DE3438500C1

DE3438500C1 - Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter Δ↑9↑-19-Norsteroide

Info

Publication number: DE3438500C1
Application number: DE19843438500
Authority: DE
Inventors: Günter Dr. 1000 Berlin Neef
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1984-10-18
Filing date: 1984-10-18
Publication date: 1986-05-28

Description

Zur Einführung einer C-17-Seitenkette R2 oxidiert man die Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. III mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms zu dem entsprechenden 17-Keton, z.B. nach Oppenauer, und führt nach den bekannten Verfahren der nucleophilen Addition (s. z. B. J. Fried. and J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. II, Van Nostrand Reinhold Company New York, 1972) den Substituenten R2 ein. Dabei werden u. a. die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel IV erhalten worin Rl und R2 die oben genannte Bedeutung haben.
Die Einführung von 1 ift-Substituenten durch Umsetzung der Edukte II mit den metallorganischen Reagenzien (R')2LiCu, (Rt)2CuMgBr, LiR' und R'MgHal, worin Hal für Halogen steht, wird in US-Patent 43 86 085 (1983), Steroids 37,361(1981) und J. Chem. Research (S), 1983,294 beschrieben.
Es erwies sich jedoch, daß eine Reihe wichtiger Substituenten durch diese Reagenzien nur in mäßiger Ausbeute (z. B. der 2-Pyridyl-Rest) oder gar nicht (z. B. so unterschiedliche Reste wie 3-Thienyl oder 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl) in die 1 1fi-Stellung von Estranen einzuführen sind. Das von B. H. Lipschutz (J.
Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7672, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2305) vorgestellte gemischte Organocuprat R'2Cu(CN)Li2 besitzt zwar im Vergleich zu den genannten Reagenzien oft eine gesteigerte Reaktivität. Es weist jedoch den Mangel auf, daß die reaktive metallorganische Spezies zuerst separat aus Kupfer(I)-cyanid und der entsprechenden lithiumorganischen Verbindung hergestellt werden muß. Dabei können Nebenreaktionen und Umlagerungen (3-Lithium-thiophen lagert sich z. B. leicht in das 2-lsomere um: Liebigs Ann. Chem.
1979,842) auftreten.
Es zeigte sich nun überraschenderweise, daß sich die Mängel der bisher bekannten Reagenzien beseitigen lassen, wenn man durch Zugabe von metallischem Lithium zu einer Suspension von Kupfer(I)-cyanid und einem Halogenid RHal, vorzugsweise RBr, in Gegenwart des Eduktes II in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei Temperaturen zwischen - 70 und +25°C das reaktive Organocuprat in situ erzeugt, so daß es sofort nach seiner Entstehung vom Reaktionspartner abgefangen wird.
Durch dieses neue, im Vergleich zu den vorbekannten auch ausführungstechnisch sehr viel einfachere Verfahren ist es möglich geworden, auf diesem Wege bisher nicht bzw. nur schlecht zugängliche 1 llßsubstituierte dg-19-Norsteroide (wie z. B. das 3-Thienylderivat, s. experimenteller Teil) in guten Ausbeuten herzustellen.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert werden.
Beispiel 1 Eine Suspension, bestehend aus 5,0 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5αa,10aα-epoxy-9(11)-estren-17ßol, 9,76 ml 2-Brompyridin und 6,67 g CuCN in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei -50"C portionsweise mit 1,32 g Lithium (Draht, gestückelt) versetzt. Man rührt 6 Stunden bei -50"C und weitere 4 Stunden bei 0°C unter Schutzgas (Argon), gießt die Reaktionslösung anschließend in wäßrige NH3-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wird an Al203 (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Als ölige Hauptfraktion erhält man 4,23 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-1 lß-(2-pyridyl)-9-estren-5a,1 7fi-diol (69%).
Beispiel 2 Eine Suspension aus 2,5 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-9(11)-estren-17ß-ol, 4,45 ml 3-Bromthiophen und 3,3 g CuCN in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 30 ml Diethylether wird nach Zusatz von 820 mg Lithium 4 Stunden bei -500C und weitere 20 Stunden bei 0°C unter Argon gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie wie unter Beispiel 1 erhält man 1,86 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-1 1B-(3-thienyl)-9-estren-5d;l 78-diol als orangefarbenes Öl (60,7%).
