NO146574B - Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning - Google Patents
Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO146574B NO146574B NO811764A NO811764A NO146574B NO 146574 B NO146574 B NO 146574B NO 811764 A NO811764 A NO 811764A NO 811764 A NO811764 A NO 811764A NO 146574 B NO146574 B NO 146574B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gona
- methyl
- hydroxy
- dien
- water
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Description
Oppfinnelsen vedrører kjemiske forbindelser med
svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning for anvendelse til reproduks jons3tyring hos mennesker og dyr og med den generelle
formel I
hvori
R betyr et alkylradikal med 1-2 karbonatomer
og
X betyr Cl, Br, N3 og CN.
Forbindelsene med den generelle formel I har en høy prostagen aktivitet og egner seg derfor som gestagenkompo-nent for de kjente østrogen-gestagen-kombinasjoner til ferti-litetskontroll. På grunn av deres høye interseptiv virkning er det imidlertid også alene i stand til ved postkoital applikasjon med høy sikkerhet å hindre et svangerskap.
Undersøkelsene på prostagen aktiviteter foregikk ifølge den av McPhail angitte metodikk (R.I. Dorfmann: Methods in Hormone Research, vol. II, Academic Press New York and London 1962).
Som parameter for progestagene aktivitet gjaldt styrken av den sekretoriske (transformatoriske) omdannelse av endometrium av infantile kaniner som ifølge McPhail ble vurdert nøyaktig i trinn fra 0-4 til 0,5 enheter.
Aktivitetsangivelsene i McPhail-prøven foregikk i form av ED (McPhail 2) definert som den samlede dosis i »'. mg/kg, som bevirket en transformasjon av det prolifererte endometrium tilsvarende trinn 2. Sammenligning av McPhail-verdien foregikk med Kruskal-Wallis-prøven.
Signifikansangivelsene refererer seg til sammenligning av de enkelte grupper med Dunn-prøven.
I tabell 1 er det for noen karakteristiske repre-sentanter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppført resultatet av McPhail-prøven ved oral applikasjon. I tabell 2 er disse verdier sammen med de oppnådd ved subkutan applikasjoner stilt ovenfor ED (McPhail 2)-verdier av noen utvalgte standard proge-stagener.
Det viste seg at f.eks. de to forbindelser med
den generelle formel I med X = CN, R = CH^ og X = N-j, R = CH^ etter oral og subkutan applikasjon er høyvirksomme progestaner. Den mest virksomme av de (X = CN, R = CH^) er referert til ED (McPhail 2) ved oral inngivning rundt 200 ganger sterkere enn nårnoretisteronacetat og 58 ganger sterkere enn etinodioldi-acetat og 9 ganger sterkere enn d-norgestrel.
Undersøkelsene på interseptiv virkning foregikk på rotter, kaniner såvel som på bavianer. Resultatene er i det følgende utførlig vist for forbindelsen tilsvarende formel I med X = CN, prøvebetegnelse STS 557. Som sammen-ligningsparameter av den interseptive aktivitet ble det ved rotter og kaniner anvendt den dose som senket antall fostere rundt 50%. Ved bavian ble uteblivelse av graviditet vurdert. Resultatene er vist i tabell 3.
Referert til den nødvendige dose til 50% senk-ning av antall fostere viste det seg for rotte STS 557 i forhold til Levonorgestrel 17,5 ganger sterkere virksom.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal forklares med noen eksempler, Eksemp_el_l 17a-azidometyl-17 3-hydroksy-13B-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on. 1. trinn: 3,0 g (0,01 mol) 3-metoksy-13 £3-metyl-gona-2,5 (10)-dien-176-spiro-l1,2'-oksiran suspenderes i 200 ml etylenglykol og oppvarmes etter tilsetning av 5,0 g natriumazid i 6 timer på kokende vannbad. Derved oppløses steroidet seg i første rekke for igjen å falle ut ved fremadskridende reak-sjon. Man avkjøler blandingen og heller den deretter i ca. 1500 ml isvann. Det farveløse råprodukt frasuges og vaskes grundig med vann. Omkrystallisering fra metanol gir farveløse nåler av smeltepunkt 123-124°C, [a]p<5> + 81° (c = 0,5 kloroform) .
