DE1199262C2

DE1199262C2 - Verfahren zur Herstellung von 5alpha-Brom-6beta-hydroxysteroiden

Info

Publication number: DE1199262C2
Application number: DE1963N0023808
Authority: DE
Inventors: Johannes Andreas Hanegraaf
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1962-09-25
Filing date: 1963-09-25
Publication date: 1973-10-31
Also published as: DE1199262B

Description

R₁-O-R₂

worin R₁ und R₂ aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchführt und als Ausgangsverbindungen solche J⁵-Steroide verwendet, die keine weiteren unter den Verfahrensbedingungen reaktionsfähigen Doppelbindungen oder Substituenten enthalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Äther Diäthyläther verwendet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6/?-hydroxysteroiden, durch Reaktion eines J⁵-Steroids mit hypobromiger Säure oder einem hypobromige Säure liefernden Mittel in Gegenwart eines aliphatischen Äthers.

Es ist bekannt, daß ungesättigte Steroide mit hypobromiger Säure in die entsprechenden Bromhydrinverbindungen übergeführt werden können. So erhält man, ausgehend von einem z)⁹'¹¹'-Steroid, eine 9a-Brom-ll/?-hydroxyverbindung und ausgehend von einem J⁵-Steroid die entsprechende 5a-Brom-6y3-hydroxyverbindung.

Besonders in den letzten Jahren gewann die zuletzt erwähnte Gruppe vonBromhydrinverbindungen große Bedeutung in Verbindung mit der Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 19-Norsteroiden. Denn bis vor kurzem wurden 19-Norsteroide durch Dehydrierung von J⁴-3-Keto-steroiden in 1(2) - Stellung Aromatisierung der entstandenen zf^-S-Keto-steroide und Überführung der so entstandenen z)¹³.⁵(¹⁰)-3-Hydroxy-steroide in z)⁴-3-Keto-19-norsteroide, z. B. 19-Nortestosteron, die 17-Alkylderivate desselben, 19-Norprogesteron und ähnliche durch Reduktion nach Verätherung in 3-Stellung hergestellt.

Ein besseres Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden besteht darin, daß man 6/3-Hydroxy-10-methylsteroide, durch Oxydation mit einem Metallacylat in 6,19-Oxidosteroide überführt, den 6,19-Oxidoring durch Reduktion öffnet, um 19-Hydroxydsteroide zu erhalten, die, gegebenenfalls nach vorheriger Oxydation der 19-Hydroxylgruppe, durch Behandlung mit einer starken Base in 19-Norsteroide umgewandelt werden.

Die als Ausgangsprodukte in diesem Verfahren verwendeten 6/?-Hydroxysteroide können jetzt auf elegante Weise aus zl⁵-Steroiden durch Umwandlung der letzteren in die entsprechenden 5a-Brom-6/?-Hydroxyverbindungen mittels unterbromiger Säure nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Anwesenheit eines Bromatoms in 5-Stellung in diesen Ausgangsstoffen ist in vielen Fällen ein großer Vorteil, da die meisten der biologisch wirksamen 19-Norsteroide zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung tragen und eine solche Bindung sehr leicht durch Dehydrobromierung des entsprechenden 5 a-Bromsteroids eingeführt werden kann.

Nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren werden 5a-Brom-6/?-hydroxydsteroide durch Reaktion von zf⁵-Steroiden mit unterbromiger Säure oder unterbromige Säure bildenden Stoffen hergestellt, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Uberchlorsäure, ausgeführt wird.

Diese bekannten Umsetzungen werden in Gegenwart von Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt. Experimentelle Versuche zeigten, daß die Reaktion in dieser Ausführungsart höchstens eine Ausbeute von 70 bis 75 Gewichtsprozent liefert. Verwendet man andere Lösungsmittel, z. B. Alkohole, insbesondere tertiäre Alkohole, dann erhält man sogar noch niedrigere Ausbeuten, während andere, z. B. Ketone oder Äthylacetat, im besten Fall eine leichte Verbesserung der Ausbeute, gegenüber der mit Dioxan erhaltenen, ergaben (75 bis 8O°/o).

Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß eine beträchtliche Verbesserung der Ausbeute erzielt wird, wenn die Reaktion in einem aliphatischen Äther der allgemeinen Formel:

worin R₁ und R₂ je einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, durchgeführt wird, wobei als Ausgangsverbindungen solche zl⁵-Steroide verwendet werden, die keine weiteren unter den Verfahrensbedingungen reaktionsfähigen Doppelbindungen oder Substituenten enthalten.

Im allgemeinen betragen jetzt die Ausbeuten an Bromhydrinverbindungen 95 bis 100 Gewichtsprozent, was eine Zunähme von etwa 20% oder mehr gegenüber den mit den üblichen Lösungsmitteln erzielten Ausbeuten bedeutet.

Als Beispiele verwendbarer Äther sind zu erwähnen: Dimethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther, Di-isopropyläther, Di-isobutyläther oder Butylmethyläther. Gewöhnlich wird Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet.

Die Anlagerung der unterbromigen Säure an zl⁵-Steroide kann durchgeführt werden, indem man das betreffende Steroid in einem entsprechenden aliphatischen Äther löst und unterbromige Säure oder ein unterbromige Säure lieferndes Mittel in Gegenwart von Wasser hinzufügt.

