DE1593516C3 - 4-Halogen-1,2 alpha; 6,7 betabismethylen-delta hoch 4-3-ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel - Google Patents

4-Halogen-1,2 alpha; 6,7 betabismethylen-delta hoch 4-3-ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel

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DE1593516C3 DE1593516A DE1593516A DE1593516C3 DE 1593516 C3 DE1593516 C3 DE 1593516C3 DE 1593516 A DE1593516 A DE 1593516A DE 1593516 A DE1593516 A DE 1593516A DE 1593516 C3 DE1593516 C3 DE 1593516C3
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Description

worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht größer als 81 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1,2- und 6,7-Doppelbindung eines entsprechenden 4-Halogfen-. |i -^-S-kelosteroids methyleniert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Dimethylmethylensulfoniumoxid methyleniert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylenierung durch Anlagerung von Diazomethan und Spaltung der entstandenen Pyrazolinringe bewirkt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung der Pyrazolinringe mit vorzugsweise Perchlorsäure in Aceton durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor- l'-4>6-androstatricn-17/J - öl - 3 - on; A- Chlor - Λ1·4·6 - androstalrien-17/i-ol-3-on-17-acctat, 4-Chlor-.l1A-6-prcgnatrien - 17a - öl - 3,20 - dion -17 - acetal, 4 - Chlor-1l-4-6-pregnatrien-l7a-ol-3,20-dion oder 4-Brom-J1·4·6 - pregnatrien -17« - öl - 3,20 - dion -17 - acetal als Ausgangsstoffe verwendet.
6. 4-Halogen-l,2«;6,7/?-bismethylen- 14-3-ketosteroide der allgemeinen Formel 1
U)
20 Die Erfindung betriffl ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Halogen-l,2«;6,7/f-bismethylenl4-3-ketosteroiden der allgemeinen Teilformel
worin X Halogen mil einem Atomgewicht nicht größer als 81 bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 1,2- und 6,7-Doppelbindungen eines entsprechenden 4-Halogcn- lU4>6-3-kclosleroids methyleniert.
Die Erfindung betrifft weiter 4-Halogen-l,2«; 6,7/f-bismethylen- l4-3-kclosleroide der allgemeinen Formel 1
45 worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht iirößer als 81,
A
die Gruppierung
worin X Halogen mit einem Atomgewicht nicht 55 CH3
größer als 81,"
CO
': O—R
die Gruppierung
CH3
CO
'; 0—R
60 oder
O—R
und R Wasserstoff oder den Rest einer der in der
Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren bedeutet, sowie diese Steroide enthaltende Mittel.
Die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens war deshalb höchst überraschend, weil in 4 - Stellung unsubstituierte zl1·4·6 - 3 - Ketosteroide (X = H) nur an der /^-Doppelbindung zu den entsprechenden 1,2-Melhylenverbindungen reagieren, und das selbst bei großen Überschüssen der methylenierenden Reagenzien (deutsche Patentschrift 1072991, deutsche Auslegeschrift 1096 353, deutsche Patentschrift 1183 500). Es war daher auch vom Fachmann nicht vorauszusehen, daß J1>4>6-3-Ketosteroide, die am Kohlenstoffatom C-4 durch Halogen, insbesondere durch Chlor oder Brom, substituiert sind (X = Halogen), in 1,2- und 6,7-Stellung gleichzeitig methyleniert werden. 1,2a ;6,7/?-Bismethylenverbindungen sind bisher noch nicht beschrieben worden.
Die Durchführung der Methylenierung erfolgt mit bekannten Methylenierungsmitteln, beispielsweise rrlit Dimethylmethylensulfoniumoxid. Dieses Reagenz kann aus einem Dimethylsulfoxidmethosalz in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit einer wasserfreien Base freigesetzt werden. Dimethylmethylensulfoniumoxid wird ohne Isolierung bei Temperaturen von —40 bis 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit dem ungesättigten Keton zur Reaktion gebracht.
