DE2439082A1 - 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
SCHERiNvG AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Berlin, den 9. August 1974
17a-Hydroxy-l,3,5(10),15-östratetraene
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Es ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 207 421 bekannt,
daß 15a,16a-Methylen-4-östren-17ß-ole wertvolle Eigenschaften
besitzen. Je nach dem Alkylsubstituenten in 17a-Stellung stellen
sie Hormone mit starker androgener oder gestagener Wirksamkeit
dar.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt aus 17a-Hydroxy-A^-Steroiden
der Pregnanreihe durch Methylenierung nach Simmons-Smith (J.Am.Chem.Soc. 80 (1958) 53523).
Die Pregnanseitenkette in 17ß~Stellung stellt lediglich eine Hilfsfunktion zur Einführung der 17a-Hydroxy-Δ -'-Struktur und
zur Methylenierung dar. Nach der Methylenierung muß die Seitenkette in 17ß-Stellung wieder abgebaut werden. Der Aufbau und
der spätere Abbau der 17ß-Seitenkette macht das bekannte Verfahren kompliziert und unwirtschaftlich.
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen mit 17a-Hydroxy-A -/-Struktur
bereitzustellen, die in 17ß~Stellung keinen Substituenten enthalten.
— 2 —
609809/0940
Kail mVm^sli^ZUX\ G^härdS^ofHcsi-Ä "^** Posta"schrifl: SCHERING AG ■ W Berlin 65 - Postfach 65 0311-
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Postacheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleibahl 10010010
Handelsroglste,: AQ 'charlcttenburg h HRB 2e3 u. AG Kamen HRS 0061 ^Ι^^
-S3 DE IV 2iSC?
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Es wurde nun ein neuer Weg zu den noch nicht beschriebenen 17a-Hydroxy-Δ ^-Steroiden der östranreihe gefunden.
Die Erfindung betrifft" 17a-Hydroxy-l,3i5(10)»15-östratetraene
der allgemeinen !Formel I
(D
worin
E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen
Acylrest,
E einen niederen Alkylrest und
B/ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen
Acylrest oder einen sauerstoff haitigen, gesättigten heterocyclischen
Eest bedeuten
und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Als niedere Alkylreste E , E und E^ kommen Alkylreste mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen infrage. Bevorzugte Alkylreste sind die
Methyl- und die ithylgruppe.
- 3 ~ 60980 9/0940
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenschoid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG CharloUenburg93 HRB283 u.AG Kamen HRB0061
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M D6 IV ?*SM
SCHERiNG AG
Als niedere Acylreste E und E^ kommen physiologisch
verträgliche Säurereste infrage, die sich von Säuren ableiten,
die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen
verwendet werden. Bevorzugte Acylreste sind Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure und Isovaleriansäure.
Unter einem sauerstoffhaltigen, gesättigten heterocyclischen
Best ist ein solcher zu verstehen, der sich von einem Heterocyclus mit mindestens einem Sauerstoffatom im Hing ableitet
und der im sauerstoffhaltigen Eing perhydriert ist.
Genannt seien der Tetrahydrofuryl- und der Tetrahydropyranyl
rest, von denen der Tetrahydropyranylrest "bevorzugt ist.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen !Formel I "besitzen
östrogene Wirksamkeit und sind außerdem vorteilhafte Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Steroide. So können insbesondere
Verbindungen, bei denen E* in Formel I ein Wasserstoffatom
bedeutet, in einfacher Weise durch Methylenierung, Birch-Eeduktion,
Oxydation zum 17-Keton und Eeduktion in 17-ßtellung
zu den aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 207 421 bekannten
15a, 16a-Methylen-*!— östren-17ß-olen weiterverarbeitet
werden.
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Stellv-Dr Herbert Asmis
VorsKzenderdesAo^sra.s^r.Eduardv.Schwart.Koppen
VorsKzenderdesAo^sra.s^r.Eduardv.Schwart.Koppen
- D-, Beriln« - Postfach S5O311
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SCHERiNG AG
Gewerblicher Rechtsschyl;:
Die Weiterverarbeitung zu den Endprodukten sei anhand des folgenden Formelchemas näher erläutert:
OE
R1 β Alkyl, R2 = Alkyl, Z « Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder
Alkinyl.
