DE69123784T2

DE69123784T2 - Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung

Info

Publication number: DE69123784T2
Application number: DE69123784T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Osaka 579 Kato; Takehiko Kobe Hyogo 658 Naka; Kohei Kyoto 610-11 Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1997-04-17
Anticipated expiration: 2011-04-20
Also published as: EP0459136A1; FI114983B; HUT57736A; CA2040955C; KR910018359A; ES2095266T3; GR3022172T3; JP2514282B2; LV10258A; HU210871A9; CN1055927A; DE19875004I2; NO1998018I1; PT97451B; HU213266B; JPH04364171A; JPH0899960A; FI911936A7; US5196444A; US5705517A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate mit starken pharmakologischen Wirkungen und Zwischenverbindungen für die Herstellung davon. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einer starken antihypertensiven Aktivität und einer starken Angiotensin II antagonistischen Aktivität, die als therapeutische Mittel zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruckerkrankungen, Herzerkrankungen (z.B. Hypercardia, Herzversagen, Herzinfarkt, etc.) Schlaganfälle, zerebrale Apoplexie, Nierenentzündung, etc., nützlich sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das Renin-Angiotensin-System ist an der homöostatischen Funktion zur Regulierung des systemischen Blutdrucks, des Volumens der Körperflüssigkeit, dem Gleichgewicht zwischen den Elektrolyten, etc. beteiligt, das mit dem Aldosteronsystem in Verbindung gebracht wird. Die Entwicklung von Angiotensin II Umwandlungsenzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) (dieses Umwandlungsenzym produziert Angiotensin II, das eine starke vasokonstriktive Wirkung besitzt) hat die Beziehung zwischen dem Renin-Angiotensin- System und Bluthochdruck aufgeklärt. Da Angiotensin II Blutgefäße einengt, um über die Angiotensin II Rezeptoren an den Zellmembranen den Blutdruck zu erhöhen, wären Angiotensin II Antagonisten, wie der ACE-Inhibitor, bei der Behandlung von durch Angiotensin verursachten Bluthochdruck brauchbar.
Es ist berichtet worden, daß verschiedene Angiotensin II Analoga, wie beispielsweise Saralasin, [Sar¹,Ile&sup8;]A II und dergleichen, eine starke Angiotensin II antagonistische Wirkung besitzen.
Es ist jedoch berichtet worden, daß, wenn Peptidantagonisten parenteral verabreicht werden, ihre Wirkungen nicht verlängert werden und, wenn sie oral verabreicht werden, sie unwirksam sind (M. A. Ondetti und D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)).
Es wäre höchst wünschenswert, einen nicht-Peptid Angiotensin II Antagonisten zu entwickeln, der diese Nachteile überwindet. In den frühesten Studien in diesem Bereich sind Imidazolderivate mit Angiotensin II antagonistischer Aktivität in den japanischen Patentoffenlegungen Nr. 71073/1981; Nr. 71074/1981; Nr. 92270/1982; Nr. 157768/1983; den USP Nr. 4,335,040, Nr. 4,340,598 etc. offenbart worden. Später sind verbesserte Imidazolderivate in den europäischen Patentoffenlegungen Nr. 0253310, Nr. 0291969, Nr. 0324377, den japanischen Patentoffenlegungen Nr. 23868/1988 und Nr. 117876/1989 offenbart. Darüber hinaus sind Pyrrol-, Pyrazol- und Triazolderivate als Angiotensin II Antagonisten in der europäischen Patentoffenlegung Nr. 0323841 und der japanischen Patentoffenlegung Nr. 287071/1989 offenbart.
Das USP Nr. 4,880,804 offenbart Benzimidazolderivate mit einer Angiotensin II Rezeptor antagonistischen Wirkung, die in vivo bei Ratten mit renaler Hypertonie aktiv sind. Beispiele für solche Benzimidazolderivate sind diejenigen, die durch die folgende Formel (A):
wiedergegeben werden, worin die Substituenten, zum Beispiel in der 5- und/oder der 6-Position Hydroxymethyl, Methoxy, Formyl, Chlor oder Carboxy sind. Obwohl die meisten Verbindungen unter diesen beispielhaft angegebenen oral inaktiv sind, wird gesagt, daß nur die 6-Hydroxymethyl- und 6-Chlorverbindungen oral wirksam sind (100 mg/kg oder weniger). Es wird jedoch angenommen, daß die Aktivität selbst dieser offenbarten Verbindungen für eine klinische Verwendung nicht ausreichend ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt neue Benzimidazolderivate mit einer starken antihypertensiven Aktivität und einer starken Angiotensin II antagonistischen Aktivität zur Verfügung, die in der klinischen Verwendung als therapeutische Mittel von praktischem Wert sind.
Die vorliegenden Erfinder zogen in Betracht, daß Verbindungen, die sowohl für die Kontrolle des Renin-Angiotensin-Systems wirken als auch für die Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruckerkrankungen, Herzerkrankungen (z. B. Hypercardia, Herzversagen, Herzinfarkt, etc.) Schlaganfälle, zerebrale Apoplexie, etc., klinisch nützlich sind, benötigt werden, um eine starke Angiotensin II Rezeptor antagonistische Aktivität zu haben und um eine starke orale und lang anhaltende Angiotensin II Antagonisten Wirkung auszuüben. Basierend auf diesen Überlegungen wurden weitreichende Untersuchungen gemacht. Als ein Ergebnis dieser Forschungsarbeit waren die vorliegenden Erfinder erfolgreich bei der Synthese von neuen 2-substituierten Benzimidazolderivaten (I), die sowohl eine hohe Angiotensin II Rezeptor antagonistische Aktivität besitzen als auch eine starke orale und lang anhaltende Angiotensin II antagonistische und antihypertensive Wirkung ausüben, und sie entwickelten die vorliegende Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazolderivate mit der Formel I:
worin R' Carboxyl oder 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxy-carbonyl ist und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Diese Verbindungen sind unerwartet starke Angiotensin II Antagonisten, die bei der Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie beispielsweise Bluthochdruckerkrankungen, Herzerkrankungen, Schlaganfälle, Nierenentzündung, etc., von Wert sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge des Benzimidazolderivats mit der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen und die bei der Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie beispielsweise Bluthochdruckerkrankungen, Herzerkrankungen, Schlaganfällen, Nierenversagen, Nierenentzündung, etc., nützlich sind und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

