JP2016514671A - グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なグアニル酸シクラーゼC（GC-C）アゴニストおよびそれらの治療的使用を提供する。当該アゴニストは、単独、または1種もしくは複数種の追加の薬剤との組み合わせのいずれかで使用され得る。

Description

関連出願
本出願は、2013年5月15日に出願された米国特許仮出願第61/790,266号、および2013年5月23日に出願された米国特許仮出願第61/826,749号の優先権および恩典を主張し、それらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

配列表の参照による組み入れ
2014年3月4日に作成されたサイズ55KBでファイル名「40737-514001WO_ST25.txt」のテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、新規なグアニル酸シクラーゼC（GC-C）アゴニストおよびそれらの治療的使用に関する。当該アゴニストは、単独、または1種もしくは複数種の追加の薬剤との組み合わせのいずれかで使用され得る。

発明の背景
過敏性腸症候群（IBS）は、米国単独で個体2,000万〜6,000万人が発症する、一般的な腸の慢性障害である（Lehman Brothers, Global Healthcare-Irritable Bowel Syndrome Industry Update, September 1999（非特許文献1））。IBSは、胃腸科医によって最もよく診断される障害（診察された患者の28%）であり、かかりつけ医への来診の12%を占める（Camilleri 2001 Gastroenterology 120:652-668（非特許文献2））。

糖尿病（DM）は、インスリンの分泌、インスリンの作用、またはその両方における欠陥に起因する高血糖によって特徴付けられる一群の代謝性疾患である。糖尿病の慢性高血糖は、様々な器官、特に眼、腎臓、神経、心臓、および血管の長期損傷、機能障害、および不全を伴う。2型DMの周知の危険因子は、家族歴、肥満、年齢、人種、糖尿病前症［空腹時高血糖（IFG）および／または耐糖能異常（IGT）］、妊娠DM、および多嚢胞性卵巣症候群である。インスリン抵抗性と炎症との間の関連が報告されている。データは、また、IBSを有する患者において糖尿病前症が一般的であった相関関係を示したが、それは、慢性炎症過程がDMの進行の原因となり得ることを示唆した。

高コレステロール血症は、冠動脈心疾患（CHD）についての主な危険因子として認識されている。臨床試験では、血清LDLコレステロールの低下が、CHDの発生率を減少させ、アテローム硬化性病変を元に戻すことが実証されている。臨床的に有用なコレステロール低下剤の2つの主なクラスは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）レダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）および胆汁酸捕捉剤である。両方とも、肝臓のコレステロール需要を増加させることによって肝臓のLDL受容体活性を誘導する。血清コレステロールレベルの主要な決定因子は肝臓LDL受容体活性であるので（38）、これらの薬剤は、血清コレステロールの低下に至る共通のメカニズムを共有し得る。

グアニル酸シクラーゼ-C（GC-C）受容体（Lucas et al. 2000 Pharmacol. Rev 52:375-414（非特許文献3）およびVaandrager et al. 2002 Molecular and Cellular Biochemistry 230:73-83（非特許文献4）によって総説されている）は、哺乳類における腸機能の重要な制御因子である（とはいえ、他の組織において低レベルのGC-Cが検出されている）。GC-Cは、内因性ホルモンであるグアニリンおよびウログアニリンに、ならびに熱安定性エンテロトキシンファミリー由来の腸内細菌ポリペプチド（STポリペプチド）に応答する。アゴニストがGC-Cに結合すると、セカンドメッセンジャーである環状GMPの上昇ならびに塩化物イオンおよび重炭酸イオンの分泌増加があり、結果として腸液の分泌増加をもたらす。

GI炎症、高コレステロール血症、肥満、および炎症状態に関連する疾患の有病率を考えると、有効な処置のための組成物および方法を開発する必要性が存在する。

Lehman Brothers, Global Healthcare-Irritable Bowel Syndrome Industry Update, September 1999 Camilleri 2001 Gastroenterology 120:652-668 Lucas et al. 2000 Pharmacol. Rev 52:375-414 Vaandrager et al. 2002 Molecular and Cellular Biochemistry 230:73-83

本発明は、新規なペプチドを提供する。

本発明は、また、本明細書に記載のペプチドの治療有効量と、薬学的担体、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。

いくつかの態様では、ペプチドは、細胞におけるcGMP産生を増加させる。

いくつかの態様では、ペプチドは、二環性ペプチドである。

本発明は、また、本発明のペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH5.0またはpH7.0で放出する腸溶コーティングとを含む組成物を提供する。不活性担体には、例えば、マンニトール、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンより選択されるものが含まれる。

本発明は、さらに、対象に本発明のペプチドの治療有効量を投与することによる、対象における増大したcGMPレベルに応答する状態を治療するための方法を提供し、当該ペプチドは、胃腸管における水輸送を増加させ、かつ胃腸上皮細胞におけるcGMP産生を誘導するために十分な量で投与される。

本発明は、さらに、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、便秘、慢性便秘、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後便秘、神経障害に関連する便秘、胃食道逆流性疾患（GERD）、セリアック病、胃不全麻痺、胸焼け、胃腸管運動不良、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大症（BPH）、結腸がん、肺がん、膀胱がん、肝臓がん、唾液腺がんまたは皮膚がん、気管支炎、組織炎症、臓器炎症、呼吸器炎症、喘息、COPD、脂質代謝障害、胆道系障害、心血管疾患、肥満および内分泌障害を含む状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本発明のペプチドの治療有効量を投与することによる方法を提供する。

本発明は、さらに、結腸洗浄を必要とする対象に本発明のペプチドの有効量を投与することによる結腸洗浄方法を提供する。当該方法は、さらに、対象にL-グルコース、ルビプロストン（Amitiza）、プルカロプリド、慢性便秘治療剤、またはそれらの任意の組み合わせの有効量を投与する工程を含み得る。

本発明は、さらに、細胞を本発明のペプチドと接触させることによる、細胞におけるcGMP産生を増加させる方法を提供する。

本発明は、ヒト疾患を治療するための医薬の製造における本明細書に記載のペプチドの使用を提供する。

本明細書に記載の任意の方法および使用は、さらに、cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤の治療有効量を投与する工程を含み得る。cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ペプチドと同時または順次のいずれかで投与される。cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤には、例えばスルホン化スリンダク、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル、およびシルデナフィルが含まれる。

本明細書に記載の任意の方法および使用は、さらに、少なくとも1種の抗炎症剤の治療有効量を投与する工程を含み得る。抗炎症剤は、ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である。

本発明のペプチドは、表1のいずれか1つの配列を有し得る。

いくつかの態様では、ペプチドは、

である。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、それらによって包含される。

SP-304、およびN末端から3番目の位置にα-アミノアジピン酸を有するSP-304による環状GMP合成の刺激を示すグラフである。

詳細な説明
本発明は、グアニル酸シクラーゼ-C（GC-C）の新規なアゴニストの開発に基づく。当該アゴニストは、プレカナチド（plecanatide）誘導体、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリンおよびSTペプチドの類似体であり、より高い活性または効力のような優れた性質を有する。特に、これらの類似体は、好ましくは各ペプチドのN末端から3番目の位置、または最初のシステイン（「Cys」）残基のN末端側に隣接する位置に、α-アミノアジピン酸（Aad）を含有する。

本発明のグアニル酸シクラーゼCアゴニストには、式I-Aad、II-Aad、III-Aad、IV-Aad、V-Aad、VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、IX-Aad、XVIII-Aad、またはXXI-Aadによって定義される配列、および下の表1に要約されたアミノ酸配列が含まれる。本発明のグアニル酸シクラーゼCアゴニストは、本明細書において「Aad-GCRAペプチド」と総称される。

（表１）GCRAペプチドのα-アミノアジピン酸誘導体

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、グアニル酸シクラーゼC（GC-C）に結合し、環状グアノシン一リン酸（cGMP）の細胞内産生を刺激する。任意で、当該Aad-GCRAペプチドはアポトーシスを誘導する。いくつかの局面において、Aad-GCRAペプチドは、天然型GC-Cアゴニスト（例えば、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン、およびSTペプチド）ならびに/またはSP-304よりも高いレベルで細胞内cGMP産生を刺激する。

例えば、本発明のAad-GCRAペプチドは、天然型GC-Cアゴニストおよび/またはSP-304と比較して、5、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%、またはそれより強く、細胞内cGMPを刺激する。「誘導する」および「刺激する」という用語は、本明細書に亘って互換的に使用される。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、例えば、脂質代謝障害、胆道系障害、胃腸障害、炎症障害、肺障害、がん、心血管障害を含む心臓障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満を含む多種多様な障害および状態の治療に治療的価値を有する。脂質代謝障害には、非限定的に、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾患、および肝炎が含まれる。胆道系障害には、胆嚢障害、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎；または胆管障害、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしくは肝蛭症が含まれる。胃腸障害には、例えば、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（GERD）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（GI管における高い酸性度）、便秘（例えば、慢性便秘；オピオイド、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬のような薬物療法の使用に関連する便秘；術後便秘、神経障害に関連する便秘）が含まれる。炎症性障害には、組織および器官の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；壊死性腸炎（NEC）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が含まれる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および線維症が含まれる。がんには、転移を含む組織および器官の発がん、例えば、消化器がん（例えば、胃がん、食道がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん）；肺がん；甲状腺がん；皮膚がん（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん）；血液がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんが含まれる。心臓障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳血管発作（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心臓発作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。加えて、本明細書に記載されているGC-CアゴニストのAad誘導体は、肝臓移植患者において肝臓再生を促進するためにも有用であり得る。眼障害には、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害、または眼の炎症が含まれる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害には、例えば、口内乾燥（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺導管の閉塞もしくは機能不全が含まれる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大症（BPH）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。

本明細書で使用される場合、「グアニル酸シクラーゼ受容体（GCR）」という用語は、本発明のアゴニストペプチドまたは本明細書に記載されている天然型アゴニストが結合する、任意の細胞型の表面のグアニル酸シクラーゼC受容体のクラスを表す。本明細書で使用される場合、「腸グアニル酸シクラーゼ受容体」は、GI粘膜の内側を覆う上皮細胞上にもっぱら見られる。ウログアニリン、グアニリン、およびSTペプチドは、これらの受容体に結合すると予想され、アポトーシスを誘導し得る。各アゴニストペプチドに対して異なる受容体があり得る可能性は排除されない。したがって、この用語は、上皮細胞上のグアニル酸シクラーゼ受容体のクラスを表す。

本明細書で使用される場合、用語「GCRアゴニスト」は、腸グアニル酸シクラーゼ受容体に結合して液体および電解質の輸送を刺激する、ペプチドおよび／または他の化合物を表すことを意図する。この用語は、GCRに結合して液体および水分の分泌を刺激する、フラグメントおよびプロペプチドにも及ぶ。

本明細書で使用される場合、用語「実質的に等価」は、結合ドメインのアミノ酸配列と等価なアミノ酸配列を有するペプチドであって、当該ペプチドが腸グアニル酸シクラーゼ受容体に結合して液体および電解質の輸送を刺激する能力を損なわずに、特定の残基が欠失しても他のアミノ酸と置換されていてもよい、ペプチドを表すことを意図する。

本発明の組成物への担体（例えば、リン酸緩衝食塩水またはPBS）および他の構成成分の添加は、十分に当技術分野の技能水準の範囲内である。化合物に加えて、そのような組成物は、薬学的に許容される担体、および、投与を容易にしかつ／または取り込みを高めることが知られている他の成分を含有してもよい。ミクロスフェア、ナノパーティクル、リポソーム、および免疫学ベースのシステムなどの他の製剤も、本発明により使用することができる。他の例には、ポリマー（例えば、20%w/v ポリエチレングリコール）もしくはセルロースを有する製剤、または腸溶性製剤が含まれる。

いかなる理論に縛られることも意図しないが、形質膜を通過するイオン輸送は細胞増殖とアポトーシスのバランス（cGMPの濃度を変化させる薬剤によって影響される）の重要な制御因子であると判明し得ると予想されている。ウログアニリンは、胃腸管におけるK⁺の流出、Ca⁺⁺の流入および水輸送を刺激することが示されている（3）。そのうえ、同様に特異的グアニル酸シクラーゼ受容体に結合するペプチドである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）も、ラットメサンギウム細胞においてアポトーシスを誘導し、心筋細胞においてcGMPメカニズムによってアポトーシスを誘導することが示されている（21〜24）。

グアニル酸シクラーゼ受容体への本発明のアゴニストの結合は、cGMPの産生を刺激する。cGMP依存性タンパク質キナーゼおよびCFTRのカスケードの活性化を介したこのリガンド-受容体相互作用は、標的細胞でのアポトーシスを誘導する。したがって、式I-Aad、II-Aad、III-Aad、IV-Aad、V-Aad、VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、IX-Aad、XVIII-AadまたはXXI-Aadによって定義されるペプチド、および表1に列挙されたペプチドの投与は、脂質代謝障害、胆道系障害、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、がん、心血管障害を含む心臓障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満の開始を排除するかまたは少なくとも遅延させるのに有用である。脂質代謝障害には、非限定的に、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾患、および肝炎が含まれる。胆道系障害には、胆嚢障害、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎；または胆管障害、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしくは肝蛭症が含まれる。胃腸障害には、例えば、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（GERD）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（GI管における高い酸性度）、便秘（例えば、慢性便秘、（オピオイド、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬のような）薬物療法の使用に関連する便秘、術後便秘、神経障害に関連する便秘）が含まれる。炎症性障害には、組織および器官の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；壊死性腸炎（NEC）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が含まれる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および線維症が含まれる。がんには、転移を含む組織および器官の発がん、例えば、消化器がん（例えば、胃がん、食道がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん）；肺がん；甲状腺がん；皮膚がん（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん）；血液がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんが含まれる。心臓障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳血管発作（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心臓発作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。さらに、本明細書に記載されているGC-CアゴニストのAad誘導体は、肝臓移植患者において肝臓再生を促進するためにも有用であり得る。眼障害には、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害、または眼の炎症が含まれる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害には、例えば、口内乾燥（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺導管の閉塞もしくは機能不全が含まれる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大症（BPH）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。

Aad-GCRAペプチド
一局面において、本発明はAad-GCRAペプチドを提供する。Aad-GCRAペプチドは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン、およびSTペプチドのアナログである。「ペプチド」という用語は特定の長さを意味しない。具体的には、これらのアナログは、（好ましくは各ペプチドのN末端から3番目の位置または最初のシステイン（Cys）残基のN末端側の隣の位置において）α-アミノアジピン酸（Ad）を含有する。いくつかの態様では、Aad-GCRAペプチドは、25アミノ酸長未満、例えば、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、または5アミノ酸長以下である。

Aad-GCRAペプチドは、L-アミノ酸、D-アミノ酸、または両方の組み合わせのポリマーであることができる。例えば様々な態様では、当該ペプチドは、D-レトロ-インベルソペプチドである。「レトロ-インベルソ異性体」という用語は、配列の向きが逆で、各アミノ酸残基のキラリティーが逆転している線状ペプチドの異性体を表す。例えばJameson et al., Nature, 368, 744-746 (1994); Brady et al., Nature, 368, 692-693 (1994)を参照されたい。D-鏡像異性体と逆合成との組み合わせの最終結果は、各アミド結合におけるカルボニル基の位置とアミノ基の位置が入れ替わっており、一方で各α炭素における側鎖基の位置は維持されていることである。特に具体的に述べない限り、本発明の任意の所与のL-アミノ酸配列は、対応するネイティブなL-アミノ酸配列についての配列の逆を合成することによってD-レトロ-インベルソペプチドを生成し得ることが推定される。例えば、Aad-GCRAペプチドには、式I-Aad、II-Aad、III-Aad、IV-Aad、V-Aad、VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、IX-Aad、XVIII-Aad、またはXXI-Aadによって定義される配列、および表1に要約されたアミノ酸配列が含まれる。

cGMP産生の誘導は、Aad-GCRAペプチドが細胞内cGMPの産生を誘導することを意味する。細胞内cGMPは、当技術分野において公知の方法によって測定される。例えば、本発明のAad-GCRAペプチドは、天然型GC-Cアゴニストと比較して、5%、10%、20%、30%、40%、50% 、75%、90%、またはそれより強く、細胞内cGMPを刺激する。任意で、本発明のAad-GCRAペプチドは、SP-304と比較して、5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、90%、またはそれより多くの細胞内cGMPを刺激する。さらなる態様において、Aad-GCRAペプチドは、アポトーシス（例えば、プログラムされた細胞死）を刺激するか、または嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）を活性化する。

本明細書で使用される場合、PEG3、3PEGは、アミノエチルオキシ-エチルオキシ-酢酸（AeeA）などのポリエチレングリコールを示すことを意図している。

本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、末端カルボン酸がアミド基によって置換されている、すなわち末端COOHがCONH₂で置換されていることを示すことを意図している。

本明細書で使用される場合、「pyGlu」という用語は、ピログルタミン酸を指す。

本明細書で（例えば、式I-Aad、II-Aad、III-Aad、IV-Aad、V-Aad、VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、IX-Aad、XVIII-Aad、またはXXI-Aadにおいて）使用される場合、X_aaは、任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログであり；M_aaは、システイン（Cys）、ペニシラミン（Pen）、ホモシステイン、または3-メルカプトプロリンである。

Xaa_n1は、1、2、または3残基長の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を意味することを意図している。いくつかの態様では、Xaa_n1が1つのアミノ酸を表す場合、Xaa_n1はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が2つのアミノ酸を表す場合、N末端から2番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が3つのアミノ酸を表す場合、N末端から3番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。

Xaa_n2は、0または1残基長の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を意味することを意図しており；Xaa_n3は、0、1、2、3、4、5、または6残基長の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を意味することを意図している。さらに、Xaaによって表される任意のアミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸、メチル化アミノ酸、フッ化アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。好ましくは、N末端、C末端、または両末端のアミノ酸はD-アミノ酸である。任意で、式I-Aad、II-Aad、III-Aad、IV-Aad、V-Aad、VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、IX-Aad、XVIII-Aad、またはXXI-Aadによって表される任意のAad-GCRAペプチドは、N末端、C末端、または両末端に1つまたは複数のポリエチレングリコール残基を含有してもよい。例示的なポリエチレングリコールには、アミノエチルオキシ-エチルオキシ-酢酸およびそのポリマーが含まれる。いくつかの態様では、式I-Aad、II-Aad、III-Aad、IV-Aad、V-Aad、VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、IX-Aad、XVIII-Aad、またはXXI-Aadによって表される任意のAad-GCRAペプチドは、C末端にアミドを含有してもよい。

本発明の方法および製剤に使用できるAad-GCRAペプチドの具体例には、表1より選択されるペプチドが含まれる。

いくつかの態様では、Aad-GCRAペプチドには、式I-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。いくつかの態様では、式I-Aadの少なくとも1つのアミノ酸は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ／または位置16のアミノ酸はセリンである。好ましくは、式I-Aadの位置16のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式I-Aadの位置16のアミノ酸は、d-ロイシンまたはd-セリンである。任意で、式I-Aadの位置1〜2のアミノ酸の1つまたは複数は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸、またはD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組み合わせである。例えば、式I-AadのAsn¹もしくはAsp²（またはそれらの組み合わせ）は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式I-Aadの位置Xaa⁶のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。

代替態様では、Aad-GCRAペプチドには、式II-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。いくつかの態様では、式II-Aadの少なくとも1つのアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式II-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様では、式II-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、ロイシン、d-ロイシン、セリン、またはd-セリンである。好ましくは、式II-AadのXaa_n1で示される1つまたは複数のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式II-Aadの位置Xaa⁶のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。いくつかの態様では、Xaa_n1が1つのアミノ酸を表す場合、Xaa_n1はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が2つのアミノ酸を表す場合、N末端から2番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が3つのアミノ酸を表す場合、N末端から3番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa¹はピログルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa²はグルタミン酸またはd-グルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa⁸およびXaa¹⁰はAIBである。いくつかの態様では、Xaa⁹はチロシンである。いくつかの態様では、Xaa¹⁶はdNalである。

いくつかの態様では、Aad-GCRAペプチドには、式III-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。いくつかの態様では、式III-Aadの少なくとも1つのアミノ酸は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ／またはMaaはシステインではない。好ましくは、式III-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様では、式III-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、ロイシン、d-ロイシン、セリン、またはd-セリンである。好ましくは、式III-AadのXaa_n1で示される1つまたは複数のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式III-Aadの位置Xaa⁶のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。いくつかの態様では、Xaa_n1が1つのアミノ酸を表す場合、Xaa_n1はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が2つのアミノ酸を表す場合、N末端から2番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が3つのアミノ酸を表す場合、N末端から3番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa¹はピログルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa²はグルタミン酸またはd-グルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa¹⁶はdNalである。

他の態様では、Aad-GCRAペプチドには、式IV-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。いくつかの態様では、式IV-Aadの少なくとも1つのアミノ酸は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ／またはMaaはシステインではない。好ましくは、式IV-AadのXaa_n2は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様では、式IV-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、ロイシン、d-ロイシン、セリン、またはd-セリンである。好ましくは、式IV-AadのXaa_n1で示されるアミノ酸の1つまたは複数は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様では、Xaa_n1が1つのアミノ酸を表す場合、Xaa_n1はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が2つのアミノ酸を表す場合、N末端から2番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が3つのアミノ酸を表す場合、N末端から3番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。好ましくは、式IVのXaa⁶で示されるアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。いくつかの態様では、Xaa¹はピログルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa²はグルタミン酸またはd-グルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa⁸およびXaa¹⁰はAIBである。いくつかの態様では、Xaa⁹はチロシンである。いくつかの態様では、Xaa¹⁶はdNalである。

さらなる態様では、Aad-GCRAペプチドには、式V-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。いくつかの態様では、式V-Aadの少なくとも1つのアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式V-Aadの位置16のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式V-Aadの位置16のアミノ酸（すなわちXaa¹⁶）は、d-ロイシンまたはd-セリンである。任意で、式V-Aadの位置1および2のアミノ酸のうち1つまたは複数は、D-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸、またはD-アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組み合わせである。例えば、式V-AadのAsn¹もしくはAsp²（またはその組み合わせ）は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式V-AadのXaa⁶に示されたアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。

追加の態様では、Aad-GCRAペプチドには、式VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、またはIX-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。好ましくは、式VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、またはIX-Aadの位置6のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。いくつかの局面では、式VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、またはIX-Aadの位置16のアミノ酸は、ロイシンまたはセリンである。好ましくは、式VI-Aad、VII-a-Aad、VII-b-Aad、VIII-Aad、またはIX-Aadの位置16のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。

