol a/ID = 610 + 1,501 (c 1 %ICH Cl 3)
Préparation 22: 3,3-éthylène bis (oxy) llo-/( 4-bromo).
Bromure de /( 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Os phényl/ 17 a-(prop-1ynyl) estr 9 -én Sa, 30 mnue brama) phényl/ époxy 17 a-(prop-1-ynyl> estra 170-diol à -150 C magnésium 9 < 11) èn17 g-ol a D 550 + 20 <c 0,8 %, CHC 13
CONDITIONS
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPEPATOIRES
Préparation 23: 3,3-éthylène bis (oxy> 11 o /< 4-méthyl 2 heures
Bromure de 4 3 ï,3-éthylène bis (oxy) 5 a, 1 00 ' thio) phényl/ 17 a(prop-1-ynyl) estr-
mé thyl thiophényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 9-èn 5 ", 17 e-diol F 190 WC puis 2140 C à -200 C magnésium 9 ( 11 > èn 17 o-ol /ci/D = 57 O + 1,50 ( = 1 %,CHC 113 > Préparation 24: 3,3-éthylène bis '(oxy) 110 ( 3thiényl> 1 heure Bromure de 3 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, i Qa 17 ct<prop1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 17 e-diol thiényl époxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra F = 240 WC à -200 C magnésium 9 ( 11) èn 178-ol /Q/D = 380 + 2,50 (c = i % il CH Ol 3) Préparation 25: 3,3-éthylène bis (oxy) 110-propyl 17 a i heure Bromure de 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oci (prop-1-ynyl> estr 9- èn 5 ", 17 o-diol propyl époxy 17 "-(prop-1-ynyl) estra F = 192 WC à -200 C magnésium 9 ( 11) èn 17 e O ol /ct = 108,50 + 30 (c = 1 %,CHC 13 > Préparation 26: 3,3-éthylène bis (oxy> llo-/( 3-fluoro her Bromure de 3 3, 3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oci phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 " hur fluoro phényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 170-diol F = 2281 C à 150 C magnésium -9 ( 11) èn 170-ol 'D= 58,5 o + 2,50 (c = i %,CHC 13 Préparation 27: 3,3-éthylène bis <oxy) llo-/( 3-phényl 4 iue Bromure de 3 3,3-éthylène bis <oxy) 5 a, l Oci oxy> phényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) estr-9 4 iue phényloxy époxy 17 a(prop-1-ynyl) estra èn-5 a, 170-diol F= 1900 C à -20 WC phényl nagnésium 9 ( 11) èn17 B-ol /O 59,50 + 1,50, (c = i %, CH Cl 3) Bromure de 4 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, l Oci 3,3-éthylène bis (oxy> llo-/( 4-phényl) 1 heure
phényl phényl époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra phényl/ 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn-
magnésium 9 < 11) èn 17 e-ol Sci, 170-diol F = 1651 C à -200 C D = D 520 + 20 (c = 1 %, CHC 13) Go cm J Ln r- même température on verse le mélange réactionnel dans un
mélange eau-glace et extrait à l'éther puis au chloroforme.
Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite On chromatographie le produit brut sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7:3 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 2,763 g de produit attendu Rf: 0,3 que l'on recristallise dans l'éther isopropylique F 208 C (On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g
de produit 17-céto).
Analyse: C 26 H 3604 Calculé: C % 75,69 H % 8,80 Trouvé: 75,9 8,8 Préparation 30: 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-triméthysilyloxy 11 B-( 3méthoxy phényl) 5 a-hydroxy estr-9-èn 17 S-carbonitrile:
On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa-
ration 1 à partir du même produit de départ que celui de la
préparation 29 et du bromure de 3-méthoxy phényl magnésium.
On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché F = 166 C.
Analyse: C 31 H 43 NO 55 i Calculé: C %: 69,23 H %: 8,06 N %: 2,60 Trouvé: 69,4 8,1 2,6 Préparation 30 A: 3,3-éthylène bis (oxy) 5 a, 17 a- dihydroxy 11 B-( 3-méthoxy phényl) 19-nor pregn-9-èn 20-one: On concentre 20 cm 3 d'une solution de 1,3 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2 M ( 7 cm 3 de tétrahydrofuranne sont
éliminés) On ajoute 2,79 g de produit obtenu à la prépara-
tion 30 et chauffe au reflux pendant une nuit On rajoute cm 3 de solution 1,3 M de magnésien et distille 5 cm 3 de tétrahydrofuranne et on chauffe à 1000 C pendant 7 heures On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant
sous pression réduite.
On chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 6: 4 à 0, 1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un mélange
éther isopropylique-chlorure de méthylène F 190 C.
Analyse: C 29 H 3806 Calculé: C %: 72,17 H %: 7,94 Trouvé: 72,5 8,0
Préparation 31: 3,20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyl 118-
propyl 5 a-hydroxy 19-nor pregn-9-èn 3,20 dione:
On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa-
ration 1 à partir du 3,20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyl a, 10 a-époxy 19-nor pregna-9 ( 11) èn 3,20-dione et du bromure
de propylmagnésium ( 2 heures à -30 C).
Préparation du produit de déart: Le 3,20 bis éthylène cétal du 17 améthyl 5 a, 10 a-époxy
19-nor pregna-9 ( 11) en 3,20 dione utilisé au départ de la pré-
paration 31 a été préparé comme suit: a) 3 L 20 _bis éthylène cétal du 17 c-méthyl_ 19 _nor regna-5 _ 10) 92 J 11 l diène-3 20-dione
On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide paratoluène-
sulfonique à une solution de 21 g de 17 a-méthyl 19-nor pregra-
4,9-diène 3,20 dione dans une mélange de 200 cm 3 de chlorure
de méthylène, 200 cm 3 d'éthylèneglycol et 100 cm 3 d'ortho-
formiate d'éthyle On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm 3 de triéthylamine On élimine une partie du solvant par distillation, ajoute de l'eau et recueille le précipité par filtration, puis le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène et le sèche Après addition d'éther isopropylique et concentration,le produit attendu cristallise ( 22,65 g) Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l'éther
isopropylique F = 175 "C.
Analyse: C 25 H 3604 Calculé: C %: 74,96 H %: 9,06 Trouvé: 75,0 9,1 b) lz 20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyll_ 5 10 xoxy _ 19-n 9 or L)Sgne:2 _:111:èn_ 31 L 29 dione On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 2 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à O OC On ajoute 0,1 cm 3 de chloral puis 0,1 cm 3 d'eau oxygénée ( 110 volumes) La réaction est terminée au bout de 4 heures On verse le mélange réactionnel
dans une solution de thiosulfate de sodium, extrait au chlo-
rure de méthylène sèche et évapore le solvant sous pression
réduite On isole 98 mg d'époxyde attendu.
Préparation 31 A: 3,20 bis éthylène cétal du 17 a-méthyl 11 B-
vinyl 19-nor pregn-9-èn 5 a-ol:
On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa-
ration 1 à partir du produit de départ de la préparation 31
et de bromure de vinyl magnésium ( 2 heures à -30 C).
On obtient le produit attendu F = 192 C.
Analyse: C 27 H 4005 Calculé: C %: 72,94 H %: 9,07 Trouvé: 72,7 9,2 Préparations 32 à 35: voir tableau page 31 Préparation 36: /( 3,3éthylène bis oxy 11-( 3-méthoxvphényl)
17 a-(prop-1-ynyl) 17 o-estr-9-èn 5 a-hydroxy 17-yl/ oxy acéta-
te de tert-butyle:
On refroidit à -40 C une solution de 960 mg de 3,3-
éthylène bis oxy 110-( 3-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9 èn 5 a, 175-diol préparé à la préparation 13 dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm 3 de butyl lithium dans le n-hexane (à 1, 25 M/i) On laisse remonter à température ambiante puis ajoute goutte à goutte
1,3 cm 3 de bromacétate de tert-butyle.
Après 1 heure 30 minutes on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave,
sèche, évapore à sec, et obtient le Droduit attendu.