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Hanüelsreglstur; AG Charloltenb:iig93HRB233 u. AG Kamen HRB 0051
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K Oi ;v S6i
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Die Methylenierung (a) erfolgt nach Simmons-Smith mit
Methylenjodid und Zink/Silber. Durch Birch-Reduktion (b) mit Alkalimetall, insbesondere Lithium, in flüssigem
Ammoniak entsteht der 3-Enoläther, der sich mit dem Pyridin-S0,-Komplex
(c) zum 17-Keton oxydieren läßt. Durch Reduktion
der 17-Ketogruppe (d) mit üblichen Reduktionsmitteln oder Umsetzen
mitj
feiner metallorganischen Verbindung (Z-Metall) und Enolätherspaltung (e) erhält man die therapeutisch wertvollen 15a,16a-Methylen-4-östren-17ß-ole.
feiner metallorganischen Verbindung (Z-Metall) und Enolätherspaltung (e) erhält man die therapeutisch wertvollen 15a,16a-Methylen-4-östren-17ß-ole.
Bei der metallorganischen Verbindung Z-Metall kann es sich um ein Alkylmagnesiuinhalogenid, wie zum Beispiel Methylmagnesiumbromid
oder -jodid, ein Alkenylmagnesium- und/oder Alkenylzinkhalogenid,
wie' zum Beispiel Vinyl- oder Allylmagnesiumbromid, oder ein Alkinylmagnesiumhalogenid, wie zum Beispiel
Ithinyl- oder Propinylmagnesiumbromid, oder ein Alkalimetallacetylid
wie Kaliumacetylid handeln.
Der neue Syntheseweg über die 17a-Hydroxy-l,3,5(10),15-östratetraene
der Formel I bietet den Vorteil, daß man nicht mehr über Verbindungen der Pregnanreihe zu gehen braucht.
Da die Verbindungen auf totalsynthetischem Weg hergestellt werden müssen und bei der Totalsynthese zuerst östrane entstehen,
.stellt der bekannte Weg über die Pregnane einen Umweg
dar· 609809/0940 · -6-
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Karl Otto Mittelstenscheid -Dr. Gerhard Raspe- Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
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SCHERING AG
Die Herstellung der neuen 17a-Hydroxy-1,3?5(10),15-0stratetraene
der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16a,17oc~Epbxy-östratrien der allgemeinen Formel II
(II)
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
a) mit Lithiumhaiogenid oder HCl in Eisessig umsetzt, das
Halogenhydrin in den 17-Tetrahydropyranyläther überführt
O-THP
Halogen
durch Erhitzen mit einem basischen Reagens unter Halogenwasserstoffabspaltung
die Δ ^-Doppelbindung einführt und gegebenenfalls den Tetrahydropyranyläther spaltet oder
_ π _ 609809/0940
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Karl OHo Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI
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K3 OE IV 24550
SCHERING AG
b) mit Diphenyldiselenid umsetzt, das 17a-Hydroxy-16ß-p]aenylselenid
zum Selenoxid oxydiert
OH
,2!
Se-Ph
und durch Erhitzen unter Abspaltung von Ph-Se-OH die Δ ^-Doppelbindung einführt
1 7> und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R und R ,
gegebenenfalls anschließend freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und/oder Äther- oder Acylgruppen abspaltet.
Nach Verfahren a) wird ein 16oc,17a-Epoxy-östratrien der allgemeinen
Formel II zunächst mit Lithiumhalogenid in Eisessig oder mit Chlorwasserstoff in Eisessig umgesetzt. Es genügt schon
ein einfaches Stehenlassen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur, wobei Reaktionszeiten von 1 bis 3 Stunden in
der Regel ausreichen. Als Lithiumhalogenide sind Lithiumchlorid und -bromid gut geeignet.
Das bei der Umsetzung erhaltene 16ß,17a-Halogenhydrin wird
anschließend in üblicher Weise in den 17-Tetrahydropyranyläther
überführt, was am besten mit destilliertem Dihydropyran in Gegenwart einer Säure bei Raumtemperatur gelingt. Als
Säuren können zum Beispiel Phosphoroxichlorid, Salzsäure und
ÖÜ3809/09A0 "8"
Art oSoffiSAeid11.^: GlrhS^rLesnp"amDarnRorsi-Ä "^ Ϊ°ΤΤ^ ^*™"* ^ W *""" 65 ' *»"«**««
Stollv Dr Herb-rt Asmis Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
t.3 DE IV
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Aus der 16ß-Halogenverbindung
mit der geschützten 17«-Hydroxygruppe wird durch Erhitzen mit einem basischen Reagenz Halogenwasserstoff abgespalten.
Geeignete basische Reagentien sind zum Beispiel Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid oder l',5-Diazabicyclo/5)4-,0/-undecen-5.