FIG. 1 veranschaulicht ein Röntgenstreuungsdiagramm, das in dem Experimentalbeispiel 1 erhalten wurde.
FIG. 2 veranschaulicht den Verlauf eines IR-Spektrums, das in dem Experimentalbeispiel 1 erhalten wurde.
FIG. 3 veranschaulicht einen Differentialscanningkalorimeterverlauf, der in dem Experimentalbeispiel 1 erhalten wurde.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt die Benzimidazolderivate (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verfügung, die eine starke Angiotensin II Antagonisten Wirkung besitzen und bei der Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruckerkrankungen, Herzerkrankungen, Schlaganfällen, zerebralen Erkrankungen, Nierenentzündung, etc., von Wert sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge des Benzimidazolderivats mit der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen und die bei der Behandlung der genannten Kreislauferkrankungen nützlich sind, und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 2-Ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und 2-Ethoxy-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die EP-A1-400 835, EP-A1-420 237, EP-A1-399 732 und EP-A1-392 317, die alle ältere Patentdokumente sind, die aber nach dem Prioritätsdatum des vorliegenden Falles veröffentlicht sind, betreffen Benzimidazole mit anderen Substituenten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch (i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin R' die oben definierte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin Z ein Halogen ist, (ii) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
worin R' die oben definierte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einem Orthocarbonsäurealkylester oder einem carbonylierenden Reagenz oder (iii) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V'):
worin jede Gruppe die oben definierte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einem nucleophilen Reagenz und, falls erwünscht, das Überführen eines durch die oben genannten Verfahren (i) bis (iii) erhaltenen Produkts in eine Verbindung der Formel (I) durch eine nucleophile Reaktion, Acylierung, Veresterung und/oder Entschützung und, falls gewünscht, die Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Der erste Reaktionsschritt ist eine Alkylierung unter Verwendung eines Alkylierungsagenses in Gegenwart einer Base. Ein molarer Anteil der Verbindung (II) wird mit annähernd 1 bis 3 Mol der Base und 1 - 3 Mol des Alkylierungsagenses eingesetzt. Die Reaktion wird herkömmlich in Lösungsmitteln ausgeführt, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylmethylketon und dergleichen. Beispiele für solche Basen schließen Natriumhydrid, Kalium-t- butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein. Beispiele für solche Alkylierungsagenzien schließen Chloride, Bromide, Iodide ein. Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Kombination der Base und des Alkylierungsagenses variieren. Vorteilhaft wird die Reaktion bei Eiskühlung bis Raumtemperatur für 1 - 10 Stunden durchgeführt.
Bei der genannten Alkylierung wird normalerweise eine Mischung aus zwei Isomeren erhalten. Diese zwei Verbindungen können leicht durch herkömmliche Isolations- und/oder Reinigungsverfahren (z.B. Umkristallisation oder Säulenchromatographie) als jeweils reine Produkte erhalten werden.
Die Reaktion eines Phenylendiamins (IV) mit einem Orthocarbonsäurealkylester wird in der Gegenwart einer Säure unter Verwendung von 1 bis 3 mol Orthocarbonsäurealkylester relativ zu der Verbindung (IV) ausgeführt. Unter Verwendung von zum Beispiel Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure wird die Reaktion beschleunigt, um eine ringgeschlossene Verbindung in einer guten Ausbeute zu bieten. Als das Reaktionslösungsmittel können halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ether eingesetzt werden, aber normalerweise ist es praktischer, die Reaktion ohne ein Lösungsmittel auszuführen. Die Reaktion wird normalerweise bei 70 bis 100ºC für 1 bis 5 Stunden ausgeführt. In dieser Reaktion wird eine Dialkoxyiminoverbindung als das Reaktionszwischenprodukt gebildet, das dann in der Gegenwart der Säure in dem Reaktionssystem zu der 2-Alkoxyverbindung ringgeschlossen wird. Es ist auch möglich das Reaktionszwischenprodukt zu isolieren, das dann in der Gegenwart einer Säure zur Bildung der 2-Alkoxyverbindung einer Ringschlußreaktion unterworfen wird.
Die Phenylendiaminverbindung (IV) kann mit verschiedenen Reagenzien umgesetzt werden, um die 2-Ketoverbindung (oder die 2- Hydroxyverbindung) zu ergeben, unter Verwendung eines carbonylierenden Reagenses (z.B. Harnstoff, Kohlensäurediethylester, Bis(1-imidazolyl)keton, etc.) in einer Menge von 1 bis 5 Mol relativ zu 1 Mol der Verbindung (IV) und normalerweise unter Verwendung von, unter anderen, halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, etc.), Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, etc.) oder Amiden (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, etc.).
Die 2-Hydroxyverbindung wird mit einem Meerwein-Reagenz selektiv O-alkyliert, um die 2-Alkoxyverbindung zu ergeben. Diese Reaktion wird durch Verwendung des Meerwein-Reagenses in einer Menge von 1 bis 3 Mol ausgeführt, normalerweise unter Einsatz von halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, etc.) oder Ethern (z.B. Methylether, Ethylether, etc.) als das Lösungsmittel. Beispiele für solche Meerwein-Reagenzien schließen unter anderen Trimethyloxoniumfluorborat (Me&sub3;O&spplus;BF&sub4;&supmin;), Triethyloxoniumfluorborat (Et&sub3;O&spplus;BF&sub4;&supmin;), etc. ein. Diese werden bevorzugt durch eine in situ Herstellung gemäß der in Literaturangaben [H. Meerwein, Org. Syn. 46, 113 und 120 (1966)] beschriebenen Methode verwendet. Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen, für 2 bis 20 Stunden ausgeführt.
