DE69021502T2 - Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung. - Google Patents

Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate mit ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen und Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel:
  • worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, R² (i) eine Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)n-CO-D, worin D Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxygruppe bedeutet, deren Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen-, Nieder- (C&sub2;&submin;&sub6;)-alkanoyloxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylthio-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxycarbonyloxy- oder 5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-ylgruppe substituiert sein kann und n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist, oder (ii) Tetrazolyl bedeutet, das durch Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl oder Benzoyl geschützt sein kann;
  • R³ unabhängig von R² eine Gruppe darstellt, die in der Lage ist, ein Anion zu bilden oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann;
  • Ring A einen Benzolring darstellt, der gegebenenfalls neben der vorstehend durch R² gezeigten Gruppe, weitere Substituenten aufweist und
  • X eine Bindung von Phenylengruppe und Phenylgruppe in direkter Weise oder über eine Abstandsgruppe, deren Länge, in Atomen ausgedrückt nicht mehr als 2 beträgt, zeigt;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ Ethyl, Propyl oder Butyl darstellt, R³ 1H-Tetrazol-5-yl bedeutet, Ring A einen Benzolring darstellt, der keinen anderen Substituenten als R² aufweist und X eine direkte Bindung von Phenylengruppe und Phenylgruppe zeigt dann R² 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- ethyloxycarbonyl sein kann oder Salze davon, die einen starken Angiotensin II-Antagonismus und blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweisen und als therapeutische Mittel für Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruckerkrankungen, Herzerkrankungen, Hirnschlag, usw., verwendbar sind.
  • Das Renin-Angiotensin-System ist, zusammen mit dem Aldosteronsystem, zur Steuerung des systemischen Blutdrucks, des Körperflüssigkeitsvolumens und des Ausgleichs zwischen den Elektrolyten in das gesamte physiologische Gleichgewicht einbezogen. Die Beziehung zwischen den Renin-Angiotensin-System und Bluthochdruck wurde aufgrund der Tatsache aufgeklärt, daß ein Inhibitor für ein Angiotensin II (AII) umwandelndes Enzym (ACE-Inhibitor), das Angiotensin II mit einer starken gefäßverengenden Wirkung erzeugt, entwickelt wurde. Da Angiotensin II den Blutdruck über die Angiotensin II-Rezeptoren auf der Zellmembran erhöht, können die Antagonisten von Angiotensin II, ähnlich ACE-Inhibitoren, zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden. Über viele Angiotensin II-verwandte Stoffe, wie Saralasin und [Sar¹, Ala&sup8;]AII wurde berichtet, daß sie einen starken Angiotensin II-Antagonismus besitzen. Es wurde jedoch über die Peptidantagonisten berichtet, daß sie eine kurze Wirkungsdauer nach parenteraler Verabreichung besitzen und bei oraler Verabreichung unwirksam sind [M.A. Ondetti und D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82 bis 91 (1978)].
  • Andererseits wurden zur Lösung der Probleme, die bei diesen Peptidantagonisten beobachtet wurden, Nichtpeptid-Angiotensin II-Antagonisten untersucht. Als eine der frühesten Studien auf diesem Gebiet wurden Imidazolderivate mit Angiotensin II-Antagonismus in den Japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen Nrn. 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982 und 157768/1983, US-A-4 355 040 und US-A-4 340 598 offenbart. Später wurden verbesserte Imidazolderivate in EP-A-0 253 310, EP-A-0 291 969, EP-A-0 324 377, Japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen Nrn. 23863/1988 und 117876/1989 veröffentlicht. Ebenfalls sind Pyrrol-, Pyrazol- und Triazolderivate in EP-A-0 323 841 und der Japanischen ungeprüften Patentveröftentlichung Nr. 287071/1989 als Angiotensin II-Antagonisten offenbart.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung sind der Ansicht, daß klinisch verwendbare Verbindungen zur Therapie von Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Herzerkrankungen und Hirnschlag, erforderlich sind, um Angiotensin II-Rezeptorantagonismus aufzuweisen und einen starken Angiotensin II- Antagonismus und hypotensive Wirkung durch orale Verabreichung davon zu zeigen und sie haben die Nichtpeptid-Angiotensin II-Rezeptorantagonisten auf der Grundlage der vorstehenden Betrachtungen intensiv erforscht.
  • Des weiteren werden in US-A-4 880 804 Benzimidazolderivate mit Angiotensin II-Rezeptorantagonismus und wirksam für Ratten von renalem Bluthochdruck durch intravenöse Verabreichung von beispielsweise Verbindungen (A) [wiedergegeben durch die nachstehende Formel (A)] mit einer Hydroxymethyl-, Methoxy-, Formyl-, Chlor- oder Carboxygruppe in den 5- oder/und 6-Stellungen offenbart. Jedoch werden die meisten der Verbindungen (A) als unwirksam beschrieben, wenn sie oral verabreicht werden, während nur 6-Hydroxymethylverbindungen und 6-Chlorverbindungen als wirksam beschrieben werden, wenn sie oral verabreicht werden (100 mg/kg oder weniger). Verbindungen, die jedoch nur ein solches Ausnaß an Stärke wie vorstehend zeigen, sind zur Einführung in die praktische Verwendung als medizinische Produkte nicht befriedigend.
  • In den erwähnten US-Patent sind die als spezielle Aus führungs formen angeführten Verbindungen, einschließlich der vorstehend erwähnten Verbindungen (A), auf Benzimidazolsubstituenten in 5- oder/und 6-Stellungen am Benzolring eingeschränkt und keine Offenbarung der Benzimidazolderivate mit Substituenten mit 4- oder 7-Stellung wird gefunden. EP-A- 0 392 317 und EP-A-0 400 835 offenbaren 7-substituierte Benzimidazolderivate, die als Angiotensin II-Antagonisten verwendbar sind.
    • Beschreibung im einzelnen
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß besondere Verbindungen, das heißt, speziell 7-substituierte Benzimidazolderivate, die in US-A-4 880 804, EP-A- 0 392 317 oder EP-A-0 400 835 nicht beschrieben wurden, einen starken Angiotensin II-Rezeptorantagonismus aufweisen und ebenfalls, wenn oral verabreicht, einen unerwartet hohen A II-Antagonismus und eine unerwartet hohe blutdrucksenkende Wirkung aufweisen, die bei den in 5- oder/und 6-Stellung substituierten Derivaten nicht beobachtet wurden. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben ihre Forschungsarbeit zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung weiterentwikkelt.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel:
  • worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, R² (i) eine Gruppe der Formel: -(CH&sub2;)n-CO-D, worin D Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxygruppe bedeutet, deren Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen-, Nieder- (C&sub2;&submin;&sub6;)-alkanoyloxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylthio-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxycarbonyloxy- oder 5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-ylgruppe substituiert sein kann und n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist, oder (ii) Tetrazolyl bedeutet, das durch Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl oder Benzoyl geschützt sein kann;
  • R³ unabhängig von R² eine Gruppe darstellt, die in der Lage ist, ein Anion zu bilden oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann;
  • Ring A einen Benzolring darstellt, der gegebenenfalls neben der vorstehend durch R² gezeigten Gruppe, weitere Substituenten aufweist und
  • X eine Bindung von Phenylengruppe und Phenylgruppe in direkter Weise oder über eine Abstandsgruppe, deren Länge, in Atomen ausgedrückt, nicht mehr als 2 beträgt, zeigt; mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ Ethyl, Propyl oder Butyl darstellt, R³ 1H-Tetrazol-5-yl bedeutet, Ring A einen Benzolring darstellt, der keinen anderen Substituenten als R² aufweist und X eine direkte Bindung von Phenylengruppe und Phenylgruppe zeigt; dann R² 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl sein kann oder Salze davon.
  • Bezugnehmend auf die vorstehend erwähnte allgemeine Formel (I) schließt die durch R¹ gezeigte Alkylgruppe geradoder verzweigtkettige Niederalkylgruppen mit etwa 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, i-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, usw., ein. Die Alkylgruppen können mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Aminogruppe, fialogen, einer Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylthiogruppe oder einer Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert sein. Bevorzugte durch R¹ gezeigte Gruppen sind Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkylgruppen, gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, Halogen oder einer Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert.
  • Bevorzugte durch R² gezeigte Gruppen sind jene, wiedergegeben durch die Formel -CO-D' [worin D' für eine Hydroxylgruppe, Amino, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino, N,N-Dinieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy steht, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen-, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub6;)-alkanoyloxy-, 1-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylthio- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxycarbonyloxygruppe substituiert ist] oder Tetrazolyl, gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Acylgruppe geschützt.
  • Beispiele von Gruppen, die in der Lage sind, Anionen zu bilden, oder Gruppen, die dazu umgewandelt werden können, gezeigt durch R³, schließen Carboxyl, Tetrazolyl, Trifluormethansulfonsäureamid (-NHSO&sub2;CF&sub3;), Phosphorsäure, Sulfonsäure, Cyano und Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxycarbonyl ein und diese Gruppen sind gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe oder Acylgruppe geschützt, solange sie in der Lage, sind Anionen oder Gruppen, die unter biologischen, das heißt physiologischen, oder chemischen Bedingungen dazu umgewandelt werden können, zu bilden.
  • Die Verbindungen (I), worin R³ für eine Gruppe steht, die in der Lage ist, Anionen zu bilden oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann (beispielsweise Cyano), chemisch (beispielsweise durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse), sind als Synthesezwischenprodukte verwendbar.
  • Bevorzugte Gruppen, gezeigt durch R³, sind Carboxyl oder Tetrazolyl.
  • Beispiele von Substituenten am Benzolring A, die nicht die durch R² gezeigten Gruppen darstellen, schließen Halogen (beispielsweise F, Cl, Br, usw.), Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen [beispielsweise Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- (beispielsweise Methylamino, usw.), N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- (beispielsweise Dimethylamino, usw.), N-Arylamino- (beispielsweise Phenylamino, usw.), alicyclische Aminogruppen (beispielsweise Morpholino, Piperidino, Piperazino, N-Phenylpiperazino, usw.)], Gruppen, wiedergegeben durch die Formel -Y-R [worin Y für eine Bindungsseite -O-, -S- oder - - steht und R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe (beispielsweise eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Halogen, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, usw.) steht, oder Gruppen, wiedergegeben durch die Formel: -CO-D" [worin D" für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe [beispielsweise Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Halogen, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, usw.], eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe [beispielsweise Amino, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino (beispielsweise Methylamino), N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino (beispielsweise Dimethylamino), N-Arylamino (beispielsweise Phenylamino), alicyclisches Amino (beispielsweise Morpholino, Piperidino, Piperazino oder N-Phenylpiperazino), usw.], Halogen (beispielsweise Chlor, usw.) oder eine Hydroxylgruppe steht] ein. Unter ihnen sind Halogen, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, Nitro und Gruppen, wiedergegeben durch die Formel: -CO-D"' [worin D"' für eine Hydroxylgruppe oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub2;)-alkoxy steht] oder Amino, gegebenenfalls substituiert mit Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, bevorzugt und Halogen und Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl sind an meisten bevorzugt.
  • X zeigt, daß die benachbarte Phenylengruppe an die Phenylgruppe direkt oder durch eine Abstandsgruppe, deren Länge in Atomen ausgedrückt 2 oder geringer ist, gebunden ist. Die Abstandsgruppe kann eine beliebige sein, solange sie eine zweiwertige Kette aufweist, worin die Anzahl der Atome, aus der die Kette besteht, 1 oder 2 ist und sie kann eine Seitenkette aufweisen. Insbesondere wird sie durch Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylen
  • beispielhaft ausgewiesen.
  • Unter den Verbindungen der vorstehenden Formel (I) sind jene der Formel (I')
  • [worin R¹ für Nieder- (C&sub2;&submin;&sub5;)-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Halogen- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe steht, R² für eine Gruppe, wiedergegeben durch die Formel: -CO-D' [worin D' für eine Hydroxylgruppe, Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe steht, deren Alkylanteil gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert ist] oder eine Tetrazolylgruppe steht, gegebenenfalls mit einer Alkyl- oder Acylgruppe geschützt und R³ für eine Carboxyl- oder Tetrazolylgruppe steht, gegebenenfalls geschützt mit einer Alkyl- oder Acylgruppe und R' für Wasserstoff, Halogen, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, Nitro, eine Gruppe, wiedergegeben durch die Formel: -CO-D"' [worin D"' für eine flydroxylgruppe oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub2;)alkoxy steht oder eine Aminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl (vorzugsweise Wasserstoff, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Halogen, insbesondere Wasserstoff) steht] sind bevorzugt. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angeführt.
    • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der vor stehend erwähnten allgemeinen Formel (I) können durch beispielsweise die Verfahren hergestellt werden, die nachstehend gezeigt werden. Reaktion (a)
  • [worin R¹, R², R³, A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und W für ein Halogenatom steht]. Reaktion (b)
  • [worin jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist]. Reaktion (c)
  • [worin R¹, R², A und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen und R&sup5; für eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe steht]. Reaktion (d)
  • [worin jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist]. Reaktion (e)
  • [worin R¹, R², R³, A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und Y für Ininoether, Iminothioether, Carboxyl, Amidin, eine Cyanogruppe, usw. steht]. Reaktion (f)
  • [worin R¹, R³, R&sup5;, A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und n 0 oder 1 ist]. Reaktion (g)
  • [worin jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist]. Reaktion (h)
  • [worin R¹, R³, A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und W für ein Halogenaton steht]. Reaktion (i)
  • [worin R¹, R³, A, X und W die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen]. Reaktion (j)
  • [worin R¹, R³, A, X und W die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und R&sup6; für Niederalkoxy, Niederalkylthio, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder Cyanogruppe aufweist]. Reaktion (k)
  • [worin R¹, R³, A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und R&sup7; für eine Niederalkylgruppe steht]. Reaktion (l)
  • [worin R¹, R³, R&sup7;, A und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und n 0 oder 1 ist].
  • Die vorstehend erwähnte Reaktion (a) ist eine Alkylierung unter Verwendung des Alkylierungsmittels (III) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Mol einer Base und etwa 1 bis etwa 3 Mol des Alkylierungsmittels (III), bezogen auf 1 Mol der Verbindung (II), wird die Reaktion gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton oder Ethylmethylketon, durchgeführt.
  • Als Base wird beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-t- butoxylat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat verwendet.
  • Das Alkylierungsmittel (III) wird in Form eines substituierten Halogenids (beispielsweise Chlorid, Bromid und Jodid) verwendet; es kann jedoch ebenfalls in Form eines substituierten Sulfonsäureesters (beispielsweise p-Toluolsulfonsäuremethylester) verwendet werden.
  • Obwohl die Reaktionsbedingungen mit der Kombination einer Base und des Alkylierungsmittels (III), das angewendet wird, schwanken, wird die Reaktion gewöhnlich vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Eiskühlung bis Raumtemperatur für etwa 1 bis etwa 10 Stunden ausgeführt.
  • Durch Reaktion (b) wird die am Benzolring der Verbindung (Ia) substituierte Cyanogruppe mit verschiedenen Aziden zu der Tetrazolverbindung (Ib) umgesetzt.
  • Unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Mol einer Azidverbindung, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ia), wird die Reaktion gewöhnlich in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol oder Benzol, ausgeführt.
  • Beispiele von diesen Aziden schließen Trialkylzinnazid, Triphenylzinnazid oder Stickstoffwasserstoffsäure ein.
  • Wenn ein Organozinnazid angewendet wird, wird die Umsetzung in Toluol oder Benzol für 10 bis 30 Stunden unter Rückfluß durchgeführt. Wenn Stickstoffwasserstoffsäure angewendet wird, wird etwa die 2-fache Molmenge, bezogen auf die Verbindung (Ia), Natriumazid und Ammoniumchlorid verwendet und die Reaktion wird bei etwa 100 bis etwa 130ºC für etwa 1 bis 3 Tage in Dimethylformamid fortgeführt. Es ist bevorzugt zu dem Reaktionssystem eine geeignete Menge Natriumazid und Ammoniumchlorid zuzugeben, um die Reaktion zu beschleunigen.
  • Die Reaktion (c) wird durchgeführt, um den Carbonsäureester (Id) durch Hydrolyse des Esters (Ic) in Gegenwart eines alkalischen Stoffes zu erhalten. Unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Mol eines alkalischen Stoffes, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ic), wird die Reaktion in einem wässerigen Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder Methylcellosolv) ausgeführt. Als alkalischer Stoff kann unter anderem Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100ºC für etwa 1 bis etwa 10 Stunden durchgeführt.
  • Durch die Reaktion (d) wird ein Benzimidazolderivat (I) über die Reduktion der Nitrogruppe, gefolgt von intramolekularer Cyclisierung unter Wasseraustritt, hergestellt.
  • Die Reaktion wird unter Verwendung von etwa 2 bis etwa 10 Mol eines Reduktionsmittels, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (IV), ausgeführt. Als Reduktionsmittel kann ein Metall angeführt werden, wie Eisen, Zink oder Zinn, und die Reaktion kann gewöhnlich unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden Alkohole (beispielsweise Methanol und Ethanol), Ether (beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran) und Essigsäure oder Salzsäure, einzeln oder als ein Lösungsmittelgemisch, verwendet.
  • Die Reaktionsbedingungen variieren mit einer Kombination eines Reduktionsmittels, eines Lösungsmittels und Säure (oder alkalischen Stoffes) und die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100ºC für etwa 1 bis etwa 5 Stunden durchgeführt.
  • Zum Abschluß der Cyclisierung unter Wasseraustritt nach der Reduktionsreaktion ist es bevorzugt, für etwa 2 bis etwa 3 Stunden bei etwa 50ºC bis etwa 100ºC unter sauren Bedingungen zu erwärmen.
  • Die Reaktion (e) umfaßt die Ringbildungsreaktion einer Diaminoverbindung (V) mit verschiedenen Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel zu einer Benzimidazolverbindung (I).
  • Die vorstehend angeführten verschiedenen Verbindungen werden durch Carbonsäure, Aldehyd, Orthoester, Iminoether und Iminothioether veranschaulicht.
  • Diese Reagenzien werden gewöhnlich von 1 bis etwa 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V), verwendet und die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, jedoch kann das Reagens im doppelten Sinne als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die organischen Lösungsmittel sind, in Abhängigkeit von dem dann verwendeten Reagens, beispielhaft angegeben durch Alkohole (Methanol, Ethanol, usw.), Cellosolve (Methylcellosolv, Ethylcellosolv, usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Methylenchlorid, usw.), Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol), Acetonitril und Dimethylformamid unter anderem.
  • Zur Reaktionsbeschleunigung kann eine Säure (Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.) oder eine Base (Triethylamin, Pyridin, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumcarbonat, usw.) zu dem Reaktionssystem gegeben werden.
  • Obwohl die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von den darin verwendeten Reagenzien schwanken können, wird die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das dann verwendet wird, für etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden, durchgeführt.
  • Die Reaktion (f) wird durchgeführt, um die Carbonsäure (If) durch Hydrolyse des Esters (Ie) in Gegenwart eines alkalischen Stoffes herzustellen.
  • Unter Verwendung von etwa 1 bis 3 Mol alkalischen Stoff, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ie), wird die Reaktion gewöhnlich in einem wässerigen Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Methylcellosolv, usw.) ausgeführt. Als alkalischer Stoff werden Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid verwendet.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100ºC für etwa 1 bis etwa 10 Stunden durchgeführt.
  • Die Reaktion (g) wird durchgeführt, um die Hydroxymethylverbindung (Ig) durch Reduktion des Carbonsäureesters (Ie) herzustellen.
