DE2137546A1 - Verfahren zur Herstellung von 17beta Acyloxysteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17beta Acyloxysteroiden

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DE2137546A1 DE19712137546 DE2137546A DE2137546A1 DE 2137546 A1 DE2137546 A1 DE 2137546A1 DE 19712137546 DE19712137546 DE 19712137546 DE 2137546 A DE2137546 A DE 2137546A DE 2137546 A1 DE2137546 A1 DE 2137546A1
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Description

DR. STEPHAN G. BESZEOES
PATENTANWALT
DACHAU bei MÜNCHEN
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AM HEIDEWEG 2
TEtEPHOM: DACHAU 43
Postscheckkonto Manchen 1333 Bankkonto Nr. SO 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
P 3M
B e s c Ii r e i b u η g
zur Patentanmeldung
EICHTER GEDEOIT VEGYESZEa?! GYAR R. T.
Budapest, Ungarn
"betreffend
Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acyloxysteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1?ß- -Acyloxysteroiden durch Acylierung von 17ß-Hydroxysteroiden, insbesondere solchen, die im Α-Ring eine enolisierbare Oxogruppe aufweisen.
Diese Acylderivate zeichnen sich durch wertvolle biologische Wirkungen aus. So ist beispielsweise 17c(-Äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4--en-3-on eine peroral verabreichbare progestative Verbindung (US-Patentschrift 2 964 537). Außerdem können auch viele dieser Verbindungen als Ausgangssubstanzen zur Herstellung weiterer
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ORIGINAL INSPECTED
ähnliche biologische Wirkungen aufweisender Derivate verwendet' werden. Von dem oben erwähnten 17«(-A'thinyl-17ß-acetoxyö'str-zl~ -en-3-on wird beispielsweise bei der Synthese des in der Thera-. pie· vorteilhaftere Eigenschaften als die (Jrundverbindung aufweisenden 17</-lthinyl-17ßT3ß-dihydroxyöstr-4-en-3ß,17ß-diacetat ausgegangen [The Chemistry and Biology of 17-substituted Estrene-3ß,17ß-diols. P. Colton, P. Klimstra: Hormonal Steroids 2, 23-30 (1961)]. ■ .
Aus dem Schrifttum sind mehrere Verfahren zur Acylierung von Hydroxysteroiden bekannt. Die Acylierung von primäre und sekundäre Hydroxygruppen aufweisenden Derivaten ist von einigen Ausnahmen, wie in Allylstellung befindliche Hydroxygruppen aufweisenden oder sterisch gehinderten Hydroxysteroiden, abgesehen unter milden Reaktionsbedingungen leicht mittels saurer oder alkalischer. Katalyse durchzuführen, wobei praktisch keine Nebenreaktionen vor sich gehen.
Die Acylierung von tertiäre Hydroxygruppen aufweisenden Verbindungen ist ebenfalls mittels der erwähnten sauren oder alkalischen Katalyse durchführbar, verläuft aber nur unter energischeren Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei Temperaturen über 1öO°C oder längeren Reaktionszeiten, vollständig, so daß die Reaktion von Nebenreaktionen begleitet ist, wenn das Molekül auch andere empfindliche Substituenten, zum Beispiel Äthinyl- oder Oxogruppen, aufweist. Im Falle enolisierbarer Qxogruppen kann sich das sogenannte Enoldiacetät bilden, das nur durch selektive Hydrolyse in das gewünschte Produkt über- , führt werden kann.
Die Acylierung von enolisierbare Oxogruppen aufweisenden tertiären Hydroxyderivaten, beispielsweise von'.*17o(-Äthiny.l- ■ -17ß-hydroxyöstr-4~-en-3-on (Noräthisteron) , 17^-Methy 1-17ß~ ·:■.: -hydroxyandrost-^-en-3-on (Methyltestosteron) oder' 1-7<K-Methyl—. -17ß-hydroxyöstr-4-e"n-3-on (19-iTormethyltestosteron) , wurde gemäß Schrifttumsangaben bisher nach den folgenden Verfahren
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durchgeführt.