Eine 2-Halogenverbindung (V') kann zur Bildung der Verbindung (I) mit verschiedenen nucleophilen Reagenzien umgesetzt werden. Die Reaktion kann gemäß den wie in bekannten Literaturstellen (z.B. D. Harrison und J. J. Ralph, J. Chem. Soc., 1965, 236) beschriebenen Arbeitsschritten ausgeführt werden. Eine 2-Hydroxyverbindung wird mit einem halogenierenden Reagens (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, etc.) zur Bildung der 2-Halogenverbindung (V') umgesetzt, die mit verschiedenen nucleophilen Reagenzien (z.B. Alkoholen, Mercaptanen, Aminen, etc.) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, um die Verbindung (I) zu ergeben. Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von dem eingesetzten nucleophilen Reagens variieren. Bei der Reaktion mit Alkoholen werden Alkoholate (z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumpropoxid, etc.), die von Alkoholen und Natriummetall abgeleitet sind, bevorzugt verwendet. Als das Reaktionslösungsmittel können Alkohole, die dann als nucleophile Reagenzien verwendet werden, eingesetzt werden. Relativ zu 1 Mol der Verbindung (V') werden 2 bis 5 Mol eines Alkoholats verwendet. Vorteilhaft wird die Reaktion normalerweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 3 Stunden durchgeführt. Bei der Reaktion mit Aminen werden 3 bis 10 mol des Amins relativ zu 1 mol der Verbindung (V') verwendet. Als das Reaktionslösungsmittel werden Alkohole (z.B. Ethanol, etc.) eingesetzt, aber eine überschüssige Menge der Amine kann verwendet werden. Vorteilhaft wird die Reaktion normalerweise bei Temperaturen, die von dem Siedepunkt des Lösungsmittels bis 150ºC reichen, für 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Bei der Reaktion mit Mercaptanen werden 2 bis 5 Mol eines Mercaptans relativ zu 1 Mol der Verbindung (V') verwendet. Die Reaktion wird bevorzugt in der Gegenwart von 1 bis 3 Mol einer Base (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.) relativ zu der Verbindung (IV) durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel schließen Acetonitril, Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlorethan, etc.), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, etc.) oder Amide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, etc.) ein. Die Reaktion kann bevorzugt bei Temperaturen, die von 50ºC bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels reichen, für 1 bis 5 Stunden durchgeführt werden.
Ein geschütztes Tetrazolderivat wird entschützt. Die Bedingungen des Entschützens hängen von der dann verwendeten Schutzgruppe (R) ab. Wenn R Triphenylmethyl, 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl oder Ethoxymethyl ist, ist es bequem, die Reaktion in einem wasserhaltigen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, etc.), der 0,5N bis 2N Salzsäure oder Essigsäure enthält, bei Raumtemperatur für 1 bis 10 Stunden durchzuführen.
Die wie oben erhaltenen Reaktionsprodukte können durch oder gemäß herkömmlicher Verfahren, wie zum Beispiel das Verdampfen von Lösungsmitteln, die Extraktion durch Wasser oder organische Lösungsmittel, die Konzentration, die Neutralisation, das Umkristallisieren, die Destillation oder die Säulenchromatographie, leicht isoliert und/oder gereinigt werden. Die so hergestellten Verbindungen (I) können aus der Reaktionsmischung gemäß herkömmlicher Verfahren, wie zum Beispiel das Umkristallisieren und die Säulenchromatographie, isoliert und/oder gereinigt werden, um ein kristallines Produkt zu erhalten.
Die wie oben erhaltenen Verbindungen können in der Form von Solvaten oder Salzen (einschließlich Additionssalzen), die von pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Säuren oder Basen abgeleitet sind, vorliegen. Diese Salze schließen die folgenden ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, und, wenn der Fall vorliegt, mit solchen organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Maleinsäure. Andere Salze schließen Salze mit Ammonium, Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen (z.B. Trialkylaminen, Dibenzylamin, Ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylmorpholin, etc.) ein.
Und durch herkömmliche Mittel können die Verbindungen (I) als Salze mit nicht toxischen, physiologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen gebildet werden, zum Beispiel als Salze mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat oder Nitrat, und, in Abhängigkeit von den Verbindungen, als Salze mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Acetat, Oxalat, Succinat oder Maleat, als Salze mit einem Alkalimetall, wie beispielsweise Natriumsalz oder Kaliumsalz, oder als Salze mit einem Erdalkalimetall, wie beispielsweise Calciumsalz.
Für die Synthese dieser Verbindungen (I) können die Ausgangsverbindungen (II) und (IV) synthetisiert werden durch die oder gemäß den Verfahren, die zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind, oder dazu analogen Verfahren, nämlich durch die wie unten geschilderten Reaktionen (M), (N), (O) und (P).
(1) P. N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 40, Hrsg. durch P. N. Preston, John Wiley & Sons Inc., New York (1981), S. 1-286,
(2) E. S. Schipper und A. R. Day, Heterocyclic Compounds, Bd. 5, Hrsg. durch R. C. Elderfield, John Wiley & Sons Inc., New York (1965), S. 194-297,
(3) N. J. Leonard, D. Y. Curtin & K. M. Beck, J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947),
(4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel & H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973),
(5) W. B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2, 41 (1965),
(6) A. M. E. Omar, Synthesis, 1974, 41,
(7) D. J. Brown & R. K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349,
(8) J. A. Van Allan & B. D. Deacon, Org. Syn., 30, 56 (1950),
(9) S. P. Singh, S. S. Parmar & B. R. Pandey, J. Heterocycl. Chem., 14, 1093 (1977),
(10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78, 1378 (1959),
(11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato & K. Kuriyama, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1984, 2013,