Das Erhitzen wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 180°C vorgenommen, wobei sich besonders
bei den höheren Temperaturen das Arbeiten unter Stickstoff bewährt hat. Die Halogenwasserstoffabspaltung ist nach etwa
15 bis 50 Stunden beendet. Es ist bemerkenswert, daß die
-IC IC
Halogenwasserstoffabspaltung zur Δ ^- und nicht zur Δ Doppelbindung
führt, denn aus 15-Stellung wird ein sekundäres
Vasserstoffatom abgespalten, während in 17-Stellung ein
tertiäres Wasserstoffatom vorliegt.
Die sich als Gegebenenfallsmaßnahme anschließende Spaltung des Tetrahydropyranyläthers wird in üblicher Weise mit einer
schwachen Säure in Gegenwart von Wasser vorgenommen.
Nach Verfahren b) wird ein 16a,17a-Epoxy-östratrien der allgemeinen
Formel II mit Diphenyldiselenid umgesetzt. Die Umsetzung
wird vorzugsweise in alkoholischer Losung, wie zum Beispiel in Äthanol, bei Siedetemperatur durchgeführt. Das
dabei erhaltene 17a-Hydroxy-16ß-phenylselenid wird anschließend
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Stellv Dr Herbert Asmis
VorsltzenderdesAofsichtsrats.-Dr.Eduardv.Schwartzkoppen
VorsltzenderdesAofsichtsrats.-Dr.Eduardv.Schwartzkoppen
β SÄ ^ 1Ä.
. Bankleitzahl 10010010
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
zum entsprech.en.den Selenoxid oxydiert.
Als Oxydationsmittel sind zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkaliperjodate und Persäuren, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure,
p-Nitroperbenzoesäure, Monoperphthalsäure usw.
geeignet. Durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 40 "bis 80 C
wird unter Abspaltung von Ph-Se-OH die Δ -Doppelbindung eingeführt. Das Verfahren b) kann in einem Arbeitsgang (Eintopfverfahren)
durchgeführt werden.
Die Bildung von Allylakoholen aus Epoxiden mit Diphenyldiselenid ist von K.B. Sharpless et al. in J.Am.Chem.Soc. 95
(1973) 2697 beschrieben. Diese Reaktion wurde bisläng jedoch nicht zur Öffnung eines 16a,17a-Epoxy-steroids angewandt.
Es ist überraschend, daß die Reaktionen des Diphenyldiselenids und
NaBH^ mit Fünfring-Epoxiden analog den Reaktionen an Sechsring-Epoxiden
verlaufen, obwohl sich viele Reaktionen an Eünfringen von denen an Sechsringen unterscheiden.
Für die anschließende Veresterung, Verätherung und/oder Spaltung der Ester oder Äther kommen die üblicherweise
in der Steroidchemie angewendeten Verfahren infrage.
Die Veresterung der 3- und/oder 17-Hydroxygruppe wird vorzugsweise
mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins vorgenommen.
Die Verseifung eines Esters erfolgt vorzugsweise in alkoholischer Lösung mit einer schwachen Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat.
_ 10 _ 6 0 9 8 0 9/09^0
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i · Berlin und Berokarnen Berliner Handels-Geselisdialt - Frankfurter Bank -, Berlin,
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Gewerblicher Rechtsschutz
10 -
2^39082
Zur Verätherung der phenolischen 3-Hydroxygruppe kommen
Diazoälkajie, insbesondere Diazomethan, infrage. Die Verätherung
der 17-Hydroxygruppe wird vorzugsweise mit Dialkylsulfaten
in Gegenwart von Basen wie Kaliuohydroxid oder mit
Alkylhalogeniden in Dirnethylsulfoxid in Gegenwart von Basen
wie Natriumhydrid durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, die J- und die 17-Hydroxygruppe
in einem Arbeitsgang zu veräthern. Als weiteres Verätherungsreagenz für die 17-Hydroxygruppe kommt Dihydropyran infrage.
Die Phenolätherspaltung in J-Stellung kann vorzugsweise mit
Bortribromid in Methylenchlorid bei tiefen Temperaturen, etwa bei -10 bis +50C, vorgenommen werden.
Die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern in 17-Stellung erfolgt
unter milden Bedingungen bei Raumtempteratur unter
Zusatz einer 'schwachen wäßrigen Säure, wie Oxalsäure.
- 11 -
09/0940
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Ste.lv ! Dr HTrbttAstlS
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Gewerblicher Rechtsschutz
2^3908?