いくつかの態様では、GCRAペプチドには、式XVIII-Aadのアミノ酸配列を含有するペプチドが含まれる。好ましくは、式XVIII-Aadの位置1のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミンまたはリジンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置2および3のアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸である。好ましくは、位置5のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XVIII-Aadの位置6のアミノ酸は、イソロイシン、バリン、セリン、トレオニン、またはチロシンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置8のアミノ酸は、バリンまたはイソロイシンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置9のアミノ酸はアスパラギンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置10のアミノ酸は、バリンまたはメチオニンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置11のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置13のアミノ酸はトレオニンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置14のアミノ酸はグリシンである。好ましくは、式XVIII-Aadの位置16のアミノ酸は、ロイシン、セリン、トレオニン、またはチロシンである。

いくつかの態様では、GCRAペプチドには、式XXI-Aadのアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。いくつかの態様では、式XXI-Aadの少なくとも1つのアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式XXI-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様では、式XXI-AadのXaa_n2で示されるアミノ酸は、ロイシン、d-ロイシン、セリン、またはd-セリンである。好ましくは、式XXI-AadのXaa_n1で示される1つまたは複数のアミノ酸は、D-アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様では、Xaa_n1が1つのアミノ酸を表す場合、Xaa_n1はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が2つのアミノ酸を表す場合、N末端から2番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。いくつかの態様では、Xaa_n1が3つのアミノ酸を表す場合、N末端から3番目の残基はα-アミノアジピン酸（Aad）である。好ましくは、式XXI-Aadの位置Xaa⁶のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンである。いくつかの態様では、Xaa¹はピログルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa²はグルタミン酸またはd-グルタミン酸である。いくつかの態様では、Xaa⁷は、アスパラギン酸であり、Xaa¹⁵とラクタム架橋を形成する。いくつかの態様では、Xaa⁸およびXaa¹⁰はAIBである。いくつかの態様では、Xaa⁹はチロシンである。いくつかの態様では、Xaa¹⁵はOrnである。いくつかの態様では、Xaa¹⁶はdNalである。

特定の態様では、Aad-GCRAペプチドの1つまたは複数のアミノ酸は、非天然アミノ酸または天然もしくは非天然アミノ酸アナログに置き換えられることができる。標準的な20種（Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびVal）以外に多くのアミノ酸がある。天然型もあれば、天然型でないものもある。（例えば、Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Barrett, Chapman and Hall, 1985を参照）。例えば、芳香族アミノ酸は、3,4-ジヒドロキシ-L-フェニルアラニン、3-ヨード-L-チロシン、トリヨードチロシン、L-チロキシン、フェニルグリシン（Phg）、またはノル-チロシン（norTyr）に置き換えられることができる。PhgおよびnorTyrならびにPheおよびTyrを含む他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン、-CH3、-OH、-CH2NH3、-C(O)H、-CH2CH3、-CN、-CH2CH2CH3、-SH、または別の基に置換され得る。任意のアミノ酸は、D型アミノ酸に置換され得る。

非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸アナログに関して、本明細書に記載されているポリペプチドおよびアゴニストに、単独または組み合わせでいくつかの置換がある可能がある。

例えば、グルタミン残基は、γ-ヒドロキシ-Gluまたはγ-カルボキシ-Gluで置換され得る。チロシン残基は、L-α-メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸で置換され得、または3-アミノ-Tyr；Tyr（CH3）；Tyr（PO3(CH3)2）；Tyr（SO3H）；β-シクロヘキシル-Ala；β-(1-シクロペンテニル)-Ala；β-シクロペンチル-Ala；β-シクロプロピル-Ala；β-キノリル-Ala；β-(2-チアゾリル)-Ala；β-(トリアゾール-1-イル)-Ala；β-(2-ピリジル)-Ala；β-(3-ピリジル)-Ala；アミノ-Phe；フルオロ-Phe；シクロヘキシル-Gly；tBu-Gly；β-(3-ベンゾチエニル)-Ala；β-(2-チエニル)-Ala；5-メチル-Trp；およびA-メチル-Trpなどのアナログに置換され得る。プロリン残基は、ホモプロ(L-ピペコリン酸)；ヒドロキシ-Pro；3,4-デヒドロ-Pro；4-フルオロ-Pro；もしくはα-メチル-Pro；または構造：n＝0、1、2、3を有するN（α）-C（α）環化アミノ酸アナログで置換され得る。アラニン残基は、α-アミノイソ酪酸（aib）、L/D-α-エチルアラニン（L/D-イソバリン）、L/D-メチルバリン、もしくはL/D-α-メチルロイシンなどのα-置換アミノ酸もしくはN-メチル化アミノ酸、またはβ-フルオロ-Alaなどの非天然アミノ酸で置換され得る。アラニンは、また、n＝0、1、2、3で置換され得る。グリシン残基は、α-アミノイソ酪酸（aib）またはL/D-α-エチルアラニン（L/D-イソバリン）で置換され得る。

非天然アミノ酸のさらなる例には、アラニンの非天然型アナログ（例えば、L-a-NalまたはL-2-Nal）：チロシンの非天然型アナログ；グルタミンの非天然型アナログ；フェニルアラニンの非天然型アナログ；セリンの非天然型アナログ；トレオニンの非天然型アナログ；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボラート、ボロナート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、もしくはアミノ置換アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせ；光で活性化され得る架橋剤を有するアミノ酸；スピンラベルされたアミノ酸；蛍光アミノ酸；新規な官能基を有するアミノ酸；別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸；金属結合性アミノ酸；自然にはアミド化されていない部位でアミド化されているアミノ酸、金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージ化（photocaged）および／または光異性化アミノ酸；ビオチンまたはビオチンアナログ含有アミノ酸；グリコシル化されたまたは糖質で改変されたアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子置換アミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、¹³C、¹⁵N、または¹⁸Oを含有するアミノ酸）；化学切断可能または光切断可能なアミノ酸；伸長した側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換アミノ酸（例えば、糖置換セリンなど）；炭素結合糖含有アミノ酸；酸化還元活性のあるアミノ酸；α-ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α、α-二置換アミノ酸；β-アミノ酸；プロリン以外の環状アミノ酸；O-メチル-L-チロシン；L-3-（2-ナフチル）アラニン；3-メチル-フェニルアラニン；p-アセチル-L-フェニルアラニン；O-4-アリル-L-チロシン；4-プロピル-L-チロシン；トリ-O-アセチル-GlcNAcβ-セリン；L-ドーパ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル-L-フェニルアラニン；p-アジド-L-フェニルアラニン；p-アシル-L-フェニルアラニン；p-ベンゾイル-L-フェニルアラニン；L-ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノチロシン；p-ヨードフェニルアラニン；4-フルオロフェニルグリシン；p-ブロモフェニルアラニン；p-アミノ-L-フェニルアラニン；イソプロピル-L-フェニルアラニン；L-3-（2-ナフチル）アラニン；D-3-（2-ナフチル）アラニン（dNal）；アミノ-、イソプロピル-、またはO-アリル含有フェニルアラニンアナログ；ドーパ、O-メチル-L-チロシン；グリコシル化アミノ酸；p-（プロパルギルオキシ）フェニルアラニン；ジメチル-リジン；ヒドロキシ-プロリン；メルカプトプロピオン酸；メチル-リジン；3-ニトロ-チロシン；ノルロイシン；ピログルタミン酸；Z（カルボベンゾキシル）；ε-アセチル-リジン；β-アラニン；β-アスパラギン酸；β-シクロヘキシルアラニン；アミノベンゾイル誘導体；アミノ酪酸（Abu）；シトルリン；アミノヘキサン酸（Ahx）；アミノイソ酪酸（AIB）；シクロヘキシルアラニン；d-シクロヘキシルアラニン；シクロヘキシルグリシン；ヒドロキシプロリン；ニトロ-アルギニン；ニトロ-フェニルアラニン；ニトロ-チロシン；ノルバリン；オクタヒドロインドールカルボキシラート；オルニチン（Orn）；ペニシラミン（PEN）；テトラヒドロイソキノリン；ジアミノ酪酸；ジアミノピメリン酸；ピログルタミン酸；ホモシステイン；ホモセリン；N-ε-ジニトロフェニルリジン；N-ε-メチルリジン；N-ε-ジメチルリジン；N,N,N-ε-トリメチルリジン；アセトアミドメチル保護アミノ酸、およびPEG化アミノ酸が含まれる。非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログのさらなる例は、US20030108885、US20030082575、US20060019347（段落410〜418）、およびその中で引用された参考文献から見出すことができる。本発明のポリペプチドは、US20060019347、段落589に記載されている改変を含むさらなる改変を含むことができる。

本明細書において用いられている「Nal」は、L-1-ナフチルアラニン（L-1-Nal）およびL-2-ナフチルアラニン（L-2-Nal）の両方を指す。

いくつかの態様では、アミノ酸は、天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンに置換され得る。

あるいは、Aad-GCRAペプチドは環状ペプチドである。Aad-GCRA環状ペプチドは、当技術分野において公知の方法によって調製される。例えば大環状化は、多くの場合に、ペプチドのN末端とC末端との間、側鎖とN末端もしくはC末端との間[例えば、pH8.5でK₃Fe(CN)₆を用いる]（Samson et al., Endocrinology, 137: 5182 5185 (1996)）、または2個のアミノ酸側鎖（例えば、システイン）の間でアミド結合を形成させることによって達成される。例えば、DeGrado, Adv Protein Chem, 39: 51-124 (1988)を参照されたい。様々な局面で、Aad-GCRAペプチドは[4,12；7,15]二環である。

いくつかのAad-GCRAペプチドにおいて、通常はジスルフィド結合を形成するCys残基の1対または両方の対の1方または両方のメンバーは、ホモシステイン、ペニシラミン、3-メルカプトプロリン（Kolodziej et al. 1996 Int J Pept Protein Res 48:274）；β,β-ジメチルシステイン（Hunt et al. 1993 Int JPept Protein Res 42:249）またはジアミノプロピオン酸（Smith et al. 1978 J Med Chem 2 1:117）に置換されて、通常のジスルフィド結合の位置に代替的な内部架橋を形成させることができる。

加えて、1つまたは複数のジスルフィド結合は、代替的な共有架橋結合、例えばアミド結合（-CH2CH(O)NHCH2-もしくは-CH2NHCH(O)CH2-）、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋（例えば、Asp[ラクタム]）、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホン酸エステル結合、アルキル結合（-CH2CH2CH2CH2-）、アルケニル結合（-CH2CH=CHCH2-）、エーテル結合（-CH2CH2OCH2-もしくは-CH2OCH2CH2-）、チオエーテル結合（-CH2CH2SCH2-もしくは-CH2SCH2CH2-）、アミン結合（-CH2CH2NHCH2-もしくは-CH2NHCH2CH2-）、またはチオアミド結合（-CH2CH(S)HNHCH2-もしくは-CH2NHCH(S)CH2-）に置換され得る。例えば、Leduら（Proc Nat'l Acad. Sci. 100:11263-78, 2003）は、ラクタム架橋およびアミド架橋を調製するための方法を記載している。

Aad-GCRAペプチドは、1つまたは複数の従来型のポリペプチド結合が代替結合に置換されていてもよい。そのような置換は、ポリペプチドの安定性を増大させることができる。例えば、アミノ末端残基と芳香族残基（例えば、Tyr、Phe、Trp）との間のポリペプチド結合を代替結合に置換することで、カルボキシペプチダーゼによる切断を減少させることができ、かつ消化管内での半減期を延長し得る。ポリペプチド結合と置換され得る結合には、レトロ-インベルソ結合（NH-C(O)の代わりにC(O)-NH）；還元アミド結合（NH-CH2）；チオメチレン結合（S-CH2またはCH2-S）；オキソメチレン結合（O-CH2またはCH2-O）；エチレン結合（CH2-CH2）；チオアミド結合（C(S)-NH）；trans-オレフィン結合（CH=CH）；フルオロ置換trans-オレフィン結合（CF=CH）；ケトメチレン結合（C(O)-CHRまたはCHR-C(O)［式中、RはHまたはCH3である］）；およびフルオロ-ケトメチレン結合（C(O)-CFRまたはCFR-C(O)［式中、RはHまたはFまたはCH3である］）が含まれる。

Aad-GCRAペプチドは、標準的な改変を用いて改変することができる。改変は、アミノ（N-）末端、カルボキシ（C-）末端、内部、または前記のいずれかの組み合わせで起こり得る。本明細書に記載されている一局面では、ポリペプチド上に1種を超える改変があり得る。改変には、非限定的に、アセチル化、アミド化、ビオチニル化、シンナモイル化、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ser、Tyr、またはThr）、ステアロイル化、スクシニル化、スルフリル化、および環化（ジスルフィド架橋またはアミド環化を介する）、ならびにCys3またはCys5による改変が含まれる。本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、2,4-ジニトロフェニル（DNP）、DNP-リジン、7-アミノ-4-メチル-クマリン（AMC）による改変、フルオレセイン、NBD（7-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジアゾール）、p-ニトロ-アニリド、ローダミンB、EDANS（5-（（2-アミノエチル）アミノ）ナフタレン-1-スルホン酸）、ダブシル（dabcyl）、ダブシル（dabsyl）、ダンシル、テキサスレッド、FMOC、およびTamra（テトラメチルローダミン）によっても改変され得る。本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、また、例えばポリエチレングリコール（PEG）；アルキル基（例えば、C1-C20 直鎖または分岐アルキル基）；脂肪酸基；PEG、アルキル基、および脂肪酸基の組み合わせ（米国特許第6,309,633号；Soltero et al., 2001 Innovations in Pharmaceutical Technology 106-110を参照）；BSAおよびKLH（キーホールリンペットヘモシアニン）にコンジュゲーションされ得る。本発明のポリペプチドを改変するために使用できるPEGおよび他のポリマーの付加は、US2006019347の第IX節に記載されている。

本明細書に記載されているペプチドと生物学的または機能的に等価のペプチドも、本発明に含まれる。「生物学的に等価」または「機能的に等価」という用語は、本発明の組成物がcGMP産生調節効果の一部または全てを呈し得ることを示すことを意図している。

Aad-GCRAペプチドには、特定のアミノ酸が欠失または置換されているAad-GCRAペプチドのハイブリッド形態および改変形態、ならびに1つまたは複数のアミノ酸が改変アミノ酸または異常アミノ酸に変更された改変、ならびにグリコシル化などの改変を含む（当該改変形態がAad-GCRAペプチドの生物学的活性を保持する限り）ことを意図している、Aad-GCRAペプチド誘導体も含まれ得る。生物学的活性を保持するとは、必ずしも天然型GCRAペプチドの場合と同じレベルでは特定されないものの、Aad-GCRAペプチドによってcGMPおよび／またはアポトーシスが誘導されることを意味する。

好ましい変異体は、1つまたは複数の予測される非必須アミノ酸残基で行われた保存的アミノ酸置換を有する変異体である。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換された置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β-分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。したがって、Aad-GCRAポリペプチド中の予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の態様では、変異は、Aad-GCRAコード配列の全部または一部に沿ってランダムに、例えば、飽和変異誘発によって導入することができ、結果として生じた変異体をスクリーニングして活性を保持する変異体を特定することができる。

Aad-GCRAペプチドに対する抗体との交叉反応性のおかげで単離され得る任意のAad-GCRAペプチドも、「実質的に相同な」の意味の中に含まれる。

Aad-GCRAペプチドの調製
Aad-GCRAペプチドは、最新のクローニング技術を用いて容易に調製されるか、または固相法もしくは部位特異的変異誘発によって合成し得る。Aad-GCRAペプチドには、ドミナントネガティブ型ポリペプチドが含まれ得る。

化学合成は、一般に、水分子の脱離を伴う、1個のアミノ酸のアミノ基と別のアミノ酸のカルボキシル基との直接縮合によりペプチド結合が生じる、標準的な液相または固相ペプチド合成技術を用いて実施し得る。上記のように説明された直接縮合によるペプチド結合の合成は、第1アミノ酸のアミノ基および第2アミノ酸のカルボキシル基の反応性を抑制することを必要とする。マスキング置換基は、不安定なペプチド分子の分解を誘導することなく、即座に除去可能でなければならない。

液相合成では、多種多様なカップリング法および保護基を使用し得る（Gross and Meienhofer, eds., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology," Vol. 1-4 (Academic Press, 1979); Bodansky and Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis," 2d ed. (Springer Verlag, 1994)を参照）。加えて、中間精製および線形のスケールアップが可能である。当業者は、溶液合成には、主鎖保護基および側鎖保護基の配慮ならびに活性化法が必要であることを理解するであろう。加えて、セグメント縮合中のラセミ化を最小限にするために、慎重なセグメント選択が必要である。溶解性の考慮も一要因である。固相ペプチド合成は、有機合成中の支持体用に不溶性ポリマーを使用する。ポリマーに支持されたペプチド鎖は、中間段階での手の掛かる精製の代わりに、簡単な洗浄段階および濾過段階を用いることを可能とする。固相ペプチド合成は、概して、保護されたアミノ酸を使用して樹脂支持体上での線状ペプチド鎖の構築を含む、Merrifield et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85:2149の方法により実施し得る。固相ペプチド合成は、典型的には、当技術分野において周知のBoc法またはFmoc法のいずれかを利用する。

当業者は、固相合成において脱保護反応およびカップリング反応が完結しなければならず、側鎖ブロッキング基が合成を通して安定でなければならないと認識している。加えて、ペプチドを小規模に作ろうとする場合、固相合成が一般に最も適切である。

N末端のアセチル化は、最終的なペプチドを無水酢酸と反応させ、その後樹脂から切断することによって果たすことができる。C-アミド化は、メチルベンズヒドリルアミン樹脂などの適切な樹脂を使用してBoc法を用いて達成される。

あるいは、Aad-GCRAペプチドは、最新のクローニング技術によって産生される。例えばAad-GCRAペプチドは、非限定的に大腸菌を含む細菌またはポリペプチドもしくはタンパク質産生のための他の既存のシステム（例えば、枯草菌（Bacillus subtilis）、ショウジョウバエ（Drosophila）Sf9細胞を使用するバキュロウイルス発現システム、酵母もしくは糸状菌発現システム、哺乳動物細胞発現システム）のいずれかで産生され、またはそれらのペプチドは、化学合成することができる。Aad-GCRAペプチドまたは変異型ペプチドを細菌、例えば大腸菌において産生させようとするならば、ポリペプチドをコードする核酸分子は、細胞からの成熟ポリペプチドの分泌を可能にするリーダー配列もコードし得る。したがって、ポリペプチドをコードする配列は、例えば、天然型細菌STポリペプチドのプレ配列およびプロ配列を含み得る。分泌された成熟ポリペプチドは、培地から精製することができる。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドをコードする配列は、細菌細胞中に核酸分子を送達および維持することができるベクター内に挿入することができる。DNA分子は、自律複製ベクター内に挿入され得る（適切なベクターには、例えば、pGEM3ZおよびpcDNA3、ならびにそれらの誘導体が含まれる）。ベクター核酸は、細菌性DNAまたはバクテリオファージDNA（例えば、バクテリオファージλもしくはM13、およびそれらの誘導体）であってもよい。本明細書に記載されている核酸を含有するベクターの構築に続いて、細菌などの宿主細胞の形質転換を行うことができる。適切な細菌宿主には、非限定的に、大腸菌、枯草菌、シュードモナス（Pseudomonas）、サルモネラ（Salmonella）が含まれる。遺伝子構築物は、コード核酸分子に加えて、プロモーターおよび調節配列などの発現を可能にするエレメントも含む。発現ベクターは、転写開始を制御する、プロモーター、エンハンサー、オペレーター、およびリプレッサー配列などの転写制御配列を含有してもよい。

多様な転写制御配列が当業者に周知である。発現ベクターは、翻訳調節配列も含むことができる（例えば、非翻訳5'配列、非翻訳3'配列、または配列内リボソーム進入部位）。ベクターは、自律複製能力をもつことができ、またはベクターは、ポリペプチド産生中の安定性を確保するために宿主DNA内に組み込むことができる。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドを含むタンパク質をコードする配列は、精製を促進するために、ポリペプチドアフィニティータグ、例えばグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）、マルトースE結合タンパク質、プロテインA、FLAGタグ、ヘキサヒスチジン、mycタグ、またはインフルエンザHAタグをコードする核酸と融合させることもできる。アフィニティータグまたはレポーター融合体は、関心対象のポリペプチドのリーディングフレームを、アフィニティータグをコードする遺伝子のリーディングフレームに連結することにより、翻訳融合体が生成される。融合遺伝子の発現は、関心対象のポリペプチドおよびアフィニティータグの両方を含む単一のポリペプチドの翻訳を招く。アフィニティータグが利用されるいくつかの場合で、プロテアーゼ認識部位をコードするDNA配列が、アフィニティータグについてのリーディングフレームと関心対象のポリペプチドについてのリーディングフレームとの間に融合される。

細菌以外のタンパク質発現システムにおける本明細書に記載されている未熟および成熟型のAad-GCRAペプチドおよび変異体の産生に適切で当業者に周知の遺伝子構築物および方法も、生物学的システムでポリペプチドを産生させるために使用することができる。

本明細書開示のペプチドは、体内での半減期の延長などの、ペプチドに所望の特性を付与する第2の分子を結合させることによって、例えばPEG化によって、改変し得る。そのような改変も、本明細書で使用される場合、「変異体」という用語の範囲内に入る。

組成物
本発明は、少なくとも1種のAad-GCRAペプチドと、当該ペプチドを特異的pH（例えば、約pH4.0、pH5.0、pH6.0、またはpH7.0）で放出する少なくとも1種の腸溶コーティングと、不活性担体とを含む組成物も提供する。

組成物は、ペプチドをpH5で放出する腸溶コーティングと、Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体とを含み得る。

組成物は、ペプチドをpH6で放出する腸溶コーティングと、Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体とを含み得る。

組成物は、ペプチドをpH7で放出する腸溶コーティングと、Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体とを含み得る。

本発明は、さらに、異なるペプチドを含有しかつ／または当該ペプチドを異なるpHレベルで放出する組成物の混合物を含む製剤を提供する。この混合物は、当該ペプチドを異なるpHレベルで放出する、少なくとも2、3、4種、またはそれより多くの組成物を含み得る。この混合物は、異なるAad-GCRAペプチドを含有する、少なくとも2、3、4種、またはそれより多くの組成物を含み得る。当業者は、例えば、各ペプチドの活性、各ペプチドの溶解性、および／またはGI管のターゲティング領域に応じて、当該混合物におけるこれらの組成物の比を決定することができる。