  • Die Reaktion wird unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 5 Mol eines Reduktionsmittels, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (Ie), ausgeführt. Als Reduktionsmittel werden beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid erwähnt. Wenn das erste verwendet wird, wird gewöhnlich Ether (Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylether, usw.) als Lösungsmittel verwendet und die Reaktion wird für etwa 1 bis etwa 20 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels durchgeführt. Wenn das letztere verwendet wird, werden gewöhnlich Ether (Tetrahydrofuran und Dioxan) oder Alkohol (Ethanol, Propanol, Butanol, usw.) als das Lösungsmittel verwendet und es ist bevorzugt, eine geeignete Menge Methanol zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Reaktion wird für etwa 1 bis etwa 20 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von etwa 50ºC bis etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels, fortgeführt.
  • Die Reaktion (h) wird zur Herstellung der Verbindung (Ih) durch Halogenierung der Verbindung (Ig) mit einem Halogenierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt.
  • Beispiele von organischen Lösungsmitteln schließen unter anderem halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, und Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein. Als Halogenierungsmittel wird unter anderem von Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid Gebrauch gemacht. Unter ihnen ist Thionylchlorid vom Standpunkt einer zweckmäßigen Aufarbeitung des Reaktionsgemisches aus gesehen bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise gewöhnlich für etwa 1 bis etwa 10 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa dem Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels ausgeführt.
  • Die Reaktion (i) wird zur Herstellung der Methylverbindung (Ii) durch Reduktion der halogenierten Verbindung (Ih) durchgeführt.
  • Als Reduktionsmittel wird von Metallhydriden (beispielsweise Organozinnhydrid), Metallhydridkomplexverbindungen (beispielsweise Natriumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid), Metallen und Salzen davon (beispielsweise Zink, Kupfer, Natrium oder Lithium) Gebrauch gemacht. Falls unter ihnen ein Metallhydrid (beispielsweise Ph&sub3;SnH oder Bu&sub3;SnH) angewendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in einen aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel (beispielsweise Benzol oder Toluol) unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Mol einer Zinnhydridverbindung für etwa 3 bis etwa 10 Stunden bei etwa dem Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels ausgeführt. Obwohl die Reaktion rasch fortschreitet, wenn ein Jodid oder Bromid angewendet wird, ist es bevorzugt, dem Reaktionssystem Peroxid (beispielsweise Perbenzoesäure) oder Azobisisobutyronitril (AIBN), zuzugeben, um die Umsetzung zu beschleunigen, wenn eine Chlorverbindung angewendet wird.
  • Die Reaktion (j) wird durchgeführt, um die substituierte Verbindung (Ik) durch Substitutionsreaktion der Halogenverbindung (Ih) mit einem nucleophilen Reagens in einem organischen Lösungsmittel herzustellen. Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen Alkohole (beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol), Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan), Acetonitril und Dimethylformamid ein. Das angewendete Lösungsmittel wird vorzugsweise geeigneterweise in Abhängigkeit von dem nucleophilen Reagens, das dann angewendet wird, ausgewählt. Beispiele für ein nucleophiles Reagens schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, usw., Thiole, wie Methylmercaptan, usw., Amine, wie Alkylamin, Aralkylamin, usw., und Cyanide, wie Kaliumcyanid, usw., ein.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumalkoxid, usw.) ausgeführt.
  • Die bevorzugte Reaktionszeit liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Eiskühlung bis etwa 50ºC, aber sie variiert mit der Kombination des Reagens' und des Lösungsmittels.
  • Die Reaktion (k) wird ausgeführt, um das Nitril (Ik) zu dem Ester (Il) umzuwandeln.
  • Es ist üblich und bevorzugt daß das Nitril (Ik) auf Temperaturen im Bereich von etwa 50ºC bis zum Siedepunkt des dann angewendeten Lösungsmittels für etwa 3 bis etwa 20 Stunden in einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, usw.), enthaltend etwa 3- bis 10-fachen molaren Überschuß an Chlorwasserstoffgas, erwärmt wird. Der dann angewendete Alkohol wirkt als Lösungsmittel und ebenfalls als Umsetzungsreagens. Obwohl während der Umsetzung ein Iminoether als Zwischenprodukt hergestellt wird, ist es bevorzugt, die Esterverbindung ohne Isolierung des Zwischenprodukts zu erhalten.
  • Die Reaktion (l) wird zur Herstellung des Esters (Im) durch Veresterung der Carbonsäure (If) mit einem Alkohol ausgeführt.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich unter Verwendung eines reaktiven Alkohols (beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol) in Gegenwart eines sauren Katalysators ausgeführt. Beispiele für den Katalysator schließen eine Mineralsäure, wie Salzsäure und Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, ein.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise für etwa 5 bis etwa 20 Stunden um den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Die durch die Umsetzung (a) bis (l) erhaltenen Reaktionsprodukte können leicht durch übliche Isolations- und Reinigungsverfahren, beispielsweise Säulenchromatographie und Umkristallisation, isoliert werden.
  • Diese Verbindungen (I) können durch ein übliches Verfahren zu Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base, beispielsweise Salzen, mit einer anorganischen Säure, wie Hydrochlorid, Sulfat und Nitrat, Salzen mit organischer Säure, wie Acetat, Oxalat, Citrat und Maleat, Salzen mit Alkalimetall, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, und Salzen mit Erdalkalimetall, wie Calciumsalz, führen.
  • Von diesen Verbindungen können die Ausgangsverbindungen (II), (III), (IV) und (V) beispielsweise durch Verfahren, beschrieben in den nachstehenden Literaturstellen oder Verfahren analog dazu, synthetisiert werden.
  • (1) P.N. Preston, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds"
  • Bd. 40, Herausg. P.N. Preston, John Wiley & Sons, New York (1981), Seiten 1 bis 286,
  • (2) A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi und K. Hottmann, Helv. Chim. Acta. 43, 1032 (1960),
  • (3) R.C. De Selms, J. Org. Chen., 27, 2163 (1962),
  • (4) A.F. Casy und J. Wrigit, J. Chem. Soc. (C), 1966, 1511,
  • (5) O. Meth-Cohn, H. Suschitzky und M.E. Sutton, J. Chem. Soc. (C), 1968, 1722,
  • (6) A.A. Shazhenov, Ch. 5h. Kadyrov und P. Kurbanov, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1972, 641,
  • (7) N. Vinot, Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 3989,
  • (8) M.W. Partridge und H.A. Turner, J. Chem. Soc., 1958, 2086,
  • (9) R.E. Lyle und J.L. Lamattina, J. Org. Chem., 40, 438 (1975),
  • (10) S.H. Dandegaonker und C.R. Revankar, J. Karnatak Univ 6, 25(1961) (vergl.. CA, 59, 10023b),
  • (11) y. Kanaoka, O. Yonemitsu, K. Tanizawa und Y. Ban, Chem. Pharm. Bull., 12, 773 (1964),
  • (12) J. Preston, W.F. Dewinter und B.L. Hofferbert, Jr., J. Hetercycl. Chem., 6, 119(1969),
  • (13) B.C. Bishop, A.S. Jones und J.C. Tatlow, J. Chem. Soc., 1964, 3076,
  • (14) H. Depoorter, G.G. Van Mierlo, M.J. Libeer und J.M. Nys, Belg. 595, 327, Mar. 23, 1961(vergl. CA, 58, 9085a(1963),
  • (15) H.J.J. Loozen und E.F. Godefroi, J. Org. Chem., 38, 3495(1973),
  • (16) N. Suzuki, T. Yamabayashi und Y. Izawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 353(1976),
  • (17) V.J. Grerda, R.E. Jones, G. Gal und M. Sletzinger, J. Org. Chem., 30, 259 (1965),
  • (18) M. Itaya, Yakugaku Zasshi, 82, 1(1965),
  • (19) I. Ganea und R. Taranu, Stud. Univ. Babes-Bolyai. Ser. Chem., 1966, 95(vergl. CA, 67, 326485 (1967)),
  • (20) D. Jerchel, H. Fischer und M. Kracht, Ann. Chem., 162(1952),
  • (21) N.S. Kozlov und M.N. Tovshtein, Vestsi Akad. Navuk Belarus. SSR, Ser. Khim. Navuk 1967, 89(vergl. CA, 69, 49507p),
  • (22) J.B. Wright, Chem. Rev., 48, 397(1951).
  • Die Ausgangsverbindung (IV) kann leicht durch Alkylierung der Verbindung (VI), beispielsweise synthetisiert durch das Verfahren beschrieben in "K. Seno, S. Hagishita, T. Sato und K. Kuriyama, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984, 2013" oder ein analoges Verfahren dazu oder durch Unterziehen der Verbindung (VI) einer Reaktion ähnlich zu der Reaktion (a) oder einer Reaktion analog dazu (beispielsweise der Reaktion, gezeigt durch das folgende Schema (m)) hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindung (V) kann durch die Reaktion, gezeigt durch das folgende Schema (n), oder eine Reaktion analog dazu hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen (XIV) und (XV) können durch die in dem nachstehenden Schema (o) gezeigte Reaktion oder einer dazu analogen Reaktion (m) hergestellt werden. Reaktion (m)
  • [worin A, R¹, R², R³ und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und W für ein Halogenatom steht] Reaktion (n)
  • [worin A, R², R³ und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen und W für ein Halogenatom steht] Reaktion (o) Reaktionen (b) und (c)
  • [worin A, R¹, R², R³, R&sup5; und X die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, R&sup8; für Carbonsäureester, Cyano oder gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl steht und Z -O-, -NH- oder -S- ist]
  • Die Reaktion (m) wird ausgeführt, um eine N-Alkylverbindung (IV) durch Alkylierung der Verbindung (VI) mit einem Verfahren ähnlich zu dem von Reaktion (a) herzustellen.
  • In der Reaktion (n) kann das Säureazid (IX) welches durch Umsetzen des o-Nitrobenzoesäurederivats (VII) mit einem Halogenierungsreagens (beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, usw.) unter Erhalt des Säurechlorids (VIII) hergestellt wird, gefolgt von Reaktion mit einer Azidverbindung (beispielsweise Natriumazid, usw.) leicht in das Isocyanat (X) umgewandelt werden und der Carbaminsäureester (XI) wird in einer hohen Ausbeute durch Erhitzen des Isocyanats (X) und t-Butanol hergestellt. Andererseits wird der Carbaminsäureester (XI) durch Erhitzen eines Gemisches des Benzoatderivats (VII) und Diphenylphosphorylazid (DPPA) in t-Butanol hergestellt. Die Diaminoverbindung (V) wird in einer hohen Ausbeute durch Alkylierung des erhaltenen Carbaminsäureesters (XI) in einem Verfahren ähnlich zu jenem der Reaktion (m) unter Erhalt der Verbindung (XII), gefolgt von Entfernen der Schutzgruppen und Umsetzung mit einem Reduktionsmittel (beispielsweise Raney-Nickel, Zinn-II-chlorid, Eisen-Salzsäure, Hydrazin-Eisen-III-chlorid, usw.) hergestellt.
  • In der Reaktion (o) wird das Benzimidazolderivat (XIV) in einer hohen Ausbeute hergestellt, durch Erhitzen der Diaminoverbindung (V) und eines Säurechlorids (beispielsweise Chloressigsäurechlorid, 2-Chlorpropionisäurechlorid, usw.) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin, Pyridin, usw.) zu einer Diacylaminoverbindung, gefolgt von Erhitzen der Diacylaminoverbindung und einer Säure (beispielsweise Salzsäure-Ethanol, usw.) und die substituierte Verbindung (XV) wird in einer hohen Ausbeute durch Umsetzen des Chlorids (XIV) mit einem nucleophilen Reagens (beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid, Methylamin, Ethylamin, Natriumthiomethoxid, Natriumthioethoxid, usw.) hergestellt. Die gewünschte Verbindung (I) kann durch Unterziehen der erhaltenen Verbindung (XV) der Reaktion (b), (c) oder dergleichen hergestellt werden.
  • Die so hergestellten Verbindungen (I) und deren Salze sind weniger toxisch, inhibieren stark die gefäßverengenden und blutdrucksteigernden Wirkungen von Angiotensin II, üben eine blutdrucksenkende Wirkung auf Tiere, insbesondere Säuger (beispielsweise Menschen, Hund, Kaninchen, Ratte, usw.) aus und sind deshalb als Therapeutika nicht nur für Bluthochdruck, sondern ebenso Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Herzversagen und Gehirnschlag, verwendbar. Wenn die Verbindungen (I) und deren Salze als Arzneistoffe, wie vorstehend erwähnt, verwendet werden, können sie wie sie sind oral oder nicht- oral verabreicht werden oder in solchen Dosierungsformen, wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, usw., hergestellt durch Vermischen mit geeigneten, pharmakologisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln.
  • Die Dosierungen variieren mit den zu behandelnden Erkrankungen, Symptomen, Patienten und Verabreichungswegen und es ist erwünscht, daß eine tägliche Dosierung 1 bis 50 mg zur oralen Verabreichung oder 1 bis 30 mg zur intravenösen Injektion in 2 bis 3 Gaben geteilt wird, wenn es als ein Mittel zur Therapie von essentiellem Bluthochdruck bei Erwachsenen angewendet wird.
    • (Beispiele)
  • Durch die nachstehenden Formulierungsbeispiele, Arbeitsbeispiele, Versuchsbeispiele und Bezugsbeispiele wird die vorliegende Erfindung konkreter erläutert; es sollte jedoch nicht so interpretiert werden, daß die Erfindung in irgendeiner Weise dadurch begrenzt ist.
  • Beispiele für Abkürzungen in dieser Beschreibung sind wie folgt:
  • Me: Methyl, Et: Ethyl, Pr: Propyl, Bu: Butyl, Pen: Pentyl, Tet: Tetrazolyl, THF: Tetrahydrofuran, DMF: Dimethylformamid, Ph: Phenyl, Ac: Acetyl
    • Formulierungsbeispiele
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) als ein therapeutisches Mittel für Kreislaufversagen, wie Bluthochdruck, Herzversagen, Hirnschlag, usw., verwendet wird, kann sie in Übereinstimmung mit beispielsweise den folgenden Rezepten verwendet werden.
    • 1. Kapseln
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7- carbonsäure 10 mg
  • (2) Lactose 90 mg
  • (3) feine kristalline Cellulose 70 mg
  • (4) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 180 mg
  • (1), (2), (3) und eine Hälfte von (4) werden vermischt und granuliert. Zu dem Granulat wird der Rest von (4) gegeben und das Gesamte in Gelatinekapseln gefüllt.
    • 2. Tabletten
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7- carbonsäure 10 mg
  • (2) Lactose 35 mg
  • (3) Maisstärke 150 mg
  • (4) feine kristalline Cellulose 30 mg
  • (5) Magnesiumstearat 5 mg
  • eine Tablette 230 mg
  • (1), (2), (3), 2/3 von (4) und eine Hälfte von (5) werden vermischt und granuliert. Zu dem Granulat werden die Reste von (4) und (5) gegeben, gefolgt von Druckformen des Granulats.
    • 3. Injektionen
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7- carbonsäuredinatriumsalz 10 mg
  • (2) Inosit 100 mg
  • (3) Benzylalkohol 20 mg eine Ampulle 130 mg
  • (1), (2) und (3) werden in destilliertem Wasser zur Injektion vermischt, um ein Gesamtvolumen von 2 ml herzustellen und in eine Ampulle gefüllt. Das gesamte Verfahren wird unter sterilen Bedingungen ausgeführt.
    • 4. Kapseln
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester 10 mg
  • (2) Lactose 90 mg
  • (3) feine kristalline Cellulose 70 mg
  • (4) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 180 mg
  • (1), (2), (3) und eine Hälfte von (4) werden vermischt und granuliert. Zu den Granulaten wird der Rest von (4) gegeben und das Gesamte in Gelatinekapseln gefüllt.
    • 5. Tabletten
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester 10 mg
  • (2) Lactose 35 mg
  • (3) Maisstärke 150 mg
  • (4) feine kristalline Cellulose 30 mg
  • (5) Magnesiumstearat 5 mg
  • eine Tablette 230 mg
  • (1), (2), (3), 2/3 von (4) und eine Hälfte von (5) werden vermischt und granuliert. Zu den Granulaten werden die Reste von (4) und (5) gegeben, gefolgt von Druckformen des Granulats.
    • 6. Kapseln
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurepivaloyloxyme thylester 10 mg
  • (2) Lactose 90 mg
  • (3) feine kristalline Cellulose 70 mg
  • (4) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 180 mg
  • (1) (2), (3) und eine Hälfte von (4) werden vermischt und granuliert. Zu den Granulaten wird der Rest von (4) gegeben und das Gesamte in Gelatinekapseln gefüllt.
    • 7. Tabletten
  • (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurepivaloyloxymethylester 10 mg
  • (2) Lactose 35 mg
  • (3) Maisstärke 150 mg
  • (4) feine kristalline Cellulose 30 mg
  • (5) Magnesiumstearat 5 mg
  • eine Tablette 230 mg
  • (1), (2), (3), 2/3 von (4) und eine Hälfte von (5) werden vermischt und granuliert. Zu den Granulaten werden die Reste von (4) und (5) gegeben, gefolgt von Druckformen der Granulate.
    • Bezugsbeispiel 1 2-Butyl-5-methoxybenzimidazol
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxy-O-phenylendiamin (4,4 g) und Valeriansäureimidoethylesterhydrochlorid (4,6 g) in Ethanol (50 ml) wurde Triethylamin (5,7 g) gegeben und das Gemisch für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfung wurde der erhaltene Rückstand in Essigsäureethylester und Wasser gelöst, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem kristallinen Produkt gereinigt. Umkristallisation aus Isopropylether ergab Nadeln (2,7 g, 53 %), Fp. 95 bis 96ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 70,50 7,89 13,71
  • gefunden : 70,68 7,95 13,72
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t) 1,2 bis 2,0(4H,m), 2,89(2H,t), 3,81(3H,s), 6,84(1H,q), 7,02(1H,d), 7,42(1H,d).
  • In ähnlicher Weise zu Bezugsbeispiel 1 wurden die nachstehenden Verbindungen synthetisiert.
    • Bezugsbeispiel 2 2-Butyl-5-chlorbenzimidazol
  • Farblose Nadeln, Fp. 149 bis 150ºC, Ausbeute 78 %
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 63,31 6,28 13,42
  • gefunden : 63,35 6,46 13,30
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,90(3H,t), 1,20 bis 1,60(2H,m), 1,67 bis 2,00(2H,m), 1,67 bis 2,00(2H,m), 2,92(2H,t), 7,17(1H,m), 7,38 bis 7,52(1H,m).
    • Bezugsbeispiel 3 2-Butyl-5-nitrobenzimidazol
  • Farblose Kristalle, Fp. 140 bis 141ºC, Ausbeute 77%
    • Bezugsbeispiel 4 2-Propylbenzimidazol
  • Ein Gemisch aus o-Phenylendiamin (2,2 g) in Buttersäureanhydrid (4,7 g) wurde für 4 Stunden bei 110ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, mit Salzsäure und Wasser verdünnt und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand für 1,5 Stunden in 3N HCl (35 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 6N NaOH basisch gemacht. Die Kristalle wurden aus Essigsäureethylester-Hexan zu farblosen Platten (0,9 g, 38 %), Fp. 160 bis 162ºC, umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(9OMHZ, CDCl&sub3;) δ: 1,00(3H,t), 1,88(2H,se(Hexaplet)), 2,91(2H,t), 2,91(2H,t), 7,10 bis 7,35(2H,m), 7,45 bis 7,70(2H,m), 8,30(1H,br s).