Die als Ausgangsverbindungen benutzten 18-Methylverbindungen
der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden:
A: 16a,17<x~Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien
3,0 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien-17-on
/G. Greenspan et al., J.Org.Chem. 31» 2512(1966}/ werden in
200 ml Methanol mit 3,6 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid unter
Zugabe von O1I ml konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden bei
70°C gerührt. Die Lösung wird langsam abgekühlt und anschließend mehrere Stunden im Eisbad stehengelassen. Das Kristallisat
wird abgesaugt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,3 S 3-Methoxy-18-methyl-17-tosylhydrazono-l,3,5(10)-östratrien
vom Schmelzpunkt 215°C. /ä/^0= +54·°.
38,4 g 3-Methoxy-18-methyl-17-tosylhydrazono-l,3,5(10)-östratrien,
suspendiert in 800 ml absolutem Äther, werden unter Rühren tropfenweise mit 158 ml einer 1,2 η ätherischen Lithiummethyllösung·
versetzt. Die Reaktionslösung läßt man nach beendeter Zugabe der Lithiummethyllösung noch 1 Stunde bei
Raumtemperatur rühren, verdünnt mit Essigester und wascht mit
2n HCl-Lösung und Wasser neutral. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
mit Aceton/Hexan chromatographiert. /Gradient 0~5 % Aceton/
Hexan/. Es werden 21,6 g 3-Methoxy~18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen
als öliges Produkt erhalten. /ccfjT = ·*-113°.
Zu 60 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen in 2
Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung
- 12 -
609809/0940'
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Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
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Handelsregister: AG Charlottenbura 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
R3 DE IV lisa
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz — 12 —
von 46 g p-Nitroperbenzoesäure in 250 ml tert.-Butanol und
50 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester, verdünnt und nacheinander mehrfach mit
Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 4—'5 % Aceton/
Hexan werden 56,0 g 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3>5(10)
östratrien vom Schmelzpunkt 96-97°C erhalten, foc/^20 « 484°.
B: 16a,17oc-Epoxy-3-hydroxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien
500 mg 3-Methoxy-18-methyl-l,3)5(10),16-östratetraen werden
unter Stickstoff in 20 ml Methylenchlorid bei -5°C unter Rühren mit 5 ml Bortribromid versetzt. Man läßt20 Stunden
bei -5°C weiterrühren, gibt anschließend auf Eiswasser und wäscht die organischen Extrakte mit Wasser neutral. Das Rohprodukt
wird durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 7 : 3) gereinigt. Es werden 310 mg
3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratßtraen als öliges Produkt erhalten.
Zu 450 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen in
15 ml Äthylenchlorid gibt man bei Räumtemperatur langsam
eine Lösung von 360 mg p-Nitroperbenzoesäure in 2,5 ml
tert.-Butanol und 0,5 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird
das Rohprodukt, wie unter A beschrieben, aufgearbeitet und durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/
Essigester = 7 '3) gereinigt. Man isoliert 310 mg 16α,17α-
609809/0940
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. AG Kamen HHBC061 ^^A
t'J Oc Iv
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
- 13. -
Epoxy-3-hydroxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien als öliges
Produkt.
C: 3-Acetoxy-16cc,17a-epoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien
300 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen werden
in 3 ml Pyridin mit 0,9 ml Acetanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit V/asser gev/aschcn, in
Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie
/Laufmittel: Hexan/Essigester 7 '-IiJ gereinigt. Es werden
255 mg 3-Acetoxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen als
öliges Produkt isoliert.
Zu 600 mg 3-Acetoxy-18-methyl-l,3,5(lO),16-östratetraen in
20 ml Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam
eine Lösung von 460 mg p-Nitroperbenzoesäure in 3 ml
tert.-Butanol und 0,6 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden
wird das Rohprodukt, wie unter A beschrieben, aufgearbeitet und durch präparative Schichtchromatographie /Laufmittel:
Hexan/Essigester = 7 '· $7 gereinigt. Man isoliert 490 mg
3-Acetoxy-16a,17a-epoxy-18-methyl-l,3,5(lO)-östratrien als
öliges Produkt.