■ In Gegenwart von basischen Katalysatoren (Pyridin) durchgeführte Verfahren sind in den deutschen Patentschriften 1 017 166 und 1 126 384, den britischen Patentschriften 841 411, 887 721 und 922 877, der belgischen Patentschrift. 619 037, der französischen Patentschrift 1 349 991 und der niederländischen Patentanmeldung 65 05 879 beschrieben. Diesen Verfahren ist gemeinsam, daß die Acylierung mit Essigsäureanhydrid bei Temperaturen über 10O0G während 0,5 his 16 Stunden durchgeführt wird. Die so hergestellten Produkte sind erst nach mehrmaliger Umkristallisation ,oder andersartiger Reinigung verwendbar und die Ausbeuten erreichen kaum 80%.
Bekannt ist auch die in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführte Acylierung von 17oi-Athinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en- -3-on beziehungsweise von anderen in 17-Stellung eine tertiäre Hydroxygruppe aufweisenden Derivaten (deutsche Patentschrift 1 017 166; US Patentschrift 2 964 537). Mit diesen Verfahren, bei welchen die Umsetzung in einem Säureanhydrid oder einem Gemisch von einem Säureanhydrid und Benzol' in Gegenwart von p- -Toluolsulfonsäure als Katalysator bei Zimmertemperatur oder höheren Temperaturen durchgeführt wird, ist., wenn das Molekül auch eine enolisierbare Oxogruppe aufweist, die Synthese von 3-Oxo-17-acyloxyverbindungen nur in 2 Reaktionsstufen zu verwirklichen; so wird beispielsweise das durch Acetylierung von 17ci-£thinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on erhaltene 1 Tef-Ä thinylöstr-3,5-dien-3,17ß-diol-i7</-3,17-diacetat durch selektive Hydrolyse in die eine freie 3-Oxogruppe aufweisende in der 17- -Stellung veresterte Verbindung überführt.
17oC-Äthinylöstr-3,5-dien-3)17ß-diol-3,17-d.iacetat kann auch nach dem in der US-Patentschrift 3 404 150 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach diesem Verfahren wird die erste Reaktionsstufe, nämlich die Herstellung des Enoldiacetates, in
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Essigsäureanhydrid durch Jodkatalyse bewerkstelligt und danach wird das gewonnene Produkt in Methanol in Gegenwart von konzentrierter Salz säure hydrolysiert.
Nach dem in der US-Patentschrift 3 408 371 beschriebenen Verfahren -wird in grundsätzlich anderer Weise, nämlich ohne Ka-.talysator in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Xylol durch azeoi
acetyliert,
durch azeotrope Destillation bei Temperaturen über 10O0C
Es ist auch noch eine in Gegenwart von Calciumcarbid oder Calciumhydrid durchgeführte" Acetylierung bekannt, die aber ebenfalls bei höheren Temperaturen, und zwar bei der Siedetemperatur des Essigsäureanhydrides vorgenommen wird (Monatshefte für Chemie 97, 62 £i966j ; Journal für Praktische Chemie 311,
• Von den bekannten Verfahren ist die Veresterung durch Basenkatalyse (im allgemeinen mit Pyridin) nur bei Temperaturen über 1000C und mit mehrstündigen; Reaktionszeiten in der Weise durchführbar, daß das Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion gewonnen werden kann. Ein analytisch reines und eine zur Verwendung als Zwischenprodukt genügende Qualität aufweisendes Produkt ist nur nach mehrmaliger Reinigung in höchstens 80%-iger Ausbeute herstellbar, weil im Laufe der bei höheren Temperaturen vorgenommenen mehrstündigen Umsetzung beispielsweise die Äthinylgruppeη angegriffen werden und außerdem das Endprodukt durch etwa 10% Enoldiacetat verunreinigt ist,
Bei der durch p-Toluolsulfonssure oder Jod katalysierten Acetylierung bildet sich das Enold iacetat, aus dem erst in einer getrennten Stufe durch Hydrolyse eine Verbindung, die eine freie 3-Oxogruppe aufweist, hergestellt werden kann. Da die Reaktion nur in 2 Stufen zu bewerkstelligen ist, beträgt die Ausbeute etwa 70%. Außerdem ist die Gewinnung des Produk-
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tes langwierig und kompliziert.