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS OPERATOIRES
OPERATOIRES
Préparation 32: Bromure de 4 3,20-bis éthylène cétal du 17 a 3,3, 20,20bis éthylène bis oxy 17 " addition méthyl thio méthyl 5 ", 10 "-époxy 19nor méthyl ll B-( 4-méthyl thiophényl) 19 goutte à phénylmagnésium pregna9 ( 11) èn 3,20-dione nor pregn-9-èn-5 a-ol goutte (préparé comme à la prépara à -15 o C tion 31) Préparation 33: Diméthyl 3,20-bis éthylène cétal du 16 a 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 11 B, cuprolithien méthyl 5 a, 10 "-époxy 19-nor 16 "-diméthyl 19-nor pregn-9-èn 5 a-ol heure pregna9 ( 11) èn 3,20-dione F = 140 C à O OC décrit dans le Brevet Français n 2 423 486 Préparation 34:
Bromure de 4 3,30-bis éthylène cétal du 16 " 3,3, 20,20-bis éthylène bis oxy 16 a-
méthyl thio méthyl 5 a, 10 a-époxy 19-nor méthyl 11 ( 4-méthyl thiophényl) 19 1 heure phényl magnésium pregna-9 ( 11) èn 3,20-dione nor pregn-9-èn- 5 *-ol F = 189 C à -150 C décrit dans le Brevet Français n 2 423 486 Préparation 35: Cyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10 " 11 Bcyclopropyl 3,3-éthylène bis oxy 30 minutes cuprolithien époxy 17 a (prop1-ynyl) estr-9 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn-5 a, 17 B à -70 C (d'après J Org ( 11) èn 17 B-ol diol et 3 h 30 Chem 41, p 3629 à -400 C 1976) co N CM en ('J
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CNIIN
OPERATOIRES
Préparation 39: Bromure de 4 3,3-éthylène bis oxy 5 ct, l Oct 3,3éthylène bis oxy 110-( 4-isopropyl 1 heure isopropyl '&poxy 17 a (prop-1ynyl) estr phényl)17 "-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 ", à -200 C phényl magnésium 9 ( 11) èn 17 o-ol 170-diol F = 1940 C puis =c/ 66,50 + 2,50 (c = 0,5 %, CH Cl 3 > 1 heure 30 à -o Olc Préparation 40: Bromure de 3 3, 3 éthylène bis o;xy 5 ci, lo Qa 3,3-éthylène bis oxy lle ( 3-méthyl i heure 30 méthyl thio époxy 17 cs (prop-1-ynyl) estr thiophényl) 17 a-<prop-1ynyl) estr-9-èn 102 C phényl magnésium 9 ( 11 > èn 170-ol 5 oi, 170 -diol F = 2500 Ca 1 a 2 C /at/D = 65,60 + 20 (c = 0,7 %, CH 013) Prép 2 aration 41: Bromure de 3 3,3-éthylène bis oxy 5 at, l Oci 3,3-éthylène bis oxy lls-/3 ( 2-propény 11 16 heures < 2-prop'nyl époxy 17 oe (prop-1-ynyl) estr oxy) phényl/ 17 cx(prop-1-ynyl) estr-9 oxy) phényl 9 ( 11) èn 17 ooi 1 en 5 ",175-diol F= 1650 C magnésium /D= 710 2,50 (c 0,8 % CHCI 3 fn <tu
Préparation 42: 3,3-éthylène bis oxy 11-thièn-2-yl 17 "-
méthyl 5 a, 21-dihydroxy 19-nor pregn-9-èn 20-one: On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux à 40 cm 3 de
bromure de thiényle magnésium à 0,5 M dans le tétrahydro-
furanne On refroidit à -20 C 25 C et laisse en contact
minutes On ajoute ensuite goutte à goutte 2,02 g de 3,3-
éthylène bis (oxy) 17 î-méthyl, 5 a, 10 a-époxy 21-hydroxy 19-
nor pregn-9 ( 11) èn-20-one en solution dans 20 cm 3 de tétra-
hydrofuranne sec.
On laisse deux heures en contact à -20 C 25 C puis
hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.
On extrait à l'éther éthylique et obtient 2,218 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 1:1) et obtient 701 mg de produit attendu Rf = 0,29
F = 204 C.
Pré 2 aration du roduit de départ:
a) On refroidit à -50 C un mélange de 120 cm 3 de tétrahydro-
furanne et 6,6 cm 3 de N-cyclohexyl isopropylamine et ajoute en 12 minutes 19,6 cm 3 de n-butyle lithium dans l'hexane On agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17 a-méthyl
19-nor prègna 5 ( 10) 9 ( 11) dien-20-one.
On agite une heure à -35 C 40 C puis ajoute 17,4 g
de réactif d'oxydation /oxodiperoxo pyridino (hexaméthyl-
phosphoramide) molybdène VI décrit dans Bull Soc 1481 ( 1969 et agite à 30 C 35 e C pendant 1 heure trente minutes On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle,
lave puis sèche et concentre à sec.
On chromatographie le résidu sur silice (éluant: benzène)et obtient 4,03 g de produit utilisé tel quel pour
le stade suivant.
b) On refroidit à O / + 5 C une solution de 1,826 g de 3,3-
éthylènedioxy 17 a-méthyl 21-hydroxy 19-nor prègna 5 ( 10) 9 ( 11) dièn20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm 3 de chlorure
de méthylène et ajoute 7,8 cm 3 d'une solution molaire d'hydro-
péroxyde d'hexafluoroacétone dans le chlorure de méthylène.
On laisse 75 minutes à O / + 5 C puis verse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium On extrait au chloroforme,
lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilisé tel quel.
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CONDITIONSOPERATOIRES
Préparation 43: Bromure de 3,3-éthylène bis oxy 5 oe, 10 O" 3,3-éthylène bis oxy 118-cyclopentyl cyclopentyl époxy 17 ct-(prop-1-ynyl) estr 17 "-<, prop-1-ynyl) estr-9-eén 5 ",170 àmm-diat magnésium 9 ( 11 > èn 170-ol diol a-0 = 98 o 20 <c =,CHC 13 Préparation 49: Bromure de 4 3,3-éthylène bis oxy 5 oe, 10 ci 3,3-éthylène bis oxy llo/4 ( 3-méthyl) her < 3-méthyl butyl-époxy '17 "-<prop-1-ynyl) estr butyl thiophényl/ 17 oe-<prop-1-ynyl) 20 thio) phényl 9 ( 11) èn 17 o-ol estr-9-èn 5 ci, 17 s B-diol magnésium 'i/ 520 + 1,50 (c= 0,5 %, CHC 13 cc Cu J in
Préparation 48: 20 R-acétoxy 3,3-éthylène bis (oxy) 118-
( 3-méthyloxyphényl) 17 a-méthyl 19-nor pregn-9-èn 5 a-ol: On opère comme indiqué précédemment à partir de cm 3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium à 0,9 M dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20 R acétoxy 5 a, 10 l- époxy 3,3-éthylène bis oxy 17 "-méthyl 19-nor pregn-9 ( 11) ène Après 18 heures d'agitation à -20 C on obtient, après chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que
* l'on peut cristalliser dans l'éther F = 160 C.
= + 19,5 + 1 (c = 1 %, CHC 13).
D 3 1,-
Prearationdup 2 roduit-de-départ: a) On ajoute sous agitation à 25 C, 2, 7 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté puis 40 cm 3 de chlorure de méthylène à une suspension de 45 g de 20 R acétoxy 17 a-méthyl pregna-4,9 dièn-3-one dans 180 cm 3 de glycol et 180 cm 3 d'orthoformiate d'éthyle. On agite 45 minutes à température ambiante sous
azote puis ajoute 10 cm 3 de triéthylamine.
On chasse le solvant sous pression réduite On ajou-
te en une heure 500 cm 3 d'eau glacée, verse sous agitation
dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine.
Après agitation à O C, on essore, lave, sèche et
obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par disso-
lution à reflux dans 10 cm 3 d'éther isopropylique à 10 /oode triéthylamine et recristallisation à froid On obtient 450 mg
de produit attendu F = 148 C.
//D = + 121 + 3,5 (c = 0,5 %, CHC 13).
b) On refroidit à O C un mélange de 40 g de 20 R acétoxy 3,3-
éthylène bis oxy 17 c-méthyl 19-nor pregna 5-9 diène préparé ci-dessus et 200 cm 3 de chlorure de méthylène contenant 0,1 cm 3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm 3 de sesquihydrete d'hexafluoroacétone et 1 cm 3 d'eau oxygénée à 85 %, puis 0,1 cm 3 de pyridine On agite pendant 6 à 7 heures à O C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thiosulfate de
sodium à 0,2 M, 500 g de glacé et 1 cm 3 de pyridine.
On agite 10 minutes à température ambiante puis décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution 0,2 M de thiosulfate de sodium, sèche, concentre à
sec sous pression réduite et obtient 44 g de produit brut.
On reprend par 40 cm 3 d'éther isopropylique à 1 /oodepyridine à 60 C puis laisse revenir à température ambiante On obtient
27,6 g de produit attendu F = 166 C.
= /a/D = 4,5 + 1 (c = 1 %, CHC 13).
Préparation 55: /1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17 a-/3-
(diméthylamino prop-1-ynyl) 5 a, 175-dihydroxy 11 B-( 3-méthoxy-
phényl) estr-9-èn-3-one/: a) 3 L 3:éthylèelbisoxy_ 116-J 3:nméthoxy 1 _ 2 hényl 5 î-hydroxy estr-9-èn 17-one On agite jusqu'à dissolution à température ambiante
un mélange de 5 g de 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10 O-époxy estr-
9 ( 11) èn 17-one dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne contenant
310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium.
On refroidit à -20 C et ajoute goutte à goutte 31 cm 3 d'une solution 0, 75 M de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans
le tétrahydrofuranne.
On laisse une heure à -20 C, réchauffe à -15 C puis
rajoute la même quantité de magnésien.
On verse dans une solution aqueuse glacée de chlo-
rure d'ammonium, agite, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant.
