DE1468240C3 - Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Halogenathinyl 19 nor 4 androsten 17 beta öl 3 on - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Halogenathinyl 19 nor 4 androsten 17 beta öl 3 on

Info

Publication number
DE1468240C3
DE1468240C3 DE1468240A DE1468240A DE1468240C3 DE 1468240 C3 DE1468240 C3 DE 1468240C3 DE 1468240 A DE1468240 A DE 1468240A DE 1468240 A DE1468240 A DE 1468240A DE 1468240 C3 DE1468240 C3 DE 1468240C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
androsten
ether
haloathinyl
alpha
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1468240A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1468240B2 (de
DE1468240A1 (de
Inventor
Thomas Seth Linden Bry
John Plainfield Fried
Thomas Bela Westfield Windholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1468240A1 publication Critical patent/DE1468240A1/de
Publication of DE1468240B2 publication Critical patent/DE1468240B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1468240C3 publication Critical patent/DE1468240C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften als oral und parenteral wirksame progestationelle Mittel besitzen.
Verfahren zur Herstellung von 17-a-Halogenäthinyl-Steroidverbindungen werden in J. Am. Chem. Soc, Bd. 83 (1961), S. 4663 und 4664, beschrieben und in der deutschen Patentschrift 1160 852 vorgeschlagen. Bei diesen Verfahren muß, sofern 3-Keto--Verbindungen Verwendung finden, stets die 3-Keto Gruppe vor der Einführung der 17-HaIogenäthinylgruppe geschützt werden. Die Schutzgruppe wird dann zur Herstellung der freien 3-Keto-Verbindung nach der Einführung des Substituenten in der 17-Stellung wieder abgespalten. Gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem ein Schutz der 3-Keto Gruppe vor der Umsetzung mit Halo genäthin nicht erforderlich ist, unterscheiden sich diese Verfahren also dadurch, daß zumindest zwei weitere Stufen durchgeführt werden müssen, nämlich eine Stufe zur Einführung der Schutzgruppe und eine Stufe zu deren Abspaltung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17-a-Halogenäthinyl-19-nor-4-androsten-17-/?-ol-3-on, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 19-Nor-4-androsten-3,17-dion in Gegenwart der ungeschützten 3-Ketogruppe mit einem Halogenäthin, das man gegebenenfalls im Reaktionsgemisch selbst herstellt, umsetzt. ·
Das Halogenäthin, das als Reaktant verwendet wird, kann Chlor- oder Bromäthin sein.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird das Halogenäthin im Reaktionsgemisch selbst durch Umsetzung eines 1,2-Dihalogenäthylens (vorzugsweise der cis-Form) mit Lithiummethyl hergestellt. Zum Beispiel wird das 17-oc-Chloräthinyl-19-nor-4-androsten-17/9-ol-3-on hergestellt, indem man eine Lösung von cis-l,2-Dichloräthylen in Äther zu einer Lösung von Lithiummethyl in Äther zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 2 Stunden gerührt und die das Chloräthin enthaltende Lösung mit 19-Nor-4-androsten-3,17-dion versetzt, worauf man noch mehrere Stunden weiterrührt.
Zur Gewinnung des Produktes wird zweckmäßigerweise zu der Lösung Wasser gegeben und die wäßrige Phase beispielsweise an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen aus Äther und Petroläther erhält man nach dem Trocknen das gewünschte Produkt.
Beispiel
Eine Lösung von 1,7 g (1,32 ml) cis-l,2-Dichloräthylen in 10 ml über Natrium getrockneten Äthers wird im Verlaufe von 0,5 Stunden 3 ml einer 1,4-normalen Lösung von Methyllithium (hergestellt durch Zugabe von Lithium zu Methyljodid in trockener Ätherlösung unter Stickstoff bei etwa 100C) in 25 ml über Natrium getrockneten Äthers zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur weitere I1Z2 Stunden gerührt und dann im Verlaufe von 15 Minuten mit einer Lösung von 100 mg 19-Nor-4-androsten-3,17-dion in 4 ml über Natrium getrockneten Äthers versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann au_f Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 10 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus 8 Raumteilen Petroläther und 2 Raumteilen Äther eluiert. Durch Umkristallisieren aus säurefreiem Methanol "erhält man 17-a-Chloräthinyl-19-nor-4-androsten-17/9-ol-3-on (Fp. 198 bis 2010C; [Oi]I5 -49 (Chloroform); Ultraviolettabsorption λ%£Η 240 ΐημ, E. 15000). Die Ausbeute betrug etwa 50%.
Verwendet man bei -dem obigen Verfahren 1,2-Dibromäthylen an Stelle des 1,2-Dichloräthylens, so erhält man 17-Bromäthinyl-19-nor-4-androsten-17^-ol-3-on.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17-cc-Halogen- , hillP^dnßlS d - y6
    ß, d a y durch gekennzeichnet, daß man'" 19-Nor-4-androsten-3,17-dion in Gegenwart der; ungeschützten 3-Ketogruppe mit einem Halogenäthin, das man gegebenenfalls im Reaktionsgemisch selbst herstellt, umsetzt.
DE1468240A 1962-02-09 1963-01-30 Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Halogenathinyl 19 nor 4 androsten 17 beta öl 3 on Expired DE1468240C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US172105A US3248405A (en) 1962-02-09 1962-02-09 Process for the preparation of 21-halo-19-nor-ethisterones and the 3-enol ethers thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1468240A1 DE1468240A1 (de) 1969-06-19
DE1468240B2 DE1468240B2 (de) 1973-02-01
DE1468240C3 true DE1468240C3 (de) 1973-09-27