    • Bezugsbeispiel 5 2-Pentylbenzimidazol
  • Zu einer Lösung von o-Phenylendiamin (2,2 g) und Triethylamin (2,0 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tropfenweise Caproylchlorid (2,3 g) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Zu dem Rückstand wurde 3N HCl gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6N NaOH basisch gemacht. Anschließend ausgefallene Kristalle wurden aus Essigsäureethylester-Hexan zu farblosen Nadeln (1,5 g, 47 %), Fp. 161 bis 162ºC, umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86(3H,t), 1,1-1,6(4H,m), 1,7-2,0(2H,m), 2,92(2H,t), 7,1-7,3(2H,m), 7,5-7,7(2H,m).
    • Bezugsbeispiel 6 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol
  • Zu einer Lösung von 2-Butylbenzimidazol (0,87 g) in Dimethylformamid (DMF) (5 ml) wurde Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,24 g) unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 4-(2- Cyanophenyl)benzylchlorid (1,1 g) gegeben und für 1,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser, das mit Essigsäureethylester extrahiert wurde, gegeben. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem farblosen Öl (1,8 g, quantitativ) gereinigt.
  • ¹H-NMR(90MHZ, CDCl&sub3;) δ: 0,90(3H,t), 1,2-1,6(2H,m) 1,65-2,00(2H,m), 2,85(2H,t), 5,37(2H,s), 7,0-7,9(12H,m).
  • Die nachstehenden Verbindungen (Bezugsbeispiele 7 bis 16) wurden gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 6 hergestellt.
    • Bezugsbeispiel 7 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-6-methoxybenzimidazol
  • Öl (Ausbeute 48 %)
  • ¹H-NMR(200MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,14-1,53(2H,m) 1,76-1,91(2H,m), 2,83(2H,t), 3,81(3H,s), 5,37(2H,s), 6,70 (1H,d) 6,89(1H,dd), 7,17(2H,d), 7,41-7,53(4H,m), 7,61-7,68 (2H,m), 7,77(1H,dd).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1620, 1595, 1520, 1485, 1460, 1415, 1350, 1275, 1260, 1215, 1175, 1135, 1105, 1025, 930, 815, 765.
    • Bezugsbeispiel 8 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-methoxybenzimidazol
  • Öl (Ausbeute 44 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,35-1,53(2H,m), 1,76-1,92(2H,m), 2,85(2H,t), 3,86(3H,s), 5,38(2H,s), 6,86 (1H,dd), 7,11(1H,d), 7,15(2H,d), 7,29(1H,d), 7,41-7,53(3H,m), 7,64(1H,dt), 7,77(1H,dd).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 800, 765.
    • Bezugsbeispiel 9 2-Butyl-5-chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol
  • Öl (Ausbeute 48 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,35-1,54(2H,m), 1,77-1,92(2H,m), 2,87(2H,t), 5,40(2H,s), 7,12-7,27(4H,m), 7,42-7,55(4H,m), 7,65(1H,q), 7,75-7,80(2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1510, 1460, 1400, 760.
    • Bezugsbeispiel 10 2-Butyl-6-Chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol
  • Fp. 124 bis 125ºC (Ausbeute 35 %).
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,35-1,54(2H,m), 1,77-1,92(2H,m), 2,85(2H,t), 5,37(2H,s), 7,14(2H,d), 7,20- 7,25(2H,m), 7,41-7,55(4H,m), 7,61-7,70(2H,m), 7,77(1H,d) IR(KBr)cm&supmin;¹: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 765.
    • Bezugsbeispiel 11 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-nitrobenzimidazol
  • Öl (Ausbeute 45 %)
    • Bezugsbeispiel 12 2-Butyl-1-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-6-nitrobenzimidazol
  • Öl (Ausbeute 43 %)
    • Bezugsbeispiel 13 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylbenzimidazol
  • Öl (quantitative Ausbeute)
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 1,04(3H,t), 1,82-2,00(2H,m), 2,86(2H,t), 5,42(2H,s), 7,15(2H,d), 7,21-7,29(3H,m), 7,40- 7,53(4H,m), 7,59-7,68(1H,m), 7,73-7,81(2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.
    • Bezugsbeispiel 14 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyll-2-pentylbenzimidazol
  • Öl (quantitative Ausbeute)
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,88(3H,t), 1,23-1,44(4H,m), 1,80-1,95(2H,m), 2,87(2H,t), 5,43(2H,s), 7,16(2H,d), 7,21- 7,29(3H,m), 7,41-7,53(4H,m), 7,60-7,68(1H,m), 7,74-7,82 (2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.
    • Bezugsbeispiel 15 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol
  • Öl (quantitative Ausbeute)
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 5,44(2H,s), 7,26-7,34(4H,m), 7,41-7,55(4H,m), 7,60-7,68(1H,m), 7,76(1H,dd), 7,83-7,87 (1H,m), 8,01(1H,s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1500, 1480, 1460, 1440, 1365, 1285, 760, 740.
    • Bezugsbeispiel 16 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol
  • Öl (quantitative Ausbeute)
  • ¹H-NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,90(3H,t), 1,2-1,6(2H,m), 1,65-2,00(2H,m), 2,85(2H,t), 5,37(2H,s), 7,0-7,9(12H,m).
    • Bezugsbeispiel 17 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol (1,8 g), Natriumazid (0,98 g) und Ammoniumchlorid (0,80 g) wurde in DMF (6 ml) bei 110ºC für 5 Tage gerührt, während weiteres Natriumazid (1,6 g), Ammoniumchlorid (1,3 g) und DMF (5 ml) zu dem Reaktionssystem gegeben wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und Essigsäureethylester gegeben und ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die organische Schicht des Filtrats wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu Rohkristallen eingeengt. Diese Kristalle wurden mit den vorstehend erhaltenen Kristallen vereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Methanol unter Gewinnung farbloser Prismen (0,82 g, 41 %), Fp. 235 bis 236ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub6;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 73,51 5,92 20,57
  • gefunden : 73,42 5,90 20,87
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,26-1,45 (2H,m), 1,62-1,77(2H,m), 2,82(2H,t), 5,49(2H,s), 7,05(4H,s) 7,13-7,22(2H,m), 7,46-7,71(6H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1510, 1460, 1415, 775, 760, 745.
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 17 hergestellt.
    • Bezugsbeispiel 18 2-Butyl-5-methoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biohenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol
  • Fp. 146 bis 149ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub6;O 2/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 70,06 6,06 18,85
  • gefunden : 70,27 6,03 18,42
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,25-1,44 (2H,m), 1,60-1,75(2H,m), 2,78(2H,t), 3,77(3H,s), 5,45(2H,s), 6,80(1H,q), 7,01(2H,d), 7,06(2H,d), 7,13(1H,d), 7,35(1H,d), 7,47-7,70(4H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1490, 1450, 1440, 1195, 1155, 1020, 825, 755.
    • Bezugsbeispiel 19 2-Butyl-6-methoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol
  • Fp. 243 bis 244ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub6;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 71,21 5,98 19,16
  • gefunden : 70,98 5,96 19,41
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,86(3H,t), 1,24-1,43 (2H,m), 1,58-1,73(2H,m), 2,75(2H,t), 3,75(3H,s), 5,45(2H,s), 6,78(1H,q), 7,05(5H,m), 7,43-7,70(5H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1615, 1490, 1450, 1260, 1220, 1020, 825, 810, 745.
    • Bezugsbeispiel 20 2-Butyl-5-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol
  • Fp. 249 bis 250ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;ClN&sub6; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,44 5,35 18,59
  • gefunden : 66,55 5,13 18,37
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,26-1,44(2H, 1,61-1,76(2H,m), 2,81(2H,t), 5,50(2H,s), 6,99-7,09(4H,m) 7,20(1H,q), 7,47-7,70(7H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1500, 1450, 1410, 1000, 785, 760.
    • Bezugsbeispiel 21 2-Butyl-6-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol
  • Fp. 216 bis 217ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,79 5,23 18,97
  • gefunden : 67,41 5,19 19,02
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,86(3H,t), 1,25-1,43(2H, 1,60-1,75(2H,m), 2,79(2H,t), 5,51(2H,s), 7, 01(2H,d), 7,08 (2H,d), 7,18(1H,q), 7,49-7,72(6H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1460, 1410, 755.
    • Bezugsbeispiel 22 1-[[2'-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol
  • Ausbeute: 51 % Fp. 238 bis 239ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub6; 1/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 70, 85 4,64 23,61
  • gefunden : 70,75 4,40 23,41
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 5,51(2H,s), 7,07(2H,d), 7,19-7,28(4H,m), 7,49-7,71(6H,m), 8,42(1H,s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1505, 1460, 1375, 1290, 1265, 1230, 1195, 1145, 1035, 965, 945, 820, 775, 760, 750, 740.
    • Bezugsbeispiel 23 2-Propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-Vl]methyl]benzimidazol
  • Ausbeute 70 % Fp. 239 bis 240ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub6; 1/2MeOH 3/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,85 6,03 19,95
  • gefunden : 69,88 6,01 19,79
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,96(3H,t), 1,67-1,85(2H, m), 3,05(2H,t), 5,68(2H,s), 7,09(2H,d), 7,17(2H,d), 7,40-7,77 (8H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1505, 1480, 1460, 1415, 1405, 760, 745.
    • Bezugsbeispiel 24 2-Pentyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol
  • Ausbeute 41 % Fp. 208 bis 209ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub6;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 73,91 6,20 19,89
  • gefunden : 73,67 6,19 20,00
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,84(3H,t), 1,27-1,34(4H, m), 1,64-1,78(2H,m), 2,81(2H,t), 5,49(2H,s), 7,04(4H,s) 7,12-7,20(2H,m), 7,46-7,69(6H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1510, 1460, 1410, 745.
    • Bezugsbeispiel 25 2-[4-(2-Butylbenzimidazol-1-yl)methylphenyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Butylbenzimidazol (0,52 g) in DMF (4 ml) wurde unter Kühlung mit Eis Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,13 g) gegeben und anschließend das Gemisch für 20 Minuten gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 2-(4-Brommethylphenyl)benzoesäuremethylester (1,0 g) gegeben und für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser gegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne zu einem öligen Rückstand abgedanpft. Das Öl wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und ergab ein farbloses Öl (1,2 g, quantitativ).
  • ¹H-NMR(9OMHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,92(3H,t), 1,25-2,00(4H,m), 2,87(2H,t), 3,60(3H,s), 5,36(2H,s), 7,05(2H,d), 7,15-7,60(8H, m), 7,65-7,9(2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1725, 1455, 1405, 1280, 1245, 780, 755, 740.
    • Bezugsbeispiel 26 2-[4-(2-Butylbenzimidazol-1-yl)methylphenyl]benzoesäure
  • In ein Gemisch aus 1N NaOH-Lösung (4,5 ml) und Methanol (10 ml) wurde 2-[4-(2-Butylbenzimidazol-1-yl)methylphenyl]benzoesäuremethylester (1,2 g) gegeben und für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Konzentrat in Wasser gelöst, mit Ether gewaschen, anschließend mit 1N Salzsäure angesäuert unter Gewinnung von Kristallen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäureethylester-Methanol umkristallisiert unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,64 g, 53 %).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 78,10 6,29 7,29
  • gefunden : 77,99 6,36 7,22
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,63(3H,t), 0,99-1,17(2H,m), 1,34-1,49(2H,m), 2,62(2H,t), 5,32(2H,s), 7,04(2H,d), 7,18- 7,55(8H,m), 7,66(1H,dd), 7,92(1H,dd).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1690, 1610, 1600, 1515, 1465, 1420, 1300, 1250, 1140, 1090, 1005, 820, 765, 750.
    • Bezugsbeispiel 27 2-Butylbenzimidazol-4-carbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch aus konzentrierter HCl (5,3 ml) und Methanol (35 ml) wurde 3-Nitro-2-(N-valerylamino)benzoesäuremethylester (2,8 g) gegeben, wozu Eisenpulver (1,7 g) in Portionen unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde für 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Zu dem Konzentrat wurden Wasser und Essigsäureethylester gegeben. Die wässerige Schicht wurde mit 6N NaOH basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylether zu farblosen Nadeln (1,6 g, 70 %), Fp. 97 bis 98ºC, umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t) 1,37-1,56(2H,m), 1,80-1,95(2H,m), 2,96(2H,t), 4,00(3H,s), 7,26(1H,t), 7,85(1H, dd), 7,91(1H,d), 10,13(1H,br s).
    • Bezugsbeispiel 28 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-4-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Butylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester (1,5 g) in DMF (15 ml) wurde Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,13 g) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt, wozu 4-(2-Cyanophenyl)benzylchlorid (1,5 g) gegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wozu Wasser gegeben wurde, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem schwach gelben Öl (2,3 g, 82 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR(9OMHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,37-1,55(2H,m), 1,78-1,93(2H,m), 2,96(2H,m), 4,05(3H,s), 5,46(2H,s), 7,12(2H, d), 7,25(1H,t), 7,39-7,52(5H,m), 7,64(1H,dt), 7,76(1H,d), 7,95(1H,dd).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1710, 1510, 1480, 1435, 1405, 1350, 1290, 1245, 1215, 1190, 1130, 760.
    • Bezugsbeispiel 29 2-Butyl-1-[[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-4-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester (2,3 g), Natriumazid (5,3 g) und Ammoniumchlorid (4,4 g) wurde in DMF (20 ml) bei 110 bis 120ºC für 26 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und Essigsäureethylester gegeben, das anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol zu farblosen Nadeln (0,22 g, 9 %), Fp. 223 bis 224ºC (Zersetzung) umkristallisiert.
  • Elenentaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 0,3H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,72 5,68 17,81
  • gefunden : 68,69 5,68 17,57
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,88(3H,t), 1,28-1,47(2H, m), 1,60-1,75(2H,m), 2,88(2H,t), 3,89(3H,s), 5,56(2H,s), 7,01 (2H,d), 7,07(2H,d), 7,27(1H,t), 7,47-7,66(4H,m), 7,72-7,77 (2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1710, 1460, 1435, 1420, 1295, 1140, 765.
    • Bezugsbeispiel 30 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-4-carboxamid
  • Eine im wesentlichen gleiche Reaktion wie in Bezugsbeispiel 29 wurde durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser, das mit 6N HCl angesäuert wurde, und Essigsäureethylester gegeben. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Von dem Filtrat wurde die organische Schicht abgetrennt, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die vorstehend so erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform unter Gewinnung farbloser Prismen (0,37 g, 15 %), Fp. 235 bis 236ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub7;O 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,81 5,69 21,29
  • gefunden : 67,64 5,68 21,05
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,89(3H,t), 1,30-1,48(2H, m), 1,65-1,80(2H,m), 2,90(2H,t), 5,58(2H,s), 7,06(4H,s), 7,30 (1H,t), 7,48-7,74(5H,m), 7,84(1H,dd), 9,28(2H,s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1660, 1610, 1565, 1500, 1465, 1420, 1390, 1350, 1255, 1080, 1070, 1015, 885, 800, 775, 750.
    • Bezugsbeispiel 31 3-Nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Rauchende Salpetersäure (7,0 ml) wurde tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (60 ml), wozu konzentrierte Schwefelsäure (0,2 ml) gegeben wurde, unter Eiskühlung gegeben. Zu dem Gemisch wurde 2-Valerylaminobenzoesäuremethylester (12 g) gegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Eiswasser gegeben, das anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu Rohkristallen gereinigt gefolgt von Umkristallisation aus Isopropylether zur Gewinnung farbloser Nadeln (3,9 g, 28 %), Fp. 61 bis 62ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub5;O&sub5;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 55,71 5,75 9,99
  • gefunden : 55,72 5,79 9,83
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,95(3H,t), 1,30-1,50(2H,m), 1,65- 1,80(2H,m), 2,46(2H,t), 3,97(3H,s), 7,30(1H,t), 8,10(1H,dd), 8,22(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 32 2-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valeryl]amino-3- nitrobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 3-Nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester (3,9 g), 4-(2-Cyanophenyl)benzylbronid (3,8 g) und K&sub2;CO&sub3; (2,1 g) in DMF (30 ml) wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Essigsäureethylester- Hexan unter Gewinnung farbloser Nadeln (5,1 g, 78 %), Fp. 129 bis 130ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,78 5,34 8,91
  • gefunden : 68,84 5,43 8,87
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,85(3H,t) 1,18-1,36(2H,m), 1,61-1,76(2H,m), 2,08-2,16(2H,m), 3,67(3H,s), 4,65(1H,d), 4,96(1H,d) 7,20(2H,d), 7,38-7,50(4H,m), 7,56-7,68(2H,m), 7,75(1H,d), 7,98(1H,dd), 8,10(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 33 2-Butyl-1-[(21-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch aus 2-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valeryl]amino-3-nitrobenzoesäuremethylester (5,14 g) in konzentrierter HCl (4,0 ml) und Methanol (10 ml) wurde Eisenpulver (1,9 g) in Portionen unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 70 bis 80ºC gerührt, danach unlösliche Stoffe abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde Essigsäureethylester und gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Ausgefallene unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde die wässerige Schicht abgetrennt, die mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt getrocknet und zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab farblose Nadeln (4,15 g, 90 %) Fp. 123 bis 124ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 76, 57 5,95 9,92
  • gefunden : 76,44 6,03 9,67
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,96(3H,t), 1,38-1,57(2H,m), 1,82-1,97(2H,m), 2,92(2H,t), 3,72(3H,s), 5,82(2H,s), 6,97(2H, d), 7,26(1H,t), 7,39-7,46(4H,m), 7,58-7,66(2H,m), 7,75(1H, dd), 7,97(1H,dd).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2220, 1725, 1480, 1440, 1420, 1400, 1280, 1260, 1195, 1140, 1115, 765, 750, 745.
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 31 hergestellt.
    • Bezugsbeispiel 34 2-Butyrylamino-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • Fp. 64 bis 65ºC
  • ¹H-NMR(9omhz,CDCl&sub3;) δ: 1,03(3H,t), 1,57-1,97(2H,m), 2,43(2H,t), 3,97(3H,s), 7,20-7,43(1H,m), 8,07-8,27(2H,m) 10,50(1H,br s).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3300, 1725, 1690, 1585, 1535, 1510, 1445, 1355, 1265, 1210, 1115.
    • Bezugsbeispiel 35 2-Hexanoylamino-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • Fp. 74 bis 75ºC
  • ¹H-NMR(9omhz,CDCl&sub3;) δ: 0,90(3H,t), 1,23-1,90(6H,m), 2,43(2H,t), 3,93(3H,s), 7,27(1H,t), 8,03-8,27(2H,m), 10,30 (1H,br s).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3320, 1725, 1675, 1535, 1505, 1270.
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 32 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
    • Bezugsbeispiel 36 2-[N-Butyryl-N-(2'-cyanobinhenyl-4-yl)methyl]amino-3- nitrobenzoesäuremethylester
  • Fp. 150 bis 151ºC (Ausbeute 78 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,87(3H,t), 1,50-1,90(2H,m), 2,10(2H,t), 3,67(3H,s), 4,83(2H,q), 7,17-7,80(9H,m), 7,93- 8,17(2H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1740, 1670, 1530, 1445, 1430, 1390, 1345, 1290, 1280, 1250, 1125, 770.
    • Bezugsbeispiel 37 2-[N-(21-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-hexanoyl]amino- 3-nitrobenzoesäuremethylester
  • Fp. 85 bis 86ºC (Ausbeute 75 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,83(3H,t), 1,07-1,37(4H,m), 1,50-1,83(2H,m), 2,10(2H,t), 3,67(3H,s), 4,83(2H,q), 7,17- 7,80(9H,m), 7,93-8,17(2H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1735, 1670, 1530, 1480, 1445, 1430, 1390, 1375, 1345, 1290, 1270, 1260, 1200, 1130, 775.