(12) D. R. Buckle et al., J. Med. Chem., 30, 2216 (1987),
(13) R. P. Gupta, C. A. Larroquette & K. C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982), etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Salze davon sind weniger toxisch, inhibieren stark die vasokonstriktiven und hypertensiven Wirkungen von Angiotensin II, üben eine hypotensive Wirkung in Tieren aus, insbesondere in Säugetieren (z.B. Mensch, Hund, Kaninchen, Ratte, etc.) und sie sind daher als Therapeutika nicht nur für Bluthochdruck aber auch für Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Herzversagen (Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt), Schlaganfälle, zerebrale Apoplexie, Nephropathie und Nierenentzündung, nützlich. Die Verbindungen (I) und die Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung inhibieren stark die Vasokonstriktion und Hypertension, die durch Angiotensin II hervorgerufen wird, und besitzen daher eine starke antihypertensive Aktivität in Tieren, insbesondere in Säugetieren (z.B. Menschen, Hunden, Schweinen, Kaninchen, Ratten, etc.). Darüber hinaus sind die Verbindungen (I) und die Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung von ziemlich geringer Toxizität und klinisch nützlich bei der Behandlung von nicht nur Bluthochdruck, sondern auch von Erkrankungen des Kreislaufsystems, wie beispielsweise Herz- und Gehirnerkrankungen, Schlaganfällen, Nierenversagen und Nierenentzündung.
Für eine therapeutische Verwendung können die Verbindungen (I) und die Salze davon oral, parenteral, durch die Inhalation eines Sprays, rektal oder topisch als pharmazeutische Zusammensetzungen oder Formulierungen (z.B. Pulver, Granalien, Tabletten, Pillen, Kapseln, Injektionen, Sirupe, Emulsionen, Elixiere, Suspensionen, Lösungen) verabreicht werden, die mindestens eine solche Verbindung allein oder in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Adjuvans, Vehikeln, Arzneimittelträgern und/oder Verdünnungsmitteln umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Übereinstimmung mit herkömmlichen Methoden formuliert werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hierin verwendet wird, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale Injektionen oder Infusionstechniken ein. Injizierbare Zusammensetzungen, zum Beispiel sterile, injizierbare, wäßrige oder ölhaltige Suspensionen, können unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel gemäß der bekannten Technik formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zusammensetzung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in Wasser. Unter den annehmbaren Vehikeln oder Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, die Ringersche Lösung und eine isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde, feste Öl oder Fettsäure eingesetzt werden, einschließlich natürliche, synthetische oder semisynthetische Fettöle oder -säuren und natürliche, synthetische oder semisynthetische Mono-, Di- oder Triglyceride.
Zäpfchen für eine rektale Verabreichung des Medikaments können durch Mischen des Medikaments mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger hergestellt werden, wie beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglycole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, aber flüssig bei der rektalen Temperatur und die daher im Rektum schmelzen und das Medikament freisetzen werden. Feste Dosisformen für eine orale Verabreichung können wie oben genannt Pulver, Granalien, Tabletten, Pillen und Kapseln einschließen. In solchen festen Dosisformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem Additiv gemischt werden, wie beispielsweise Saccharose, Lactose, Cellulosen, Mannitol, Maltitol, Dextran, Stärken, Agars, Alginate, Chitine, Chitosane, Pektine, Tragantgummis, arabische Gummis, Gelatinen, Collagene, Casein, Albumin und synthetische oder semisynthetische Polymere oder Glyceride. Solche Dosisformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen enthalten, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, z.B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Konservierungsmittel wie Parabene und Sorbinsäure, Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol und Cystein, Abbaumittel, Bindemittel, Verdickungs-, Pufferungs-, Süßungs-, Geschmacks- und Parfümierungsmittel. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit enterischen Überzügen hergestellt werden. Flüssige Dosisformen für eine orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Lösungen einschließen, die herkömmlich in der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser, enthalten.
Spezielle Dosisgrade werden für jeden speziellen Patienten eingesetzt werden, abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der speziellen eingesetzten Verbindungen, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitraum der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Medikamentenkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, die einer Therapie unterzogen wird. Die Dosis variiert mit den zu behandelnden Erkrankungen, Symptomen, Bereichen und Verabreichungswegen und es ist wünschenswert, daß eine tägliche Dosis von 1 bis 50 mg für eine orale Verabreichung oder 1 bis 30 mg für eine intravenöse Injektion in 2 bis 3 Verabreichungen aufgeteilt wird, wenn sie als ein Mittel für die Therapie bei Erwachsenen verwendet wird. Wenn der aktive Inhaltsstoff zum Beispiel zur Behandlung eines wesentlichen Bluthochdrucks bei Erwachsenen verwendet wird, wird dieser bevorzugt in einer geeigneten Menge verabreicht werden, zum Beispiel 10 mg bis 100 mg pro Tag oral und 5 mg bis 50 mg pro Tag intravenös. Der aktive Inhaltsstoff wird bevorzugt in gleichen Dosen zwei oder drei mal pro Tag verabreicht werden.
Das Vorstehende ist nur veranschaulichend für die Erfindung und ist nicht dazu beabsichtigt, die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen zu beschränken.

