CH635594A5 - Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Gona-4,9(10)-dienen der allgemeinen Formel:
OH
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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in der R ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, welche aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer hormonellen und antihormonellen Wirkungen, vorteilhaft in pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Endokrinopatien und zur Re-produktionslenkung beim Menschen und bei landwirtschaftlichen Nutztieren verwendet werden können.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu; ihre Darstellung ist bisher noch nicht beschrieben worden. Zum Stand der Technik gehören jedoch die Ausgangsprodukte des im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahrens. Ihre Herstellung ist in der DD-Patentschrift 80 023 [Erfinder: M. Hübner, K. Ponsold und I. Noack] sowie in Pharmazie 33 (1978), 792 durch K. Ponsold, M. Hübner, W. Schade, M. Öttel und R. Freund beschrieben worden.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der oben angegebenen Formel I, die in ihren biologischen Wirkungen vergleichbaren, bereits bekannten und in die Therapie eingeführten Verbindungen überlegen sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch realisierbares und ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der obi-5 gen allgemeinen Formel I anzugeben.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass man 3-Methoxy-13ß-R-gona-2,5(10)-dien-17ß-spiro--l',2'-oxirane II mit einem Alkalicyanid in organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder erhöhter Tempe-lo ratur zu den entsrechenden 3 Methoxy-17a-cyanomethyI--13ß-R-gona-2,5(10)-dien-17ß-olen III spaltet, diese mit einem schwach sauren Katalysator zu den 17ß-Hydroxy-17a--cyanomethyl-13ß-R-gona-5(10)-en-3 onen IV hydrolysiert und sie durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel 15 und nachfolgende Halogenwasserstoffabspaltung in die 17ß--Hydroxy- 17a-cyanomethyl-13 ß-R-gona-4,9( 10)dien-3-one der Formel I überführt.
Die einzelnen Reaktionsschritte des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch das folgende Formelschema weiter 20 erläutert:
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:
Die für das Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden so Spirooxirane II gehören zum Stand der Technik und können z.B. nach DD-PS 80 023 hergestellt werden. Ihre Spaltung kann unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Wahl des Lösungsmittels hängt ab von der Löslichkeit des Spirooxirans II und des Alkali-55 Cyanids und kann in weiten Grenzen variiert werden, wobei man im allgemeinen ein homogenes Reaktionsgemisch anstrebt. Als Lösungsmittel sind gut geeignet z.B. Äther, Di-methylsulfoxid, Äthylenglykol, Äthylenglykoläther, Dime-thylformamid sowie einfache Alkohole, gegebenenfalls unter 60 Zusatz von geringen Mengen Wasser. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann in relativ weiten Grenzen variiert werden, liegt aber vorzugsweise zwischen 20°C und etwa 100QC.
Zur Hydrolyse der Enoläther III sind verschiedene 65 schwach saure Katalysatoren geeignet. Vorzugsweise verwendet man organische Karbonsäuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure, in verdünnter wässriger Lösung, aber auch verdünnte Mineralsäuren,
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wie Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, sind geeignet. Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich nach der Löslichkeit der zu hydrolysierenden Substanz, wobei im allgemeinen mit Wasser mischbare, wasserhaltige organische Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, Dioxan oder Aceton, bevorzugt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. in Wasser-Methanol-Benzol-Gemischen oder Wasser--tertiär-Butanol-Methylenchlorid-Gemischen, durchzuführen, wobei die Anteile der einzelnen Komponenten im allgemeinen so gewählt werden, dass eine homogene Phase entsteht. Die Hydrolyse kann jedoch auch in einem Zweiphasensystem durchgeführt werden.
Die Halogenierung der im vorstehenden Verfahrensschritt erhaltenen A5(10)-ungesättigten 3-Ketone IV wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z.B. —5°Cbis +5°C, ausgeführt. Man verwendet vorzugsweise elementares Brom, aber auch Perbromide, wie z.B. Phenyltrimethylammoniumperbromid oder Pyridinium-perbromid, sowie andere Halogenierungsmittel können verwendet werden. Als Lösungsmittel sind insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform, geeignet,
aber auch tertiäre organische Stickstoffbasen, wie Pyridin, eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln, können verwendet werden. Als Halogenwasserstoff abspaltende Mittel dienen vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die Picoline, Collidin, Äthylpyridin und ähnliche. Man arbeitet mit Vorteil beim Raumtemperatur, gegebenenfalls kann die Halogenwasserstoffabspaltung aber auch durch leichtes Erwärmen beschleunigt werden.
Im allgemeinen wird bei dem erfindungsgemässen Verfahren so gearbeitet, dass Halogenierung und Dehydrohalo-genierung in einem Reaktionsschritt ohne Zwischenisolierung der Halogenierungs-Produkte durchgeführt werden. Es ist jedoch im Prinzip auch möglich, die entsprechenden 5,10-Dihalogenprodukte herzustellen und zu isolieren und sie in einem nachfolgenden Reaktionsschritt durch Halogenwasserstoffabspaltung in die 4,9(10)-Diene zu überführen. Die Isolierung und Reindarstellung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I kann nach den in der Chemie üblichen Methoden erfolgen.
Eine Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die Umsetzung der Spirooxirane II
mit dem Alkalicyanid nicht wie oben angegeben in neutralem oder alkalischem Medium, sondern in schwach saurem Medium durchführt. In diesem Fall erfolgt mit der Spaltung des Spiroepoxids unter Einführung des 17«-Cyanomethyl-5 Substituenten gleichzeitig die Hydrolyse der Enoläthergrup-pierung in 3-Stellung, und die 17ß-Hydroxy-17a cyanome-thyl-13ß-R-gona-5(10)-en-3-oneIV werden in einem Reaktionsschritt erhalten. Zu diesem Zweck kann man die Spiro-epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise io Dimethylformamid, Methylenchlorid, Äther oder Dime-thylsulfoxid, lösen und sie mit verdünnten Lösungen von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Rhodan-wasserstoffsäure im gleichen Lösungsmittel behandeln. Die Isolierung und Reindarstellung der bei dieser Arbeitsweise 15 erhaltenen A5(10)-Dien-3-ketone IV kann nach den üblichen Verfahren erfolgen.
Die Untersuchungen auf progestagene Aktivitäten erfolgten nach der von McPhail angegebenen Methodik (R.I. Dorfmann: Methodes in Hormone Research, Vol. II, Aca-20 demie Press New York and London 1962).
Als Parameter der progestagenen Aktivität galt die Stärke der sekretorischen (transformatorischen) Umwandlung des Endemetriums infantiler Kaninchen, die nach McPhail 25 in Stufen von 0 bis 4 auf 0,5 Einheiten genau bewertet wurde.
Die Aktivitätsangaben im McPhail-Test erfolgten in Form der ED (McPhail 2) - definiert als jene Gesamtdosis in mg/kg, die eine Transformation des proliferierten Endo-30 metriums entsprechend der Stufe 2 bewirkte. Der Vergleich der McPhail-Werte erfolgte mit dem Kruskal-Wallis-Test. Die Signifikanzangaben beziehen sich auf den Vergleich der einzelnen Gruppen mit dem Dunn-Test.
In der Tabelle 1 sind für einige charakteristische Ver-35 treter der erfindungsgemäss erhätlichen Verbindungen die Ergebnisse des McPhail-Tests bei oraler Applikation aufgeführt. In Tabelle 2 sind diese Werte, gemeinsam mit den bei subkutaner Applikation erhaltenen, den ED (McPhail 2)-Werten einiger ausgewählter Standard-Progestagene gegen-40 übergestellt.
Es zeigt sich, dass z.B. die Verbindung der allgemeinen Formel I mit R = CHS nach oraler und subkutaner Applikation ein hochwirksames Progestagen darstellt. Sie ist, bezogen auf die ED (McPhail 2), bei oraler Gabe rund 200mal 45 stärker als Noräthisteronacetat, 58mal stärker als Äthino-dioldiacetat und 9mal stärker als d-Norgestrel wirksam.