lH-NMR (CDCl3): d=0,41 ppm (s,3H,H-18); 4,15 (m,1 H,H-1 1); 6,60-7,40 (m,3H,H-thienyl).
Beispiel 3 4,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a,1 0aepoxy-9( 11 )-estren- 1 7fi-ol, 17,4 g 3-Brompropanol-THP-Ether und 5,37 g CuCN werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 mit 1,68 g Lithium umgesetzt.
Nach Aufarbeitung und Chromatographie wie unter Beispiel 1 erhält man 3,72 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)- 1 1,l'-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-9-estren-5a,17ßdiol als farbloses Öl (67%).
Beispiel 4 Unter den Bedingungen des Beispiels 1 setzt man 4,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a,1 Oaepoxy-9(1 1)-estren-17fi-ol, 6,25 ml 3-Bromfuran, 5,2 g CuCN und 1,05 g Lithium in 160 ml abs. Tetrahydrofuran um. Man erhält 3,46 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)- 1 1fi-(3-furyl)-9-estren-5a, 1 7,6'-diol als gelbliches Öl (73%).
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Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 11,B-substituierten dg-19-Norsteroiden der allgemeinen Formel 1, worin R für einen beliebigen organischen Rest, wobei dieser organische Rest über eine C-C-Bindung an C-1 1 gebunden ist, und A für eine in Form einer Ketal-, insbesondere einer Ethylendioxy- oder 2,2-Dimethyltrimethylendioxy-Gruppe, einer Thioketal-, Oxim- oder Methyloximgruppe, geschützte Ketogruppe steht aus 5l 0a)-Epoxiden der Formel II durch Umsetzung mit einem gemischten Organocuprat, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses Organocuprat in situ durch Zugabe von metallischem Lithium zu einer Suspension von Kupfer(I)-cyanid und einem Halogenid RHal, worin R die obengenannte Bedeutung hat und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht in Gegenwart des Eduktes der allgemeinen Formel II mit A in der obengenannten Bedeutung in einem organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -70"C und +25"C herstellt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung 11,8-substituierter S9-19-Norsteroide der allgemeinen Formel I worin R für einen beliebigen organischen Rest, wobei dieser organische Rest über eine C-C-Bindung an C-1 1 gebunden ist, und A für eine in Form einer Ketal-, insbesondere einer Ethylendioxy- oder 2,2-Dimethyltrimethylendioxy-Gruppe, Thioketal-, Oxim- oder Methyloximgruppe, geschützte Ketogruppe steht, aus 51o%)-Epoxy-9(1 1)-estrenen der allgemeinen Formel II worin A die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Hilfe eines in situ hergestellten Organocuprats, insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III worin A die oben genannte Bedeutung hat und Rl für den 3-Thienyl-, 3-Furyl- oder -(CH2)-CH2-X-Rest, wobei n=l, 2 oder 3 und X eine freie oder durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe oder eine C1 -C4-Thioalkyl- oder -Dialkylaminogruppe bedeuten soll und R2 für eine Alkinyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Acyl-, Alkoxyalkyl oder Hydroxyacylgruppe mit jeweils bis zu 5 C-Atomen steht.

11,B-Substituierte A9-19-Norsteroide, bei denen R für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die gegebenenfalls durch OR', Sir1, NR'2 oder einen gegebenenfalls durch OR', SRt, Nu12, F oder SiR14 substituierten Phenylrest, wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Ätherschutzgruppe oder eine G-4-Alkylgruppe bedeutet, substituiert sein kann oder für einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, wie Pyridyl, Thienyl, Pyranyl, wobei die Bindung zwischen C-1 1 und R eine C-Bindung sein soll, steht, sind wertvolle Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen mit hormonellen und antihormonellen Wirkungen [Tetrahedron Letters 1979, 2051, Steroids 37, 361 (1981), EP 57 115 (1981), EP 01 16 974 (1984)l Diese werden durch Wasserabspaltung unter Ausbildung einer 4(5)-Doppelbindung und gleichzeitiger Freisetzung der Ketoschutzgruppe in Position 3 des Steroidgerüstes sowie Freisetzung gegebenenfalls vorhandener geschützter Hydroxygruppen erhalten.