DE1643017C3 - Verfahren zur Herstellung von e-Chlor-1,2alpha-methylen-Delta noch 4,6-pregnadienen - Google Patents

Description

6-Chlor- l,2(j-methylen-J*'^b-pregnadiene besitzen therapeutische wertvolle Eigenschaften.

Diese Verbindungen werden zum Beispiel gemäß DT-AS 11 58 966 aus der chlorfreien Verbindung über das mit Persäuren erhältliche 6a,7a-Epoxid und durch anschließende Spaltung des Epoxids mit Chlorwasserstoff hergestellt. Das Arbeiten mit den unbeständigen und aggressiven Persäuren bei tiefen Temperaturen macht das bekannte Verfahren aufwendig und kompliziert. Darüber hinaus müssen Nebenreaktionen in Kauf genommen werden, die die Ausbeute an a-Epoxid stark mindern.

Es wurde nun gefunden, daß die leichter zugänglichen 6,7-Epoxide mit Chlorwasserstoff überraschenderweise ebenfalls die gewünschten 6-Chlor-,4⁴⁶-pregnadiene liefern. Die erfindungsgemäß angewendeten /9-Epoxide werden durch Umsetzung der entsprechenden ^-Steroid verbindungen mit N-Chloracylamid oder mit tert.-Butylhypochlorit bei Raumtemperatur und durch anschließende Behandlung des primär gebildeten 7-Chlor-6-hydroxysteroids mit einer Base in übersichtlicher und gut kontrollierbarer Weise hergestellt. Bei dieser Umsetzung treten praktisch keine Nebenreaktionen auf, die die Ausbeute ungünstig beeinflussen.

Das aus 7a-Chlor-6j3-hydroxysteroid gebildete 6Jß-Epoxid wird erfindungsgemäß mit Chlorwasserstoff zum 6-Chlor-7-hydroxysteroid geöffnet, welches unter Wasserabspaltung zum ö-Chlor-^-Steroid weiterreagiert. Daß nach der öffnung des Epoxids nicht diejenige Verbindung entsteht, die zur Bildung des Epoxids geführt hai, ist überraschend und steht im Widerspruch zur Regel von Fürst und Plattner (HeIv. chim. Acta32(1949)275).

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4⁴⁶-pregnadienen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4⁴⁶-pregnadienen der allgemeinen Formel

CH,

C=O

r-R,

worin Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R₂ eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Ri und R₂ gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6,7/?-Epoxid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und gegebenenfalls eine im Verlauf der Reaktion aus einer 1,2a- bzw. 16,17a-Methylengruppe entstandene la- bzw. 16a-Chlormethylgruppe mittels einer Base in die 1,2a- bzw. 16,17a-Methylengruppe zurückverwandelt und gewünschtenfalls anschließend vorhandene freie Hydroxygruppen verestert

Die Öffnung des 6,7-Epoxids mit Chlorwasserstoffsäure unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 6-Chlor-4⁶-Gruppierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die 1,2a- und 16,17a-Methylengruppe werden gleichzeitig unter Bildung einer la- bzw. 16a-Chlormethylgruppe geöffnet, so daß man zur Rückbildung des Cyclopropanringes das Reaktionsprodukt anschließend noch mit einer Base behandeln muß. Als Basen kommen sowohl anorganisehe, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, als auch organische Basen, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin usw. in Frage. Bei Verwendung anorganischer Basen wird die Chlorwasserstoffspaltung zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung vorgenommen. Als Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise die Siedetemperaturen der betreffenden Lösungsmittel geeignet. Der gewünschte Ringschluß zum 1,2-Methylen kann aber auch durch bloße Filtration der in einem organischen Lösungsmittel gelösten 1-Halomethylverbindung über Aluminiumoxid so erfolgen, wobei die Anwendung erhöhter Temperaturen überflüssig wird.

Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder der Um satz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.

Als Säurereste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemio gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die

ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure,' Trirethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidino essigsaure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.; ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel-und Phosphorsäure. "

Die als Ausgangsstoffe des erfindimgsgemäßen Verfahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht beschriebenen 6,7/J-Epoxide werden beispielsweise wie folgt hergestellt:

Auf 8,0 g l_:2«-Methylen-4⁴*-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 150 ml Ameisensäure läßt man 25 ml tert-Butylhypochlorit unter Rühren einwirken. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung tropfenweise in 150 ml Eiswasser versetzt Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet Das so erhaltene rohe 7«-Chlor-1,2a-Methylen-4⁴-pregnen-6/?,l 7a-diol-3,20-dion-6-formiat-17-acetat wird in 100 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 200 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,3 g 6,70-Oxido-l,2«-methylen-,d⁴-pregnen-17<xol-3,20-dion-acetat

In analoger Weise werden die 6,7-Epoxide entsprechender 1,2«-Methylen-l,2a;!6,17«-Oimethylen- und 1,2«-Methylen-16a-methylderivate hergestellt.