Eine weitere Möglichkeit zur Methylenierung besteht in der Anlagerung von Diazomethan an die /I1- und /^-Doppelbindung und der nachträglichen thermischen oder katalytischen Spaltung der Pyrazolinringe. Die thermische Spaltung wird vorzugsweise bei 220 bis 250*C und zweckmäßigerweise im Hochvakuum und in Gegenwart eines inerten Schutzgases, wie Stickstoff, vorgenommen. Die katalytische Spaltung erfolgt durch Einwirkung saurer Katalysatoren, wie Fluorborsäure, Bortrifluoridätherat oder insbesondere Perchlorsäure im organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Außerdem kann die Spaltung durch Verwendung hochsiedender Basen, wie z. B. Chinolin oder Anilin, erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe benutzten Steroide können an den Ringen C und D beispielsweise durch Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Acyl-, Alkyloxy- und/oder Acyloxygruppen substituiert sein, sie können Ketogruppen und/oder Doppelbindungen enthalten, es dürfen in ihnen jedoch keine ungesättigten Ketongruppierungen auftreten.
Die erfindungsgemäß herstellbaren l,2a;6,7/i-Bismethylensteroide sollen entweder auf Grund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel oder auf Grund ihrer spezifischen Reaktionsfähigkeit als neuartige Ausgangsstoffe zur Herstellung wertvoller Hormonsubstanzen dienen. Beispielsweise besitzen die Bismethylenderivate der Hydroxyprogesteroneater überraschend starke gestagene und ovulationshemmende Wirksamkeit bei nur geringer antiandrogener Nebenwirkung. Die folgenden Tabellen zeigen die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des4-Chlor-l,2a;6,7/J-bismethylen-,J4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetäts (III) im Vergleich mit den bekannten Gestagenen 6-Chlor-J4>6-pregnadien-17a-ol-3.20-dion-17-acetat(I) und 17a-Äthinyl-/J4-östren fy-ol-3-on-17-acetat (Π).
Die gcsmgcne Wirkung wurde im bekannten Clauberg-Tcst geprüft. In Tabelle 1 wird jeweils die zur Erzielung eines positiven Effekts nötige Mindestmenge (Schwellenwert) wiedergegeben.
Tabelle 1
Gestagene Wirkung am Kaninchen-Uterus
Sub a) Subkutane
Applikation		 relative b) Perorale Applikation relative
stanz Schwellen- Wirkung Schwellenwert Wirkung
(mg) 1,0 (mg) 1
I 0,01 0,3 0,01—0,03 . 0,2
II 0,03 3 0,1 3
III 0,003 0,003—0,01
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt. In Tabelle 2 wird jene Tagesdosis angegeben, nach deren Applikation bei 50% der Tiere (Rattenweibchen) eine Ovulation unterbleibt.
Tabelle 2
a) Subkutane relative
Wirkung		 b) Perorale relative
Wirkung
Sub- Applikation 1,0 Applikation 1,0
WD50 (mg) 2,5 WD50 (mg) 0,3
I 0,5 7,7 1,0-3,0 10,0
II 0,1-0,3 3,0—10,0
III 0,03—0,1 0,1—0,3
Aus den Zusammenstellungen geht deutlich hervor, daß die neue Bismethylenverbindung III mindestens 3- bis lOmal stärker wirkt als die bekannten Gestagene I und II.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,92 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 690 mg Natriumhydrid (50%ige Ό1-suspension) in 55 ml Dimethylsulfoxid werden unter einem Stickstoffstrom 1,77 g 4-Chlor-Jli4-6-androstatrien-17/?-ol-3-on eingetragen. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren wird in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden 910 mg 4-Chlor-l,2a;6,7/?-bismethylen-J4-androsten-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt 197 bis 197,5°C erhallen; UV: e214. = 12 700.
Beispiel 2
1,5 g 4-Chlor-J1-4-6-androstatrien-17/S-ol-3-on-17-acetat werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (hergestellt aus 15 g Natrosomethylharnstoff, 110 ml Äther und 80 ml 40%iger Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum vorsichtig abgezogen. Die als Rückstand verbleibende Bis-pyrazolin-Verbindung wird in 60 ml Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 3 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird in die lOfache Menge Eiswasser eingerührt; der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylen-
chlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 350 mg 4-Chlor-1,2a ;6,7/3 - bis - methylen - zl4 - androsten -17/J - öl - 3 - on-17-acetat vom Schmelzpunkt 181,5 bis 182°C, nach Umkristallisieren aus Isopropyläther steigt der Schmelzpunkt auf 191,5 bis 193°C; UV: F272 = 11800.