TABELLE 1
Progestagene Aktivität einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 nach oraler Applikation
Substanz Gruppe Gesamtdosis n McPhail- Signifikanz Variations- ED(McPhail 2)
(4d)mg/kg KM Wert gegenüber Gruppe breite mg/kg
X
Sesamöl
I, R=CH3
»
1
—
6
0
—
0
6
0,025
6
0,50
l(+>
0-1,0
7
0,05
6
2,00
l(+); 9{+);
1,5-3,0
8
0,10
6
2,58
1(+); 7(+);
1,5-3,0
9
0,20
6
2,91
l(+);8(++'+);
2,5-3,5
0,05
KM = Körpermasse n = Anzahl der Versuchstiere d = Tag
5
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TABELLE 2
Vergleich der progestagenen Aktivitäten ausgewählter Steroide nach oraler und subkutaner Applikation
Substanz
ED(McPhail2) p.o.
mg/kg KM s.c.
Noräthisteron
—
5,55*)
Noräthisteronacetat
>10
—
Äthinodioldiacetat
2,9
—
d-Norgestrel
0,45
0,25*)
l—H
&
II
O
jC
0,05
<0,01
*) nach R.A. Edgren et al., Int. J. Fert., Bd 11, S. 389 (1969)
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel soll das erfin-dungsgemässe Verfahren erläutern.
Beispiel
17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gona-4,9(10)~ -dien-3-on
1. Stufe: 15,0 g (0,05 Mol) 3-Methoxy-13ß-methyl-gona--2,5(10)-dien 17ß-spiro-P,2'-oxiran werden in 500 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 50 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur, bis sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen lässt, was etwa 2 Tage beansprucht. Der Ansatz wird vorsichtig mit 200 bis 300 ml Wasser versetzt und über Nacht stehen gelassen. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht es sorgfältig und trocknet es an der Luft. Umkristallisation aus Acetonitril gibt farblose Kristalle, die bei 145 bis 151°C schmelzen und % Mol 5 Kristalläthanol enthalten.
Ausbeute 10,7 g (61%).
2. Stufe: 9,8 g (0,03 Mol) des nach vorstehender Vorschrift erhaltenen 17a-Cyanomethyl-13ß-methyl-3-methoxy--gona-2,5(10)-dien-17ß-ols werden in 400 ml Methanol sus-
io pendiert und mit einer Lösung von 4,0 g Oxalsäuredihydrat in 25 ml Wasser versetzt. Man rührt so lange bei Raumtemperatur, bis sich alles gelöst hat und Ausgangsverbindung im Dünnschichtchromatogramm nicht mehr nachweisbar ist (3 bis 6 Stunden). Der Ansatz wird in etwa 2000 ml 15 Eiswasser eingegossen und über Nacht stehen gelassen. Man saugt das farblose, flockige Produkt ab und trocknet es an der Luft. Es ist für weitere Umsetzungen genügend rein.
Ausbeute 8,5 g (90%).
Ein analysenreines Produkt erhält man durch Umkri-20 stallisation aus 85%igem Isopropanol. Fp. 167 bis 169°C, [a]B25 + 155,4° (c = 0,5 Chloroform).
3. Stufe: 3,44 g (0,011 Mol) des in der voranstehenden Stufe erhaltenen 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl--gona 5(10)-en-3-ons werden in 15 ml Pyridin gelöst und
25 mit einer Lösung von 4,0 Pyridiniumperbromid in 35 ml Pyridin langsam versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur 90 Minuten und giesst dann das Reaktionsgemisch in etwa 400 ml eiskalte 2n Salzsäure. Das gelbliche, flockige Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und 3o an der Luft getrocknet. Rohausbeute 2,35 g. Durch Umkristallisation aus Essigester und 80%igem Acetonitril erhält man Nadeln vom Fp. 161 bis 163°C, [a]D25 — 290° (c = 0,5 Pyridin).