Als unterbromige Säure liefernde Mittel sind zu nennen: N-Bromderivate niedriger aliphatischer Carbonsäureamide oder -imide, ζ. B. N-Bromacetamid und N-Bromsuccinimid, oder andere Verbindungen, z. B. Dibromdimethylhydantoin. Vorzugsweise verwendet man N-Bromacetamid. Man führt die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Überchlorsäure oder Schwefelsäure, aus. Erstere Säure wird bevorzugt.

Reaktionsdauer und Temperatur sind nicht an strenge Grenzen gebunden, doch wird die Reaktion gewöhnlich in 10 bis 60 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Auch die Konzentration der Steroidlösung hat keine

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besondere Bedeutung: Günstige Ergebnisse wurden Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 20° C gerührt

mit 5 bis 100 ml Äther je 1 g Steroid erzielt. und hierauf die Reaktion durch Zusatz von Natrium-

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand suffit unterbrochen.

nachstehender Beispiele erläutert. Es wurde nach Beispiel I aufgearbeitet und kristalli-. it ⁵ siert, wobei 3/3,6/3, n/^Trihydroxy-Sa-bromandrostantfeispiel 1 3,17-diacetat, in einer Ausbeute von 97,5 Gewichts-Einer Suspension von 10 g .d⁵-3/3,17-Dihydroxy- prozent erhalten wurde; Schmelzpunkt: 175 bis androsten-3-acetat-17-benzoat in 150 ml Diäthyläther 176° C; [a]_D = -35° C (1% in CHCl₃ bei 20° C). wurden 3,5 g N-Bromacetamid und ein Gemisch von Dasselbe Resultat wurde bei Verwendung von 4 ml Überchlorsäure und 10 ml Wasser zugegeben io N-Bromsuccinimid erhalten.

und hierauf das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei In analoger Weise wurde zf⁵-3/?-Acetoxy-l 7/5-benz-

20° C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe oxyandrostan durch Anwendung von Di-isopropyl-

einer Lösung von Natriumsulfit unterbrochen, hierauf äther in einer Ausbeute von 94,5 Gewichtsprozent in

die Ätherschicht abgetrennt, nacheinander mit einer die entsprechende 5a-Brom-6/Miydroxyverbindung

Lösung von 5'%igem Natriumsulfit, mit Wasser, mit 15 umgewandelt; Schmelzpunkt: 166 bis 168° C; [<x]_D

einer 5°/oigen Natriumbicarbonatlösung und wieder = — 7° C (l^fl/o in CHCl₃ bei 20° C).
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dann

wurde die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet Beispiel III
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und 20 Einer Suspension von 100 g z)⁵-3/?-Acetoxy-17-keto-Hexan umkristallisiert, wobei man 3/5,6/3, 17/3-Tri- androsten, in 1250 ml Dimethyläther wurden bei hydroxy-5α-bromandrostan-3-acetat-17-benzoat in 15° C 35 g N-Bromacetamid, 20 ml Überchlorsäure einer Ausbeute von 100 Gewichtsprozent erhielt; und 50 ml Wasser zugegeben und hierauf das Reak-F. 153 bis 156° C (Zersetzung). tionsgemisch 20 Minuten bei 18° C gerührt. Dann Die oben beschriebene Umsetzung wurde auch in 25 wurde das Gemisch nach Beispiel I weiterbehandelt, bisher üblichen Lösungsmitteln durchgeführt. wobei man 3/3,6_/S-Dihydroxy-5a-brom-17-keto-andro-Die Ergebnisse dieser Vergleichsversuche waren stan-3-acetat in einer Ausbeute von 96 Gewichtsprowie folgt: zent erhielt; Schmelzpunkt: 175 bis 176° C; [«]_D

. , . , _t =0 ± 2° C (l«/o in CHCl₃ bei 20° C).

Losungsmittel Ausbeute ^v ^ό

a) Dioxan 71 Gewichtsprozent Beispiel IV

b) tert-Butanol 62 Gewichtsprozent Ein Gemisch von 12 g zf5.3_y3_Acetoxy-20-keto-

c) Äthylacetat 72 Gewichtsprozent pregnen, 240 ml Diäthyläther, 4,2 g N-Bromacetamid,

. 5 ml Überchlorsäure und 12 ml Wasser wurde 35 Mi-

Beispiel 35 nuten bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch

100 g zl⁵-3/?,17/3-Diacetoxy-androsten wurden in nach Beispiel I aufgearbeitet, wobei man 3/3,6/3-Di-

1500mlMethyl-äthyl-äther suspendiert und auf 17° C hydroxy-5a-brom-20-keto-pregnan-3-acetat in einer

abgekühlt. Dieser Suspension wurden 35 g N-Brom- Ausbeute von 93,5 Gewichtsprozent erhielt; Schmelz-

acetamid und hierauf ein Gemisch von 40 ml Über- punkt: 153 bis 157⁰C; [<x]_D = +7° C (l°/o in CHCl₃

chlorsäure und 100 ml Wasser zugegeben. 40 bei 20° C).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6/J-hydroxysteroiden durch Reaktion eines Δ^Ά-Steroids mit unterbromiger Säure oder einer unterbromige Säure liefernden Substanz in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem aliphatischen Äther der allgemeinen Formel: