PT100097A - Novos agentes terapeuticos constituidos por derivados de quinolina e processo para a sua preparacao - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica ; industrial e comercial,com sede em Imperial Chemical Hou-se, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Alan Charles Barker, Robert James Pearce, David Anthony Roberts e Simon Thomas Russel, residen tes na Inglaterra), para "NOVOS AGENTES TERAPÊUTICOS CONSTITUÍDOS POR CLORIDRATO DE 2-ETIL-4-[(2'-(1H-1,2,3,4-TE-TRAZ0L-5-IL)-BIFENIL-M-IL)ΜΕΤΟΧΙ ]QPINOLINA, SOB A FORMA CRISTALINA GAMA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

Descrição Âmbito Técnico J.M.· A presente invenção refere-se a um novo agente farmacêutico e, mais particularmente, a uma nova forma física de um derivado de quinolina substituída com propriedades far macológicas importantes para antagonizar completamente ou em parte uma ou várias das acções das substâncias conhecidas como angiotensinas e, em particular, as conhecidas como a,ngl.etiasinas II (daqui em diante referidas como "ΑΙΓ"). Esta invenção refere-se também a composições farmacêuticas contendo a nova forma física e à wsua utilização no tratamento de doenças ou estados médicos tais como hipertensão, dificiência congestiva do coração e/ou hiperaldosteronismo em animais de sangue quente (incluindo o homem) assim como de outras doenças ou estádos mé- 1

dicos nos quais o sistema renina-angiotensina-aldosterona desem penha um papel causal significativo. A presente invenção refe_ re-se também a um processo para o fabrico da nova forma física e à utilização da forma no tratamento de uma das doenças oun.es-tados médicos atrás referidos e à produção de novos produtos farmacêuticos para utilização nos tratamentos médicos.

Antecedentes da invenção

As angiotensinas são mediadoras chave do sis tema renina-angiotensina-aldosterona, que está envolvido no controlo de homeostasis e do equilíbrio fluído/electrolito em muitos animais de sangue quente incluindo o homem. A angioten sina conhecida como AII é produzida pela acção da enzima conversora da angiotensina (ECA) a partir da angiotensina I, ela própria produzida pela acção da enzima renina do angiotensino-geneo da proteína do plasma do sangue. A AII é um espasmogé-neo potente especialmente na vasculatura e é conhecido por aumentar a resistência vascular e a tensão arterial. Além disso, as angiotensinas são conhecidas por estimularem a liberta ção de aldosterona e, assim, provocarem congestão vascular e hi_ pertensão por mecanismos de retenção de sódio e de fluídos. As^ sim, existem várias formas diferentes de intervenção farmacológica no sistema renina-angiotensina-aldosterona para controlo terapêutico da tensão arterial e/ou equilíbrio fluído/electróliL to, incluindo, por exemplo, a inibição das acçdes da renina ou ECA. Contudo, permanece uma necessidade contínua para umar resolução alternativa devido aos efeitos secundários e/ou reac-ç5es idiosincráticas associadas com qualquer forma terapêutica particular. É sabido da química que um composto pode mui tas vezes existir no estado sólido numa ou várias formas físicas diferentes e discretas as quais possuem propriedades físicas diferentes incluindo o ponto de fusão e solubilidade. Este fenómeno é conhecido como polimorfismo. Algumas destas formas físicas podem ser intrinsecamente mais estáveis do que outras, . por exemplo, com uma consequência das diferentes energias asso- 2

ção de formulações farmacêuticas para utilização em medicina, que os ingredientes activos estejam numa forma física que seja fisicamente estável e que se possa preparar em padrões de quali dade reproductíveis essencialmente isentos de impurezas e outras formas físicas. Esta última exigência é especialmente importante devido às diferentes formas físicas poderem possuir biodisponibilidades nitidamente diferentes. 0 pedido de patente Europeu publicação NS 412848 descreve uma série de derivados de quinolina que antagoniza as acções farmacológicas dos agnetes fisiológicos conhecidos como angiotensina II. Um desses derivados de quinolina que é especialmente preferido pelas suas propriedades antagonistas de angiotensina II é cloridrato de 2-etil-4-[(2*-(1H)--1,2,3,4-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]-quinolina (represen tado como estrutura química A adiante referida daqui em diante como "composto A"). Descobriu-se a gora e isto é a base desta invenção, que o composto A se pode isolar em várias formas diferentes, uma das quais é referida como a forma gama e é particularmente útil para utilização farmacêutica, por exemplo,devido à sua estabilidade.

Descrição da invenção

De acordo com esta invenção proporciona--se a forma cristalina gama do composto A essencialmente anidra e essencialmente isenta de outras formas --.físicas e essa forma é caracterizada porpossuir um ponto de fusão que está compreendido aproximadamente entre 185-192 graus Clesius (°C) e um perfil de difracção do raio X que inclui picos específicos a aproximadamente 20 =8,6; 11,9; 12,4; 14,3; 15,5; 19,0; 19:3; 19,9; 20,3; 22,8; 23,1; 24,3; 25,7; 27,5; 28,7 e 29,4°. É de notar que as referências nesta memó ria descritiva à forma cristalina gama do composto A essencialmente anidra e essencialmente livre de outras formas físicas . (daqui em diante referida como a forma gama do composto A), = 3 =

significam substâncias que contêm menos do que 0,5 % em peso de água e em que pelo menos 95 % em peso do material do compo£ to A está presente nessa forma física única. íl

Pode determinar-e o espectro de difracção do raio X de forma convencional, por exemplo, utilizando um gerador de raio X Philips PW1130 com um tubo de cobre de focagem ampla e aproximadamente a 0,5 g de material de amostra montado num suporte de embalagem padrão Philips, numa gama de varrimento de 4-40 contando 2Θ para 4 segundos por ponto em intervalos de 0,02° para produzir um terço de espaçamentos em função da intensidade para esta gama. Um espectro de difracção de raio X de uma amostra típica da forma cristalina gama do composto A apresenta-se na Figura 1 adiante, é de notar que os valores 2Θ obtidos na prática podem variar muito ligeiramente de uma máquina para outra e, assim, os valores apresentados anteriormente não foram construídos como abslotos.

As características de fusão de amostras do composto A variam com a sua pureza, grau de hidratação e forma física e pode determinar-se por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por calorimetria diferencial de varrimento. As características do ponto de fusão de uma amostra típica da forma gama de composto A a-presenta-se a título de ilustração no Exemplo 3 adiante. 0 composto A pode obter-se por procedimentos bem conhecidos na especialidade química para a produção de compostos quimicamente análogos tais como os procedimentos descritos no pedido de Patente Europeu anteriormente referido.

Os procedimentos típicos estão descritos nos exemplos que acom panham esta memória. Tais procedimentos conhecidos tendem a proporcionar substâncias com forma cristalina e grau de hidratação ou solvatação diferentes da forma gama do composto A da presente invenção. Isto pode ser inferido a partir das proprie dades físicas diferentes das formas. Assim, por exemplo, as características físicas, o espectro de raio X e a transformada de Fourier do espectro de infravermelhos são diferentes dos da • forma particular (agora referida como a forma alfa) que é ine- = 4 =

rentemente menos estável termodinamicamente do que a forma de£ ta invenção. Assim, por exemplo, uma amostra do composto A pro duzida pelo procedimento geral descrito no Exemplo 25 do pedido de patente Europeu anteriormente referido é obtida predominantemente a forma alfa possuindo um ponto de fusão (com decom posiçã) aproximado de 178° a 181°C e com um perfil de difrac-ção de raio X que inclui picos específicos fortes e aproximada-mente 2Θ = 7,21; 10,17; e 11,40. Um perfil de difracção de raio X típico da forma alfa do composto A apresenta-se na Fi gura 2 adiante. Este pode colocar-se em contraste com o perfil de difracção de raio X diferente da forma gama do composto A da presente invenção que se apresenta na Figura 1 adiante. A forma gama é intrinsecamente mais estável e possui uma forma cristalina mais compacta do que a forma alfa do composto A e é, consequentemente, preferida para objeetivos farmacêuticos. De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um processo para a preparação da forma gama do composto A como definido anteriormente, que consiste no aquecimento a temperatura elevada de uma fonte do composto A num ou vários solventes orgânicos polares adequados, facultativamente, redução do volume da solução resultante por evaporação parcial seguida, facultativamente, da adição de um solvente ou diluente orgânico não hidroxílico e arrefecimento, depois, da mistura obtida a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 20 graus Celcius (°C. A fonte do composto A pode conter predominantemente a forma agofca conhecida como a forma alfa do composto A, por exemplo, como pode ser obtida por um dos procedimentos descritos adiante.