Utbytte 3,30 g (95%)
2. trinn: 1,72 g (0,005 mol) av det i foregående trinn dannede 17a-azidometyl-133-metyl-3-metoksy-gona-2,5(10)-dien-173-ol suspenderes i 100 ml metanol og hertil haes en oppløsning av 1,0 g oksalsyre i 5 ml vann kaldt. Ved omrysting av og til oppløser stoffet seg i løpet av ca. 90 minutter fullstendig. Etter 2 timer heller man blandingen i isvann, frasuger det fnokkede råprodukt, vasker grundig med vann og tørker det i eksikator. Utbyttet utgjør 1,42 g (85%) .
Omkrystallisering fra isopropyleter gir et analyserent produkt av smeltepunkt 105°C fdj-,<5> + 119° (c = 0,5 kloroform). 3. trinn: 1,32 g (0,004 mol) av det i foregående trinn dannede 17a-azidometyl-17g-hydroksy-13B-metyl -gona-5(10)-en-3-ons oppløses i 10 ml pyridin, avkjøles til 5-10°C og blandes med en oppløsning av 1,5 g pyridiniumperbromid i 12 ml pyridin. Man omrører i første rekke i 30 minutter ved denne temperatur, deretter 2-4 timer ved værelsestemperatur og heller endelig blandingen inn i 100 ml isavkjølt 2 normal saltsyre. Det utfelte gulaktige råprodukt frasuges, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres enda fuktig fra metanol. 17a-azidometyl-17 3-hydroksy-13 3-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on-danner farveløse krystaller av smeltepunkt 204-206°C, [<*]^ 250° (c = 0,5 kloroform). ;Utbytte 0,48 g (30%). ;Eksem£el_2 ;17a-azidometyl-173-hydroksy-136-etyl-gona-4,9(10)-dien-3-on. ;1. trinn: 0,943 g (0,003 mol) 13B-etyl-3-metoksy-gona-2,5(10)-dien-17g-spiro-l<1>,2<1->oksiran suspenderes i 70 ml etylenglykol og hertil haes 1,5 g natriumazid. Man oppvarmer ca. ;100 timer på kokende vannbad, lar det deretter avkjøle og heller blandingen i ca. 1000 ml vann. Det farveløse, fnokkede produkt frasuges, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres enda fuktig fra metanol. Man får farveløse nåler av smeltepunkt 157-159°C, [a]^<5> + 77° (c = 0,5 kloroform). ;Utbytte 0,72 g (61%). ;2. trinn: 2,8 g (0,008 mol) av det ovenfor omtalte 17a-azidometyl-13 3-etyl-3-metoksy-gona-2,5(10)-dien-17 6-ol oppløses i 6 ml benzen og blandes med 30 ml metanol. Man tilsetter 1,5 g oksalsyredihydrat i mettet vandig oppløsning og omrører godt. Etter 1-2 timer er reaksjonen fullstendig, hvorpå vann og benzen tilsettes og sjiktene adskilles. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med benzen og de forenede benzeniske ekstrakter vaskes med bikarbonatoppløsning og vann. Man tørker deretter over natriumsulfat og .fordriver oppløs-ningsmidlet i vakuum. Der derved gjenblivende gule olje opp-tas i varm acetonitril. Ved avkjøling får man farveløse prismer av smeltepunkt 121-123°C, [a]^<5> + 116,5° (c = 0,5 kloroform), ;Utbytte 1,65 g (60%) . ;3. trinn: 3,1 g (0,009 mol) av det ovenfor omtalte 17a-azidometyl-17 B-hydroksy-13 3-etyl-gona-5(10)-en-3-on opp-løses i 50 ml pyridin og avkjøles til 0°C. Til denne oppløs-ning drypper man langsomt 1,58 g brom som er oppløst i 10 ml metanol. Man omrører 30 minutter ved 0°C, deretter ytterligere 3-4 timer ved værelsestemperatur og heller endelig blandingen i ca. 1000 ml iskald, 2 normal saltsyre.. Det farveløse, fnokkede råprodukt frasuges, vaskes grundig med vann og tørkes. Man oppløser det i litt kloroform i kokevarme, fil-trerer og tilsetter etter avkjøling den samme til dobbelte mengde metanol. 17a-azidometyl-17$-hydroksy-133-etyl-gona-4,9(10)-dien-3-on krystalliserer i små prismer av smeltepunkt 223-226°C, [ a]* 5 - 224° (c = 0,5 pyridin).