Beispiele

Durch die folgenden Formulierungsbeispiele, Arbeitsbeispiele, Experimentalbeispiele und Bezugsbeispiele wird die vorliegende Erfindung konkreter beschrieben werden, aber sie sollten nicht so interpretiert werden, als beschränkten sie die Erfindung in irgendeiner Weise.
Beispiele für Abkürzungen in dieser Beschreibung sind wie folgt:
Me: Methyl, Et: Ethyl, Tet: Tetrazolyl, cycl: cyclo-, Pr: Propyl, Bu: Butyl, Pen: Pentyl, Bu: Butyl, Hex: Hexyl, Hep: Heptyl, Ph: Phenyl, DMF: Dimethylformamid und THF: Tetrahydrofuran.

Formulierungsbeispiele

Wenn die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung als ein therapeutisches Mittel für Kreislaufversagen, wie beispielsweise Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Schlaganfälle, Nierenerkrankungen, etc., verwendet wird, kann sie gemäß zum Beispiel den folgenden Formulierungen verwendet werden.

1. Kapseln

(1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure 10 mg
(2) Lactose 90 mg
(3) feine kristalline Cellulose 70 mg
(4) Magnesiumstearat 10 mg
eine Kapsel 180 mg
(1), (2), (3) und eine Hälfte von (4) werden gemischt und granuliert. Zu den Granalien wird der Rest von (4) zugegeben und das Ganze wird in Gelatinekapseln gefüllt.

2. Tabletten

(1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure 10 mg
(2) Lactose 35 mg
(3) Maisstärke 150 mg
(4) feine kristalline Cellulose 30 mg
(5) Magnesiumstearat 5 mg
eine Tablette 230 mg
(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und eine Hälfte von (5) werden gemischt und granuliert. Zu den Granalien werden die Reste von (4) und (5) zugegeben, gefolgt davon, die Granalien einer Preßformung zu unterziehen.

3. Kapseln

(1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1- (cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester 10 mg
(2) Lactose 90 mg
(3) feine kristalline Cellulose 70 mg
(4) Magnesiumstearat 10 mg
eine Kapsel 180 mg
(1), (2), (3) und eine Hälfte von (4) werden gemischt und granuliert. Zu den Granalien wird der Rest von (4) zugegeben und das Ganze wird in Gelatinekapseln gefüllt.

4. Tabletten

(1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1- (cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester 10 mg
(2) Lactose 35 mg
(3) Maisstärke 150 mg
(4) feine kristalline Cellulose 30 mg
(5) Magnesiumstearat 5 mg
eine Tablette 230 mg
(1), (2), (3), zwei Drittel von (4) und eine Hälfte von (5) werden gemischt und granuliert. Zu den Granalien werden die Reste von (4) und (5) zugegeben, gefolgt davon, die Granalien einer Preßformung zu unterziehen.

5. Injektionen

(1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuredinatriumsalz 10 mg
(2) Inositol 100 mg
(3) Benzylalkohol 20 mg
eine Ampulle 130 mg
(1), (2) und (3) werden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2 ml zu ergeben, das in eine Ampulle gefüllt wird. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen ausgeführt.