  • In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
    • Bezugsbeispiel 38 1-[(2'-Cyanobinhenyl-4-yl)methyl]-2-propylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Fp. 130 bis 131ºC (Ausbeute 78 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,07(3H,t), 1,93(2H,br s), 2,90(2H,br s), 3,70(3H,s), 5,83(2H,br s), 6,93-8,07(11H,m)
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1710, 1450, 1400, 1290, 1270, 1265, 1200, 1125, 760.
    • Bezugsbeispiel 39 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-pentylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Fp. 109 bis 110ºC (Ausbeute 75 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,90(3H,t), 1,17-2,10(6H,m), 2,90(2H,t), 3,70(3H,s), 5,83(2H,s), 6,97(2H,d), 7,13-8,00 (9H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1710, 1450, 1430, 1280, 1260, 1190, 1120, 750.
    • Bezugsbeispiel 40 3-Nitro-4-valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Rauchende Salpetersäure (1,4 ml) wurde tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (12 ml) unter Eiskühlung gegeben, wozu konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) gegeben wurde. Zu dem gerührten Gemisch wurde 4-Valerylaminobenzoesäuremethylester (2,3 g) unter Eiskühlung gegeben, das für 1 Stunde gerührt wurde. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Eiswasser gegeben und die abgetrennten Kristalle wurden aus Essigsäureethylester- Hexan zu gelben Prismen (2,14 g, 76 %), Fp. 106 bis 107ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 55,71 5,75 9,99
  • gefunden : 55,84 5,80 10,01
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,98(3H,t), 1,20-1,60(2H,m), 1,70- 1,85(2H,m), 2,53(2H,t), 3,96(3H,s), 8,28(1H,dd), 8,91(1H,d) 8,96(1H,d), 10,60(1H,br s).
    • Bezugsbeispiel 41 4-[N-(2'Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valerylamino]-3- nitrobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-Valerylamino-3-nitrobenzoesäuremethylester (2,1 g), 4-(2-Cyanophenyl)benzylbromid (2,0 g) und K&sub2;CO&sub3; (1,1 g) in DMF (20 ml) wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das mit Essigsäureethylester extrahiert wurde und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde getrocknet und zu einem Sirup, der durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde, eingeengt unter Gewinnung eines gelben Sirups (3,5 g, quantitativ).
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,83(3H,t), 1,15-1,33(2H,m), 1,55-1,70(2H,m), 1,99-2,08(2H,s), 3,98(3H,s), 4,27(1H,d), 5,55(1H,d), 7,07(1H,d), 7,27(2H,d), 7,42-7,56(4H,m), 7,62- 7,70(1H,m), 7,77(1H,d), 8,19(1H,q), 8,61(1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1730, 1610, 1535, 1480, 1435, 1390, 1345, 1285, 1240, 765.
    • Bezugsbeispiel 42 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
  • Zu einem Gemisch aus konzentrierter HCl (4,0 ml) und Methanol (10 ml) wurde tropfenweise 4-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4- yl)methyl-N-valerylamino]-3-nitrobenzoesäuremethylester (3,5 g) gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde unter Rühren Eisenpulver in Portionen gegeben und für 1 Stunde bei 70 bis 80ºC gerührt, gefolgt von Abfiltrieren eines unlöslichen Stoffes. Das Filtrat, das in Essigsäureethylester gelöst wurde, wurde eingeengt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Sirup wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Gewinnung eines gelben Sirups (1,7 g, 53 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,45(2H,se), 1,79-1,94(2H,m), 2,89(2H,t), 3,94(3H,s), 5,44(2H,s), 7,15(2H, d), 7,27(1H,d), 7,42-7,54(4H,m), 7,65(1H,dt), 7,77(1H,dd), 7,97(1H,dd), 8,50(1H,dd).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1720, 1615, 1480, 1440, 1400, 1335, 1300, 1280, 1210, 755.
    • Bezugsbeispiel 43 2-Butyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N- valerylamino]-3-nitrobenzoesäuremethylester (1,7 g), Natriumazid (3,9 g) und Ammoniumchlorid (3,2 g) in DMF (17 ml) wurde bei 115ºC für 5 Tage gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit 1N HCl neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu Rohkristallen gereinigt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab farblose Nadeln (0,67 g, 34 %), Fp. 134 bis 136ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,19 5,72 17,67
  • gefunden : 68,46 5,77 17,31
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,83(3H,t), 1,18-1,37(2H,m), 1,50-1,65(2H,m), 2,38(2H,t), 3,90(3H,s), 5,24(2H,s), 6,68(2H, d), 6,91(2H,d), 7,06(1H,d), 7,28-7,33(1H,m), 7,54-7,69(3H,m), 7,87(1H,dd), 8,00(1H,dd).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1720, 1615, 1515, 1435, 1410, 1340, 1300, 1280, 1220, 1085, 770, 750.
    • Bezugsbeispiel 44 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-5-carbonsäuremethylester (0,3 g) in Methanol (3 ml), enthaltend 2N NaOH (1 ml), wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit 1N HCl angesäuert unter Erhalt von Kristallen. Umkristallisation aus Acetonitril-Methanol ergab farblose Kristalle (0,23 g, 83 %), Fp. 180 bis 182ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,16 5,49 19,08
  • gefunden : 68,43 5,27 18,88
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,88(3H,t), 1,28-1,46(2H, m), 1,63-1,78(2H,m), 2,89(2H,t), 5,58(2H,s), 7,07(4H,s) 7,47-7,70(SH,m), 7,86(1H,dd), 8,18(1H,s).
    • Bezugsbeispiel 45 3-Valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Aminobenzoesäuremethylester (6,0 g) und Triethylamin (4,5 g) in Methylenchlorid (90 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Valerylchlorid (4,8 g) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen und Einengen zur Trockne. Das Konzentrat wurde aus Essigsäureethylester-Hexan unter Gewinnung farbloser Prismen (8,1 g, 87 %), Fp. 101 bis 102ºC kristallisiert.
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,2-1,9(4H,m), 2,37 (2H,t), 3,90(3H,s), 7,36(1H,t), 7,5(1H,br s), 7,70- 7,95(2H,m), 8,03(1H,t).
    • Bezugsbeispiel 46 4 -Nitro-3-Valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Valerylaminobenzoesäuremethylester (2,3 g) in Essigsäureanhydrid (12 ml) wurde tropfenweise rauchende Salpetersäure (1,4 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Zu dem Gemisch wurde 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben und für 2 Stunden gerührt. Zu den Reaktionsgemisch wurde Eiswasser gegeben, das mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Gewinnung eines braunen Öls (1,0 g, 36 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,96(3H,t), 1,1-1,9(4H,m), 2,51(2H,t), 3,96(3H,s), 7,80(1H,dd), 8,26(1H,d), 9,41(1H,d), 10,23(1H,br s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3380, 1730, 1615, 1590, 1535, 1500, 1440, 1420, 1325, 1310, 1280, 1250, 1210, 1160, 1110, 1070, 845, 775, 740.
    • Bezugsbeispiel 47 3-[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valerylamino]-4- nitrobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-Nitro-3-valerylaminobenzoesäuremethylester (1,0 g), 4-(2-Cyanophenyl)benzylbromid (0,97 g) und Kaliumcarbonat (0,55 g) in DMF (10 ml) wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Gewinnung eines schwach gelben Öls (1,24 g, 73 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR(200mhz, CDCl&sub3;) δ: 0,84(3H,t), 1,17-1,30(2H,m) 1,56-1,71(2H,m), 1,80-2,08(2H,m), 3,92(3H,s), 4,43(1H,d), 5,37(1H,d), 7,26(2H,d), 7,40-7,51(4H,m), 7,60-7,69(2H,m) 7,75(1H,d), 7,97(1H,d), 8,16(1H,dd).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1735, 1675, 1600, 1580, 1530, 1480, 1435, 1420, 1390, 1350, 1285, 1220, 1200, 1115, 1090, 825, 775, 765.
    • Bezugsbeispiel 48 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-6-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-[N-(21-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valerylamino]-4-nitrobenzoesäuremethylester (1,2 g) in Methanol (10 ml) mit konzentrierter HCl (1,3 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Eisenpulver (0,45 g) in Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 70 bis 80ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser, das mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht wurde, und Essigsäureethylester gegeben. Niederschläge wurden anschließend abfiltriert. Die von dem Filtrat abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. So erhaltene Rohkristalle wurden aus Essigsäureethylester zu farblosen Nadeln (0,5 g, 45 %) Fp. 166 bis 167ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 76,57 5,95 9,92
  • gefunden : 76,39 6,05 9,79
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,35-1,54(2H,m), 1,79-1,94(2H,m), 2,88(2H,t), 3,92(3H,s), 5,47(2H,s), 7,14(2H, d), 7,40-7,53(4H,m), 7,60-7,68(1H,m), 7,74-7,80(2H,m), 7,96- 8,02(2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2210, 1715, 1620, 1580, 1510, 1480, 1460, 1425, 1410, 1340, 1325, 1280, 1270, 1250, 1230, 1185, 1105, 1080, 770, 760, 745.
    • Bezugsbeispiel 49 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-6-carbonsäuremethylester (0,5 g), Natriumazid und Ammoniumchlorid (1,15 g) in DMF (5 ml) wurde bei 115ºC für 3,5 Tage gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser, das mit 1N HCl angesäuert wurde, gegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. So erhaltene Rohkristalle wurden aus Essigsäureethylester - Methanol unter Erhalt farbloser Kristalle (0,23 g, 41 %) Fp. 224 bis 225ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,98 5,66 17,88
  • gefunden : 68,89 5,68 17,66
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,26-1,45(2H, m), 1,63-1,78(2H,m), 2,85(2H,t), 3,85(3H,s), 5,62(2H,s), 7,00 (2H,d), 7,07(2H,d), 7,48-7,70(5H,m), 7,82(1H,dd), 8,14(1H,s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1725, 1460, 1450, 1435, 1340, 1265, 1235, 775, 760, 745.
    • Bezugsbeispiel 50 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-6-carbonsäure
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-6-carbonsäuremethylester (0,1 g) in Methanol (5 ml), enthaltend 1N NaOH (0,5 ml), wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und zu dem Rückstand wurde 1N HCl (0,5 ml) gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. So erhaltene Rohkristalle wurden aus Methanol - Essigsäureethylester unter Gewinnung farbloser Kristalle (60 mg, 58 %) Fp. 258 bis 259ºC (Zersetzung) umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 1/2EtOAc:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,73 5,68 16,92
  • gefunden : 67,79 5,50 16,89
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,27-1,45(2H, m), 1,63-1,79(2H,m), 2,85(2H,t), 5,60(2H,s), 7,00(2H,d), 7,08 (2H,d) 7,48(SH,m), 7,84(1H,dd), 8,11(1H,s).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1730, 1460, 1410, 1335, 1285, 1265, 1225, 780, 760.
    • Bezugsbeispiel 51 2-Amino-5-methylbenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-methylbenzoesäure (10 g) in Methanol (50 ml), enthaltend konzentrierte Schwefelsäure (5,5 ml), wurde für 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter Gewinnung eines schwach braunen Öls (8,1 g, 74 %) eingeengt.
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;) δ: 2,24(3H,s), 3,89(3H,s), 5,55 (2H,s), 6,59(1H,d), 7,10(1H,dd), 7,68(1H,d).
    • Bezugsbeispiel 52 5-Methyl-2-valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-methylbenzoesäuremethylester (8,1 g) und Triethylamin (6,0 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Valerylchlorid (6,5 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne zu einem schwach braunen Öl (12,8 g, 99 %) abgedampft.
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,95(3H,t), 1,2-1,9(4H,m), 2,33(3H,s), 2,43(2H,t), 3,93(3H,s), 7,34(1H,dd), 7,82(1H,d), 8,62(1H,d).
    • Bezugsbeispiel 53 5-Methyl-3-nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einem Gemisch aus 5-Methyl-2-valerylaminobenzoesäuremethylester (12,8 g) in Essigsäureanhydrid (5,9 g) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung rauchende Salpetersäure (6,7 ml) gegeben, gefolgt von Rühren für 3 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedamptt und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylether umkristallisiert und ergaben farblose Kristalle (8,5 g, 60 %), Fp. 59 bis 60ºC.
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) 6: 0,94(3H,t), 1,31-1,50(2H,m), 1,63-1,78(2H,m), 2,43(2H,t), 3,95(3H,s), 7,90(1H,d), 8,00(1H, d), 10,16(1H,s).
    • Bezugsbeispiel 54 2-[[N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valeryl]amino]- 5-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5-Methyl-3-nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester (5,89 g), 4-(2-Cyanophenyl)benzylbromid (5,44 g) und Kaliumcarbonat (3,0 g) in DMF (50 ml) wurde für 15 Stunden bei 50ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das mit Essigsäureethylester extrahiert wurde und die organische Schicht wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. So erhaltene Kristalle wurden aus Essigsäureethylester - Hexan unter Gewinnung farbloser Kristalle (3,1 g, 32 %), Fp. 141 bis 142ºC umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,85(3H,t), 1,17-1,36(2H,m), 1,60-1,75(2H,m), 2,05-2,15(2H,m), 2,49(3H,s), 3,64(3H,s), 4,62(1H,d), 4,94(1H,d), 7,21(2H,d), 7,38-7,50(4H,m), 7,59- 7,68(1H,m), 7,73-7,77(3H,m), 7,89(1H,m).
    • Bezugsbeispiel 55 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-methylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-[[N-(21-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valeryl]amino]-5-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (3,1 g) in einem Gemisch aus konzentrierter HCl (4,4 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter Rühren Eisenpulver (1,6 g) in Portionen gegeben. Das Gemisch wurde für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Gewinnung eines schwach braunen Öls (2,8 g, quantitativ).
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,95(3H,t), 1,37-1,56(2H,m), 1,79-1,94(2H,m), 2,47(3H,s), 2,90(2H,t) 3,71(3H,s), 5,79(2H, s), 6,96(2H,d), 7,39-7,46(5H,m), 7,58-7,66(1H,m), 7,73-7,77 (2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1720, 1520, 1480, 1435, 1410, 1305, 1245, 1215, 1195, 1110, 1040, 780, 760.
    • Bezugsbeispiel 56 2-Amino-6-methylbenzoesäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 51 hergestellt.
  • Öl (Ausbeute 82 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,34(3H,t), 2,43(3H,s), 4,35 (2H,q), 5,06(2H,br s), 6,50(2H,d), 7,07(1H,t).
    • Bezugsbeispiel 57 6-Methyl-2-valerylaminobenzoesäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 52 hergestellt.
  • Fp. 56 bis 57ºC (Ausbeute 70 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,39(3H,t), 1.18- 1,87(4H,m), 2,37(2H,t), 2,46(3H,s), 4,41(2H,q), 6,94(1H,d), 8,27(1H,d), 7,32(1H,t), 9,69(1H,br s).
    • Bezugsbeispiel 58 6-Methyl-3-nitro-2-valerylaminobenzoesäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß den Verfahren von Bezugsbeispiel 53 hergestellt.
  • Fp. 103 bis 104ºC (Ausbeute 52 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,35(3H,t), 1,17- 1,85(4H,m), 2,38(2H,t), 2,49(3H,s), 4,38(2H,q), 7,14(1H,d), 7,97(1H,d).
    • Bezugsbeispiel 59 6-Methyl-3-nitro-2-[[2'-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-valeryl]aminobenzoesäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 54 hergestellt.
  • Öl (Ausbeute 80 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,86(3H,t), 1,34(3H,t), 1,20- 1,45(2H,m), 1,60-1,78(2H,m), 2,14(2H,t), 2,40(3H,s), 4,09(1H, d), 5,28(1H,d), 4,23-4,42(2H,m), 6,81-6,96(10H,m), 7,19-7,53 (13H,m), 7,69(1H,d), 7,88(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 60 2-Amino-5-chlorbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-benzoesäure (25,5 g) in Methanol (300 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wozu Wasser (300 ml) gegeben wurde, gefolgt von Neutralisation mit Kaliumcarbonat. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und extrahiert, anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert unter Erhalt von rohen Kristallen. Umkristallisation aus i-Propylether - Benzol ergab schwach gelbe Kristalle (17,1 g, 63 %), Fp. 68 bis 70ºC.
    • Bezugsbeispiel 61 5-Chlor-2-valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorbenzoesäurenethylester (15 g) und Triethylainin (12 ml) in Methylenchlorid (150 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung Valerylchlorid (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Gewinnung von schwach gelben Kristallen (13,4 g, 61 %), Fp. 48 bis 49ºC.
    • Bezugsbeispiel 62 5-Chlor-3-nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-2-valerylaminobenzoesäuremethylester (13,4 g) in Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung rauchende Salpetersäure gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, wozu Wasser gegeben wurde. Das Gemisch wurde stehengelassen unter Erhalt von Kristallen. Umkristallisation aus Isopropylether ergab schwach gelbe Kristalle (9,5 g, 61 %), Fp. 84 bis 85ºC.
    • Bezugsbeispiel 63 5-Chlor-2-[[N-(2'cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-valeryl]amino]3-nitrobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-3-nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester (3,15 g), 4-(2-Cyanophenyl)benzylbromid (2,8 g) und Kaliumcarbonat (1,8 g) in DMF (50 ml) wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgenisch wurde zur Trockne eingeengt und das Konzentrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Erhalt von Kristallen. Umkristallisation aus Essigsäureethylester - Benzol ergab farblose Kristalle (4,0 g, 79 %), 137 bis 138ºC.
    • Bezugsbeispiel 64 5-Chlor-3-nitro-2-[[2'-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-valeryliaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-3-nitro-2-valerylaminobenzoesäuremethylester (0,93 g) in DMF (10 ml) wurden Kaliumcarbonat (0,5 g) und N-Triphenylmethyl-5-[2'-(4-brommethyl)biphenylmethyl]tetrazol (1,84 g) gegeben. Das Gemisch wurde für 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (3,8 g) wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu schwach gelben Kristallen (1,89 g, 82 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,86(3H,t), 1,17-1,35(2H,m) 1,56-1,80(2H,m), 2,03-2,10(2H,m), 3,63(3H,s), 4,41(1H,d), 4,82(1H,d), 6,76-6,98(IOH,m), 7,20-7,54(12H,m), 7,88(1H,d), 7,90-7,93(1H,m), 7,98(1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1750, 1690, 1555, 1295, 1270, 1225, 760, 710.
    • Bezugsbeispiel 65 2-Butyl-5-chlor-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]- benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-2-[N-(2'-cyanobiphenyl-4- yl)methyl-N-valeryl]amino-3-nitrobenzoesäuremethylester (3,33 g) in einem Gemisch aus konzentrierter HCl (4 ml) und Methanol (50 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Eisenpulver (95 % Reinheit, 1,1 g) in Portionen gegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden bei 80ºC gerührt. Anschließend wurden unlösliche Stoffe abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Essigsäureethylester - Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, das getrocknet und eingeengt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Gewinnung farbloser Nadeln (1,83 g, 61 %).
  • ¹H-NMR(200 MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,96(3H,t), 1,38-1,57(2H,m) 1,80-1,95(2H,m), 2,92(2H,t), 3,72(3H,s), 5,79(2H,s), 6,94(2H, d), 7,41-7,49(4H,m), 7,59-7,63(1H,m), 7,73-7,78(1H,m), 7,61 (1H,d), 7,91(1H,d).