いくつかの態様では、製剤は、（1）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH5.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH5.0組成物」）、および（2）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH6.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH6.0組成物」）の混合物を含む。

pH5.0組成物とpH6.0組成物との比は、100：1（v/v）〜1：100（v/v）の間の任意の値であることができ、例えば、各ペプチドの活性、各ペプチドの溶解性、および／またはGI管のターゲティング領域によって決定することができる。いくつかの態様では、pH5.0組成物とpH6.0組成物との比は、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、または1：10である。

いくつかの態様では、製剤は、（1）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH5.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH5.0組成物」）、および（2）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH7.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH7.0組成物」）の混合物を含む。

pH5.0組成物とpH7.0組成物との比は、100：1（v/v）〜1：100（v/v）の間の任意の値であることができ、例えば、各ペプチドの活性、各ペプチドの溶解性、および／またはGI管のターゲティング領域によって決定することができる。いくつかの態様では、pH5.0組成物とpH7.0組成物との比は、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、または1：10である。

いくつかの態様では、製剤は、（1）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH6.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH6.0組成物」）、および（2）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH7.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH7.0組成物」）の混合物を含む。

pH6.0組成物とpH7.0組成物との比は、100：1（v/v）〜1：100（v/v）の間の任意の値であることができ、例えば、各ペプチドの活性、各ペプチドの溶解性、および／またはGI管のターゲティング領域によって決定することができる。いくつかの態様では、pH6.0組成物とpH7.0組成物との比は、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、または1：10である。

いくつかの態様では、製剤は、（1）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH5.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH5.0組成物」）、（2）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH6.0で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「pH6.0組成物」）、および（3）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドをpH7.0で放出する腸溶コーティングを有する組成物（「pH7.0組成物」）の混合物を含む。

pH5.0組成物とpH6.0組成物とpH7.0組成物との比は、例えば、各ペプチドの活性、各ペプチドの溶解性、および／またはGI管のターゲティング領域によって決定することができる。

いくつかの態様では、製剤は、（1）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドを十二指腸または空腸で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「十二指腸性組成物」）、および（2）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドを回腸、回腸終末部、または上行結腸で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「回腸性組成物」）の混合物を含む。

いくつかの態様では、製剤は、（1）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドを4.5〜5.5のpH範囲または5.5〜6.5のpH範囲で十二指腸または空腸で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「十二指腸性組成物」）、および（2）Aad-GCRAペプチドでコーティングされた不活性担体と、当該ペプチドを5.5〜6.5のpH範囲または6.5〜7.5のpH範囲で回腸、回腸終末部、または上行結腸で放出する腸溶コーティングとを有する組成物（「回腸性組成物」）の混合物を含む。

十二指腸性組成物と回腸性組成物との比は、100：1（v/v）〜1：100（v/v）の間の任意の値の可能性があり、例えば、各ペプチドの活性、各ペプチドの溶解性、および／またはGI管のターゲティング領域によって決定することができる。いくつかの態様では、十二指腸性組成物と回腸性組成物との比は、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、または1：10である。

GI管のターゲティング領域には、非限定的に、十二指腸、空腸、回腸、回腸終末部、および上行結腸が含まれる。

いくつかの態様では、不活性担体は、ソルビトール、マンニトール、EMDEX、およびデンプンからなる群より選択される。いくつかの態様では、担体は、マンニトール（例えば、MANNOGEM）または微結晶セルロース（例えば、PROSOLV、CELPHERE（登録商標）、CELPHERE（登録商標）ビーズ）である。好ましい一態様では、担体は、微結晶セルロース球または球状微結晶セルロース（例えば、Celphere（登録商標）SCP-100）である。

腸溶コーティング材料は、本発明の組成物の放出を胃腸管の特定領域にターゲティングするように選択される。腸溶コーティング材料は、好ましくは、以下のうちの1つを含む：（1）pH依存性ポリマー；（2）膨潤性ポリマー；または（3）分解性組成物。さらなるコーティング材料および製剤は、PCT公報WO 10/065751、WO 12/118972、およびWO 12/037380ならびに米国特許出願公開第20120237593号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）において見いだすことができる。

治療方法
本発明は、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドを投与することにより、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害を発生するまたは障害を有するリスクのある（またはそれに感受性の）対象を治療する予防方法および治療方法の両方を提供する。

本発明は、また、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドを投与することにより、対象における増大したcGMPレベルに応答する状態を治療するための方法を提供する。

グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害および増大したcGMPレベルに応答する状態には、脂質代謝障害、胆道系障害、胃腸障害、炎症障害、肺障害、がん、心血管障害を含む心臓障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満が含まれる。脂質代謝障害には、非限定的に、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾患、および肝炎が含まれる。胆道系障害には、胆嚢障害、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎；または胆管障害、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしくは肝蛭症が含まれる。胃腸障害には、例えば、炎症性腸疾患（IBD）、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（GERD）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（GI管における高い酸性度）、便秘（例えば、慢性便秘、IBSに関連する便秘、オピオイド、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬のような薬物療法の使用に関連する便秘；術後便秘、神経障害に関連する便秘）が含まれる。炎症性障害には、組織および器官の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；IBD；壊死性腸炎（NEC）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が含まれる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および線維症が含まれる。がんには、転移を含む組織および器官の発がん、例えば、消化器がん（例えば、胃がん、食道がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん；肺がん；甲状腺がん；皮膚がん（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん）；血液がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんが含まれる。心臓障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳血管発作（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心臓発作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。加えて、本明細書に記載されているGC-CアゴニストのAad誘導体は、肝臓移植患者において肝臓再生を促進するためにも有用であり得る。眼障害には、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害、または眼の炎症が含まれる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害には、例えば、口内乾燥（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺導管の閉塞もしくは機能不全が含まれる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大症（BPH）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。

「治療」という用語は、対象において症状を低減もしくは緩和すること、症状の悪化もしくは進行を予防すること、および／または疾患を有していない対象においてその疾患を予防することを表す。所与の対象について、症状の改善、症状の悪化、後退または進行は、任意の客観的または主観的な尺度によって判定され得る。治療の有効性は、罹患率または死亡率の改善（例えば、選択された集団についての生存曲線の延長）として測定され得る。したがって、有効な治療には、既存の疾患の治療、その進行を減速もしくは停止させることによる疾患の制御、疾患発生の予防、症状の数もしくは重症度の低減、またはそれらの組み合わせが含まれる。その効果は、1つまたは複数の統計学的に有意な基準を用いて、対照研究において示され得る。

細胞内cGMPは、組織（例えば、胃腸組織）または細胞をAad-GCRAペプチドに暴露すること、例えば、接触させることによって産生される。「誘導する」は、Aad-GCRAペプチドまたは変異体と接触されていない組織または細胞に比べたcGMP産生の増加を意味する。組織または細胞は、Aad-GCRAペプチドまたは変異体と直接接触される。あるいは、Aad-GCRAペプチドまたは変異体は、全身投与される。Aad-GCRAペプチドまたは変異体は、細胞内cGMP濃度を増加させるために十分な量で投与される。cGMP産生は、当技術分野において公知の細胞ベースのアッセイによって測定される（25）。

障害は、本明細書に記載されている任意のAad-GCRAペプチドの治療有効用量を対象（例えば、障害の治療、予防、または緩和を必要とするヒトなどの哺乳類）に投与することによって、治療、予防、または緩和される。

Aad-GCRAペプチドは、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に薬学的組成物の単位剤形中に入れられ得る。「単位剤形」という用語は、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、または吸入製剤を表す。存在するペプチドの量は、患者に投与されたとき、プラスの治療効果を有するのに十分であるべきである（典型的には10μgから3gの間）。「プラスの治療効果」を構成するものは、処置される特定の状態に依存し、当業者に容易に認識される状態における任意の有意な改善を含む。

本発明は、また、結腸洗浄を必要とする対象に、本発明の任意の組成物（例えば、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチド）の有効量を投与することによる結腸洗浄方法を提供する。

本方法は、結腸、直腸、もしくは肛門、または腹部の他のどこかに対して診断、治療、または外科的手技を実施する前に、腸または結腸の洗浄または浄化に使用することができる。診断または外科的手技は、例えば、S状結腸鏡検査、結腸鏡検査、X線検査、腸の手術を受ける患者のための前処置、および他の医学的手技または診断手技であり得る。大量の制御されていない下痢は、結腸の適正な洗浄をもたらすために必要であったと考えられてきた。本発明は、大量の洗浄溶液を摂取せず、不快で嫌な味の危険な高張塩溶液のない、腸および結腸のための安全で有効な洗浄方法を提供し、したがって患者のコンプライアンス改善を提供する。

本明細書に使用される「対象」は、個体を意味する。一局面では、対象は、霊長類のような哺乳類であり、別の局面では、対象はヒトである。「対象」という用語には、ペット（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）も含まれる。対象は、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害を発生する危険があり得る（障害に感受性であり得る）か、またはグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害を有し得る。対象は、50歳を超えるヒトであってもよい。

好ましくは、本明細書に記載の任意の方法のために使用されるAad-GCRAペプチドは、

である。

Aad-GCRAペプチドは、単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、Aad-GCRAペプチドは、例えば、スルホン化スリンダク、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル、およびシルデナフィルなどのcGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤；1種もしくは複数種の他の化学療法剤;または例えばステロイドもしくは非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（たとえば、アスピリン）のような抗炎症薬と、組み合わせて投与することができる。

本明細書に記載のAad-GCRAペプチドは、結腸、直腸もしくは肛門または腹部の他の場所に診断、治療または外科手技を行う前に、腸または結腸を洗浄または浄化するために1種または複数種の他の薬剤、例えばL-グルコース、コレラ毒素、浸透圧性結腸排泄薬、下剤、緩下薬、および慢性便秘治療剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に投与することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物（例えばAad-GCRAペプチド）または製剤は、L-グルコースと共に投与することができる。

併用療法は、2種以上の薬剤、例えば、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドおよび別の化合物を投与することによって（それぞれ別々に製剤化および投与される）、または2種以上の薬剤を単一の製剤として投与することによって達成することができる。他の組み合わせも併用療法に包含される。例えば、2種の薬剤を一緒に製剤化し、第3の薬剤を含有する別の製剤と共に投与することができる。併用療法で2種以上の薬剤を同時に投与することができるものの、必ずしもそうである必要はない。例えば、第1の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与を、第2の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与の数分、数時間、数日、または数週間前に実施することができる。したがって、2種以上の薬剤は、互いに数分以内、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18、もしくは24時間以内、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内、または互いに2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10週間以内に投与されることができる。場合によっては、より長い間隔でさえ可能である。多くの場合に、併用療法に使用される2種以上の薬剤が、患者の体内に同時に存在することが望ましいものの、これは必ずしもその必要はない。

標的組織または器官におけるcGMPのレベルをさらに増大させるために、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、スルホン化スリンダク、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル、およびシルデナフィルと組み合わされ得る。

併用療法は、組み合わせて使用される1種または複数種の薬剤の2回以上の投与も含み得る。例えば、薬剤Xおよび薬剤Yを組み合わせて使用する場合、それらを任意の組み合わせで順次に1回または複数回、例えば、X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Yなどの順序で投与することもできる。

併用療法は、アゾチオプリンおよび／または他の免疫調節剤を有するAad-GCRAペプチドのうち1種の投与を含むこともできる。免疫調節剤には、Remicade、Humira、Cimziaなどの小分子薬および生物学的製剤が含まれ得る。

併用療法は、異なる経路または部位を介して2種以上の薬剤を投与することを含むこともできる。例えば、（a）1種の薬剤が経口投与され、別の薬剤は静脈内投与され、または（b）1種の薬剤が経口投与され、別の薬剤は局所投与される。それぞれの場合に、薬剤は、同時または順次のいずれかであることができる。本明細書に記載されている併用療法薬剤のいくつかについてのおおよその投与量は、WO01/76632の11〜17頁にある表の「BNF推奨用量（BNF Recommended Dose）」の列に見出され（表中のデータは、2000年3月のイギリス国民医薬品集（British National Formulary）に属する）、他の標準的な処方集および他の薬物処方指導書にも見出すことができる。いくつかの薬物については、ある適応に対する慣例的な処方用量は、国によっていくらか異なる。

Aad-GCRAペプチドは、単独または組み合わせで任意の薬学的に許容される担体または媒体と組み合わせることができる。したがって、それらは、患者に投与されたときに、有害反応、アレルギー反応、または別の望まれない反応を生じない物質と組み合わせることができる。使用される担体または媒体は、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、制御放出剤、および1種または複数種の不活性な賦形剤（これらには、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース（例えば、Celphere、Celphereビーズ（登録商標））、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる）などを含むことができる。所望であれば、開示された組成物の錠剤の投与量は、標準的な水性技術または非水技術によってコーティングすることができる。

本発明の薬学的組成物は、目的の投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、および直腸投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分を含むことができる：滅菌された希釈剤（例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）；および張度調整剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回用バイアルの中に封入することができる。

注射可能な用途に適した薬学的組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）または無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための分散液および無菌粉末が含まれる。静脈内投与に適した担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL（商標）（BASF, Parsippany, N.J.）、またはリン酸緩衝食塩水（PBS）が含まれる。全ての場合において、本組成物は無菌でなければならないし、シリンジ通過が容易な程度に流動性であるべきである。本組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならないし、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用を防止することは、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合において、本組成物中に、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の吸収延長は、本組成物中に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。

無菌注射液は、必要な量の活性化合物（例えば、Aad-GCRAペプチド）を、必要に応じて、上に列挙した成分の1種または組み合わせと共に適切な溶媒中で混合した後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散物は、基本分散媒および上に列挙した成分のうちの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を混合することによって調製される。無菌注射液調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、それによって、活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末が、それらの予め濾過滅菌された溶液から得られる。

経口組成物は、一般に、マンニトール、フラクトオリゴ糖、ポリエチレングリコール、および他の賦形剤などの不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル内に封入することができ、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与のために、活性化合物を、賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、うがい薬として使用するために液体担体を用いて調製することもでき、該液体担体中の化合物を経口適用し、口をすすぎ、喀出または嚥下する。薬学的に適合性の結合剤および／または佐剤材料は、組成物の一部として含まれることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは類似の性質の化合物を含有することができる：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Primogel、またはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはSterotes）；流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料）。

吸入による投与の場合、化合物は、エアロゾルスプレーの形態で、適切な高圧ガス（例えば、二酸化炭素またはネブライザーなどのガス）を含有する加圧された容器（コンテナ）またはディスペンサーから送達される。

全身投与もまた、経粘膜的または経皮的な手段によることができる。経粘膜的投与または経皮的投与の場合、透過されるべき障壁に適した浸透剤を製剤中に用いる。そのような浸透剤は、通常、当該分野で公知であり、それらには、例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、スプレー式点鼻薬または坐剤を使用することによって達成され得る。経皮投与の場合、活性化合物は、一般に当技術分野で公知のような軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。

化合物は、直腸送達のために坐剤（例えば、カカオ脂および他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いて）または停留浣腸の形態でも調製することができる。

一態様では、活性化合物は、身体の急速な排出から化合物を保護する、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤などの担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。これらの材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.からも商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞にターゲティングされたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、参照により完全に本明細書に組み入れられる米国特許第4,522,811号に記載されているような、当業者に公知の方法により調製することができる。

投与を簡便にするため、および投与量を均一にするために、経口組成物または非経口組成物を単位剤形で製剤化することが、特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、処置されるべき対象に対する単位投与量として適した、物理的に別個の単位を表し、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすと計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形に関する詳細は、活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果によって決定づけられ、それらに直接依存する。

薬学的組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサー内に包含されることができる。

本発明の組成物は、任意で、他の治療成分、固結防止剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、色素、流動促進剤、付着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（湿潤剤）、酸化防止剤、フィルムコーティング剤なども含み得る。いかなるそのような任意の成分も、製剤の安定性を保証するために本明細書に記載されている化合物と適合性でなければならない。

組成物は、必要に応じて、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびそれらの水和物、ならびにアミノ酸（例えばアラニン、グリシン、およびベタイン）、ならびにポリペプチドおよびタンパク質（例えばアルブミン）を含む、他の添加物を含有してもよい。

薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体および上記のさらなる成分として用いるための賦形剤の例には、非限定的に、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤、およびコーティング剤が含まれ、例えば、以下が含まれる：結合剤：トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど）、メチルセルロース、Methocel、アルファ化デンプン（例えば、Colorcon, Ltd販売のSTARCH 1500（登録商標）およびSTARCH 1500LM（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース（FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA）、またはそれらの混合物；充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、フルクトース、ハチミツ、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、ラクトースおよび微結晶セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびグアーガム、糖蜜、スクロース、またはそれらの混合物；崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム（ジェランのような）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物；滑沢剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、植物系脂肪酸滑沢剤、タルク、水素添加植物油 （例えば、ラッカセイ油、綿実油、サンフラワー油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、Syloidシリカゲル（AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA）、合成シリカの凝固性エアロゾル（Deaussa Co., Piano, TX USA）、発熱性二酸化ケイ素（CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA）、またはそれらの混合物；固結防止剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物；抗菌剤：ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモ（thymo）、またはそれらの混合物；ならびにコーティング剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、ジェランガム、マルトデキストリン、メタクリレート、微結晶セルロースおよびカラギーナン、またはそれらの混合物。

製剤には、また、非限定的に、L-ヒスチジン、Pluronic（登録商標）、ポロキサマー（例えば、Lutrol（登録商標）およびポロキサマー188）、アスコルビン酸、グルタチオン、透過性亢進剤（例えば、脂質、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチラート、胆汁酸塩混合系、脂肪酸ミセル、キレート剤、脂肪酸、サーファクタント、中鎖グリセリド）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ダイズトリプシン阻害剤、有機酸）、pH低下剤、ならびにバイオアベイラビリティの促進に有効な吸収促進剤（US6086918 およびUS5912014に記載されているものを非限定的に含む）、クリームおよびローション（マルトデキストリンおよびカラギーナンのような）；咀嚼錠用の材料（デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびグアーガム、ソルビトール結晶のような）；非経口剤（マンニトールおよびポビドンのような）；可塑剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用可塑剤、ポリビニルアセテートフタレートのような）；粉末滑沢剤（ベヘン酸グリセリンのような）；ゼラチン軟カプセル（ソルビトール特殊溶液のような）；コーティング用球状物（白糖球状顆粒のような）；球形化剤（ベヘン酸グリセリンおよび微結晶セルロースのような）；懸濁化/ゲル化剤（カラギーナン、ジェランガム、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムのような）；甘味剤（アスパルテーム、アスパルテームおよびラクトース、デキストロース、フルクトース、ハチミツ、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、ソルビトール結晶、ソルビトール特殊溶液、スクロースのような）；湿式造粒剤（炭酸カルシウム、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプンのような）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリーム香料およびチェリー香料、無水クエン酸、クエン酸、製菓用砂糖、D&CレッドNo.33、D&CイエローNo.10アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール15%、FD&CイエローNo.6アルミニウムレーキ、FD&CブルーNo.1アルミニウムレーキ、FD&CブルーNo.1、FD&Cブルーno.2アルミニウムレーキ、FD&CグリーンNo.3、FD&CレッドNo.40、FD&CイエローNo.6アルミニウムレーキ、FD&CイエローNo.6、FD&CイエローNo.10、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、グリチルリチン酸モノアンモニウム、天然および人工オレンジ香料、医薬用グレーズ、ポロキサマー188、ポリデキストロース、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリビドン、アルファ化トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴ香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタン、および白ロウを含む他の賦形剤およびその部類を含むことができる。

固形経口剤形は、任意で、コーティングシステム（例えば、Opadry（登録商標）fxフィルムコーティングシステム、例えばOpadry（登録商標）青色（OY-LS-20921）、Opadry（登録商標）白色（YS-2-7063）、Opadry（登録商標）白色（YS-1-7040）、および黒色インキ（S-1-8106））で処理してもよい。