Ausbeute 1,4 g (32%).
v
Claims (11)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man die Umsetzung der 3-Methoxy-13ß-R-gona-2,5(10)--dien-17ß-spiro-r,2'-oxirane II mit dem Alkylcyanid in einfachen Alkoholen, Äthylenglykol, Äther, Äthylenglykoläther, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter neutralen oder basischen Bedingungen durchführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Gona-4,9(10)--dienen der allgemeinen Formel:OHin der R ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methoxy-13ß--R-gona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-l',2'-oxirane der allgemeinenFormel:, CHH COin der R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Alkalicyanid in organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur zu den entsprechenden 3-Methoxy-17a-cyanomethyl-13ß-R-gona-2,5(10)-dien--17ß-olen der allgemeinen Formel:OHin der R die obengenannte Bedeutung besitzt, spaltet, diese mit einem schwach sauren Katalysator zu den 17 ß-Hy-droxy-17 x-cyanomethyl-13 ß-R-gona-5 ( 10)-en-3 -onen der allgemeinen Formel:OH0in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, hydrolysiert und sie durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel und nachfolgende Halogenwasserstoffabspaltung in die 17ß--Hydroxy-17a-cyanomethyH3ß-R-gona-4,9(10)-dien-3-one der allgemeinen Formel I überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Spirooxirane II mit dem Alkalicyanid in schwach saurem Medium durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der 3-Methoxy-17a-cyanomethyl--13ß-R-gona-2,5(10)-dien-17ß-ole III in einem mit Wasser mischbaren, wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, Dioxan oder Aceton, oder in einem Gemisch aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. in Wasser-Methanol-Benzol-Gemischen oder Wasser-tertiär Butanol-Methylenchlorid-Gemischen, durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als saure Katalysatoren für die Hydrolyse der 3-Methoxy-17a-cyanomethyl-13ß-R-gona-2,5(10)-dien)-17ß--ole III organische Karbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Bernsteinsäure, oder verdünnte Mineralsäuren, wie z.B. Bromwasserstoffsäure und Perchlorsäure, verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung der 3-Methoxy-13ß-R-gona-2,5(10)--dien-17ß-spiro-l',2'-oxirane II mit dem Alkalicyanid in schwach saurem Medium die 17ß-Hydroxy-17a-cyanome-thyl- 13ß -R-gon a- ( 10)-en-3-one IV ohne intermediäre Isolierung der 3-Methoxy-17a-cyanomethyl-13ß-R-gona-2,5(10)--dien-17ß-ole III in einem Reaktionsschritt erhalten werden.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Brom oder Perbromide, wie z.B. Phenyltrimethylammoniumperbromid oder Pyri-diniumperbromid, verwendet und die Halogenierung bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei —5°C bis +5°C, durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel ein chlorierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder eine tertiäre organische Stickstoffbase, wie Pyridin, verwendet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch aus chloriertem aliphatischen Kohlenwasserstoff und tertiärer organischer Base eingesetzt wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Halogenwasserstoffabspaltung eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, Picoline, Collidin oder Äthyl-pyridin, verwendet und die Reaktion bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
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JPS6322598A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
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JPS6372627A (ja) * | 1986-09-17 | 1988-04-02 | Mitsubishi Kasei Corp | 子宮内膜症治療薬 |
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EP0780397B1 (de) | 1995-12-22 | 1998-06-10 | Jenapharm GmbH & Co. KG | Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
HUP0501132A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
ATE536362T1 (de) * | 2009-05-22 | 2011-12-15 | Heyl Chem Pharm | Verfahren zur synthese von dienogest aus estron-3-methylether |
US20130041166A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-14 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
CN112724191B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-11-15 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种地诺孕素的精制方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3502699A (en) * | 1962-05-15 | 1970-03-24 | Herchel Smith | Novel delta4,9-3-ketosteroids and method for preparing same |
DE1214223B (de) * | 1962-11-22 | 1966-04-14 | Roussel Uclaf | Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden |
US3624110A (en) * | 1964-08-03 | 1971-11-30 | Herchel Smith | 13-ethylgona-4,9-dienes |
GB1130881A (en) * | 1964-08-06 | 1968-10-16 | Merck & Co Inc | Steroidal-í¸-dien-3-ones and derivatives thereof |
FR2031807A5 (en) * | 1969-02-07 | 1970-11-20 | Jenapharm Veb | 17a-subst estratrienes |
US3931154A (en) * | 1973-07-07 | 1976-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of steroid oxiranes |
US4029648A (en) * | 1976-01-15 | 1977-06-14 | Veb Jenapharm | Process of making gona-1,3,5(10),9(11)-tetraenes |
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