- 14 6098G9/0940
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disoonto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahi 100 700
Sitz dor Gesellschaft- Bariin und Bergkamon Berliner Handels-Gssellschsft - Frankfurter Bank—, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 . Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100Ü0200
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
D: 3-Äthoxy-16a,17a-epoxy-18-methyl-l,3,5(lO)-östratrien
600 mg 3-Hydroxy-18-methyl-l,3,5(10), 16-östratetraen in
5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden unter Rühren
bei Raumtemperatur mit 1 ml wäßriger Natriumhydroxid-Lösung
(25%ig) versetzt. Nach 30 Minuten tropft man langsam 1,5 ml
Äthyljodid hinzu und gibt die Lösung nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden auf Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid
und wäscht die organische Phase mit 5%iger Salzsäure und
Wasser neutral. Das Rohrprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester=7 : 3) gereinigt.
Es werden 510 mg 3-lthoxy-18-methyl-l,3,5(10),16-östratetraen
als öliges Produkt erhalten.
Zu 500 mg 3-lthoxy-18-methyl-l,3i5(lO),16~östratetraen in
15 ml Äthylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 400 mg-p-Nitroperbenzoesäure in 2,5 nil tert.-Butanol
und 0,5 ml Äthylenchlorid. Nach 18 Stunden wird das Rohprodukt, wie unter A beschrieben, aufgearbeitet und durch
präparative Schichtchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 7 J 3) gereinigt. Man isoliert 380 mg 3-Ä'thoxy-16a,17aepoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien
als öliges Produkt.
- 15 -
609809/094 0
! MUhi? ■ £an,s-J°r9en Mamann - Dr IHefnz Hannse . Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Stellv Dr H bit A i ' " Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahi 10010010
„„„" ,' . . ,Sm. , „ _. . .. , Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1087006 00, Ban-ilelizaW 100 'DOGO
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr.241/50C8. Bankleitzahl 100700K)
Site der Gesellschaft: Berlin und Bergksmon Berliner Handels-Gasellschaft - Frankfurter Bank -. Bc-rlin
Handelsregister: AG Charloitenüurg93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-3C2, BdnkieiUahl 100 202 00 Λ
R3 DE IV "ii?0
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
a) 2jO g 16a,17oc-Epoxy-3-methoxy-18-metliyl-l,3i5(10)-östratrier!.
werden "bei Raumtemperatur in 10 ml Eisessig mit 2 g Lithiumbromid
gerührt. Nach 2 Stunden wird die Lösung in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
5»5~7»5 % Aceton/Hexan werden 1,5 g 16ß-Brom-3-niethoxy-18-methyl-l,3>5(10)-östratrien-17a-ol
als öliges Produkt erhalten.
üuf - +35,2°.
üuf - +35,2°.
b)6,0 g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10)--östratrien-17a-ol
werden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 12 ml destilliertem Dihydropyran unter Zugabe von 0,1 ml destilliertem
Phosphoroxichlorid bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach 18 Stunden verdünnt man die Lösung mit Methylenchlorid, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wäscht
mehrmals mit Wasse-r. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan (Gradient 0-5 % Aceton/Hexan) chromatographiert,
Ausbeute: 6,4- g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien
als öliges Produkt.
c) 3>5-g 16ß-Brom-3-methoxy-18-methyl-17a-tetrahydropyranylo:xy
l,3,5(10)-östratrien werden in 15 ml l^
609809/0940 - 16 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst WIUeI Postscheck-Konto; Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 700G 00, Bankleltzah! 100/.00
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bar.kAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5300, Bankleitzahl 100700 C-O
SiU der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Hsndels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Barün,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-332, Bankleitzahl 10220200
-ι /- Gewerblicher Rechtsschutz
SCHERING AG
erblicher Rechtsschi
undecen-5 (DBU) 44 Stunden bei 140°C unter Stickstoff gerührt. Man verdünnt die Lösung nach dem Abkühlen mit Essigester
und wäscht mehrmals nacheinander mit 2n HCl und Wasser. Das rohe 3-Methoxy-18-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10),-15-östratetraen
(2,9 g) wird in 105 ml Methanol und 15 ml
Wasser mit 700 mg Oxalsäure 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung
neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchiorid aufgenommen, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit 8-12 % Aceton/Hexan werden 1,1 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol
als öliges Produkt erhalten.
Ü7f - -97,2°.