当該薬剤は、遊離形態または塩としてのいずれかで、ポリ乳酸-グリコール酸（PLGA）、ポリ-（I）-乳酸-グリコール酸-酒石酸（P(I)LGT）（WO01/12233）、ポリグリコール酸（US3,773,919）、ポリ乳酸（US4,767,628）、ポリ（ε-カプロラクトン）、およびポリ（アルキレンオキシド）（US20030068384）などのポリマーと組み合わせて徐放製剤を作ることができる。このような製剤は、ポリマー、ポリマーの粒子サイズ、およびインプラントのサイズに依存して数日間、数週間、または数ヶ月にわたってポリペプチドまたは別の作用物質を放出するインプラントに使用することができる（例えば、U.S. 6,620,422を参照)。使用するための他の徐放製剤およびポリマーは、EP0467389A2、WO93/24150、US5,612,052、WO97/40085、WO03/075887、WO01/01964A2、US5,922,356、WO94/155587、WO02/074247A2、WO98/25642、US5,968,895、US6,180,608、US20030171296、US20020176841、US5,672,659、US5,893,985、US5,134,122、US5,192,741、US5,192,741、US4,668,506、US4,713,244、US5,445,832 US4,931,279、US5,980,945、WO02/058672、WO97/26015、WO97/04744、およびUS20020019446に記載されている。そのような徐放製剤では、ポリペプチドのミクロパーティクル（Delie and Blanco-Prieto 2005 Molecule 10:65-80）が、ポリマーのミクロパーティクルと組み合わされる。1つまたは複数の徐放性インプラントは、大腸、小腸、またはその両方に置くことができる。US6,011,0 1およびWO94/06452は、ポリエチレングリコール（すなわちPEG300およびPEG400）またはトリアセチンのいずれかを提供する徐放製剤を記載している。WO03/053401は、バイオアベイラビリティーを高めるのみならず、GI管内での薬剤の制御放出を提供し得る製剤を記載している。追加の制御放出製剤は、WO02/38129、EP326151、US5,236,704、WO02/30398、WO98/13029；US20030064105、US20030138488A1、US20030216307A1、US6,667,060、WO01/49249、WO01/49311、WO01/49249、WO01/49311、およびUS5,877,224に記載されている。WO04041195に記載されたものを含み得る材料（本明細書に記載されているシールおよび腸溶コーティングを含む）ならびにUS4,910,021およびWO9001329に記載されたものを含む、結腸中への送達を達成するpH感受性コーティング。US4910021は、カプセルをコーティングするためにpH感受性材料を使用することを記載している。WO9001329は、酸含有ビーズ上にpH感受性コーティングを用いることを記載しており、その際、ビーズコア中の酸がpH感受性コーティングの溶解を延長する。米国特許第5,175,003号は、薬物送達システムで使用するためのpH感受性腸溶材料および腸溶材料に透過性を付与できるフィルム形成性可塑剤から構成された二重メカニズムポリマー混合物；薬物透過性で、時には薬学的に中性の核を覆う二重メカニズムポリマー混合物から構成されるマトリックスペレット；同じまたは異なる組成の二重メカニズムポリマー混合物のエンベロープでコーティングされたマトリックスペレットを含む、膜でコーティングされたペレット；ならびにマトリックスペレットを含有する薬学的剤形を開示している。マトリックスペレットは、酸性pHでの拡散により、および名目上は約5.0以上のpHレベルでの崩壊により、酸可溶性薬物を放出する。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、WO04052339に記載された、pHによってトリガーされる標的化制御放出システムに製剤化され得る。本明細書に記載されている薬剤は、WO03105812（水和可能押出ポリマー）；WO0243767（酵素切断可能な膜トランスロケーター）；WO03007913およびWO03086297（粘膜付着性システム）；WO02072075（pH低下剤および吸収促進剤を含む二層積層製剤）；WO04064769（アミド化ポリペプチド）；WO05063156（融解時にシュードトロピー（pseudotropic）および／またはチキソトロピー（thixotropic）特性を有する固形脂質懸濁物）；WO03035029およびWO03035041（侵食性の胃内滞留性剤形）；US5007790およびUS5972389（徐放剤形）；WO04112711（経口延長放出組成物）；WO05027878、WO02072033、およびWO02072034（天然または合成ガムを有する遅延放出組成物）；WO05030182（放出速度が漸増する制御放出製剤）；WO05048998（マイクロカプセル化システム）；米国特許第5,952,314号（バイオポリマー）；US5,108,758（ガラス状アミロースマトリックスの送達）；US5,840,860（加工デンプンベースの送達）；JP10324642（キトサンおよびコムギグリアジンまたはゼインなどの胃耐性材料を含む送達システム）；US5,866,619およびUS6,368,629（糖類含有ポリマー）；US6,531,152（水溶性コア（ペクチン酸Caまたは他の水不溶性ポリマー）および破裂する外側コート（例えば、疎水性ポリマーであるオイドラギット）を含有する薬物送達システムを記載している）；US6,234,464；US6,403,130（カゼインおよび高メトキシペクチンを含有するポリマーを用いたコーティング；WO0174175（メイラード反応生成物）；WO05063206（溶解性増強製剤）；WO04019872（トランスフェリン融合タンパク質）のいずれかに記載された方法論により製剤化され得る。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、胃腸滞留システム技術（GIRES； Merrion Pharmaceuticals）を用いて製剤化され得る。GIRESは、経口投与用の薬物カプセル内に配置された可膨張性ポーチ内部に制御放出剤形を含み、カプセルが溶解すると、ガス発生システムにより胃内でポーチが膨張し、そこでこれは16〜24時間滞留し、その間中、本明細書に記載されている薬剤を放出する。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、US4,503,030、US5,609,590、およびUS5,358,502に開示されたものを含む浸透圧性デバイスに製剤化することができる。US4,503,030は、胃腸管のあるpH領域に薬物を分配するための浸透圧性デバイスを開示している。より詳細には、本発明は、薬物を含有する区画を取り囲む、半透過性pH感受性組成物から形成された壁を備える浸透圧性デバイスであって、該壁を通る通路が該デバイスの外部を該区画と接続している、浸透圧性デバイスに関する。このデバイスは、pH3.5未満の胃腸管の領域内で制御された速度で薬物を送達し、このデバイスは、pHが3.5より大きい胃腸管の領域内で自己破壊してその薬物全てを放出することによって、薬物吸収への完全な利用性を提供する。米国特許第5,609,590号および同第5,358,502号は、水性環境に有益な薬剤を分配するための浸透破裂デバイスを開示している。このデバイスは、半透膜によって少なくとも部分的に囲まれた有益な薬剤およびオスマジェント（osmagent）を含む。有益な薬剤は、オスマジェントとしても機能し得る。半透膜は、水に対して透過性であり、有益な薬剤およびオスマジェントに対して実質的に非透過性である。トリガー手段は、半透膜に取り付けられる（例えば、半カプセル2個をつなぎ合わせる）。トリガー手段は、pH3〜9によって活性化され、有益な薬剤の最終的であるが突然の送達をトリガーする。これらのデバイスは、浸透圧で破裂することによってボーラスとして、pHによってトリガーされる有益な薬剤コアの放出を可能にする。

併用療法のための例示的な薬剤
鎮痛剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、鎮痛剤（例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチド）との併用療法に使用することができる。これらのポリペプチドおよび化合物は、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドと共に（同時にまたは順次に）投与することができる。また任意で、それらを本明細書に記載されている薬剤に共有結合（covalently linked or attached）させて、治療用コンジュゲートを生み出すことができる。有用な鎮痛剤の中に、カルシウムチャネルブロッカー、5HT受容体アンタゴニスト（例えば、5HT3、5HT4、および5HT1受容体アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジン、およびフェンタニール）、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン-セロトニン再取り込み阻害剤（NSRI）、バニロイドおよびカンナビノイド受容体アゴニスト、ならびにシアロルフィンがある。様々なクラスの鎮痛剤が、文献に記載されている。

有用な鎮痛性ポリペプチドには、

を含む、アミノ酸配列QHNPR（SEQ ID NO:95）を含むものを含むシアロルフィン関連ポリペプチドがある。シアロルフィン関連ポリペプチドは、ネプリライシンに結合し、サブスタンスPおよびMet-エンケファリンのネプリライシン媒介性分解を阻害する。ゆえに、ネプリライシンの阻害剤である化合物またはポリペプチドは、同時療法において本明細書に記載されているポリペプチドと共に投与することができるか、または例えば、共有結合により本明細書に記載されているポリペプチドと結合させることができる、有用な鎮痛剤である。シアロフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6,589,750号；US20030078200A1；およびWO02/051435A2に記載されている。

オピオイド受容体のアンタゴニストおよびアゴニストは、同時療法において本明細書に記載されているGCRAペプチドと共に投与することができるか、または例えば、共有結合によって本明細書に記載されている薬剤と結合させることができる。例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロキソン、ナルメフェン、シプロジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフィミン）は、IBSの治療に有用であると考えられている。アンタゴニストの最初の放出が中位〜遠位小腸および／または上行結腸において生じるように、遅延放出性および徐放性の製剤としてこの種のオピオイドアンタゴニストを製剤化することが有用な可能性がある。そのようなアンタゴニストは、WO01／32180A2に記載されている。エンケファリンペンタペプチド（HOE825；Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-ホモセリン）（SEQ ID NO:103）は、μおよびδオピオイド受容体のアゴニストであり、腸管の運動性を増大させるために有用であると考えられており（Eur. J. Pharm. 219:445, 1992）、このポリペプチドは、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができる。μ／δ／κオピオイド受容体に結合してモチリンの放出を活性化し、ガストリン、血管作動性腸管ポリペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出をモジュレーションすると考えられている、トリメブチンもまた有用である。κオピオイド受容体アゴニスト（例えば、フェドトジン、アシマドリン、およびケトシクラゾシンならびにWO03/097051およびWO05/007626に記載されている化合物）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。加えて、μオピオイド受容体アゴニスト（例えば、モルヒネ、ジフェニルオキシレート、フラケファミド（H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2（SEQ ID NO:104）；WO01/019849A1）、およびロペラミド）を使用することができる。

Tyr-Arg（キョートルフィン）は、met-エンケファリンの放出を刺激することによって作用して、鎮痛作用を誘発するジペプチドである（J. Biol. Chem 262：8165, 1987）。キョートルフィンは、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

クロモグラニン由来のポリペプチド（CgA47-66；例えば、Ghia et al. 2004 Regulatory polypeptides 119：199を参照されたい）は、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

両生類および他の種由来のセルレインのようなCCK受容体アゴニストは、本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる、有用な鎮痛剤である。

コノトキシンポリペプチドは、電圧開口型カルシウムチャネル、NMDA受容体またはニコチン受容体で作用する鎮痛性ポリペプチドの大きなクラスである。これらのポリペプチドは、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

サイムリンのペプチド類似体（FR出願第2830451号）は、鎮痛活性を有することができ、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド（ロキシグルミドのR-異性体）（WO88/05774）を含むCCK（CCKaまたはCCKb）受容体アンタゴニストは、鎮痛活性を有することができ、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

他の有用な鎮痛剤には、テガセロド（Zelnorm（登録商標））、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、BIMU1、およびBIMU8のようなベンゾイミダゾロン誘導体、ならびにリレキサプリドのような5-HT4アゴニストが含まれる。そのようなアゴニストは、EP1321142A1、WO03/053432A1、EP505322A1、EP505322B1、US5,510,353、EP507672A1、EP507672B1、およびUS5,273,983に記載されている。

カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ジコノチド、および例えば、EP625162B1、US5,364,842、US5,587,454、US5,824,645、US5,859,186、US5,994,305、US6087,091、US6,136,786、WO93/13128A1、EP1336409A1、EP835126A1、EP835126B1、US5,795,864、US5,891,849、US6,054,429、WO97/01351A1に記載されている関連化合物）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

NK-I、NK-2およびNK-3受容体の様々なアンタゴニスト（総説についてはGiardina et al. 2003. Drugs 6:758を参照されたい）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

NK1受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタント（Merck & Co Inc）、ボホピタント、エズロピタント（Pfizer, Inc.）、R-673（Hoffmann-La Roche Ltd）、SR-48968（Sanofi Synthelabo）、CP-122,721（Pfizer, Inc.）、GW679769（Glaxo Smith Kline）、TAK-637（武田／Abbot）、SR-14033、および例えば、EP873753A1、US20010006972A1、US20030109417A1、WO01/52844A1に記載されている関連化合物）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

NK-2受容体アンタゴニスト（例えば、ネパズタント（Menarini Ricerche SpA）、サレズタント（Sanofi-Synthelabo）、GW597599（Glaxo Smith Kline）、SR-144190（Sanofi-Synthelabo）およびUK-290795（Pfizer Inc））は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

NK3受容体アンタゴニスト（例えば、オサネタント（SR-142801；Sanofi-Synthelabo）、SSR-241586、タルネタント、ならびに例えば、WO02/094187A2、EP876347A1、WO97/21680A1、US6,277,862、WO98/11090、WO95/28418、WO97/19927、およびBodenら（J Med Chem. 39:1664-75, 1996）に記載されている関連化合物）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

ノルエピネフリン-セロトニン再取り込み阻害剤（NSRI）（例えば、ミルナシプランおよびWO03/077897A1に記載されている関連化合物）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

バニロイド受容体アンタゴニスト（例えば、アルバニルおよびWO01/64212A1に記載されている関連化合物）は、本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用することができるか、またはそれらに結合させることができる。

鎮痛性ポリペプチドおよび鎮痛性化合物は、本明細書に記載されているポリペプチドおよびアゴニストと共に（同時または順次に）投与することができる。また鎮痛剤を、本明細書に記載されているポリペプチドおよびアゴニストに共有結合させて、治療用コンジュゲートを生み出すことができる。鎮痛薬がポリペプチドであり、かつ本明細書に記載されている薬剤に共有結合される場合、生じるポリペプチドは、少なくとも1つのトリプシン切断部位も含み得る。当該ポリペプチド内に鎮痛性ポリペプチドが存在する場合、鎮痛性ポリペプチドは、鎮痛性ポリペプチドの放出を可能にするトリプシン切断部位の前（それがカルボキシ末端にある場合）または後（それがアミノ末端にある場合）に位置し得る。

シアロルフィン関連ポリペプチドに加えて、鎮痛性ポリペプチドには、AspPhe、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルギン、リュープロン、ジコノチドおよびサブスタンスPが含まれる。

胃腸の障害を治療するための薬剤
胃腸および他の障害を治療するための追加的な治療剤の例には、便秘を治療するための薬剤（例えば、塩化物イオンチャネルアクチベーター、例えば、二環性脂肪酸、ルビプロストン（以前にSPI-0211として公知；Sucampo Pharmaceuticals, Inc.; Bethesda, MD）、下剤（例えば、膨張性下剤（例えば、非デンプン多糖類、Colonel錠（ポリカルボフィルカルシウム）、Plantago Ovata（登録商標）、Equalactin（登録商標）（カルシウムポリカルボフィル））、繊維（例えば、FIBERCON（登録商標）（カルシウムポリカルボフィル）、浸透圧性下剤、刺激性下剤（例えば、ジフェニルメタン（例えば、ビサコジル）、アントラキノン（例えば、カスカラ、センナ）および界面活性下剤（例えば、ひまし油、ドクサート）、粘滑剤／潤滑剤（例えば、鉱油、グリセリンおよびドクサート）、MiraLax（Braintree Laboratories, Braintree MA）、デキスロキシグルミド（Forest Laboratories、CR2017 Rottapharm（Rotta Research Laboratorium SpA）としても公知）、食塩水下剤、浣腸、坐剤およびCR3700（Rottapharm（Rotta Research Laboratorium SpA））；酸減少剤（例えば、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール（Prilosec（登録商標））、エソメプラゾール（Nexium（登録商標））、ランソプラゾール（Prevacid（登録商標））、パントプラゾール（Protonix（登録商標））およびラベプラゾール（Aciphex（登録商標））ならびにヒスタミンH2受容体アンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含むH2受容体ブロッカーとしても公知）；イトプリド、オクトレオチド、ベタネコール、メトクロプラミド（Reglan（登録商標））、ドンペリドン（Motilium（登録商標））、エリスロマイシン（およびその誘導体）またはシサプリド（propulsid（登録商標））を含む消化管運動改善薬；プロキネチシン（Prokineticin）ポリペプチドホモログ、それらの変異体およびキメラ（US7,052,674に記載されているものを含み、それらは本明細書に記載されているポリペプチドと共に使用するか、またはそれらのポリペプチドに結合させることができる）；運動促進剤、例えば、バソスタチン由来ポリペプチド、クロモグラニンA（4〜16）（例えば、Ghia et al. 2004 Regulatory 121：31を参照されたい）またはモチリンアゴニスト（例えば、GM-611またはミテムシナールフマレート）またはノシセプチン／オルファニンFQ受容体モジュレーター（US20050169917）；US20050287067に記載されているものを含む、GC-Cに結合および／またはGC-Cを活性化することができる他のペプチド；完全または部分5HT（例えば、5HT1、5HT2、5HT3、5HT4）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（5HT1Aアンタゴニスト（例えば、AGI-OOl（AGI therapeutics）、5HT2Bアンタゴニスト（例えば、PGN1091およびPGNl164（Pharmagene Laboratories Limited）および5HT4受容体アゴニスト（例えば、テガセロッド（ZELNORM（登録商標））、プルカロプリド、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、ベンゾイミダゾロン誘導体（例えば、BIMU1およびBIMU8）およびリレキサプリド）（そのようなアゴニスト／モジュレーターは：EP1321142A1、WO03／053432A1、EP505322A1、EP505322B1、US5,510,353、EP507672A1、EP507672B1、US5,273,983およびUS6,951,867に記載されている）；MKC-733のような5HT3受容体アゴニスト；および5HT3受容体アンタゴニスト、例えば、DDP-225（MCI-225；Dynogen Pharmaceuticals, Inc.）、シランセトロン（Calmactin（登録商標））、アロセトロン（Lotronex（登録商標））、オンダンセトロンHCl（Zofran（登録商標））、ドラセトロン（ANZEMET（登録商標））、パロノセトロン（Aloxi（登録商標））、グラニセトロン（Kytril（登録商標））、YM060（ラモセトロン；Astellas Pharma Inc.；ラモセトロンは、EP01588707に記載されているように1日量0.002〜0.02mgとして与えられ得る）およびATI-7000（Aryx Therapeutics, Santa Clara CA）を含む）；ムスカリン受容体アゴニスト；抗炎症剤；鎮痙薬（非限定的に、抗コリン薬（例えば、ジシクロミン（例えば、Colimex（登録商標）、Formulex（登録商標）、Lomine（登録商標）、Protylol（登録商標）、Visceral（登録商標）、Spasmoban（登録商標）、Bentyl（登録商標）、Bentylol（登録商標））、ヒヨスチアミン（例えば、IB-Stat（登録商標）、Nulev（登録商標）、Levsin（登録商標）、Levbid（登録商標）、Levsinex Timecaps（登録商標）、Levsin/SL（登録商標）、Anaspaz（登録商標）、A-Spas S／L（登録商標）、Cystospaz（登録商標）、Cystospaz-M（登録商標）、Donnamar（登録商標）、Colidrops Liquid Pediatric（登録商標）、Gastrosed（登録商標）、Hyco Elixir（登録商標）、Hyosol（登録商標）、Hyospaz（登録商標）、Hyosyne（登録商標）、Losamine（登録商標）、Medispaz（登録商標）、Neosol（登録商標）、Spacol（登録商標）、Spasdel（登録商標）、Symax（登録商標）、Symax SL（登録商標））、Donnatal（例えば、Donnatal Extentabs（登録商標））、クリジニウム（例えば、Librium＝Libraxと併用したQuarzan）、メタンテリン（例えば、Banthine）、メペンゾレート（例えば、Cantil）、ホマトロピン（例えば、hycodan、ホマピン（Homapin））、臭化プロパンテリン（例えば、Pro-Banthine）、グリコピロレート（例えば、Robinul（登録商標）、Robinul Forte（登録商標））、スコポラミン（例えば、Transderm-Scop（登録商標）、Transderm-V（登録商標））、ヒヨスチン（hyosine）-N-ブチルブロミド（例えば、Buscopan（登録商標））、ピレンゼピン（例えば、Gastrozepin（登録商標））、臭化プロパンテリン（例えば、Propanthel（登録商標））、ジシクロベリン（例えば、Merbentyl（登録商標））、臭化グリコピロニウム（例えば、Glycopyrrolate（登録商標））、臭化水素酸ヒヨスチン、ヒヨスチンメトブロミド、メタンテリニウムおよびオクタトロピン（octatropine）））；ペパーミント油；および直接平滑筋弛緩剤、例えば、臭化シメトロピウム、メベベリン（DUSPATAL（登録商標）、DUSPATALIN（登録商標）、COLOFAC MR（登録商標）、COLOTAL（登録商標））、臭化オチロニウム（オクチロニウム（octilonium））、ピナベリウム（例えば、Dicetel（登録商標）（臭化ピナベリウム；Solvay S. A.））、Spasfon（登録商標）（水和フロログルシノールおよびトリメチルフロログルシノール）およびトリメブチン（マレイン酸トリメブチン（Modulon（登録商標））を含む）；抗うつ薬（非限定的に、本明細書中に列挙されるもの、ならびに三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Elavil（登録商標））、デシプラミン（Norpramin（登録商標））、イミプラミン（Tofranil（登録商標））、アモキサピン（Asendin（登録商標））、ノルトリプチリンが含まれる）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRT）、例えば、パロキセチン（Paxil（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、セルトラリン（Zoloft（登録商標））およびシタロプラム（Celexa（登録商標））；ならびに他のもの、例えば、ドキセピン（Sinequan（登録商標））およびトラゾドン（Desyrel（登録商標））；中枢作用性鎮痛剤、例えば、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；炎症性腸疾患を治療するための薬剤；クローン病および／または潰瘍性大腸炎を治療するための薬剤（例えば、Alequel（Enzo Biochem,Inc.； Farmingsale, NY）、抗炎症性ポリペプチドRDP58（Genzyme, Inc.； Cambridge, MA）およびTRAFICET-EN（商標）（ChemoCentryx, Inc.； San Carlos, CA）；胃腸痛または内臓痛を治療する薬剤；cGMPレベルを上昇させる薬剤（US20040121994に記載されているような）、例えば、アドレナリン受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストおよびPDE（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（非限定的に本明細書開示のものを含む）など；腸に液体を引き寄せる瀉下薬（例えば、VISICOL（登録商標）、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物とリン酸ナトリウム二塩基性無水物との組み合わせ）；コルチコトロピン放出因子（CRF）受容体アンタゴニスト（NBI-34041（Neurocrine Biosciences, San Diego, CA）、CRH9-41、アストレシン、R121919（Janssen Pharmaceutica）、CP154,526、NBI-27914、アンタラルミン、DMP696（Bristol-Myers Squibb）CP-316,311（Pfizer, Inc.）、SB723620（GSK）、GW876008（Neurocrine/Glaxo Smith Kline）、ONO-2333Ms（Ono Pharmaceuticals）、TS-041（Janssen）、AAG561（Novartis）ならびにUS5,063,245、US5,861,398、US20040224964、US20040198726、US20040176400、US20040171607、US20040110815、US20040006066およびUS20050209253に開示されているものを含む）；グルカゴン様ポリペプチド（glp-1）およびその類似体（エキセンディン-4およびGTP-010（Gastrotech Pharma A）を含む）ならびにDPP-IV阻害剤（DPP-IVは、glp-1の不活性化を媒介する）；トフィソパム、鏡像異性的に純粋なR-トフィソパムおよびその薬学的に許容される塩（US20040229867）；ジベンゾチアゼピン型三環系抗うつ薬（非限定的に、Dextofisopam（登録商標）（Vela Pharmaceuticals）、チアネプチン（Stablon（登録商標））およびUS6,683,072に記載されている他の薬剤を含む）；(E)-4(1,3ビス(シクロヘキシルメチル)-1,2,34,-テトラヒドロ-2,6-ジオノ-9H-プリン-8-イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよびWO02/067942に記載されている関連化合物；胃腸障害の治療に有用な微生物を含有するプロバイオティクスPROBACTRIX（登録商標）（The BioBalance Corporation; New York, NY）；止瀉薬（非限定的に、ロペラミド（Imodium、Pepto Diarrhea）、アトロピンを有するジフェノキシレート（Lomotil、Lomocot）、コレスチラミン（Questran、コリバル（Cholybar））、アトロピン（コ-フェノトロープ（Co-Phenotrope）、ジアルセド（Diarsed）、ジフェノキシレート、Lofene、Logen、Lonox、Vi-Atro、硫酸アトロピン注射剤）およびXifaxan（登録商標）（リファキシミン；Salix Pharmaceuticals Ltd）、TZP-201（Tranzyme Pharma Inc.）、神経アセチルコリン受容体（nAChR）ブロッカーAGI-004（AGI therapeutics）および次サリチル酸ビスマス（Pepto-bismol）を含む）；抗不安薬（非限定的に、Ativan（ロラゼパム）、アルプラゾラム（Xanax（登録商標））、クロルジアゼポキシド／クリジニウム（Librium（登録商標）、Librax（登録商標））、クロナゼパム（Klonopin（登録商標））、クロラゼペート（Tranxene（登録商標））、ジアゼパム（Valium（登録商標））、エスタゾラム（ProSom（登録商標））、フルラゼパム（Dalmane（登録商標））、オキサゼパム（Serax（登録商標））、プラゼパム（Centrax（登録商標））、テマゼパム（Restoril（登録商標））、トリアゾラム（Halcion（登録商標）；Bedelix（登録商標）（モンモリロナイト-バイデライト系；Ipsen Ltd）、Solvay SLV332（ArQuIe Inc）、YKP（SK Pharma）、アシマドリン（Tioga Pharmaceuticals/Merck）、AGI-003（AGI Therapeutics）を含む）；US20060040950に記載されているものを含むニューロキニンアンタゴニスト；US7,002,015に記載されているものを含むカリウムチャネルモジュレーター；セロトニンモジュレーターAZD7371（AstraZeneca PIc）；M3ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン（Enablex；Novartis AGおよびザミフェナシン（Pfizer）；生薬および天然治療薬（非限定的に、乳酸菌、カモミールティー、月見草油、ウイキョウの種子、ヨモギ、コンフリー、およびUS6923992におけるような保済丸（Bao-Ji-Wan）の化合物（マグノロール、ホオノキオール、インペラトリンおよびイソインペラトリンを含む）；ならびにEPO1550443に記載されているような過敏性腸症候群を治療するためのリジンおよび抗ストレス剤を含む組成物が含まれる。