Utbytte 2,26 g (73%) .
Eksemp_el_3
17a-cyanometyl-173-hydroksy-133-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on. 1. trinn: 15,0 g (0,05 mol) 3-metoksy-133-metyl-gona-2,5(10)-dien-17B-spiro-l<1>,2'-oksiran oppløses i 500 ml etanol og blandes med en oppløsning av 50 g kaliumcyanid i 100 ml vann. Man omrører ved værelsestemperatur inntil det i tynnsjiktkromatogram ikke mer er påvisbart utgangsprodukt, hvilket krever ca. 2 dager. Blandingen blandes forsiktig med 200-300 ml vann og hensettes natten over. Man frasuger det utfelte produkt, vasker det omhyggelig og tørker det i luft. Omkrystallisering fra acetonitril gir farveløse krystaller som smelter ved 145-151°C og inneholder i mol krystall-etanol.
Utbytte 10,7 (61%) .
2. trinn: 9,8 g (0,03 mol) av det ifølge foregående forskrift dannede 17a-cyanometyl-133-metyl-3-metoksy-gona-2,5(10)-dien-173-ol suspenderes i 400 ml metanol og blandes med en oppløsning av 4,0 g oksalsyredihydrat i 25 ml vann.
Man omrører så lenge ved værelsestemperatur inntil alt har oppløst seg og utgangsforbindelsen ikke mer er påvisbar i tynnsjiktkromatogram (3-6 timer). Blandingen helles i ca. 2000 ml isvann og hensettes natten over. Man frasuger det farveløse fnokkede produkt og tørker det i luft. Det er tilstrekkelig rent for den videre omsetning. Utbytte 8,5 g (90%).
Et analyserent produkt får man ved omkrystallisering av 85%-ig isopropanol. Smeltepunkt 167-169°C, [a]^5 + 155,4°, (c = 0,5 kloroform).
3. trinn: 3,44 g (0,011 mol) av det i foregående
trinn dannede 17a-cyanometyl-173-hydroksy-133-metyl-gona-5(10)-en-3-on oppløses i 15 ml pyridin og blandes med en opp-løsning av 4,0 g pyridiniumperbromid i 35 ml pyridin langsomt. Man omrører 90 minutter ved værelsestemperatur og heller deretter reaksjonsblandingen i ca. 4 ml iskald, 2 normal
saltsyre. Det gulaktige, fnokkede produkt frasuges, vaskes grundig med vann og tørkes i luft. Råutbytte 2,35 g. Ved omkrystallisering fra eddikester og 80%-ig acetonitril får man nåler av smeltepunkt 161-163°C, [a]^ ~ 290° (c = 0,5 pyridin).
Utbytte 1,4 g (32%).
Eksemp_el_4
17a-brommetyl-176-hydroksy-133~metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on.