    • Bezugsbeispiel 66 2-Carboxy-3-nitrobenzoesäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Nitrophthalsäure (35 g) in Ethanol (300 ml), enthaltend konzentrierte Schwefelsäure (20 ml), wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Eiswasser (700 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel abdestilliert und es wurde ein festes Produkt (29 g, 74 %) erhalten, das ohne weitere Reinigung in der anschließenden Reaktion eingesetzt wurde.
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,43(3H,t) 4,47(2H,q), 7,70 (1H,t), 8,40(2H,d), 9,87(1H,br s).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.
    • Bezugsbeispiel 67 2-t-Butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoesäureethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Carboxy-3-nitrobenzoesäureethylester (23,9 g) und Thionylchlorid (12 ml) in Benzol (150 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingeengt und ergab ein Säurechlorid (26 g, quantitativ), das in Methylenchlorid (20 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Natriumazid (9,75 g) in DMF (20 ml) unter heftigen Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Ether- Hexan (3 ml : 1200 ml) und Wasser (250 ml) gegossen und das gesamte Gemisch wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in t-Butanol (200 ml) gelöst und die Temperatur der Lösung wurde unter langsamen Rühren ansteigenlassen, gefolgt von Erhitzen für 2 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein Öl (30 g).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,40(3H,t), 1,53(9H,s), 4,43 (2H,q), 7,23(1H,t), 8,03-8,27(2H,m), 9,70(1H,br s).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3320, 2980, 1740, 1700, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.
    • Bezugsbeispiel 68 2-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino-3-nitrobenzoesäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2-t-Butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoesäureethylester (20 g) in THF (50 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung Natriumhydrid (60 % in Öl, 2,8 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurden dann 4-(2-Cyanobiphenyl)methylbromid (18 g) und Kaliumjodid (0,36 g) gegeben, gefolgt von Rühren für 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser (250 ml) und Ether (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zu einem gelben Öl eingeengt, das in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (60 ml) und Methylenchlorid (40 ml) gelöst wurde und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und zu dem Konzentrat wurde Ethylether (200 ml) gegeben unter Erhalt von Kristallen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet zu schwach gelben Kristallen (22,1 g, 85 %), Fp. 119 bis 120ºC.
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;) δ: 1,37(3H,t), 4,23(2H,s), 4,37 (2H,q), 6,37(1H,t), 7,33-7,83(9H,m), 7,97-8,20(2H,m)
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1125, 1105, 755.
    • Bezugsbeispiel 69 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminobenzoesäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino-3-nitrobenzoesäureethylester (5,5 g) in THF (50 ml) wurde Raney-Nickel (5 g) gegeben. Katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einen gelben Öl (5 g, quantitativ) eingeengt.
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;-D&sub2;O) δ: 1,30(3H,t), 4,23(2H,s) 4,27(2H,q), 6,87-7,03(2H,m), 7,33-7,87(9H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 3435, 3350, 2980, 1690, 1615, 1465, 1365, 1280, 1240, 1215, 1190, 1065, 755.
    • Bezugsbeispiel 70 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylibenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyljbenzoesäureethylester (0,31 g) und Buttersäureimidoethylester (0,18 g) in Ethanol (2 ml) wurde für 2 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und das Konzentrat wurde mit Essigsäureethylester und einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu Kristallen eingeengt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester - Hexan ergab schwach gelbe Nadeln (0,22 g, 60 %), Fp. 112 bis 114ºC.
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,20(3H,t), 1,33- 2,07(4H,m), 2,90(2H,t), 4,20(2H,q), 5,87(2H,s), 7,00(2H,d) 7,17-8,03(9H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1725, 1480, 1450, 1420, 1400, 1285, 1255, 1245, 1190, 1110, 750.
    • Bezugsbeispiel 71 2-Butyl-1-[(2'-cyanobinhenyl-4-yl)methyl]-7-(hydroxymethyl)benzimidazol
  • Zu einer Lösung von 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (10 g) und NaBH&sub4; (2,2 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise Methanol (19 ml) innerhalb von 80 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde für weitere 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgenisch wurde zur Trockne eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde Wasser gegeben und mit konzentrierter HCl neutralisiert. Die sich so abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Umkristallisation aus Methanol ergab farblose Nadeln (8,8 g, 93 %), Fp. 203 bis 204ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 78,96 6,37 10,62
  • gefunden : 79,24 6,36 10,69
  • NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,36-1,55(2H,m), 1,79-1,95(2H,m), 2,85(2H,t), 4,66(2H,d), 5,82(2H,s), 7,04(2H, d), 7,10(1H,dd), 7,18-7,26(1H,m), 7,40-7,52(4H,m), 7,64(1H, dt).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3200, 2210, 1510, 1480, 1455, 1425, 1410, 1280, 1015, 765, 750.
    • Bezugsbeispiel 72 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-(chlormethyl)benzimidazol
  • Zu einer Lösung von 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)methyl]-7-(hydroxymethyl)benzimidazol (5,4 g) und Thionylchlorid (8,3 g) in Chloroform (80 ml) wurde eine katalytische Menge an DMF (ein Tropfen) gegeben, dann wurde das Gemisch für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen und Einengen zur Trockne. Das Konzentrat wurde aus Essigsäureethylester-Hexan unter Erhalt farbloser Nadeln (5,3 g, 92 %), Fp. 144 bis 145ºC unkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 75,44 5,84 10,15
  • gefunden : 75,29 5,87 10,04
  • NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,96(3H,t), 1,38-1,57(2H,m), 1,82-1,97(2H,m), 2,88(2H,t), 4,60(2H,s), 5,78(2H,s), 7,07(2H, d), 7,14(1H,dd), 7,21(1H,d), 7,41-7,54(4H,m), 7,60-7,69(1H, m), 7,75-7,84(2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2210, 1515, 1480, 1450, 1425, 1400, 1350, 1280, 760, 745, 690.
    • Bezugsbeispiel 73 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-(cyanomethyl)benzimidazol
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-(chlormethyl)benzimidazol (0,83 g) und Natriumcyanid (0,12 g) in DMF (10 ml) wurde für 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester zu farblosen Prismen (0,76 g, 94 %), Fp. 180 bis 181ºC umkristallisiert.
  • Elenentaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub4;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 80,17 5,98 13,85
  • gefunden : 80,22 6,17 13,69
    • Bezugsbeispiel 74 [[2-Butyl-1-(2'-cyanobinhenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-yl]essigsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-(cyanomethyl)benzimidazol (0176 g) in 3,5 N Chlorwasserstoff in Ethanol (10 ml) wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, das mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat basisch gemacht wurde, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem farblosen Öl (0,9 g, quantitativ) gereinigt.
  • NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,23(3H,t), 1,37- 1,55(2H,m), 1,80-1,95(2H,m), 2,85(2H,t), 3,65(2H,s), 4,10(2H, q), 5,73(2H,s), 7,01-7,07(3H,m), 7,21(1H,t), 7,74-7,68(5H,m), 7,71-7,78(2H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2210, 1730, 1510, 1475, 1435, 1400, 1365, 1350, 1275, 1040, 760, 735.
    • Bezugsbeispiel 75 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl)]-7-methylbenzimidazol
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylj-7-(chlormethyl)benzimidazol (0,62 g), Tributylzinnhydrid (3,0 g) und Perbenzoesäure (katalytische Menge) in Toluol (20 ml) wurde für 5,5 Stunden unter Rückfluß in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und aus Essigsäureethylester - Hexan zu farblosen Kristallen (0,5 g, 88 %), Fp. 115 bis 116ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 82,29 6,64 11,07
  • gefunden : 82,30 6,74 10,94
  • NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,35-1,53(2H,m), 1,77-1,92(2H,m), 2,51(3H,s), 2,82(2H,t), 5,64(2H,s), 6,94(1H, d), 7,05(2H,d), 7,15(1H,t), 7,41-7,53(4H,m), 7,60-7,68(2H,m) 7,76(1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2210, 1595, 1515, 1480, 1460, 1415, 1400, 1345, 1280, 780, 760, 740.
    • Bezugsbeispiel 76 2-Butyl-1-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxybenzimidazol
  • Zu einer Lösung von 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)methyl]-7-methoxybenzimidazol (1,2 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Bortribromid (1,7 g) bei -72ºC in Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wozu Wasser gegeben wurde, gefolgt von Rühren für eine weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6N NaOH basisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt.
  • So erhaltene Rohkristalle wurden aus Essigsäureethylester - Hexan zu farblosen Prismen (0,69, 63 %), Fp. 185 bis 186ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 78,71 6,08 11,02
  • gefunden : 78,70 6,07 11,01
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,81(3H,t), 1,22-1,42(2H,m), 1,66-1,81(2H,m), 2,80(2H,t), 5,81(2H,s), 6,71(1H,d), 7,00(1H, t), 7,19-7,26(3H,m), 7,38-7,50(4H,m), 7,61(1H,m), 7,74(4H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2210, 1615, 1590, 1500, 1475, 1440, 1410, 1365, 1290, 1195, 1160, 1065, 780, 755, 725.
    • Bezugsbeispiel 77 2-Methoxy-6-nitroanilin
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-3-nitrophenol (7,7 g) und Kaliumcarbonat (7,6 g) in DMF (15 ml) wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Methyljodid (7,8 g) dazugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden Rohkristalle erhalten. Umkristallisation aus Isopropylether ergab orange Prismen (6,9 g, 82 %), Fp. 76 bis 77ºC.
    • Bezugsbeispiel 78 N-(2-Methoxy-6-nitrophenyl)valeroanid
  • Zu einem Gemisch aus 2-Methoxy-6-nitroanilin (5,9 g) in Valeriansäureanhydrid (14 g) wurde eine katalytische Menge konzentrierter Schwefelsäure gegeben und für 1,5 Stunden bei 130 bis 140ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das mit 6N NaCH basisch gemacht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchronatographie gereinigt. So erhaltene Rohkristalle wurden aus Essigsäureethylester-Hexan zu farblosen Kristallen (3,2 g, 36 %), Fp. 113 bis 114ºC umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,95(3H,t), 1,33-1,51(2H,m), 1,64-1,79(2H,m), 2,42(2H,t), 3,94(3H,s), 7,14(1H,dd), 7,26 (1H,t), 7,51(1H,dd), 7,64(1H,brs).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3300, 1670, 1600, 1590, 1545, 1520, 1485, 1460, 1430, 1360, 1275, 1055, 800, 735.
    • Bezugsbeispiel 79 N-(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl-N-(2-methoxy-6-nitrophenyl)valeramid
  • Zu einer Lösung von N-(2-Methoxy-6-nitrophenyl)valeranid (3, 2 g) in DMF (15 ml) wurde unter Eiskühlung Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,61 g) gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt und 4-(2-Cyanophenyl)benzylbromid (3,5 g) wurde dazugegeben, gefolgt von Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und ergab ein gelbes Öl (5,8 g, quantitativ).
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,84(3H,t), 1,12-1,35(2H,m), 1,56-1,70(2H,m), 1,91-2,23(2H,m), 3,61(3H,s), 4,42(1H,d), 5,20(1H,d), 7,03-7,12(1H,m), 7,22(2H,d), 7,34-7,49(6H,m), 7,63(1H,m), 7,74(1H,d).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1670, 1535, 1480, 1390, 1275, 1050, 800, 760, 730.
    • Bezugsbeispiel 80 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-methoxybenzimidazol
  • Zu einer Lösung von N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-(2-methoxy-6-nitrophenyl)valeranid (5,8 g) in Methanol (50 ml) und konzentrierter HCl (7 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Eisenpulver (2,3 g) in Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Essigsäureethylester und Wasser, das mit 6N NaOH basisch gemacht wurde, gegeben. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde 2 Schichten bilden lassen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester - Hexan unter Gewinnung farbloser Prismen (4,1 g, 80 %) Fp. 127 bis 128ºC umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 0,91(3H,t), 1,32-1,51(2H,m), 1,73-1,89(2H,m), 2,79(2H,t), 3,83(3H,s), 5,71(2H,s), 6,69(1H, 7,11-7,19(3H,m), 7,38-7,51(5H,m), 7,63(1H,m), 7,76(1H,d)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2210, 1605, 1585, 1505, 1480, 1460, 1445, 1420, 1400, 1280, 1255, 1090, 770, 720.
    • Bezugsbeispiel 81 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-methoxymethylbenzimidazol
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-hydroxymethylbenzimidazol (0,79 g), Thionylchlorid (0,36 g) und DMF (katalytische Menge) in Chloroform (20 ml) wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Natriummethoxid (4,9 M Methanollösung, 2 ml) gegeben, gefolgt von Erhitzen für 6 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und ergab ein Öl (0,48 g, 59 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,92(3H,t), 1,20-2,05(4H,m), 2,84(2H,t), 3,30(3H,s), 4,34(2H,s), 5,74(2H,s), 6,90-7,90 (11H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1520, 1480, 1460, 1440, 1425, 1280, 1190, 760.
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Bezugsbeispiele 82 bis 84) wurden gemäß den Verfahren für Bezugsbeispiel 32 hergestellt.
    • Bezugsbeispiel 82 2-[N-Acetyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino-3- nitrobenzoesäureethylester
  • Öl
  • ¹H-NMR(90mhz,CDCl&sub3;) δ: 1,30(3H,t), 1,97(3H,s), 4,17 (1H,d) 4,83(1H,d), 7,17-8,17(11H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2985, 2230, 1730, 1675, 1600, 1540, 1390, 1365, 1285, 770.
  • Bezugsbeispiel 83
    • 2-[N-Propionyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino- 3-nitrobenzoesäureethylester
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,13(3H,t), 1,27(3H,t), 2,17 (2H,q), 4,13(2H,q), 4,77(1H,d), 4,83(1H,d), 7,10-8,17(11H,m)
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2985, 2220, 1730, 1675, 1600, 1535, 1480, 1445, 1390, 1350, 1290, 1265, 1210, 770.
    • Bezugsbeispiel 84 2-[N-Isobutyryl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]amino-3-nitrobenzoesäureethylester
  • Öl
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,07(3H,d), 1,13(3H,d), 1,30 (3H,t), 2,03-2,47(1H,m), 4,20(2H,q), 4,70(1H,d), 5,13(1H,d), 7,17-8,27(1H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2980, 2220, 1730, 1670, 1590, 1530, 1480, 1390, 1350, 1285, 1260, 1240, 1205, 765.
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Bezugsbeispiele 85 bis 87) wurden gemäß dem Verfahren für Bezugsbeispiel 33 hergestellt.
    • Bezugsbeispiel 85 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-methylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Fp. 167 bis 168ºC (Ausbeute 81 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,20(3H,t), 2,63(3H,s), 4,20 (2H,q), 5,83(2H,s), 7,00(2H,d), 7,17-7,97(9H,m).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 2220, 1705, 1395, 1280, 1265, 1210.
    • Bezugsbeispiel 86 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Fp. 163 bis 164ºC (Ausbeute 76 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,20(3H,t), 1,47(3H,t), 2,93 (2H,q), 4,20(2H,q), 5,83(2H,s), 6,97(2H,d), 7,17-8,00(9H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1720, 1480, 1450, 1420, 1400, 1380, 1280, 1250, 1200, 1145, 1110.
    • Bezugsbeispiel 87 1-[(2'-Cyanobinhenyl-4-yl)methyl]-2-isopropylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Fp. 107 bis 108ºC (Ausbeute 77 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,17(3H,t), 1,43(6H,d), 3,03- 3,47(1H,m), 4,17(2H,q), 5,87(2H,s), 6,93(2H,d), 7,17-7,80 (8H,m), 7,97(1H,d).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2220, 1730, 1440, 1400, 1280, 1250, 1205, 1140, 1110, 765, 740.
    • Bezugsbeispiel 88 2-Chlormethyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminobenzoesäureethylester (1,0 g) und Triethylamin (0,3 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Chloracetylchlorid (0,24 ml) in Portionen gegeben. Das Gemisch wurde für 13 Stunden rührenlassen und dann zur Trockne unter Erhalt eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und in EtOH (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde konzentrierte HCl (1 ml) gegeben und die Lösung wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne zu einem Rückstand eingedanpft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1N NaOH basisch gemacht und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu Kristallen eingedampft.
  • Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Isopropylether ergab farblose Kristalle (0,88 g, 76 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,21(3H,t), 4,21(2H,q), 4,83 (2H,s), 6,02(2H,s), 7,02(2H,d), 7,29-7,49(SH,m), 7,58-7,79 (3H,m), 8,00(1H,dd).
    • Eezugsbeispiel 89 1-[(2'-Cyanobinhenyl-4-yl)methyl]-2-methoxymethylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,8 g) und NAOME (1,08 g, 28 %-ige Lösung in Methanol) in Methanol (15 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne zu einem Rückstand eingedampft und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2;-H&sub2;O gelöst. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einen Sirup eingedanpft. Der Sirup wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem gelben Sirup (0,4 g, 52 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 3,43(3H,s), 3,72(3H,s), 4,78 (2H,s), 5,97(2H,s), 6,99(2H,d), 7,25-7,49(SH,m), 7,55-7,77 (3H,m), 7,99(1H,dd).
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Bezugsbeispiele 90 bis 93) wurden durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Bezugsbeispiel 89 hergestellt.
    • Bezugsbeispiel 90 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethoxymethylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Schwach brauner Sirup (92 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,16(3H,t), 1,23(3H,t), 3,59 (2H,q), 4,21(2H,q), 4,82(2H,s), 5,99(2H,s), 6,99(2H,d), 7,24- 7,45(5H,m), 7,55-7,75(3H,m), 7,98(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 91 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-methylthiomethylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Schwach gelber Sirup (72 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,20(3H,t), 2,18(3H,s), 3,90 (2H,s), 4,20(2H,q), 5,96(2H,s), 7,01(2H,d), 7,23-7,35(1H,m) 7,37-7,50(4H,m), 7,59-7,80(3H,m), 7,97(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 92 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-ethylthiomethylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Schwach brauner Sirup (88 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,20(3H,t), 1,27(3H,t), 2,62 (2H,q), 3,96(2H,s), 4,20(2H,q), 6,00(2H,s), 7,01(2H,d), 7,29 (1H,t), 7,38-7,49(4H,m), 7,57-7,78(3H,m), 7,96(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 93 2-Acetoxymethyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Schwach brauner Sirup (99 %)
    • Bezugsbeispiel 94 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)nethyl]aminobenzoesäureethylester (5 g) und NaH (60 % in Öl, 1,62 g) in Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne zu einem Sirup eingeengt, der in gesättigte wässerige NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml) gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem kristallinen Produkt eingedampft. Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Hexan ergab farblose Kristalle (3,9 g, 82 %), Fp. 106 bis 108ºC.
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 3,B1(3H,s), 3,97(2H,br s), 4,23(2H,s), 6,40(1H,br s), 6,88-6,91(2H,m), 7,34-7,55(7H,m) 7,64(1H,dt), 7,77(1H,dd).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.
    • Bezugsbeispiel 95 2-(2-Chlorethyl)-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Zu einer kalten Lösung von 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminobenzoesäuremethylester (0,5 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde tropfenweise 3-Chlorpropionylchlorid (0,15 ml) gegeben. Das Reaktionsgenisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann zur Trockne zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml), enthaltend konzentrierte HCl (0,5 ml), gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne zu einem Rückstand eingeengt, der in CH&sub2;Cl&sub2;-H&sub2;O gelöst wurde. Die wässerige Schicht wurde basisch gemacht und dann extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem schwach braunen Sirup (0,7 g, 100 %) eingeengt.