Après chromatographie on obtient le produit attendu.
b) /L 2::ths D-dyl -acétal-icygclguge d Mu 17 a-L d inié thylamino
D p=i=ynyi)- 52 7 _ydrqxy 1 g_( 3:méthoxyphényl) _gtlr 9-èn-
On amène à -50 C 30 ml de diisopropylamidure de lithium à 0,67 M/1 dans l'éther (préparé selon J Org Chem,
43, 704 ( 1978) et ajoute lentement 3,9 cm 3 de N,N-diméthyl-
aminopropyne On laisse remonter la température à O C puis refroidit à 40 C et introduit alors goutte à goutte 4 g de
3,3-éthylène bis oxy 11 S-( 3-méthoxy) phényl 5 a-hydroxy estr-
9-èn 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm 3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température à O C en 1 heure,
verse dans 500 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'am-
monium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu 600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 92: 8) on obtient 200 mg de produit pur.
/l/D = -62 + 2,5 (c = 0,5 %, CHC 13).
Analyse: Calculé: C %: 73,6 H %: 8,3 Trouvé: 73,3 8,3 Préparation 57: //3, 3-éthylène bis oxy 11-( 4-hydroxyphényl) 17 ac-(prop- 11-ynyl) estr-9-èn 5 a, 170-diol//: a) Prépaation du bromure de 4-triméthylsilyloxy _hényl
magnésium -
On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm 3
de tétrahydrofuranne puis 5,75 cm 3 de chlorure de triméthyl-
silyle à 50 cm 3 d'une solution 0,9 M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne On verse la solution
sur 1,2 g de magnésium en tournure On ajoute un peu de 1,2-
dibromoéthane puis 2 cm 3 d'hexaméthyl phosphotriamide et
chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux.
b) //úL 3:éthylènebis_ xy_ il Q 4-hy Cdrxyphényljl 7 al DE IZ ynyl)_estr9-èn 5 a, 17 B-diol// On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g
de 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10-époxy 17 a-(prop-1-ynyl) estr-
9 ( 11) èn 170-ol dissous dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne à
cm 3 de la solution du magnésien décrite ci-dessus.
On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude On sèche puis évapore le solvant
sous pression réduite.
Après chromatographie sur silice (éluant: benzène-
acétate d'éthyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherché.
Analyse: C 29 H 3605 Calculé: C %: 74,97 H %: 7,81 Trouvé: 75,0 7,9 /a/D = -58,5 + 2,5 (c = 0,5 %, CH C 13) Exemple 1: 170-hydroxy 17 a-(prop1-ynyl) 11 B-( 2 '-thiényl) estra 4,9-dièn-3-one:
On introduit 9,85 g de produit obtenu à la prépara-
tion 1 dans 330 cm 3 d'éthanol à 95 On chauffe au reflux et ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF On laisse au reflux sous agitation et azote pendant 4 heures On filtre,
rince à l'alcool absolu et concentre sous pression réduite.
On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétate d'éthyle 9-1) On isole 6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique On essore rince à l'éther isopropylique, sèche
et obtient 5,315 g de produit pur F = 192 C.
Analyse: C 25 H 28025 Calculé: C %: 76,5 H %: 7,18 S %: 8,16 Trouvé: 76,4 7,5 8,0
ID = + 83 + 2 ( 1 %, CH C 13).
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE
DU REFLUX
Exemple 2 Ethylène bis (oxy) Ile ( 4 llo-( 4-fluorophényl) 17 e-hydroxy 17 a-(prop-
fluorophényl) 17 ct-<prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 1350-1400 C 2 heures a 170-diol <préparation 2) puis 1620 / 16400 /CD= + 190 + 1,5 <c = 0,8 %, O H 013) Exemple 3 3,3-éthylène bis (oxy) 1 le-< 4 lle-/< 4-trifluoranréthyl) phényl/ 17 e-hydroxy tri fluorométhyl phényl) 17 at-(prop-1-ynyl) 17 a-<prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one 2 heures
estr-9-èn 5 a, 17 e-diol (préparation 3) F = 180 WC puis 21800.
/a/D = + 290 + 101 <c = 1 % CHC 13) Exemple 4 3,3-bis méthoxy 1 le-méthyl 17 cs 110-méthyl 175-hydroxy 17 cx-<prop-1-ynyl) 1 heure (prop-1-ynyl) estr-9 èn 5 a, 17 S diol estra 4,9-dièn-3-one F = 21300 30 minutes <préparation 4) /a/D = 1530 + 2,50 <c = 1,5 %, CHC 113) Exemple 5: 3,3bis méthoxy lle-(propa-1,2 M 1-(propa 1,2-diényl> 17 e-hydroxy 17 a-<prop diényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 17 e 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3one F = 1330 C 1 heure diol <préparation 5) /a L/D = + 1220 +20 (c = 0,9 %CH 013) Exemple 6:3,3-bis-rréthoxy lls-tert butyl 17 a lle-tert butyl 17 e-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl 1 heure <prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 175-diol estra-4,9-dien 3-one F = 16800 (préparation 6) /OE/ 1520 + 2,50 <c = 1 %, CH 013) Exemple 7 3,3-bis méthoxy 110-< 2-furyl) lle-( 2-furyl) 175hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) 1 heure 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 178diol estra 4,9-dièn 3-one F= 2080 C (préparation 7) /s D= + 2,50 + 10 <c= 1 %, O H 013 Exemple 8: 3,3-éthylène bis (oxy) lie-/( 4 11 B-/( 4-méthyl) phényl/ 17 o-hydroxy 17 a her méthyl) phényll 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F= 232 C 30 heur a-178-diol <préparation 8) /a/D = + 70 O + 1,5 (c = 1 %, O H 013) 30 minutes cm tn Cu J <j
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALSDUE
DU REFLUX
Exemple 9 3,3-éthylène bis <oxy) 110-/( 3 llo-/< 3-méthyl) phényl/ 17 flhydroxy 17 cx-
methyl) phenyl/ 17 "-<prop-1 ynyl) estra-9 <prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3one F = 1820 C 2 heures èn 5 ", 17 e-diol <préparation 9) /oe/D = + 35 O + 10 < 1 % dans CH C 13 >
Exemple 10 3,3-éthylène bis <oxy) lle-/( 4 1 llo-/< 4-chloro) phényl/ 170hydroxy 17 Q-
chloro) phényl/ 17 ct-<prop-1-ynyl) estr-9-én (prop-1-ynyl) estra 4,9dièn 3-one F = 2140 C 45 minutes ", 17 o-diol <préparation 10) /cs/D + 870 + 2,50 <c = 0,5 %, CH C 113)
Exemple il 3,3-éthylène bis <oxy) lia 1 11 < 5-chlorothiényl) 178-hydroxy 17 "-<prop-
( 5-chlorophényl) 17 "-<prop-1-ynyl) estr-9 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 2 heures èn 5 a, 170-diol (prépafation 11) /as/D = + 115,50 + 20 <c = i % dans C 011013)
Exmle 12 3,3-éthylène bis <oxy) 110-( 3 llo-< 3-chlorophényl) 175-hydroxy 17 cc-<prop-
chlorophnyl) 17 at-<prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one Analyse 45 mnts a, 17 e-diol <préparation 12) calculé C% 77,03, H% 6,94, Cl% 8,4; 4 iue Trouve: 76,8 7,0 8,4 /a D = 440 + 2,50 <c = 0,5 %, CH Cl 3) Exemple 113 3,3-éthylène bis <oxy> 1 le-< 3 110-< 3-méthoxyphényl) 17 ehydroxy 17 "-(prop méthoxyphényl) 17 a-<prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl estra 4,9-dièn 3-one F = 1200 C i heure 30 a, 170-diol <préparation 13) + D 450 + 10 <c = 1 % CH Cl 3
Exeple 14: 3,3-éthylène bis <oxy) iis-< 4 110 /4-méthoxyphényl/ 170hydroxy 17 ci-
méthoxyphényl) 17 oe-(prop-1-ynyl) estr 9-èn <prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F-1201 C i heure 30 a, 170-diol <préparation 14) /CL/D = 730 + 20 <c = i %, CH 013 Exemple 15 3,3-éthylène bis <oxy) 11 B 110-1 < 3,4-bis méthoxy) phényl/ 17 e-hydroxy /< 3,4-bis méthoxy) phényl/ 17 a-<prop-iynyl) 17 a-<piop-1-ynyl) estra 4,9 dièn 3-one 1 heure 15 estr 9-èn 5 a, 17 e-diol <préparation 15) F M 20900 = + 53,50 + 1,50 <c = 1, 2 %, CHC 13 oe <'j M' CMJ <' on
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE
DU REFLUX
