PT95655B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados henzimidazol possuindo excelentes actividades farmacológicas e a intermediários para a sua sintetização.
Mais especifioamente, a presente invenção refere, -se a compostos de fórmula:
m.a. :
Ί i
Em que R representa um grupo alquilo, opcionalmente, substi
3 “ tuido, R e R representa, independentemente, um grupo susceptível de formar aniões ou um grupo que pode ser trocado, o anel A representa o anel benzeno possuindo opcionalmente, além do grupo representado por R , mais substituintes, e X representa a ligaçSo do grupo fenileno e do grupo fenilo di rectamente ou através de um espaçador cuja cadeia atómica nSo possui mais do que 2 átomos, ou os seus sais, que possuem forte antagonismo de angiotensina II e actividade hipotensiva e sSo adequados como agentes terapêuticos de doenças circulatórias tais como doenças hipertensivas, doenças cardíacas, apoplexia cerebral, etc.
sistema renin-angiotensina está envolvido na ' homeostase para controlar a pressão sanguínea sistémica, o i volume do fluído corporal, e o equilíbrio entre os electóli- ; tos, em conjunto com o sistema aidosterona. | i
A relaçSo entre o sistema renin-angiotensina e a hipertensão tem sido clarificada com base no facto de que se desenvolveu um inibidor de uma enzima conversora de angioten sina II (AII) (inibidor ACE) que produz angiotensina II possuindo uma potente acção vaso-constrictora.
Uma vez que a angiotensina eleva a pressão sanguínea por intermédio dos receptores angiotensina II nas mem branas celulares, os antagonistas de angiotensina II, tais
- 2 como inibidores ACE, podem utilizar-se para o tratamento da hipertensão. Muitas das substâncias relacionadas com a angio tensina II, tais como, saralasina e /Sar , Ala __7AII, têm > sido referidas como possuindo um potente antagonismo angiotensina II. I
Contudo, os antagonistas peptideos têm sido ref£ ridos como sendo de curta duração de acção depois da adminis. tração parentêrica e serem ineficazes na administração oral /”Μ. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)_7.
Por outro lado, para resolver os problemas verificados nestes antagonistas peptideos têm-se investigado os antagonistas angiotensina II não peptideos. Como um dos primeiros estudos neste campo, os derivados de imidazol possuin do antagonismo angiotensina II foram descritos nas patentes Japonesas publicaçães não examinadas N®s 71073/1981, 71074//1981, 92279/1982, e 157768/1983, P.N.A. 4355040 e P.N.A. 4340598. Mais tarde, foram descritos derivados de imidazol rne. lhorados nas PE-0253310, PE-0291969, PE-O324377, nas patentes Japonesas, publicaçães não examinadas N®s 23863/1988 e 117876/1989. E, os derivados de pirrol, pirazol e triazol es. tão descritos em PE-0323841 e na patente Japonesa, publicação não examinada n® 287071/1989 como antagonistas de angio- j | tensina II.
Os presentes inventores consideram que os compos tos clinicamente adequados para a terapia de doenças circulia tórias tais como hipertensão, doenças cardíacas e apoplexia [ cerebral devem possuir antagonismo de receptor angiotensina ; II e apresentar um forte antagonismo de angiotensina II e ac ção hipotensiva, por administração oral, e eles investigaram j intensivamente os antagonistas de receptores angiotensina II não peptídicos, na base das consideraçães anteriores.
- 3 Além disso, na P.N.A. 4880804 sSo descritos deri vados benzimidazol possuindo antagonismo de receptor angiotensina II e a eficácia na hipertensSo renal em ratos, por administraçSo intravenosa, por exemplo, compostos (A) /-representados pela fórmula seguinte {k)_7 possuindo grupos hidroxi-metil, metoxi, formilo, cloro ou carhoxi nas posições 5 ou/e 6. Contudo, muitos dos compostos (A) sSo descritos cjo mo inactivos, quando administrado oralmente, enquanto que apenas os compostos 6-h.idroxi-metilo e os compostos 6-cloro sSo descritos como eficazes quando administrados oralmente (100 mg/kg ou menos). Contudo, os compostos apresentando ape, nas um grau de potência-como atrás referido ηδο satisfatórios para a sua utilizaçSo prática como produtos medicinais.
E, na referida patente Norte Americana, os compostos especifieamente incorporados, incluindo os compostos (A) atrás referidos sSo limitados a benzimidazol possuindo substituintes nas posições 5 ou/e 6 no anel benzeno, e ηδο se encontrou qualquer descriçõo de derivados de benzimidazol possuindo substituintes nas posições 4 ou 7.
Descriçõo pormenorizada
Os presentes inventores verificaram que os compos tos específicos, isto é, os derivados benzimidazol substitui dos em 7, que ηδο estõo eompletamente descritos na P.N.A.
4880804, possuem um forte antagonismo de receptores angioten sina II, e também, quando administrados oralmente, apresentam, inesperadamente, um forte antagonismo AII e acção hiper tensiva, o que nSo foi observado nos derivados substituídos nas posições 5 ou/e 6. Os presentes inventores desenvolveram ainda as suas investigações para efectuar a presente invenção.
Mais especifioamente, a presente invenção refere^ -se a compostos de fórmula:
Em que R^ representa um grupo alquilo, opcionalmente, substi tuido, R e R? são, independentemente, um grupo susceptível de formação de aniões ou um grupo que pode ser trocado, o anel A representa o anel benzeno possuindo, opcionalmente, além do grupo representado por R , outros substituintes, e Σ representa a ligação do grupo fenileno e do grupo fenilo directamente ou através de um espaçador cuja cadeia atómica contém mais do que 2 átomos, ou seus sais.
Relativamente à fórmula geral (I) atrás referida o grupo alquilo representado por R^ inclui grupos alquilo in feriores de cadeia linear ou ramificada possuindo de aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, i-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Os grupos alquilo podem ser substituidos com o grupo hidroxilo, grupo amino opcionalmente substituído, halogéneo, grupo alquil(C^- 5 -G^) inferior-tio ou o grupo alcoxi (G-,-C^Jinferior. De prefe rência, os grupos representados por R1 sBo grupos alquilo(Cg-C^)inferior, opcionalmente, substituídos com grupos hidroxilo, grupos amino, halogéneos ou um grupo alcoxiíC^-C^)- i inferior.
Os exemplos de um grupo susceptível de formar a' I niões ou de um grupo que pode ser trocado representado por
R inclui um grupo representado pela fórmula: -(CRg^CO-D (em que D representa hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo amino opcionalmente substituido, halogéneo ou o grupo alcoxi opcionalmente substituido (por exemplo o grupo alcoxi(C^-Cg) inferior, cujo radical alquilo pode ser substituido com o grupo hidroxilo, com o grupo amino opcionalmente substituido, halogéneo, um grupo da fórmula: «
I í i i I
R’”
-OCHOCOR’* (Em que R”’ representa hidrogénio, um grupo alquilo(C^-Cg)in ferior linear ou ramificado (por exemplo metilo, etilo, nI
-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), ou grupo cij clo-alquilo(C^-Cy) (por exemplo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), e R”M representa um grupo alquilo(C^-Cg)inferior linear ou ramificado (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-bu tilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), o grupo ciclo-alquilo(C£j-Cy), (por exemplo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), ou o grupo alquilo(C^-G^)inferior (por | || exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etc.), ou o | |j grupo alquenilo(Cg-C^)inferior (por exemplo, vinilo, propeni !
lo, alilo, isopropenilo, etc.), substituido por ciclo-alquilo(C^-Ογ) (por exemplo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou o grupo fenilo, o grupo fenilo opcional- 6 y‘ mente substituido (por exemplo fenilo, etc.), um grupo alcoxi-ÇC^-Cg)inferior linear ou ramificado (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-buto1, i s xi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc.), o grupo ciclo-alquilíC^-CY)-oxi (por exemplo, ciclo-pentiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclo-pentiloxi, etc.), o grupo alcoxi-(C^-C-j)inferior (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.), substituido por ο1ο1ο-Βΐςη11ο(0^-0γ) (por exemplo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou ’ i o grupo fenilo, o grupo fenoxi opcionalmente substituido (por exemplo fenoxi, etc.), ou o grupo benziloxi opcionalmen te substituido (por exemplo benziloxi, etc.), o grupo alcoxi (C^-Cg)inferior, o grupo alquil-tio(C^-Cg)inferior ou o gru- i po dioxolenilo opcionalmente substituido (por exemplo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, etc.), de preferência o grupo I alcoxi(C^-Οθ)inferior cujo radical alquilo pode ser substituido com o grupo hidroxilo, o grupo amino opcionalmente subs tituido, halogéneo, o grupo elcano(C2“Cg)-il-oxi inferior, l-alcoxitC^-Cg)inferior, o grupo alquiloíG^-Cgíinferior-tio ou alcoxi(C^-Cg)-inferior-carboniloxi), e n representa 0 ou 1), ciano, tetrazolilo opoionalmente protegido (com por exem pio, o grupo alquilo ou acilo), ácido fosfórico, ácido sulfó nico, o grupo hidroxil-fenólico, o grupo alcoxi opcionalmen- j te substituido, amida-ácido-tri-fluoro-metano-sulfónico e o
Ϊ grupo alquilo(C^-C^) inferior opcionalmente substituido com I o grupo hidroxilo ou o grupo amino opcionalmente substituido.
Os grupos susceptíveis de formação de aniões ou aqueles que podem ser substituídos, em tais grupos, biologicamente, isto á, sendo submetidos a metabolismo fisiológico ou químico (por exemplo, por oxidação, redução ou hidrólise) estão tam* 2 bem dentro dos significados de R , e o composto (I), em que í 2
R representa um grupo susceptível de formação de aniães ou um grupo que pode ser quimicamente trocado, é também adequado como um intermediário para sintese.
Os grupos preferidos representados por R incluem
- 7 os representados pela fórmula, -(CHg^CO-D (em que D repre| senta hidrogénio, grupo hidroxilo, amino, N-alquil(O^-O^J-in ferior-amino, N-N-di-alquiKO^-C^Í-inferior-amino ou alcoxi(C^-Cg)-inferior, cujo radical alquilo é opcionalmente subs- j tituido com o grupo hidroxilo, amino, halogéneo, alcanofCg-Cg)-ll-oxi-inferior, l-alcoxKCg-Cg)inferior, alquiloíC^-Cg)-inferior-tio ou alcoxi(C^-Cg)inferior-carboniloxi, e n j representa 0 ou 1) ou tetrazolilo opcionalmente protegido com alquilo (por exemplo alquilo(C^-0^)inferior etc.) ou aci lo (por exemplo, alcanoíCg-Cjp-ilo inferior ou benzoílo. Os grupos mais preferidos sSo os representados pela fórmula, -CO-D* (em que D* representa o grupo hidroxilo, amino, N-al- j quil(C^-04)inferior-amino, Ν,N-di-alquil()inferior-amino ou alcoxi(0^-Cg)inferior, cujo radical alquilo é opcional mente substituído com o grupo amino, halogéneo, alcanoCCg- í -Cg)-il-oxi-inferior, l-alcoxi(C^-Cg) inferior, alquil(C^-Cg)inferior-tio ou alcoxiCC^-CgJinferior-carbonil-oxi) ou tetrazolilo opcionalmente protegido com o grupo alquilo ou a cilo.
í
Os exemplos de grupos susceptíveis de formação de aniões ou grupos que podem ser trocados, representados por R , incluem carboxilo, tetrazolilo, amida-ácido tri-fluo ro-metano-sulfónico (-NHSOgCFg), ácido fosfórico, ácido sulI fónico, ciano e alcoxi-ÍC^-C^Hnferior-carbonilo, e estes ' , grupos são opcionalmente protegidos com grupos alquilo inferior opcionalmente substituídos ou grupos acilo, de tal forma que eles sSo susceptíveis de formar aniões ou grupos que podem ser trocados, sob condições biológicas, isto é, condi- ;
j ções fisiológicas ou químicas. E, os compostos (I), em que ' R^ representa um grupo susceptível de formação de aniões ou | um grupo que pode ser trocado (por exemplo ciano) quimicamen íi te (por exemplo, por oxidação, redução ou hidrólise) são ad£ quados como intermediários para síntese.
I 3
I Os grupos preferidos representados por R são í
lí ' - 8 -
carboxilo ou tetrazolilo.
Os exemplos de substituintes no anel de benzeno ΐ
A, diferentes des grupos representados por R incluem halogé- ; neo (por exemplo, P, Cl, Br, etc.) nitro, ciano, ou grupos amino opcionalmente substituídos (por exemplo, amino, N-alquil-(C^-C^)inferior-amino (por exemplo metil-amino, etc.), N,N-di-alquil(C^-C^)inferior-amino (por exemplo di-metil-ami í no, etc.), N-aril-amino (por exemplo, fenil-amino, etc.), a- \ mino alicíclico (por exemplo, morfolino, piperidino, pipera- j i
zino, N-fenil-piperazino, etc.)_7, grupos representados pela fórmula -Y.R /“em que Y representa um ramo da ligaçSo -0-, —S— ou -C-, e R representa hidrogénio, um grupo alquilo infe
II : rior, geralmente, opcionalmente substituido (por exemplo o grupo alquilo(C^-C^)inferior opcionalmente substituido com o grupo hidroxilo, o grupo amino opcionalmente substituido, ha logéneos, alcoxiíC^-C^Hnferior, etc.), ou grupos representa dos pela fórmula -CO-D”: / em que D representa hidrogénio, o grupo alcoxi opcionalmente substituido /por exemplo alcoxi (C^-C^) inferior opcionalmente substituido com o grupo ami no opcionalmente substituido, o grupo hidroxilo, halogéneo, alcoxiíC^-C^inferior, etc._7, grupos amino opcionalmente substituídos /por exemplo amino, N-alquil(C^-C^) inferior- í -amino (por exemplo metil-amino), N,N-di-alquil(C^-C^)infe- j rior-amino (por exemplo di-metil-amino), N-aril-amino (por exemplo, fenil-amino), amino alicíclico (por exemplo, morfoli no, piperidino, piperazino ou N-fenil-piperazino), etc._7 ha I logéneo (por exemplo cloro, etc.) ou o grupo hidroxilo. Entre eles, são preferidos o halogéneo, alquilo-(C1-C^)inferior, alcoxi(C^-C^) inferior, nitro, e os grupos representados pela fórmula: -CO-D”* /~em que D”* representa hidroxilo ou alcoxi(C^-C2)inferior_7 ou amino opcionalmente substituido com alquilo(C^-C^) inferior e sSo, mais preferidos, halogéneo e alquilo(C^-C^) inferior.
X representa que o grupo fenileno está ligado ao ' grupo fenilo directamente através de um espaçador cuja caí deia atómica possui 2 átomos ou menos. Como o espaçador, poi de ser exemplificada qualquer cadeia Divalente em que o núme j ro de átomos que constitui a cadeia linear é 1 ou 2, e pode i possuir cadeias laterais. Mais especificamente, é exemplificado por alquileno(C^-C^) inferior, ! -C-, -o-, -S-, -N-, -C-N-,
Η 0 H
Η H
-0-C-, -S-C-, e -C=C
Η Η Η H .
Entre os compostos da fórmula anterior (I), os compostos da fórmula (I*)
/“em que R1 representa alquiloíCg-C^) inferior opcionalmente j substituido com o grupo hidroxiio, grupo amino, halogéneo ou ! o grupo alcoxi(C^-C^)inferior, R representa um grupo representado pela fórmula: -CO-D’ /“em que D’ representa o grupo hidroxiio, amino, N-alquilCC^-C^) inferior-amino, N,N-di-al- 10 quiKC^-G^Jinferior-amino ou alcoxi-(C^-C^) inferior, em que i o radical alquilo é opcionalmente substituido com o grupo hi droxilo, amino, halogéneo ou alcoxi(G-^-G^)inferior_7 ou gru- i po tetrazolilo opcionalmente protegido com os grupos alquilo ou acilo, R representa os grupos carboxilo ou tetrazolilo opcionalmente protegidos com os grupos alquilo ou acilo e R’ representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(G^-G^) inferior, alcoxi(C^-C^) inferior, nitro, um grupo representado pela formula: -CO-D’ /em que D'” representa o grupo hidroxilo ί ou alcoxiCC^-Cg) inferior__7 ou amino opcionalmente substitui do com alquilo(C^-C^) inferior (de preferência hidrogénio, alquilo(C^-C^) inferior, halogéneo, mais preferivelmente hidrogénio^, sSo preferíveis.
Método de produção
Os compostos da fórmula geral (I) atrás referida podem produzir-se, por exemplo, pelos métodos representados adiante.
Raacção (a).
u.
·» -
“· 12 3 / Em que R , R , R , A e X possuem os significados apresenta dos anteriormente, e W representa um átomo de halogáneo__Z. Reacção (b).
/Em que cada simbolo possui os mesmos significados apresentados anteriormente_7.
Reacção (c).
Ic
COOH
Id
3.2 / Em que R , R , A e X possuem os significados atrás representados, e R^ representa um grupo alquilo(C^-C^) inferior opcionalmente substituido.
ReacçSo (d).
- 13 que cada símbolo possui os significados apresentados an teriormente__7.
ReacçSo (e).
I — 12 3 / Em que R , R , R , A e X possuem os mesmos significados que anteriormente apresentados, e Y representa grupos imino -éter, imino-tio-éter, carboxilo, amidina, ciano, etc._7. ReacçSo (f).
5 ζ / Em que R , R , R , A e X possuem os significados atrás a presentados e n representa 0 ou 1_7.
Reacção (g).
/ Em que cada símbolo possui os significados atrás apresenta dos_7.
Reacção (h).
/ Em que R , R , A e X possuem os significados apresentados anteriormente, e W representa um átomo de halogéneo_7.
, Τ 3 / Em que R , R , A, X e W possui os significados atrás apresenta dos_7.
ReacçSo (j).
/ Em que R , R , A, X e W possuem os significados atrás apre sentados, e R representa alcoxi inferior, alquil-tio inferi or, grupo amino opcionalmente, substituido, ou o grupo ciano_7.
ReacçSo (k).
ch2cn
ch2coor
/ Em que R , R , A e X possuem os mesmos significados dados anteriormente, R representa o grupo alquilo inferior_7. ReacçSo (1).
- 18 (CH2)nC00H
* I m
— 13 7 / Em que R , R , R , A e Σ possuem os significados atrás a presentados, e n representa 0 ou 1__7·
A reacção (A) atrás referida á uma reacção de al j quilação, utilizando o agente de alquilação (III), num solvente orgânico na presença de uma base.