Os solventes orgânicos polares adequados, incluem, por exemplo, solventes hidroxílicos tais como metanol, etanol, propanol e 2-metoxi-etanol, ou uma sua mistura, especialmente uma mistura de etanol contendo um máximo de 10 í em volume de metanol. Os solventes não hidroxílicos adequados para utilização como especificado no processo anterior incluem,por exemplo, acetato de etilo e acetato de butilo. 5

0 processo exige que o aquecimento se efec-tue, de preferência, a uma temperatura elevada, por exemplo, compreendida aproximadamente entre 40 e 130°C, convenientemen te à temperatura do ponto de fusão do solvente ou mistura de solventes. É de notar que é necessário efectuar o processo du rante um tempo suficiente para permitir que ocorra a conversão completa na forma gama. Em geral isto exige várias horas, de preferência, pelo menos 1 a 12 horas de aquecimento.

Um processo preferido consiste na dissolução da fonte do composto A por aquecimento num solvente hido-fílico (especialmente etanol)à temperatura do ponto de ebulição ou próxima do referido solvente, adição de um outro solvente hidroxilo mais polar e de ponto de ebulição inferior (especialmente metanol) e remoção, depois, do solvente de ponto de ebuliçã inferior por destilação fraccionária antes da adição de um solvente não hidroxilo adequado (especialmente acetato de etilo).

Um outro processo preferido consiste no a-quecimento de uma fonte do composto A numa mistura de etanol contendo um máximo de 10 % em volume de metanol (convenientemente da mistura conhecida no Reino Unido como álcool metilado industrial) a uma temperatura igual ou próxima do ponto de ebulição da referida mistura durante pelo menos 2 horas seguido de arrefecimento a uma temperatura compreendida aproximadamente en tre 0 e 20°C. É de reconhecer que o processo se pode efec tuar sem a dissolução completa da fonte do composto A, isto é, com o material na forma de uma pasta fluída num solvente orgânico polar. 0 procedimento desta invenção pode facultativamente ser precedido por um passo preliminar de purificação Este passo envolve a conversão do composto A na sua forma de ba se livre e subsequentemente na sua forma de sal de sódio que é purificado por extracção numa mistura de solventes orgânicos e depois reconvertido no sal cloridrato para proporcionar o composto A. 6

pecíficas a forma gama do composto A é particularmente adequada para incorporação em composições farmacêuticas e, especialmente, em composições farmacêuticas em estado sólido convencionais ad-quadas para administração oral tais como pastilhas, cápsulas e pós cujas composições podem ser formuladas de uma forma convencional .

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se uma composição.·: farmacêutica que incorpora a forma gama do composto A como definida anteriormente em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Como apresentado anteriormente, o composto A possui efeitos farmacológicos benéficos nos animais de sangue quente (incluindo o homem) em doenças e estados médicos em que é desejável a melhoria das propriedades de retenção de fluídos e das propriedades vasos-construtoras do sistema reni-na-angiotensina-aldosterona pelo menos em parte por antagoni^ mo de uma ou várias das acções fisiológicas de AII. 0 composto A é assim útil no tratamento de doenças ou estados médicos tais como hipectènsão, deficiência cardíaca congestiva e/ou hiperaldosteronismo em animais de sangue quente (incluindo o ho mem) assim como noutras doenças ou estados médicos em que o sis tema renina-angiotensina-aldosterona desempenha um papel causal significativo. 0 antagonismo de uma ou várias das acções fisiológicás de AII, em particular, o antagonismo da interac-ção de AII com os receptores que rodeiam os seus efeitos num te eido alvo podem avaliar-se utilizando um ou vários dos seguintes procedimentos de rotina de laboratório:

Ensaio A: Este procedimento in vitro envolve a incubação do composto de ensaio inicialmente a uma concentração de 100 mi cromolar (ou menos) numa mistura tamponada contendo concentrações fixas de AII marcada com rádio e uma fraeção de membrana de superfície de célula preparada a partir de um tecido alvo ad quado de angiotensina. = 7 =