インスリンおよびインスリン調節剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、霊長類、げっ歯類、またはウサギのインスリン（アレル変異体を含むその生物学的に活性な変異体、より好ましくは、組み換え型で入手可能なヒトインスリンを含む）を含む、インスリンおよび関連化合物との併用療法において使用することができる。ヒトインスリンの供給源には、Humulin（商標）（ヒトインスリンrDNA起源）としてEli Lilly（Indianapolis, Ind. 46285）から入手可能なものなどの、薬学的に許容される無菌製剤が含まれる。THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare（他の適切なヒトインスリンを開示している）を参照されたい。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、投与したときに対象のインスリンの作用またはレベルを増強（boost）することができる薬剤、例えば、グリピジドおよび／またはロシグリタゾンとの併用療法において使用することもできる。本明細書に記載されているポリペプチドおよびアゴニストは、SYMLIN（登録商標）（酢酸プラムリンチド）およびExenatide（登録商標）（合成エキセンディン-4；39aaポリペプチド）との組み合わせ療法において使用することができる。

術後イレウスを治療するための薬剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、また、術後イレウスおよび他の障害を治療するために使用される薬剤（例えば、Entereg（商標）（アルビモパン；以前はado lor／ADL8-2698と呼ばれていた）、コニバプタンおよびUS6,645,959に記載されている関連薬剤）との併用療法において使用することができる。

降圧剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、降圧剤との併用療法において使用することができる。降圧剤には、（1）利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロロチアジド、ジクロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド系；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；カリウム保持剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン；炭酸脱水酵素阻害剤、浸透圧剤（osmotics）（例えば、グリセリン）およびアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノンなど；（2）βアドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど；（3）カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど；（4）アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、例えば、ベナゼプリル；カプトプリル；セラナプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；エナロプリル（enalopril）；ホシノプリル；イミダプリル；リシノプリル；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドプリル；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル；テモカプリル（tenocapril）；トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど；（5）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト、カンドキサトリル（cadoxatril）およびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など）；（6）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など；（7）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど；（8）アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン（aprosartan）、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびEXP-3137、FI6828KおよびRNH6270など；（9）α／βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど；（10）α1ブロッカー、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164およびXENOlOなど；（11）α2アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジンおよびグアナベンズなど；（12）アルドステロン阻害剤など；ならびに（13）アンジオポエチン-2結合剤、例えば、WO03／030833に開示されているものが非限定的に含まれる。本明細書に記載されているポリペプチドおよびアゴニストと組み合わせて使用することができる特定の降圧剤には、利尿薬、例えば、チアジド系（例えば、クロルタリドン、シクロチアジド（CAS RN 2259-96-3）、クロロチアジド（CAS RN 72956-09-3、US2809194に開示されているように調製され得る）、ジクロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネサゾン、アルチアジド（CAS RN 5588-16-9、英国特許第902,658号に開示されているように調製され得る）、ベンズチアジド（CAS RN 91-33-8、US3108097に開示されているように調製され得る）、ブチアジド（英国特許第861,367号に開示されているように調製され得る）およびヒドロクロロチアジド）、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド）、カリウム保持剤（例えば、アミロライドおよびトリアムテレン（CAS番号396-01-O））およびアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン（CAS番号52-01-7）、エプレレノンなど）；β-アドレナリン遮断薬、例えば、アミオダロン（Cordarone、Pacerone）、塩酸ブノロール（CAS RN 31969-05-8, Parke-Davis）、アセブトロール（±N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(lメチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]-ブタンアミドまたは(±)-3'-アセチル-4'-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルアミノ)プロポキシ]ブチルアニリド）、塩酸アセブトロール（例えば、Sectral（登録商標）、Wyeth-Ayerst）、塩酸アルプレノロール（CAS RN 13707-88-5、オランダ特許出願第6,605,692号を参照されたい）、アテノロール（例えば、Tenormin（登録商標）、AstraZeneca）、塩酸カルテオロール（例えば、Cartrol（登録商標）Filmtab（登録商標）、Abbott）、塩酸セリプロロール（CAS RN 57470-78-7、またUS4034009も参照されたい）、塩酸セタモロール（CAS RN 77590-95-5、またUS4059622も参照されたい）、塩酸ラベタロール（例えば、Normodyne（登録商標）、Schering）、塩酸エスモロール（例えば、Brevibloc（登録商標）、Baxter）、塩酸レボベタキソロール（例えば、Betaxon（商標）Ophthalmic Suspension, Alcon）、塩酸レボブノロール（例えば、C CAP（登録商標）Compliance Capを備えるBetagan（登録商標）Liquifilm（登録商標）、Allergan）、ナドロール（例えば、ナドロール、Mylan）、プラクトロール（CAS RN 6673-35-4、またUS3408387も参照されたい）、塩酸プロプラノロール（CAS RN 318-98-9）、塩酸ソタロール（例えば、Betapace AF（商標）、Berlex）、チモロール（(S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-4(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール、半水和物、CAS RN 91524-16-2）、マレイン酸チモロール（(S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール (Z)-2-ブテンジオエート（1：1）塩、CAS RN 26921-17-5）、ビソプロロール（(±)-1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]-メチル]フェノキシル]-3-[(1-メチルエチル)アミノ] 2-プロパノール、CAS RN 66722-44-9）、フマル酸ビソプロロール（例えば、(±)-1-[4-[[2-(1-メチルエトキシ)エトキシ]メチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール (E)-2-ブテンジオエート（2：1）（塩）、例えば、Zebeta（商標）、Lederle Consumer）、ネビボロール（αα'-[イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、CAS RN 99200-09-6、米国特許第4,654,362号もまた参照されたい）、シクロプロロール塩酸塩（例えば、1-[4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]- 2-プロパノール塩酸塩、A.A.S.RN 63686-79-3）、デキスプロプラノロール塩酸塩（1-[(1-メチルエチル)-アミノ]-3-(1-ナフタレニルオキシ)-2-プロパノール塩酸塩（CAS RN 13071-11-9）、ジアセトロール塩酸塩（N-[3-アセチル-4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]-アセトアミド一塩酸塩 CAS RN 69796-04-9）、ジレバロール塩酸塩（2-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-[1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチル]- ベンズアミド一塩酸塩、CAS RN 75659-08-4）、エキサプロロール塩酸塩（1-(2-シクロヘキシルフェノキシ)-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール塩酸塩 CAS RN 59333-90-3）、フレストロール硫酸塩（2-フルオロ安息香酸-3-[[2-[アミノカルボニル)アミノ]--ジメチルエチル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピルエステル (＋)-硫酸（1：1）（塩）、CAS RN 88844-73-9）；メタロール塩酸塩（N-[4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)プロピル]フェニル]メタンスルホンアミド一塩酸塩 CAS RN 7701-65-7）、メトプロロール（1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[1-メチルエチル)アミノ]- 2-プロパノール；CAS RN 37350-58-6）、メトプロロール（例えば、1-[4-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-プロパノール、例えば、Lopressor（登録商標）、Novartis）酒石酸塩、パマトロール硫酸塩（(±)-[2-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]エチル]カルバミド酸メチルエステル/硫酸（塩）（2：1）、CAS RN 59954-01-7）、ペンブトロール硫酸塩（(S)-1-(2-シクロペンチルフェノキシ)-3-[1,1-ジメチルエチル)アミノ]-2-プロパノールの硫酸塩（2：1）、CAS RN 38363-32-5）、プラクトロール(N-[4-[2-ヒドロキシ-3-[(1-メチルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]アセトアミド、CAS RN 6673-35-4）；チプレノール塩酸塩（(±)-1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(メチルチオ)フェノキシ]プロパノール塩酸塩、CAS RN 39832-43-4）、トラモロール（4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]アミノ]エトキシ]ベンズアミド、CAS RN 38103-61-6）、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロール、およびチリソロールなど；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピンのベシル酸塩（例えば、3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート、例えば、Norvasc（登録商標）、Pfizer）、マレイン酸クレンチアゼム（3-(アセチルオキシ)-8-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-(2S-cis)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン、(Z)-2-ブテンジオエート（1：1）、US4567195もまた参照されたい）、イスラジピン（4-(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸、メチル 1-メチルエチルエステル、(±)-4(4-ベンゾフラザニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート、US4466972もまた参照されたい）；ニモジピン（例えば、イソプロピル (2-メトキシエチル)1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジン-ジカルボキシレート、例えば、Nimotop（登録商標）、Bayer）、フェロジピン（例えば、4-(2,3-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸エチルメチル、例えば、Plendil（登録商標）徐放剤、AstraZeneca LP）、ニルバジピン（2-シアノ-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸3-メチル5-(1-メチルエチル)エステル、US3799934もまた参照されたい）、ニフェジピン（例えば、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)- 3,5-ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、例えば、Procardia XL（登録商標）徐放錠、Pfizer）、(＋)-cis-ジルチアゼム塩酸塩（例えば、3-(アセチルオキシ)-5［2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2β(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン一塩酸塩、例えば、Tiazac（登録商標）、Forest）、塩酸ベラパミル（例えば、α-[[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル) ベンゼンアセトロニトリル塩酸塩、例えば、Isoptin（登録商標）SR、Knoll Labs）、塩酸テルジピン（2-[(ジメチルアミノ)メチル] 4-[2-[(1E)-3-(1,1-ジメチルエトキシ)-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル]-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、一塩酸塩）CAS RN 108700-03-4）、ベルホスジル（[2-(2-フェノキシエチル)-1,3-プロパンジイル]ビス(ホスホン酸)テトラブチルエステル CAS RN 103486-79-9）、ホステジル（[[4-(2-ベンゾチアゾリル)フェニル]メチル](ホスホン酸)ジエチルエステル CAS RN 75889-62-2）、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナ
ルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、マレイン酸モナテピル（1-ピペラジンブタンアミド, N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン-11-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-, (＋)- , (Z)-2-ブテンジオエート（1：1） (±)-N-(6,11-ジヒドロジベンゾ(b,e)チエピン-11-イル)-4-(p-フルオロフェニル)-1-ピペラジンブチルアミドマレエート（1：1）CAS RN 132046-06-1）、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど；T-チャネルカルシウムアンタゴニスト、例えば、ミベフラジル；アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル（例えば、3-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1-酢酸 一塩酸塩、例えば、Lotrel（登録商標）、Novartis）、カプトプリル（例えば、1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリン、例えば、Captopril, Mylan、CAS RN 62571-86-2およびUS4046889に開示されている他のもの）、セラナプリル（およびUS4452790に開示されている他のもの）、セタプリル（アラセプリル、大日本（Dainippon）がEur. Therap. Res. 39：671 (1986); 40：543 (1986)に開示した）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9：39 (1987)において開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）、インダラプリル（indalapril）（塩酸デラプリル（3-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシド、CAS RN 2259-96-3）；US4385051に開示されている）、エナラプリル（およびUS4374829に開示されている他のもの）、エナロプリル、エナラプリラート（enaloprilat）、ホシノプリル、（（例えば、4-シクロヘキシル-1-[[[2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキシ] (4-フェニルブチル)ホスフィニル]アセチル]-L-プロリン、ナトリウム塩、例えば、モノプリル（Monopril）、Bristol-Myers SquibbおよびUS4168267に開示されている他のもの）、ホシノプリルナトリウム（L-プロリン, 4-シクロヘキシル-1-[[(R)-[(1S)-2-メチル-1-(1-オキソプロポキシ)プロポキス（propox）、イミダプリル、インドラプリル（Schering, J. Cardiovasc. Pharmacol. 5：643, 655 (1983)に開示されている）、リシノプリル（Merck）、ロシノプリル、モエキシプリル、塩酸モエキシプリル（2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,-2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸、一塩酸塩、(3S)-CAS RN 82586-52-5）、キナプリル、キナプリラート、EP79022およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechsst）、ペリンドプリルエルブミン（例えば、2S,3aS,7aS-1-[(S)-N-[(S)-1-カルボキシブチル]アラニル]ヘキサヒドロ-2-インドリンカルボン酸, 1-エチルエステルとtert-ブチルアミンとの1：1混合物、例えば、Aceon（登録商標）、Solvay）、ペリンドプリル（Servier, Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されている）、クアニプリル（US4344949に開示されている）、スピラプリル（Schering、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)に開示されている）、テモカプリル（tenocapril）、トランドラプリル、ゾフェノプリル（およびUS4316906に開示されている他のもの）、レンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131 (1983)に開示されている）、ピボプリル、YS980、テプロチド（ブラジキニン増強剤BPP9a CAS RN 35115-60-7）、BRL36,378（Smith Kline Beecham、EP80822およびEP60668を参照されたい）、MC-838（Chugai、CA.102：72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40: 373 (1986)を参照されたい、CGS14824（Ciba-Geigy、3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-l酢酸HCl、英国特許第2103614号を参照されたい）、CGS16,617（Ciba-Geigy、3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル］アミノ]-2,3,4,-5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸、US4473575を参照されたい）、Ru44570（Hoechst、Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)を参照されたい）、R31-2201（Hoffman-LaRoche、FEBS Lett.165:201 (1984)を参照されたい）、CI925（Pharmacologist 26:243, 266 (1984)）、WY-44221（Wyeth、J. Med. Chem. 26:394 (1983)を参照されたい）およびUS2003006922（段落28）、US4337201、US4432971に開示されているもの（ホスホンアミデート）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト（Vanlev（登録商標））、CGS30440、カンドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリル（アラドトリル（aladotril）またはアラトリオプリルとしても公知）、サンパトリラット、ミキサンプリルおよびゲモパトリラト、AVE7688、ER4030、およびUS5362727、US5366973、US5225401、US4722810、US5223516、US4749688、US5552397、US5504080、US5612359、US5525723、EP0599444、EP0481522、EP0599444、EP0595610、EP0534363、EP534396、EP534492、EP0629627に開示されているもの；エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など；血管拡張薬、例えば、ヒドララジン（アプレゾリン）、クロニジン（塩酸クロニジン（N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン、一塩酸塩 CAS RN 4205-91-8）、カタプレス、ミノキシジル（ロニテン）、ニコチニルアルコール（ロニアコール）、塩酸ジルチアゼム（例えば3-(アセチルオキシ)-5 [2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,-3-ジヒドロ-2(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン、一塩酸塩、(+)-cis、例えば、Tiazac（登録商標）、Forest）、イソソルビドジニトラート（例えば、1,4：3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール2,5-ジニトラート、例えば、Isordil（登録商標）Titradose（登録商標）、Wyeth-Ayerst）、一硝酸イソソルビド（例えば、1,4：3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール-5-ニトラート、有機硝酸塩、例えば、Ismo（登録商標）、Wyeth-Ayerst）、ニトログリセリン（例えば、2,3プロパントリオールトリニトラート、例えば、Nitrostat（登録商標）Parke-Davis）、塩酸ベラパミル（例えば、ベンゼンアセトニトリル、(±)-α[3-[[2-(3,4ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル) 塩酸塩、例えば、Covera HS（登録商標）徐放剤、Searle）、クロモナール（US3282938に開示されているように調製され得る）、クロニテート（clonitate）（Annalen 1870 155）、ドロプレニラミン（DE2521113に開示されているように調製され得る）、リドフラジン（US3267104に開示されているように調製され得る）；プレニラミン（US3152173に開示されているように調製され得る）、硝酸プロパチル（仏国特許第1,103,113号に開示されているように調製され得る）、塩酸ミオフラジン（3-(アミノカルボニル)4-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)ブチル]-N-(2,6-ジクロロフェニル)- 1-ピペラジンアセトアミド、二塩酸塩 CAS RN 83898-67-3)、ミキシジン（ベンゼンエタンアミン、3,4-ジメトキシ-N-(1-メチル-2-ピロリジニリデン)-ピロリジン、2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]-1-メチル-1-メチル-2-[(3,4-ジメトキシフェネチル)イミノ]ピロリジン CAS RN 27737-38-8）、モルシドミン（1,2,3-オキサジアゾリウム、5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-分子内塩 CAS RN 25717-80-0）、イソソルビドモノニトラート（D-グルシトール、1,4：3,6-ジアンヒドロ-5-ニトラート CAS RN 16051-77-7）、四硝酸エリトリチル（1,2,3,4-ブタンテトラオールテトラニトラート、(2R,3S)-rel-CAS RN 7297-25-8）、クロニトラート（3-クロロ-1,2-プロパンジオールジニトラート（7CI、8CI、9CI）CAS RN 2612-33-1）、ジピリダモールエタノール（2,2',2'',2'''-[(4,8-ジ-1-ピペリジニルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,6-ジイル)ジニトリロ]テトラキス-CAS RN 58-32-2）、ニコランジル（CAS RN 65141-46-0、N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-3-ピリジンカルボキサミド）、ニソルジピン（1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸メチル2-メチルプロピルエステル、CAS RN 63675-72-9）、ニフェジピン（1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、CAS RN 21829-25-4）、マレイン酸ペルヘキシリン(2-(2,2-ジシクロヘキシルエチル)-ピペリジン、(2Z)-2-ブテンジオエート（1：1）CAS RN 6724-53-4）、塩酸オクスプレノロール（1-[(1-メチルエチル)アミノ]-3-[2-(2-プロペニルオキシ)フェノキシ]-2-プロパノール塩酸塩 CAS RN 6452-73-9）、ペントリニトロール（2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオール、モノニトラート（エステル）CAS RN 1607-17-6）、ベラパミル（α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)- ベンゼンアセトニトリル、CAS RN 52-53-9）など；アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、エプロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、FI6828K、RNH6270、カンデサルタン（2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]4-イル]メチル]- 1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸、CAS RN 139481-59-7）、カンデサルタンシレキセチル((+/-)-1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル-2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾールカルボキシレート、CAS RN 145040-37-5、US5703110およびUS5196444）、エプロサルタン（3-[1-4-カルボキシフェニルメチル)-2-n-ブチル-イミダゾール-5-イル]-(2-チエニルメチル)プロペン酸、US5185351およびUS5650650）、イルベサルタン（2-n-ブチル-3-[[2'-(1h-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル] 1,3-ジアザズスピロ[4,4]ノン-1-エン-4-オン、US5270317およびUS5352788）、ロサルタン（2-N-ブチル-4-クロロ-5-ヒドロキシメチル-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール、カリウム塩、US5138069、US5153197およびUS5128355）、タソサルタン (5,8-ジヒドロ-2,4-ジメチル-8-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,r-ビフェニル]4-イル)メチル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、US5149699）、テルミサルタン（4'-[(1,4-ジメチル-2'-プロピル-(2,6'-ビ-1H-ベンゾイミダゾール)-r-イル)]-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸、CAS RN 144701-48-4、US5591762）、ミルファサルタン、アビテサルタン、バルサルタン（Diovan（登録商標）（Novartis）、(S)-N-バレリル-N-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]バリン、US5399578）、EXP-3137（2-N-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-メチル]イミダゾール-5-カルボン酸、US5138069、US5153197およびUS5128355）、3-(2'-(テトラゾール-5-イル)-1,r-ビフェン-4-イル)メチル-5,7-ジメチル-2-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、4'[2-エチル-4-メチル-6-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-ベンゾイミダゾール-1-イル]-メチル]-1,r-ビフェニル］-2-カルボン酸、2-ブチル-6-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-2-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]キナゾリン-4(3H)-オン、3-[2'-カルボキシビフェニル-4-イル)メチル]-2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、2-ブチル-4-クロロ-1-[(2'-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル）メチル]イミダゾール-カルボン酸、2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸-1-(エトキシカルボニル-オキシ)エチルエステルカリウム塩、2-ブチル-4-(メチルチオ)-1-[[2-[[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]-スルホニル](1,1'-ビフェニル)-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸二カリウム、メチル-2-[[4-ブチル-2-メチル-6-オキソ-5-[[2'-(1H-テトラゾール
-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1-(6H)-ピリミジニル]メチル]-3-チオフェンカルボキシレート、5-[(3,5-ジブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イルフェニル)]ピリジン、6-ブチル-2-(2-フェニルエチル)-5 [[2'-(1H-テトラゾール-5-イル) [1,1'-ビフェニル]-4-メチル］ピリミジン-4-(3H)-オン D,Lリジン塩、5-メチル-7-n-プロピル-8-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2(3H)-オン、2,7-ジエチル-5-[[2'-(5-テトラゾリ)ビフェニル-4-イル]メチル]-5H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾールカリウム塩、2-[2-ブチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-4-ビフェニルメチル]-3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル]安息香酸エチルエステル、カリウム塩、3-メトキシ-2,6-ジメチル-4-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メトキシ]ピリジン、2-エトキシ-1-[[2'-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸、1-[N-(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル-メチル)-N-バレロリルアミノメチル(valerolylaminomethyl))シクロペンタン-1-カルボン酸、7-メチル-2n-プロピル-3-[[2'1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-3H-イミダゾ[4,5-6]ピリジン、2-[5-[(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2-キノリニル]安息香酸ナトリウム、2-ブチル-6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-3-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリジン、2-[[[2-ブチル-1-[(4-カルボキシフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-イル]メチル]アミノ]安息香酸テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ピリミジン-6-オン、4(S)-[4-(カルボキシメチル)フェノキシ]-N-[2(R)-[4-(2-スルホベンズアミド)イミダゾール-1-イル]オクタノイル]-L-プロリン、1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ブチル-1,3-ジヒドロ-3-[[6-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-ピリジニル]メチル]-2H-イミダゾール-2-オン、5,8-エタノ-5,8-ジメチル-2-n-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-[[2'(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H,4H-1,3,4a,8a-テトラアザシクロペンタナフタレン-9-オン、4-[1-[2'-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ビフェン-4-イル)メチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-トリフィルキナゾリン(trifylquinazoline)、2-(2-クロロベンゾイル)イミノ-5-エチル-3-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル-1,3,4-チアジアゾリン、2-[5-エチル-3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル-1,3,4-チアゾリン-2-イリデン]アミノカルボニル-1-シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩、および2-ブチル-4-[N-メチル-N-(3-メチルクロトノイル)アミノ]-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸1-エトキシカルボニルオキシエチルエステル、特許公報EP475206、EP497150、EP539086、EP539713、EP535463、EP535465、EP542059、EP497121、EP535420、EP407342、EP415886、EP424317、EP435827、EP433983、EP475898、EP490820、EP528762、EP324377、EP323841、EP420237、EP500297、EP426021、EP480204、EP429257、EP430709、EP434249、EP446062、EP505954、EP524217、EP514197、EP514198、EP514193、EP514192、EP450566、EP468372、EP485929、EP503162、EP533058、EP467207 EP399731、EP399732、EP412848、EP453210、EP456442、EP470794、EP470795、EP495626、EP495627、EP499414、EP499416、EP499415、EP511791、EP516392、EP520723、EP520724、EP539066、EP438869、EP505893、EP530702、EP400835、EP400974、EP401030、EP407102、EP411766、EP409332、EP412594、EP419048、EP480659、EP481614、EP490587、EP467715、EP479479、EP502725、EP503838、EP505098、EP505111 EP513,979 EP507594、EP510812、EP511767、EP512675、EP512676、EP512870、EP517357、EP537937、EP534706、EP527534、EP540356、EP461040、EP540039、EP465368、EP498723、EP498722、EP498721、EP515265、EP503785、EP501892、EP519831、EP532410、EP498361、EP432737、EP504888、EP508393、EP508445、EP403159、EP403158、EP425211、EP427463、EP437103、EP481448、EP488532、EP501269、EP500409、EP540400、EP005528、EP028834、EP028833、EP411507、EP425921、EP430300、EP434038、EP442473、EP443568、EP445811、EP459136、EP483683、EP518033、EP520423、EP531876、EP531874、EP392317、EP468470、EP470543、EP502314、EP529253、EP543263、EP540209、EP449699、EP465323、EP521768、EP415594、WO92/14468、WO93/08171、WO93/08169、WO91/00277、WO91/00281、WO91/14367、WO92/00067、WO92/00977、WO92/20342、WO93/04045、WO93/04046、WO91/15206、WO92/14714、WO92/09600、WO92/16552、WO93/05025、WO93/03018、WO91/07404、WO92/02508、WO92/13853、WO91/19697、WO91/11909、WO91/12001、WO91/11999、WO91/15209、WO91/15479、WO92/20687、WO92/20662、WO92/20661、WO93/01177、WO91/14679、WO91/13063、WO92/13564、WO91/17148、WO91/18888、WO91/19715、WO92/02257、WO92/04335、WO92/05161、WO92/07852、WO92/15577、WO93/03033、WO91/16313、WO92/00068、WO92/02510、WO92/09278、WO9210179、WO92/10180、WO92/10186、WO92/10181、WO92/10097、WO92/10183、WO92/10182、WO92/10187、WO92/10184、WO92/10188、WO92/10180、WO92/10185、WO92/20651、WO93/03722、WO93/06828、WO93/03040、WO92/19211、WO92/22533、WO92/06081、WO92/05784、WO93/00341、WO92/04343、WO92/04059、US5104877、US5187168、US5149699、US5185340、US4880804、US5138069、US4916129、US5153197、US5173494、US5137906、US5155126、US5140037、US5137902、US5157026、US5053329、US5132216、US5057522、US5066586、US5089626、US5049565、US5087702、US5124335、US5102880、US5128327、US5151435、US5202322、US5187159、US5198438、US5182288、US5036048、US5140036、US5087634、US5196537、US5153347、US5191086、US5190942、US5177097、US5212177、US5208234、US5208235、US5212195、US5130439、US5045540、US5041152およびUS5210204に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル；α／βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、ブレチリウムトシレート（CAS RN ：61-75-6）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（例えば、9,10-ジヒドロ-12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(フェニルメチル)エルゴタマン-3',6',18-トリオン,(5'(α))-,モノメタンスルホン酸塩、例えば、DHE45（登録商標）Injection, Novartis）、カルベジロール（例えば、(±)-1-(カルバゾール-4-イルオキシ)-3-[[2-(o-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]-2-プロパノール、例えば、Coreg（登録商標）、SmithKline Beecham）、ラベタロール（例えば、5-[1-ヒドロキシ-2-[(1-メチル-3-フェニルプロピル)アミノ]エチルjサリチルアミド一塩酸塩、例えば、Normodyne（登録商標）、Schering）、トシル酸ブレチリウム（2-ブロモ-N-エチル-N,N-ジメチルベンゼンメタンアミニウム、4-メチルベンゼンスルホン酸との塩（1：1）CAS RN 61-75-6）、フェントラミンメシル酸塩（3-[[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル](4-メチルフェニル)アミノ]フェノール、モノメタンスルホン酸塩、CAS RN 65-28-1）、酒石酸ソリペルチン（7-[2-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]-5H-1,3-ジオキソロ[4,5-f]インドール、(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート（1：1）CAS RN 5591-43-5）、塩酸ゾレルチン（1-フェニル4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-ピペラジン、一塩酸塩（8Cl、9Cl）CAS RN 7241-94-3）など；αアドレナリン受容体遮断薬、例えば、アルフゾシン（CAS RN : 81403-68-1）、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン（Minipress（登録商標））、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164、XENOlO、塩酸フェンスピリド（US3399192に開示されているように調製され得る）、プロロキサン（CAS RN 33743-96-3）および塩酸ラベタロールならびにそれらの組み合わせ；α2アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパHCL、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、グアナベンズなど；アルドステロン阻害剤など；アリスキレン（SPPlOO; Novartis／Speedel）を含むレニン阻害剤；アンジオポエチン-2結合剤、例えば、WO03／030833に開示されているもの；抗狭心症剤、例えば、塩酸ラノラジン（N-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-ピペラジンアセトアミド二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6）、塩酸ベタキソロール（1-[4-[2(シクロプロピルメトキシ)エチル]フェノキシ]-3-[(1-メチルエチル)アミノ]- 2-プロパノール塩酸塩、CAS RN 63659-19-8）、塩酸ブトプロジン（[4-[3(ジブチルアミノ)プロポキシ]フェニル] (2-エチル-3-インドリジニル)-メタノン、一塩酸塩 CAS RN 62134-34-3）、シネパゼートマレアート（4-[1-オキソ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペニル]- 1-ピペラジン酢酸エチルエステル、(2Z)-2-ブテンジオエート（1：1）CAS RN 50679-07-7）、トシフェン（4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- ベンゼンスルホンアミド、CAS RN 32295-184）、塩酸ベラパミル（α-[3-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピル]-3,4-ジメトキシ-α-(1-メチルエチル)-ベンゼンアセトニトリル、一塩酸塩 CAS RN 152-114）、モルシドミン（5-[(エトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)- 1,2,3-オキサジアゾリウム、分子内塩 CAS RN 25717-80-0）および塩酸ラノラジン（N-(2,6-ジメチルフェニル)₄-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-ピペラジンアセトアミド、二塩酸塩 CAS RN 95635-56-6））；トシフェン（4-メチル-N-[[[(1S)-1-メチル-2-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]- ベンゼンスルホンアミド、CAS RN 32295-184）；アドレナリン刺激剤、例えば、塩酸グアンファシン（例えば、N-アミジノ-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド塩酸塩、例えば、Robinsから入手可能なTenex（登録商標）錠）；ヒドロクロロチアジドと組み合わされるメチルドパ-ヒドロクロロチアジド（例えば、レボ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチルアラニン）（例えば、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド 1,1-ジオキシド、例えば、Merckから入手可能なAldoril（登録商標）錠としての組み合わせ）、メチルドパ-ククロチアジド（例えば、6-クロロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド1,1-ジオキシドおよび上記のメチルドーパ、例えば、Aldoclor（登録商標）、Merck）、塩酸クロニジン（例えば、2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリン塩酸塩およびクロルタリドン（例えば、2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-1-イソインドリニル)ベンゼンスルホンアミド）、例えば、Combipres（登録商標）、Boehringer Ingelheim）、塩酸クロニジン（例えば、2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-イミダゾリン塩酸塩、例えば、Catapres（登録商標）、Boehringer Ingelheim）、クロニジン（1H-イミダゾール-2-アミン、N-(2,6-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-CAS RN 4205-90-7）、ハイザール（Hyzaar）（Merck；ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ）、コディオバン（Co-Diovan）（Novartis；バルサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、ロットレル（Lotrel）（Novartis；ベナゼプリルとアムロジピンとの組み合わせ）およびカデュエット（Caduet）（Pfizer；アムロジピンとアトルバスタチンとの組み合わせ）、ならびにUS20030069221に開示されている薬剤が非限定的に含まれる。