Exmle 16: 3,3-éthylène bis (oxy)l 110 ll-/( 3-trifluorométhyl) phényl/ 17 e-hydroxy 7 ( 3 trfluorométhyl) phényl/ 17 cx-(prop-1 17 cs-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 45 minutes ynyl) estr-9-èn 5 ct, 17 e-diol (préparation F = 2020 C 16) /a/D = + 21,50 + 10 (c = 0,9 %, Cl I C 13) Exmle 17: 3,3-éthylène bis <oxy) 110 llo-/( 3-trifluorométhyl-4-chloro') phényl/ /( 3 triflu Iorométhyl, 4-chloro) phényl/ 17 ct 175-hydroxy 17 oe(prop-1-ynyl> estr-4,9-dièn 1 heure <prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 a, 17 gdiol 3-one F = 1881 C préparation 17) /a/D = + 690 + 2,50 (c 0,7 %, CH Cl 3 Exemple 18: 3,3-éthylène bis <oxy) 110-( 2 110-( 2-naphtyl) 170-hydroxy 17 oe-(prop-l-ynyl' naphtyl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 ", 17 o estra 4,9-dièn 3-one F OP 1701 C 30 minutes diol <préparation 18) '' = + 2520 + 40 <c = 1 % CH Cl 3
Exmle 19: 3,3-éthylène bis (oxy) 110 llo /< 4-phénoxy) phényl/ 170hydroxy 17 a-
7 T 4 phénoxyphényl) 17 "-(prop-1-ynyl> estr (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one 1 heure 9-èn 5 a, M 7-diol <préparation 19) /a/D = + 73,50 + 1,50 <c = 0,8 %, CHC 1 13) Exmle 20: 3,3-éthylène bis (oxy) 110 110-phényl 17 e-hydroxy 17 "'-(prop-1-ynyl) phény 17 a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5 a, 178 estra 4,9-dièn-3-one F= 1901 C i heure diol (préparation 20) /a/D = + 35, 50 + 20 (c 0,5 %, CH Cl 3)
Exmle 21: 3,3-éthylène bis (oxy) 1101 < 3 llo-/< 3-bromo) phényl/ 170hydroxy 170-
bromo) phényl/ 17 ci-(prop-1-ynyl) estr-9-èn '(prop-1-ynyl) estra 4,9dièn 3-one Analyse: 1 heure a, 170-diol <préparation 21) Calculé: C% 69, 67, H%: 6,28, Br%:17,17 ' Trouve: 69,7 6,3 17,2 /a/D = + 45,50 + 1,50 (c= 1 %, CH Cl 3) Exmle 22: 3,3-éthylène bis (oxy) 110 115-/( 4-bromo)phényl/ 170-hydroxy 17 a-<prop 7 T 4 ibrom phényll 17 oe-(prop-1-ynyl)estr 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 2140 C 1 heure 15 9-èn 5 a, 17 o-diol <préparation 22) /a/D = + 88,50 + 20 <c = 1 %, CHC 13)______ cm c'j cm J
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE
DU REFLUX
Exmle 23: 3,3-éthylène bis (oxy> 110 ll B-/< 4-méthylthio) phényl/ 175hydroxy 17 a /( 4 Ziméthylithio) phényl/ 17 "-<prop-1-ynyl) <prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 148-1500 C i heure estr-9-èn 5 a, 170-diol <preparation 23) /Q/D + 1350 + 2,5 (c i %, CH Cl 3 > _____ Exeel''2 -3,3éthylène bis <oxy> 110 110-< 3-thiényl) 170-hydroxy 17 a-<prop-1-ynyl ( 3thiényl) 17 a <prop-1-ynyl) estr-9-én 5 ",estra 4,9-dièn 3-one F= 2020 C 2 heures -diol <préparation 24) /a/0 + 91,50 + 20 <i % CH Cl 3)______ Exmle 25: 3,3-éthylène bis <oxy) llb 110-propyl 170-hydroxy 17 a-(prop-1- ynyl) 1 heure propyl T 7 "-<prop-1-ynyl> estr-9-èn 5 a, 170 estr 4,9-dièn 3-one F = 1410 C diophll/ (p/-1 yylist-la/b M -146,50 + 2,5 (c = 0,75 %, CH Cl 3)
Exemele:26 t 3,3-éthylène bis <oxy) lle llo-/( 3-fluoro) phényl/ 17 ohydroxy 17 a-
/( 3 fluro)phéyl/17 a(prp-1 yny) etr-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 1720 C 1 heure 30 9-én 5 a, 170-diol la/D = + 250 + 2 < 0,5 %, CH Cl 3)
Exemple 27: 3,3-éthylène bis (oxy) lle 110-/( 3-phényloxy) phènyl/ 170hydroxy 17 e-
/( 3-phenyloxy) phenyl/ 17 a-(prop-1-ynyl) (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3one Analyse 1 heure 30 estr-9-èn 5 a, 170-diol <préparation 27) Calculé: C%: 82,81, H%: 7,16 Trouve: 82,6 7,3 / =D + 510 + 1,50 (c 0,95 %, CHC 13)
Exemple 28: 3,3-éthylène bis <oxy) 110-/( 4 llo-/( 4-phényl) phényl/ 17 ohydroxy 17 a-
phényl) phenyl/ 1-la-(prop-l-ynyl) estr-9-èn 5 a,170 (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one F= 24 00 C 1 heure diol <préparation 28) /Q"D = + 181,50 + 30 <c -i %, CHC 13) _____ Exmle 29: 3,3-éthylène bis <oxy) 1 le-( 21 110< 2 '-méthyl prop-1-ényl) 17 o-hydroxy mthyl prop 1-ényl) 17 a-éthynyl estr-9-èn 17 a-éthynyl estra 4,9-dien 3-one F 1500 C 35 minutes a, 170diol <préparation 29 A) Analyse: Calculé C%: 82,24 H%: 8,63 Trouvé 82,1 8, 5 /al 212,50 + 30 <c 1 %, CEH 3) SA N
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE
DU REFLUX
Exemple 30 3,3-éthylène bis (oxy) 5 cx,17 t 110-( 3-méthoxyphényl) 17 "hydroxy 19-nor dihydroxy' l 13-{ 3-métlioxyphényl) 19-nor pregna 4,9-dièn3,20-dione F = 173 WC 1 heure pregn-9-èn 20-one (préparation 30 A) // + 108,50 + 2,50 (c= 0,5 %, CH Cl 3
Exemple 31 3,20-bis éthylè ne cétal du 1 lo-propyl 17 ct-méthyl 19-nor pregna 4,9-
17 a-méthyl 5 a-hydroxy 1 le-propyl 19-nor dièn 3,20-dione F = 1221 C Analyse 1 heure pregn-9-èn 3,20-dione (préparation 31) Calculé C% % 81,31, H %: 9,67 Trouve:81,3 9,7 /a D 1050 + 20 (c = 1 % CH Cl 3)
Exemple 32 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy lle-/( 4-méthylthio phényl)17 ci-méthyl 19-
17 ca-méthyl 110-( 4-méthylthiophényl) 19-nor nor pregna 4,9-dièn 3,20dione Analyse 2 heures 30 pregn-9 èn-5 "-ol (préparation 32) Calculé C % 77,37, H%: 7, 88, S% 7,38 Trouve: 77,6 8,0 ' 7,4 = + 2630 + 4,50 (c = 0,6 %, CHC 13 Exemple 33 3,3-20,20-bis éthylène bis oxy lle, 16 cx-diméthyl 19-nor pregna 4,9-dièn 1 heure Ile, 16 cs-diméthyl 19-nor pregn-9-èn 5 "ol 3,20-dione F = 1550 C,rf = 0,26 (préparation 33) Exemple 34 3,3-20,20bis éthylène bis oxy 16 ct-méthyl 110-( 4-méthylthiophényl) 19-nor 16 oeméthyl lle( 4-méthylthiophényl) 19-norpregna 4,9-dièn 3,20-dione Analyse her pregn-9-èn 5 a-ol (préparation 34) Calculé C%: 77,37, H% z 7,88, S% 7, 38 her Trouvé: 77,6 8,0 7,4 /ax/D= + 2900 + 50 (c 0,6 %, CHC 13) Exemple 35, 1 le-cyclopropyl 3,3-éthylène 110-cyclopropyl 17 o-hydroxy 17 a(prop1-ynyl) bis oxy 17 " (prop-1ynyl) estr-9-èn 5 ", estra 4,9-dièn-3 one Analyse,: her -diol (préparation 35 > Calculé C 82,24, H%: 8,631 her Trouvé 82,2 8,7 rf = 0,28 ên ('J CM, Exemple 36: //11 B-( 3-méthoxyphényl) 3-oxo 17 a-(prop-1-ynyl) ( 17 s) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle: On reprend par 40 cm 3 de méthanol et 4 cm 3 d'acide
chlorhydrique 2 N le //3,3-éthylène bis oxy 11 B-( 3-méthoxy-
phényl) 17 a-(prop-1-ynyl) ( 178) estr-9-èn 5 a-hydroxy 17-yl/
oxy/ acétate de tert-butyle obtenu à la préparation 36.
Après une heure d'agitation à température ambiante on verse dans Se l'eau bicarbonatée au demi, agite 5 minutes, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de
sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite.
On chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther de pétrole eb 6080 C acétate d'éthyle 7-3 On obtient finalement 720 mg de produit attendu, utilisé tel quel.
Exemple 37: Acide //110-( 3-méthoxyphényl) 3-oxo 17 a-(prop-
1-ynyl) ( 178) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétique: On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme à l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et 100 cm 3 de benzène On évapore à sec la résine obtenue, la chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5) On recueille 886 mg de produit attendu /o/ O= + 50,50, c = 0,3 %, dans CH C 13 Exemple 38: Sel de sodium de l'acide //115-( 3-méthoxyphényl) 3-oxo 17 a(prop-1-ynyl) ( 178) estra 4,9-dièn-17yl/ oxy/ acétique: On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg d'acide obtenu à l'exemple 37 et 3 cm 3 de soude éthanolique ( 0,2 M/l), filtre le léger insoluble On évapore à sec sous
pression réduite, triture le résidu avec l'éther isopro-
pylique jusqu'à concrétion On agite, essore et rince à l'éther isopropylique On sèche et obtient 280 mg de produit
attendu F > 270 C.