Neste ensaio a fonte de membranas dessu perfíoie de células e a glandula supra-renal de uma cobaia que é bem· conhecida como respondendo a AII. A interacção da AII marcada com rádio com os seus receptores (avaliada como ligação marcada por rádio à fracção da membrana em partículas depois da remoção da parte não ligada marcada com rádio por um proced:L mento de filtração rápida tal como é normal nestes estudos é-' an tagonista pelos compostos que também se ligam aos sítios receptores de membrana e o grau de antagonismp (observado no ensaio como deslocamento da radioactividade ligada à membrana) é determinado ramidamente por comparação da radioactividade liga da ao receptor na presença do composto de ensaio à concentração de ensaio específica com um valor de controlo determinado na au sincia do composto de ensaio. Utilizando este procedimento os compostos que apresentam pelo menos 50 % de deslocamento da ligação AII marca com rádio a uma concentração de 10 ^ são ensai ados de novo a concentrações inferiores para determinar a sua potência. Para a determinação da CI,-q (concentração para um deslocamento de 50 % da ligação AII marcada com rádio) escolhem--se normalmente concentrações do composto de ensaio que permitam ensaiar pelo menos para quatro ordens de grandeza centradas à volta de CI^-q previsto aproximado que é subsequentemente determinado a partir de um gráfico da percentagem de deslocamento em função da concentração do composto de ensaio.

Em geral, o composto A apresenta inibição significativa no ensaio A para uam concentração de 50 mi-cromolar ou inferior.

Teste B ; Este ensaio in vitro envolve a inibição dos e- feitos antagonistas do composto de ensaio contra contracções induzidas por AII na aorta isolada de coelho, mantida numa solução fisiológica de sal a 37°C. Para assegurar que 0 efeito é específico para o antagonismo de AII, o efeito do composto de ensaio nas contrações induzidas por noradrelina pode também ser determinado na mesma preparação.

Em geral, o composto A apresenta inibição significativa no ensaio B para uma concentração final de 50 mi- = 8 =

cromolar ou inferior.

Teste C : Este ensaio in vivo envolve a utilização de ra tazanas terminalmente anestesiadas ou conscientes nas quais se implantou ou catéter arterial sob anestesia para a medição das variações na tensão arterial. Os efeitos antagonistas de AII do composto de ensaio administrado por via oral ou parentérica são avaliados em função das respostas vasoconstrictoras induzidas por angiotensina. Para assegurar que o efeito é específico pode determinar-se na mesma preparação o efeito do compos to de ensaio nas respostas vasoconstrictoras induzidas pela vasopressina. 0 composto A apresenta propriedades antagonistas de AII específicas no ensaio C para uma dose de 50 mg por quilo do peso do corpo ou inferior sem qualquer efeito toxicológico evidente ou outro efeito farmacológico não desejado .

Ensaio D : Este ensaio in vivo envolve a estimulação da bio-síntese de AII endógena numa variedade de espécies incluindo ratazanas, saguis e cães por introdução de uma dieta de baixo teor em sódio e dando doses diárias apropriadas de um salu-rético conhecido como frusemida. 0 composto de ensaio é depois administrado por via oral ou parentérica ao animal ao qual se implantou um catéter arterial sob anestesia para a medição nas variações da tensão arterial. 0 composto A apresenta propriedades antagonistas de AII no ensaio D como demonstrado por redução significativa na tensão arterial para uma dose de 50 mg por quilo de peso do corpo ou inferior sem qualquer efeito toxicológico nítido ou outro efeito farmaclógico não desejável. 0 composto A, é em geral, administrado ao homem de tal forma que, por exemplo, é recebida uma dose diá ria oral até um máximo de 50 mg por quilo de peso do corpo (e, de preferência, até um máximo de 10 mg por quilo) ou uma dose diária parentérica até um máximo de 5 mg por quilo de peso do = 9 =

corpo e, de preferência, até um máximo 1 mg por quilo, dada em doses divididas, se necessário, dependendo a quantidade exacta do composto (ou sal) administrado e a via e forma de administra ção, do tamanho, idade e sexo da pessoa a ser tratada e da doença ou estado médico particular a ser tratado de acordo com os princípios bem conhecidos em medicina.

Em adição à sua utilização anteriormente referidas na medicina terapêutica para os homens, os compostos A são também úteis no tratamento veterinário de estados semelhantes que afectam animais de sangue quente de valor comercial tais' como cães, gatos, cavalos e gado. Em geral, para tal tra tamento o composto A é administrado numa quantidade análoga e de uma forma análoga à descrita anteriormente para administração ao homem.