1. trinn: 5,96 g (0,02 mol) 3-metoksy-133-metyl-gona-2,5(10)-dien-17£-spiro-l',2'-oksiran oppløses i 200 ml dimetylformamid og hertil tilsettes med en gang 5 ml 48%-ig brom-hydrogensyre i 50 ml av samme oppløsningsmiddel. Man omrører blandingen 2 minutter og heller den deretter med en gang i ca. 1000 ml isvann. Det farveløse, fnokkede produkt frasuges, vaskes rikelig med vann og tørkes i luft. Omkrystallisering fra benzen gir farveløse krystaller av smeltepunkt 127-129°C, [a]p<5> + 109° (c = 0,5 kloroform).
Utbytte 4,1 g (56%).
2. trinn: 1,1 g (0,003 mol) av det fra foregående trinn dannede 17a-brommetyl-176-hydroksy-136-metyl-gona-5 (10)-en-3-on oppløses i 20 ml pyridin og avkjøles til 0°C. Under omrøring tildrypper man en oppløsning av 0,6 0 g brom
i 5 ml metanol. Det omrøres 30 minutter ved 0°C, deretter 2-4 timer ved værelsestemperatur og etter denne tid innrøres blandingen i 500 ml iskald, 2 normal saltsyre. Man frasuger det svakt gulaktige, fnokkede produkt, vasker det méd vann og tørker det i eksikator. Omkrystallisering fra 90%-ig acetonitril gir 17a-brommetyl-173~hydroksy-133-metyl-gona-4,9(10)-dien i form av faste prismer av smeltepunkt 119-123°C, [ct]^<5> - 271,3° (c = 0,5 kloroform).
Utbytte 0,41 g (37%).
Eksemp_el_5
17a-klormety1-17 B-hydroksy-13 B-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on.
1. trinn: 0,300 g (0,001 mol) 3-metoksy-136-mety1-gona-2,5(10)-dien-17B-spiro-1<1>,2'-oksiran oppløses i 150 ml dimetylformamid og hertil settes en oppløsning av 20 ml 2n hydrogensyre i 100 ml av det samme oppløsningsmiddel under kraftig omrøring. Etter 2 minutter innrøres blandingen i
1000 ml isvann og steroidet ekstraheres med metylenklorid. Etter vanlig rensing og avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake 0,320 g av en svak gulaktig olje som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing. 2. trinn: Det fra foregående trinn dannede 17a-klor-metyl-17 3-hydroksy-13 3-metyl-gona-5(10)-en-3-on oppløses i 20 ml pyridin og avkjøles til 0°C. Deretter tildrypper man en oppløsning av 0,20 g brom i 5 ml etanol langsomt under omrøring. Blandingen omrøres i 3 0 minutter ved 0°C, deretter 2-4 timer ved 30,35°C. Deretter heller man reaksjonsblandingen i 250 ml iskald 2n saltsyre. Den fnokkede utfelling suges fra, vaskes og omkrystalliseres fra metanol. Produktet danner farveløse prismer fra smeltepunkt 148-150°C, [a]22 = -285°C, (c = 0,5 kloroform), utbytte 0,14 g (43%).
