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Verfahren zur Herstellung der 21-Ester des 1'7a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketoallopregnans
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 21-Ester des 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketoallopregnans
aus den entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindungen durch Oxydation mit einem N-Halogencarbonsäureamid
oder -carbonsäureimid in einem tertiären Alkohol und in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels.
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Aus der Arbeit von Th. H. Kritschevsky et a1., J. Am. Chem. Soc.,
74, S. 483 bis 486 (1952), ist es bekannt, daß sich eine 3a-Hydroxypregnanverbindung
zur entsprechenden 3-Ketoverbindung mit Hilfe von N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid
in Gegenwart von tert.-Butanol und Pyridin oxydieren läßt.
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Eine ähnliche Oxydation einer 3ß-Hydroxypregnanverbindung der allo-Reihe
ist in der britischen Patentschrift 744 981 beschrieben. Dort ist die Oxydation
des 21-Acetates des 3ß,11a,17a,21-Tetrahydroxy-20-ketoallopregnans zur entsprechenden
3,11-Diketoverbindung mit Hilfe von N-Bromacetamid in Gegenwart von Pyridin beschrieben.
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Es wurde festgestellt, daß bei Übertragung der bekannten Oxydationsmethode
auf 21-Ester des 3ß,17a,21-Trihydroxy-11,20-diketoallopregnans die entsprechenden
3-Ketoverbindungen in wesentlich geringerer Ausbeute erhalten werden als bei Verwendung
der 3a-Hydroxypregnanverbindung der normalen Reihe als Ausgangsverbindung. Die Ausbeute
beträgt bei dieser Oxydation nämlich nur etwa 70 °/o.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich die Ausbeute
um mindestens 100/, verbessern läßt, wenn man die Reaktion in Gegenwart eines
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs durchführt.
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Erfindungsgemäß wird ein 21-Ester des 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketoallopregnans
aus dem 21-Ester des 3ß,17a,21 - Trihydroxy - 11,20 - triketoallopregnans durch
Oxydation dieser Verbindung mittels eines N-Carbonsäureimids oder -carbonsäureamids
in Mischung mit einem tertiären Alkohol, einem säurebindenden Mittel und einem halogenierten
aliphatischen Kohlenwasserstoff hergestellt.
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Die in 21 -Stellung der Ausgangsverbindung anwesende Estergruppe kann
sich sowohl von einer aliphatischen und aromatischen als auch von einer araliphatischen
Carbonsäure ableiten. Im allgemeinen geht man vom 21 .Acetat der Verbindung aus.
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Als Beispiele für N-halogenierte Carbonsäureimide oder -carbonsäureamide,
die als Oxydationsmittel verwendet werden können, seien erwähnt: N-Bromacetamid,
N-Chloracetamid, N-Bromphthalimid, N-Bromsuccinimid und N-Chlorsuccinimid. Vorzugsweise
wird N-Bromsüccinimid verwendet.
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Als säurebindende Mittel können z. B. Picolin, Collidin, Pyridin,
Toluidin, Chinolin, oder N-Dimethylanilin Verwendung finden. Vorzugsweise wird Pyridin
als säurebindendes Mittel verwendet. Als tertiärer Alkohol wird im allgemeinen tert.-Butanol
oder tert.-Amylalkohol verwendet.
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Für die erfindungsgemäße Reaktion können z. B. folgende halogenierte
Kohlenwasserstoffe verwendet werden: Methylenchlorid, Dichloräthan, Trichloräthan,
Chloroform, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorbutan und ähnliche Verbindungen.
Vorzugsweise verwendet man einen halogenierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff
mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid.
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Die erfindungsgemäße Oxydation wird im allgemeinen so ausgeführt,
daß die zu oxydierende Verbindung in einer Mischung eines tertiären Alkohols mit
einem säurebindenden Mittel und einem halogenierten Kohlenwasserstoff gelöst wird.