Bezugsbeispiel 1

2-Carboxy-3-nitrobenzoesäureethylester

Eine Mischung aus 3-Nitrophthalsäure (35 g) in Ethanol (300 ml), die konz. Schwefelsäure (20 ml) enthielt, wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in kaltes Wasser (700 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen Lösung aus Kaliumcarbonat geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, gefolgt vom Verdampfen des Lösungsmittels. Der sich ergebende Feststoff (29 g, 74%) wurde für die nachfolgende Reaktion ohne Reinigung verwendet.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,43(3H,t), 4,47(2H,q), 7,70(1H,t), 8,40(2H,d), 9,87(1H,br s)
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270

Bezugsbeispiel 2

2-t-Butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoesäureethylester

Eine Mischung aus 2-Carboxy-3-nitrobenzoesäureethylester (23,9 g) und Thionylchlorid (12 ml) in Benzol (150 ml) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne aufkonzentriert. Das resultierende Säurechlorid (26 g, quantitativ) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Natriumazid (9,75 g) in Dimethylformamid (DMF) (20 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ether-Hexan (3 : 1, 200 ml) und Wasser (250 ml) gegossen, um sie in zwei Schichten zu separieren. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, gefolgt vom Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in t-Butanol (200 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Rühren allmählich erwärmt, gefolgt durch ein Erhitzen unter Rückfluß für 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, um ein öliges Produkt zu ergeben (30 g).
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,40(3H,t), 1,53(9H,s), 4,43(2H,q), 7,23(1H,t), 8,03-8,27(2H,m), 9,70(1H,br s)
IR (rein) cm&supmin;¹: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155

Arbeitsbeispiel 1

2-[[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino]-3- nitrobenzoesäureethylester

Zu einer Lösung von 2-t-Butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoesäureethylester (20 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde während gerührt wurde unter Eiskühlung Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 2,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zu der Mischung wurden dann 4-(2- Cyanophenyl)benzylbromid (18 g) und Kaliumiodid (360 mg) zugegeben, gefolgt von einem Erhitzen für 10 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser (250 ml) und Ether (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Sirup aufkonzentriert. Der Sirup wurde in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (60 ml) und Methylenchlorid (40 ml) gelöst und die Lösung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne aufkonzentriert und zu dem Rückstand wurde Ethylether (200 ml) zugegeben, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, um blaßgelbe Kristalle zu ergeben (22,1 g, 85%), Smp. 118-119ºC.
¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,37(3H,t), 4,23(2H,s), 4,37(2H,q), 6,37(1H,t), 7,33-7,83(9H,m), 7,97-8,20(2H,m)
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105, 755

Arbeitsbeispiel 2

3-Amino-2-[[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino]benzoesäureethylester

Zu einer Lösung aus 2-[[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino]nitrobenzoesäureethylester (10,4 g) in Ethanol (50 ml) wurde Zinndichloriddihydrat (28,1 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 80ºC für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft. Zu der eisgekühlten Mischung des Rückstands in Ethylacetat (300 ml) wurde unter Rühren tropfenweise 2N NaOH (500 ml) zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml x 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, um Kristalle zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Kristalle (7,3 g, 79%), Smp. 104-105ºC.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,33(3H,t), 4,23(2H,s), 4,27(2H,q), 6,83-6,93(2H,m), 7,35-7,55(7H,m), 7,64(1H,dt), 7,76(dd)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750

Arbeitsbeispiel 3

1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxybenzimidazol- 7-carbonsäureethylester

Essigsäure (0,2 g) wurde zu einer Lösung aus 3-Amino-2-N-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminobenzoesäureetylester (1,0 g) in Orthocarbonsäureethylester (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 80ºC für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und das Konzentrat wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um Kristalle zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat - Benzol ergab farblose Kristalle (0,79 g, 69%) Smp. 131-132ºC.
Elementar Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 73,39; 5,45; 9,88
Gefunden: 73,36; 5,42; 9,83
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,24(3H,t), 1,49(3H,t), 4,24(2H,q), 4,68(2H,q), 5,72(2H,s), 7,10(2H,d), 7,19(1H,t), 7,38-7,46(4H,m), 7,56-7,66(2H,m), 7,73-7,77(2H,m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 760, 740

Arbeitsbeispiel 4

Zu einer Lösung aus 2-Chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (1,0 g) in Ethanol (30 ml) wurde NaOEt (0,17 g) zugegeben und die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als farblose Kristalle zu ergeben (0,37 g, 70%). Die ¹H-NMR- und IR-Spektren zeigen, daß das Produkt gemäß dieses Arbeitsbeispiels vollständig identisch ist mit demjenigen, das in Arbeitsbeispiel 3 erhalten wurde.

Arbeitsbeispiel 5

2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester

Eine Mischung aus 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxybenzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,7 g) und Trimethylzinnazid (0,7 g) in Toluol (15 ml) wurde für 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne aufkonzentriert und zu dem Rückstand wurden Methanol (20 ml) und 1N-HCl (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und mit 1N NaOH auf pH 3 bis 4 eingestellt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, um Kristalle zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat - Benzol ergab farblose Kristalle (0,35 g, 45%), Smp. 158-159ºC.
Elementar Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 66,65; 5,16; 17,94
Gefunden: 66,61; 5,05; 17,84
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,09(3H,t), 1,43(3H,t), 4,02(2H,q), 4,30(2H,q), 5,57(2H,s), 6,71(2H,d), 6,83-6,96(4H,m), 7,27-7,31(1H,m), 7,40(1H,dd), 7,55-7,66(2H,m), 8,04- 8,09(1H,m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750