Claims (5)
1. Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning for anvendelse til reproduksjonstyring hos mennesker og dyr, karakterisert ved
at de har den generelle formel
hvori
R betyr et alkylradikal med 1-2 karbonatomer og X betyr Cl, Br, N3 og CN.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-azidometyl-17Ø-hydroksy-136-metyl-gona-4,9 (10)-dien-3-on.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-azidometyl-17B-hydroksy-13g-etyl-gona-4,9(10)-dien-3-on.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17ct-cyanometyl-17 p-hydroksy-13 B-metyl-gona-4,9(10)-dien-3-on.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17ct-brommetyl-17B-hydroksy-13 B-metyl-gona-4,9 (10)-dien-3-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD7600193348A DD132497A1 (de) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811764L NO811764L (no) | 1977-12-15 |
| NO146574B true NO146574B (no) | 1982-07-19 |
| NO146574C NO146574C (no) | 1982-10-27 |
Family
ID=5504816
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772054A NO145244C (no) | 1976-06-14 | 1977-06-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen-aktivitet |
| NO811764A NO146574C (no) | 1976-06-14 | 1981-05-25 | Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772054A NO145244C (no) | 1976-06-14 | 1977-06-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye gona-4,9(10)-diener med progestagen-aktivitet |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4248790A (no) |
| JP (1) | JPS5312849A (no) |
| BE (1) | BE855617A (no) |
| BR (1) | BR7703832A (no) |
| CH (1) | CH635594A5 (no) |
| DE (1) | DE2718872A1 (no) |
| DK (1) | DK259477A (no) |
| ES (1) | ES461987A3 (no) |
| FI (1) | FI57113C (no) |
| FR (1) | FR2393008A1 (no) |
| GB (1) | GB1524917A (no) |
| HU (1) | HU177333B (no) |
| IT (1) | IT1116654B (no) |
| MX (1) | MX4685E (no) |
| NL (1) | NL187167C (no) |
| NO (2) | NO145244C (no) |
| SE (1) | SE426833B (no) |
| YU (1) | YU39804B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322598A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
| HU201091B (en) | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPS6372627A (ja) * | 1986-09-17 | 1988-04-02 | Mitsubishi Kasei Corp | 子宮内膜症治療薬 |
| JPH0780335B2 (ja) * | 1989-11-20 | 1995-08-30 | 富士通株式会社 | リボンカセット |
| DK0654267T3 (da) * | 1993-11-19 | 2002-05-13 | Jenapharm Gmbh | Carcinostatisk middel til hormonterapi indeholdende dienogest som aktiv komponent |
| EP0780397B1 (de) | 1995-12-22 | 1998-06-10 | Jenapharm GmbH & Co. KG | Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| HUP0501132A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| ATE536362T1 (de) * | 2009-05-22 | 2011-12-15 | Heyl Chem Pharm | Verfahren zur synthese von dienogest aus estron-3-methylether |
| EP2560984B1 (en) | 2010-04-20 | 2015-04-01 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
| CN112724191B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-11-15 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种地诺孕素的精制方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3502699A (en) * | 1962-05-15 | 1970-03-24 | Herchel Smith | Novel delta4,9-3-ketosteroids and method for preparing same |
| DE1214223B (de) * | 1962-11-22 | 1966-04-14 | Roussel Uclaf | Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden |
| US3624110A (en) * | 1964-08-03 | 1971-11-30 | Herchel Smith | 13-ethylgona-4,9-dienes |
| GB1130881A (en) * | 1964-08-06 | 1968-10-16 | Merck & Co Inc | Steroidal-í¸-dien-3-ones and derivatives thereof |
| FR2031807A5 (en) * | 1969-02-07 | 1970-11-20 | Jenapharm Veb | 17a-subst estratrienes |
| US3931154A (en) * | 1973-07-07 | 1976-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of steroid oxiranes |
| US4029648A (en) * | 1976-01-15 | 1977-06-14 | Veb Jenapharm | Process of making gona-1,3,5(10),9(11)-tetraenes |
-
1977
- 1977-04-28 DE DE19772718872 patent/DE2718872A1/de active Granted
- 1977-06-01 IT IT49669/77A patent/IT1116654B/it active
- 1977-06-09 GB GB24086/77A patent/GB1524917A/en not_active Expired
- 1977-06-13 BR BR7703832A patent/BR7703832A/pt unknown