% calculé en Na: 4,63 % Trouvé: 4,45
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DU REFLU
Exemple 39 3,3-éthylène bis oxy 110-< 4 llo-/( 4-isopropyl) phényl/ 170hydroxy, 17 c L isopropylphényl)17 ct-<prop-1-ynyl) estr-9 (prop-1 ynyl) estra 4,9-dièn-3-on e F= 1921 C '45 minutes èn 5 a, 17 e-diol (préparation 39) /a/ = + 73 01 + 201 <c = 0,7 %, O l 3 Exemple 40 3,3- éthylène bis oxy 110 ( 3 llo-/< 3-méthylthio) phényl/ 17 e-hydroxy 17 ct méthylthio-0 phényl) 17 cs-<prop-1-ynyl) estr-9 (prop-1 ynyl) estra 4,9- dièn 3-one Analyse èn 5 a, 17 e-diol <préparation 40) Calculé C% 77,73, H%: 7,45 1 heure Trouve: 77,7 7,6 ____ ____ ____ ___ ____ ____ ____ ___ /a/D = + 520 + 1,50 (c \ 1 %, CH C 13) _ _ _ _ _ Exemle 41 l 3,3-éthylène bis oxy 110/3-< 2 115-/3 ( 2-propényloxy) phényl/ 17 o-hydroxy propénylo- xy) phényl/ 17 a (prop-1-ynyl) estr 17 " (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3- one 40 minutes 9-èn 5 a, 17 e-diol <préparation 41) Analyse Calculé C%:81, 41 H%:7,74 Trouvé 81,7 7,9 /a D= + 52,5 + 2,50 <c 0,7 % dans CHC 13 > _____ Exemle 2:3,3-éthylène bis oxy 115-thièn 110-thiényl 17 "-méthyl 21hydroxy 19-nor 2 Tl 7 aiiéthyl 5 a, 21-dihydroxy 19-nor pregna 4,9 < 10) diène-3,20-dione Analyse 30 minutes pregn-9-èn 20-one (préparation 42) Calculé C% 73,3, H%: 7,5, S% 7,6 à 600 C Trouve: 73,13 7,36 7,81 lai D = + 138,50 + 3,50 (c = 0,57 %,C 2 H 50 H) Exemple 43 3,3-éthylène bis oxy 1 le-cyclo 1 le-cyclopentyl 175-hydroxy 17 "-(prop-1-yny J pentyl 17 a<prop-1-ynyl) estr-9-èn 5 a, 170 estra 4,9-dièn-3-one Analyse 1 her diol (préparation 43) Calculé C% 82,49 H%: 9,05 her Trouve: 82,2 9,3 /t D= 41220 + 2,50 (c = 0,9 %, CHC 13) fn tu J
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE
DU REFLUX
Exemple 48: 20 R-acétoxy, 3,3-éthylène bis 20 R-acétoxy llo-( 3méthoxyphényl) 17 a-n-éhyl oxy ll-< 35-méthoxyphényl> 17 "-méthyl 19-nor 19-nor pregna 4,9-di&n-3-one F + 1451 C 2 heures pregn-9-èn 5 "-ol (préparation 48) Analyse: Calculé C%: 77,88, H%: 8,28 Trouvé: 77,6 8,2 /a D= + 1680 + 2,50 (à i %, CH C 13)
Exemple 419: 3,3-éthylène bis oxy lle-/4 ( 3 '10/4/< 3-méthyl) butylthio/ phényl/ 1713-
méthyl) butylthiophényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) hydroxy 17 ""-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-
estr-9-èn 5 ", 17 o-diol (préparation 49) 3-one Analyse: 45 minutes Calculé: C%: 78,62, H%: 8,25, S% 6,56 Trouve: 78,4 8,3 6,4 /i D= + 133,50 + 2,50 (c= 1 %, CH Cl 3) <'J Cu J <'J Cu Exemple 44: 9 a, 10 a-époxy 178hydroxy 113-( 4-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one: On ajoute sous agitation par fractions, 700 mg d'acide métachloroperbenzolque à 85 % à une solution à O C de 1,3 g de 110-( 4- méthoxy)phényl 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one préparé comme à l'exemple 14 dans 25 cm 3 de
chlorure de méthylène.
Après une heure à O O C on laisse revenir à température ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,5 N puis avec une solution saturée de bicarbonate
de sodium On sèche puis évapore le solvant On chromatogra-
phie sur silice le résidu (éluant: chlorure de méthylène-
acétone 95-5 et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange méthanol, éther isopropylique
F = 185-189 C.
Exemple 45: 9 ", 10 a-époxy 17 B-hydroxy 118-( 4-méthylsulfonyl) phényl 17 "-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one: On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzolque à 85 % à une solution de
570 mg de 118 /( 4-méthylthio) -phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-
1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23
dans 13 cm 3 de chlorure de méthylène refroidit à O C.
On agite 1 heure 30 minutes à O O C sous azote puis verse sous agitation dans 100 cm 3 de solution aqueuse 0,5 M de
thiosulfate de sodium et agite quelques instants à tempéra-
ture ambiante.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solu-
tion aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec. Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 1: 1) On obtient 750 mg de produit
attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther iso-
propylique et de chlorure de méthylène F = 205 -208 C.
//D = + 67,5 + 1,5 (c = 1 %, CH C 13)
Exemple 46: 3-méthoxyimino 11 B-( 4-bromophényl) 17 a-(prop-
1-ynyl) estra 4,9-dièn-17 o-ol /isomères syn (Z) et anti (E)/: On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à une solution de 700 mg environ de 11 s/( 4-bromo) phényl/
48 2522328
-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'ob-
tenu à l'exemple 22 dans 10 cm 3 d'éthanol et agite 2 heures à température ambiante On verse dans l'eau, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène On sèche la phase organique évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice
(éluant: benzène-acétate d'éthyle 9: 1).
On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E)
F = 185 C puis 200 mg de produit syn isomère Z F = 217 C.
Analyse du produit anti: Calculé C%: 68,01, H%: 6,52, N%: 2,83, Br%: 16, 16 Trouvé 68,3 6,6 2,9 16,0
Exemple 47: 11 B-( 3-fluorophényl) 3-hydroxyimino 17 a-(prop-
1-ynyl) estra 4,9-dièn 170-ol (isomères syn (Z) et anti (E): On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 3; 7 g de 110-/( 3-fluoro) phényl/17 e-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra-4,9dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 26 dans 44,4 cm 3 d'éthanol absolu
et 7,6 cm 3 de pyridine.
On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à O C puis verse sous agitation dans 450 cm 3 d'un mélange eau-glace On extrait du chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau,
les sèche puis concentre sous pression réduite.
Le produit brut est chromatographié sous pression (éluant cyclohexaneacétate d'éthyle 7-3) On obtient finalement 2,7 g d'isomère anti isomère (E) et 857 mg d'isomère syn isomère (Z). Le produit anti est recristallisé dans un mélange de
cm 3 d'éther isopropylique et 10 cm 3 de chlorure de méthy-
lène, et obtient 2,145 g de produit pur F = 210 C.
/"/D = + 35 C + 2,5 (c = 0,5 %, CH Cl 3) Analyse: Calculé C%: 77,3, H%: 7,21, N%: 3,34 Trouvé: 77,3 7,5 3,3
Exemple 50: 118-tert-butyl 9 a, 10 a-époxy 175-hydroxy 17 a-
(prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one: En opérant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de
-ter-butyl 170-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-
3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide méta-
chloroperbenzoique, on obtient, après chromatographie 0,55 g
49 2522328
de produit attendu F = 186-1871 C. Analyse: Calculé C% 78,49, H%: 8,96 Trouvé:78,4 9,0 =Cg + 380 + 10 (c = %, CH Cl) Exemple 51: 110-cyclopentyl 9 ca, 1 Oci-époxy 175-hydroxy 17 a- (prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one
On opère comme à l'exemple 44 'au départ de 1,5 g de lle-
cyclopentyl 175-hydroxy 17 a <prop-1-ynyl) estra 4, 9-dièn-3-
one tel qu'obtenu à l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloro-
) perbernzoique On obtient, après chromatographie 0,7 g de produit attendu F = 17000 C. Analyse: Calculé C%: 79,15, H% 8,68 Trouvé: 79,6 8,7 /C&D= + 6,50 11 <c = i %, CH Cl) Exemple 52: ll-( 3-méthoxyphényl) 9 a, 1 Oa-époxy 17 e-hydroxy 17 ci-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one on opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,05 g de
-( 3-méthoxyphényl) 175-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra-
4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g
d'acide métachloroperbenzolque On obtient après chromato-
graphie 0,65 g de produit attendu.
: 430 + 2,5 e (c = 0,6 %, CH Cl 3).