Das Gewichtsverhältnis von Steroid zum halogenierten Kohlenwasserstoff beträgt vorzugsweise
1:10 bis 1:15. Das Steroid wird im allgemeinen unter gelindem Erwärmen in Lösung
gebracht. Die berechnete Menge an Oxydationsmittel wird dieser Lösung vorzugsweise
nach dem Abkühlen auf etwa 25°C zugesetzt. In den meisten Fällen wird mehr als 1
Mol Oxydationsmittel j e Mol Steroid verwendet. Im allgemeinen beträgt die Menge
1,5 bis 4 Mol je Mol Steroid.
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Die Reaktionsmischung läßt man dann je nach der Reaktionstemperatur
eine bestimmte Zeit reagieren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 55°C,
die Reaktionszeit zwischen 2 Stunden und einigen Tagen variieren. Im allgemeinen
wird die Oxydation bei einer Temperatur von etwa 45°C 3 bis 4 Stunden lang durchgeführt.
Das
erfindungsgemäß erhaltene 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketoallopregnan-21-acylat
ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Corticosteroide, wie
Cortison, Prednison, und ähnlicher Verbindungen. Beispielsweise kann man diese Verbindungen
in einer Stufe mit Hilfe von Selendioxyd in das Prednison-21-acylat überführen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 45 g 3ß,17a,21-Trihydroxy-11,20-diketoallopregnan-21-acetat werden unter
Stickstoff und unter Erwärmen auf 75°C in einer Mischung von 540 ml Chloroform,
810 ml tert.-Butanol und 45 ml Pyridin gelöst. Hierauf wird die Mischung auf 45°C
abgekühlt und danach unter Rühren mit 36 g N-Bromsuccinimid versetzt. Man läßt die
Reaktionsmischung bei 45°C 4 Stunden reagieren, reduziert dann das gebildete Brom
mit wäßriger Natriumsulfitlösung, gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser und trennt
hierauf die-Chloroformschicht ab. Die Chloroformlösung wird nochmals mit verdünnter
Natriumsulfitlösung, dann mit eiskalter 1 n-Schwefelsäure und anschließend mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute
an 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketoallopregnan-21-acetat (85°/o der Theorie); Fp.
223 bis 228°C; [a]D = 80° (in Aceton).
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In analoger Weise wurden auch der 21-Buttersäureester und der 21-Phenylpropionsäureester
zur entsprechenden 3-Ketoverbindung in einer Ausbeute von 85 bzw. 83 °/o der Theorie
oxydiert. Beispiel 2 15 g N-Bromacetamid werden bei 20°C und unter Rühren zu einer
Lösung von 23 g 3ß,17a,21-Trihydroxy-11,20-diketoallopregnan 21-acetat in einer
Mischung von 40 ml Picolin, 425 ml tert.-Butanol und 340 m1 Methylenchlorid gegeben
und die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf
wird die Mischung, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält das
21-Acetat des 17a,21-Dihydroxy-3,11, 20-triketoallopregnans in 84°/oiger Ausbeute.
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Auf die gleiche Weise wurde der 21-Propionsäureester des 3ß,17a,21-Trihydroxy-11,20-diketoallopregnans
in die entsprechende 3-Ketoverbindung übergeführt.
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Beispiel 3 30 g 3ß,17a,21-Trihydroxy-11,20-diketoa.llopregnan-21-acetat
werden unter Erwärmen in einer Mischung von 50 ml N-Dimethylanilin, 385 m1 tert.-Amylalkohol
und 420 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Nach dem Abkühlen der Mischung auf
20'C werden unter Rühren 48 g N-Bromphthahmid zugesetzt. Man läßt die Reaktionsmischung
24 Stunden bei 20°C stehen und arbeitet sie auf, wie im Beispiel l beschrieben.
Man erhält das 21-Acetat des 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketoallopregnans in 82%iger
Ausbeute.