Ü7f - -97,2°.
d) 1,0 g· löß-Brom^-methoxy-lS-methyl-^a-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien
werden in 20 ml Dimethylsulfoxid
mit 3 g Kalium-tert.-butylat 16 Stunden bei 80°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben. Der Nieder- · schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid
gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie
/Laufmittel: Hexan/Essigester 7:37 gereinigt. Es werden
300 mg 3-Methoxy-18-methyl-17α-tetrahydropyranyloxy-l,3,5-(10),15-östratetraen
als öliges Produkt isoliert. a- §0= -88°. 609809/0940 ■ - 1^ -
Vorstand- Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 . Postlach 650311
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/oDOB. Bar.kle.tzah! ,-J) ,00Cu
t· Pprlin und Bercikamen ' Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
a>ariontrenburgr93 ΗΠΒΠ2β3 u. AG Kamen HRB0061 Konto-N,. 14-362, BankleiUahl 10020200 ^ ^ .y
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Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 2
3,7 S Diphenyldiselenid werden in 200 ml absolutem Äthanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nachdem sich die gelbe Lösung entfärbt hat, gibt
man 5»0 g 16a,17ct-Epoxy-3-msthoxy-18-methyl-l,3i5(10)-östratrien
zu.und erhitzt JO Stunden unter Rückfluß. Die Lösung
wird auf 0° gekühlt. Man gibt tropfenweise 11 ml 30%ige HpOp hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch langsam auf
500C. Nach 2 Stunden gibt man die Lösung in Eiwasser.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Chromatographieren an Kieselgel
mit 6-8 % Aceton/Hexan werden 1,9 g 3-Methoxy-18-methyl-1,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol
als öliges Produkt isoliert. /a/g0 =-108°.
1,9 g Diphenyldiselenid werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt.
Nach Entfärbung der gelben Lösung gibt man 2,5 g 16a,17a-Epoxy-3-methoxy-l,3i5(10)-östratrien
/b. Schönecker et al., Z.Chem. 10(6), (1910)7 hinzu und erhitzt 27 Stunden unter Rückfluß.
Nach Abkühlen auf 0° gibt man tropfenweise 6 ml 30%ige
H202 hinzu und erwärmt die Lösung langsam auf 50°C. ^aeh
2 Stunden gießt man die. Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene
- 18 -
609 8 0 9/0940
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 031t
Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 106 7G0S 00, Bankleitzahl 100400«)
Vorsitzender des Aufsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleilzahl 100 7C0 CO
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handcls-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
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R3 DE !V li'iü
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Gewerblicher Rechtsschutz
18 -
243908?
Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit 5-7,5 % Aceton/Hexan werden 1,1 g 3-Methoxy-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol
als öliges Produkt isoliert.
300 mg 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol
werden in 3 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetanhydrid 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser gegeben.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie /Laufmittel: Aceton/Hexan 7^3/ gereinigt.
Ausbeute: 230 mg 17a-Acetoxy-3-methoxy-18-methyl-l,3s5(10),15-östratetraen
als öliges Produkt.
KIf = -92°.
Beispiel 5
200 mg 3-Methoxy-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol werden in
2,5 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetanhydrid 3 Stunden gerührt. Nach
Aufarbeitung, wie im Beispiel 4- beschrieben, und Reinigung durch präparative SchichtChromatographie /Laufmittel: Hexan/Essigester
7 - 32 werden 170 mg 17a-Acetoxy-3-methoxy-l,3»5(10),15-östratetraen
als öliges Produkt isoliert.
609809/09ÄO19 ~
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Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 6
400 mg 3-Methoxy-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-ol werden in
4 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 1,5 ml destilliertem Dihydropyran unter Zugabe von 1 Tropfen Phosphoroxixhlorid
bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Stunden verdünnt man die Lösung mit Methylenchlorid, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und wäscht mehrmals mit Wasser« Das Rohprodukt v;ird durch präparative Schichtchromatographie /Laufmittel:
Hexan/Essigester 7:57 gereinigt.
Ausbeute: 280 mg 3—Methoxy-17ct-t etrahydropyranyloxy-1,3,5(10) ,-15-östratetraen
als öliges Produkt.
1,7 g Diphenyldiselenid v/erden in 90 ml absolutem Äthanol gelöst
und bei Raumtemperatur mit 480 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach Entfärbung der gelben Lösung gibt man 2,2 g 3-Acetoxy-16a,17a-epoxy-l,3*5(lQ)-östratrien
/VoPrelog et al., HeIv. 2NB1
250(1945I7 zu und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühl
en -auf 0 gibt man tropfenweise 5 ml 30%ige H^Oo hinzu
und erwärmt die Lösung langsam auf 50°C. Nach Aufarbeitung
analog Beispiel 3 wird in 5 nil Pyridin mit 2,5 ml Acetanhydrid
nachacetyliert. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
609809/0940 - 20 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · P-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 031t
Karl Otto Mittolstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Banklaltzahl 10010010
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 24U5008, Bankleitzahl 100 70000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ' Berliner Handc-ls-Gosellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Chariotlent>urg93HnB263 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-3Ci, Bankleilzahl 10ü2u2 00
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Gewerblicher Rechissrhutx
- 20 -
Aceton/Hexan werden 930 mg 3-Acetoxy-l,3>5(lO),15-östratetraen-17oc-ol
erhalten.
Beispiel 8
380 mg 3-Acetoxy-l,3,5(10),15-östratetraen-17a-Ol werden in
5 ml Methanol und 1 ml Wasser 4 Stunden "bei Raumtemperatur mit
300 mg Kaliumcarbonat gerührt. Man filtriert vom Unlöslichen ab, neutralisiert die Lösung mit Eisessig, engt im Vakuum ein
und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie /Laufmittel: Hexan/
Essigester 7:^7 werden 112 mg 1,3,5(10),15-Östratetraen-3,17a~
diol als öliges Produkt erhalten.
- 21
60980 9/094
Vorstand: Dr.Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr.Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto MiUelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Banklcilzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellsehaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG CharloHonburgB3HRB283 u.AG Kamen HRBC0S1 Konto-Nr. 14-3C2, Banklclzaiil 1C0 2U2C0
(W or !v ii;r>
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Gewerblicher Rechtsschutz
Vorschriften für die Veiterverarbeitung der erfindungsgeinäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den Endprodukten gemäß deutsche Offenlegungsschrift 2 207 421 am Beispiel
der Herstellung von 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15cc,16amethylen-4—östren-3-on:
8,5 g 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(lO),15-östratetraen-17a-ol
in 200 ml absolutem Äther und 200 ml Äthylenglykoldimethyläther werden mit 32 g Zink-Silber versetzt. Zu diesem Gemisch
tropft man unter Rühren und Rückfluß langsam 30 ml Methylenjodid.
Nach 5 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur, verdünnt mit Äther und filtriert vom Unlöslichen
ab. Das Filtrat wird mehrmals nacheinander mit konzentrierter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Chromatographieren
des Rohproduktes an Kieselgel mit 11-13 % Aceton/ Hexan werden 4,5 g 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-1,3»5~
(10)-östratrien-17a-ol als öliges Produkt erhalten.
1,0 g 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a~methylen-l,3,5(10)-östratrien-17<x-ol
werden in 30 ml absolutem Äther gelöst und zu 60 ml flüssigem Ammoniak getropft. Es werden dann bei -750C
innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 1,0 g Lithium zugegeben. Nach 30 Minuten tropft man langsam 20 ml Äthanol hinzu und
.aßt den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Äther auf-
" 6 0 98 0-9 /094 0
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Stollv.: Dr. Herbort Asmis . Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr.108 7006 00, Bankleitzahl 100«OCO
Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Sankleiizahl 100 700 00. .-
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gäsellschaft - Frankfurter Bank -, Bariin,
Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 . Konto-Nr. 14-302, Bankleiuahl 10020200 - ^
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genommen,mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Es werden 1,0 g rohes 3-Methoxy-18-methyl-15a,16amethylen-2,5(10)-östrädien-17a-ol
erhalten.
Zu 900 mg rohem 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-2,5(10)-östradien-17a-ol
in 10 ml Dimethylsulfoxid und 2,8 ml Triäthylamin tropft man bei 15°C unter Rühren eine Lösung von
2,0 g Pyridin-SO^-Komplex in 10 ml Dimethylsulfoxid. Nach
2 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen
und in Methylenchlorid gelöst. Es werden 880 mg rohes 3-Methoxy-18-methyl-15cc,16a-methylen-2,5(10)-östradien-17-on
erhalten.
Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran,
hergestellt aus 500 mg Magnesiumspänen und 1,6 ml Äthylbromid,
wird unter Eiskühlung au 28 ml absolutem Tetrahydrofuran, durch das Acetylen geleitet wird, getropft. In diese Lösung werden
55O mg rohes 3-Methoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-2,5(l0)-östradien-17-on
in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren, versetzt
das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und verdünnt mit Äther. Nach dem Trocknen und
Abdestillieren des Lösungsmittels werden 600 mg rohes 17«-
Äthinyl-3-methöxy-18-methyl-15a,16a-methylen-2,5(10)-östradien-17ß-ol
isoliert.