Utilizando aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles de uma base e de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles do agente de alquilação (III) relativamente a 1 mole do composto (II), a reacção efectua-se, normalmente, num sol vente, tal como, di-metil-formamida, di-metil-acetamida, sul fóxido de di-metilo, acetonitrilo, acetona ou etil-metil-cetona» Como base utiliza-se, por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de t-butoxi potássio, carbonato de potássio ou car
- 19 0 agente de alquilação (III) é utilizado na forma de uma halogeneto substituído (por exemplo cloreto, brometo e iodeto;, mas pode utilizar-se na forma de um éster de ácido sulfónico substituído (por exemplo tolueno-sulfonato de metilo ).
bonato de sodio
Embora as eondiçoes de reacção variem com a combinação de uma base e do agente de alquilação (III) a utilizar, normalmente a reacção efectua-se, de preferência, a temperaturas compreendidas entre a temperatura de refrigeração e a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas.
A reacção (B) é para permitir que o grupo ciano substituído num anel benzeno do composto (la) reaja com as várias azidas para proporcionar o composto tetrazol (Ib).
Utilizando de aproximadamente 1 a aproximadsmente 3 moles de um composto azida relativamente 1 mole do composto (Ia), a reacção efectua-se, normalmente, num solvente, por exemplo, di-metil-formamida, di-metil-acetamida, tolueno ou benzeno.
Os exemplos destas azidas incluem azida de tri-alquil-estanho, azida de tri-fenil-estanho ou ácido nidrezóico.
Quando se utiliza uma azida de orjano-estanho, a reacção efectua-se em tolueno ou benzeno, sob refluxo, durante 10 a 30 horas. Quando se utiliza o ácido nidrazóico, utiliza-se azida de sodio e cloreto de amónio, em aproximadamente 2 vezes os moldes do composto (Ia), e a reacção permite o processamento em di-metil-formamida a, aproximadamente 100 a aproximadamente 130°C, durante aproximadamente 1 a 3 dias. Ê preferível adicionar, ao sistema de reacção, uma quantidade apropriada de azida de sódio e cloreto de amónio para acele- 20 rar a reacção.
Pela reacção (c) obtém-se o ácido carboxílico (Id), por hidrólise do éster (Ic), na presença de alcali. U- j tilizando de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles de alcali para 1 mole do composto (Ic), permite-se que a reacção se processe num álcool aquoso (por exemplo metanol, etanol ou metil-cellosolve). Como o alcali, utilizam-se, entre outros, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Permite- ΐ Λ i
-se que reacção se processe, de preferencia, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas.
Pela reacção (d) produz-se um derivado de benzimidazol (I), por redução do grupo nitro, seguido da ciclização desidrativa intramolecular.
i
A reacção efectua-se utilizando de aproximadamen te 2 a aproximadamente 2 moles de um agente de redução para j: 1 mole do composto (IV). Como agente de redução, utilizam-se metais, tais como, ferro, zinco ou estanho e a reacção pode efectuar-se, normalmente, sob condições ácidas ou alcalinas.
ί Como solvente, utilizam-se álcoois (por exemplo metanol e etanol), éteres (por exemplo, dioxano e tetra-hidrofurano) e ácido acético ou ácido clorídrico sozinhos ou como uma solu- 1 , ção de mistura.
As condições de reacção variam com uma combinação de um agente redutor, um solvente e um ácido (ou alcali),!
: e permite-se que a reacção se processe, normalmente, a tempe I raturas compreendidas entre a temperatura ambiente e aproxi( madamente 100°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas.
! Para se completar a ciclização desidrativa, dej pois da reacção de redução, é preferível aquece-la, durante . i aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas, a aproximadamen te 50°C a aproximadamente 100°C, sob condições ácidas.
A reacçSo (e) inclui a reacçSo de ciclizaçSo de um composto di-amino (V) com vários compostos, num solvente orgânico, no composto benzimidazol (I). i z z 1
Os vários compostos atras referidos sSo exemplificados por ácido carboxílico, aldeído, orto-éster, imino-éter e imino-tio-éter.
Estes reagentes sSo utilizados, normalmente, de 1 a aproximadamente 10 moles para 1 mole do composto (V), e permite-se que a reacçSo se processe num solvente orgânico, mas o reagente pode também ser utilizado como o solvente.
Os solventes orgânicos sSo, de acordo com o reagente utilizado, exemplificados por álcoois (metanol, etanol, etc.), cellosolves (metil-cellosolve, etil-cellosolve), hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, cloreto de metileno, etc.), éteres (dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), hidrocarbo ι netos aromáticos (benzeno, tolueno), acetonitrilo e di-metil -formamida, entre outros.
Para acelerar a reacçSo, pode adicionar-se, ao sistema de reacçSo, um ácido (ácido clorídrico, ácido sulfú- 1 rico, acido p-tolueno-sulfonico, etc.) ou uma base (tri-etil -amina, piridina, metóxido de sódio, etóxido de sódio, carb£ nato de potássio, etc). Embora as condições de reacçSo va- j j riem com os agentes utilizados, a reacçSo efectua-se, de pre ! ferência, a temperaturas normalmente compreendidas entre a í temperatura ambiente e aproximadamente a temperatura do ponI to de ebuliçSo do solvente utilizado, durante aproximadamenI te 1 hora a aproximadamente 10 horas.
J
A reacçSo (f) é para produzir o ácido carboxíli- 22 co (If) por hidrólise do éster (Ie), na presença de alcali.
Utilizando de aproximadamente.1 a 3 moles, do al cali para 1 mole do composto (Ie), a reacção efectua-se, nor malmente, num álcool aquoso (por exemplo metanol, etanol, rne. til-cellosolve, etc.). Como o alcali, utiliza-se hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A reacção efectua-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e aproximadamente 100°C, durante aproximadamen te 100°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas .
Pela reacção (g) produz-se o composto hidroxi-me. tilo (Ig) por redução do éster do ácido carboxílico (Ie).
A reacção efectua-se utilizando de aproximadamen te 1 a aproximadamente 5 moles do agente redutor para 1 mole do composto (Ie). Como agente redutor utiliza-se, por exemplo, hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio. Quando se utiliza o primeiro, normalmente utiliza-se éter (tetra-hidrofurano, dioxano, éter etílico, etc) como o solvente, e permi te-se que a reacção se processe durante aproximadamente 1 a aproximadamente 20 horas, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e aproximadamente as temperaturas do ponto de ebulição do solvente utilizado. E, quando se utiliza o último, normalmente, utiliza-se éter (tetra-hidrofurano e dioxano) ou álcool (etanol, propanol, butanol, etc.), como o solvente, e, é preferível, adicionar uma quantidade adequa da de metanol ao sistema de reacção para acelerar a reacção. Permite-se que a reacção se processe durante aproximadamente 1 a aproximadamente 20 horas, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e aproximadamente a temperatura do ponto de ebulição do solvente utilizado, de preferência, entre aproximadamente 50°C e aproximadamente o ponto de ebulição do solvente.
jj Pela reacção (h) produz-se o composto (Ih), por ! halogenação do composto (Ig) com um reagente de halogenação, , num solvente orgânico.
!
Os exemplos dos solventes orgânicos, incluem, en tre outros, hidrocarbonetos halogenados, tais como, di-cloro -metano, clorofórmio ou di-cloro-etano e éteres tais como éter etílico, tetra-hidrofurano ou dioxano. Como o reagente de halogenação utiliza-se, entre outros, cloreto de tionilo !
! e oxi-cloreto de fósforo. De entre eles é preferido o cloreto de tionilo devido a conveniências do pós-tratamento da reacção. A reacção efectua-se, de preferência, normalmente, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e aproximadamente a temperatura do ponto de ebulição do solvente u : tilizado.
A reacção (i) é para produzir o composto metilo (li), por redução do composto halogenado (Ih).
Como agente redutor utilizam-se hidretos de me- j ! tais (por exemplo, hidretos de organo-estanho), compostos j complexos de hidretos de metais (por exemplo hidreto de só- | dio-alumínio ou boro-hidreto de sódio), metais e seus sais
I ' (por exemplo, zinco, cobre, sódio ou lítio). Quando, de en- I I tre eles, se utiliza um hidreto de metal (por exemplo, i Ph^SnH ou Bu^SnH), a reacção efectua-se, de preferência, num solvente hidrocarboneto aromático (por exemplo, benzeno ou tolueno), utilizando aproximadamente 1 a aproximadamente 3 í ' vezes o numero de moles de um composto hidreto de estanho du ΐ rante aproximadamente 3 a aproximadamente 10 horas, a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente utiliza j do. Embora a reacção se processe rápidamente, quando se utiliza um iodeto ou brometo, é preferível, adicionar peróxido (por exemplo, ácido perbenzóico) ou azo-bis-isobutiro-nitrilo (AIBN) ao sistema de reacção para acelerar a reacção,
- 24 quando se utiliza um composto de cloro
Pela reacção (j) produz-se o composto substituído (Ik), por reacção de substituição do composto halogéneo (Ih) com um reagente nucleofílico num solvente orgânico. Os exemplos de solventes orgânicos incluem álcoois (por exemplo metanol, etanol, propanol e butanol), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano e dioxano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, di-cloro-metano, clorofórmio e di-cloro-etano), acetonitrilo e di-metil-formamida. 0 solvente a utilizar é, de preferência, apropriadamente seleccionado de acordo com o reagente nucleofílico utilizado. Os exemplos de reagentes nu cleofílicos incluem álcoois tais como metanol, etanol, etc., tióis, tais como, metilmercaptano, etc., aminas, tais como alquil-amina, aralquil-amina, etc., e cianetos, tais como, cianeto de potássio, etc.
A reacção efectua-se, de preferência, na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, alcóxido de sódio, etc.). 0 tempo de reacção preferido está, normalmente, compreendido entre aproximadamente 1 hora e aproximadamente 10 horas, a temperaturas compreendidas entre a temperatura de • refrigeração e aproximadamente 50°C, mas varia com a combina ção do reagente e solvente.
A reacção (k) é para converter o nitrilo (Ik) no jj éster (II).
i' j: N conveniente e preferível que o nitrilo (Ik) s£ ja aquecido a temperaturas compreendidas entre aproximadamen j te 50°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante i aproximadamente 3 a aproximadamente 20 horas, num álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, etc.), con tendo aproximadamente 3 a 10 vezes o número de moles do gás cloreto de hidrogénio em excesso. 0 álcool utilizado actua
- 25 5
' como um solvente e também como reagente de reacçSo. Embora, durante a reacçSo, o imino-éter seja produzido como intermediário, é preferível, obter o composto éster sem isolamento ! do intermediário.
Pela reacçSo (1) produz-se o éster (Im), por esterificaçSo do ácido carboxílico (If), com um álcool.
A reacçSo efectua-se, normalmente, utilizando um álcool reactivo (por exemplo, metanol, propanol ou butanol), na presença de um catalisador ácido.
Os exemplos de catalisador incluem um ácido mine, ral, tal como, ácido clorídrico e ácido sulfúrico ou um ácido orgânico tal como ácido p-tolueno-sulfonico.
j i
A reacçSo efectua-se, de preferência, durante a- ι proximadamente 5 a aproximadamente 20 horas, a uma temperatu ί ra próxima do ponto de ebuliçSo do solvente.
! Os pontos de reacçSo obtidos pelas reacções (a) ί· a(l) podem fácilmente isolar-se por processos convencionais í de isolamento e purificaçSo, por exemplo, cromatografia de coluna e recristalizaçSo.
Estes compostos (I), podem originar, por um méto do convencional, sais com um ácido ou base fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, sais com um ácido inorgânico, tal I : z ' como, cloridratos, sulfatos e nitratos, sais com um acido or gânico tal como acetato, oxalato, citrato e maleato, sais com um metal alcalino, tal como, sal de sódio e sal de potᣠsio, e sais com um metal alcalino terroso, tal como, sal de j cálcio.
ί
De entre estes compostos, os compostos de partida (II), (III), (IV) e (V) podem sintetizar-se por, por exem
- 26 , I pio, métodos descritos nas seguintes referências da literatu ra ou métodos análogos.
(1) P.N. Preston, ”The Chemistry of Heterocyclic Compounds’’ Vol. 40, ed. by P.N. Preston, Tohn Wilcy & Sons, New York (1981), pp. 1-286, (2) A-Hunger, J.Kebrle, A. Rossi and K. Hottmann, Helv. Chim. Acta. 43, 1031 (1960), (3) R.O. De SBlms, J. Org. Chem., 27, 2163 (1962), (4) A-P. Casy and J. Wrigit, J. Chem. Soc. (G), 1966, 1511» !
(5) 0. Meth-Cohn, H. Suschitzky and M.E. Sutton, J. Chem.
Soc. (C), 1968, 1722, !
(6) A.A. Shazhenov, Ch. Sh. Kadyrov and P. Kurbanov, Khim. j Geterotsikl. Soedin. 1972, 641, (7) N. Vinot, buli. Soc. Chim. Pr. 1966, 3989, (8) M.W. Partridge and H.A.Turner, J. Chem. Soc., 1958, 2086, (9) R.E. Lyle and J.L. Lamattina, J. Or. Chem., 40, 438(1975),:
(10) S.H. Dandegaonker and C.R. Revarikar, J. Karnatak Univ., ;
6, 25(1961) (cf. CA, 59, 10023b), ' (11) Y. Kanaoka, 0. Yonemitsu, K. Tanizawa and Y. Ban, Chem. Pharm. Buli., 12, 773 (1964), (12) J. Preston, W.P. Dewinter and W.L. Hofferbert, Jr., J. Hetercycl. Chem., 6, 119 (1969), (13) B.C. Bishop, A.S.Jones and J.C. Tatlow, J. Chem. Soc. 1964, 3076, (14) H. Depoorter, G.G. Van Mierlo, M.J. Libeer and J.M. Nys Bei. 595, 327, Mar.23, 1961 (cf. CA, 58, 9085a(1963))» (15) H.J.J. Loozen and E.P. Godefroi, J. Org. Chem., 38, 3495(1973), (16) N. Suzuki, T. Yamabayashi and Izawa, Buli. Chem. Soc. i Jpn., 49, 353(1976), (17) V.J. Grerda, R.E. Jones, G. Gal and M. Sletzinger, J.
Or. Chem., 30 259 (1965), (18) M. Itaya, Yakugaku Zasshi, 82, 1 (1965), (19) I. Ganea and R. Taranu, Stud. Univ. Babes-Bolayi. Ser. Chem., 1966, 95 (cf. CA, 67., 32648s(1967)) , (20) D. Jerchel, H. Pischer and M. Kracht, Ann. Chem., 162 (1952), i (21) N.S. Kozlov and M.N. Tovshtein, Vesti Akad. Navuk Beralus. SSR, Ser. Khim. Navuk 1967, 89(cf. CA, 69, 495O7p), (22) J.B. Wright, Chem. rev., 48, 397(1951),
Ε, o composto de partida (IV) pode, fácilmente, produzir-se por alquilaçSo do composto (VI) sintetizado, por exemplo, pelo método descrito em”K.Seno, S. Hagishita, T. S£ to and K. Kuriyama, J. Chem. Soc., Berkin Trans. 1. 1984, 2013 ou um método análogo, submetendo o composto (VI) a uma reacçSo semelhante à reacção (a) ou uma reacção análoga (por exemplo a reacçSo representada pelo esquema (m) seguinte).
composto de partida (V) pode produzir-se pela reacçSo apresentada pelo seguinte esquema (n) ou uma reacçSo análoga.
Os compostos de partida (XIV) e (XV) podem produ zir-se pela reacçSo representada pelo esquema seguinte (o) ou uma reacçSo análoga.
I (·
- 28 ' “ 12 3 i / em que A,R,R,R,Xen possuem os significados atrás referidos, e W representa um átomo de halogéneo_7.
Reacção (n).
- 29 ·“ 2 3 / Em que A, R , R-’ e Σ possuem os significados atrás referi dos, e W representa um átomo de halogáneo__7.
Reacção (o).
ΣΥ reacção (b) e (c)
->
— Ί 2 S / Em que A, R , R , R , RJ e X possuem os significados atrás referidos, R representa um éster de ácido carboxílico, ciano ou tetrazolilo opcionalmente protegido e Z representa -0-NH- ou -S- 7.
Pela reacção (m) produz-se um composto N-alquilo (IV), por alquilação do composto (VI) por um método semelhan te ao da reacção (a).
Na reacção (n), a azida ácida (IX), que é produzida por reacção do derivado de o-nitro-benzoato (VII) com um agente de halogenação (por exemplo, cloreto de tionilo, oxi-cloreto de fósforo, etc.), para proporcionar o cloreto á eido (VIII), seguida da reacção com um composto azida (por exemplo azida de sódio, etc.), pode facilmente converter-se no isocianato (X), e o éster do ácido carbâmico (XI) é produ zido, com um rendimento elevado, por aquecimento do isociana to (X) e t-butanol. Por outro lado, o éster do ácido carbâmi co (XI) é produzido por aquecimento de uma mistura do deriva do de benzoato (VII) e azida de di-fenil-fosforilo. 0 compos to di-amino (V) é produzido, com um rendimento elevado, por alquilação do éster do ácido carbâmico (XI) obtido, num méto do semelhante ao da reacção (m) para proporcionar o composto (XIII), seguido da desprotecção e reacção com um agente redu tor (por exemplo níquel Raney, cloreto de estanho (III), fer
ro-ácido clorídrico, hidrazina-cloreto de ferro (III), etc.).
Na reacção (o), o derivado benzimidazol (XIV) é produzido, com um rendimento elevado, por aquecimento do com posto di-amino (V) e de um cloreto ácido (por exemplo cloreto de cloro-acetato, cloreto de 2-cloro-propionato, etc.), na presença de uma base (por exemplo, tri-etil-amina, piridi na, etc.) para proporcionar um composto di-acil-amino, e por aquecimento, a seguir, do composto di-acil-amino e de um áci do (por exemplo ácido clorídrico-etanol, etc.), e o composto substituido (XV) á produzido, com um rendimento elevado, por reacção do cloreto (XIV) com um dos vários reagentes nucleofílicos (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metil-amina, etil-amina, tio-metóxido de sódio, tio-etóxido de sódio, etc.). 0 composto (I) desejado pode produzir-se, submetendo o composto (XV) obtido às reacções (b), (c), ou análogos. Os compostos (I) e os seus sais, assim produzidos, são menos tóxicos, inibem fortemente as acções vaso-constritores e hipertensoras da angiotensina II, exercem um efeito hipotensivo em animais, em particular mamíferos (por exemplo, homem, cães, coelhos, ratos, etc.), e são, assim, adequados como agentes terapêuticos, não apenas, para a hipertensão, mas também, para doenças cardiovasculares, tais como, deficiência cardíaca e derrame cerebral. Os compostos (I) e seus sais, quando utilizados em medicina, como atrás referido, po, dem ser administrados, por via oral ou não oral, conforme estejam em formas de dosagem tais como pós, grânulos, pastilhas, cápsulas, injecções, etc., preparados por mistura com veículos, excipientes ou diluentes farmacologicamente aceita veis, apropriados.