Family

ID=22626381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1468240A Expired DE1468240C3 (de) 1962-02-09 1963-01-30 Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Halogenathinyl 19 nor 4 androsten 17 beta öl 3 on

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3248405A (de)
BR (1) BR6346834D0 (de)
CH (1) CH480310A (de)
DE (1) DE1468240C3 (de)
GB (1) GB1022862A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128815C (de) * 1965-03-16

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2774777A (en) * 1952-11-12 1956-12-18 Syntex Sa 17alpha-methyl-19-nortesterone
US3019241A (en) * 1959-05-04 1962-01-30 Ercoli Alberto Process for the preparation of enolethers of delta4-3-ketosteroids
US3032563A (en) * 1959-06-04 1962-05-01 Roussel Uclaf 16-ethynylated steroid compounds and process for their production
US3072646A (en) * 1961-03-02 1963-01-08 Merck & Co Inc Novel 6-chloro-17alpha-haloethynyl-19-norandrostadienes and processes

Also Published As

Publication number Publication date
DE1468240B2 (de) 1973-02-01
GB1022862A (en) 1966-03-16
DE1468240A1 (de) 1969-06-19
CH480310A (de) 1969-10-31
US3248405A (en) 1966-04-26
BR6346834D0 (pt) 1973-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2349024A1 (de) 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione
DE1468240C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Halogenathinyl 19 nor 4 androsten 17 beta öl 3 on
DE1232138B (de) Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden
DE1593516C3 (de) 4-Halogen-1,2 alpha; 6,7 betabismethylen-delta hoch 4-3-ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel
DE1618871C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988
DE1468985A1 (de) 17alpha-Alkyl-,17alpha-Alkenyl- und 17alpha-Alkinyl-4,5-epoxy-19-norandrostan-17beta-diole und deren Carbonsaeureester sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
AT233184B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden
DE1593524C3 (de)
AT265541B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 1,2α-Methylen-19-nor-testosterone
AT232204B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Halogenäthinylsteroiden der Androstan- bzw. der 19-nor-Androstanreihe
DE1643008C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17Äthinyl-Delta hoch 16 -steroiden
AT225858B (de) Verfahren zur Herstellung von 3β-Acyloxy- und 3β-Hydroxy-6-methylpregna-5, 16-dien-20-on
DE1813083A1 (de) 17alpha-Acyloxy-11ss-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dione und deren Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE1493174C (de) 6-Chlor-l,2 alpha; 16,17 alphabismethylen- Delta hoch 4,6- pregnadien-3,20-dion, diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von 1,2 alpha; 16,17 alpha-Bismethylen- Delta hoch 4,6-pregnadienen
DE2256866C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17 alpha- oder 17beta-Hydroxy-Verbindungen der 20-Ketopregnan- oder -17alpha-pregnanreihe
DE1643017C3 (de) Verfahren zur Herstellung von e-Chlor-1,2alpha-methylen-Delta noch 4,6-pregnadienen
DE1793703C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy-19-norpregna-4-en
DE1238021B (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnanreihe
DE1493177C3 (de) l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Stoffe enthaltende Mittel
AT354660B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 12- dehydrodigoxinmono-4''-oder -3''-alkylaethern
AT219609B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten und deren Salzen
DE2161767A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
DE1094258B (de) Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden
DE1543467A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 6,6-AEthylenpregnenen
DE1113453B (de) Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten

Legal Events

Date Code Title Description
SH Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)