Arbeitsbeispiel 6

2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure

Eine Lösung aus 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,24 g) und 1N NaOH (1,5 ml) in Ethanol (4 ml) wurde für eine Stunde bei 80ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und das Konzentrat wurde mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 1N-HCl auf pH 3-4 eingestellt, um Kristalle zu ergeben. Eine Umkristallisation der Kristalle aus Ethylacetat - Methanol ergab farblose Kristalle (0,15 g, 67%), Smp. 183-185ºC.
Elementar Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub3; 1/5H&sub2;O:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 64,91; 4,63; 18,93
Gefunden: 65,04; 4,51; 18,77
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1,38(3H,t), 4,58(2H,q), 5,63(2H,s) 6,97(4H,q), 7,17(1H,t), 7,47-7,68(6H,m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760

Arbeitsbeispiel 7

2-Ethoxy-1-[[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure

Zu einer Lösung aus 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (2,07 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurden Tritylchlorid (1,59 g) und Triethylamin (0,8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, um Kristalle zu ergeben. Eine Umkristallisation der so erhaltenen rohen Kristalle aus Ethylacetat - Benzol ergab farblose Kristalle (2,12 g, 66%), Smp. 168-170ºC.
Elementar Analyse für C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 75,64; 5,02; 12,31
Gefunden: 75,37; 4,96; 12,20
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,40(3H,t), 4,61(2H,q), 5,58(2H,s), 6,76(2H,d), 6,91-6,96(8H,m), 7,12(1H,t), 7,17-7,41(12H,m), 7,60(1H,dd), 7,73-7,82(2H,m)

Arbeitsbeispiel 8

2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester

Zu einer Lösung aus 2-Ethoxy-1-[[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (0,5 g) in DMF (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (0,12 g) und 1- Iodethylcarbonsäurecylohexylester (0,26 g) zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol (10 ml) gelöst und zu der Lösung wurde 1N-HCl (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, um ein farbloses Pulver zu ergeben (0,21 g, 47%), Smp. 103-106ºC.
Elementar Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub6;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 64,91; 5,61; 13,76
Gefunden: 64,94; 5,71; 13,66
Zu dem wie oben erhaltenen Pulver (1 g) wurde Ethanol zugegeben (6 ml). Die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und man ließ sie unter Eiskühlung stehen. Die Mischung wurde dann für eine Stunde bei Temperaturen von nicht über 10ºC gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen. Die Kristalle wurden bei 25ºC für 9 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, dann bei 35ºC für weitere 18 Stunden, um weiße, pulverige Kristalle zu erhalten (0,94 g), Smp. 158-166ºC (Zers.).
Elementar Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub3;:
C(%) H(%) N(%)
Berechnet: 64,91; 5,61; 13,76
Gefunden: 64,73; 5,66; 13,64
¹H-NMR (200 MHz) δ: 1,13-1,84(16H,m), 4,28-4,55(3H,m), 5,65(2H,d), 6,72(1H,q), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,03(1H,t), 7,22- 7,23(1H,m),7,31-7,36(1H,m), 7,52-7,60(3H,m), 8,02- 8,07(1H,m)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750 MS (m/z): 611 [M+H]&spplus;

Experimentalbeispiel 1

Stabiler kristalliner 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1- (cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester vom C-Typ und dessen Herstellung

2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester wird normalerweise durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und die eluierte Fraktion wird bis zur Trockne aufkonzentriert, um amorphe Pulver zu ergeben. Das Pulver ist bei Wärme instabil und in der Produktion unpraktisch. Zur Lösung dieses Problems machten die gegenwärtigen Erfinder umfassende Experimente zur Kristallisation der betreffenden Verbindung und entdeckte die kristalline Form des C-Typs. Der C-Typ Kristall ist bei Wärme unerwartet stabil und für die Produktion ziemlich brauchbar. Der C-Typ Kristall der Titelverbindung hat ungefähr die folgenden Gitterabstände:
3,5 Angström; mittel
3,7 Angström; schwach
3,8 Angström; mittel
4,0 Angström; mittel
4,1 Angström; schwach
4,3 Angström; schwach
4,4 Angström; mittel
4,6 Angström; mittel
4,8 Angström; mittel
5,1 Angström; mittel
5,2 Angström; schwach
6,9 Angström; schwach
7,6 Angström; schwach
8,8 Angström; mittel
9,0 Angström; stark
15,9 Angström; schwach
Das IR-Spektrum (KBr-Tablette) des C-Typ Kristalls wird in Figur 2 gezeigt, mit signifikanten Absorptionsmaxima bei 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476 und 750 cm&supmin;¹ und sein Schmelzpunkt beträgt 158- 166ºC (Zersetzung). Ein typisches Röntgendiagramm (Pulvermethode), IR-Spektrum (KBr-Tablette) und Differentialscanningkalorimetrieverläufe werden jeweils in den Figuren 1-3 gezeigt.
Der C-Typ Kristall von 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester hat Vorteile, zum Beispiel;
1. Er verbessert die Wärmestabilität und die praktische Verwendbarkeit.
2. Restliches Lösungsmittel kann in Kristallen minimiert werden.
3. Er kann industrielle und klinische Entwicklungen erreichen und ökonomische Vorteile geben.
Die konzentrieten Rückstände, amorphen Pulver und/oder Kristalle außer dem C-Typ Kristall werden zur Erhaltung der betreffenden Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel gerührt, um den gewünschten C-Typ Kristall zu erhalten. Falls der C-Typ Kristall nicht gebildet wird, kann eine kleine Menge des C-Typ Kristalls als ein Keim zugegeben werden, um eine Kristallisation zu ermöglichen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind nicht darauf beschränkt, so lange wie sie den C-Typ Kristall ergeben, aber sie schließen niedrige Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, etc.), eine Mischung aus niedrigem Alkohol und Wasser und eine Mischung aus niedrigem Alkylketon (z.B. Aceton, etc.) und Wasser ein. Die Mengen der Lösungsmittel sind nicht darauf beschränkt, aber praktischerweise das 2 bis 30fache pro Gewicht des Kristalls. Die Verhältnisse von niedrigem Alkohol zu Wasser und niedrigem Alkylketon zu Wasser sind nicht darauf beschränkt, aber praktischerweise 4:1 bis 1:1. Die Rührtemperaturen sind nicht darauf beschränkt, aber -5ºC bis 40ºC, bevorzugt 0ºC bis 25ºC.