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 3,37(2H,t), 3,74(3H,s), 4,09 (2H,t), 5,87(2H,s), 7,00(2H,d), 7,29(1H,t), 7,39-7,81(7H,m) 7,97(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 96 1-[(2'-Cyanobinhenyl-4-yl)methyl]-2-(2-methoxyethyl)benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-(2-Chlorethyl)-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (1,0 g) und K&sub2;CO&sub3; (0,25 g) in Methanol (30 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und ein unlöslicher Stoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und der erhaltene Sirup wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem schwach gelben Sirup (0,45 g, 59 %) gereinigt.
  • ¹H-NMR(200mhz,CDCl&sub3;) δ: 3,19(2H,t), 3,34(3H,s), 3,72 (3H,s), 3,92(2H,t), 5,88(2H,s), 7,00(2H,d), 7,26(1H,t), 7,40- 7,48(4H,m), 7,56-7,76(3H,m), 7,95(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 97 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-(2-methylthioethyl)benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise zu Bezugsbeispiel 96 hergestellt.
  • Farbloses Pulver (1,1 g, 93 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 2,14(3H,s), 3,02-3,11(2H,m), 3,16-3,25(2H,m), 3,74(3H,s), 5,86(2H,s), 7,00(2H,d), 7,28(1H, t), 7,39-7,49(4H,m), 7,58-7,78(3H,m), 7,97(1H,dd).
    • Bezugsbeispiel 98 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-(N,N-dimethylaminomethyl)benzimidazol
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-7-(chlormethyl)benzimidazol (0 65 g) und Dimethylamin (50 %-ige wässerige Lösung, 1,5 ml) in Ethanol (3 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß für 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt und ein erhaltener Sirup wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem Sirup eingeengt, der durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde, zu einem farblosen Sirup (0,4 g, 63 %).
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,92(3H,t), 1,35-1,53(2H,m), 1,81-1,94(2H,m), 2,16(6H,s), 2,80(2H,t), 3,34(2H,s), 6,00(2H, s), 6,95-7,01(3H,m), 7,16(1H,t), 7,39-7,50(4H,m), 7,62(1H,m) 7,73-7,77(2H,m).
  • IR (rein) cm&supmin;¹: 2210, 1515, 1480, 1460, 1440, 1405, 1360, 1330, 1275, 1005, 840, 785, 760.
    • Bezugsbeispiel 99 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-sec-butylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 3-Amino-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]aminobenzoesäureethylester (1,1 g) und 2-Methylbuttersäureanhydrid (0,56 g) in Pyridin (2 ml) wurde bei 115ºC für 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) digeriert und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einen Sirup eingeengt. Der Sirup wurde in Ethanol (15 ml), enthaltend konzentrierte HCl (0,5 ml), gelöst und die Lösung wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Sirup durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und ergab einen schwach gelben Sirup (1,2 g, 92 %).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,90(3H,t), 1,20(3H,t), 1,40 (3H,d), 1,50-2,10(1H,m), 4,17(2H,q), 5,87(2H,s), 6,97(2H,d), 7,17-8,03(9H,m).
  • IR (rein) cm&supmin;¹: 2975, 2930, 2875, 2220, 1480, 1445, 1410, 1370, 1280, 1260, 1200, 1140, 1110, 1035, 760.
    • Bezugsbeispiel 100 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-isobutylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Bezugsbeispiel 99 hergestellt.
  • Ein schwach gelber Sirup (quantitativ).
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,03(6H,d) 1,20(3H,t), 2,07- 2,53(1H,m), 2,80(2H,d), 4,17(2H,q), 5,83(2H,s), 6,93(2H,d) 7,13-8,00(9H,m).
  • IR (rein) cm&supmin;¹: 2960, 2215, 1710, 1480, 1400, 1280, 1255, 1200, 1120, 760.
    • Bezugsbeispiel 101 2-Butyl-1-[[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (3,0 g), Triphenylmethylchlorid (1,96 g) und Triethylanin (1,0 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne zu einen festen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem farblosen Pulver (4,25 g, 91 %), Fp. 120 bis 123ºC gereinigt.
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,88(3H,t), 1,26-1,45(2H,m), 1,72-1,88(2H,m), 2,81(2H,t), 5,72(2H,s), 6,63(2H,d), 6,92-6,97(8H,m), 7,12-7,43(13H,m), 7,68(1H,d), 7,78-7,83(1H,m), 7,92(1H,d).
  • IR (rein) cm&supmin;¹: 3050, 2950, 2925, 1690, 1595, 1510, 1490, 1440, 1405, 1275, 1240, 1180, 740, 690.
    • Arbeitsbeispiel 1 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (3,2 g), Natriumazid (7,4 g) und Ammoniumchlorid (6,1 g) in DMF (30 ml) wurde für 4 Tage bei 115ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das auf einen ph von 3 bis 4 mit 1N HCl eingestellt wurde. Erhaltene Rohkristalle (1) wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Essigsäureethylester-Methanol unter Gewinnung farbloser Prismen (2,27 g, 63 %), Fp. 168 bis 169ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,37 5,57 17,86
  • gefunden : 66,04 5,69 17,58
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,88(3H,t), 1,28-1,46(2H, m), 1,65-1,80(2H,m), 2,82(2H,t), 5,85(2H,s), 6,79(2H,d), 7,00 (2H,d), 7,24(1H,t), 7,45(SH,m), 7,83(1H,dd).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1720, 1600, 1510, 1455, 1285, 1255, 1240, 775, 755, 745.
    • Arbeitsbeispiel 2 2-Butyl-1-[[2'-(N-methyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Die in Arbeitsbeispiel 1 erhaltenen Rohkristalle (1) wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Hexan zu farblosen Nadeln (0,17 g, 4,7 %), Fp. 133 bis 135ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,51 5,62 18,01
  • gefunden : 69,47 5,66 17,92
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,35-1,55(2H,m), 1,78-1,93(2H,m), 2,96(2H,t), 3,15(3H,s), 5,82(2H,s), 6,81(2H, d), 6,97(2H,d), 7,25(1H,t), 7,48-7,67(4H,m), 7,80(1H,dd), 7,95(1H,dd).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1715, 1520, 1415, 1290, 1260, 1200, 1125, 780, 750.
    • Arbeitsbeispiel 3 2-Butyl-N-isopropyl-1-[[21-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carboxamid
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (0,71 g) und Diethylcyanophosphat (Reinheit 90 %, 0,82 g) in DMF (6 ml) wurde für 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurden dann Isopropylaminhydrochlorid (0,14 g) und Triethylamin (0,61 g) gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit 1N HCl neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend zur Trockne eingeengt. Umkristallisation der so erhaltenen Rohkristalle aus Methanol-Essigsäureethylester ergab farblose Prismen (0,31 g, 41 %), Fp. 247 bis 249ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub7;O 1/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,91 6,55 19,68
  • gefunden : 69,91 6,30 19,87
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 0,93(6H,d) 1,26-1,44(2H,m), 1,62-1,77(2H,m), 2,80(2H,t), 3,85-3,95(1H, m), 5,67(2H,s), 6,84(2H,d), 6,99(2H,d), 7,16-7,24(2H,m), 7,44 (1H,d), 7,51-7,72(4H,m), 8,27(1H,d)
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1640, 1540, 1510, 1455, 1415, 755, 740.
    • Arbeitsbeispiel 4 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)binhenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-2-natriumsalz
  • 2-Butyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-carbonsäure (0,2 g) wurde zu Methanol (15 ml), enthaltend NaOMe (46 mg), gegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgenisch wurde Toluol (30 ml) gegeben, das unter vermindertem Druck abgedampft wurde unter Erhalt von Kristallen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration zu farblosen, pulverförmigen Kristallen (0,14 g, 62 %), Fp. 255 bis 257ºC (Zersetzung) gesammelt.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub6;Na&sub2;O&sub2; 2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 58,64 4,92 15,78
  • gefunden : 58,98 4,60 15,66
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,85(3H,t), 1,27-1,39(2H, 1,59-1,74(2H,m), 2,69(2H,t), 6,10(2H,s), 6,81(2H,d), 6,98-7,07(3H,m), 7,19-7,53(6H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1610, 1410, 1360, 760.
    • Arbeitsbeispiel 5 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)binhenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurebutylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-carbonsäure (0,47 g) und konzentrierter Schwefelsäure (0,1 ml) in Butanol (10 ml) wurde für 66 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Zu diesem Rückstand wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde auf ph 3 bis 4 mit 1N NaOH eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Hexan ergab farblose Prismen (0,15 g, 29 %), Fp. 192 bis 193ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 70,84 6,34 16,52
  • gefunden : 70,99 6,46 16,25
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,83(3H,t), 0,85(3H,t), 1,18- 1,39(4H,m), 1,45-1,64(4H,m), 2,38(2H,t), 3,99(2H,t), 5,50(2H, t), 6,47(2H,d), 6,79(2H,d), 6,93(1H,d), 7,04(1H,t), 7,27- 7,32(1H,m), 7,50(1H,dd), 7,56-7,68(2H,m), 7,97-8,01(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1710, 1465, 1455, 1415, 1280, 1265, 1125, 760.
    • Arbeitsbeispiel 6 2-Propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Propyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (2,5 g), Natriumazid (3,9 g) und Ammoniumchlorid (3,2 g) in DMF (30 ml) wurde für 5 Tage bei 110ºC bis 120ºC gerührt. Zu den Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und die Lösung wurde angesäuert (pH 3 bis 4), gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie zu Kristallen gereinigt. Umkristallisation aus DMF-Ethanol ergab farblose Kristalle (0,8 g, 23 %), Fp. 275 bis 276ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,10 5,18 18,78
  • gefunden : 67,19 4,95 18,84
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 1,10(3H,t), 1,70-2,20 (2H,m), 3,23(2H,t), 5,97(2H,s), 6,90(2H,d), 7,13(2H,d), 7,47- 7,80(SH,m), 8,03-8,17(2H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3070, 2720, 2440, 1700, 1450, 1410, 1405, 1285, 1235, 1200, 1190, 1120, 755.
    • Arbeitsbeispiel 7 2-Pentyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2- pentylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester (3,25 g), Natriumazid (2,6 g) und Ammoniumchlorid (2,1 g) in DMF (20 ml) wurde für 5 Tage bei 110 bis 120ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, das mit 1N HCl angesäuert wurde (pH 3 bis 4), gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchronatographie zu Kristallen gereinigt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Ethanol, gefolgt von Behandlung mit heißem Wasser ergab farblose, pulverförmige Kristalle (1,0 g, 29 %), Fp. 205 bis 207ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 1/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,98 5,66 17,88
  • gefunden : 69,14 5,60 17,90
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 0,87(3H,t), 1,13- 1,53(4H,m), 1,67-2,10(2H,m), 3,27(2H,t), 6,00(2H,s) 6,93(2H, 7,17(2H,d), 7,47-7,90(SH,m), 8,07-8,20(2H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3040, 2775, 1695, 1485, 1450, 1425, 1410, 1290, 1240, 1200, 755.
    • Arbeitsbeispiel 8 2-Butyl-5-methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-5-methylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester (2,8 g), Natriumazid (6,2 g) und Ammoniumchlorid (5,1 g) in DMF (25 ml) wurde für 3 Tage bei 110 bis 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, das mit 1N HCl angesäuert wurde (ph 3 bis 4), gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie zu Kristallen gereinigt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Methanol ergab farblose Prismen (0,729, 24 %), Fp. 144 bis 145ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2; 0,1H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,72 5,89 17,42
  • gefunden : 69,58 5,89 17,28
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,82(3H,t), 1,17-1,37(2H,m), 1,45-1,60(2H,m), 2,26(3H,s), 2,34(2H,t), 3,56(3H,s), 5,23(2H, s), 6,43(2H,d), 6,60(1H,s), 6,76(2H,d), 7,28-7,32(2H,m) 7,59-7,69(2H,m), 7,96-8,00(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1715, 1515, 1455, 1440, 1410, 1315, 1255, 1225, 1050, 785, 765.
    • Arbeitsbeispiel 9 2-Butyl-5-methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-5-methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (0,15 g) in 1N NaOH (1,2 ml) und Methanol (2 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen und mit 1N HCl angesäuert (ph 3 bis 4). Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäureethylester unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,1 g, 71 %), Fp. 175 bis 178ºC (Zersetzung) umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,19 5,72 17,67
  • gefunden : 68,25 5,66 17,59
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,25-1,44(2H, m), 1,63-1,77(2H,m), 2,41(3H,s), 2,79(2H,t), 5,82(2H,s), 6,76 (2H,d), 6,99(2H,d), 7,45-7,49(2H,m), 7,55-7,69(4H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3440, 1700, 1600, 1515, 1450, 1410, 1310, 1240, 765.
    • Arbeitsbeispiel 10 2-Butyl-6-methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 6-Methyl-3-nitro-[N-[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-N-valeroyl]anthranilsäureethylester (2,1 g) und Eisenpulver (0,73 g) in konzentrierter HCl (2,1 ml) und Ethanol (10 ml) wurde für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe in den Reaktionsgemisch wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 1N NaOH gelöst und die erhaltenen Niederschläge wurden durch Celit abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Das ölige Produkt wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene sirupöse Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem kristallinen Produkt gereinigt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester-Isopropylether lieferte schwach braune Prismen (0,8 g, 59 %), Fp. 164 bis 165ºC.
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,84, 1,06(jedes 3H,t), 1,20- 1,39(2H,m), 1,48-1,63(2H,m), 2,32(3H,s), 2,38(2H,t), 3,88(2H, 5, 28(2H,s), 6,56(2H,d), 6,74(1H,d), 6,86(3H,dd), 7,28- 7,33(1H,m), 7,58-7,63(2H,m), 7,91-7,97(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 11 2-Butyl-5-chlor-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-3-nitro-2-tN-[2'-(N-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-N-valerylanthranilsäuremethylester (1,26 g), konzentrierter HCl (1,6 ml) und Eisenpulver (95 %-ige Reinheit, 0,45 g) in Methanol (15 ml) wurde für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Zu der organischen Schicht wurde eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben und gebildete unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu Kristallen, die aus Essigsäureethylester-Benzol umkristallisiert wurden, unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,59 g, 74 %), Fp. 132 bis 133ºC gereinigt.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub6;O&sub2;Cl:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 64,73 5,03 16,77
  • gefunden : 64,49 5,06 16,50
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,84(3H,t), 1,23-1,41(2H,m) 1,52-1,68(2H,m), 2,50(2H,t), 3,62(3H,s), 5,48(2H,s), 6,46(2H, d), 6,83(2H,d), 6,93(1H,m), 7,31-7,36(1H,m), 7,49(1H,d), 7,63-7,68(2H,m), 7,96-8,00 (1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 2875, 1720, 1510, 1460, 1430, 1400, 1280, 1230, 1190, 750.
    • Arbeitsbeispiel 12 2-Butyl-5-chlor-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Eine Lösung von 2-Butyl-5-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]imethyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (0,28 g) in 1N NaOH (2 ml) und Methanol (4 ml) wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Konzentrat wurde in Wasser (10 ml) gelöst und mit 1N HCl angesäuert. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol- Chloroform unter Erhalt farbloser Kristalle (0,2 g, 72 %) Fp. 232 bis 234ºC umkristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;ClN&sub6;O&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 62,96 4,88 16,94
  • gefunden : 63,01 4,81 16,87
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,26-1,45(2H, m), 1,64-1,79(2H,m), 2,82(2H,t), 5,81(2H,s), 6,78(2H,d), 7,00 (2H,d), 7,45-7,69(5H,m), 7,91(1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2975, 2930, 2875, 1705, 1480, 1460, 1400, 1270, 1240, 1220, 1190, 870, 760, 740.
    • Arbeitsbeispiel 13 2-Butyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,21 g), Natriumazid (1,3 g) und Ammoniumchlorid (1,07 g) in DMF (8 ml) wurde für 60 Stunden bei 110 bis 120ºC gerührt. Zu dein Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das Gemisch mit 1N HCl angesäuert (pH 3 bis 4), gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde Ether gegeben und die erhaltenen Rohkristalle wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt von Umkristallisation aus Ethanol unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,95 mg, 41 Fp. 138 bis 139ºC.
  • ¹H-NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,80(3H,t), 1,07-1,77(7H,m), 2,37(2H,t), 4,07(2H,q), 5,50(2H,s), 6,47(2H,d), 6,80(2H,d), 7,00-7,10(2H,m), 7,23-7,73(4H,m), 7,90-8,10(1H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1715, 1410, 1290, 1260, 1125, 1040, 750.
    • Arbeitsbeispiel 14 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl)benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (80 mg) in 2-Methoxyethanol (1,5 ml) und 2M NaOH (1,5 ml) wurde für 1 Stunde bei 110 bis 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N HCl neutralisiert und anschließend zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform gelöst. Nach Entfernen der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. So erhaltene Rohkristalle wurden aus wässerigein Ethanol zu farblosen Kristallen (60 mg, 77 %) umkristallisiert.
  • Der Schmelzpunkt, ¹H-NMR- und IR-Daten sind in guter Übereinstimmung mit jenen, beobachtet in Arbeitsbeispiel 1.
    • Arbeitsbeispiel 15 [[2-Butyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-yl]essigsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Eutyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,86 g), Natriumazid (0,5 g) und Ainmoniumchlorid (1,6 g) in DMF (10 ml) wurde in DMF für 4,5 Tage bei 110 bis 120ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit 1N HCl angesäuert (ph 3 bis 4), gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu Rohkristallen gereinigt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab farblose Nadeln (0,53 g, 56 %), Fp. 129 bis 130ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub2; 0,4 H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,41 6,19 16,75
  • gefunden : 69,50 5,94 17,03
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,83(3H,t), 1,12-1,33(5H,m), 1,48-1,63(2H,m), 2,24(2H,t), 3,41(2H,s), 4,03(2H,q), 5,46(2H, s), 6,55-6,66(3H,m), 6,87(2H,d), 6,93-6,99(2H,m), 7,28-7,32 (1H,m), 7,55-7,68(2H,m), 7,95-7,99(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1740, 1720, 1510, 1410, 1280, 1255, 1145, 755, 740.
    • Arbeitsbeispiel 16 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-essigsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-essigsäureethylester (0,28 g) in 1N NaOH (1,5 ml) und Methanol (5 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit 1N HCl neutralisiert. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,12 g, 46 %), Fp. 170 bis 171ºC gereinigt.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,51 5,62 18,01
  • gefunden : 69,60 5,78 17,90
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,87(3H,t), 1,27-1,44(2H, m), 1,64-1,75(2H,m), 2,79(2H,t), 3,58(2H,s), 5,62(2H,s), 6,80 (2H,d), 6,98-7,16(4H,m), 7,49-7,71(5H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430, 1720, 750.
    • Arbeitsbeispiel 17 2-Butyl-6-methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-6-imethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,55 g) in 5N wässerigem Natriumhydroxid (5 ml) und Ethanol (10 ml) wurde für 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Ausgefallene Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol gewaschen. Die Niederschläge wurden in gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Nach Entfernen der unlöslichen Stoffe durch Filtration wurde das Filtrat mit konzentrierter HCl angesäuert. Die dann ausgefallenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und aus Dimethylformamid- H&sub2;O unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,22 g, 42 %), Fp. 298 bis 299ºC umkristallisiert.