呼吸器障害を治療するための薬剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、呼吸器障害および他の障害の治療に有用な以下の薬剤のうち1種または複数種との併用療法において使用することができ、当該薬剤には、（1）β-アゴニスト（非限定的に、アルブテロール（PRO VENTIL（登録商標）、SALBUT AMOl（登録商標）、VENTOLIN（登録商標））、バンブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン（BRONKOSOL（登録商標）、BRONKOMETER（登録商標））、メタプロテレノール（ALUPENT（登録商標）、METAPREL（登録商標））、ピルブテロール（MAXAIR（登録商標））、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン（BRETHAIRE（登録商標）、BRETHINE（登録商標）、BRICANYL（登録商標））、アドレナリン、イソプロテレノール（ISUPREL（登録商標））、酒石酸水素エピネフリン（PRIMATENE（登録商標））、エフェドリン、オルシプレナリン、フェノテロール、およびイソエタリンが含まれる）；（2）ステロイド類（非限定的にベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド（bunedoside）、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニソロン、プレドニソン、チプレダン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドが含まれる）；（3）β2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ［例えば、サルメテロール-フルチカゾン（AD V AIR（登録商標））、フォルモテロール-ブデソニド（SYMBICORT（登録商標））］；（4）ロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／LTD4アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンとCys LTI受容体との相互作用を遮断、阻害、低減、または他の方法で妨害することができる任意の化合物）（非限定的にザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（SINGULAIR（登録商標））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203、および米国特許第5,565,473号に記載のLTD4拮抗活性を有すると記載されている化合物が含まれる）；（5）5-リポキシゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン生合成阻害剤［例えば、ジロートンおよびBAY1005（CA registry 128253-31-6）］；（6）ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン剤（すなわち、ヒスタミンとその受容体との相互作用を遮断、阻害、低減、または他の方法で妨害することができる任意の化合物）（非限定的にアステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アステミゾール、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロロフェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール（norasternizole）、ノルアズテミゾール（noraztemizole）、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン（pynlamine）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、およびトリプロリジンが含まれる）；（7）抗コリン薬（非限定的に、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン（例えば、Levsin（登録商標）；Levbid（登録商標）；Levsin/SL（登録商標）、Anaspaz（登録商標）、Levsinex timecaps（登録商標）、NuLev（登録商標））、イルトロピウム、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミン、およびチオトロピウムが含まれる）；（8）鎮咳薬（非限定的に、デキストロメトルファン、コデイン、およびヒドロモルホンが含まれる）；（9）うっ血除去薬（非限定的に、プソイドエフェドリン、およびフェニルプロパノールアミンが含まれる）；（10）去痰薬（非限定的に、グアイフェネシン、グアヤコールスルフェート、テルピン、塩化アンモニウム、グアヤコール酸グリセリンおよびヨウ化グリセロールが含まれる）；（11）気管支拡張薬（非限定的に、テオフィリンおよびアミノフィリンが含まれる）；（12）抗炎症剤（非限定的に、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、S-ケトロプロフェン、テノキシカムが含まれる）；（13）PDE（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（非限定的に、本明細書開示のものが含まれる）；（14）組み換えヒト化モノクローナル抗体［例えば、ゾレア（オマリズマブとも呼ばれる）、rhuMabおよびタリズマブ（talizumab）］；（15）組み換え型のサーファクタントタンパク質SP-B、SP-CまたはSP-D［例えば、SURFAXIN（登録商標）、以前はdsc-104（Discovery Laboratories）として公知］を含むヒト化肺サーファクタント、（16）上皮ナトリウムチャネル（ENaC）を阻害する薬剤、例えば、アミロライドおよび関連化合物；（17）肺の感染症を治療するために使用される抗菌剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、アンホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン類（セフォキシチン、セフメタゾールなど）、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンタマイシン、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン、アマンタジン、リマンタジン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびバンコマイシン；（18）Ca＋＋依存性塩化物イオンチャネルを通過する塩化物イオンの分泌を活性化する薬剤（例えば、プリン受容体（P2Y（2）アゴニスト）；（19）痰の粘度を低下させる薬剤、例えば、ヒト組み換えDNアーゼ1（Pulmozyme（登録商標））；（20）非ステロイド系抗炎症剤（アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキスピナク（oxpinac）、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカム（tenoxican）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクおよびゾメピラク）；ならびに（21）S-ニトロソグルタチオンのようなエアロゾル化された抗酸化治療薬が非限定的に含まれる。

抗肥満剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、抗肥満剤との併用療法において使用することができる。適切なそのような薬剤には、11βHSD-I（11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型）阻害剤（例えば、BVT3498、BVT2733、3-(1-アダマンチル)-4-エチル-5-(エチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール、3-(1-アダマンチル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンタニル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]［11］アヌレン、ならびにWO01/90091、WOO1/90090、WOO1/90092およびWO02/072084に開示されている化合物）；5HTアンタゴニスト（例えば、WO03/037871、WO03/037887などにおけるもの）；5HT1aモジュレーター（例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699、WO03/031439に開示されているものなど）；5HT2c（セロトニン受容体2c）アゴニスト（例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、SB243213（Glaxo Smith Kline）およびYM348、ならびにUS3914250、WO00/77010、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456およびWO02/40457に開示されているもの）；5HT6受容体モジュレーター（例えば、WO03/030901、WO03/035061、WO03/039547におけるものなど）；アシル-エストロゲン（例えば、del Mar-Grasa, M. et al, Obesity Research, 9:202-9 (2001)および日本特許出願番号JP2000256190に開示されているオレオイル-エストロン）；食欲を減退させる二環性化合物（例えば、1426（Aventis）および1954（Aventis）、ならびにWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747およびWO03/015769に開示されている化合物）；CB1（カンナビノイド-1受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバント（Acomplia；Sanofi）、SR-147778（Sanofi）、SR-141716（Sanofi）、BAY65-2520（Bayer）およびSLV319（Solvay）、ならびに特許公報US4973587、US5013837、US5081122、US5112820、US5292736、US5532237、US5624941、US6028084、US6509367、US6509367、WO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO03/086940、WO03/084943およびEP658546に開示されているもの）；CCK-A（コレシストキニン-A）アゴニスト（例えば、AR-R15849、GI181771（GSK）、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131（Sanofi）ならびにUS5739106に記載されているもの）；CNTF（毛様体神経栄養因子）（例えば、GI-181771（Glaxo-SmithKline）、SRl46131（Sanofi Synthelabo）、ブタビンジド、PD170,292およびPD149164（Pfizer））；CNTF誘導体（例えば、Axokine（登録商標）（Regeneron）およびWO94/09134、WO98/22128およびWO99/43813に開示されているもの）；ジペプチジルペプチダーゼIV（DP-IV）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、P3298、TSL225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸；Yamada et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示されている）、TMC-2A/2B/2C、CD26阻害剤、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド（Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されているような）ならびに特許公報WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（Probiodrug）、WO99/67278（Probiodrug）、WO99/61431（Probiodrug）、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496/WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/037327およびEP1258476に開示されている化合物；成長ホルモン分泌促進物質因子受容体アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677（Merck）、SM-130686、CP-424391（Pfizer）、LY444,711（Eli Lilly）、L-692,429およびL-163,255、ならびに例えば、USSN09/662448、米国仮出願第60/203335号、US6358951、US2002049196、US2002/022637、WO01/56592およびWO02/32888に開示されているもの）；H3（ヒスタミンH3）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、チオペラミド、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピルN-(4-ペンテニル)カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394（Gliatech）およびA331440、O-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノール]カルバメート（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体アンタゴニスト（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)）、置換N-フェニルカルバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)）およびプロキシファン（proxifan）誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)）およびヒスタミンH3受容体モジュレーター（例えば、WO02/15905、WO03/024928およびWO03/024929に開示されているもの））；レプチン誘導体（例えば、US5552524、US5552523、US5552522、US5521283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519およびWO96/23520に開示されているもの）；組み換えヒトレプチン（PEG-OB, Hoffman La Roche）および組み換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）を含むレプチン；リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／Xenical（登録商標））、Triton WRl339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC80267、ならびに特許公報WO01/77094、US4598089、US4452813、USUS5512565、US5391571、US5602151、US4405644、US4189438およびUS4242453に開示されているもの）；脂質代謝モジュレーター（例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソル酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03/011267に開示されている化合物）；Mc4r（メラノコルチン4受容体）アゴニスト（例えば、CHIR86036（Chiron）、ME-10142、ME-10145およびHS-131（Melacure）、ならびにPCT公開番号WO99/64002、WO00/74679、WOO1/991752、WOO1/25192、WOO1/52880、WOO1/74844、WOO1/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/06276、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/38544、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO02/081430、WO03/06604、WO03/007949、WO03/009847、WO03/009850、WO03/013509およびWO03/031410に開示されているもの）；Mc5r（メラノコルチン5受容体）モジュレーター（例えば、WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041に開示されているもの）；メラニン凝集ホルモン1受容体（MCHR）アンタゴニスト（例えば、T-226296（武田）、SB568849、SNP-7941（Synaptic）、ならびに特許公報WOO1/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、JP13226269およびJP1437059に開示されているもの）；mGluR5モジュレーター（例えば、WO03/029210、WO03/047581、WO03/048137、WO03/051315、WO03/051833、WO03/053922、WO03/059904などに開示されているもの）；セロトニン作動剤（例えば、フェンフルラミン（例えば、Pondimin（登録商標）（N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン、塩酸塩）、Robbins）、デクスフェンフルラミン（例えば、Redux（登録商標）（N-エチル-α-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン、塩酸塩）、Interneuron）およびシブトラミン（（Meridia（登録商標）、Knoll/Reductil（商標））（ラセミ混合物、光学的に純粋な異性体（+）および（-）として、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグを含む）（その塩酸シブトラミン一水和物塩ならびにUS4746680、US4806570およびUS5436272、US20020006964、WOO1/27068およびWOO1/62341に開示されている化合物を含む））；NE（ノルエピネフリン）輸送阻害剤（例えば、GW320659、デシプラミン（despiramine）、タルスプラムおよびノミフェンシン）；NPY1アンタゴニスト（例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、ならびにUS6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173およびWO01/89528に開示されているもの）；NPY5（神経ペプチドYY5）アンタゴニスト（例えば、152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104およびH409/22、ならびに特許公報US6140354、US6191160、US6218408、US6258837、US6313298、US6326375、US6329395、US6335345、US6337332、US6329395、US6340683、EP01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO/0113917、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WOO1/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726およびNorman et al, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示されている化合物）；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン（REVEX（登録商標））、3-メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン（例えば、PT901; Pain Therapeutics, Inc.）、ならびにUS20050004155およびWO00/21509に開示されているもの）；オレキシンアンタゴニスト（例えば、SB-334867-A、ならびに特許公報WO01/96302、WO01/68609、WO02/44172、WO02/51232、WO02/51838、WO02/089800、WO02/090355、WO03/023561、WO03/032991およびWO03/037847に開示されているもの）；PDE阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状AMP（cAMP）および／または環状GMP（cGMP）の分解を減速させ、それにより、cAMPおよびcGMPの細胞内濃度を相対的に上昇させることができる化合物；可能性があるPDE阻害剤は、主として、PDE3阻害剤からなるクラス、PDE4阻害剤からなるクラスおよび／またはPDE5阻害剤からなるクラスのうちでナンバリングされるべき物質、特に、PDE3/4阻害剤の混合型またはPDE3/4/5阻害剤の混合型と称することができる物質である）（例えば、特許公報DE1470341、DE2108438、DE2123328、DE2305339、DE2305575、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE2451417、DE2459090、DE2646469、DE2727481、DE2825048、DE2837161、DE2845220、DE2847621、DE2934747、DE3021792、DE3038166、DE3044568、EP000718、EP0008408、EP0010759、EP0059948、EP0075436、EP0096517、EPO112987、EPO116948、EP0150937、EP0158380、EP0161632、EP0161918、EP0167121、EP0199127、EP0220044、EP0247725、EP0258191、EP0272910、EP0272914、EP0294647、EP0300726、EP0335386、EP0357788、EP0389282、EP0406958、EP0426180、EP0428302、EP0435811、EP0470805、EP0482208、EP0490823、EP0506194、EP0511865、EP0527117、EP0626939、EP0664289、EP0671389、
EP0685474、EP0685475、EP0685479、JP92234389、JP94329652、JP95010875、US4963561、US5141931、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、WO9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、WO9402465、WO9406423、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9425437、WO9427947、WO9500516、WO9501980、WO9503794、WO9504045、WO9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、WO9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、WO9517392、WO9517399、WO9519362、WO9522520、WO9524381、WO9527692、WO9528926、WO9535281、WO9535282、WO9600218、WO9601825、WO9602541、WO9611917、DE3142982、DE1116676、DE2162096、EP0293063、EP0463756、EP0482208、EP0579496、EP0667345 US6331543、US20050004222（式I〜XIIIおよび段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されているものを含む）、WO9307124、EP0163965、EP0393500、EP0510562、EP0553174、WO9501338およびWO9603399に開示されているもの）、ならびにPDE5阻害剤（例えば、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702、およびシルデナフィル（Viagra（商標）））、PDE4阻害剤（例えば、エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾリジノン（imazolidinone）（RO-20-1724）、MEM1414（R1533/R1500；Pharmacia Roche）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレラート、ニトラクァゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン（dipamfylline）、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クァジノン、およびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ4-ジフルオロメトキシベンズアミド）、PDE3阻害剤（例えば、ICI153、100、ベモラダン（RWJ22867）、MCI-154、UD-CG212、スルマゾール、アンピゾン（ampizone）、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、エモラダン（emoradan）、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノン）、PDE3/4阻害剤（例えば、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ザルダベリン、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリン）および他のPDE阻害剤（例えば、ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Cialis（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（Levitra（登録商標）））；神経ペプチドY2（NPY2）アゴニスト（ポリペプチドYYならびにそのフラグメントおよび変異体（例えば、YY3-36（PYY3-36）（N. Engl. J. Med. 349:941, 2003；