- 1977-06-13 FR FR7718009A patent/FR2393008A1/fr active Granted
- 1977-06-13 DK DK259477A patent/DK259477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-13 NL NLAANVRAGE7706465,A patent/NL187167C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 SE SE7706835A patent/SE426833B/xx unknown
- 1977-06-13 BE BE178379A patent/BE855617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 YU YU1465/77A patent/YU39804B/xx unknown
- 1977-06-13 CH CH724177A patent/CH635594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 NO NO772054A patent/NO145244C/no unknown
- 1977-06-14 MX MX775803U patent/MX4685E/es unknown
- 1977-06-14 FI FI771865A patent/FI57113C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 HU HU77JE800A patent/HU177333B/hu unknown
- 1977-06-14 JP JP7039777A patent/JPS5312849A/ja active Granted
- 1977-08-31 ES ES461987A patent/ES461987A3/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 US US06/011,951 patent/US4248790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-25 NO NO811764A patent/NO146574C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE426833B (sv) | 1983-02-14 |
| FR2393008A1 (fr) | 1978-12-29 |
| GB1524917A (en) | 1978-09-13 |
| JPS616838B2 (no) | 1986-03-01 |
| SE7706835L (sv) | 1978-01-15 |
| BR7703832A (pt) | 1978-04-25 |
| FR2393008B1 (no) | 1982-05-07 |
| BE855617A (fr) | 1977-12-13 |
| FI57113B (fi) | 1980-02-29 |
| DE2718872C2 (no) | 1987-12-10 |
| FI771865A (no) | 1977-12-15 |
| HU177333B (en) | 1981-09-28 |
| ES461987A3 (es) | 1978-06-01 |
| JPS5312849A (en) | 1978-02-04 |
| DK259477A (da) | 1977-12-15 |
| US4248790A (en) | 1981-02-03 |
| MX4685E (es) | 1982-07-30 |
| CH635594A5 (de) | 1983-04-15 |
| NL187167C (nl) | 1991-06-17 |
| NO772054L (no) | 1977-12-15 |
| IT1116654B (it) | 1986-02-10 |
| YU39804B (en) | 1985-04-30 |
| NL7706465A (nl) | 1977-12-16 |
| DE2718872A1 (de) | 1977-12-22 |
| NO145244B (no) | 1981-11-02 |
| NL187167B (nl) | 1991-01-16 |
| NO145244C (no) | 1982-02-10 |
| NO146574C (no) | 1982-10-27 |
| FI57113C (fi) | 1980-06-10 |
| NO811764L (no) | 1977-12-15 |
| YU146577A (en) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146574B (no) | Kjemiske forbindelser med svangerskaps- resp. drektighetshindrende virkning | |
| SK280137B6 (sk) | Deriváty 11-benzaldoxím-4,9-estradiénu, spôsob ich | |
| US4110460A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof | |
| JPH08510455A (ja) | １７，２０―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 | |
| DK152756B (da) | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel | |
| NO152036B (no) | Karosseri for busser. | |
| NO143350B (no) | 3-oximer av d-17alfa-etynyl-19-nortestosteronestere med befruktningshindrende virkning | |
| EP1747230A1 (de) | Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estradiol-prodrugs | |
| DE2107835C3 (no) | ||
| US4167517A (en) | Gona-4,9(10)-dienes and process of producing the same | |
| PT100097A (pt) | Novos agentes terapeuticos constituidos por derivados de quinolina e processo para a sua preparacao | |
| JP6470984B2 (ja) | アロマターゼ阻害剤及びこれを含む医薬 | |
| CZ2002992A3 (cs) | Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití | |
| US3509135A (en) | 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners | |
| HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3214446A (en) | 3-(aminoalkoxy)-estra-1, 3, 5(10)-trien-17beta-ol compounds | |
| JPS6249280B2 (no) | ||
| US3092622A (en) | 6-chloro-4, 6-androstadieno-[3, 2-c] pyrazoles | |
| NO147219B (no) | Rigg som gjoer det mulig aa naa et noeyaktig bestemt punkt paa bunnen av en vannmasse | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| US3442919A (en) | 17alpha - alka - 1',3' - diynyl - steroidal-4,9(10)-dien-3-ones | |
| US3873701A (en) | O-aryl oximes of 3-keto steroids | |
| CA1094050A (en) | Process of producing new gona-4,9 (10)-dienes | |
| US3243432A (en) | Steroidal pyrazoles and related intermediate products | |
| US4104271A (en) | 11β,18-EPOXY-9α-HALO-17,18-DIHYDROXY-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONES AND CONGENERS |