As doses variam com a doença a ser tratada, sintomas, indivíduos e vias de administração, e é desejável que uma dose diária de 1 a 50 mg para administração oral ou de 1 a 30 mg para injecção intravenosa seja dividida em 2 ou 3, quando utilizado como um agente para a terapia da hiperten- 32 são essencial em adultos (Exemplos)
A presente invenção é explicada, mais concretamente, por intermédio dos seguintes exemplos de formulação, exemplos de processamento, exemplos experimentais e exemplos de referência, mas eles não podem ser interpretados como limitantes, de qualquer forma, desta invenção.
Os exemplos de abreviaturas nesta especificação são como se segue:
Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, Bu: butilo, Pen: pentilo Tet: tetrazolilo, THP: tetra-hidrofurano, DMF: di-metil-formamida, Ph: fenilo, Ac: acetilo.
Exemplos de formulação
Quando o composto (I) da presente invenção é uti lizado como um agente terapêutico para deficiências circulatórias tais como hipertensão, deficiência cardíaca, apoplexia cerebral etc., pode utilizar-se de acordo com, por exemplo, os recipientes seguintes.
1. Cápsulas (1) Acido 2-butil-l-/~/”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose cristalina fina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg uma cápsula 180 mg
Misturaram-se (1), (2), (3) e metade de (4) e granularam-se. Aos grânulos adicionou-se o remanescente de (4), e deitou-se tudo em cápsulas de gelatina.
2. Pastilhas (1) Acido 2-butil-l-/“/“2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il 7-metil 7benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg (4) celulose cristalina fina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg uma pastilha 230 mg
Misturaram-se (1), (2), (3) dois terços de (4) e metade de (5) e granularam-se. Aos grânulos adicionaram-se as remanescentes de (4) e (5), e seguir submeteram-se os gra nulos a moldagem por compressão.
3. Injecções (1) Sal di-sédio do ácido 2-butil-l-/“Z~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico 10 mg (2) inositol 100 mg (3) álcool benzílico 20 mg uma ampola 130 mg
Dissolveram-se (1), (2) e (3) em água destilada para injecção para produzir nm volume total de 2 ml, que se j deitou numa ampola. Efectuou-se todo o processo, sob condi! ções estéreis.
| 4. Cápsulas (1) 2-butil-l-/“/“2»-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de
I l-(ciclo-hexiloxi-carbonil-oxi)etilo 10 mg (2) lactose 90 mg | (3) celulose cristalina fina 70 mg | (4) estearato de magnésio 10 mg uma cápsula 180 mg
- 34 Misturaram-se (1), (2) e (3) e metade de (4) e granularam-se. Aos grânulos adicionou-se o remanescente de j (4), e deitou-se tudo em cápsulas de gelatina.
5. Pastilhas (1) 2-butil-l-/“/“2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-c arboxilat o de — (ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo 10 mg (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg (4) celulose cristalina fina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg uma pastilha 230 mg
Misturaram-se (1), (2) e (3)» dois terços de (4) ! e metade de (5) e granularam-se. Aos grânulos adicionaram-se j o remanescente de (4) e (5), e a seguir submeteram-se os grê nulos a moldagem por compressão.
6. Cápsulas , (1) 2-butil-l-/”/“2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil- j
-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de i
H pivaloiloxi-metilo 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose cristalina fina 70 mg j! (4) estearato de magnésio 10 mg ί uma cápsula 180 mg
Misturaram-se (1), (2), (3) e metade de (4) e j granularam-se. Aos grânulos adicionou-se o remanescente de i (4), e deitou-se tudo em cápsulas de gelatina.
ji li 7. Pastilhas
1' (1) 2-butil-l-/“/“2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de pivaloiloximetilo 10 mg
(2) lactose (3) amido de milho (4) celulose cristalina fina (5) estearato de magnésio uma pastilha
| 35 | mg |
| 150 | mg |
| 30 | mg |
| 5 | mg |
| 230 | mg |
Misturaram-se (1), (2), (3), dois terços de (4) e metade de (5) e granularam-se. Aos grânulos adicionaram-se os remanescentes de (4) e (5), e a seguir submeteram-se os grânulos a moldagem por compressão.
Exemplo de referência 1
2-butil-5-metoxi-benzimidazol
A uma solução de 4-metoxi-O-fenileno-di-amina (4,4 g) e valero-imidato cloridrato de etilo (4,6 g) em eta- | !
nol (50 ml) adicionou-se, tri-etil-amina (5,7 g) e agitou-se a mistura durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Depois ί da remoção do solvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo e água, e lavou-se a cama ! da orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se ι o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica 1 ι
l para proporcionar um produto cristalino. A recristalização a j | partir de éter isopropílico proporcionou agulhas (2,7 g, 53%)ί j p.f. 95-96°C.
Análise elementar para C12Hl6N20 :
C(%) H(%) H(%)
70.50; 7.89; 13.71 I
70.68; 7.95; 13.72
O.93(3H, t), 1.2-2.0(4H, m), 2.89(2H, t), í
3.8K3H, s), 6.84CLH, q), 7.02(lH, d), 7.42(1H, d). j
De uma forma semelhante ao exemplo de referência 1, sintetizaram-se os compostos seguintes.
Calculado:
! Encontrado: j RMN^HÍCDCK) Õ
- 36 4
Exemplo de referência 2
2-butil-5-cloro-benzimidazol
Agulhas incolores, p.f. 149-15O°C, rendimento de
78%.
Análise elementar para C^H^ClNgS
| 0%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 63.31; | 6.28; | 13.42; |
| Encontrado: | 63.35; | 6.46; | 13.30 |
(CDC13)£: O.9O(3H, t), 1,20-1.60(2H, m), ί
1.67-2,00(2H, m), 1.67-2.00(2H, m), 2.92(2H, t),
7.17OH, m), 7.38-7.52(2H, m).
I
Exemplo de referência 3
I
2-butil-5-nitro-benzimidazoll
Cristais incolores, p.f. 140-141°C, rendimento
77%.
ί λ !
Exemplo de referência 4 2-propil-benz imidazol
Agitou-se uma mistura de o-fenileno-di-amina (2,2 g) em anidrido butírico (4,7 g) durante 4 horas a 110°C.|
A mistura de reacçSo adicionou-se água, que se extraiu com Λ i acetato de etilo. Lavou-se a camada organica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico diluído em água, que depois se secou. Evaporou-se o solvente até à seca ! gem, e fez-se o refluxo do resíduo durante 1,5 horas em | HC1-3N (35 ml). Alcalinizou-se a mistura de reacçSo com uma j solução de NaOH, 6N. Recristalizaram-se os cristais a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar placas incoloí res (0,9 g, 38%), p.f. 16O-162°C. |
RÍOtA (90MHz, CDCl^) £: 1.00(3H,t),
1.88(2H, se(hexapleto)), 2.9l(2H, t), 2.91(2H, t),
- 37 7.1O-7.35(2H, m), 7.45-7.70(2H, m), 8.3O(1H, br s).
Exemplo de referência 5 2-pentil-benzimidazol
A uma solução de O-fenileno-di-amina (2,2 g) e i tri-etil-amina (2,0 g) em cloreto de metileno (20 ml) adicio nou-se, gota a gota, cloreto de caproílo (2,3 g), com agitação. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, a qual se lavou com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e égua, e depois se secou. Evaporou-se o solvente. Ao resíduo adicionou-se HC1 3N e aqueceu-se a j mistura durante 1,5 horas sob refluxo. Alcalinizou-se a mistura de reacção com NaOH 6N. Recristalizaram-se os cristais precipitados, a partir de acetato de etilo-hexano, para proporcionar agulhas incolores (1,5 g, 47%), p.f. l6l-l62°C. RoA (90MHz, CDC13) Ô : 0.86(3H, t), 1.1-1.6(4H, m),
1,7-2.0(2H,m), 2.92(2H, t), 7.1-7.3(2H, m), 7.57.7(2H, m).
Exemplo de referência 6
2-butil-l-/~(21-ciano-bi-fenil-4-il)metil 7benzimidazol ι
A uma solução de 2-butil-benzimidazol (0,87 g) em di-metil-formamida (DMP) (5 ml) adicionou-se hidreto de sódio (óleo a 60%, 0,24 g), sob refrigeração, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Â mistura resultante adicionou| -se cloreto de 4-(2-ciano-fenil)benzilo (1,1 g), que se agitou durante 1,5 horas. Â mistura de reacção adicionou-se é- J gua, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se j o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo incolor (1,8 g, quantitativamente). RMnA (90MHz, CDC13) <$ : O.9O(3H, t); 1.2-1.6(2H, m),
1.65-2.00(2H, m), 2.85(2H, t), 5.37(2H, s), 7.07.9(12H, m).
- 38 Os compostos seguintes (exemplos de referência 7 j a 16) prepararam-se de acordo com o procedimento para o exem pio de referência 6.
; Exemplo de referência 7
2-butil-l-/”(2,-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7'-6-metoxi-benzimi dazol ΐ óleo (rendimento 48%).
ΕΜΝ-^Ή (200MHz, ODOl^) 6: O.93(3H, t), 1.14-1.53(2H, m),
1.76-1.9l(2H, m), 2.83(2H, t), 3.81(3H, s),
5.37(2H, s), 6.7O(lH,d ), 6.89(IH, dd), 7,17(2H, d), ! 7.41-7.53(4H, m), 7.61-7.68(2H, m), 7.77(1H, dd).
IV (puro) cm1: 2220, 1620, 1595, 1520, 1485, 1460, 1415, 1350, 1275, 1260, 1215, 1175, 1135, 1105, 1025,
930, 815, 765.
Exemplo de referência 8
2-butil-l-/(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-5-metoxi-benzimidazol óleo (rendimento de 44%)»
ΗΜΝ-1!! (200MHz, CDCl-j) §: O.93(3H, t), 1.35-1.53 (2H,m),
1.76-1.92(2H, m), 2.85(2H, t), 3.86(3H, s), '
5.38(2H, s), 6.86(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.15(2H, d), 7.29(1H, d), 7.41-7.53(3H, m), 7.64(1H, dt),
7.77(1H, dd).
IV(puro) cm1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345,
1275, 1200, 1160, 1030, 835, 800, 765.
ί i Exemplo de referência 9 1 I
2-butil-5-cloro-l-/’(2*-ciano-bi-fenil-4-il 7benzimidazol óleo (rendimento 48%).
- 39 RMN^H^OOMHz, CDC) §: O.94(3H, t), 1.35-1.54(2H, m),
1.77-1.92(2H, m), 2.87(2H, t), 5.40(2H, s), 7.127.27(4H, m), 7.42-7.55(4H, m), 7.65(1H, q), 7.757.80(2H, m).
IV (puro) cm1: 2220, 1510, 1460, 1400, 760.
Exemplo de referência 10
2-butil-6-cloro-l-/—(2 *-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol
P.f. 124-125°C, (rendimento de 35%).
110-¾ (200MHz, CDC13) d: O.94(3H, t), 1.35-1.54(2H, m),
1.77-1.92(2H, m), 2.85(2H, t), 5.37(2H, s),
7.14(2H, d), 7 .20-7.25(2H, m), 7.41-7.55(4H, m),
7.6l-7.7O(2H, m), 7.77(1H, d).
IV (KBr) cm1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 765.
Exemplo de referência 11
2-but il-l-/— (2 ’ -ciano-bi-fenil-4-il )metil__7-5-nitro-benzimidazol óleo (rendimento de 45%).
Exemplo de referência 12
2-butil-l-(2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil-6-nitro-benz imidazol óleo (rendimento de 43%).
lí
Exemplo de referência 13 ! 1-Λ (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-propil-benzimidazol óleo (rendimento quantitativo).
(200MHz, CDCl^) <S : 1.04(3H, t), 1.82-2.00(2H, m),
2.86(2H, t), 5ο42(2Η, s), 7.15(2Η, d), 7.217.29(3Η, m), 7.40-7.53(4Η, ro), 7.59-7.68 (1Ή, m), 7.73-7.81(2«, m).
IV (puro) cm”1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740. Exemplo de referência 14
1-/ (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-pentil-benzimidazol ! óleo (rendimento quantitativo).
ΚΜνΛ (200MHz, CDCI-j) § : 0.88(3H, t), 1.23-1.44(4H, m),
1.80-1.95(2«, m), 2.87(2H, t), 5.43(2H, s),
7.16(2H, d), 7.21-7.29Í3H, m), 7.41-7.53(4H, m),
7.60-7.68(1H, m), 7.74-7.82(2H, m).
IV (puro) cm”1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.
Exemplo de referência 15 l-/“ (2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)metil__7benz imidazol.
óleo (rendimento quantitativo).
ΪΙΜΝ^Η (200MHz, CDCip § : 5.44(2H, s), 7.26-7.34(4H, m), 7.41-7.55(4«, m), 7.60-7,68(1H, m), 7.76(1H, dd),
7.83-7.87(1H, m), 8.01(1«, s).
IV (puro) cm”1: 2220, 1500, 1480, 1460, 1440, 1365, 1285, 760, 740.
Exemplo de referência 16
2-butil-l-/-(2 * *-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol óleo (rendimento quantitativo).
RMN^ (90MHz, CDCip § : O.9O(3H, t), 1.2-1.6(2H, m),
1.65-2.00(2H, ro), 2.85(2H, t), 5.37(2H, s), 7.07.9(12H, m).
Exemplo de referência 17 • 2-butil-l-/-/ 2 ’ -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7ben• __ ___ __ __ _______ • 1
- 41 zimidazol
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/”(2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol (1,8 g), azida de sódio j (0,98 g) e cloreto de amónio (0,80 g) em DMP (6 ml) a 110°C, durante 5 dias, ao mesmo tempo que se adicionou mais azida de sódio (1,6 g), cloreto de amónio (1,3 g) e DMP (5 ml) ao sistema de reacção. Â mistura de reacção adicionou-se água e
I acetato de etilo, e recolheram-se os cristais precipitados por filtração. Lavou-se a camada orgânica do filtrado com água, secou-se e concentrou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar cristais brutos. Combinaram-se estes cristais com os cristais obtidos anteriormente, e, a seguir, a recris talização, a partir de acetato de etilo-metanol, proporcionou prismas incolores (0,82 g, 41%), p.f. 235-236°C.
Análise Elementar para Wê! í
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 73.51; 5.92; 20.57 j Encontrado: 73.42; 5.90; 20.87
ΚΜΝ-1!! (200MHz, DMSO-dg) <S : 0.87(3H, t), 1.26-1.45(2H, m),
1.62-1.77(2H,m), 2.82(2H, t), 5.49(2H, s), |
7.05(4H, s), 7.13-7.22(2H, m),7.46-7.7l(6H, m). j
IV (KBr) cm”1: 1510, 1460, 1415, 775, 760, 745. ' ι
i Prepararam-se os compostos seguintes de acordo ,J com o procedimento do exemplo de referência 17.
i
Exemplo de referência 18
2-butil-5-metoxi-l-/”/“2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7; metil__7benzimidazol
P.f. 146-149°C (decomp.).
Análise Elementar para 02θΗ2^Νθ0.2/5^0:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 70.06; 6.06; 18.85
Encontrado 70.27; 6.03; 18.42
1001-¼ (200MHz, DMSO-dg) S: 0.87(3H, t), 1.25-1.44(2H, m),
1.6O-1.75(2H, m), 2.78(2H, t), 3.77(3H, s),
5.45(2H,s), 6.8O(1H, q), 7.01(2H, d), 7.06(2H, d),
7.13(1H, d), 7.35(1H, d), 7.47-7.7O(4H, m).
IV (KBr) cm1: 1490, 1450, 1440, 1195, 1155, 1020, 825,
755.
Exemplo de referência 19
2-butil-6-metoxi-l-/“/”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil Tbenzimidazol í
P.f. 243-244°C (decomp.).
Análise Elementar para θ26^26^6θ^
| o(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 71.21; | 5.98; | 19.16 |
| Encontrado: | 70.98; | 5.96; | 19.41 |
RMN-1H-(200MHz, DMSO-d6) 0.86(3H, t), 1.24-1.43(2H, m),
1.58-1.73(2H, m), 2.75(2H, t), 3.75(3H, s),
5.45(2H, s), 6.78(1H, q), 7.05(5H, m), 7.437.7O(5H, m).
IV (KBr) cm1: 1615, 1490, 1450, 1260, 1220, 1020, 825,
810, 745.
Exemplo de referência 20
2-but il-5-cloro-l-/~/~2' - (IH-t e tr az ol-5-il) bi-f enil-4-il_7metil 7benzimidazol
| P.f. 240-250°C | (decomp.). | ||
| Análise Elementar para | C25H23C1N | 6.1/2H2O: | |
| c(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 66.44; | 5.35; | 18.59 |
| Encontrado: | 66.55; | 5.13; | 18.37 |
| 1^-¼ (200MHz, | DMSO-dg | ) δ ; 0.87(3H, t), |
1.26-1.44(2H, m),
- 43 1.61-1.76(2H, m), 2.81(2H,t), 5.50(2H, s),
6.99-7.09(4H, m), 7.2O(1H, q), 7.47-7.70(7H, m).
IV (KBr) cm1: 1500, 1450, 1410, 1000, 785, 760.
Exemplo de referência 21
2-butil-6-cloro-l-/~Γ2 ’ -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il__7 metil-7benz imidazol
P.f. 216-217°C.
Análise Elementar para ^25^23^^6:
| c(%) | H(#) N(#) | |
| Calculado: | 67.79; | 5.23; 18.97 |
| Encontrado: | 67.41; | 5.19; 19.02 |
| ΚΜνΛ (200MHz, | DMSO-dg) | 6: 0.86(3H, t), 1.25-1.43(2H, m) |
1.60-l;75(2H, m), 2.79(2H, t), 5.51(2H, s), 7.01(2H, d), 7.08(2H, d), 7.18(15, q), 7.497.72(6H, m).
IV (KBr) cm-1: 1460, 1410, 755.
Exemplo de referência 22 l-/~/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benz imida zol
Rendimento: 51#, p.f. 238-239°C.
| Análise Elementar para C | 21Hl6H6 | .l/5H20: | |
| c(#) | H(#) | N(#) | |
| Calculado: | 70.85; | 4.64; | 23.61 |
| Encontrado: | 70.75; | 4.40; | 23.41 |
| ΕΜΝ-^Ή (200MHz, | DMSO-dg) | <S : 5. | 51(2H, s |
7.19-7.28(4H, m), 7.49-7·7ΐ(6Η, m), 8.42(1H,
d), s) ·
IV (KBr) cm-1: 1505, 1460, 1375, 1290, 1265, 1230, 1195, 1145, 1035, 965, 945, 820, 775, 760, 750, 740.