）およびPYYアゴニスト（例えば、WO02/47712、WO03/026591、WO03/057235およびWO03/027637に開示されているもの）を非限定的に含む）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン（Prozac（商標））、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805、US6365633、WO03/00663、WO01/27060およびWO01/162341に開示されているもの）；甲状腺ホルモンβアゴニスト（例えば、KB-2611（KaroBioBMS）ならびにWO02/15845、WO97/21993、WO99/00353、GB98/284425、米国仮出願第60/183,223号および日本特許出願番号JP2000256190に開示されているもの）；UCP-I（脱共役タンパク質-1）、2または3活性化因子（例えば、フィタン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸（TTNPB）、レチノイン酸およびWO99/00123に開示されているもの）；β3（βアドレナリン受容体3）アゴニスト（例えば、AJ9677/TAK677（大日本／武田）、L750355（Merck）、CP331648（Pfizer）、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、トレカドリン、Zeneca D7114、N-5984（日清キョーリン）、LY-377604（Lilly）、SR59119A、ならびにUS5541204、US5770615、US5491134、US5776983、US488064、US5705515、US5451677、WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526およびWO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、およびWO03/037881に開示されているもの）；ノルアドレナリン作動薬（非限定的に、ジエチルプロピオン（例えば、Tenuate（登録商標）（2-(ジエチルアミノ)-1-フェニル-1-プロパノン、塩酸塩）、Merrell）、デキストロアンフェタミン（硫酸デキストロアンフェタミン、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサンペックス（Dexampex）、Ferndex、オキシデス（Oxydess）II、ロベス（Robese）、スパンキャップ（Spancap）＃1としても公知）、マジンドール（（または5-(p-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール）、例えば、Sanorex（登録商標）、NovartisまたはMazanor（登録商標）、Wyeth Ayerst）、フェニルプロパノールアミン（またはα-(1-アミノエチル)ベンゼンメタノール、塩酸塩）、フェンテルミン（（またはフェノール、3-[[4,5-ジヒドロ(duhydro)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル] (4-メチルフェニル(methylpheny-l))アミノ]、一塩酸塩）、例えば、Adipex-P（登録商標）、Lemmon、FASTIN（登録商標）、Smith-Kline BeechamおよびIonamin（登録商標）、Medeva）、フェンジメトラジン（（または(2S,3S)-3,4-ジメチル-2フェニルモルホリンL-(+)-タルトレート（1：1））、例えば、Metra（登録商標）（Forest）、Plegine（登録商標）（Wyeth-Ay erst）、Prelu-2（登録商標）（Boehringer Ingelheim）およびStatobex（登録商標）（Lemmon）、酒石酸フェニンダミン（例えば、Thephorin（登録商標）（2,3,4,9-テトラヒドロ-2-メチル-9-フェニル-1H-インデノール[2,1-c]ピリジンL-（＋）-酒石酸塩（1：1））、Hoffmann-LaRoche）、メタンフェタミン（例えば、Desoxyn（登録商標）、Abbot（(S)-N,α-ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩））および酒石酸フェンジメトラジン（例えば、Bontril（登録商標）徐放カプセル、アマリン（-3,4-ジメチル-2-フェニルモルホリン酒石酸塩）が含まれる）；脂肪酸酸化アップレギュレーター／インデューサー（例えば、Famoxin（登録商標）（Genset））；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（非限定的に、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン（phenoxathine）、エスプロン、ベフォール（befol）、トロキサトン、ピルリンドール（pirlindol）、アミフラミン、セルクロレミン（sercloremine）、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンおよびWO01/12176によって開示されているような他のある種の化合物が含まれる）；および他の抗肥満剤、例えば、5HT-2アゴニスト、ACC（アセチル-CoAカルボキシラーゼ）阻害剤（例えば、WO03/072197に記載されているもの）、α-リポ酸（α-LA）、AOD9604、食欲抑制剤（例えば、WO03/40107におけるもの）、ATL-962（Alizyme PLC）、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン（Didrex）、ヒバマタの類の海藻（フクス ベシクロスス（focus vesiculosus））、BRS3（ボンベシン受容体サブタイプ3）アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGATl（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1）阻害剤、DGAT2（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2）阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、麻黄、エキセンディン-4（glp-1阻害剤）、FAS（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（例えば、セルレニンおよびC75）、脂肪再吸収阻害剤（例えば、WO03/053451におけるものなど）、脂肪酸トランスポーター阻害剤、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ（psyllium）、シャゼンソウ（plantago）、グアー、カラスムギ、ペクチン）、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ（galega）（ゴーツルー（Goat's Rue）、フレンチライラック）、ガルシニア カンボジア（garcinia cambogia）、ニガクサ（テウクリウム カマエドリス（teucrium chamaedrys））、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト（例えば、WO01/87335およびWO02/08250に開示されているもの）、膵島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびそれらの変異体、例えば、セクレチン／胃抑制ポリペプチド（GIP）／血管作動性腸管ポリペプチド（VIP）／下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）／グルカゴン様ポリペプチドII（GLP-II）／グリセンチン／グルカゴン遺伝子ファミリーのホルモンおよび／またはアドレノメデュリン／アミリン／カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド（CGRP）遺伝子ファミリーのホルモン（そのC末端がカルボキシル化された型もしくはアミド化された型の、または改変されたGLP-1ポリペプチドおよびその改変されたもの（US20050130891の段落17〜44に記載されているものを含む）としての、GLP-1（グルカゴン様ポリペプチド1）アゴニスト（例えば、（1）エキセンディン-4、（2）US20050130891に記載されているGLP-1分子（GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)またはGLP-1(7-37)を含む）ならびにGLP-1-(7-34)COOHおよび以下の一般式：

(SEQ ID NO:106)［式中、R＝Hまたは1〜10個の炭素原子を有する有機化合物である。好ましくは、Rは、カルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである］を有する対応する酸アミドから得られた誘導体）が採用される）およびglp-1（グルカゴン様ポリペプチド-1）、糖質コルチコイドアンタゴニスト、グルコーストランスポーター阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質（例えば、US5536716に開示されているものおよびそれに明示的に記載されているもの）、インターロイキン-6（IL-6）およびそのモジュレーター（WO03/057237におけるものなど）、L-カルニチン、Mc3r（メラノコルチン3受容体）アゴニスト、MCH2R（メラニン凝集ホルモン2R）アゴニスト／アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト（例えば、メラノタン（Melanotan）IIまたはWO99/64002およびWO00/74679に記載されているもの）、カワラケツメイ、リン酸トランスポーター阻害剤、phytopharm化合物57（CP644,673）、ピルベート、SCD-I（ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1）阻害剤、T71（Tularik, Inc., Boulder CO）、トピラメート（Topimax（登録商標）、体重減少を高めることが示されている抗痙攣薬としての適応）、転写因子モジュレーター（例えば、WO03/026576に開示されているもの）、β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害剤（β-HSD-I）、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート、p57（Pfizer）、ゾニサミド（Zonegran（商標）、体重減少をもたらすことが示されている抗てんかん薬としての適応）、およびUS20030119428の段落20〜26に開示されている薬剤が非限定的に含まれる。

抗糖尿病剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、1種または複数種の抗糖尿病剤との治療的組み合わせにおいて使用することができ、当該抗糖尿病剤には、PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、WAY-120,744、AD5075、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン（CP-86325, Pfizer）、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J＆J）、MCC-555（三菱、US5594016において開示されている）、ピオグリタゾン（例えば、例えば、Actos（商標）ピオグリタゾン；武田）、ロシグリタゾン（Avandia（商標）；Smith Kline Beecham）、マレイン酸ロシグリタゾン、トログリタゾン（Rezulin（登録商標）、US4572912に開示されている）、リボグリタゾン（CS-Ol1、三共）、GL-262570（Glaxo Welcome）、BRL49653（WO98/05331に開示されている）、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、JJT-501（JPNT/P＆U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/Pfizer）、NN-2344（Dr.Reddy/NN）、YM-440（山之内）、LY-300512、LY-519818、R483（Roche）、T131（Tularik）など、ならびにUS4687777、US5002953、US5741803、US5965584、US6150383、US6150384、US6166042、US6166043、US6172090、US6211205、US6271243、US6288095、US6303640、US6329404、US5994554、W097/10813、WO97/27857、WO97/28115、WO97/28137、WO97/27847、WO00/76488、WO03/000685、WO03/027112、WO03/035602、WO03/048130、WO03/055867に開示されている化合物およびそれらの薬学的に許容される塩；ビグアナイド、例えば、塩酸メトホルミン（N,N-ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド塩酸塩、例えば、Glucophage（商標）、Bristol-Myers Squibb）；グリブリドを有する塩酸メトホルミン（例えば、Glucovance（商標）、Bristol-Myers Squibb）；ブホルミン（イミドジカルボンイミド酸ジアミド、N-ブチル-）；エトホルミン（1-ブチル-2-エチルビグアニド、Schering A.G.）；他のメトホルミン塩の形態（塩が酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、1-グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩およびリン酸塩の群より選択される場合を含む）およびフェンホルミン；タンパク質チロシンホスファターゼ-IB（PTP-IB）阻害剤（例えば、A-401,674、KR61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453、ISIS113715、ならびにWO99/585521、WO99/58518、WO99/58522、WO99/61435、WO03/032916、WO03/032982、WO03/041729、WO03/055883、WO02/26707、WO02/26743、JP2002114768に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド（例えば、Dymelor, Eli Lilly）、カルブタミド、クロルプロパミド（例えば、Diabinese（登録商標）、Pfizer）、グリアミリド（Pfizer）、グリクラジド（例えば、Diamcron, Servier Canada Inc）、グリメピリド（例えば、US4379785に開示されているもの、（例えば、Amaryl, Aventis））、グリペンチド、グリピジド（例えば、GlucotrolまたはGlucotrol XL Extended Release、Pfizer）、グリキドン、グリソラミド、グリブリド／グリベンクラミド（例えば、MicronaseまたはGlynase Prestab, Pharmacia ＆ Upjohn and Diabeta, Aventis）、トラザミド（例えば、Tolinase）およびトルブタミド（例えば、Orinase）ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル；メグリチニド（例えば、レパグリニド（例えば、Pranidin（登録商標）、Novo Nordisk）、KAD1229（PF/キッセイ）およびナテグリニド（例えば、Starlix（登録商標）、Novartis）ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；αグルコシド加水分解酵素阻害剤（またはグルコシド阻害剤）（例えば、アカルボース（例えば、US4904769に開示されているPrecose（商標）, Bayer）、ミグリトール（例えば、US4639436に開示されているGLYSET（商標）、Pharmacia ＆ Upjohn）、カミグリボース（メチル6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシド、Marion Merrell Dow）、ボグリボース（武田）、アディポシン、エミグリテート、プラディマイシン-Q、サルボスタチン（salbostatin）、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945およびMOR14、ならびにUS4062950、US4174439、US4254256、US4701559、US4639436、US5192772、US4634765、US5157116、US5504078、US5091418、US5217877、およびWOO1/47528に開示されている化合物（ポリアミン））；α-アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAl-3688、ならびにUS4451455、US4623714、およびUS4273765に開示されている化合物）；SGLT2阻害剤（US6414126およびUS6515117に開示されているものを含む）；aP2阻害剤（例えば、US6548529に開示されているもの）；インスリン分泌促進物質（例えば、リノグリリド、A-4166、フォルスコリン、ジブチルcAMP、イソブチルメチルキサンチン（IBMX）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；脂肪酸酸化阻害剤（例えば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；A2アンタゴニスト（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサンおよびフルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；インスリンおよび関連化合物（例えば、インスリン模倣物）（例えば、バイオタ、LP-100、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Lys-Proインスリン、GLP-I(1-36)アミド、GLP-I（73-7）（US5614492に開示されているインスリントロピン）、LY-315902（Lilly）、GLP-I(7-36)-NH2）、AL-401（Autoimmune）、US4579730、US4849405、US4963526、US5642868、US5763396、US5824638、US5843866、US6153632、US6191105およびWO85/05029に開示されているようなある種の組成物、ならびに霊長類、げっ歯類またはウサギのインスリン（アレル変異体を含む、それらの生物学的に活性な変異体を含む）、より好ましくは、組み換え型で入手可能なヒトインスリン（ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌製剤（例えば、Humulin（商標）（ヒトインスリンrDNA起源）としてEli Lilly（Indianapolis, Ind. 46285）から入手可能なもの）、またTHE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare（他の適切なヒトインスリンを開示している）も参照されたい）；非チアゾリジンジオン（例えば、JT-501およびファルグリタザル（GW-2570/GI-262579）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；PPARα／γ二重アゴニスト（例えば、AR-HO39242（Aztrazeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297（キョーリンMerck；5-[(2,4-ジオキソチアゾリジニル)メチル]メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルjベンズアミド）、L-796449、LR-90、MK-0767（Merck/キョーリン/万有）、SB219994、ムラグリタザル（BMS）、テサグリタザル（Astrazeneca）、レグリタザル（JTT-501）、およびWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/004458、WO03/016265、WO03/018010、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453、WO03/043985、WO031053976、2000年9月18日出願の米国特許出願第09/664,598号、Murakami et al. Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許される塩およびエステル）；他のインスリン感作薬；VPAC2受容体アゴニスト；GLKモジュレーター（例えば、WO03/015774に開示されているもの）；レチノイドモジュレーター（例えば、WO03/000249に開示されているもの）；GSK3β/GSK3阻害剤（例えば、4-[2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-lH-イミダゾール-5-イル]ピリジン、およびWO03/024447、WO03/037869、WO03/037877、WO03/037891、WO03/068773、EP1295884、EP1295885に開示されている化合物など）；グリコーゲンホスホリラーゼ（HGLPa）阻害剤（例えば、CP-368,296、CP-316,819、BAYR3401、およびWOO1/94300、WO02/20530、WO03/037864に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはエステル）；ATP消費促進剤（例えば、WO03/007990に開示されているもの）；TRB3阻害剤；バニロイド受容体リガンド（例えば、WO03/049702に開示されているもの）；血糖降下剤（例えば、WO03/015781およびWO03/040114に開示されているもの）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤（例えば、WO03/035663に開示されているもの、WO99/51225、US20030134890、WO01/24786およびWO03/059870に開示されている薬剤）；WO03/057827などに開示されているようなインスリン応答性DNA結合タンパク質-1（IRDBP-1）；アデノシンA2アンタゴニスト（例えば、WO03/035639、WO03/035640などに開示されているもの）；PPARδアゴニスト（例えば、GW501516、GW590735ならびにJP10237049およびWO02/14291に開示されている化合物）；ジペプチジルペプチダーゼIV（DP-IV）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、NVP-DPP728A（Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示されている1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル）アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン）、P32/98、NVP-LAF-237、P3298、TSL225（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示されているトリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸）、バリンピロリジド、TMC-2A/2B/2C、CD-26阻害剤、FE999011、P9310/K364、VIP0177、DPP4、SDZ274-444、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)によって開示されているような2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド、ならびにUS6395767、US6573287、US6395767（開示されている化合物には、BMS-477118、BMS-471211およびBMS538,305が含まれる）、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279、WO99/67278、WO99/61431WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180およびWO03/000181に開示されている化合物；GLP-Iアゴニスト（例えば、エキセンディン-3およびエキセンディン-4（Exenatide（登録商標）と呼ばれる39aaポリペプチドの合成エキセンディン-4を含む）ならびにUS2003087821およびNZ504256に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）；アムリンチドおよびSymlin（登録商標）（酢酸プラムリンチド）を含むペプチド；およびグリコキナーゼ活性化因子（例えば、US2002103199（縮合複素環式芳香族化合物）およびWO02/48106（イソインドリン-1-オン-置換プロピオンアミド化合物）に開示されているもの）が非限定的に含まれる。

ホスホジエステラーゼ阻害剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。PDE阻害剤は、ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状AMP（cAMP）および／または環状GMP（cGMP）の分解を減速し、それにより、cAMPおよび／またはcGMPの細胞内濃度を相対的に上昇させることができる化合物である。可能性があるPDE阻害剤は、主として、PDE3阻害剤からなるクラス、PDE4阻害剤からなるクラスおよび／またはPDE5阻害剤からなるクラスに数え入れられるべき物質、特に、PDE3／4阻害剤の混合型またはPDE3/4/5阻害剤の混合型と呼ぶことができる物質である。例として、それらのPDE阻害剤は、以下の特許出願および特許：DE1470341、DE2108438、DE2123328、DE2305339、DE2305575、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE2451417、DE2459090、DE2646469、DE2727481、DE2825048、DE2837161、DE2845220、DE2847621、DE2934747、DE3021792、DE3038166、DE3044568、EP000718、EP0008408、EP0010759、EP0059948、EP0075436、EP0096517、EPO112987、EPO116948、EP0150937、EP0158380、EP0161632、EP0161918、EP0167121、EP0199127、EP0220044、EP0247725、EP0258191、EP0272910、EP0272914、EP0294647、EP0300726、EP0335386、EP0357788、EP0389282、EP0406958、EP0426180、EP0428302、EP0435811、EP0470805、EP0482208、EP0490823、EP0506194、EP0511865、EP0527117、EP0626939、EP0664289、EP0671389、EP0685474、EP0685475、EP0685479、JP92234389、JP94329652、JP95010875、米国特許第4,963,561号、米国特許第5,141,931号、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、WO9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、WO9402465、WO9406423、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9425437、WO9427947、WO9500516、WO9501980、WO9503794、WO9504045、WO9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、WO9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、WO9517392、WO9517399、WO9519362、WO9522520、WO9524381、WO9527692、WO9528926、WO9535281、WO9535282、WO9600218、WO9601825、WO9602541、WO9611917、DE3142982、DEl116676、DE2162096、EP0293063、EP0463756、EP0482208、EP0579496、EP0667345、US6,331,543、US20050004222（式I〜XIIIならびに段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されているものを含む）およびWO9307124、EP0163965、EP0393500、EP0510562、EP0553174、WO9501338およびWO9603399に記載されており、かつ／または特許請求されているものなどが言及され得る。例として言及され得るPDE5阻害剤は、RX-RA-69、SCH-51866、KT-734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF-96231、ER-21355、BF/GP-385、NM-702およびシルデナフィル（Viagra（登録商標））である。例として言及され得るPDE4阻害剤は、RO-20-1724、MEM1414（R1533／R1500; Pharmacia Roche）、デンブフィリン（DENBUFYLLINE）、ロリプラム、オキサグレラート、ニトラクァゾン、Y-590、DH-6471、SKF-94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS-506-G、ジパムフィリン（DIPAMFYLLINE）、BMY-43351、アチゾラム、アロフィリン（AROFYLLINE）、フィラミナスト、PDB-093、UCB-29646、CDP-840、SKF-107806、ピクラミラスト、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、チベネラスト、SB-210667、SB-211572、SB-211600、SB-212066、SB-212179、GW-3600、CDP-840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クァジノンおよびN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-3-シクロプロピルメトキシ 4-ジフルオロメトキシベンズアミドである。例として言及され得るPDE3阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン（AMPIZONE）、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI-930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF-95654、SDZ-MKS-492、349-U-85、EMORADAN、EMD-53998、EMD-57033、NSP-306、NSP-307、レビジノン、NM-702、WIN-62582およびWIN-63291、エノキシモンおよびミルリノンである。例として言及され得るPDE3／4阻害剤は、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG-30029、ZARDAVERINE、L-686398、SDZ-ISQ-844、ORG-20241、EMD-54622およびトラフェントリンである。他のPDE阻害剤には：シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Cialis（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（Levitra（登録商標））、ザプリナスト（PDE5特異的）が含まれる。

抗子宮収縮剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、子宮収縮抑制剤（非限定的にβ-アドレナリン作動薬、硫酸マグネシウム、プロスタグランジン阻害剤およびカルシウムチャネルブロッカーが含まれる）との併用療法において使用することができる（例えば、子宮の収縮を減少させるか、または阻害するために）。

抗腫瘍剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、抗腫瘍剤（非限定的に、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などが含まれる）との併用療法において使用することができる。特定の抗腫瘍剤には、タモキシフェン、タキソール、エトポシドおよび5-フルオロウラシルが含まれ得る。

本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、抗ウイルス療法およびモノクローナル抗体療法との併用療法（例えば、化学療法組成物におけるような）において使用することができる。

うっ血性心不全を治療する薬剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、Dooleyら（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283 (2): 735-741, 1997）によって記載されているノシセプチン受容体ORL1の部分的アゴニストとの併用療法において（例えば、うっ血性心不全の予防／治療または本明細書に記載されている別の方法において）使用することができる。そのアゴニストは、アミノ酸配列Ac-RYY(RK) (WI) (RK)-NH2［式中、カッコはアミノ酸残基の許容できる変異を示す］を有するヘキサペプチド（「Dooleyポリペプチド」）である。したがって、Dooleyポリペプチドには、非限定的に、