Esta invenção é em seguida ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos nos quais, excepto se indicado de outro modos (i) as concentrações e evaporações se efectuam por evaporação rotativa in vácuo; (ii) as operações se efectuam à temperatura ambiente, isto é, numa gama entre 18 e 27°C; (iii) os rendimentos, quando apresentados, são para ser considerados como guia e não são necessariamente o máximo atingível por desenvolvimento deligente do processo; 1 (iv) os espectros de RMN- H foram normalmente determinados a 200 MHz em CDCl^ utilizando tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno e são expressos como desvios quí micos (valor delta) em partes por milão relativamente ao TMS, utilizando abreviaturas convencionais para designar os picos principais: s, simpleto; nM, multipletO; t, tripleto, Ig; largo; d, dupleto; e (v) os produtos possuíam microanálises satisfatórias. 10

ESTRUTURA QUÍMICA DO COMPOSTO Á

N = N

Exemplo 1 [Este exemplo descreve um procedimento existente para a preparação de uma fonte do composto A] .

Adicionou-se, lentamente durante 1 hora, uma solução de 2-etil-4-[(2’(2-tributilestanil-2H-1,2,3,4--tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina em tolueno (15ml), preparada in situ por refluxo durante 30 horas numa mistura de 4T-[(2-etil-quinolin-4-iloxi)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,9 g) e uma solução de azida de tributil-estanho em tolueno (15 ml) [esta última preparada por reacção de cloreto de tri-butilestanho (3,3 g) e azida de sódio (1,13 g) em água (22,5 ml) à temperatura ambiente durante 4 horas, seguida de extrac ção com tolueno e remoção azeotrópica de água do extracto para proporcionar um volume de 15 ml], a uma solução de nitrito de sódio (2,5 g) em água (10 ml) contendo ácido clorídrico a 12$ p/v (10 ml), mantendo a temperatura da mistura inferior a 5°C. Adicionou-se depois uma solução de ácido sulfâmico (1,43 g) em água (10 ml) mantendo a temperatura inferior a 5°C e 11

agitou-se a mistura durante 1 hora. Recolheu-se o semi-sólido em suspensão resultante por filtração e lavou-se com água (3 x x 10 ml) e, em seguida, com tolueno (10 ml). Adicionou-se depois o semi-sólido a tetra-hidrofurano (THF) (40 ml) o que provocou a dissolução do produto e depois cristalizou-se como um sólido branco. Depois de arrefecimento durante 1 hora recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com THF (5 ml) e secou-se para proporcionar cloridrato de 2-etil-4-[2'-1H-1,2, 3 ,4-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina; p.f. 179— -180°C (dec.); RMN (dg-DMSO):1,46 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,5-7,8 (m, 7H), 7,83 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,32 (d, 1H).

Obteve-se o 4'-[(2-etil-quinolin-4-iloxi)-metil]bifenil-2-carbonitrilo de partida como se segue:

Agitou-se, durante 36 horas sob atmosfera de azoto, uma mistura de 2-etil-4-quinolona (1,73 g) (preparada por um método semelhante ao descrito em Org. Syn., €oll. Vol. III, p. 373 e p. 593 a partir de anilina e propionil-acetato de metilo), 4,-bromo-metilbifenil-2-carbonitrilo (3,1 g) e carbonato de potássio sólido (1,81 g) em N-metilpirrolidona (40 ml). Adicionou-se depois a mistura, gota a gota, a água (100 ml) a uma temperatura compreendida entre 15 e 25°C e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o sólido em sôspensão por filtração, lavou-se com água e secou-se a 60°C por vácuo. Recristalizou-se o sólido a partir de éter terc-butil-metílico para proporcionar 4,-[(2-etil-quinolil-4-iloxi)-metil]-bife-nil-carbonitrilo como um sólido (1,9 g) p.f. 151—153°C; RMN (CDC13)s 1,4 (t, 3H), 2,7 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,76 (s, 1H) , 7,4-7,6 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,0 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).