Die in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Xylol durchgeführte azeotrope Acetylierung ergibt bessere Ausbeuten, dieses Verfahren ist jedoch hinsichtlich der Versuchsbedingungen außerordentlich empfindlich, da nämlich schon Spuren von Mineralsäuren beziehungsweise die praktisch nicht zu vermeidende Anreicherung von organischen Säuren, beispielsweise von Essigsäure, wahrend der azeotropen Destillation bei den hohen Temperaturen zu Nebenreaktionen führen. Die Durchführung der Umsetzung im technischen Maßstab stößt somit auf Schwierigkeiten.
Das- Verfahren' der Acylierung in Gegenwart von Calciumhydrid oder Calciumcarbid erfordert hohe Temperaturen, mehrstündige Reaktionszeiten, eine Aufarbeitung durch Extraktion und eine mehrmalige Reinigung des Endproduktes. Nur so ist ein analytisch reines und als Zwischenprodukt verwendbares Produkt zu erhalten. Bei diesem Verfahren gehen neben der Bildung des sogenannten Enoldiacetates auch andere Nebenreaktionen vor sich.
Im Laufe von Versuchen der Anmelderin, welche die Behebung der oben erwähnten Nachteile der bekannten Verfahren zum Ziele hatten, wurde festgestellt, daß das gewünschte Endprodukt in einfacher Weise bei Zimmertemperatur in 1 Reaktionsstufe und nahezu quantitativer Ausbeute herstellbar ist, wenn die Acylierung mit Essigsäureanhydrid oder einem anderen organischen Anhydrid, vorzugsweise in einem einige Mole betragenden Überschuß und in Eisessig oder einem anderen, in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart einer Lewis-Säure und/oder anderen Säurelösung, vorzugsweise von Zinkchlorid, Eisen(IIl)-chlorid, AntimontriChlorid, Antimonpentachlorid, Zinnchlorid und/oder insbesondere Chlorwasserstoff gas , durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acyloxysteroiden, insbesondere'solchen, die
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im Α-Ring eine enolisierbare Oxogruppe auf v/eisen, der allgemeinen Formel
OX -
A, B, D, E und F
für einen Acylrest mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen ringförmigen Acylrest oder einen Halogenacylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
einen Ithinylrest, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen Alky-Lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt,
für V/asserstoffatome stehen,
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Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet oder
C und D zusammen
eine Oxogruppe darstellen
be ziehungswe ise
A, B, C, D, E, F und Z von benachbarten Stellungen paarweise, insbesondere E und F beziehungsweise A und B und/oder D und E und/oder F und Z, statt der obigen Bedeutungen eine Doppelbindung beziehungsweise Doppelbindungen darstellen,
durch Umsetzen eines 17ß-Hydroxysteroides der allgemeinen Formel
worin A, B, C, D, E, F, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit organischen Säureanhydriden, vorzugsweise in in Bezug auf die Reaktion inerten-Lösungsmitteln, welches dadurch gekennzeich-
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net ist, daß die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Lewis-Säuren und/oder anderen Säurelösungen, zweckmäßigerweise von salzsaurer Essigsäure, durchgeführt wird und nach dem Zersetzen des überschüssigen Säureanhydrides gegebenenfalls das in geringen Mengen (von einigen Prozenten) vorliegende Enoldiacetat selektiv hydrolysiert wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert wird.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
II
worin X und Y wie oben festgelegt sind und Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt, als Ausgangssubstanzen solche der allgemeinen Formel
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IV ,
worin Y und Z wie in der Formel II festgelegt sind, verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aber selbstverständlich auch auf die Veresterung von' im Α-Ring keine enolisierbare Oxogruppe aufweisenden 17ß-Hydroxysteroiden, beispielsweise von 17c<-Äthinyl-17ß-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on Ci7<?{-lthinyl-17ß- -hydroxy-5(10)-en-3-on], 17<><-Äthinylöstra-1,3,5(1O)-trien-3ß,17ß- -diol £17*-Ithinyl-1,3,5(10)-trien-3ß,17ß-diol] beziehungsweise 17^-Äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en, gut anwendbar.