- 44 Exemplo de referência 23
-pr opil-1-/-/”2 ’ - (ΙΗ-tetraz ol-5-il) bi-fenil-4-il_7met il_7benzimidazol
Rendimento 70%, p.f. 239-240°C.
| Análise Elementar para ^24^22^6·ΐ/2Μβ0Η·3/5^0: | ||
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 69.85; | 6.03; 19.95 |
| Encontrado: | 69.88; | 6.01; 19.79 |
| RMA (200MHz, | DMSO-dg | ) <$ : O.96(3H, t), 1.67-1.85(2H, m), |
3.05(2H,t), 5.68(2H, s), 7.09(2H, d), 7.17(2H, d),
7.40-7.77(8H, m).
IV (KBr) cm1: 1505, 1480, 1460, 1415, 1405, 760, 745, Exemplo de referência 24
2-pentil-l-/-/~2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol
Rendimento 41%, p.f. 208-209°C.
| Análise Elementar para C26H26N6Í | H(%) | ||
| C(%) | H(%) | ||
| Calculado: | 73.91; | 6.20; | 19.89 |
| Encontrado: | 73.67; | 6.19; | 20.00 |
| RMI7-1H (200MHz, | DMS0-dfi | ) ô‘‘ 0.84(3H, t), 1.27-1.34(4H, m), | |
| 1.64-1.78(2H, m), | 2.81(2H, | t), 5.49(2H, s), | |
| 7.04(4H, | s), 7.12 | -7.20(2H, | m), 7.46-7.69(6H, m). |
ί IV (KBr) cm’1: 1510, 1460, 1410, 745.
í Exemplo de referência 25
2-/“4“(2-butil-benzimidazol-l-il )metil-fenil_7benzoato de me tilo
A uma solução de 2-butil-benzimidazol (0,52 g)
em DMP (4 ml) adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, hi- I dreto de sódio (óleo a 60%, 0,13 g) e, depois, agitou-se a mistura durante 20 minutos. Â mistura resultante adicionou-se 2-(4-bromo-metil-fenil)benzoato de metilo (1,0 g), que se agitou durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistu- , ra adicionou-se água, e a seguir extraiu-se com acetato de etilo. Evaporou-se o solvente até à secagem para proporcionar o resíduo oleoso. Purificou-se o óleo por cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter um óleo incolor (1,2 g, quantitativamente).
ΗΜΝ-^Ή (90MHz, CDC13) £ ϊ 0.92(3H, t), 1.25-2.00(4H, m), 2.87(2H, t), 3.6O(3H, s), 5.36(2H, s), 7.05(2H, d), 7.15-7.60(8H, m), 7.65-7.9(2H, m).
IV (puro) cm1: 1725, 1455, 1405, 1280, 1245, 780, 755,
740.
Exemplo de referência 26
Acido 2-/ 4-(2-butil-benzimidazol-l-il)metil-fenil 7benzóico
Numa mistura de NaOH IN, (4,5 ml) e metanol (10 ml), aqueceu-se 2-/~4-(2-butil-benzimidazol-l-il)metil-fenil_Tbenzoato de metilo (1,2 g).durante 3 horas, sob refluxo. Concentrou-se a mistura de reacçSo, dissolveu-se o concentra ! do em água, lavou-se com éter, e depois, acidificou-se com HC1 IN para proporcionar cristais. Recolheram-se os cristais
| por filtração e recristalização, a partir de acetato de eti lo-metanol, para proporcionar cristais incolores (0,64 g, 53%). | ||
| Análise Elementar para θ25^24^2θ | 2: | |
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 78.10; 6.29; | 7.29 |
| Encontrado: | 77.99; 6.36; | 7.22 |
ΗΜΝ-^ (200MHz, CDCl^) £: 0.63(3H, t), 0.99-1.17(2H, m), 1.34-1.49(2H, m), 2.62(2H, t), 5.32(2H, s),
7.04(2H, d), 7.18-7.55(8H, m), 7.66(1H, dd), 7.92(1H, dd).
- 46 IV (KBr) cm-1: 1690, 1610, 1600, 1515, 1465, 1420, 1300, í 1250, 1140, 1090, 1005, 820, 765, 750.
!
Exemplo de referência 27 l i
2-butil-benzimidazol-4-carboxilato de metilo i
A uma mistura de HC1 concentrado (5,3 ml) e meta nol (35 ml), adicionou-se 3-nitro-2-(N-valeril-amino)benzoato de metilo (2,8 g), à qual se adicionou ferro em pó (1,7 g) em porções, ao mesmo tempo que se agitou à temperatura am biente. Aqueceu-se a mistura resultante durante 8 horas sob refluxo. Filtrou-se o material insolúvel, e concentrou-se o filtrado. Ao concentrado adicionou-se água e acetato de etilo. Alcalinizou-se a camada aquosa com NaOH 6N, e extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas, la j varam-se com água e secaram-se. Evaporou-se o solvente, e pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recristalizaram-se os cristais, assim obtidos, e par tir de áter isopropílico, para proporcionar agulhas incolores (1,6 g, 70%), p.f. 97-98°C. S
11101-¾ (200MHz, CDC13) Ô: O.93(3H, t), 1.37-1.56(2H, m),
1.80-1.95(2H, m), 2.96(2H, t), 4.00(3H, s),
7.26(1H, t), 7.85CLH, dd), 7.91(IH, d), 10.13(1H, !
s largo). í
Exemplo de referência 28
2-butil-l-/”* (2 l-ciano-bi-fenil-4-il)metil<_7benzimidazol-4-carboxilato de metilo
A uma solução de 2-butil-bi-benzimidazol-7-carbo xilato de metilo (1,5 g) em DMF (15 ml) adicionou-se hidreto i de sódio (óleo a 60%, 0,13 g) sob refrigeração. Agitou-se a mistura durante 29 minutos, e adicionou-se cloreto de 4-(2-ciano-fenil)-benzilo (1,5 g)· Agitou-se a mistura resultante durante mais 5 horas à temperatura ambiente, e adicionou- 47 -se água, e, a seguir, extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Evaporou-se o solvente até à secagem, e purificou-se o resíduo por cromato grafia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo amarelo claro (2,3 g, 82%).
RO-1!! (90MHz, CDCip 0.94(3H, t), 1.37-1.55(2H, m),
1.78-1.93(2H, m), 2.96(2H, m), 4.05(3H, s),
5.46(2H, s), 7.12(2H, d), 7.25(1H, t), 7.397.52(5H, m), 7.64(1H, dt), 7?76(1H, d), 7.95(lH,dd).
IV (puro) cm1: 2220, 1710, 1510, 1480, 1435, 1405, 1350, 1290, 1245, 1215, 1190, 1130, 760.
Exemplo de referência 29
2-butil-l-Z/“2 ’ - (lH-tetrazol-5-il )bi-f enil-4-il__7metil_7ben zimidazol-4-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/—(2'-ciano-bi-fenil-4-il)metil__7benzimidazol-4-carboxilato de metilo (2,3 g), azida de sódio (5,3 g) e cloreto de amónio (4,4 g), em DMF (20 ml) a 110-120°C, durante 26 horas. Ã mistura de reacção adicionou-se água e acetato de etilo e tornou-se áci da com ácido clorídrico concentrado. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração e recristalizaram-se, a partir de metanol, para proporcionar agulhas incolores (0,22 g, 9%), p.f. 223-224°C (decomp.).
Análise Elementar para C27H26R6 02.0.3h2°:
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 68.72; | 5.68; 17.81 |
| Encontrado: | 68.69; | 5.68; 17.57 |
| RMN-1H (200MHz, | DMSO-dg) | 5: 0.88(3H, t), 1.28-1.47(2H, m), |
1.60-1.75(2H, m), 2.88(2H, t), 3.89(3H, s),
5.56(2H, s), 7.01(2H, d), 7.07(2H, d), 7.27(1H, t),
7.47-7.66(4H, m), 7.72-7.77(2H, m).
IV (KBr) cm1: 1710, 1460, 1435, 1420, 1295, 1140, 765.
- 48 Exemplo de referência 30
2-butil-l-/—/“2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7ben zimidazol-4-carboxamida
Efectuou-se uma reacçBo esseneialmente semelhante à da do exemplo de referência 29. A mistura de reacçSo adicionou-se água e acetato de etilo, e acidificou-se com HC1 6N. Recolheram-se os cristais precipitados por filtraçSo. Se parou-se a camada orgânica do filtrado, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se ate a secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recristali zaram-se os cristais, assim obtidos, a partir de metanol-clo rofórmio para proporcionar prismas incolores (0,37 g, 15^), p.f. 235-236°C.
Análise Elementar para θ26^25^7θ.1/2^0:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 67.81; 5.69; 21.29
Encontrado: 67.64; 5.68; 21.05
ΗΜΝ-^Ή (200MHz, DMSO-dg) <$ : 0.89(3H, t), 1.30-1.48(2H, m),
1.65-1.80(2H, m), 2.90(2H, t), 5.58(2H, s),
7.06(4H, s), 7.3O(1H, t), 7.48-7.74(5H, m),
7.84ΟΗ, dd), 9.28(2H, s).
IV (KBr) cm”1: 1660, 1610, 1565, 1500, 1465, 1420, 1390, 1350, 1255; 1080, 1070, 1015, 885, 800, 775, 750.
Exemplo de referência 31
3-nitro-2-valeril-amino-benzoato de metilo
Adicionou-se, gota a gota, ácido nítrico fumegante (7,0 ml) a anidrido acético (60 ml), sob refrigeraçSo, e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml). Â mistura, adicionou-se 2-valeril-amino-benzoato de metilo (12 g), e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. À mis tura resultante adicionou-se água gelada, e, depois, extraiu -se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com á- 49 gua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais brutos, e, em seguida, a recristalização a partir · de éter isopropílico proporcionou agulhas incolores (3,9 g»
28%), p.f. 6l-62°C.
Análise Elementar para 0ιΛΛ θ5:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 55.71; | 5.75; | 9.99 |
| Encontrado: | 55.72; | 5.79; | 9.83 |
| ΚΜΝ-·^ (CDC13) | £ : O.95(3H, t), | 1.30-1.50(2H, m), |
1.65-1.80(2H, m), 2.46(2H, t), 3.97(3H, s), 7.3O(1H, t), 8.1O(1H, dd), 8.22(IH, dd).
Exemplo de referência 32
2-/~N-(2·-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valeril_7amino-3-nitro benzoato de metilo
Agitou-se uma mistura de 3-nitro-2-valeril-amino
-benzoato de metilo (3,9 g), brometo de 4-(2-ciano-fenil)ben zilo (3,8 g) e K2C0^ (2,1 g) em DMP (30 ml) durante 15 horas à temperatura ambiente. Â mistura de reacção adicionou-se água, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada or gânica com água e secou-se. Evaporou-se o solvente até à secagem, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recristalizaram-se os cristais brutos resultantes a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar cristais incolores (5,1 g, 78%), p.f. 129-130°C.
Análise Elementar para θ27^25^3θ5:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 68.78; 5.34; 8.91
Encontrado: 68.84; 5.43; 8.87
ΗΜΝ-^ (200MHz, CDCl-j) £: 0.85(3H, t), 1.18-1.36(2H, m),
1.61-1.76(2H, m), 2.08-2.l6(2H, m), 3.67(3H, s), 4.65(1H, d), 4.96(1H, d), 7.20(2H, d), 7.387.5O(4H, m), 7.56-7.68(2H, m),7.75(lH, d),
7.98(1H, dd), 8.1O(1H, dd).
Exemplo de referência 33
2-butil-l-/- (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
A uma mistura de 2-/ΪΓ-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valeril__7amino-3-nitrobenzoato de metilo (5,14 g) em HC1 conc. (4,0 ml) e metanol (10 ml) adicionou-se ferro em pó (1,9 g), em porções, com agitação. Agitou-se a mistura du rante 3 horas a 70-80°C, depois filtrou-se o material insolú vel, e concentrou-se o filtrado. Ao concentrado adicionou-se acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso saturado. Filtrou-se o material insolúvel precipitado. A partir do filtra do separou-se a camada aquosa, que se extraiu com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas aquosas, secaram-se e concen traram-se para proporcionar um resíduo cristalino. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou agulhas incolores (4,15 g, 90%), p.f. 123-124°0.
Análise Elementar para θ27^25^3θ2:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 76.57; | 5.95; | 9.92 |
| Encontrado: | 76.44; | 6.03; | 9.67 |
ΕΜΝ-Λη (200MHz, CDCl^) §: O.96(3H, t), 1.38-1.57(2H, m), 1.82-1.97(2H, m), 2.92(2H, t), 3»72(3H, s),
5.82(2H, s), 6.97(2H, d), 7.26(1H, t), 7.397.46(4H, m), 7.58-7.66(2H, m), 7.75(1H, dd),
7.97(111, dd).
IV (KBr) cm-1: 2220, 1725, 1480, 1440, 1420, 1400, 1280, 1260, 1195, 1140, 1115, 765, 750, 745.
Prepararam-se os compostos seguintes de acordo com o procedimento do exemplo de referência 31.
- 51 Exemplo de referência 34
2-butiril-amino-3-nitro-benzoato de metilo
P.f. 64-65°C.
RO-^ (90MHz, CDC13) <5 j 1.03(3H, t), 1.57-1.97(2H, m), 2.43(2H, t), 3.97(3H, s), 7.20-7.43(ÍH, m),
8.07-8.27(2H, m), 10.50(lH, br s).
IV (Nujol) cm1: 3300, 1725, 1690, 1585, 1535, 1510, 1445, 1355, 1265, 1210,3115.
Exemplo de referência 35
2-hexanoil-amino-3-nitro-benzoato de metilo
P.f. 74-75°C.
50-¼ (90MHz, CDC13) $: O.9O(3H, t), 1.23-1.90(6H, m),
2.43 (2H, t), 3.93(3H, s), 7.27(1H, t), 8.038.27(2H, m), 1O.3O(1H, largo s).
IV (Nujol) cm1: 3320, 1725, 1675, 1535, 1505, 1270,
De uma forma essencialmente semelhante à do exem pio de referência 32, obtiveram-se os compostos seguintes.
Exemplo de referência 36
-/”N -but ir il-N - (2 * -c iano-bi-f enil -4-il )me t il__7 amino-3 -nitro -benzoato de metilo
P.f. 15O-151°O (rendimento de 78%).
ΗΜνΛ (90MHz, CDC13) § : 0.87(3H, t), 1.5O-1.9O(2H, m), 2.10(2H, t), 3.67(3H, s), 4.83(2H, q), 7.177.80(9H, m), 7.93-8.17(2H, m).
IV (Nujol) cm1: 2220, 1740, 1670, 1530, 1445, 1430, 1390, 1345, 1290, 1280, 1250, 1125, 770.
Exemplo de referência 37
2-/ N-(2 '-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-hexanoil_7amino-3-ni- ί tro-benzoato de metilo ι
P.f. 85-86°C (rendimento de 75^).
ΕΜΝ-^Ή (90MHz, CDClg) 6: 0.83(3H, t), 1.07-1.37(4H, m),
1.50-1.83(2H, m), 2.10(2H,t), 3.67(3H, s),
4.83(2H, q), 7.17-7„80(9H, m), 7.93-8.17(2 H, m),
IV (Nujol) cm”1: 2220, 1735, 1670, 1530, 1480, 1445,
1430, 1390, 1375, 1345, 1290, 1270, 1260, 1200,
1130, 775.
De uma forma essencialmente semelhante à do exem pio de referência 33, obtiveram-se os compostos seguintes.
Exemplo de referência 3θ l-/~ (2'-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-propil-benzimidazol-7-carboxilato de metilo
P.f. 13O-131°C (rendimento de 78%).
ΡΜΝ-^Ή (90MHz, CDClg) g: 1.07(3H, t), 1.93(2H, s largo), ι 2.90(2H, s largo), 3·7Ο(3Η, s), 5.83(2H, s largo),
6.93-8.07(11H, m).
IV (Nujol) cm1: 2220, 1710, 1450, 1400, 1290, 1270,
1265, 1200, 1125, 760.
i ! Exemplo de referência 39 i
l-/- (2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)m.etil__7-2-pentil-benzimidazol-7-carboxilato de metilo
P.f. 109-110°C (rendimento de 75%).
MvIN-1K (90MHz, CDClg) £: 0.90(3H, t), 1.17-2.10(6H, m), 2.90(2H, t), 3.7O(3H, s), 5„83(2H, s), 6.97(2H, d), 7.13-8.OO(9H, m).
IV (Nujol) cm”1: 2220, 1710, 1450, 1430, 1280, 1260,
1190, 1120, 750.
- 53 Exemplo de referencia 40
3-nitro-4-valeril-amino-benzoato de metilo
Adicionou-se, gota a gota, ácido nítrico fumegan te (1,4 ml) a anidrido acético (12 ml), sob refrigeração, e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml). A mistura concentrada adicionou-se 4-valeril-amino-benzoato de metilo (2,3 g), sob refrigeração, e agitou-se durante 1 hora. A mi£ tura resultante adicionou-se água gelada, e recristalizaram-se os cristais separados a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar prismas amarelos (2,14 g, 75%), p.f. 106-107°C.
Análise Elementar para
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 55.71; | 5.75; | 9.99 |
| Encontrado: | 55.84; | 5.80; | 10.01 |
| rmA (cdci3) | 6 : 0.98(3H, t), | 1.20-1.60(2H, |
1.70-1.85(2H, m), 2.53(2H, t), 3.96(3H, 8.28(1H, dd), 8.9Κ1Η, d), 8.96(1H, d),
m),
s),
10.60 (IH, s largo).
Exemplo de referência 41
4-/^N- (2 * -ciano-bi-f enil-4-il )met il-N-valeril-amino__7-3-nitro-benzoato de metilo
Agitou-se uma mistura de 4-valeril-amino-3-nitro -benzoato de metilo (2,1 g), brometo de 4-(2-ciano-fenil)ben ’ zilo (2,0 g) e K^CO^ (1,1 g) em DMF (20 ml) durante 4 horas ! à temperatura ambiente. A mistura de reacção adicionou-se á- ί gua, e extraíu-se com acetato de etilo e lavou-se a camada
I orgânica com água. Secou-se a solução resultante e concentrou-se para proporcionar um xarope, que se purificou por croí matografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um xarope amarelo (3,5 g, quantitativamente).
- 54 i (200MHz, CDClg) 6: 0.83 (3H, t), 1.15-1.33(2H, m),
1.55-1.7O(2H, m), 1.99-2.08(2H, m), 3.98(3H, s), 4.27(1H, d), 5.55ΟΗ, d), 7.07(lH, d), 7.27(2H, d), 7.42-7.56(4H, m), 7.62-7.7O(1H, m), 7.77(1H, d), 8.19(1H, q), 8.6Κ1Η, d).