Obteve-se 0 4,-bromo-metilbifenil-2-carbo-nitrilo de partida como segue: (i) adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio 2N (200 ml) a uma mistura agitada de ácido 4-metil-fenil-borónico (30 g), 2-bromobenzonitrilo (36,4 g) , cloreto de paládio 12

dio (II) (0,4 g), metanol (200 ml) e tolueno (200 ml) a 25°C. A temperatura aumentou até 20°C aproximadamente e precipitou um sólido. Aqueceu-se depois a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas. Permitiu-se que a mistura de reacção arrefecesse e adicionou-se água (100 ml), e, em seguida, terra de dia tomáceas (5 g). Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois filtrou-se através de terra de diatomáceas. Separou-se a fase orgânica do filtrado e lavou-se com solução de carbonato de sódio 2N e depois água. Filtrou-se depois a fase orgâni ca e evaporou-se o filtrado. Recristalizou-se o sólido resultante-a partir de éter de petróleo (p.e. 110-120°C) para proporcionar 4'-metilbifenil-2-carbonitrilo que se utilizou sem purificação posterior. (ii) Aqueceu-se uma mistura de 4’-metil-bifenil-2-carbonitrilo (3,86 g), N-bromo-succinimida (3,92 g) e azo(bis-isobutironi-trilo (0,15 g) em clorobenzeno (75 ml) a 70°C durante 3 horas. Adicionou-se mais N-brorao succinimida (0,3 g) e azo(bis-iso-butironitrilo (0,05 g) e aqueceu-se a mistura durante mais 15 minutos. Interrompeu-se o aquecimento e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos e filtrou-se. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (50 ml) e secou--se (MgSO^)· Removeu-se o solvente por evaporação e recrista lizou-se o sólido resultante a partir de ciclo-hexano para pro porcionar 4'-bromo-metilbifenil-2-carbonitrilo (3,9 g) (A) como um sólido; RMN (CDC13): 4,55 (s, 2H), 7,4-7,85 (m, 8H).

Exemplo 2 [Este exemplo descreve a purificação de material obtido por, um procedimento análogo ao descrito no exemplo 1]

Fez-se uma pasta fluída de cloridrato de 2--etil-4-(2'-1H-1,2,3, 4-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metoxi]qui1 . nolina (50,0 g) obtida, por exemplo, como descrito no Exemplo 13 =

1, numa mistura de éter metil-t-butílico (125 ml), butanol (175 ml) e solução a 10 % p/v de cloreto de sódio (150 ml), a uma temperatura compreendida entre 10 e 12°C. Preparou-se uma mistura de solução aquosa de cloreto de sódio a 10 jS p/v (50ml), raais água (25 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 48$ p/p (20 g) e adicionou-se à pasta fluída, mantendo a temperatu-o o ra entre 10 e 12 C. Depois da mistura separaram-se as camadas e adicionou-se a fase orgânica a uma mistura de éter metil--t-butílico (200 ml), butanoll 30 ml e ácido clorídrico concentrado (23,5 g) a 10°C. Agitou-se a mistura de reacção a 10°C durante 1 hora e isolou-se o cloridrato de 2-etil-4- [(2T — (1H— 1,2,3,4-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina purificado por filtração. Lavou-se o sólido com éter metil-t-butílico (2 x x 100 ml) e depois fez-se uma pasta fluída em água (500 ml),recolheu-se por filtração e lavou-se com água (150 ml). Secou-se in vácuo a 30°C durante 16 horas para proporcionar material parcialmente hidrato (46,0 g), p.f. 147-50°C.

Exemplo 3 [Este exemplo descreve uma preparação típica da forma gama do composto A]

Aqueceu-se uma amostra (5,0 g) de cloridra to de 2-etil-4-[(21-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)me- toxi]quinolina (obtido do exemplo 2) ao refluxo em etanol absoluto (50 ml) e adicionou-se metanol (40 ml) ao reflixo para se obter uma solução (1 hora aproximadamente). Destilou-se a solução de reacção (durante 30 minutos) para remover 50 ml de destilado e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 16 horas adicionou-se acetato cde etilo (50 ml) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida o entre 0 e 5 C durante 1 hora. Recolheu-se o material solido por filtração e lavou-se com acetato de etilo (5 ml) e secou-se in vácuo a 25°C durante 64 horas para proporcionar a forma cristalina gama de cloridrato de 2-etil-4-[2’-(1H-1,2,3,4-te trazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi]-quinolina como um sólido cris • — • talino compacto (4,42 g) no estado essencialmente anidro, com = 14 =

p.f. 18g-191°C e difracção de raio X como apresentado na figura 1 adiante.Utilizando calorinitria diferencial de varrimen to este material mostrou uma variação inicial a 188,8°C e uma variação final a 192,5°C.