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,85(3H,t), 1,23-1,43(2H,m), 1,58-1,75(2H,m), 2,38(3H,s), 2,70(2H,t), 5,47(2H,s), 6,87, 7,02 (jedes 2H,d), 7,07(1H,d), 7,45-7,71(5H,m).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 1/10H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,24 5,64 17,94
  • gefunden : 68,97 5,85 17,81
    • Arbeitsbeispiel 18 2-Isopropyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]- methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2- isopropylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester (2,12 g) Natriumazid (3,9 g) und Ammoniumchlorid (3,2 g) in DMF (15 ml) wurde für 5 Tage bei 110 bis 120ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (150 ml) gegeben, das mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde (pH 3 bis 4), gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wurde aus Ethanol unter Gewinnung farbloser Prismen (1,2 g, 52 %), Fp. 144 bis 146ºC kristallisiert.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 1/4C&sub2;H&sub5;OH H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,58 5,99 16,94
  • gefunden : 66,38 5,74 16,69
  • ¹H-NMR(9OMHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 1,30(3H,t), 1,53(6H, d), 3,37-3,80(1H,m), 4,30(2H,q), 5,97(2H,s), 6,90(2H,d), 7,13 (2H,d), 7,43-8,10(7H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1730, 1450, 1285, 1270, 750.
    • Arbeitsbeispiel 19 2-Methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2- methylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester (2,5 g), Natriumazid (3,9 g) und Ammoniumchlorid (3,2 g) in DMF (30 ml) wurde für 4 Tage bei 110 bis 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben in Arbeitsbeispiel 18, zu Kristallen aufgearbeitet. Umkristallisation aus Ethanol lieferte farblose Prismen (1,36 g, 49 %), Fp. 205 bis 206ºC.
  • Eleinentaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2; 2/5EtOH:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,82 5,38 18,39
  • gefunden : 67,64 5,38 18,24
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 1,27(4H,t), 2,90(3H, s), 3,87(1H,q), 4,30(2H,q), 5,93(2H,s), 6,93(2H,d), 7,10(2H, d), 7,40-7,80(5H,m), 8,00(2H,d).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1725, 1410, 1290, 1260, 1220, 1115, 1040, 750.
    • Arbeitsbeispiel 20 2-Ethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2- ethylbenzimidazol-7-carbonsäureethylester (1,55 g), Natriumazid (2,6 g) und Ainmoniumchlorid (2,14 g) in DMF (15 ml) wurde für 5 Tage bei 110 bis 120ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben in Arbeitsbeispiel 18, zu Kristallen aufgearbeitet. Umkristallisation aus Ethanol lieferte farblose Prismen (0,68 g, 40 %), Fp. 188 bis 189ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 2/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,93 5,44 18,28
  • gefunden : 67,76 5,36 18,54
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 1,33(3H,t) 1,50(3H,t), 3,27(2H,q), 4,33(2H,q), 5,97(2H,s), 6,93(2H,d), 7,17(2H,d), 7,40-8,07(7H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1710, 1285, 1265, 755.
    • Arbeitsbeispiel 21 2-Methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • 2-Methyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,64 g) wurde für 4 Stunden in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und 2N NaOH unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und das Konzentrat wurde in Wasser gelöst, gefolgt von Neutralisation mit 1N HCl unter Erhalt von Kristallen. Umkristallisation aus DMF-ETOH-H&sub2;O ergab farblose Prismen (0,3 g, 49 %), Fp. 283 bis 284ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub2; 1/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,72 4,48 20,30
  • gefunden : 66,96 4,40 20,25
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 2,97(3H,s), 5,97(2H, s), 6,97(2H,d), 7,17(2H,d), 7,50-7,90(5H,m), 8,10(1H,d), 8,20 (1H,d).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2470, 1700, 1455, 1410, 1240, 1220, 990, 750.
    • Arbeitsbeispiel 22 2-Ethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylbenzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Ethyl-1-[[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,5 g) in Methanol (10 ml) und 2 N NaOH wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wurde zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde in Wasser gelöst, gefolgt von Neutralisation mit 1N HCl unter Erhalt von Kristallen. Umkristallisation aus DMF-Ethanol-Wasser lieferte farblose Prismen (0,27 g, 58 %), Fp. 261 bis 262ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,63 4,70 19,45
  • gefunden : 67,91 4,75 19,80
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 1,50(3H,t), 3,20(2H, q), 5,97(2H,s), 6,93(2H,d), 7,13(2H,d), 7,37-8,17(7H,m) IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3070, 2720, 1700, 1450, 1410, 1290, 1250, 1210, 755.
    • Arbeitsbeispiel 23 2-Isopropyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]- methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Isopropyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (1,2 g) in Methanol (5 ml) und 2 N NaOH (5 ml) wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und dann in Wasser gelöst, gefolgt von Neutralisation in 1N HCl unter Erhalt von Kristallen. Umkristallisation aus DMF-50 %-igem Ethanol lieferte farblose Prismen (0,8 g, 71 %), Fp. 265 bis 267ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2; 3/10H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,65 5,13 18,93
  • gefunden : 67,64 5,07 19,00
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;-CF&sub3;COOH) δ: 1,67(6H,d), 3,40-3,83 (1H,m), 6,00(2H,s), 6,90(2H,d), 7,13(2H,d), 7,43-7,83(5H,m) 8,07(2H,d).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2620, 1695, 1285, 1260, 1245, 1205, 760.
    • Arbeitsbeispiel 24 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-2-kaliumsalz
  • Zu einer Lösung von 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (1,2 g) und Kalium-2-ethylhexanoat (1,3 g) in Ethanol (50 ml) wurde Toluol (50 ml) gegeben und das Ethanol wurde durch Verdampfen entfernt. Die dann ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen unter Erhalt von farblosen Kristallen (1,1 g, 79 %), Fp. 355 bis 358ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;K&sub2;N&sub6;O&sub2; H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 57,12 4,42 15,37
  • gefunden : 56,93 4,26 15,01
  • ¹H-NMR(200MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,86(3H,t), 1,22-1,43(2H, m), 1,60-1,76(2H,m), 2,70(2H,t), 6,06(2H,s), 6,79(2H,d), 6,94-7,03(3H,m), 7,20-7,34(4H,m), 7,40(1H,dd), 7,53-7,58(1H, m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 3350, 1600, 1570, 1515, 1460, 1400, 1360, 1315, 1280, 1005, 825, 785, 760.
    • Arbeitsbeispiel 25 2-Propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Propyl-1-[[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (465 mg) und konzentrierter Schwefelsäure (7,2 g) in Methanol (60 ml) wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, zu dem 1N NaOH gegeben wurde, um den pH-Wert auf 3 bis 4 einzustellen, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Umkristallisation aus Ethanol lieferte farblose Prismen (310 mg), Fp. 195 bis 196ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 2/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,93 5,44 18,28
  • gefunden : 68,02 5,33 18,33
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,87(3H,t), 1,37-1,80(2H,m) 2,30(2H,t), 3,60(3H,s), 5,47(2R,s), 6,47(2H,d), 6,80(2H,d) 6,93-8,00(7H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1730, 1440, 1290, 1280, 1270, 760.
  • Die folgenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 26 bis 27) wurden gemäß dem Verfahren, beschrieben in Arbeitsbeispiel 5, hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 26 2-Ethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Fp.: 185 bis 186ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2; 1/2C&sub4;H&sub8;O&sub2; H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,70 5,47 17,29
  • gefunden : 66,70 4,26 17,49
    • Arbeitsbeispiel 27 2-Isopropyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester Arbeitsbeispiel 28 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (1,8 g) in Methanol (18 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (14,4 g) wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, dessen pH-Wert auf 3 bis 4 mit 1N NaOH eingestellt wurde, gefolgt von Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Umkristallisation aus Ethanol lieferte farblose Prismen (1,05 g), Fp. 153 bis 155ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 2/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,45 5,70 17,74
  • gefunden : 68, 63 5,61 17,72
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,80(3H,t), 1,00-1,73(4H,m), 2,37(2H,t), 3, 60(3H,s), 5,47(2H,s), 6,47(2H,d), 6,80(2H,d), 6,97-8,00(7H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 1720, 1450, 1430, 1290, 1280, 755.
    • Arbeitsbeispiel 29 2-sec-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dein Verfahren, beschrieben in Arbeitsbeispiel 13, hergestellt.
  • Schmelzpunkt 128 bis 130ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2; 2/5C&sub4;H&sub8;O&sub2; 2/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,98 6,06 16,07
  • gefunden : 68, 10 6,07 15,94
    • Arbeitsbeispiel 30 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurepivaloyloxymethylester
  • Eine Lösung von 2-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (3,0 g), Triphenylmethylchlorid (1,96 g) und Triethylamin (1,0 ml) in Methylenchlorid (20 ml) wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Erhalt eines farblosen Pulvers (4,25 g). Die so erhaltene N-Tritylverbindung wurde in DMF (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Kaliuincarbonat (0,2 g) und Pivaloyloxymethyljodid (0,35 g) gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zu dein Konzentrat wurden Wasser und Essigsäureethylester, der zur Extraktion verwendet wurde, gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde der Rückstand in Methanol (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 1N HCl (3 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde zur Trockne eingeengt und das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie zu farblosen, pulverförmigen Kristallen (0,43 g, 74 %), Fp. 102 bis 105ºC gereinigt.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub4; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,77 6,13 14,60
  • gefunden : 66,76 6,09 14,45
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,87(3H,t), 1,16(9H,s), 1,23- 1,42(2H,m), 1,57-1,72(2H,m), 2,53(2H,t), 5,60(2H,s), 5,70(2H, s), 6,60(2H,d), 6,89(2H,d), 7,11(1H,t), 7,25-7,27(1H,m) 7,33-7,38(1H,m), 7,58-7,63(3H,m), 7,97-8,02(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2975, 1750, 1730, 1480, 1450, 1410, 1280, 1260, 1150, 1100, 1010, 950, 760, 750.
  • Gemäß dem Verfahren von Arbeitsbeispiel 30 wurden die nachstehenden Verbindungen synthetisiert.
    • Arbeitsbeispiel 31 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexvloxycarbonyloxy)ethylester
  • Ausbeute: 74 %
  • Schmelzpunkt 102 bis 105ºC
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub5; 1/5CHCl&sub3;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 65,39 5,95 13,00
  • gefunden : 65,18 5,99 12,86
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) : 0,87(3H,t), 1,17-1,87(18H,m), 2,53(2H,t), 4,45-4,58(1H,m), 5,52-5,75(2H,m), 6,60(2H,d), 6,73(1H,q), 6,89(2H,d), 7,12(1H,t), 7,27-7,35(2H,m), 7,57- 7,66(3H,m), 7,98-8,03(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 2950, 2875, 1760, 1740, 1450, 1420, 1280, 1250, 1080, 1000, 910, 760.
    • Arbeitsbeispiel 32 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmelzpunkt: 92 bis 95ºC
  • Elementaranalyse:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 64,46 5,76 14,55
  • gefunden : 64,56 5,69 14,52
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,86(3H,t), 1,21(3H,t), 1,27- 1,43(2H,m), 1,42(3H,d), 1,46-1,69(2H,m), 2,50(2H,t), 4,13(2H, dq), 5,48-5,73(2H,m), 6,56(2H,d), 6,72(1H,q), 6,86(2H,d), 7,09(1Ht), 7,19-7,23(1H,m), 7,29-7,34(1H,m), 7,55-7,64(3H, m), 7,97-8,01(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1760, 1730, 1410, 1375, 1275, 1245, 1070, 990, 760.
    • Arbeitsbeispiel 33 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylester
  • Ausbeute: 71 %
  • Schmelzpunkt: 123 bis 125ºC
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub5; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 64,91 5,10 14,65
  • gefunden : 64,79 4,82 14,34
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,84(3H,t), 1,22-1,40(2H,m), 1,53-1,68(2H,m), 2,16(3H,s), 2,46(2H,t), 4,81(2H,s), 5,54(2H, s), 6,53(2H,d), 6,86(2H,d), 7,08-7,22(2H,m), 7,43-7,38(1H,m) 7,58-7,65(3H,m), 7,95-8,00(1H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1820, 1720, 1400, 1300, 1275, 1250, 1220, 1185, 1105, 1000, 745.
    • Arbeitsbeispiel 34 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-2-hydroxyethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,72 g) in Ethylenglycol (15 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,25 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser (100 ml), das mit Ameisensäure angesäuert wurde, gegeben. Die dann gebildeten Niederschläge wurden in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem kristallinen Produkt eingeengt. Die Kristalle wurden aus Aceton uinkristallisiert unter Gewinnung farbloser Kristalle (0,49 g, 66 %), Fp. 145 bis 147ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub3; 1/2C&sub3;H&sub6;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,41 5,94 15,99
  • gefunden : 67,19 5,84 15,79
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,93(3H,t), 1,23-1,97(4H,m) 2,13(3H,s), 2,87(2H,t), 3,77(2H,t), 4,23(2H,t), 5,73(2H,s) 6,77(2H,d), 7,00(2H,d), 7,20(1H,t), 7,43-7,93(6H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 3340, 1715, 1410, 1290, 1265, 1035, 755.
    • Arbeitsbeispiel 35 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-2-(dimethylamino)ethylester
  • farbloses Pulver (91 %), Fp. 206 bis 208ºC
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub7;O&sub2; 2,1 H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 64,18 6,68 17,46
  • gefunden : 64,31 6,40 17,16
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,96(3H,t), 1,39-1,57(2H,m), 1,79-I,94(2H,m), 2,34(6H,s), 2,94(2H,t), 3,10(2H,br t), 4,19 (2H,br t), 5,66(2H,s) 6,63(2H,d), 7,03(2H,d), 7,27(1H,t), 7,39-7,54(4H,m), 7,73-7,78(1H,m), 7,97(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 36 2-Methoxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2- methoxymethylbenzimidazol-7-carbonsäuremethylester (0,4 g) und Trimethylzinnazid (1,0 g) in Toluol (10 ml) wurde für 49 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne zu einein Rückstand eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (6 ml) und 1N HCl (6 ml) gelöst. Die Lösung wurde für 3 Stunden gerührt und zur Trockne unter Erhalt eines Rückstands eingeengt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2;-H&sub2;O gelöst und das Gemisch wurde in 1N NaOH neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft zu einem Rückstand, der durch Kieselgelsäulenchromatographie zu einem kristallinen Produkt gereinigt wurde. Umkristallisation aus Essigsäureethylester und Isopropylether ergab farblose Nadeln (0,3 g, 68 %).
  • Fp. 191 bis 194ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub3; 3/5 H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 64,53 5,03 18,06
  • gefunden : 64,57 4,94 17,97
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 3,27(3H,s), 3,66(3H,s), 4,21 (2H,s), 5,62(2H,s), 6,59(2H,d), 6,87(2H,d), 7,16(1H,t), 7,30- 7,36(2H,m), 7,55-7,63(3H,m), 7,93-7,99(1H,m).
  • Die nachstehenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 37 bis 39) wurden gemäß dem Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 36 hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 37 2-Ethoxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Farbloses Pulver
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 1,14(3H,t), 1,21(3H,t), 3,45- (2H,q), 4,20(2H,q), 4,85(2H,s), 5,89(2H,s), 6,95(2H,d), 7,10-7,40(3H,m), 7,56-7,70(3H,m), 7,96(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 38 2-Ethylthiomethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-vl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Farbloses Pulver (75 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,12(3H,t), 1,23(3H,t), 2,46 (2H,q), 4,11(2H,q), 3,36(2H,s), 5,63(2H,s), 6,58(2H,d), 6,87 (2H,d), 7,10-7,36(3H,m), 7,56-7,64(3H,m), 7,97-8,04(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 39 2-Methylthioimethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Farbloses Pulver (56 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,21(3H,t), 2,03(3H,s), 4,11 (2H,q), 5,63(2H,s), 6,60(2H,d), 6,91(2H,d), 7,15-7,40(3H,m) 7,55-7,68(3H,m), 8,00-8,10(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 40 2-Hydroxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung wurde gemäß einem Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 36 aus 2-Acetoxyimethyl-1-[[2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester hergestellt.
  • Schwach gelbes Pulver (80 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,20(3H,t), 4,17(2H,q), 4,82 (2H,br s), 5,56(2H,br s), 6,65(2H,d), 6,86(2H,d), 6,82-6,95 (1H,m), 7,21-7,54(4H,m), 7,62(1H,d), 7,75-7,82(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 41 2-Methoxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biohenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Eine Lösung von 2-Methoxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyl] benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (0,2 g) in Methanol (10 ml) und 1N NaOH (1,5 ml) wurde bei 80ºC für 20 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgelöst, angesäuert und ergab ein kristallines Produkt. Umkristallisation aus DMF-MEOH-H&sub2;O ergab farblose Prismen (0,16 g, 80 %).
  • Fp. 272 bis 274ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub3; (Mw. 440,46)
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 65,45 4,58 19,08
  • gefunden : 65,32 4,47 18,95
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSC-d&sub6;) δ: 3,28(3H,s), 4,68(2H,s), 5,87(2H,s), 6,80(2H,d), 6,98(2H,d), 7,29(1H,t), 7,45-7,70 (5H,m), 7,91(1H,dd).
  • Die nachstehenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 42 bis 46) wurden gemäß einem Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 41 hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 42 2-Ethoxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farbloses Pulver (80 %), Fp. 243 bis 245ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub3; 1/2H&sub2;O (Mw. 463,50)
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 64,78 5,00 18,13
  • gefunden : 64,99 4,97 18,26
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 1,01(3H,t), 3,48(2H,q), 4,72(2H,s), 5,89(2H,s), 6,81(2H,d), 6,99(2H,d), 7,29(1H,t) 7,44-7,70(5H,m), 7,91(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 43 2-Methylthiomethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farbloses Pulver (82 %), Fp. 270 bis 272ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub2;S 1/2H&sub2;O (Mw. 465,54)
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 61,92 4,55 18,05
  • gefunden : 61,94 4,44 18,20
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 2,09(3H,s), 3,98(2H,s), 5,89(2H,s), 6,80(2H,d), 7,00(2H,d), 7,27(1H,t), 7,45-7,69 (5H,m), 7,87(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 44 2-Hydroxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biohenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farbloses Pulver (65 %), Fp. 292 bis 294ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub3; 3/10H&sub2;O (Mw. 431,84):
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 63,97 4,34 19,46
  • gefunden : 64,01 4,29 19,49
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 4,72(2H,s), 5,92(2H,s), 6,83(2H,d), 6,98(2H,d), 7,27(1H,t), 7,45-7,68(5H,in), 7,88(1H, dd).
    • Arbeitsbeispiel 45 2-Ethylthiomethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farblose Kristalle (76 %), Fp. 157 bis 160ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2;S 9/10H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 61,69 4,93 17,26
  • gefunden : 61,75 4,91 17,26
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 1,18(3H,t), 2,54(2H,q), 4,01(2H,s), 5,89(2H,s), 6,80(2H,d), 7,00(2H,d), 7,27(1H,t), 7,45-7,68(5H,m), 7,87(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 46 2-Methylaminomethyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farbloses Pulver (48 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 2,66(3H,s), 4,42(2H,s), 5,84(2H,s), 6,79(2H,d), 7,00(2H,d), 7,27-7,68(6H,m), 7,87 (1H,d).