IV (puro) cm1: 2220, 1730, 1610, 1535, 1480, 1435, 1390, 1345, 1285, 1240, 765.
Exemplo de referência 42
2-butil-l-/(2 *-niano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-5-carboxilato de metilo
A uma mistura de HC1 concentrado (4,0 ml) e meta nol (10 ml) adicionou-se 4-/~Íí-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil -N-valeril-amino_7-3-nitro-benzoato de metilo (3,5 g). À mis j tura resultante adicionou-se, com agitação, ferro em pó (1,3 g) em porções, e agitou-se durante 1 hora a 70-80°C, e, em seguida, filtrou-se o material insolúvel. Goncentrou-se o ! filtrado, dissolveu-se em acetato de etilo, lavou-se com á- ί gua, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o xarope resultante por cromatografia de coluna em gel de síli ca para proporcionar um xarope amarelo (1,7 g, 53#)·
ΕΜΝ-^Ή (200MHz, CDClg) ôi 0.94(3H, t), 1.45(2H, se),
1.79-1.94(2H, m), 2.89(2H, t), 3.94(3H, s),
5.44(2H, s), 7.15(2H, d), 7.27(1H, d), 7.427.54(4H, m), 7.65(1H, dt), 7.77(1H, dd), 7.97(1H, dd), 8.5O(1H, dd).
IV (puro) cm1: 2220, 1720, 1615, 1480, 1440, 1400,
1335, 1300, 1280, 1210, 755.
i
Exemplo de referência 43
2-butil-l-/”/~2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il—7metil_7ben zimidazol-5-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de 4-/~N-(2 ’-ciano-bi-fe- 55 nil-4-il)metil-N-valeril-amino_7-3-nitro-benzoato de metilo (1,7 g), azida de sódio (3,9 g) e cloreto de amónio (3,2 g) em DMF (17 ml) a 115°C durante 5 dias. À mistura de reacção adicionou-se água, neutralizou-se com HC1-1N, e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia de coluna em gel de síli ca para proporcionar cristais brutos. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou agulhas incolores (0,67 g, 34%), p.f. 134-136°C.
Análise Elementar para C27H26N6°2‘l/2H20í
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 68.19; 5.72; 17.67
Encontrado: 68.46; 5.77; 17.31
ΗΜιΡή (200MHz, CDC13) <5 : 0.83(3H, t), 1.18-1.37(2H, m),
1.50-1.65(2H, m), 2.38(2H, t), 3.90(3H, s),
5.24Í2H, s), 6.68(2H, d), 6.9l(2H, d), 7.O6(1H, d), 7.28-7.33(1H, m), 7.54-7.69(3H, m), 7.87(1H, dd), 8.00(lH, dd).
IV (KBr) cm* 1: 1720, 1615, 1515, 1435, 1410, 1340, 1300, 1280, 1220, 1085, 770, 750.
Exemplo de referência 44
Acido 2-butil-l-//”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-5-carboxílico
Aqueceu-se uma mistura de 2-^^11-1-/-/^-(111-tetrazol-5-il )bi-f enil-4-il__7met il__7benzimidazol-5-carboxilato de metilo (0,3 g) em metanol (3 ml) contendo NaOH 2N (1 ml), sob refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura i
de reacção até à secagem, e dissolveu-se em égua. Acidificou -se a solução aquosa com HCl IN para proporcionar cristais.
A recristalização a partir de acetonitrilo-metanol proporcio nou cristais incolores (0,23 g, 83%), p.f. 180-182°C.
Análise Elementar para C26H241Í6°2Í
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 68.16; | 5.49; | 19.08 |
| Encontrado: | 68.43; | 5.27; | 18.88 |
| RMN-1H (200MHz, | DMS0-d6) | Si 0.88(3H, t), 1.28-1.46(2H, m), |
1.63-1.78(2H, m), 2.89(2H, t), 5.58(2H, s), 7.07(4H, s), 7.47-7.7O(5H, m), 7.86(1H, dd), 8.18(1H, s).
Exemplo de referência 45
3- valeril-amino-benzoato de metilo
I
A uma solução de 3-amino-benzoato de metilo (6,0 g) e tri-etil-amina (4,5 g) em cloreto de metileno (90 ml) adicionou-se, gota a gota, com agitação, sob refrigeração, cloreto de valerilo (4,8 g). Agitou-se a mistura durante 1 hora. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, ácido clorídrico diluído e água, e, em seguida, secou-se e concentrou-se atá à secagem. Cristali zou-se o concentrado a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar prismas incolores (8,1 g, 87%), p.f. 101-102°C.
ΗΜΝ-^-Η (90MHz, CDCl^) δ : 0.93 (3H, t), 1.2-1.9(4H, m),
2o37(2H, t), 3.9O(3H, s), 7.36(1H, t), 7.5(1H, br s), j
7.70-7<>95(2H, m), 8.03(lH, t). !
Exemplo de referência 46 j
I
4- nitro-3-valeril-amino-benzoato de metilo
A uma solução de 3-valeril-amino-benzoato de me- j tilo (2,3 g) em anidrido acético (12 ml), adicionou-se, gota ! a gota, ácido nítrico fumegante (1,4 ml), com agitação, sob I refrigeração. Â mistura adicionou-se uma gota de ácido sulfú rico concentrado, e agitou-se durante 2 horas. Â mistura de reacção adicionou-se água gelada, e extraíu-se com acetato
- 57 de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, e depois secou-se. Evaporou-se o solvente até à secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo castanho (1,0 g, 36%).
110-¾ (90MHz, CDC13) O.96(3H, t), 1.1-1.9(4H, m), 2.5Κ2Η, t), 3.96(3H, s), 7.8O(1H, dd),
8.26(1H, d), 9.4Κ1Η, d), 10.23(IH, br s),
IV (Puro) cm1: 3380, 1730, 1615, 1590, 1535, 1500, 1440, 1420, 1325, 1310, 1280, 1250, 1210, ll60, 1110,
1070, 845, 775, 740.
Exemplo de referência 47
3-/N-(2*ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valeril-amino_7-4-nitro -benzoato de metilo
Agitou-se uma mistura de 4-nitro-3-valeril-amino
-benzoato de metilo (1,0 g), brometo de 4-(2-ciano-fenil)ben zilo (0,97 g) e carbonato de potássio (0,55 g) em DMP (10 ml)J durante dois dias a temperatura ambiente. Adicionou-se égua á mistura de reacção e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com égua e secou-se. Destilou-se o solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo amarelo claro (1,24 g, 73%).
ΕΜΝ-^Ή (200MHz, CDCl.^) 6 : 0.84(3H, t), 1.17-1.30(2H, m),
1.56-1.7l(2H, m), 1.80-2,08(2H, m),
3·92(3Η, s), 4.43(1H, d), 5.37(1H, d), 7.26(2H, d), j
7.40-7.5K4H, m), 7 .60-7.69(2H, m), 7.75(1H, d), ;
7.97(1H, d), 8.16(1H, dd). ί
IV(puro) cm1: 2220, 1735, 1675, l600, 1580, 1530, 1480,
1435, 1420, 1390, 1350, 1285, 1220, 1200, 1115,
1090, 825, 775, 765.
Exemplo de referência 48
2-butil-l-/ (21 -ciano—fenil-4-il )metil__7benzimidazol-6-carbo xilato de metilo
A uma solução de 3-/7^-(2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valerilamino_7-4-nitro-benzoato de metilo (1,2 g) em metanol (10 ml) contendo HG1 concentrado (1,3 ml), adicionou -se, com agitação à temperatura ambiente, ferro em pó (0,45 g), em porções. Agitou-se a mistura durante 3 horas a 70-80° C. Adicionou-se a mistura de reacção, água e acetato de etilo, e alcalinizou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Filtraram-se os precipitados então separados. Lavou-se a fase orgânica separada do filtrado, com água e secou-se. Evaporou-se o solvente ate à secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recristalizaram-se os cristais brutos, assim obtidos, a partir de acetato de etilo para proporcionar agulhas incolores (0,5 g, 45%), p.f. l66-l67°C.
Análise Elementar para ^27^25^302:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 76.57; | 5.95; | 9.92 |
| Encontrado: | 76.39; | 6.05; | 9.79 |
| RMN-1H-(200MHz, | cdci3), | <$ : 0.94(3H, t), 1.35-1.54(2H, m), |
1.79-1.94(2H, m), 2.88(2H, t), 3.92(3H, s), 5.47(2H, s), 7.14(2H, d), 7.40-7.53(4H, m), 7.607.68(1H, m), 7.74-7.80(2H, m), 7.96-8.02(2H, m). IV (KBr) cm”1: 2210, 1715, 1620, 1580, 1510, 1480, 1460, 1425, 1410, 1340, 1325, 1280, 1270, 1250, 1230, 1185, 1105, 1080, 770, 760, 745.
Exemplo de referência 49
2-butil-l-/-Γ 2 ’-(lH-tetrazol-5-'il)bi-fenil-4-il—7metil_7benzimidazol-6-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/—2’-(ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-6-carboxilato de metilo
- 59 ff ff (0,5 g), azida de sódio e cloreto de amónio (1,15 g) em DMP (5 ml), a 115°C durante 3,5 dias. Adicionou-se água à mistura de reacção, e acidificou-se com HC1-1N, e, a seguir, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o concentrado por .cromatografia de coluna em gel de síli ca. Recristalizaram-se os cristais brutos assim obtidos a partir de acetato de etilo-metanol para proporcionar cristais incolores (0,23 g, 41%), p.f. 224-225°C.
Análise Elementar para C 27^2(^6^ 2*
| C(%) | H(%)% N(%) | |
| Calculado: | 68.98; | 5.66; 17.88 |
| Encontrado: | 68.89; | 5.68; 17.66 |
| RMN-1!! (200MHz, | DMSO-dg) | 5: 0.87(3H, t), 1.26-1.45(2H, m), |
| 1.63-1.78(2H, mj, | 2.85(2H, t), 3.85(3H, s), |
5.62(2H, s), 7.00(2H, d), 7.07(2H, d), 7.487.7O(5H, m), 7.82(1H, dd), 8.14(1H, s).
IV (KBr) cm1: 1725, 1460, 1450, 1435, 1340, 1265, 1235, 775, 760, 745.
Exemplo de referência 50
Ácido 2-butil-l-//2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-6-carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 2-butil-l-/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil__7benzimidazol-6-carboxilato de metilo (0,1 g) em metanol (5 ml) contendo NaOH-lN (0,5 ml), durante 5 horas, sob refluxo. Evaporou-se 0 solvente atá à secagem e adicionou-se ao .resíduo HC1-1N (0,5 ml), e ex traíu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se atá a secagem. Recristalizaram -se os cristais brutos, assim obtidos, a partir de metanol-acetato de etilo para proporcionar cristais incolores (60 mg, 58%), p.f. 258-259°0.
| c(%) | H(%) | |
| Calculado: | 67,73; | 5.68; |
| Encontrado: | 67.79; | 5.50; |
| ΚΜΝ^Η (200MHz, | DMSO-dg) | 6 ·. 0 |
Análise Elementar para θ26^24^6θ2*l/2EtOAc:
N(%)
16.92
16.89
Γ0Η, t), 1.27-1.45(2H, m)
1.63-1.79(2H, m), 2.85(2H, t), 5.6O(2H, s),
7.00(2H, d), 7.08(2H, d), 7.48(5H, m), 7.84(1H, dd), 8.11(IH, s).
IV (KBr) cm-1: 1730, 1460, 1410, 1335, 1285, 1265, 1225, 780, 760.
Exemplo de referência 51
2-amino-5-metil-benzoato de metilo
Aqueceu-se uma mistura de ácido 2-amino-5-metil-benzóico (10 g) em metanol (50 ml) contendo ácido sulfúrico concentrado (5,5 ml), durante 19 horas, sob refluxo. Destilou-se o solvente, e dissolveu-se 0 resíduo em água. Neutralizou-se a solução com hidróxido de sódio aquoso, e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada or gânica e concentrou-se para proporcionar um óleo castanho claro (8,1 g, 74%).
RO-1!! (90MHz, CDC13) 6 : 2.24(3H, s), 3.89(3H, s),
5.55(2H, s), 6.59(1H, d), 7.10(lH, dd), 7.68(UI, d).
Exemplo de referência 52
5-metil-2-valeril-amino-benzoato de metilo
A uma solução de 2-amino-5-metil-benzoato de metilo (8,1 g) e tri-etil-amina (6,0 g) em cloreto de metileno (50 ml), adicionou-se, gota a gota, com agitação, sob refrigeração, cloreto de valerilo (6,5 g). Permitiu-se a agitação da reacção, durante 2 horas, e depois lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de carbonato de sódio, ácido clorídrico diluído e água, e, em seguida, secou-se. Evaporou
- 61 -se o solvente até à secagem para proporcionar um óleo casta nho claro (12,8 g, 99%).
110-¼ (90MHz, CDCl.*) δ: O.95(3H, t), 1.2-1.9(4H, m),
2.33(3H, s), 2.43(2H, t), 3.93(3H, s), 7.34(1H, dd),
7.82(1H, d), 8.62(1H, d).
Exemplo de referência 53
5-metil-3-nitro-2-valeril-amino-benzoato de metilo
A uma mistura de 5-metil-2-vaieril-amino-benzoato de metilo (12,8 g) em anidrido acético (5,9 g) adicionou-se, gota a gota, com agitação, sob refrigeração, ácido nítrico fumegante (6,7 ml) e, em seguida, agitou-se durante 3 horas. Â mistura de reacção adicionou-se água gelada, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, e, depois, se, cou-se. Evaporou-se o solvente até à secagem, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recris. talizaram-se os cristais, assim obtidos, a partir de éter isopropílico para proporcionar cristais incolores (8,5 g, 60%), p.f. 59-60°C.
ΗΜΝ-^Ή (200MHz, CDOl-j) 6 í 0.94(3H, t), 1.31-1.50(2H, m),
1.63-1.78(2H, m), 2.43(2H, t), 3.95(3H, s),
7.9O(1H, d), 8.00(lH, d), 10.16(IH, s).
Exemplo de referência 54
2-/~/”N-(2 1 -ciano-bi-fenil-4-il)metil-U-valeril_7amino_7-5-metil—3-nitro-benzoato de metilo
Agitou-se uma mistura de 5-metil-3-nitro-2-valeril-amino-benzoato de metilo (5,89 g), brometo de 4-(2-ciano -fenil)benzilo (5,44 g) e cloreto de potássio (3,0 g) em DMP (50 ml), durante 15 horas a 50°C. Ã mistura de reacção adicionou-se água, e extraíu-se com acetato de etilo, e secou-se a camada orgânica. Destilou-se o solvente, e purificou- 62 -
-se ο resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recristalizaram-se os cristais, assim obtidos, a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar cristais incolores (3,1 g, 32#), p.f. 141-142°C.
ΒΜΝ-Λΐ (200MHz, CDCip δ * 0.85(3H, t), 1.17-1.36(2H, m), 1.60-1.75(2H, m), 2.05-2.15(2H, m), 2.49(3H, s), 3.64(3H, s), 4.62(1Η, d), 4.94(1H, d), 7.21(2H, d),
7.38-7.50(4H, m), 7.59-7.68(1H, m), 7.73-7.77 (3H, m), 7.89(1H, m).
Exemplo de referência 55
2-butil-l-/- (2 ,-ciano-bi-fenil-4-il)metil<_7-5-metil-benzimidazol-7-carboxilato de metilo
A uma soluçSo de 2-/~7”^(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valeril_7amino_7-5-metil-3-nitrobenzoato de meti lo (3,1 g) numa mistura de HC1 concentrado (4,4 ml) e metandL (22 ml), adicionou-se, com agitaçSo, ferro em pó (1,6 g), em porções, Aqueceu-se a mistura durante 7 horas sob refluxo. Filtraram-se os materiais insolúveis e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se água ao concentrado que se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a camada organica com uma soluçSo aquosa de bicarbonato de sódio e água e, a seguir, secou-se. Destilou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo castanho claro (2,8 g, quantitativamente).
ΜΟΓ-^Ή (200MHz, CDCl.*) $: O.95(3H, t), 1.37-1.56(2H, m),
1.79-1.94(2H, m), 2.47(3H, s), 2.90(2H, t),
3.7K3H, s), 5.79(2H, s), 6.96(2H, d), 7.397.46(5H, m), 7.58-7.66(lH, m), 7.73-7.77(2H, m).
IV (puro) cm”1: 2220, 1720, 1520, 1480, 1435, 1410, 1305, 1245, 1215, 1195, 1110, 1040, 780, 760.
Exemplo de referência 56 2-amino-6-metil-benzoato de etilo
- 63 f
Preparou-se este composto de acordo com o procedimento do exemplo de referência 51. Oleo (rendimento de
82%). j
1001-¾ (90MHz, CDCl^) § : 1.34(3H, t), 2.43(3H, s),
4.35(2H, q), 5.06(2H, br s), 6.50(2H, d), 7.O7(1H, t).
Exemplo de referência 57
6-metil-2-valeril-amino-benzoato de metilo
Preparou-se este composto de acordo com o procedimento do exemplo de referência 52. p.f. 56-57°C (rendimento de 70%).
1001-¾ (90MHz, CDCl-j) <5 : 0.93 (3H, t), 1.39(3H, t),
1.18-1.87(4H, m), 2.37(2H, t), 2.46(3H, s),
4.4K2H, q), 6.94(1H, d), 8„27(1Η, d), 7.32(1H, t), 9.69(IH, s largo).
Exemplo de referência 58
6-metil-3-nitro-2-valeril-amino-benzoato de etilo
Preparou-se este composto de acordo com o procedimento do exemplo de referência 53· ;
P»f. 103-104°C (rendimento de 52%).
1001-¾ (90MHz, CDC13) £ : O.93(3H, t), 1.35(3H, t), !
1.17-1.85(4H, m), 2.38(2H, t), 2.49Í3H, s),
4.38(2H, q), 7.14(1H, d), 7.97(1H, d).
Exemplo de referência 59
6-metil-3-nitro-2-/—T~2l-(N-tri-fenil-metil-lH-tetrazol-5-il )-bi-fenil-4-il__7metil-N-valeril_7amino—7benzoato de etilo '
Preparou-se este composto de acordo com o procedimento do exemplo de referência 54.
Oleo (rendimento de 80%).
- 64 ΚΜΝ-1!! (200MHz, CDOl^) 6 : 0.86(3H, t), 1.34(3H, t),
1.20-1.45(2H, m), 1.60-1.78(2H, m), 2.14(2H, t),
2.40(3H, s), 4.09(lH, d), 5.28(1H, d), 4.234.42(2H, m), 6.81-6.96(10H, m), 7.19-7.53(13H, m),
7.69(13, d), 7.88(33, dd).