Este procedimento pode também ser modificado por aquecimento de uma pasta fluida de cloridrato de 2-etil -4-[(2’-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina numa mistura de áleool metilado industrial (eerca de 5 % de metanol, 95 % de etanol) ao refluxo durante pelo menos 2 horas, arrefecimento da pasta fluída à temperatura ambiente, separação do sólido por filtração para proporcionar a forma cristalina gama do ccomposto A no estado essencialmente anidro e es-sencialmente com as mesmas propriedades físicas das apresentadas anteriormente.

Exemplo 4 [Este exemplo descreve um procedimento para a preparação de uma fonte do composto A que é predominantemente a forma alfa[.

Permitiu-se que uma mistura de 2-etil-4--[(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]-quinolina (A) (930 g) e uma mistura de etanol (2 ml), metanol (5 ml) e ácido clorídrico concentrado (2 ml) repousasse durante 2 horas. Removeram-se as substâncias voláteis por evaporação. Misturou-se o resíduo com etanol (20 ml) e removeram-se as substâncias voláteis por evaporação. Repetiu-se este procedimento duas vezes. Triturou-se o resíduo resultante eom éter (2 x 30 ml). Decantou-se o éter. Dissolveu-se o resíduo sólido numa mis tura de acetato de etilo (40 ml) e etanol (60 ml). Reduziu-se depois rapidamente o volume da solução em aproximadamente 50% por evaporação parcial e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente para proporcionar predominantemente a forma alfa de cloridrato de 2-etil-4-[(2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]-quinolina (160 mg), como um sólido cristamino leve p.f. 179— -182°C (decomposição). Obteve-se mais material cristalino (240 mg) de p.f. 177—179°C (decomposição) por concentração: do 15

do licor mãe no vácuo (até 10 ml aproximadamente em volume) e depois arrefeceu-se até uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 5°C. As duas amostras de sódio cristalino mostraram subsequentemente que estavam na forma alfa por espec-troscopia de difracção de raio X. [Um perfil de difracção de raio X típico para uma amostra da forma alfa obtida por este pro cedimento apresenta-se na figura 2 adiante]. 0 2-etil-4([2,-(2-trifenil-metil-2H-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il]metoxi)quinolina de partida pode obter--se como um sólido, p.f. 173-174°C (decomposição)5 RMN: 1,4 (1,4 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,9-6,94 (m, 6H), 7,18-7,23 (m, 13H), 7,33-7,55 (m, 4H), 7,67 (dt, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,11 (d, 1H); microanálise, encontrado: C 81,1; H 5,4; N 10,9%; C^H^Np-O necessário C, 81,4; H, 5,4; N, 10,8 %, por alquilação à temperatura ambiente de uma solução do sal de sódio de 2-etil-4-quinolina (pre parada pelo método descrito em Org. Syn., 1955, Coll. Vol. III, p. 374 e p. 539) em N,N-dimetilformamida (DMF) com uma solução em DMF de 5-[2-(4’-bromo-metilbifenil)]-2-trifenil-metil--2H-tetrazol (obtida como descrito na patente Europeia 0291969)·

Exemplo 5 [Este exemplo descreve uma formulação convencional de pastilha da forma gama do composto A (como definida anteriormente) adqua-da para administração médica ou veterinária a animais de sangue quente incluindo 0 homem].

Material_mg/pastilha

Forma Gama do Composto A 5 Croscarmemose de sódio 2 Celulose microcristalina 16 Lactose 76 Estearato de magnésio 1 16

Claims (2)

1. = REIVINDICAÇÕES = - 1a - Cloridrato de 2-etil-4-[(2'-(1H-1,2,3,4--tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina, sob a forma cri£ talina gama, essencialmente anidro e praticamente isento de ou tras formas físicas, caracterizando-se essa forma pelo facto de possuir um ponto de fusão compreendido aproximadamente entre 185 e 192 graus Celsius (°C) e cujo pó apresenta um diagrama de difracção aos raios X incluindo picos específicos para os valores de 2 G = 8,6, 11.9, 12.4, 14.3, 15.5, 19-0, 19.3, 19.9, 20.3, 22.8, 23.1, 24.3, 25.7, 27.5, 28.7 e 20.4° aproximadamente.
2. - 2§ - Forma cristalina do composto cloridrato de 2-etil-4-[(2'-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]-quinolina, essencialmente anidro e praticamente isento de outras formas cristalinas, cujo pó possui um diagrama de difracção aos raios X essencialmente conforme representado na Figura 1: 17 =