が含まれることができるが、ここで、これらのアミノ酸残基は、特に示されない限りL型である。本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、WO0198324に記載されているDooleyポリペプチドのポリペプチドコンジュゲート改変物との併用療法においても使用することができる。

フィブラート
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、フィブラートとの併用療法において使用することができる。用語「フィブラート」は、また、本明細書および当技術分野において用語「フィブリン酸誘導体」と互換的に使用され、本明細書に記載されている方法において有用な任意のフィブリン酸誘導体、例えば、フェノフィブラートを意味する。フェノフィブラートはフィブラート化合物であり、フィブラート化合物の他の例には、例えば、ベザフィブラート、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル、リフィブロール、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどが含まれる。

脂質改変剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、脂質改変剤との併用療法において使用することができる。本明細書において使用される用語「脂質改変剤」または「脂質異常症剤」は、非限定的に、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン（胆汁酸に結合する能力がある四級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Bristol-Myers Squibbから入手可能な、QUESTRAN（登録商標）、またはQUESTRAN LIGHT（登録商標）コレスチラミン）、コレセベラム塩酸塩（三共から入手可能な、エピクロロヒドリンで架橋され、1-ブロモデカンおよび (6-ブロモヘキシル)-臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化されたWELCHOL（登録商標）錠（ポリアリルアミン塩酸塩））、コレスチポール（Pharmaciaから入手可能なCOLESTID（登録商標）錠などのジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンのコポリマー）、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、LOCHOLEST（登録商標）、DEAE-Sephadex（SECHOLEX（登録商標）、POLICEXIDE（登録商標））、3,3-イオエン、N-(シクロアルキル)アルキルアミン、およびポリグルサムのような水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物、ならびにWO97/11345、WO98/57652、US3692895、およびUS5703188に開示されている胆汁酸捕捉剤を含む化合物を表す。適切な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマスにモンモリロナイト粘土制酸剤、水酸化アルミニウム制酸剤、および炭酸カルシウム制酸剤を加えたものが含まれる。

HMG-CoAレダクターゼ阻害剤
本明細書に記載されているAad-GCRAペプチドは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、本明細書に記載されている化合物との治療的組み合わせにおいて使用することができる脂質異常症剤である。本明細書に記載されている化合物との治療的組み合わせにおいて使用するための適切なHMG-CoAレダクターゼ阻害剤には、アトルバスタチン（LIPITOR（登録商標）；US4681893、US5385929、およびUS5686104に開示されている）、アトルバスタチンカルシウム（US5273995に開示されている）、ジヒドロコンパクチン（US4450171に開示されている）、ベルバスタチン（US5082859に開示されている）、カルバスタチン、セリバスタチン（BAYCOL（登録商標）；US5006530、US5502199、およびUS5177080に開示されている）、クリルバスタチン、ダルバスタチン（EP738510A2に開示されている）、フルバスタチン（LESCOL（登録商標）；US4739073およびUS534772に開示されている）、グレンバスタチン、フルインドスタチン（EP363934A1に開示されている）、ベロスタチン（ビシノリン（visinolin）；US4448784およびUS4450171に開示されている）、ロバスタチン（メビノリン；MEVACOR（登録商標）（Merck and Co.）、およびUS4231938に開示されている関連化合物）、メバスタチン（およびUS3983140に開示されている関連化合物）、コンパクチン（およびUS4804770に開示されている関連化合物）、プラバスタチン（NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、ニスバスタチン（nisbastatin）（US5102888に開示されている）としても公知）、プラバスタチン（PRAVACHOL（登録商標）（Bristol Myers Squibb）およびUS4346227に開示されている関連化合物）、リバスタチン（ナトリウム7-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-メトキシメチルピリジン-3-イル)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプタノエート）、ロスバスタチン（CRESTOR（登録商標）；US5260440に開示されているZD-4522としても公知）、アタバスタチン、ビサスタチン、シムバスタチン（ZOCOR（登録商標）（Merck and Co.）ならびにUS4448784およびUS4450171に開示されている関連化合物）、シムバスタチン、CI-981、WO03/033481、US4231938、US4444784、US4647576、US4686237、US4499289、US4346227、US5753675、US4613610、EP0221025、およびEP491226に開示されている化合物、ならびにそれらの光学異性体または幾何異性体；ならびに無毒性のそれらの薬学的に許容される塩、N-酸化物、エステル、四級アンモニウム塩、およびプロドラッグが含まれる。開環酸（open-acid）形態が存在することができるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤では、塩およびエステル形態は、好ましくは開環酸から形成され得、全てのそのような形態は、本明細書において使用される用語「HMG-CoAレダクターゼ阻害剤」の意味に含まれる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤に関する薬学的に許容される塩には、遊離酸を、適切な有機または無機の塩基と反応させることによって一般に調製される化合物の無毒性の塩、特に陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムから形成されるもの、ならびにアミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン（Orn）、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イル-メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから形成される塩が含まれる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、非限定的に、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が含まれ得る。

本明細書に記載されている化合物との治療的組み合わせにおいて使用することができる他の脂質異常症剤には、HMG-CoA合成酵素阻害剤、例えば、L-659,699（(E E)-I1-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキセタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸）、ならびにUS5120729、US5064856、およびUS4847271に開示されているもの；コレステロール吸収阻害剤、例えば、植物ステロール、植物スタノールおよび／またはBENECOL（登録商標）マーガリンに使用されるシトスタノールエステルのような植物スタノールの脂肪酸エステル、スタノールエステル、β-シトステロール、ならびにチクェシドなどのステロールグリコシドが含まれる。他のコレステロール吸収阻害剤には、1,4-ジフェニルアゼチジン-2-オン；4-ビアリールイル(biarylyl)-1-フェニルアゼチジン-2-オン；4-（ヒドロキシフェニル）アゼチジン-2-オン；1,4-ジフェニル-3-ヒドロキシアルキル-2-アゼチジノン；4-ビフェニル-1-フェニルアゼチジン-2-オン；4-ビアリールイル-1-フェニルアゼチジン-2-オン；ならびに4-ビフェニリルアゼチジノン；アシル補酵素A-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤、例えば、アバシミブ（Current Opinion in Investigational Drugs. 3(9):291-297 (2003)）、エフルシミブ、HL-004、レシミベ（lecimibe）、DuP-128、KY505、SMP797、CL-277,082（Clin Pharmacol Ther. 48(2): 189-94 (1990)）など；ならびにUS5510379、WO96/26948、およびWO96/10559に開示されているもの；CETP阻害剤、例えば、Nature 406, (6792):203-7 (2000)で同定されたJTT705、トルセトラピブ（US20030186952およびWO00/017164に記載されたCP-529,414）、Current Opinion in Investigational Drugs. 4(3):291-297 (2003)に記載されたもの、ならびにJ. Antibiot, 49(8): 815-816 (1996)、およびBioorg. Med. Chem. Lett, 6:1951-1954 (1996)および特許公報US5512548、US6147090、WO99/20302、WO99/14204、WO99/41237、WO95/04755、WO96/15141、WO96/05227,WO038721、EP796846、EP818197、EP818448、DE19704244、DE19741051,DE19741399、DE197042437、DE19709125、DE19627430、DE19832159、DE19741400、JP11049743、およびJP09059155に開示されているものを含む、CP532,632、BAY63-2149、SC591、SC795など；スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、スクアレスタチン-1、TAK-475、ならびにUS4871721、US4924024、US5712396（α-ホスホノ-スルホネート）、Biller et al (1988) J. Med. Chem., 31:1869（例えば、イソプレノイド（ホスフィニル-メチル）ホスホネート）、Biller et al (1996) Current Pharmaceutical Design, 2:1、P. Ortiz de Montellano et al (1977) J. Med. Chem. 20:243（テルペノイドピロホスフェート）、Corey and Volante (1976) J. Am. Chem. Soc, 98:1291（ファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロホスフェート（PSQ-PP）類似体）、McClard et al (1987) J.A.C.S., 109:5544（ホスフィニルホスホネート）、Capson、T. L.、PhD論文、1987年6月、Dept. Med. Chem. U of Utah、要約書、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、概要、（シクロプロパン）、Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861に開示されているもの、ならびに特許公報EP0567026A1、EP0645378A1、EP0645377A1、EP0611749A1、EP0705607A2、EP0701725A1、およびWO96/09827に開示されているもの；抗酸化剤、例えば、プロブコール（およびUS3674836に開示されている関連化合物）、AGI-1067のようなプロブコール誘導体（ならびにUS6121319およびUS6147250に開示されている他の誘導体）、トコフェロール、アスコルビン酸、β-カロテン、セレン、ならびにビタミンB6またはビタミンB12のようなビタミン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル；PPARαアゴニスト、例えば、US6028109（フルオロフェニル化合物）、WO00/75103（置換フェニルプロピオン酸化合物）、WO98/43081に開示されているもの、およびフィブリン酸誘導体（フィブラート）、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、ベザフィブラート（C.A.S.登録番号41859-67-0、US3781328参照）、ビニフィブラート（C.A.S.登録番号69047-39-8、BE884722参照）、シプロフィブラート（C.A.S.登録番号52214-84-3、US3948973参照）、クリノフィブラート（C.A.S.登録番号30299-08-2、US3716583参照）、クロフィブラート（エチル2-(p-クロロフェノキシ)-2-メチル-プロピオネート、例えば、Atromid-S（登録商標）カプセル（Wyeth-Ayerst））、エトフィブラート、フェノフィブラート（例えば、Tricor（登録商標）微粉化フェノフィブラート（(2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸、1-メチルエチルエステル；Abbott Laboratories）またはLipanthyl（登録商標）微粉化フェノフィブラート（Labortoire Founier, France））、ゲムカベン、ゲムフィブロジル（例えば、5-（2,5-ジメチルフェノキシ）-2,2-ジメチルペンタン酸、例えば、Lopid（登録商標）錠（Parke Davis））、リフィブロール、GW7647、BM170744、LY518674、ならびにWO03/033456、WO03/033481、WO03/043997、WO03/048116、WO03/053974、WO03/059864、およびWO03/05875に開示されているフィブラートおよびフィブリン酸（fibrate acid）誘導体；FXR受容体モジュレーター、例えば、GW4064、SR103912など；LXR受容体モジュレーター、例えば、GW3965、T9013137、およびXTC0179628、ならびにUS20030125357、WO03/045382、WO03/053352、WO03/059874などに開示されているもの；HM74およびHM74A（ヒトHM74Aは、Genbankアクセッション番号AY148884であり、ラットHM74Aは、EMM_patAR098624である）受容体アゴニスト、例えば、非限定的に、Wise et al (2003) J. Biol. Chem. 278: 9869に開示されているもの（例えば、5-メチルピラゾール-3-カルボン酸およびアシフラン（4,5-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-5-フェニル-2-フランカルボン酸ピラジン-3-酢酸））を含む、ニコチン酸（ナイアシン）およびその誘導体（例えば、入手可能な場合、酸形態、塩、エステル、双性イオン、および互変異性体を含む、ピリジン-3-カルボキシレート構造、またはピラジン-2-カルボキシレート構造を含む化合物）、ならびに5-メチルニコチン酸、ニコチヌル酸、ニセリトロール、ニコフラノース、アシピモックス（5-メチルピラジン-2-カルボン酸4-オキシド）、Niaspan（登録商標）（ナイアシン持続放出錠；Kos）、ならびにHM74AまたはHM74受容体に結合し、それらを作動する、当業者によって容易に同定できるもの（例えば、Wise et al (2003) J. Biol. Chem 278:9869（ニコチン結合および[35S]-GTPyS結合アッセイ）、Soga et al (2003) Biochem. Biophys. Res. Comm. 303:364（HM74A受容体に適応することもできるHM74受容体を使用する放射標識結合アッセイ）、Tunaru et al (2003) Nature Medicine 9:352（HM74A受容体に適応することもできるHM74受容体を使用するカルシウム動員アッセイ）、およびUS6420183（FLIPRアッセイが、一般に記載されており、該アッセイは、HM74AまたはHM74受容体に適応され得る）に開示されているアッセイを使用して）；レニンアンギオテンシン系阻害剤；胆汁酸再吸収阻害剤（胆汁酸再取り込み阻害剤）、例えば、BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706など；PPARδアゴニスト（部分アゴニストを含む）、例えば、GW501516、およびGW590735、ならびにUS5859051（アセトフェノール）、WO03/024395、W097/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493、WO99/20275（キノリンフェニル化合物）、WO99/38845（アリール化合物）、WO00/63161（1,4-二置換フェニル化合物）、WO01/00579（アリール化合物）、WO01/12612＆WO01/12187（安息香酸化合物）、およびWO97/31907（置換4-ヒドロキシ-フェニルアルコン酸化合物）に開示されているもの；DMP-565のようなステロール生合成阻害剤；トリグリセリド合成阻害剤；ミクロソームトリグリセリド輸送（MTTP）阻害剤、例えば、インプリタピド（inplitapide）、LAB687、およびCP346086、AEGR733、インプリタピドなど；HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤（例えば、コレステロール生合成カスケード中の1種もしくは複数種の酵素によって、上述の特性を有する化合物に生体内変換され得る、または上述の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積に繋がり得るタンパク質または化合物へのHMG-CoAレダクターゼの転写または翻訳に影響する（例えば、遮断する）ことによって、HMG-CoAレダクターゼ発現を減少させる化合物（そのような制御は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（Methods of Enzymology, 110:9-19 1985）））、例えば、US5041432（ある種の15-置換ラノステロール誘導体）およびE. I. Mercer (1993) Prog. Lip. Res. 32:357（HMG-CoAレダクターゼの生合成を抑制する、酸素化されたステロール）に開示されているもの；NB-598（(E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イ-ニル(y-nyl))-3-[(3,3'-ビチオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸塩）のようなスクアレンエポキシダーゼ阻害剤；HOE-402（LDL受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル-ピリミジン誘導体、Huettinger et al (1993) Arterioscler. Thromb. 13:1005参照）のような低密度リポタンパク質（LDL）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤；5-LOまたはFLAP阻害剤；PPARモジュレーター（PPARα、PPARγ、およびPPARδの様々な組み合わせを活性化するための複数の機能性を有し得る化合物を含む）、例えば、US6008237、US6248781、US6166049、WO00/12491、WO00/218355、WO00/23415、WO00/23416、WO00/23425、WO00/23442、WO00/23445、WO00/23451、WO00/236331、WO00/236332、WO00/238553、WO00/50392、WO00/53563、WO00/63153、WO00/63190、WO00/63196、WO00/63209、WO00/78312、WO00/78313、WO01/04351、WO01/14349、WO01/14350、WO01/16120、WO01/17994、WO01/21181、WO01/21578、WO01/25181、WO01/25225、WO01/25226、WO01/40192、WO01/79150、WO02/081428、WO02/100403、WO02/102780、WO02/79162、WO03/016265、WO03/033453、WO03/042194、WO03/043997、WO03/066581、WO97/25042、WO99/07357、WO99/11255、WO99/12534、WO99/15520、WO99/46232、およびWO98/05331（GW2331または(2-(4-[ジフルオロフェニル]-1-ヘプチルウレイド)エチル]フェノキシ)-2-メチル酪酸）を含む）に開示されているもの；WO03/039535に開示されているようなナイアシン結合クロム；WO03/040114に開示されている置換酸誘導体；アポリポタンパクB阻害剤、例えば、WO02/090347、WO02/28835、WO03/045921、WO03/047575に開示されているもの；第Xa因子モジュレーター、例えば、WO03/047517、WO03/047520、WO03/048081に開示されているもの；ベンゾチエピン（1,2-ベンゾチアゼピン；1,4-ベンゾジアゼピン；1,5-ベンゾチアゼピン；1,2,5-ベンゾチアジアゼピンを含む）のような回腸胆汁酸輸送（「IBAT」）阻害剤（または頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ASBT」）阻害剤）；PPARδアクチベーター、例えば、WO01/00603（チアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、C.A.S.登録番号317318-32-4）、WO97/28149（フルオロ、クロロ、およびチオフェノキシフェニル酢酸）、US5093365（β酸化されない脂肪酸類似体）、およびWO99/04815に開示されているものが含まれる。療法の効力、および脂質異常症剤との併用療法についての理論的根拠を示す試験は、US2003 0069221に提示されている（ここで脂質異常症剤は「心血管剤」と呼ばれている）。

投薬量
対象において、特に、炎症または疾患領域の部位内および部位周囲において、化合物の一過性または持続性の濃度を達成するために、ならびに所望の反応をもたらすために、薬学的組成物中の活性成分の投薬レベルもまた変動し得る。所望の効果を達成するために必要な用量よりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に上げていくことは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。任意の特定の対象に対する特定の用量レベルは、体重、全般的な健康状態、食事、疾患の自然歴、投与経路および投与計画、1種または複数種の他の薬物との組み合わせ、ならびに疾患の重症度を含む多様な要因に依存することが理解されるであろう。

組成物の有効な投薬量は、典型的には、約1μg〜約10mg/kg体重の間、好ましくは、約10μg〜5mgの化合物／kg体重の間である。投薬量の調整は、当技術分野において日常的な方法を用いて行われ、使用される特定の組成物および臨床上の考慮に基づく。

上記方法において使用されるグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストは、経口的、全身的または局所的に投与され得る。剤形には、吸入用または注射用の調製物、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、局所的軟膏およびローション、経皮的組成物、他の公知のペプチド製剤ならびにペグ化ペプチド類似体が含まれる。アゴニストは、唯一の活性な薬剤として、または他の薬物、例えば、cGMP依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤および抗炎症剤と組み合わせてのいずれかで投与され得る。すべての場合において、追加的な薬物は、既存の技術を指針として用いて、治療的に有効な投薬量で投与されるべきである。薬物は、単一の組成物として、または順次に投与され得る。

本発明の方法に使用するためのAad-GCRAペプチドの投薬レベルは、典型的には、1日あたり約0.001mg〜約10,000mg、好ましくは、1日あたり約0.005mg〜約1,000mgである。例えば、本発明の方法に使用するためのAad-GCRAペプチドの有効投薬量は、1日あたりまたは任意で1日2回、0.1、0.2.0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20mgである。好ましくは、Aad-GCRAペプチドは、食後（すなわち30分）に与えられる。いくつかの態様では、上記の第2の薬剤が投与される。Aad-GCRAペプチドは、第2の薬剤と相乗的に作用するので、いくつかの局面では、第2の薬剤は、特定の障害を治療するための標準用量未満で投与される。例えば、リピトール（Liptor）2.5、5、7.5または10mgが1日2回食後（すなわち30分）に与えられる。1回または分割用量のいずれかで与えられる1日量（mg/kg）に基づいて、投薬量は、典型的には約0.001/75mg/kg〜約10,000/75mg/kg、好ましくは約0.005/75mg/kg〜約1,000/75mg/kgの範囲である。

各阻害剤の合計1日量は、単回用量、または複数の分割用量で患者に投与することができる。典型的には、分割用量は、1日2〜6回、好ましくは1日2〜4回、なおより好ましくは1日2〜3回投与することができる。用量は、医学的状態に対して所望の制御を得るために十分に有効な即時放出形態または徐放形態であることができる。

本発明の組み合わせおよび組成物を用いて、医学的状態もしくは障害を予防、治療、緩和、もしくは改善する、または別の方法で医学的状態から保護する、もしくはそれを治療する投与計画が、様々な要因に従って選択される。これらの要因には、非限定的に、対象のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮事項、例えば、採用される特定の阻害剤の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、ならびに阻害剤が他の活性成分と共に投与されるかどうかが含まれる。したがって、実際に採用される投与計画は、広く変化し得、したがって上記に示した好ましい投与計画から逸脱し得る。

Claims (20)

1. 表1のいずれか1つの配列から本質的になるペプチド。
2. 

   である、請求項1に記載のペプチド。
3. 請求項1または請求項2に記載のペプチドの治療有効量と、薬学的担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、薬学的組成物。
4. 細胞におけるcGMP産生を増加させる、請求項1に記載のペプチド。
5. 二環性ペプチドである、請求項1に記載のペプチド。
6. 請求項1に記載のペプチドでコーティングされた不活性担体と、該ペプチドをpH5.0またはpH7.0で放出する腸溶コーティングとを含む、組成物。
7. 前記不活性担体が、マンニトール、ラクトース、微結晶セルロース、またはデンプンより選択される、請求項6に記載の組成物。
8. 請求項1に記載のペプチドの治療有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における増大したcGMPレベルに応答する状態を治療するための方法であって、該ペプチドが、胃腸管における水輸送を増加させるため、および胃腸上皮細胞におけるcGMP産生を誘導するために十分な量で投与される、前記方法。
9. 潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（IBS）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性胃腸症、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、便秘、慢性便秘、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、術後便秘、神経障害に関連する便秘、胃食道逆流性疾患（GERD）、セリアック病、胃不全麻痺、胸焼け、胃腸管運動不良、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大症（BPH）、結腸がん、肺がん、膀胱がん、肝臓がん、唾液腺がんもしくは皮膚がん、気管支炎、組織炎症、臓器炎症、呼吸器炎症、喘息、COPD、脂質代謝障害、胆道系障害、心血管疾患、肥満、および内分泌障害からなる群より選択される状態を予防または治療するための方法であって、それを必要とする患者に請求項1に記載のペプチドの治療有効量を投与する工程を含む、前記方法。
10. 結腸洗浄を必要とする対象に請求項1に記載のペプチドの有効量を投与する工程を含む、結腸洗浄方法。
11. 細胞を請求項1に記載のペプチドと接触させる工程を含む、該細胞におけるcGMP産生を増加させる方法。
12. 前記ペプチドが、
    

    

    である、請求項8、9、10、または11に記載の方法。
13. cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項8、9、10、または11に記載の方法。
14. 前記cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時または順次のいずれかで投与される、請求項13に記載の方法。
15. 前記cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、スルホン化スリンダク、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィル、およびシルデナフィルからなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
16. 少なくとも1種の抗炎症剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
17. 前記抗炎症剤が、ステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である、請求項16に記載の方法。
18. 前記対象に、L-グルコース、ルビプロストン（Amitiza）、プルカロプリド、慢性便秘治療剤、またはそれらの任意の組み合わせの有効量を投与する工程をさらに含む、請求項10に記載の方法。
19. ヒト疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載のペプチドの使用。
20. 前記ペプチドが、
    

    

    である、請求項19に記載の使用。

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