B e i s ρ i e I 1

500 mg 6,7j?-Oxido-l,2a-methylen-4⁴-pregnen-17Ä-ol-3,20-dion-acetat (F. 241-242°C) werden in 25 ml Eisessig mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe

6-Chlor- la-chlormethyl-4⁴⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat wird in 20 ml Kollidin 30 Minuten unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Danach wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft Es werden, nach Auftrennung über präparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisation aus Isopropyläther, 290 mg 6-Chlor- 1,2λ-methylen-zl⁴'⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 198,5- 199,5°C erhalten.

Beispiel 2

400 mg 6,7JJ-Oxido-l,2«-methylen-4⁴-pregnen-17(xol-3,20-dion-acetat werden in !6 ml absolutem Dioxan mit 5,6 ml 4,4 n-Chlorwasserstoffsäure in Dioxan versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.

Das so erhaltene Substanzengemisch von 6-Chlor-1,2a-methylen-4⁴⁶-pregnadien-l 7f%-ol-3,20-dion-acetat und 6-Chlor-1 ot-chlor-methyl-id^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat wird in 15 ml Kollidin 30 Minuten in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt Es werden 245 mg 6-Chlor-1,2a-methylen-.d⁴'⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 199 - 200⁰C erhalten.

Beispiel 3

1,2 g ypg

3.20-dioncapronat werden in 60 ml Eisessig mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaklionslösung wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in MethylenchJorid aufgenommen. Die mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-la-chIormethyl-.d⁴-⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-capronat wird in 15 ml Benzol gelöst und auf eine mit 15 g Aluminiumoxid (basisch, Aktivitätsstufe II) beschickte Säule gegeben. Man läßt die Säule 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und eluiert dann mit Benzol 0,6 g 6-Chlor-l,2«-methylend⁴°-pregnadien-17<x-ol-3,20-dion-capronat als öl.

UV

Beispiel 4

450 mg 6,7j3-Oxido-16a-melhyl-l,2*-methylen-.4⁴-pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat werden — unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen — in 6-Chlor-1 öa-methyl-1,2a-methylen-^⁴⁶-pregnadien-1 7λ-οΙ-3.20-dion-acetat überführt. Ausbeute: 213 mg vom Schmelzpunkt 204-206⁰C.

UV:628i = 17 300.

Beispiel 5

800 mg 6,70-Oxido-16«,17a-dimethylmethylendioxyl,2«-methylen-4⁴-pregnen-3,20-dion werden — unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen — in 6-Chlor-1 C«,l 7«-dimethylmethylendioxy-1,2«-methy-Ien-zl⁴'⁶-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute: 655 mg vom Schmelzpunkt 297 - 300⁰C.

UV:e₂8i = 17 100.

Beispiel 6

600 mg 6,7j9-Oxido-1,2«-me thylen-4⁴-pregnen-1 7λ-ol-3,20-dion (F: 280-283°C) werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen — in 6-Chlor-1,2a-methylen-^-⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion überführt. Ausbeute: 351 mg vom Schmelzpunkt 240-242⁰C.

UV:e₂83=17 200.

Beispiel 7

100 mg 6,7i3-Oxido-l,2a;16,17<x-dimethylen-zl'^l-pregnen-3,20-dion werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen — in 6-Οι1ογ-1,2λ:16,17λ-dimethylen-Zl⁴⁶-pregnadien-3,20-dion überführt. Ausbeute: 43 mg vom Schmelzpunkt 230-231° C.

UV:e₂82=17 100.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   worin R₍ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6,7/J-Epoxid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und gegebenenfalls eine im Verlauf der Reaktion aus einer 1,2a- bzw. 16,17a-Methylengruppe entstandene la- bzw. lea-Chlormethylgruppe mittels einer Base in die 1,2«- bzw. 16,17a-Methylengruppe zurückverwandelt und gewünschtenfalls anschließend vorhandene freie Hydroxygruppen verestert.