Beispiel 3
5,5 g 4-Chlor-J1-4>6-pregnatrien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit der entsprechenden Menge ätherischer Diazomethanlösung zur Bis-pyrazolin-Verbindung umgesetzt. Nach saurer Spaltung und anschließender Chromatographie werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,1 g 4-Chlorl,2a;6,7/*-bismethylen-, l4-pregnen- 17«-ol-3,20~dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 277 bis 278° C (Zersetzung) erhalten; UV: F274 = 12000.
Beispiel 4
IO
20
1,2 g '4-Chlor- J^^-pregnatrien- 17«-ol-3,20-dion werden zu einer Lösung von 2,34 g Trimethyloxosulföniumjodid und 470 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in öl) in 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben und 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgut wird in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther—Methylenchlorid werden 510 mg 4-Chlor-1,2« ;6,7/^-bismethylen-J4-pregnen-17a-ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 251 bis 256°C erhalten; UV: F274 = 11 800.
B e i s ρ i e 1 5
1,4 g 4-Brom-..l1>4-6-pregnatrien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit ätherischer Diazomethanlösung umgesetzt, und die entstandene Bis-pyrazolin-Verbindung wird sauer gespalten. Das isolierte rohe 4-Brom-l,2«;6,7/}-bismethylen - Δ4 - pregnen -17« - öl - 3,20 - dion -17 - acetat wird durch Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren gereinigt; Schmelzpunkt 270 bis 274°C (Zersetzung); UV: F279 = 11900.
Beispiel 6
3 g 4-Chlor-zl1-4-6-pregnatrien-17«-ol-3,20-dion-17-capronat werden analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 735 mg 4-Chlor-1,2a; 6,7β - bismethylen - I4 - pregnen -17« - öl - 3,20 - dion-17-capronat als öl; UV: F274 = 11 800.
Beispiel 7
a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird zu einer Lösung von 3,2 g 17,20;20,21-Bismethylendioxy-/l1'4>6-pregnatrien-3,ll-dion in 50 ml Dimethylformamid bei — 300C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 565 mg Chlor in 10,5 ml Propionsäure unter Rühren langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch bleibt dann 2 Stunden bei -3O0C stehen und wird anschließend in Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit Natriumsulfat-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Essigester erhält man 1,3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethy-Iendioxy-.!l'4>6-pregnatrien-3,ll-dion vom Schmelzpunkt 247 bis 249° C (Zersetzung).
b) Erfindungsgemäß werden 1,3 g 4-Chlor-17,20; 20,21 -bismethylendioxy-/l1-4>6-pregnatrien-3,l 1 -dion in 6 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,3 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 290 mg Natriumhydrid (als 50%ige ölsuspension) in 17 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gegeben. Es wird noch 2 Stunden unter gleichen Bedingungen gerührt. Dann gibt man die dunkel gefärbte Reaktionslösung in essigsaures Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Pentan/11% Aceton eluiert man 396 mg 4-Chlor-17,20 ^O^l-bismethylendioxy-l^ujoJ/i-bismethylen· J4-pregnen-3,ll-dion, welches nach Umkristallisierer aus Hexan—Aceton bei 276 bis 2770C schmilzt UV: ε271 = 9140.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenl,2a;6,7/?-bismelhylenl4-3-ketosteroide der allgemeinen Teilformel
    10
    und R Wasserstoff oder den Rest einer der in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren bedeutet
    7.4- Chlor -1,2« ;6,lß - bismethylen - 4 - pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat.
    8. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 6 und 7.
DE1593516A 1966-08-25 1966-08-25 4-Halogen-1,2 alpha; 6,7 betabismethylen-delta hoch 4-3-ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel Expired DE1593516C3 (de)

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