Das erfindungsgeiaäße Verfahren kann im einzelnen zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt werden: Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III beziehungsweise IV in Eisessig oder in einem anderen in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, gelost oder suspendiert und anschließend wird ein organisches Säureanhydrid,, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trimethylessigsäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid beziehungsweise Chloressigsäureanhydrid, sowie eine für die Katalyse ausreichende Menge einer Lewis-Säure, beispielsweise von Zinkchlorid, Eisen(III)-Chlorid, Zinnchloriden beziehungsweise Antimonchloriden, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird- 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend wird eine etwa dem 50-sten Teil seines Volumens entsprechende Menge Eisessig mit einem Gehalt
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an 4- bis 5% gelöster Salzsäure und etwas mehr als die dem Überschuß an Essigsäureanhydrid entsprechende Menge Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach weiterem 2 bis 5-stündigem Stellen wird das Reaktionsgemisch Wasser zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß gleichzeitig mit dem entsprechenden Lewis-Säure-Katalysator Salzsäure oder eine organische SuIfonsäure, zweckmäßigerweise salzsaurer Eisessig, ebenfalls in .katalytischer Menge zur Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel " III beziehungsweise IV in Eisessig zugegeben wird. In dieser V/eise wird die Reaktionsdauer um das 5 bis 10-fache verkürzt. Nach 10 Minuten wird eine dem überschüssigen Essigsäureanhydrid äquivalente oder etwas größere Menge Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemiscli 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend wird es Wasser zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Nach den obigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise II in einfacher Weise bei Zimmertemperatur in 1 Reaktionsstufe und über 95%-igen Ausbeuten herstellbar. Diese Verbindungen können unmittelbar verwendet werden.
Das Wesen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die in katalytischen Mengen verwendeten Lewis-Säuren die Heterolyse des organischen Säureanhydridmoleküles begünstigen, mit dem Acylkation einen aktiven Komplex bilden und so die Reaktion beschleunigen. Die in katalytischen Mengen verwendete andere Säure, wie Salzsäure, beschleunigt einerseits, vorteilhafterweise in Gegenwart von Lewis-Säuren, ebenfalls die
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Reaktion, andererseits hydrolysiert sie nach dem Zersetzen des überschüssigen Anhydrides mit V/asser das im Laufe der Reaktion in Mengen von einigen Prozenten gebildete Enoldiacetat selektiv zur 3-Oxo-i7-acyloxyverbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht im Vergleich zu den bekannten Verfahren die Acylierung von auch enolisierbare Oxogruppert aufweisenden tertiären Hydroxyderivaten in großer Reinheit und über 95%-igen Ausbeuten in nur 1 Reaktionsstufe.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Durchführung der Umsetzung einfach ist und leicht in den technischen Maßstab übertragen werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
-Äthi'ny 1-17ß-hydroxy ö s tr-4-en-3-on-17-ace tat
a) Es wurden 5 g 17^-Äth-inyl-17ß-hydroxyöstr-4—en-3- -on in 50 cnr Eisessig suspendiert und zur Suspen-
7.
sion wurden unter kräftigem Ruhren 10 cnr Essig- ♦ säureanhydrid und 1 g Zinkchlorid zugegeben. Nach einige Minuten langem Rühren wurde die Suspension klar. Zum Reaktionsgemisch wurden nach 2,5 Stunden langem Rühren bei Zimmertemperatur . 1 cur 4-% Salzsäure enthaltender Eisessig und 3 cnr Wasser zugegeben. Nach noch 2 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 500 cnr Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene weiße 17^-Äthinyl- -17ß-hydroxyöstr-4— en-3-on-17-acetat wurde ab- . filtriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet«
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Ausbeute: 5,5 g (96% der Theorie) Schmelzpunkt: 158 bis 1600C; Q*] Jp = -29° (Chloroform).