Experimentalbeispiel 2

Inhibierung der Bindung von Angiotensin II an den Anginotensinrezeptor

[Methode]

Ein Experiment zur Inhibierung der Bindung von Angiotensin II (A II) an den A II-Rezeptor wurde durch Modifikation der Methode von Douglas et al. [Endocrinology, 102, 685-696 (1978)] durchgeführt. Ein A II-Rezeptormembranbruchstück wurde aus einer Rindernebennierenrinde präpariert.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (10&supmin;&sup6;M oder 10&supmin;&sup7;M) und ¹²&sup5;I-Angiotensin II (¹²&sup5;I-A II) (1,85 kBq/50µl) wurden zu dem Rezeptormembranbruchstück gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde inkubiert. Das rezeptorgebundene und das freie ¹²&sup5;I-AG II wurden über einen Filter (Whatman GF/B- Filter) getrennt und die Radioaktivität des an den Rezeptor gebundenen ¹²&sup5;I-AG II wurde gemessen.

[Ergebnisse]

Die sich auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehenden Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

Experimentalbeispiel 3

Inhibierende Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Pressorwirkung von A II

[Methode]

Jcl : SD-Ratten (9 Wochen alt, männlich) wurden eingesetzt. An dem dem Experiment vorhergehenden Tag wurden diese Tiere unter Betäubung mit Pentobarbital Na mit Kanülen in der Oberschenkelarterie und -vene ausgestattet. Man ließ die Tiere hungern aber erlaubte ihnen einen freien Zugang zu Trinkwasser bis das Experiment gestartet wurde. Direkt am Tag der Durchführung des Experiments wurde die Arterienkanüle mit einem Blutdruckmeßwertwandler verbunden und der mittlere Blutdruck wurde mittels eines Polygraphen aufgezeichnet. Vor der Verabreichung des Arzneimittels wurde die Pressorwirkung aufgrund einer intravenösen Verabreichung von A II (100 ng/kg) als die Kontrolle gemessen. Die Arzneimittel wurden oral verabreicht, dann wurde an jedem Punkt des Messung A II intravenös verabreicht und die Pressorwirkung wurde in gleicher Weise gemessen. Durch Vergleich der Pressorwirkung vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde die prozentuale Inhibierung der A II induzierten Pressorwirkung durch das Arzneimittel bestimmt.

[Ergebnisse]

Die sich auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehenden Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

Claims

1. 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Stabiler Kristall von 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]ester.

4. Kristall nach Anspruch 3, der ungefähr die folgenden Gitterabstände gemäß der Röntgenpulvermethode hat:

3,5 Angström; mittel

3,7 Angström; schwach

3,8 Angström; mittel

4,0 Angström; mittel

4,1 Angström; schwach

4,3 Angström; schwach

4,4 Angström; mittel

4,6 Angström; mittel

4,8 Angström; mittel

5,1 Angström; mittel

5,2 Angström; schwach

6,9 Angström; schwach

7,6 Angström; schwach

8,8 Angström; mittel

9,0 Angström; stark

15,9 Angström; schwach.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Antagonisieren von Angiotensin II, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Antagonisieren von Angiotensin II, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls gemäß einem der Ansprüche 3 oder 4 in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren von Angiotensin II.

8. Verwendung eines Kristalls nach Anspruch 3 oder 4 für die Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren von Angiotensin II.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

worin R' Carboxyl oder 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das umfaßt (i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):

worin R' die oben definierte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel (III):

worin Z ein Halogen ist, (ii) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):

worin R' die oben definierte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einem Orthocarbonsäurealkylester oder einem carbonylierenden Reagenz oder (iii) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V'):

worin jede Gruppe die oben definierte Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, mit einem nucleophilen Reagenz und, falls erwünscht, das Überführen eines durch die oben genannten Verfahren (i) bis (iii) erhaltenen Produkts in eine Verbindung der Formel (I) durch eine nucleophile Reaktion, Acylierung, Veresterung und/oder Entschützung und, falls gewünscht, die Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruckerkrankungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einem Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel umfaßt.