Exemplo de referência 60
2-amino-5-cloro-benzoato de metilo
A uma solução de ácido 2-amino-5-benzóico (25,5 g) em metanol (300 ml), adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (12 ml). Aqueceu-se a mistura durante 24 horas, sob re fluxo. Concentrou-se a mistura de reacção, e adicionou-se á- | gua (300 ml) e, a seguir, neutralizou-se com carbonato de po í tássio. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se, e, depois, dissolveu-se o solvente para proporcionar cristais brutos. A recrista i lização a partir de éter isopropílico-benzeno proporcionou j cristais amarelos claros (17,1 g, 63%), p.f. 68-70°C. I
Exemplo de referência 6l
5-cloro-2-valeril-amino-benzoato de metilo i
A uma solução de 2-amino-5-cloro-benzoato de me- tilo (15 g) e tri-etil-amina (12 ml) em cloreto de metileno (150 ml) adicionou-se, gota a gota, com agitação, sob refrigeração, cloreto de valerilo (10 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, e, a seguir, secou-se. Destilou-se o solvente para I ί proporcionar cristais amarelos claros (13,4 g, 6l%), p.f. ! ! 48-49°C. !
Exemplo de referência 62
5-cloro-3-nitro-2-valeril-amino-benzoato de metilo
- 65 A uma soluçSo de 5-cloro-2-valeril-amino-benzoato de metilo (13,4 g) em anidrido acético (10 ml) adicionou-se, gota a gota, e com agitaçSo, sob refrigeração, ácido ní trico fumegante. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente e adicionou-se égua gelada. Permitiu-se que a mistura repousasse para proporcionar cristais. A recristalização a partir de éter isopropílico proporcionou cristais amarelos claros (9,5 g, 6l%), p.f. 84-85°C.
Exemplo de referência 63
5-cloro-2-/~N-(2t-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valeril 7amino 7-3-nitro-benzoeto de metilo
Agitou-se uma mistura de 5-cloro-3-nitro-2-valeril-amino-benzoato de metilo (3,15 g), brometo de 4-(2-ciano_ -fenil)benzilo (2,8 g) e carbonato de potássio (1,8 g) em DMF (50 ml), durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacçSo até à secagem, e extraíu-se o concentrado com acetato de etilo e HgO. Lavou-se a camada or gênica com água e secou-se. Destilou-se o solvente para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de etilo-benzeno proporcionou cristais incolores (4,0 g, 79%), 137-138°C.
Exemplo de referência 64
5-cloro-3-nitro-2-/”/”2’-(N-tri-fenil-metil-lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il__7metil-N-valeril_7amino-benzoato de metilo
A uma soluçSo de 5-cloro-3-nitro-2-valeril-amino -benzoato de metilo (0,93 g) em DMP (10 ml) adicionou-se car bonato de potássio (0,5 g) e N-tri-fenil-metil-5-/”2’-(4-bro mo-etil)bi-fenil-metil__7tetrazol (1,84 g). Agitou-se a mistu ra durante 19 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacçSo adicionou-se égua (50 ml), e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se, e, de,
- ««ί··.» .-,..-ii. -·» · pois, destilou-se o solvente. Purificou-se o resíduo (3,8 g) por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais amarelos claros (1,89 g, 82#).
RM-1!! (200MHz, CDCl^) 5: 0.86(3H, t), 1.17-1.35(2H, m), 1.56-1.80(2H, m), 2.03-2.10(2H, m), 3.63(3H, s), 4.4K1H, d), 4.82(1H, d), 6.76-6.98(10H, m),
7.20-7.54C12H, m), 7.88(1H, d), 7.90-7.93(1H, m), 7.98(1H, d).
IV (KBr) cm1: 1750, 1690, 1555, 1295, 1270, 1225, 760,
710.
Exemplo de referência 65
2-but il-5-clor o-l-/ (2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7’benzimida zol-7-carboxilato de metilo
A uma soluçSo de 5-cloro-2-/—N-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-valeril_7amino-3-nitro-benzoato de metilo (3,33 g) numa mistura de H01 concentrado (4 ml) e metanol (50 ml), adicionou-se, com agitaçSo à temperatura ambiente, ferro em pó (95# de pureza, 1,1 g), em porções. Agitou-se a mis tura durante 24 horas a 80°C. Filtraram-se, depois, os materiais insolúveis e concentrou-se o filtrado até à secagem. Submeteu-se o filtrado a extracçSo com acetato de etilo-água. Lavou-se a camada orgânica com uma soluçSo aquosa de bicarbo nato de sódio e água, secou-se e concentrou-se. Destilou-se 0 solvente, e purificou-se o resíduo por cromatografia de co luna em gel de sílioa para proporcionar agulhas incolores (1,83 g, 61#).
RMnJ-H-í 200MHz, CDCl-j) d : O.96(3H, t), 1.38-1.57 (2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.92(2H, t), 3.72(3H, s),
5.79(2H, s), 6.94(2H, d), 7.41-7.49(4H, m), 7.59j 7.63(1H, m), 7.73-7.78(lH, m), 7.6l(lH, d),
7.9K1H, d).
Exemplo de referência 66
2-carboxi-3-nitro-benzoato de etilo
Aqueceu-se uma solução de ácido 3-nitro-ftálico ' (35 g) em etanol (300 ml) contendo ácido sulfúrico concentra do (20 ml), durante 24 horas, sob refluxo. Destilou-se o sol vente, e verteu-se o resíduo em água gelada (700 ml), que se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com | água e extraíu-se com uma solução aquosa de carbonato de po- ! tássio. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico, e, a seguir, extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Destilou-se o solvente para proporcionar um produto sólido (29 g, 74%), que se uti- í lizou para a reacção subsequente sem purificação.
110-¾ (90MHz, CDC13) <S : 1.43(3H, t), 4.47(2H, q),
7.70(111, t), 8.40(2H, d), 9.87(IH, s largo). 1
IV (Hujol) cm-1: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.
ί
Exemplo de referência 67
2-t-butoxi-carbonil-amino-3-nitro-benzoato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de 2-carboxi-3-nitro-benzoato de etilo (23,9 g) e cloreto de tionilo (12 ml) em benzeno (150 ml), durante 3 horas, sob refluxo. Concentrou-se a solução resultante ate â secagem para proporcionar cloreto ácido (26 g, quantitativamente) que se dissolveu em cloreto de metileno (20 ml). Adicionou-se, gota a gota, a solução a uma mistura de azida de sódio (9,75 ml) em DMF (20 ml), com agitação vigorosa. Verteu-se a mistura de reacção numa mistu ra de áter-hexano (3 ml: 1200 ml) e água (250 ml), e agitou- i -se a mistura global. Lavou-se a camada orgânica com água e ! secou-se, e, a seguir, destilou-se o solvente. Dissolveu-se S o resíduo em t-butanol (200 ml), e aumentou-se a temperatura da solução, com agitação gradual, e a seguir aqueceu-se durante 2 horas, sob refluxo. Concentrou-se a mistura de reac- 68 ção, sob pressão reduzida, para se obter um óleo (30 g).
RO-1!! (90MHz, CDClg) δ : 1.4O(3H, t), 1.53(9H, s),
4.43(2H, q), 7.23(1H, t), 8.03-8.27(2H, m),
9.7O(1H, br s).
IV (puro) cm-1: 3320, 2980, 1740, 1700, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.
Exemplo de referencia 68
2-/~~(2-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7amino-3-nitro-benzoato de etilo
A uma solução de 2-t-butoxi-carbonil-amino-3-nitro-benzoato de etilo (20 g) em THF (50 ml) adicionou-se, cam agitação, sob refrigeração, hidreto de sódio (óleo a 60%), (2,8 g). A mistura adicionou-se, depois, brometo de 4-(2-cia no-bi-fenil>-metilo (18 g) e iodeto de potássio (0,36 g), e, a seguir, agitou-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura de reacção durante mais 4 horas, sob re fluxo. Destilou-se o solvente, e extraíu-se o resíduo com água (250 ml) e éter (200 ml). Concentrou-se a camada orgânica para proporcionar um óleo amarelo, que se dissolveu numa mistura de ácido tri-fluoro-acático (60 ml) e cloreto de metileno (40 ml), e agitou-se a solução durante uma hora à tem peratura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção à seca gem e, ao concentrado, adicionou-se éter etílico (200 ml) pa, ra proporcionar cristais. Recolheram-se os cristais por filtração, lavaram-se com éter e secaram-se para proporcionar cristais amarelos claros (22,1 g, 85%), p.f. 119-120°C. ΗΜνΛ (90MHz, CDClg) δ : 1.37C3H, t), 4.23(2H, s),
4.37(2H, q), 6.37ΟΗ, t), 7.33-7.83 (9H, m), 7.978.20(2H, m).
IV (Nujol) cm-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480,
1450, 1255, 1125, 1105, 755.
Exemplo de referência 69
3-amino-2-/— (2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)metil 7amino-benzoato de — .. -—— ... ----- ----- _ etilo
A uma solução de 2-/’(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7amino-3-n±tro-benzoato de etilo (5,5 g) em THE (50 ml) adicionou-se Níquel de Raney (5 g), Efectuou-se a redução ca talítica à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Fil trou-se o catalisador, e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo amarelo (5 g, quantitativamente).
(90MHz, CDOl^-DgO) £ : 1.3O(3H, t), 4.23(2H, s),
4.27(2H, q); 6.87-7.03(2H, m), 7.33-7.87(9H, m).
IV (puro) cm1: 3435, 3350, 2980, 1690, l6l5, 1465, 1365, 1280, 1240, 1215, 1190, 1065, 755.
Exemplo de referência 70
2-butil-l-/- (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Agitou-se uma solução de 3-amino-2-/(2,-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzoato de etilo (0,31 g) e butiro-imidato de etilo (0,18 g) em etanol (2 ml) durante 2 horas a ! 70°C. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem, e ex traíu-se o concentrado com acetato de etilo e uma solução a- ι ί quosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica com j água, secou-se e concentrou-se para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de etilo-hexano proporcio nou agulhas amarelas claras (0,22 g , 60%), p.f. 112-114°C. ΗΜΝ-^Ή (90MHz, 0D013) 5 : O.93(3H, t), 1.20(3H, t),
1.33-2.07(4H, m), 2.90(2H, t), 4.20(2H, q),
5.87(2H, s), 7.00(2H, d), 7.17-8.03(9H, m).
j IV (Nujol) cm1: 2220, 1725, 1480, 1450, 1420, 1400,,
1285, 1255, 1245, 1190, 1110, 750.
Exemplo de referência 71
2-butil-l-/ (2 *-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-hidroxi-metilbenzimidazol
A uma solução de 2-butil-l-/—(2’-ciano-bi-fen.il-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo (10 g) e NaBH^ (2,2 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) adicionou-se, go ta a gota, metanol (19 ml) durante 80 minutos. Aqueceu-se a mistura durante mais 27 horas, sob refluxo, e concentrou-se a mistura de reacção até à secagem. Adicionou-se égua ao con centrado, e neutralizou-se com HCl concentrado. RecolheramAnálise Elementar para C^<Hoc-No0:
-se os cristais, assim separados, por filtração. A recristalização a partir de metanol proporcionou agulhas incolores (8,8 g, 93%), p.f. 203-204°C.
26H25L3'
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 78.96; 6.37; 10.62
Encontrado: 79.24; 6.36; 10.69
RO-^ (200MHz, CDCl^) $ : 0.94(3H, t), 1.36-1.55(2H, m),
1.79-1.95(2H, m), 2.85(2H, t), 4.66(2H, d),
5.82(2H, s), 7.04(2H, d), 7.1O(1H, dd), 7.187.26(1H, m), 7.40-7.52(4H, m), 7.64(1H, dt).
IV (KBr) cm-1: 3200, 2210, 1510, 1480, 1455, 1425, 1410, 1280, 1015, 765, 750.
Exemplo de referência 72
2-butil-l-/” (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-cloro-metil-benzimidazol
A uma solução de 2-butil-l-/~”(2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-hidroxi-benzimidazol (5,4 g) e cloreto de tionilo (8,3 g) em clorofórmio (80 ml), adicionou-se uma quantidade catalítica de DMF (uma gota), e, depois, aqueceu-se a mistura durante 1 hora sob refluxo. Lavou-se a mistura
- 71 de reacçSo com uma soluçSo aquosa de bicarbonato de sódio e água, e, a seguir, secou-se e concentrou-se ate à secagem.
Cristalizou-se o concentrado a partir de acetato de etilo-he xano para proporcionar agulhas incolores (5,3 g, 92%), p.f.
144-14500.
Análise Elementar para c26h24cin3 :
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 75.44; | 5.84; | 10.15 |
| Encontrado: | 75.29; | 5.87; | 10.04 |
| RMN (200MHz, | CDC13) δ: | O.96(3H, | t), 1.38-1.57(2H, m), |
1.82-1.97(2H, m), 2.88(2H, t), 4.60(2H, s),
5.78(2H, s), 7.07(2H, d), 7.14(1H, dd), 7.21(1H, d),
7.41-7.54(4H, m), 7.60-7.69(ÍH, m), 7.75-7.84(2H, m). IV (KBr) cm-1: 2210, 1515, 1480, 1450, 1425, 1400, 1350, 1280, 760, 745, 690.
Exemplo de referência 73
2-butil-l-/-” (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-ciano-metil-benzimidazol
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/“(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-cloro-metil-benzimidazol (0,83 g) e cianeto de sódio (0,12 g) em DMP (10 ml), durante 22 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura de reacçSo, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada or gênica com água e secou-se. Destilou-se o solvente, e cristã lizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo para proporcionar prismas incolores (0,76 g, 94%), p.f. 180-181°C.
| Análise Elementar para C^H^N^: | N)%) | |
| C(%) H(%) | ||
| Calculado: | 80.17; 5.98; | 13.85 |
| Encontrado: | 80.22; 6.17; | 13 o69 |
Exemplo de referência 74
/ Γ2-butil-1-(2 * -ciano-bi-fenil-4-il )metil__7benzimidazol-7-il 7acetato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/—(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-ciano-metil-benzimidazol (0,76 g) em cloridrato 3,5N em etanol (10 ml), durante 2,5 horas, sob refluxo. Diluíu-se a mistura de reacção com água e alcalinizou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e em seguida extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Destilou-se o solvente, e puri ficou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo incolor (0,9 g, quantitativamente).
RMN (200MHz, CDCip 5: 0.94(3H, t), 1.23(3H, t),
1.37-1.55(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.85(2H, t), 3.65(2H, s), 4.10(2H, q), 5.73(2H, s), 7.017.07(3H, m), 7.21(1H, t), 7.74-7.68(5H, m), 7.717.78(2H, m).
IV (puro) cm1: 2210, 1730, 1510, 1475, 1435, 1400, 1365, 1350, 1275, 1040, 760, 735.
Exemplo de referência 75
2-butil-1-7”(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil)_7-7-metil-bi-benzimidazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/—(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil__7-7-cloro-metil-benzlmidazol (0,62 g), hidreto de tri-butil-estanho (3,0 g) e ácido perbenzóico (quantidade catalítica) em tolueno (20 ml), durante 5,5 horas, sob refluxo, numa atmosfera de azoto. Concentrou-se a mistura de reacção, purificou-se por cromatografia em gel de sílica e recristalizou-se a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar cristais incolores (0,5 g, 88%), p.f. 115-116°C.
Análise Elementar para ^26^25^31
- 73 r—
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 82.29; | 6.64; | 11.07 |
| Encontrado: | 82.30; | 6.74; | 10.94 |
| RMN (200MHz, | cdci3) 6: | 0.93(3H, | t), 1.35-1.53(2H |
1.77-1.92(2H, m), 2.5K3H, s), 2.82(2H, t),
5.64(2H, s), 6.94CLH, d), 7.05(2H, d), 7.15(1H, t),
7.41-7.53(4H, m), 7.60-7.68(2H, m), 7.76(1H, d).
IV (KBr) cm-1: 2210, 1595, 1515, 1480, 1460, 1415, 1400, 1345, 1280, 780, 760, 740.
ί ! Exemplo de referência 76
2-butil-l-/~ (21-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-hidroxi-benzimidazol
A uma solução de 2-butil-l-/—(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-metoxi-benzimidazol (1,2 g) em cloreto de me tileno (5 ml), adicionou-se tri-brometo de boro (1,7 g) a ! 72°C, em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 8 horas à temperatura ambiente, e adicionou-se égua e, em seí guida, agitou-se durante mais 1 hora. Alcalinizou-se a mistu ra de reacção com NaOH 6N, e, a seguir, extraíu-se com aceta to de etilo. Lavou-se a camada orgânica com égua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica. I j Recristalizaram-se os cristais brutos, assim obtidos, a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar prismas incolores (0,69 g, 63%), p.f. 185-186°Co
Análise Elementar para θ25Η23^3°: j
C(%) H(%) N(%) í
Calculado: 78.71; 6.08; 11.02 !
Encontrado: 78.70; 6.07; 11.01 !
RMN-XH (200MHz, CDC13) 6 : 0.81(3H, t), 1.22-1.42(2H, m), ! 1.66-1.8K2H, m), 2.80(2H, t), 5.81(2H, s),
6.7K1H, d), 7.00(lH, t), 7.19-7.26 (3H, m), 7.387.50(4H, m), 7.6l(lH, m), 7.74Í4H, d).
- 74 IV (KBr) cm* 1: 2210, 1615, 1590, 1500, 1475, 1440, 1410, 1365, 1290, 1195, ll60, 1065, 780, 755, 725.
Exemplo de referência 77
2-metoxi-6-nitro-anilina
Agitou-se uma mistura de 2-amino-3-nitro-fenol (7,7 g) e carbonato de potássio (7,6 g) em DMF (15 ml), du- , rante 30 minutos à temperatura ambiente, e, depois, adicionou-se iodeto de metilo (7,8 g). Agitou-se a mistura durante mais 5 horas á temperatura ambiente. Adicionou-se água à mis. tura de reacção, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se. Destilou-se o solvente para proporcionar cristais brutos e a recristalização a partir de éter isopropílico proporcionou prismas cor de laranja (6,9 g, 82%), p.f. 76-77°C.
Exemplo de referência 78
N-(2-met oxi-6-nitro-fenil)valero-amina i
A uma mistura de 2-metoxi-6-nitro-anilina (5,9 g) em anidrido valérico (14 g) adicionou-se uma quantidade cata lítica de ácido sulfúrico concentrado, e agitou-se durante
1,5 horas a 130-140°C. Adicionou-se água a mistura da reacI !
ção e alcalinizou-se com NaOH 6N. Extraíu-se a mistura de re [ acção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com !