Exemple 53: 110-phényl -9 ci-10 c-époxy 170-hydroxy 17 a-(prop-
1-ynyl) estr-4-én 3-one On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,15 g de -phényl 17 o-hydroxy 17 a-<prop-1-ynyl) estr 4 i 9-dièn-3-one
tel qu'obtenu à l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloro-
perbenzoique.
On obtient, après chromatographie, 0,85 g de cristaux.
F = 186-1871 C Analyse Calculé O % 80,56 H% 7,51 Trouvé 80,6 7,3 /O = f 47,50 + 1,50 (c 1 %, CHC 13 Exemple 54: ll-/4 ( 3-méthyl) butyl sulfonyll Phényll 9 ci,l Oc époxy 175-hydroxy 17 cs<prop-l-ynyl) estr 4-èn 3-one
on opère comme à l'exemple 45 au départ du llo/4-/( 3-
méthyl) butylthio/ phényl/ 170-hydroxy 17 ca-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn3-one tel qu'obtenu à l'exemple 49 On obtient
2522328
le produit attendu F = 174 C.
/a/D = + 62 + 2,5 (c = 0,6 %, CHC 13)
Exemple 55: 23-N,N-diméthylamino 17 B-hydroxy 11 B-( 3-méthoxy-
phényl) 19, 21, 24-trinor 17 a-chola 4,9-dièn-20-yn 3-one: On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de 1,2- éthanediylacétal cyclique de 17 a-/3-diméthylamino 1-propynyl/ a, 17 B-dihydroxy 11 B-/3- méthoxyphényl/ estr-9-èn 3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm 3 de méthanol et 3 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N. On verse dans un mélange de 300 cm 3 d'acétate d'éthyle et 200 cm 3 de solution aqueuse de carbonateacide de sodium 0,25 M On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques On lave à l'aide d'une solution
aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le sol-
vant, et chromatographie le résidu sur silice /éluant: (chlorure de méthylène-méthanol 95:5)(acétone-acétate d'éthyle 3: 1)/ On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel
pour le stade suivant.
/a/D = + 40 + 1 (c = 1 %, CHC 13) Exemple 56; Chlorhydratede 23-N,Ndiméthylamino 17 B-hydroxy 11 B-( 3-méthoxyphényl) 19,21, 24-trinor 17 achola-4,9-dièn -yn 3-one: On dissout 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 55 dans cm 3 d'éther, agite 10 minutes à température ambiante et élimine le léger insoluble On introduit alors goutte à goutte 16,5 cm 3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique gazeux On agite 10 minutes la suspension puis essore, rince
à l'éther et obtient 1,4 g de produit attendu F = 190 C.
/a/D = + 49 + 2 (c = 0,5 %, eau).
Analyse: Calculé C%: 72,63, H%: 7,72, N%: 2,82 Trouvé: 72,5 7,7 2,7
Exemple 57: 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) 11 B-( 4-hydroxy-
phényl) estra 4,9-dièn-3-one: On agite deux heures à température ambiante une solution de 90 mg de 3,3-éthylène bis oxy 11 B-( 4-hydroxyphényl) 17 a-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5 a, 17 e-diol(tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm 3 de méthanol et 0,3 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On verse dans une solution glacée de carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'éther puis au
chlorure de méthylène.
On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche, concentre à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice
(éluant: chlorure de méthylène-acétone 92,5 7,5) On ob-
tient 71 mg de produit attendu.
/g/D = + 67: (c = 0,25 %, CH C 13).
Etude pharmacologique des produits de l'invention I/ Etude de l'activité desproduits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur minéralocorticoide du rein du rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 1 Om M
Saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4 Les reins sont ensuite pré-
levés, décapsulés et homogénéisés à O C à l'aide d'un Potter teflonverre ( 1 g de tissu pour 3 ml de tampon) L'homogénat
est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à O C.
Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée
sur le récepteur glucocorticoide, le 118, 178 dihydroxy 21-
méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné
au surnageant à la concentration finale de 10 -6 M Ce surna-
geant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à O C avec une concentration constante (T) d'aldostérone
tritiée en présence de concentrations croissantes ( 0-2500.
-9 M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier.
Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldo-
stérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'ad-
sorption au charbon-dextran.
Récepteur androgène de la prostate de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés 24 heures après la castration, les animaux sont
sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogé-
néisées à O C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une so-
lution tamponnée TS (Tris 10 m M, saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 5 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105000 g pendant 60 minutes) à 0 C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps E d'incubation avec une concentration
constante (T) de testostérone tritiée en présence de concen-
trations croissantes ( O 1000 10-9 M), soit de testostérone
froide, soit du produit à tester La concentration de tes-
tostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque
incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 pg d'estradiol 5 jours après ce
traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont pré-
levés, pesés et homogénéisés à O C,à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris l Om M, saccharose 0,25 M, HC 1 p H 7,4) ( 1 g de tissu pour 50 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x mn) à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à O C pendant un temps t, avec une concentration
constante (T) de Produit R tritié ( 17,21-diméthyl 19-nor-4,9-
pregnadiène-3,20-dione) en présence de concentrations crois-
santes (O 2 500 10-9 M) soit de R froid, soit de proges-
térone froide, soit du produit froid à tester La concentra-
tion de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque
incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran.
Récepteur glucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont
surrénalectomisés 4 à 8 jours après cette ablation, les ani-
* maux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogé-
néisés à O C dans un tampon Tris 10 m M, saccharose 0,25 M,
dithiothreitol 2 m M, H Cl p H 7,4, à l'aide d'un Potter poly-
tétrafluoroéthylène-verre ( 1 g de tissu pour 10 ml de TS).
L'homogénat est ensuite ultracentrifugé ( 105 000 g x 90 mn)
à O C Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incu-
bées à O C pendant un temps (t) avec une concentration cons-
tante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentra-.
tions croissantes ( O 2 500 10 9 M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans
53 2522328
chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-
dextran. Récepteur estrogène de l'utérus de souris: Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à O C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris l Om M, saccharose 0,25 M, H Cl p H 7,4 ( 1 g
de tissu pour 25 ml de TS) L'homogénat est ensuite ultra-
centrifugé ( 105 000 g x 90 mn) à O C Des aliquotes du sur-
nageant ainsi obtenu, sont incubées à O C ou à 25 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol
tritié en présence de concentrations croissantes ( O 1 000.
-9 M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester.
La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesu-
rée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est
identique pour tous les récepteurs.
On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T
concentration de l'hormone de référence froide et B en fonc-
T
tion du logarithme de la concentration du produit froid testé.
On détermine la droite d'équation I 50 = (B max + B min)/2.
T T
B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu-
T
bation de cette hormone tritiée à la concentration (T).
B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu-
T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en
présence d'un grand excès d'hormone froide ( 2500 10 9 M).
Les intersections de la droite I 50 et des courbes per-
mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référen-
ce froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent
de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur.
54 2522328
L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH)
ARL = 100 -
(CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps
d'incubation Minéralo Pro Gluco-
à ccorticoide Androgène gestogène corticode Estrogène Produit 5 H l dés N 5 H des exemples 1 H 24 H 1/2 H 24 H 2 H 24 H 4 H 24 H 2 H j( 25 C)
0,1310,05119
I I 8 A A
4 0,01
4 0,01
C 0,01
< 0,01
< 0,01
< 0,01
4 0,01
4 0,01
4 0,01
$ 0,01
4 0,01
4 0,01
3,5 0,80
1,3 11,5 9,6 6,3 7,7
< 0, 1
1,1 0,4 0,6 8,3 0,9 3,4 0,4 3,1 f< 0,01 1,9 0,5 0,02 0,3 1,4 ),5 0,01 0,1 0,4 0,04 0,2 0,7 0,1 0,02 0,1 0,1 0,07 0,04 0,3 12,4 2,0 0,6 3,0 1,6 0,4 6,4 ,6 2,4 8,2 3,6 Conclusion Les produits étudiés,particulièrement le produit de l'exemple 23,présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoide et progestogène, ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur androgène. Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes
des glucocorticoides, des progestogènes et des androgènes.
I/Activités antiglucocorticoide: La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 955 ( 1977) ("the relationship beetween glucocorticoid structure
and effects upon Thymoxytes"i), pour des thymocytes de souris.
Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37 C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8 M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations On ajoute l'uridine
tritiée, et poursuit l'incubation-pendant une heure On re-
froidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A,
les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichlo-
roacétique à 5 % On détermine la radioactivité retenue par
le filtre.
Les glucocorticoides et en particulier la dexaméthasone
provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tri-
tiée Les produits des exemples 10, 11, 12, 23, 26, 32,
34, 35,41,44,45 et 47 s'opposent à cet effet.