60 9809/0940 ·" 23 "
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Stellv.: Dr. Horbert Asmis Berliner Comrnerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7000 00, Bankieiuefcl 10040-3 CO
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Diaconio-Sank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/K03, Elankleitzaii! 100700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen " Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank-, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 1002U200
E3 DE IV 2AK?;
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400 mg rohes 17a-ithinyl-3-methoxy~18-me thy l-15oc,16ot-methyl en-2,5(10)-östradien-17ß-ol
werden in 18 ml Methanol und 3>6 ml
Wasser mit 4-00 mg Oxalsäure 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt die Lösung mit Wasser, extrahiert das Reactionsprodukt
mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet über natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit Aceton/Hexan werden 290 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-15ajl6a-methylen-4-Östren-3-on
erhalten vom Schmelzpunkt 188-189°C, Vf = -79°.
€09 809/094 0 *
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Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Kontoi Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.10870C6 00.Bankleit;:ahl 100 4DO CO
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-ßankAG, Berlin, Konto-Nr.241/5008, Bankleitzalil 100700 CO
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellscha't — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG CharluttenburgS3HRB263 u.AG Karnen HRB 0061 KoMo-Nr. 14-352, Bankleitzahl lOOZiWCO
R3 OE IV
Claims (10)
1.) 17ct-Hydroxy-l,3»5('10) ,15-östratetraene der allgemeinen
Formel I
(D
worin
R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder
nxederen Acylrest,
einen niederen Alkylrest und
R-^ ein Wasserstoff atom, einen nxederen Alkyl- oder
nxederen Acylrest oder einen sauerstoffhaltigen, gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten.
2.) 3-^ethoxy-18-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-l,3?5(10),15-östratetraen.
6Q9809/09A0
Vorstand: Dr. Christian Eruhn ■ Hans-Jürgen Hamann -Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Rasp6 · Dr. Hoist Witzel
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsltzonder dss Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwaitzkoppon
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Borgkamen Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HHB 283 u. AG Kamen HRB 0061
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Ü3 Dt IV ?i5?;
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Gewerblicher Rechtsschutz
3.) 3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratetraen-17a-ol.
4. ) 3-Meth.oxy-l, 3,5(10), 15-östratetraen-17a-ol.
5-) 17a-Acetoxy-3-metlioxy"-18-iiiethyl-l,3»5(10) ,,15-östratetraen.
6.) 17a-Acetoxy-3-methoxy-l,3,5(10),15-östratetraen.
7. ) 3-Metlloxy-17ct-tetrallydropyranyloxy-l,3,5(10),15-östratetraen.
8.) 3-Acetoxy-l,3,5(10),15-Östratetraen-17ct-ol.
9.) 1,3,5(10),15-östratetraen-3,17a-diol.
10.) Verfahren zur Herstellung von 17oc-Hydroxy-l,3,5(lO) ,15-
östratetraene der allgemeinen lOrmel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 16oc,17a-'Epoxy-östratrien der allgemeinen Formel II
(II) ,
- 26 -
609809/0940
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Mans-Jürcien Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stollv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 -
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleltzahl 10010010 Berliner Commc-rzbsnkAG, Berlin, Konto-Nr. 100 7006 00. Bankleitzahl 100 400
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H de iv iivn
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
- 26 -
2439087
1 2
v/orin R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
v/orin R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
a) mit Lithiumhalogenid oder HCl in Eisessig umsetzt,
das Halogenhydrin in den 17~Tetrahydropyranyläther überführt
O-THP
durch Erhitzen mit einem basischen Reagenz unter Halogenwasserstoffabspaltung die Δ -Doppelbindung
einführt und gegebenenfalls den Tetrahydropyranyläther
spaltet oder
b) mit Diphenyldiselenid umsetzt, das 17a-Hydroxy-16ß-phenylselenid
zum Selenoxid oxydiert
und durch Erhitzen unter Abspaltung von Ph-Se-OH die Δ -Doppelbindung einführt
und,je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von
R1 und R^, gegebenenfalls anschließend freie Hydroxy-
6098 0 9/0940 _ 27 -
Vorstand: Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 55 0311
Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Raspe" · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankieitzshl 1.3010010
Stollv.: Dr. Herbert Asrnis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 /WS CO, BankleiizaK1 IXMjOO
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.241/5003, Bankleiizahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bnrgkarnen Berliner Handels-Geseüschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-3S2, Bankleitzati! 100 202 00
η ng iv 9WA
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gruppen verestert oder veräthert und/oder Äther- oder Acylgruppen abspaltet.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannsa
Karl Otto Mittelstenschoid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Hörst Witzel
Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
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