água e secou-se. Destilou-se o solvente. Purificou-se o resí duo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Recristali zaram-se os cristais brutos assim obtidos a partir de aceta; to de etilo-hexano para proporcionar cristais incolores (3,2 | g, 36%), p.f. 113-114°C.
ΡΜΝ-^Ή (90MHz, CDCl-j) 6* O.95(3H, t), 1.33-1.51 (2H, m), 1.64-1.79(2H, m), 2.42(2H, t), 3.94(3H, s),
7.14(1H, dd), 7.26CLH, t), 7.5K1H, dd),
7.64OH, brs).
- 75 ί| IV (KBr) cm1: 3300, 1670, 1600, 1590, 1545, 1520, 1485,
1460, 1430, 1360, 1275, 1055, 800, 735.
Exemplo de referência 79
N-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil-N-(2-metoxi-6-nitro-fenil)va leramida
A uma solução de N-(2-metoxi-6-nitro-fenil)valeramida (3,2 g) em DMF (15 ml) adicionou-se, sob refrigeração,, hidreto de sódio (óleo 60%, 0,6l g). Agitou-se a mistura du- j rante 20 minutos e adicionou-se brometo de 4-(2-ciano-fenil2 benzilo (3,5 g), e, em seguida, agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura de reacção e extraíu-se com acetato de etilo. lavou-se a camada organi- ‘ ca com água e secou-se. Destilou-se o solvente, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo amarelo (5,8 g, quantitativamente). 100-¼ (90MHz, CDC13) Ôí 0.84(3H, t), 1.12-1.35(2H, m), ι
1.56-1.7O(2H, m), 1.91-2.23(2H, m), 3.61 (3H, s), ·
4.42(1H, d), 5.20(IH, d), 7.03-7.12(IH, m), ;
7.22(2H, d), 7.34-7.49(6H, m), 7.63(1H, m), !
7.74(1H, d). j
IV (puro) cm1: 2220, 1670, 1535, 1480, 1390, 1275, 1050,
800, 760, 730. í
Exemplo de referência 80
2-butil-l-/~(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-metoxi-benzimi !
dazol ι
A uma solução de N-/~(2’-ciano-bi-fenil-4-il)-m£ til-N-(2-metoxi-6-nitro-fenil)valeramida (5,8 g) em metanol ! (50 ml) e HCl con. (7 ml) adicionou-se, eom agitação è tempe ratura ambiente, ferro em pó (2,3 g), em porções. Aqueceu-se a mistura de reacção durante 5 horas, sob refluxo, e, depois, destilou-se o solvente. Adicionou-se, ao resíduo, acetato de
- 76 tf
\ etilo e água e alcalinizou-se com NaOH 6N. Filtraram-se os materiais insolúveis, e permitiu-se que o filtrado formasse duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se, e, em seguida, removeu-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar prismas incolores (4, 1 g, 80%), p.f. 127-128°C.
ΒΜΝ-^Η (200MHz, CDClg) $ : O.9K3H, t), 1.32-1.5l(2H, m),
1.73-1.89(2H, m), 2.79(2H, t), 3.83(3H, s),
5.7Κ2Η, s), 6.69(1H, d), 7.11-7.19(3H, m), 7.387.5Κ5Η, m), 7.63(1H, m), 7.76(1H, d).
IV (KBr) cm-1: 2210, 1605, 1585, 1505, 1480, 1460, 1445,
1420, 1400, 1280, 1255, 1090, 770, 720.
Exemplo de referência 81
2-butil-l-/— (2 *-ciano-bi-fenil-4-il )metil__7-7-metoxi-metil-benzimidazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-Z_(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-hidroxi-metil-benzimidazol (0,79 g), cloreto de tionilo (0,36 g) e DMF (quantidade catalítica) em
I clorofórmio (20 ml), durante 1 hora, sob refluxo. Destilou- ; -se o solvente e dissolveu-se o resíduo em metanol (15 ml).
A solução adicionou-se metóxido de sódio (solução 4,9M em me tanol, 2 ml), e, em seguida, aqueceu-se durante 6 horas, sob refluxo. Destilou-se o solvente. Adicionou-se água ao resíduo e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se í a camada orgânica com água, e secou-se, e, em seguida, evapo I rou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia ; de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo (0,48 g,|
59%).
' ΗΜΝ^Η (90MHz, CDClg) S : 0.92(3H, t), 1.20-2.05(4H, m),
2.84(2H, t), 3.3O(3H, s), 4.34(2H, s), 5.74(2H, s), | í 6.9O-7.9O(11H, m). j ί IV (puro) cm-1: 2220, 1520, 1480, 1460, 1440, 1425, 1280,
1190, 760.
- 77 Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplo de j referência 82 a 84), de acordo com o procedimento do exemplo de referência 32. j
I ι
Exemplo de referência 82
2-/~N-acetil-N-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7amino-3-nitro-benzoato de etilo óleo.
110-¾ (90MHz, CDC13) $ : 1.30(3H, t), 1.97(3H, s),
4.17(33, d), 4.83(13, d), 7.17-8.17(133, m).
IV (puro) cm1: 2985, 2230, 1730, 1675, l600, 1540, 1390, 1365, 1285, 770.
Exemplo de referência 83
2-/-N-propion.il-N-(2f-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-3-nitro-benzoato de etilo óleo.
110-¾ (90MHz, CDG13) β : 1.13(3H, t), 1.27(33, t),
2.17(2H, q), 4.13(23, q), 4.77(33, d), 4.83(13, d),
7.10-8.17(133, m).
IV (puro) cm1: 2985, 2220, 1730, 1675, 1600, 1535, 1480, 1445, 1390, 1350, 1290, 1265, 1210, 770.
Exemplo de referência 84
2-ΓN-isobut il-N-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)met il_7amino-3-nitro-benzoato de etilo.
óleo.
RO-XH (900MHz, CDC13) 6 : 1.07(33, d), 1.13(33, d), 1.30(33, t), 2.03-2.47(33, m), 4o20(2H, q), 4.70(33,- d), 5.13(33, d), 7.17-8.27(33, m).
IV (puro) cm1: 2980, 2220, 1730, 1670, 1590, 1530, 1480, 1390, 1350, 1285, 1260, 1240, 1205, 765.
- 78 Prepararem-se os compostos seguintes (Exemplo de referência 85 a 87), de acordo com o procedimento do exemplo í de referência 33.
Exemplo de referência 85
1-/ (2,-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-metil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo
P.f. 167-168°C (rendimento de 81%).
110-¾ (90MHz, CDC13) $: 1.20(3H, t), 2.63(3H, s), 4.20(2H, q), 5.83(2H, s), 7.00(2H, d), 7.177.97(9H, m).
IV (puro) cm1: 2220, 1705, 1395, 1280, 1265, 1210,
Exemplo de referência 86
1-/(2'-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-etil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Pjf. 163-164°C (rendimento de 76%). í 110-¾ (90MHz, CDC13) : 1.20(3H, t), 1.47(3H, t),
2.93(2H, q), 4.20(2H, q), 5.83(2H, s), 6.97(2H, d), 7.17-8.00(9H, m).
;; IV (Nujol) cm1: 2220, 1720, 1480, 1450, 1420, 1400, | 1380, 1280, 1250, 1200, 1145, 1110.
i
Exemplo de referência 87
1-/ (2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)nietil_7-2-isopropil-benzimidazol i -7-carboxilato de etilo ! P.f. 107-108°C (rendimento de 77%).
110-¾ (90MHz, ODC13) <$ : 1.17(3H, t), 1.43(6H, d), 3.033.47(ÍH, m), 4.17(2H, q), 5.87(2H, s), 6.93(2H, d), 7.17-7.8O(8H, m), 7.97(1H, d).
IV (Nujol) cm”1: 2220, 1730, 1440, 1400, 1280, 1250,
1205, 1140, 1110, 765, 740.
- 79 Exemplo de referência 88
2-cloro-metil-l-/ (2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
A uma solução gelada de 3-amino-2-/“(2,-ciano-bi
-fenil-4-il)metil__7amino-benzoato de etilo (1,0 g) e tri-etil-amina (0,3 g), em cloreto de metileno (10 ml) adicionou-se cloreto de cloro-acetilo (0,24 ml), em porções. Permitiu -se a agitação da mistura, durante 13 horas e, depois, evapo rou-se até à secagem para proporcionar um resíduo. Lavou-se o resíduo com égua, secou-se e dissolveu-se em EtOH (10 ml). Â solução adicionou-se HC1 conc. (1 ml) e fez-se o refluxo da solução durante 6 horas. Evaporou-se a solução de reacção até à secagem para proporcionar um resíduo e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e água. Alcalinizou-se a solu ção com NaOH IN e lavou-se a camada orgânica com água, secou -se, e evaporou-se até à secagem para proporcionar cristais.
A recristalízação a partir de acetato de etilo-éter isopropílico proporcionou cristais incolores (0,88 g, 75#).
RMN--4I (200MHz, CDClg) 6 : 1.21(3H, t), 4.21(2H, q),
4.83(2H, s), 6.02(2H, s), 7.02(2H, d), 7.297.49(5H, m), 7.58-7.79(3H, m), 8.00(lH, dd).
Exemplo de referência 89 l-/“ (2 'ciano-bi-fenil-4-il )metil__7-2-metoxi-metil-benzimidazol-7-carboxilsto de etilo
Pez-se o refluxo de uma solução de 2-cloro-metil -1-/ (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxila to de etilo (0,8 g) e NaOMe (1,08 g, solução a 28% em metanol) em metanol (15 ml) durante 2 horas. Evaporou-se a solução de reacção até à secagem para proporcionar um resíduo e dissolveu-se o resíduo em CHgGlg-HgO. Lavou-se a camada orgâ nica com água, secou-se e evaporou-se à secagem para proporcionar um xarope. Purificou-se o xarope por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um xarope amarelo (0,4 g, 52%).
110-¾ (200MHz, CDCl ) S: 3.43(3H, s), 3.72(3H, s),
4.78(2H, s), 5.97(2H, s), 6.99(2H, d), 7.257.49(5H, m), 7.55-7.77(3H, m), 7.99(1H, dd).
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de referência 90 a 93), por um método semelhante ao do exemplo de referência 89«.
Exemplo de referência 90 l-/~ (2,-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7’-2-etoxi-metil-benzimidaz ol-7-carb oxila10
Xarope castanho claro (92%).
ΕΜΝ-^ (200MHz, CDClg) l.l6(3H, t), 1.23(3H, t),
3.59(2H, q), 4.21(2H, q), 4.82(2H, s), 5.99(2H, s), 6.99(2H, d), 7.24-7.45(5H, m), 7.55-7.75(3H, m), 7.98(1H, dd).
Exemplo de referência 91
1-Λ(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-metil-tio-metil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Xarope amarelo claro (72%).
ΗΜΝ-^Ή (200MHz, CDClg) § : 1.20(3H, t), 2.18(3H, s),
3.9O(2H, s), 4.20(2H, q), 5.96(2H, s), 7.01(2H, d), 7.23-7.35(18, m), 7.37-7.5O(4H, m), 7.59-7.80(3H, m), 7.97(1H, dd).
Exemplo de referência 92
1-/ (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-etil-tio-metil-benzimi dazol-7-carboxilato de etilo
Xarope castanho claro (88%).
RW-1H (200MHz, CDCl^) 6 : 1.20(3H, t), 1.27(3H, t),
2.62(2H, q), 3.96(2H, s), 4.20(2H, q), 6.00(2H, s), 7.01(2H, d), 7.29(1H, t), 7.38-7.49(4H, m), 7.577.78(3H, m), 7.96(1H, dd).
1 Exemplo de referência 93
2-acetoxi-metil-l-/” (2 ’-ciano-bi-f enil-4-il)metil__7benzimi da zol-7-carboxilato de etilo
Xarope castanho claro (99%).
Exemplo de referência 94
3-amino-2-/~(2 '-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7amino-benzoato de metilo
Agitou-se uma mistura de 3-amino-2-/—(2’-ciano- 1
-bi-fenil-4-il)metil_7amino-benzoato de etilo (5 g) e NaH ! (óleo 60%, 1,62 g) em metanol (50 ml), à temperatura ambiente, durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem para proporcionar um xarope, que se verteu numa so lução aquosa saturada de NaHCO^ (100 ml). Extraíu-se a mistu j ra com clorofórmio e lavou-se a camada orgânica com água, se j cou-se e evaporou-se até â secagem para proporcionar um produto cristalino. A recristalização a partir de acetato de etilo-hexano proporcionou cristais incolores (3,9 g, 82%), p.f. 106-108°C.
ϋΜΝ-^ (200MHz, CDCl^) ó : 3.81(3H, s), 3.97(2H, br s),
4.23(2H, s), 6.4O(1H, s largo), 6.88-6.91(2H, m), j
7.34-7.55(7H, m), 7.64(1H, dt), 7.77(1H, dd), !
IV (KBr) cm1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485,
1470, 1290, 1200, 780, 760.
Exemplo de referência 95
2-(2-cloro-etil)-1-/-(2 ’-ciano-bi-fenil-4-il )-metil_7benzimi dazol-7-carboxilato de metilo
A uma solução fria de 3-amino-2-/~(2’-ciano-bi- i -fenil-4-il )metil__7benzoato de metilo (0,5 g) em CHgClg (5 ί ml), adicionou-se cloreto de 3-cloro-propionilo( 0,15 ml), gota a gota. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura am biente durante 30 minutos e, depois, concentrou-se até à secagem para proporcionar um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (15 ml) contendo HC1 concentrado (0,5 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a solução de reacção à secagem para proporcionar um resíduo, que se dissolveu em CHgClg-HgO. Alcalinizou-se a camada aquosa e depois extraíu-se. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e evaporou-se até à secagem para ' proporcionar um xarope castanho claro (0,7 g, 100%). í βΜΝ^Η (200MHz, CDG13) 6 : 3.37(2H, t), 3.74C3H, s),
4.09(2H, t), 5.87(2H, s), 7.00(2H, d), 7.29(1H, t),
7.39-7.81(7H, m), 7.97(1H, dd).
Exemplo de referência 96 l-/- (2 ’ -ciano-bi-fenil-4-il )met il__7-2- (2-met oxi-etil )benzimi dazol-7-carboxilato de metilo
Pez-se o refluxo de uma mistura de 2-(2-cloro-etil)-1-/-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-car boxilato de metilo (1,0 g) e Κ2003 (0,25 g) em metanol (30 ml), durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem para proporcionar um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em C^Clg e filtrou-se o material insolúvel. Concentrou-se o filtrado até à secagem e purificou-se o xarope resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um xarope amarelo claro (0,45 g, 59%).
ΗΜΝ-τΗ (200MHz, CDC13) $ : 3.19(2H, t), 3.34(3H, s),
3.72(3H, s), 3.92(2H, t), 5.88(2H, s), 7.00(2H, d),
7.26(1H, t), 7.40-7.48(4H, m), 7.56-7.76(3H, m), 7.95(1H, dd).
Exemplo de referência 97 l-/“(2 ’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-(2-metil-tio-metil)ben zimidazol-7-carboxilato de metilo
Preparou-se este composto por um método semelhan te ao do exemplo de referência 96.
Pó incolor (1,1 g, 93$).
11101-¾ (200MHz, CDC13) δ: 2.14C3H, s), 3.02-3.11 (2H, m), 3.16-3.25(2H, m), 3.74(3H, s), 5.86(2H, s),
7.00(2H, d), 7.28(1H, t), 7.39-7.49(4H, m), 7.587.78(3H, m), 7.97(1H, dd).
Exemplo de referência 98
2-butil-l-/“ (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-(N,N-di-metil-amino-etil)benzimidazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/ (2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-Gloro-metil-benzimidazol (0,65 g) e di-metil-amina (solução aquosa a 50%, 1,5 ml) em etanol (3 ml), num tubo vedado, durante 5 horas. Concentrou-se a solução de reacção até à secagem e dissolveu-se o xarope resul- < tante em acetato de etilo. Lavou-se a solução com água, secou-se e evaporou-se até à secagem para proporcionar um xaro pe que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sí lica para proporcionar um xarope incolor (0,4 g, 63%).
11101-¾ (200MHz, CDCl-j) <S : O.92(3H, t), 1.35-1.53(2H, m),
1.81-1.94(2H, m), 2.l6(6H, s), 2.80(2H, t),
3.34(2H, s), 6.00(2H, s), 6.95-7.01(3H, m),
7.16(1H, t), 7.39-7.50(4H, m), 7.62(1H, m), 7.73- [
7.77(2H, m).
IV (Puro) cm1: 2210, 1515, 1480, 1460, 1440, 1405,
1360, 1330, 1275, 1005, 840, 785, 760.
- 84 )
Exemplo de referência 99
1-7(2 1-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-sec-butil-benzimidazol -7-carboxilato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de 3-amino-2-/”(2 *-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7amino-benzoato de etilo (1,1 g) e anidrido 2-metil-butírico (0,56 g) em piridina (2 ml), a 115°C, durante 15 horas. Fez-se a digestão da mistura de reacção com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a solução com água, secou-se, e evaporou-se até à secagem para proporcionar um xarope. Dissolveu-se o xarope em etanol (15 ml) contendo HC1 concentrado (0,5 ml) e fez-se o refluxo da solução durante 3 horas. Depois da remoção do solvente, purificou-se o xarope resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um xarope amarelo claro (1,2 g, 92%).
RO-1!! (90MHz, ODCl^) δ: O.9O(3H, t), 1.20 (3H, t),
1.40(3H, d), 1.50-2.1O(1H, m), 4.17(2H, q),
5.87(2H, s), 6.97(2H, d), 7.17-8.03(9H, m).
IV (Puro) cm1-: 2975, 2930, 2875, 2220, 1480, 1445,
1410, 1370, 1280, 1260, 1200, 1140, 1110, 1035,
760.
Exemplo de referência 100 l-/~(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-isobutil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Preparou-se este composto por um método semelhan te ao do exemplo de referência 99.
Um xarope amarelo claro (quant.).
ΗΜΝ-1}! (90MHz, ODC13) ά : 1.03(6H, d), 1.20(3H, t),
2.07-2.53(IH, m), 2.80(2H, d), 4.17(2H, q),
5.83(2H, s), 6.93(2H, d), 7.13-8.OO(9H, m).
IV (Puro) cm1: 2960, 2215, 1710, 1480, 1400, 1280,
1255, 1200, 1120, 760.
- 85 Exemplo de referência 101
Ácido 2-butil-l-/Γ2-(N-tri-fenil-metil-tetrazol-5-il)bi-f£ nil-4-il_7metil__7benzimidazol-7-carboxílico
Agitou-se uma mistura de ácido 2-butil-l-//2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil—7benzimidazol-7-carboxílico (3,0 g), cloreto de tri-fenil-metilo (1,96 g) e tri -etil-amina (1,0 ml) em CHgClg (20 ml), à temperatura ambien te durante 16 horas. Lavou-se a solução de reacção ccm água, secou-se sobre HagSO^ e concentrou-se ate à secagem para pro porcionar um resíduo sólido. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um pó incolor (4,25 g, 91%), p.f. 120-123°C.