Analyse;
berechnet: C = 77,61%, H = 8,29%, 0 = 14,10%; gefunden: C = 77,57%·, H = 8,35%, 0 = 14,15%·
b) Es wurden 250 g 17<{-'A.thinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on in 2 500 cnr Eisessig suspendiert und anschließend wurden bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren 500 cnr Essigsäureanhydrid, 50 cnr 4% Salzsäure enthaltender Eisessig und 50 g Zi'nkchlorid zugesetzt. Fach 6 bis 10 Minuten langem Rühren wurde die Suspension klar. Das Reaktionsgemisch wurde noch 10 Minuten gerührt, und danach wurden im Laufe von 10
7.
bis 15 Minuten 150 cnr Wasser in der Weise zugegeben, daß die Temperatur 40°C nicht überstieg. Das Reak— tionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen .und anschließend wurde es 25 1 Eiswasser zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. So wurden 281 g (98,5% der Theorie) 17^-Ithinyl-17ß- -hydroxyöstr^-en-J-on-^-acetat erhalten. Schmelzpunkt: 159 his 161°C; ϊ&Ίψ = -29° (Chloroform).
c) Es wurden 5 g 17/-A'thinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on
•χ
in 50 cnr Eisessig suspendiert und anschließend wurden zur Suspension bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren 10'cnr Essigsäureanhydrid, 1 cnr 4% Salzsäure enthaltender Eisessig und 1 g Eisen(III)- -chlorid zugegeben. Nach einigen Minuten, während welcher die Suspension sich klärte, wurden 3 cnr Wasser in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur
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40 C nicht überstieg. Nach 2,5 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatür wurde das Reaktionsgemisch 500 cur Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17<{-Ä'thinyl- -17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5j6 g (98% der Theorie). Schmelzpunkt: 157 bis 159°G; CO ^5 = -28,5° (Chloroform).
Beispiel 2
17ij(-Äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-17-acetat
Es wurden 5 g 17c(-lthinyl-17ß-liydroxyöstr-4-en in 50 cur Eisessig gelöst und anschließend wurden unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur 10 cmr Essigsäureanhydrid, 0,5 g Zinkchlorid und 1 cur 4% gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach wurde es 500 cur Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17^-&thiny1- -17ß-&ydroxyöstr-4^en-17~acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5S6 g (97,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 158 bis 1610G. :
Analyse: .
berechnet: C = 80,93%, H = 9,26%, 0 = 9,8%; gefunden: C = 80,76%, H = 9,32%, 0 = 10,00%.
Beispiel 3
17oi-Methyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on-'f7-acetat
Es wurden 25 g 17ii'-Methyl-17ß-liydroxyöstr-4-en-3-on in 250 CFi Eisessig suspendiert und anschließend wurden 40 cm
Essigsäureanhydrid, 5 cnr 4% gelöste Salzsäure enthaltender
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Eisessig und 2 g Antimontrichlorid zur Suspension zugegeben. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren' wurde die Suspension klar und nach noch 10 Minuten dauerndem Rühren wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid mit 15 car" Wasser zersetzt. Nach 2 Stunden langem Stehen "bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 2,5.1 Eiswasser zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. So wurden 27,8 g (97% der Theorie) 17^-Methyl-17ß-hydroxyöstr~4-en-3-on- -17-acetat erhalten. Schmelzpunkt: 100 bis 103°C; Jp = +21° (Dioxan),
Analyse:
berechnet: C = 76,32%, H = 9,15%, 0 = gefunden: G = 76,20%, H = 9,21%, 0 = 14,55%,
Beispiel 4
17/-Methyl-17ß-hydroxyandrost-4--en-3-ori-17-acetat
Es wurden 10 g 17^-Methyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3~on in
•z
100 cnr Eisessig bei Zimmertemperatur gelöst und anschließend
■x ■ *
wurden 8 cnr Essigsäureanhydrid, 0,5 g Zinkchlorid und 2 cnr 5% gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig zugesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das überschüs-
■z
sige Essigsäureanhydrid mit 6 cnr Wasser zersetzt, wobei darauf zu achten war, daß während der Zugabe des Wassers die Temperatur 400C nicht überstieg. Nach noch 3 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 1 000 cnr Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17<4-Methyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 11 g (96,2% der Theorie). Schmelzpunkt: 173 bis 1750C^fOfj|5 = +89° (Chloroform).