  • Die nachstehenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 47 bis 50) wurden durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 25 hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 47 2-Methylthiomethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Farbloses Pulver (54 %), Fp. 186 bis 188ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2;S 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 62,61 4,83 17,52
  • gefunden : 62,82 4,63 17,69
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 2,03(3H,s), 3,70(3H,s), 3,36 (2H,s), 5,63(2H,s), 6,64(2H,d), 6,94(2H,d), 7,18(1H,t), 7,30- 7,40(2H,m), 7,57-7,66(3H,m), 8,02-8,07(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 48 2-Ethylthiomethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Schwach gelbes Pulver (49 %)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2;S 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 63,27 5,11 17,03
  • gefunden : 63,42 4,87 16,92
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,09(3H,t), 2,42(2H,q), 3,22 (2H,s), 3,64(3H,s), 5,57(2H,s), 6,53(2H,d), 6,84(2H,d), 7,13 (2H,d), 7,31-7,38(1H,m), 7,56-7,65(3H,m), 7,89-7,98(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 49 2-Hydroxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Farbloses Pulver (30 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 3,63(3H,s), 4,77(2H,s), 5,75 (2H,s), 6,76(2H,d), 6,99(2H,d), 7,23(1H,t), 7,39-7,62(5H,m), 7,90(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 50 2-Ethoxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methylibenzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Farblose Nadeln (61 %), Fp. 214 bis 217ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub3; 1/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,08 5,18 17,87
  • gefunden : 66,15 5,21 17,80
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,14(3H,t), 3,44(2H,q), 3,68 (3H,s), 4,13(2H,s), 5,63(2H,s), 6,61(2H,d), 6,89(2H,d), 7,16 (1H,t), 7,19-7,39(2H,m), 7,57-7,64(3H,m), 7,97-8,02(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 51 2-Chlormethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biohenyl-4-yl] methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,2 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (0,3 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem schwach gelben, amorphen Pulver (0,2 g, 96 %) eingedampft.
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,29(3H,t), 4,19(2H,q), 4, 63 (2H,s), 5,77(2H,s), 6,75(2H,d), 7,03(2H,d), 7,28(1H,t), 7,35- 7,39(1H,m), 7,56-7,72(4H,m), 8,06-8,11(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 52 2-Methylaminomethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Chlormethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester (0,2 g) in Acetonitril (5 ml) wurde eine Lösung von 40 %-igem Methylamin in Methanol (0,33 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 60ºC für 77 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt unter Erhalt schwach gelber Prismen (0,12 g, 61 %), Fp. 248 bis 250ºC.
  • ¹H-NMR(200MHZ,DMSO-d&sub6;) δ: 1,14(3H,t), 2,62(3H,s), 4,16(2H,q), 4,39(2H,s), 5,71(2H,s), 6,73(2H,d), 7,03(2H,d), 7,27-7,46(4H,m), 7,54-7,63(2H,m), 7,94(1H,dd).
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 53 bis 54) wurden durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 1 hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 53 2-Isobutyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Farblose Prismen (71 %)
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,87(6H,d), 1,13(3H,t), 1,23 (1H,t), 1,83-2,40(1H,m), 2,00(1H,s), 2,27(2H,d), 4,03(2H,q), 4,13(1H,q), 5,47(2H,s), 6,43(2H,d), 6,73(2H,d), 6,87-7,70(6H, m), 7,90-8,00(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 54 2-sec-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäureethylester
  • Farblose Prisinen (43 %), Fp. 128 bis 130ºC
  • ¹H-NMR(90MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,87(3H,t), 1,00-1,17(6H,m) 1,23(1H,t), 1,50-1,90(2H,m), 2,03(1H,s), 2,63-3,03(1H,m), 4,00(2H,q), 4,13(1H,q), 5,57(1H,d), 5,77(1H,d), 6,50(2H,d) 6,77(2H,d).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2720, 1730, 1450, 1280, 1265, 1200, 760, 765.
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 55 bis 56) wurden durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 41 hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 55 2-Isobutyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farbloses Pulver (62 %), Fp. 205 bis 207ºC (Zersetzung)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 2/5H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,93 5,44 18,23
  • gefunden : 67,98 5,63 18,43
  • ¹H-NMR(90MHz,CDCl&sub3;) δ: 1,57(6H,d), 3,40-3,83(1H,m), 6,00(2H,s), 6,90(2H,d), 7,13(2H,d), 7,43-7,83(5H,m), 7,97- 8,12(2H,m).
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2460, 1690, 1410, 1290, 1245, 1200, 1120, 760.
    • Arbeitsbeispiel 56 2-sec-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farblose Prismen (79 %), Fp. 184 bis 186ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 1/2EtOH:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,20 5,72 17,67
  • gefunden : 67,96 5,71 17,46
  • ¹H-NMR(90MHz,DMSO-d&sub6;) δ: 0,83(3H,t), 1,17(1Ht)1,30 (3H,d), 1,53-2,13(2H,m), 2,77-3,13(1H,m), 3,63(1H,q),5,90 (2H,s),6,80(2H,d), 7,03(2H,d), 7,23(1H,t), 7,33-7,97(7H,m)
  • IR(Nujol)cm&supmin;¹: 2600, 1700, 1450, 1410, 1275,1230, 1200, 1140, 750.
    • Arbeitsbeispiel 57 2-(2-Methoxyethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Schwach gelbes Pulver (35 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 2,60(2H,t), 3,61(2H,t), 3,19 (3H,t), 3,63(3H,t), 5,60(2H,s), 6,56(2H,d), 6,85(2H,d), 7,07- 7,12(2H,m), 7,30-7,35(1H,m), 7,51-7,65(3H,m), 7,96(1H,dd).
    • Arbeitsbeispiel 58 2-(2-Methylthioethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Schwach gelbes Pulver (16 %)
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 2,09(3H,t), 3,63(3H,s), 2,72- 2,96(4H,m), 5,65(2H,s), 6,60(2H,d), 6,87(2H,d), 7,06-7,20 (2H,m), 7,29-7,34(1H,m), 7,54-7,63(3H,m), 7,99-8,05(1H,m).
    • Arbeitsbeispiel 59 2-Butyl-1-[[2'-(1-methyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester und 2-Butyl-1- [[2'-(2-methyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (2,0 g), NaHCO&sub3; (1,1 g) und Methyljodid (1,5 g) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, zu dem 1-Methylderivat (0,95 g, 45 %) und dein 2-Methylderivat (0,36 g, 17 %).
  • 1-Methylderivat (67a) : Fp. 200 bis 201ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub2;:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 69,98 5,87 17,49
  • gefunden : 69,67 5,80 17,36
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,97(3H,t), 1,39-1,58(2H,m), 1,81-1,97(2H,m), 2,91(2H,t), 3,16(3H,s), 3,74(3H,s), 5,72(2H, s), 6,77(2H,d), 7,00(2H,d), 7,25(1H,t), 7,48-7,69(5H,m), 7,95 (1H,dd).
  • 2-Methylderivat (67b) :
  • Schwach gelber Sirup
  • ¹H-NMR(200MHZ,CDCl&sub3;) δ: 0,96(3H,t) 1,38-1,57(2H,m), 1,80-1,96(2H,m), 2,92(2H,t), 3,71(3H,s), 4,18(3H,s), 5,73(2H, s), 6,77(2H,d), 7,06(2H,d), 7,24(1H,t), 7,35-7,55(3H,m), 7,59 (1H,dd), 7,80(1H,dd), 7,94(1H,dd).
  • IR(rein)cm&supmin;¹: 1725, 1520, 1460, 1435, 1400, 1360, 1280, 1265, 1220, 1200, 1125, 760.
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 60 bis 61) wurden durch ein Verfahren ähnlich zu jenem von Arbeitsbeispiel 36 hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 60 2-Butyl-1-[[2'-(1-methyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Farblose Prismen (78 %), Fp. 213 bis 214ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 1/2H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 68,19 5,72 17,67
  • gefunden : 68,52 5,55 17, 62
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,95(3H,t), 1,38-1,57(2H,m), 1,80-1,95(2H,m), 2,99(2H,t), 3,18(3H,s), 5,82(2H,s), 6,80(2H, d), 6,97(2H,d), 7,27(1H,t), 7,48-7,68(4H,m), 7,80(1H,d), 7,98 (1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1700, 1520, 1470, 1445, 1435, 1410, 1290, 1280, 1230, 1185, 1145, 1120, 1100, 820, 770, 760, 745, 730.
    • Arbeitsbeispiel 61 2-Butyl-1-[[2'-(2-methyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • farblose Nadeln (71 %), Fp. 226 bis 228ºC (Zerset zung)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2; 0,7H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 67,68 5,76 17,54
  • gefunden : 67,48 5,51 17,26
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 1,38-1,56(2H,m), 1,79-1,94(2H,m), 3,07(2H,t), 4,22(3H,s), 5,84(2H,s), 6,81(2H, 7,06(2H,d), 7,25-7,55(4H,m), 7,74(1H,d), 7,81(1H,dd) 8,00(1H,d).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1700, 1510, 1450, 1430, 1410, 1360, 1290, 1240, 1190, 1150, 1120, 1100, 1060, 1035, 1000, 820, 760, 750, 740, 720.
    • Arbeitsbeispiel 62 2-Butyl-1-[[2'-(N-pivaloyloxymethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure (0,71 g), K&sub2;CO&sub3; (0,21 g) und Jodmethylpivalat (0,36 g) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde mit Wasser digeriert und mit 1N HCl angesäuert (pH 3 bis 4). Das Geinisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Gewinnung eines farblosen Pulvers (0,2 g, 23 %), Fp. 188 bis 191ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub4; 0,6 H&sub2;O:
  • C(%) H(%) N(%)
  • berechnet: 66,56 6,14 14,55
  • gefunden : 66,82 6,28 14,13
  • ¹H-NMR(200MHz,CDCl&sub3;) δ: 0,94(3H,t), 0,96 und 1,18(9H, s), 1,36-1,55(2H,m), 1,77-1,93(2H,m), 2,90-2,97(2H,m), 5,39 (1,5H,s), 5,81(2H,s), 6,36(0,5H,s), 6,76-6,83(2H,m), 6,96- 7,03(2H,m), 7,20-7,29(1H,m), 7,38-7,97(6H,m).
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: 1760, 1600, 1460, 1410, 1275, 1240, 1125, 1100, 760.
  • Die nachfolgenden Verbindungen (Arbeitsbeispiele 63 bis 66) wurden gemäß dem Verfahren, beschrieben in Arbeitsbeispiel 30, hergestellt.
    • Arbeitsbeispiel 63 2-Ethyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurepivaloyloxymethylester Arbeitsbeispiel 64 2-Propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäurepivaloyloxymethylester Arbeitsbeispiel 65 2-Propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester Arbeitsbeispiel 66 2-Ethyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester Versuchsbeispiel 1
  • Inhibierung der Bindung von Angiotensin II an den Angiotensinrezeptor
    • [Verfahren]
  • Ein Versuch der Inhibierung der Bindung von Angiotensin II (A-II) an den A-II-Rezeptor wurde durch Modifizieren des Verfahrens von Douglas et al. [Endocrinology, 102, 685 bis 696 (1978)] durchgeführt. Ein A-11-Rezeptor wurde aus der Membranfraktion der Rindernebennierenrinde präpariert.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (10&supmin;&sup6;M oder 10&supmin;&sup5;M) und ¹²&sup5;I-A-II (1,85 kBq/50 ul) wurden zu der Rezeptormembranfraktion gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Rezeptorgebundenes und freies ¹²&sup5;I-A-II wurden durch ein Filter (Whatman GF/B-Filter) abgetrennt und die Radioaktivität von am Rezeptor gebundenem ¹²&sup5;I-A-II wurde gemessen.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse bezüglich der Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Versuchsbeispiel 2
  • Inhibierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die blutdruckerhöhende Wirkung von A-II
    • [Verfahren]
  • Jcl:SD-Ratten (9 Wochen alt, männlich) wurden verwendet. Am Tag vor dem Versuch wurde diesen Tieren eine Kanüleneinführung in die femorale Arterie oder Vene unter Anästhesie mit Pentobarbitalnatrium angelegt. Die Tiere wurden fasten lassen, jedoch wurde ihnen freier Zugang zu Trinkwasser erlaubt, bis das Experiment begann. An dem Tag der Durchführung des Experiments wurde die Arterienkanüle mit einem Blutdruckmeßwandler verbunden und der durchschnittliche Blutdruck wurde mit Hilfe eines Polygraphen aufgezeichnet. Vor der Verabreichung des Arzneistoffes wurde die blutdruckerhöhende Wirkung während der intravenösen Verabreichung von A-II (100 ng/kg) als Kontrolle gemessen. Die Arzneistoffe wurden oral verabreicht und anschließend wurde bei jedem Meßpunkt A-II intravenös verabreicht und die blutdruckerhöhende Wirkung in ähnlicher Weise gemessen. Durch Vergleich der blutdruckerhöhenden Wirkung vor und nach der Verabreichung des Arzneistoffes wurde die prozentuale Inhibierung durch den Arzneistoff auf die A-II-induzierte blutdruckerhöhende Wirkung bewertet.
    • [Ergebnisse]
  • Die Ergebnisse, bezogen auf die Verbindungen dieser Erfindung, werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Padiorezeptorassay Anwort auf die blutdruckerhöhende Wirkung von A II (p.o.) Arbeitsbeispiel Padiorezeptorassay Anwort auf die blutdruckerhöhende Wirkung von A II (p.o.) Arbeitsbeispiel Bezugsbeispiel *1: NT = nicht getestet *2: + + + ≥ 70 % > + + ≥ 50 % > + ≥ 30 % > -

Claims (35)

1. Verbindung der Formel:
worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, R² (i) eine Gruppe der Formel:
-(CH&sub2;)n-CO-D, worin D Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxygruppe bedeutet, deren Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen-, Nieder- (C&sub2;&submin;&sub6;)-alkanoyloxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylthio-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxycarbonyloxy- oder 5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-ylgruppe substituiert sein kann und n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist, oder (ii) Tetrazolyl bedeutet, das durch Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl oder Benzoyl geschützt sein kann;
R³ unabhängig von R² eine Gruppe darstellt, die in der Lage ist, ein Anion zu bilden oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann;
Ring A einen Benzolring darstellt, der gegebenenfalls neben der vorstehend durch R² gezeigten Gruppe, weitere Substituenten aufweist und
X eine Bindung von Phenylengruppe und Phenylgruppe in direkter Weise oder über eine Abstandsgruppe, deren Länge, in Atomen ausgedrückt nicht mehr als 2 beträgt zeigt
oder ein Salz davon,
mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ Ethyl, Propyl oder Butyl darstellt, R³ 1H-Tetrazol-5-yl bedeutet, Ring A einen Benzolring darstellt, der keinen anderen Substituenten als R² aufweist und X eine direkte Bindung von Phenylengruppe und Phenylgruppe zeigt; dann R² 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- ethyloxycarbonyl sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine geradoder verzweigtkettige Niederalkylgruppe mit etwa 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, Halogen, Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylthiogruppe oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkylamino- oder N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylaminogruppe darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Nieder(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkylgruppe bedeutet, die mit einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, Halogen- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert sein kann.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine Gruppe der Formel: -CO-D', worin D' eine Hydroxylgruppe, eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxygruppe darstellt, deren Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen-, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub6;)-alkanoyloxy-, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxy-, Nieder- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylthio- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkoxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann oder Tetrazolyl darstellt, das mit Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl oder Benzoyl geschützt sein kann.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin D' eine Hydroxylgruppe, eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe darstellt, deren Alkylanteil mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, Halogen- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert sein kann.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ Carboxyl, Tetrazolyl, Trifluormethansulfonsäureamid, Phosphorsäure, Sulfonsäure, Cyano oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxycarbonyl, die jeweils mit Alkyl oder Acyl geschützt sein können, darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Alkylgruppe eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe bedeutet.
9 Verbindung nach Anspruch 7, worin die Acylgruppe eine Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ Carboxyl oder Tetrazolyl darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A einen Benzolring darstellt, der Substituenten aufweist, die anders sind als die durch R² gezeigte Gruppe, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Klasse, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe und einer Gruppe der Formel: -Y-R, worin Y eine Bindungsseite, -O-, -S- oder - - darstellt und R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -CO-D" darstellt (worin D" Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Halogen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet).
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe eine Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N-Arylamino- oder alicyclische Aminogruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 11, worin die gegebenenfalls substituierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe eine Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe, Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N-Arylamino-, alicyclischen Amino-, Halogen- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert sein kann.
14. Verbindung nach Anspruch 11, worin die gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe bedeutet, die mit einer Hydroxylgruppe, einer Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N-Arylamino-, alicyclischen Amino-, Halogen- oder Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe substituiert sein kann.
15. Verbindung nach den Ansprüchen 12 bis 14, worin die N-Arylaminogruppe Phenylamino darstellt.
16. Verbindung nach den Ansprüchen 12 bis 14, worin die alicyclische Aminogruppe Morpholino, Piperidino oder N- Phenylpiperazino bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Klasse, bestehend aus Halogen, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, Nitro, einer Gruppe der Formel: -CO-D"', worin D"' eine Hydroxylgruppe oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub2;)-alkyl darstellt und einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl substituiert sein kann.
18. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Substituenten ausgewählt sind aus der Klasse, bestehend aus Halogen und Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl.
19. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Substituenten Gruppen der Formel: -Y-R bedeuten, worin Y eine Bindungsseite und R Wasserstoff darstellt.
20. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Abstandsgruppe, deren Länge, in Atomen ausgedrückt, nicht mehr als 2 ist, eine zweibindige Kette, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylen,
ist.
21. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine direkte Bindung von Phenylen und Phenyl darstellt.
22. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel:
bedeutet, worin R¹ Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkyl darstellt, das substituiert sein kann mit Hydroxyl, Amino, Halogen oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy, R² eine Gruppe der Formel: -CO-D' (worin D' eine Hydroxyl-, Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N- Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino- oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe darstellt, die mit Hydroxyl, Amino, Halogen oder Nieder(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy substituiert sein kann) oder Tetrazolyl darstellt, das durch Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder- (C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl oder Benzoyl geschützt sein kann, R³ eine Carboxyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet, die durch Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub2;&submin;&sub5;)-alkanoyl oder Benzoyl geschützt sein kann und R' Wasserstoff, Halogen, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkoxy, Nitro, eine Gruppe der Formel: -CO-D"' (worin D"' Hydroxyl oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub2;)-alkoxy bedeutet) oder eine Aminogruppe bedeutet, die mit Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl substituiert sein kann.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R' Wasserstoff, Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl oder Halogen bedeutet.
24. Verbindung nach Anspruch 22, worin R' Wasserstoff darstellt.
25. Verbindung nach Anspruch 22, worin R² eine Gruppe der Formel: -CO-D' bedeutet, wobei D' eine Hydroxyl-, Amino-, N-Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylamino-, N,N-Dinieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylaminooder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe darstellt, die mit Hydroxyl, Amino, Halogen oder Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxy substituiert sein kann.
26. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ Tetrazolyl darstellt.
27. Verbindung nach Anspruch 1, worin das Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz darstellt.
28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Butyl-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7- carbonsäure.
29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Butyl-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7- carbonsäurepivaloyloxymethylester.
30. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Butyl-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7- carbonsäure-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester.
31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Butyl-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7- carbonsäuremethylester.
32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Propyl-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7- carbonsäure.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zum Entgegenwirken gegen Angiotensin II, umfassend (a) als Wirkstoff, eine zum Entgegenwirken gegen Angiotensin II wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon und (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Exzipienten oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel dafür.
34. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹, R², R³, X und der Ring A wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend
(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin R¹, R² und A die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R³ und X die gleiche Bedeutung wie vorstehend aufweisen und W ein Halogenatom darstellt,
(ii) intramolekulare Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV):
worin jedes Symbol die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, unter, Wasseraustritt oder
(iii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
worin jedes Symbol die vorstehend definierte Bedeutung aufweist, mit einer Verbindung der Formel: R¹-Y, worin R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist und Y Carboxyl, Aldehyd, Iminoether, Iminothioether, Amidin oder Cyano darstellt und, falls erwünscht, Umwandeln eines Produkts, erhalten durch die vorstehenden Verfahren (i) bis (iii) in eine Verbindung der Formel (I) durch Azidierung, Hydrolyse, Reduktion, Halogenierung, nucleophile Reaktion, Nitrilierung und/oder Esterbildung und, falls erwünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon.
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