Produit de 5 O Dexaméthasorne % d'inhibition de + produit à tester a l'effet de la l'exemple la concentration de: Dexaméthasone i 11 1-7 M -6 M -8 M l-8 M lo 07 M
1076 M
8 M
1 07 M
106 M -8 M 1 6 M -6 M -8 M -6 M 106 M l-8 M 7 M l-6 M
1 O 6 M
l-6 M i 07 M 106 M -8 M 107 M 06 M i 11 i 11 o o i 11 o , 5 72-
57 2522328
Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les
produits testés ne provoquent aucun effet du type gluco-
corticoide. Conclusion: Les produits étudiés présentent une activité antigluco- corticoide-très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoide. Compositions pharmaceutiques:
On a préparé des comprimés répondant à la formule sui-
vante: Produit de l'exemple 23 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) q.s pour un comprimé terminé à 120 mg

Claims (10)

R E V E N D I C A T I ONS
1)' Les produits de formule générale I: /R 2
R_ 34 I
dans laquelle soit R 1 représente un radicalthiényle éventuelle-
ment substitué, un radical furyle; un radical cycloalkyle
ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un radical phényle éven-
tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R 1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant événtuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone; R 2 représente un radical méthyle ou éthyle, R 3 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle, alkényle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes
de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-
alkyle éventuellement estérifié, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes
de carbone éventuellement substitué par un radical alkyl-
amino, dialkyle amino, ou par un halogène, un radical alkyl-
thio, alkoxy ou trialkylsilyl, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou B, r X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti; A et B représentent une fonction a-époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10, ainsi que les sels
de ces produits avec les acides lorsque R 4 représente un ra-
dical comportant une fonction amino; A l'exception des produits dans lesquels A et B représentent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R 5 représente un atome d'hydrogène et: a) R 2 représente un radical méthyle et: a) R 3 représente un radical hydroxyle et: i)R 1 représente un radical éthyle ou phényle, et R 4 représente un atome d'hydrogène, ou: ii)R 1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle, ortho ou méta méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical éthynyle, ou: iii)R 1 représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R 4 représente un radical méthyle, B) R 3 représente un radical acétyle et: i)R 1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R 4 représente un radical hydroxyle ou: ii) R 1 représente un radical vinyle et R 4 représente un radical méthyle, b) R 2 représente un radical éthyle et R 1 représente un radical vinyle, R 3 représente un radical
hydroxyle et R 4 représente un atome d'hydrogène.
2) Les produits de formule générale I, telle que définie à
la revendication 1 dans laquelle, soit le radical R 1 repré-
sente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone
ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radi-
cal hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de
carbone en position syn ou anti soit les lettres A et B re-
présentent une fonction a-époxysoit R 5 représente un radical méthyle. 3) Les produits de formule I telle que définie à l'une des
2522328
revendications 1 ou 2 dans laquelle R 3 représente un radical
hydroxyle, R 4 représente un radical propynyle, R 2 représente
un radical méthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène.
4) Les produits de formule I telle que définie à la revendi-
cation 1 caractérisée en ce que R 3 représente un radical
acétyle, R 4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydro-
gène et R 1 représente un radical phényle éventuellement sub-
stitué. ) Les produits de formu Ie I telle que définie à l'une quel-
conque des revendications 1 à 4 dans laquelle le radical R 1
représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuel-
lement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe
formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthyl-
sulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement
chlorothiényle et R 4 représente un radical propynyle.
6) Les produits de formule I telle que définie à l'une quel-
conque des revendications 1 à 5 dans laquelle les lettres A
et B représentent un groupe époxy.
7) Les produits de formule I telle que définie à la revendi-
cation 1 dont les noms suivent: -11 B-/( 4-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one; -11 B-/( 5-chloro) thiényl/ 17 Bhydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one; -11 B-/( 3-chloro) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one; -11-/( 4méthylthio) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one; -11 B-/( 3-fluoro) phényl/ 175-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one;
-11 B-/( 4-méthylthio) phényl/ 17 a -méthyl 19-nor, pregna 4,9-
dièn 3,20-dione;
-11 B-/( 4-méthylthio) phényl/ 16 a-méthyl 19-nor pregna 4,9-
dièn 3,20-dione;
-110-cyclopropyl 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-
dièn 3-one; 11 B-/3 ( 2-propényloxy) phényl/ 17 S-hydroxy 17 a-(prop-1ynyl) estra 4,9-dièn 3-one;
-9 a, 10 a-époxy 17 B-hydroxy 11 S-( 4-méthoxyphényl) 17 a-(prop-1-
ynyl) estr 4-èn 3-one; -9 a, 10 a-époxy 17 B-hydroxy 110-/( 4-méthyl sulfonyl) phényl/ 17 "-(prop-1-ynyl) estra 4-èn 3-one; -11 B-/( 3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17 a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 17 B-ol isomère anti; -175-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl) 110-( 4-hydroxyphényl) estra 4,9dièn 3-one; 8)Le produit de formule I répondant à la formule: -/( 4méthylthio) phényl/ 17 B-hydroxy 17 a-(prop-1-ynyl)
estra 4,9-dièn 3-one.
9)Procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1,caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II: 1 R Ru 3
R 3
%R' R 5 OH dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'3 a les valeurs de R 3 indiquées à la revendication 1 avec en plus la valeur acétyle bloquée, R; à la valeur de R 1 indiquée à la revendication 1 avec en plus la valeur phényle substitué par un radical hydroxy protégé, R 2, R 4 et R 5 ayant les valeurs indiquées à la revendication 1, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées pour obtenir un produit de formule IA:
4 I
-% 5
correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repré-
sente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une se-
conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule IA que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelcon- que à l'une ou plusieurs des réactions suivantes: a) Oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R 1 comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet atome;
b) Action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hy-
droxylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino; c) Hydrolyse et salification éventuelles des produits dans lesquels R 3 représente un radical carboxy alkoxy estérifié; D) Salification des produits dans lesquels R 4 représente un
radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radi-
cal amino, alkyle amino ou dialkyl amino.
) Procédé selon la revendication 9,caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les produits de formule II dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont les valeurs indiquées à l'une quelconque
des revendications 3, 4 ou 5 et R' et R' ont les valeurs
indiquées pour R 1 et R 3 aux mêmes revendications.
11) A titre de médicaments, les produits de formule I telle
que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6
et leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables.
12) A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 7 ou 8, pharmaceutiquement
acceptables.
13) Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, un au moins des médicaments selon l'une des
revendications 11 ou 12.
14) A titre de produits industriels nécessaires pour la pré-
paration des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale I Ia: a R 2 RI R 1,3 g R Ia OH
dans laquelle R' représente soit un radical thiényle éven-
tuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo-
alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène hydroxyle éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio ou alkényloxy
ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy soit R'1 repré-
sente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations ayant au plus 6 atomes de carbone, R 2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R''3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxyle, acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié, acyloxy alkyle et R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkylamino ou dialkylamino par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy ou trialkylsilyl; ou bien R''3 représente un radical cyano et Ri un groupement
64 2522328
OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable; R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position ou B; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, dloxime ou de méthyloxime à l 'exception
des produits dans lesquels K représente un radical ( 1,2-
éthanediyl) acétal et R 5 représente un atome d'hydrogène et a) R 2 représente un radical méthyle et a) R''3 représente un radical cyano, R'4 représente un radical triméthylsilyloxy et R 1 représente un radical phényle méthyle, éthyle, propyle, isopropyle tert-butyle, vinyle,
allyle, isopropényle o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, métho-
xyvinyle, p-fluorophényle; B) R''3 représente un radical hydroxy et R'4 représente un radical éthynyle et R'1 représente un radical éthyle, propyle isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o-,p-méthoxyphényle ou thiényle; Y) R''3 représente un radical acétyle et i)R'4 représente un radical hydroxyle et R'1 représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou: ii)R'4 représente un radical méthyle et R'1 représente
4 1
un radical vinyle; b) R 2 représente un radical éthyle et: R'' représente un radical hydroxyle, R' représente un
325 radical vinyle et R 4 représente un atome d'hydrogène.
radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène.
FR8203338A 1982-03-01 1982-03-01 Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments Expired FR2522328B1 (fr)

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AU11913/83A AU562739B2 (en) 1982-03-01 1983-02-28 3 keto delta4,9,19-nor steroid derivatives
YU00478/83A YU47883A (en) 1982-03-01 1983-02-28 Process for obtaining new 3-keto-delta-4,9,19-nor steroid derivatives
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CH1099/83A CH657368A5 (fr) 1982-03-01 1983-02-28 Derives de 3-ceto delta-4,9 19-nor-steroides, leur preparation, les compositions les renfermant et les produits de depart pour leur preparation.
AR83292260A AR241187A1 (es) 1982-03-01 1983-03-01 Procedimiento para la preparacion de nuevos productos derivados de la estructura 3-ceto delta-4,9-19-nor esteroides e intermediarios para uso exclusivo en dicho procedimiento.
HU83690A HU193269B (en) 1982-03-01 1983-03-01 Process for preparing 3-oxo-delta up 4,9 - and 3-oxo-delta up 4-9,11-epoxy-19-norsteroids
JP58031909A JPS58201800A (ja) 1982-03-01 1983-03-01 ３―ケト―δ↑４‖↑９―１９―ノルステロイドの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む製薬組成物
AT0071183A AT396109B (de) 1982-03-01 1983-03-01 Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate
ES520195A ES520195A0 (es) 1982-03-01 1983-03-01 Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3-ceto- 4,9,19-nor-esteroides.