. . :■■■ - 15 -
λ q / 3
Analyse: G = 76 ,70%, H = 9 ,56%, O = 15 ,95%;
berechnet: C = 76 ,85%, H « 9 ,45%, O = 15 ,85%.
gefunden: Beispiel 5
17^-lthinyl-17ß-hydroxyöstr-4--en-5-on-17-acetat
Es wurden 5 g 17^-Äthin.yl-17ß-hydroxyöstr-4-en-5-on in 50 er Chloroform gelöst und anschließend wurden 10 cnr Essigsäur eanhydr id' und 1 g Zinkchlorid zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 'Zimmertemperatur gerührt und danach wurden 1 cm 4% gelöste Salzsäure enthaltendes Chloroform und 6 cm Wasser zugesetzt. Nach noch 2 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 cnr Chloroform verdünnt und danach mit Wasser und verdünnter Natriumbicafbonatlösung säurefrei gewaschen. Die Chloroformlösung wurde nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand wurde mit η-Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet. So wurden 5,2 g (91% der Theorie) 17o(-lthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-5-on-17- -acetat erhalten. Schmelzpunkt: I58 bis 1600C; C0^Jp = 28,7° (Chloroform). · ·
Patentansprüche
209808/1895

Claims (8)

  1. Pateηtansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 1?ß-Acyloxysteroiden, insbesondere solchen, die im Α-Ring eine enolisierbare Oxogruppe aufweisen, der allgemeinen Formel
    worin
    für- einen Acy Ire st mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen ringförmigen Acylrest oder einen HaIogenacylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
    einen Äthinylrest, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen bedeutet,
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    0 9 8 0 8/1895
    A, B, D, E und C
    C und D zusammen
    Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt,
    für Wasserstoffatome stehen,
    Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet
    oder
    eine Oxogruppe darstellen
    "b e ζ i ehung s weise
    A, B, C, D, E, F und Z von benachbarten Stellungen
    paarweise, insbesondere E und F beziehungsweise A und B und/oder D und E und/oder F und Z, statt der obigen Bedeutungen eine Doppelbindung beziehungsweise Doppelbindungen darstellen,'
    durch Umsetzen eines 17ß-Hydroxysteroides der allgemeinen Formel
    III
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    209808/1835
    worin A, B, G, D, E, F, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit organischen Säureanhydriden, vorzugsweise in in Bezug auf die Reaktion inerten'Lösungsmitteln,·dadurch ge-. . ·■ kennzeichnet, daß man die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Lewis-Säuren und/oder anderen Säurelösungen, zweckmäßigerweise von . salzsaurer Essigsäure, durchführt und nach dem Zersetzen des überschüssigen Säureanhydrides gegebenenfalls das in geringen Mengen vorliegende Enoldiacetat selektiv ' hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Eeaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert.
  2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Säureanhydrid Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid., Trimethylessigsäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid (c-Pentylpropionsäureanhydrid) beziehungsweise Chloressigsäureanhydrid verwendet.
  3. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Zinkchlorid, Eisenchlorid beziehungsweise Antimonchloride verwendet.
  4. 4-.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Eisessig beziehungsweise Chloroform verwendet.
  5. 5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierungsreaktion bei Zimmertemperatur durchführt.
  6. 6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssubstanz eine solche der allgemeinen Formel
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    worin X wie im Anspruch 1 festgelegt ist und Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt, verwendet.
  7. 7·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangs substanz 17<>{-.&thinyl--17ß- -hydroxyöstr-4—en-3-on, 17ii-Methyl-17ß-b-y(iroxyöstr-4- -en-3-on beziehungsweise 17"i-Methyl-17ß-hydroxyandrost- -4—en-3-on verwendet.
  8. 8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssubstanz 17ö(/-ii-thinyl-17ß- ' -hydroxyöstr-5(iO)-en-3-pn, 17o(-Äthinylöstra- -1j3,5(iO)-trien-3ß,17ß--diol beziehungsweise -Jthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en verwendet.
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