DE19833307143 DE3307143A1 (de) 1982-03-01 1983-03-01 Neue derivate der 3-keto-(delta)-4,9,19-nor-steroide, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die diese enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene neue zwischenprodukte
IE429/83A IE54748B1 (en) 1982-03-01 1983-03-01 Steroid compounds
GB08305558A GB2118186B (en) 1982-03-01 1983-03-01 11-substituted steroid 4,9-dienes and 4-ene-9,10-epoxides
OA58138A OA07567A (fr) 1982-03-01 1983-10-13 3-céto-delta 4,9-19-norstéroides.
US06/618,590 US4540686A (en) 1982-03-01 1984-06-08 3-Keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
CA000486788A CA1215353A (fr) 1982-03-01 1985-07-15 PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE 3-CETO 5.alpha.- HYDROXY .DELTA.9 19-NORSTEROIDES ET LES DERIVES AINSI OBTENUS
FR888814868A FR2639045B2 (fr) 1982-03-01 1988-11-16 Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US07/438,359 US5064822A (en) 1982-03-01 1989-11-16 Novel 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
JP2046023A JPH02275895A (ja) 1982-03-01 1990-02-28 ３―ケト―△↑９―１９―ノルステロイドの新誘導体
US07/757,261 US5182381A (en) 1982-03-01 1991-09-10 Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids

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IL (1) IL67920A0 (fr)
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LU (1) LU84667A1 (fr)
MA (1) MA19716A1 (fr)
MX (1) MX7199E (fr)
NL (1) NL8300738A (fr)
PH (1) PH21308A (fr)
PT (1) PT76307B (fr)
SE (1) SE8300308L (fr)
SU (1) SU1340593A3 (fr)
WO (1) WO1983003099A1 (fr)
YU (1) YU47883A (fr)
ZA (1) ZA83982B (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0417003A2 (fr) * 1989-09-07 1991-03-13 Roussel-Uclaf Utilisation de composés antiprogestomimétiques pour favoriser l'ovulation
WO2015089338A2 (fr) 2013-12-11 2015-06-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Inhibiteurs de glucocorticoïdes pour le traitement du cancer de la prostate

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0116974B1 (fr) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Bêta-aryl-estradiènes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IT1212835B (it) * 1983-08-18 1989-11-30 Lehner Ag Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4666898A (en) * 1983-12-28 1987-05-19 Jackson Lab. Treatment of obesity, diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using etiocholanolones
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter &Delta;&uarr;9&uarr;-19-Norsteroide
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
CA1241947A (fr) * 1985-05-31 1988-09-13 Pierre R. Proulx Derives de sterol-polyene pour sondes de membranes
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446178A (en) * 1987-03-18 1995-08-29 Schering Aktiengesellschaft Process for preparing 19,11β-bridged steroids
US5075464A (en) * 1987-04-22 1991-12-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
EP0369881A1 (fr) * 1988-11-16 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2665901B2 (fr) * 1989-02-24 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments.
US6790971B1 (en) * 1989-02-24 2004-09-14 Aventis Pharma S.A. 19-Nor-steroids
ATE172469T1 (de) * 1989-08-04 1998-11-15 Schering Ag 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2659233B1 (fr) * 1990-03-06 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage.
DE4008584A1 (de) * 1990-03-15 1991-09-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese)
DE4042004A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
JP3029907B2 (ja) * 1991-12-20 2000-04-10 理化学研究所 抗肥満剤
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
EP0683172B1 (fr) * 1994-05-19 1997-08-13 Akzo Nobel N.V. Dérivés 11,21-bisphényle-19-nor-pregnanes
DE4434488A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
IL118974A (en) * 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
ES2152671T3 (es) * 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
JP3873097B2 (ja) * 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
US6531462B2 (en) 1997-11-06 2003-03-11 Riken Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
AU4584901A (en) * 2000-03-17 2001-10-15 Us Gov Health & Human Serv Structural modification of 19-norprogesterone i: 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
US7250408B2 (en) * 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
US20060111577A1 (en) * 2003-02-28 2006-05-25 Kim Hyun K Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
CN101014349A (zh) * 2003-06-20 2007-08-08 病毒基因混和公司 抗病毒组合物及其使用方法
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
CN102906103A (zh) * 2010-03-22 2013-01-30 利普生物药剂公司 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法
US11103514B2 (en) 2010-05-26 2021-08-31 Corcept Therapeutics, Inc. Treatment of muscular dystrophy
SG11201407397WA (en) 2012-05-31 2014-12-30 Repros Therapeutics Inc Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
JP6343619B2 (ja) 2012-11-02 2018-06-13 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物
EP3265127B1 (fr) 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone et octreotide pour le traitement du syndrome de cushing chez un patient ayant une tumeur neuroendocrine pancréatique sécrétant l'hormone adrénocorticotrope (acth)
ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2022-04-20 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
JP6995757B2 (ja) 2015-12-23 2022-01-17 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体の阻害剤
US11124537B2 (en) 2015-12-23 2021-09-21 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
US11110103B2 (en) 2015-12-23 2021-09-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
EP3405101B1 (fr) 2016-01-19 2020-12-23 Corcept Therapeutics, Inc. Diagnostic différentiel du syndrome de cushing ectopique
PT3523315T (pt) 2016-10-07 2021-04-29 Oric Pharmaceuticals Inc Inibidor de recetor de glucocorticoide
EP3641780A4 (fr) 2017-06-20 2021-02-24 Corcept Therapeutics, Inc. Méthodes de traitement des tumeurs neuro-épithéliales à l'aide de modulateurs sélectifs du récepteur de glucocorticoïdes
EP4263807A2 (fr) 2020-12-18 2023-10-25 Instil Bio (Uk) Limited Traitement de lymphocytes infiltrant les tumeurs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH571537A5 (fr) * 1970-04-24 1976-01-15 Sandoz Ag
CH558346A (de) * 1971-06-17 1975-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide.
BE787898A (fr) * 1971-08-26 1973-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux composes steroides trieniques et procede de preparation
DE2636405C2 (de) * 1976-08-12 1982-07-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2377417A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2495621A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EXBK/81 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0417003A2 (fr) * 1989-09-07 1991-03-13 Roussel-Uclaf Utilisation de composés antiprogestomimétiques pour favoriser l'ovulation
EP0417003A3 (en) * 1989-09-07 1991-12-04 Roussel-Uclaf Use of antiprogestomimetics for stimulating ovulation
WO2015089338A2 (fr) 2013-12-11 2015-06-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Inhibiteurs de glucocorticoïdes pour le traitement du cancer de la prostate
CN105979780A (zh) * 2013-12-11 2016-09-28 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗前列腺癌的糖皮质激素抑制剂
EP3079475A4 (fr) * 2013-12-11 2017-08-30 Sloan-kettering Institute For Cancer Research Inhibiteurs de glucocorticoïdes pour le traitement du cancer de la prostate
US10919929B2 (en) 2013-12-11 2021-02-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Glucocorticoid inhibitors for treatment of prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
ES8401495A1 (es) 1983-12-01
CA1206471A (fr) 1986-06-24
IT8347820A0 (it) 1983-02-28
KR840003649A (ko) 1984-09-15
ATA71183A (de) 1992-10-15
WO1983003099A1 (fr) 1983-09-15
AU1191383A (en) 1983-09-08
PT76307B (fr) 1986-01-27
PT76307A (fr) 1983-03-01
SE8300308D0 (sv) 1983-01-21
GB2118186B (en) 1986-04-23
MX7199E (es) 1987-12-23
PH21308A (en) 1987-09-28
LU84667A1 (fr) 1983-09-08
JPH0443920B2 (fr) 1992-07-20
JPS58201800A (ja) 1983-11-24
BE896042A (fr) 1983-08-29
MA19716A1 (fr) 1983-10-01
AT396109B (de) 1993-06-25
DK89783D0 (da) 1983-02-25
FR2522328B1 (fr) 1986-02-14
SE8300308L (sv) 1983-09-02
IE54748B1 (en) 1990-01-31
HU193269B (en) 1987-09-28
GB8305558D0 (en) 1983-03-30
GR78465B (fr) 1984-09-27
SU1340593A3 (ru) 1987-09-23
IT1197592B (it) 1988-12-06
DK89783A (da) 1983-09-02
FI830652A0 (fi) 1983-02-28
ES520195A0 (es) 1983-12-01
EG15881A (en) 1991-06-30
JPH02275895A (ja) 1990-11-09
ZA83982B (en) 1984-03-28
US4477445A (en) 1984-10-16
IE830429L (en) 1983-09-01
DE3307143A1 (de) 1983-09-08
KR880001870B1 (ko) 1988-09-23
FI80049C (fi) 1990-04-10
YU47883A (en) 1986-04-30
US4540686A (en) 1985-09-10
GB2118186A (en) 1983-10-26
AR241187A1 (es) 1992-01-31
NL8300738A (nl) 1983-10-03
FI80049B (fi) 1989-12-29
CH657368A5 (fr) 1986-08-29
FI830652L (fi) 1983-09-02
JPH054397B2 (fr) 1993-01-19
IL67920A0 (en) 1983-06-15
AU562739B2 (en) 1987-06-18

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