ΕΜΝ-1!! (200MHz, CDCl^) $! 0.88(3H, t), 1.26-1.45(2H, m), 1.72-1.88(2H, m), 2.81(2H, t), 5.72(2H, s),
6.63(2H, d), 6.92-6.97(8H, m), 7.12-7.43(13H, m), 7.68(1H, d), 7.78-7.83(1H, m), 7.92(1H, d).
IV (Puro) cm1: 3050, 2950, 2925, 1690, 1595, 1510,
1490, 1440, 1405, 1275, 1240, 1180, 740, 690.
Exemplo de processamento 1
Ácido 2-butil-l-/~/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/~(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo (3,2 g), azida de sódio (7,4 g) e cloreto de amónio (6,1 g) em DMF (30 ml), durante 4 dias a 115°C. Adicionou-se água à mistura de reacção e ajustou-se a um pH 3-4 com NC1-1N. Puri ficaram-se os cristais brutos resultantes (1) por cromatogra fia de coluna em gel de sílica. Recristalizaram-se os cristais, assim obtidos, a partir de acetato de etilo-metanol pa ra proporcionar prismas incolores (2,27 g, 63$), p.f. 168-169°C.
- 86 Análise Elementar para σ26Η2Λ°2·Η2θ:
| c(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 66.37; | 5.57; | 17.86 |
| Encontrado: | 66.04; | 5.69; | 17.58 |
| RMN-1H (200MHz, | DMso-d6: | ) δ : 0.88(3H, t), 1.28-1.46(2H, m), | |
| 1.65-1.80(2H, m), | 2.82(2H, | t), 5.85(2H, s), |
6.79(2H, d), 7.00(2H, d), 7.24(1H, t), 7.45(5H, m), 7.83(ÍH, dd).
IV (KBr) cm-1: 1720, l600, 1510, 1455, 1285, 1255, 1240,
775, 755, 745.
Exemplo de processamento 2
Àcido-2-butil-1-/-/-2 * -(N-metil-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Purificou-se o cristal bruto (1) obtido no exemplo de processamento 1, por cromatografia de coluna em gel de sílica, e, em seguida, recristalizou-se a partir de aceta to de etilo-hexano para proporcionar agulhas incolores (0,17 g, 4,7%), p.f. 133-135°C.
Análise Elementar para ^27^26^6θ2:
| o(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 69.51; | 5.62; | 18.01 |
| Encontrado: | 69.47; | 5.66; | 17.92 |
| (200MHz, | CDCI.) | 5: 0.94(3H, t), 1.35-1.55(2H, m), | |
| 1.78-1.93(2H, m), | 2.96(2H, | t), 3.15(3H, s), |
5.82(2H, s), 6.81(2H, d), 6.97(2H, d), 7.25(1H, t),
7.48-7.67(4H, m), 7.80(111, dd), 7.95(1H, dd).
IV (KBr) cm1: 1715, 1520, 1415, 1290, 1260, 1200, 1125, 780, 750.
Exemplo de processamento 3
2-but il-N-isopropil-l-/-2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4il_7metil_7benzimidazol-7-carboxaniida fc
Agitou-se uma solução de ácido 2-butil-l-/”Z~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico (0,71 g) e ciano-fosfato de di-etilo (90% de pureza, 0,82 g) em DMP (6 ml), durante 1 hora, sob refrigeração. Â solução, adicionou-se, depois, cloridrato de isopropilamina (0,14 g) e tri-etil-amina (0,61 g), e agitou-se a mistura du rante 2 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura de reacção e neutralizou-se com HC1-1N e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e, depois, concentrou-se atá à secagem. A recristalização dos cristais brutos, assim obtidos, a partir de metanol-acetato de etilo proporcionou prismas incolores (0,31 g, 41%), p.f. 247-249°C.
Análise Elementar para ^29^32^7θ’1/Ζ^2θ:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 69.91; 6.55; 19.68
Encontrado: 69.91; 6.30; 19.87
ΗΜΝ-^Ή (200MHz, DMSO-dg) δ: 0.87-(3H, t), O.93(6H, d),
1.26-1.44(2H, m), 1.62-1.77(2H, m), 2.80(2H, t),
3.85-3.95(lH, m), 5.67(2H, s), 6.84(2H, d),
6.99(2H, d), 7.16-7.24(2H, m), 7.44(1H, d), 7.517.72(4H, m), 8.27(ÍH, d).
IV (KBr) cm1: 1640, 1540, 1510, 1455, 1415, 755, 740.
Exemplo de processamento 4
Sal 2-sódio do ácido 2-butil-l-// 2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il__7metil_7benz imidazol-7-carboxílico
Adicionou-se ácido 2-butil-l-/2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil-benzimidazol-7-carbox£lico (0,2 g) a metanol (15 ml) contendo NaOMe (46 mg) e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Ã mistura de reacção, adicionou-se tolueno (30 ml), e concentrou-se, sob pressão reduzida, para proporcionar cristais. Recolheram -se os cristais separados por filtração para proporcionar cristais em pó incolores (0,14 g, 62%), p.f. 255-257°C (decomp.).
| Análise Elementar para ^26^22^6Νβ2θ2 | |||
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 58.64; | 4.92; | 15.78 |
| Encontrado: | 58.98; | 4.60; | 15.66 |
| RMN-1H (200MHz, | DMSO-dg | ) & : 0.85(3H, t), 1.27-1.39(2H, m), |
1.59-1.74(2H, m), 2.69(2H, t), 6.10(2H, s),
6.81(2H, d), 6.98-7.07(3H, m), 7.19-7.53(6H, m).
IV (KBr) cm1: l6l0, 1410, 1360, 760.
Exemplo de processamento 5
2-butil-l-/-/—2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7ben zimidazol-7-carboxilato de butilo
Aqueceu-se uma mistura de ácido 2-butil-l-//-2J_ -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7benzimidazol-7-carboxílico (0,47 g) e ácido sulfúrico conc. (0,1 ml) em butanol (10 ml) durante 66 horas, sob refluxo. Removeu-se o solvente por eva poração. Adicionou-se água ao resíduo e ajustou-se a mistura a pH 3 a 4 com NaOH-lN, e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Depois da remoção do solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. A recristalização a partir de acetato de etilo-hexano proporcionou prismas incolores (0,15 g, 29%), p.f. 192-193°C.
Análise Elementar para
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 70.84; 6.34; | 16.52 |
| Encontrado: | 70.99; 6.46; | 16.25 |
| ΗΜΝ-^Ή (200MHz, | CDCip ó : 0.83(3H, t), 0.85(3H, t), |
1.18-1.39(4H, m), 1.45-1.64(4H, m), 2.38(2H, t), 3.99(2H, t), 5.50(2H, s), 6.47(2H, d), 6.79(2H, d), 6.93(1H, d), 7.O4(1H, t), 7.27-7.32(ÍH, m),
- 89 7.50(111, dd), 7.56-7.68(2H, m), 7.97-8.01(1Η, m).
IV (KBr) cm1: 1710, 1465, 1455, 1415, 1280, 1265, 1125,
760.
Exemplo de processamento 6 ]
2-butil-l-/”/”2 (-(lH-tetrazol-5-il)-bi-fenil-4-il_7metil_7bqiÍ zimidazol-7-carboxilato de (4-piridil)-metilo
I
Aqueceu-se uma solução de 2-butil-l-/—(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de (4-piridil)metilo (0,6l g) e azida de tri-metil-estanho (0,75 g) em tolueno (10 ml) durante 4 dias, sob refluxo, em atmosfera de azoto. Depois de remoção do solvente, dissolveu-se o resíduo de solvente resultante em etanol (5 ml). Adicionou-se, à solução, HC1-1N, e agitou-se a mistura durante 5 minutos à tem peratura ambiente, neutralizou-se com NaOH-lN e, depois, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de etilo-hexano proporcionou prismas incolores (0,54 g, 83%), p.f. 179-180°C.
Análise Elementar para
C(%) H(%) N(%)
70.70; 5.38; 18.04
Calculado:
Encontrado:
70.96;
18.02
RMN-1H (200MHz, CDC13) 6
5.45;
: 0.80(3H, t), 1.18-1.36(2H, m), 1.53-1.68(2H, m), 2.49(2H, t), 5.19(2H, s), 5.5K2H, s), 6.44(2H, d), 6.79(2H, d), 7.157.3K4H, m), 7.47-7.6Κ3Η, m), 7.67(1H, dd), 7.92(1H, dd), 8.35(2H, d).
IV (KBr) cm1 * * IV: 1720, l600, 1410, 1280, 1250, 1120, 760, 750, 740,
Exemplo de processamento 7
- 90 Ácido 2-propil-l-/ /2 ’-(lH-tetrazol-5-il)'bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Agitou-se uma mistura de 2-propil-l-/—(2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo (2,5 g), azida de sódio (3,9 g) e cloreto de amónio (3,2 g) em DMF (30 ml), durante 5 dias, a 110-120°C. Adicionou-se égua à mistura de reacção e acidificou-se a solução (pH 3-4), e, depois, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com égua e secou-se. Depois de remoção do solven te, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de DMF-etanol proporcionou cristais incolores (0,8 g, 23%), p.f. 275-276°C.
Analise Elementar para σ25Η2Λ02.ΐ/2Η20:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 67.10; 5.18; 18.78
Encontrado: 67.19; 4.95; 18.84
RO-1!! (90MHz, CDClg-CFgCOOH) δ: 1.10(3H, t),
1.70-2.20(2H, m), 3.23(2H, t), 5.97(2H, s),
6.90(2H, d), 7.13(2H, d), 7.47-7.80(5H, m), 8.038.17(2H, m).
IV (KBr) cm”1: 3070, 2720, 2440, 1700, 1450, 1410, 1405, 1285, 1235, 1200, 1190, 1120, 755.
Exemplo de processamento 8
Ácido 2-pentil-l-/”/-2’-(lH-tetraoíl-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Agitou-se uma mistura de l-/”(2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-pentil-benzimidazol-7-carboxilato de metilo (3,25 g), azida de sódio (2,6 g) e cloreto de amónio (2,1 g) em DMF (20 ml), durante 5 dias a 110-120°C. Adicionou-se água à mistura de reacção, e acidificou-se (pH 3-4) com HC1-1N, e, depois, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a
- 91 camada orgânica com água e secou-se. Depois de remoção do solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de etilo-etanol, seguida de tratamen to com água quente, proporcionou cristais em pá, incolores (1,0 g, 29%), p.f. 2O5-2O7°C (decomp.).
| Análise Elementar para .1/51^0: | ||
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 68.98; 5.66; | 17.88 |
| Encontrado: | 69.14; 5.60; | 17.90 |
| RMN-1H (90MHz, | cdci3-cf3cooh) 5 | : 0.87(3H |
1.13-1.53(43, m), 1.67-2.10(23, m), 3.27(2H, t), 6.00(2H, s), 6.93(2H, d), 7.17(23, d), 7.477.9O(5H, m), 8.07-8.20(2H, m).
IV(Nujol) cm1: 3040, 2775, 1695, 1485, 1450, 1425,
1410, 1290, 1240, 1200, 755.
Exemplo de processamento 9
2-but il-5-met il-1-7IH-t etraz ol-5-il)bi-fenil-4-il_7me til 7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/“(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-5-metil-benzimidazol-7-carboxilato de metilo (2,8 g), azida de sódio (6,2 g) e cloreto de amónio (5,1 g) em DMF (25 ml), durante 3 dias a 110-120°C. Diluíu-se a mistura de reacção com água, acidificou-se (pH 3-4) com NC1-1N, e extraíu-se, em seguida, com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Depois da renio ção do solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais. A recris. talização a partir de acetato de etilo-metanol proporcionou prismas incolores (0,72 g, 24%), p.f. 144-145°C.
Análise Elementar para σ28Η28Ν6°2 ,1H20:
| C(%) | H(%) | H(%) | |
| Calculado: | 69.72; | 5.89; | 17.42 |
| Encontrado: | 69.58; | 5.89; | 17.28 |
| ΗΜΝ-^Ή (200MHz, | cdci3) | «5: 0.82(3H, t), 1.17-1.37(2H, m), | |
| 1.45-1.60(2H, m), | 2.26(3H, | s), 2.34(2H, t), |
3.56(3H, s), 5.23(2Η, s), 6.43(2Η, d), 6.6θ(1Η, s), 6.76(2Η, d), 7 .28-7 ·32(2Η, m), 7.59-7.69(2Η, m), 7.96-8.00(lH, m).
IV (KBr) cm1: 1715, 1515, 1455, 1440, 1410, 1315, 1255, 1225, 1050, 785, 765»
Exemplo de processamento 10
Acido 2-butil-5-metil-l-/”/2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxí1ico
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-5-metil-l-/”/~2' -(IH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo (0,15 g) em NaOH-lN (1,2 ml) e metanol (2 ml), durante 2 horas, sob refluxo» Diluíu-se a mistura de re acção com água, lavou-se com eter e acidificou-se (pH 3-4) com HC1-1N. Recolheram-se os cristais, separados, por filtra ção e recristalizaram-se a partir de acetato de etilo para proporcionar cristais incolores (0,1 g, 71%), p.f. 175-178°CO
| Análise Elementar para ^27^26^602°1^^¾^ | ||
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 68.19; 5.72; | 17.67 |
| Encontrado: | 68.25; 5.66; | 17.59 |
ΕΜνΛϊ (200MHz, DMSO-dg) 6: 0.87(3H, t), 1.25-1.44(2H, m),
1.63-1.77(2H, m), 2.4Κ3Η, s), 2.79(2H, t) 5.82(2H, s), 6.76(2H, d), 6.99(2H, d), 7.45-7.49(2H, m),
7.55-7»69(4H, m).
IV (KBr) cm1: 3440, 1700, l600, 1515, 1450, 1410, 1310, 1240, 765.
Exemplo de processamento 11
- 93 2-butil-6-metil-l-/~/’2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7me til 7-benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Aqueceu-se uma mistura de 6-metil-3-nitro-/—N-/”2 *-(N-tri-fenil-metil-tetrazol-5-il )bi-fenil-4-il__7metil-N-valeroíl__7antranilato de metilo (2,1 g) e pó de ferro (0,73 g) em HCl concentrado (2,1 ml) e etanol( 10 ml), duran te 18 horas sob refluxo. Filtraram-se os materiais insolúveis na mistura de reacção. Concentrou-se, depois, o filtrado ate à secagem. Dissolveu-se o resíduo em NaOH-lN, e filtraram-se os precipitados resultantes através de celite. Aci dificou-se o filtrado com HCl concentrado. Separou-se o produto oleoso e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com água e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o produto xarope, assim obtido, por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um produto cristalino. A recristalização a partir de acetato de etilo-éter isopropílico proporcionou prismas castanhos claros (0,8 g, 59%), p.f. 164-165°C.
ΗΜΝ-^Η (200MHz, CDCl-j) δ : 0.84, 1.06 (cada 3H, t),
1.20-1.39(2H, m), 1.48-1.63(2H, m), 2.32(3H, s), 2.38(2H, t), 3.88(2H, q), 5.28(2H, s), 6.56(2H, d), 6.74(1H, d), 6.86(3H, dd), 7.28-7.33(IH, m), 7.587.63(2H, m), 7.91-7.97(IH, m).
Exemplo de processamento 12
2-butil-5-cloro-l-/-/ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7m£ til 7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Aqueceu-se uma mistura de 5-cloro-3-nitro-2-/N-(2'-(N-tri-fenil-metil-lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7-N-valeril-antranilato de metilo (1,26 g), HCl concentrado (1,6 ml) e ferro em pó (95% de pureza, 0,45 g) em meta nol (15 ml), durante 20 horas, sob refluxo. Filtraram-se os materiais insolúveis, e concentrou-se o filtrado. Extraíu-se
- 94 o concentrado com acetato de etilo e água. Adicionou-se, à camada orgânica, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e filtraram-se os materiais insolúveis formados. Lavou-se o filtrado com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica pa- !ra proporcionar cristais, que se recristalizaram a partir de
I aceteto de etilo-benzeno para proporcionar cristais incolores I (0,59 g, 74%), p.f. 132-133°C.
Análise Elementar para C27H25N6°2G1: !
C(%) H(#) H(#)
Calculado: 64.73; 5.03; 16.77
Encontrado: 64.49; 5.06; 16.50
110-¾ (200MHz, CDC13) δ : 0.84(3H, t), 1.23-1.41 (2H, m), 1.52-1.68(2H, m), 2.50(2H, t), 3.62(3H, s),
5.48(2H, s), 6.46(2H, d), 6.83(2H, d), 6.93(1H, m), 7.31-7.36(1H, m), 7.49(1H, d), 7.63-7.68(2H, m), 7.96-8.OO(lH, m).
IV (KBr) cm1: 2960, 2875, 1720, 1510, 1460, 1430,
1400, 1280, 1230, 1190, 750.
Exemplo de processamento 13
Acido 2-butil-5-cloro-l-/ Z2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil_7benz imidazol-7-carboxílico
Agitou-se uma solução de 2-butil-5-cloro-l-/—/2/ -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7-metil_7benzimidazol-7-car boxilato de metilo (0,28 g) em HaOH-lN (2 ml) e metanol (4 ml), durante 16 horas â temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção, e dissolveu-se o concentrado em água ,! (10 ml), acidificou-se com HC1-1N. Recolheram-se os cristais assim separados, por filtração e recristalizaram-se a partir de metanol-clorofórmio para proporcionar cristais incolores (0,2 g, 72%), p.f. 232-234°C.
Análise Elementar para OggHg^HgOgCl.l/^^O:
G(%) H(%) N(%)
Calculado: 62.96; 4.88; 16.94
Encontrado: 63.01; 4.81; 16.87
RO-1!! (200MHz, DMS0-d6) <5 : 0.87(3H, t), 1.26-1.45(2H, xn),
1.64-1.79(2H, m), 2.82(2H, t), 5.81(2H, s), 6.78(2H, d), 7.00(2H, d), 7.45-7.69(5H, m), 7.9K1H, d).
IV (KBr) cm1: 2975, 2930, 2875, 1705, 1480, 1460, 1400, 1270, 1240, 1220, 1190, 870, 760, 740.
Exemplo de processamento 14
2-butil-l-/-/-2 ’ - (lH-tetrazol-5-il )bi-f enil-4-il__7metil_7ben zimidazol_7-carboxilato de etilo
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/~(2,-ciano-bi-fenil-4-il)metil—Tbenzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,21 g), azida de sódio (1,3 g) e cloreto de amónio (1,07 g) em DMP (8 ml) durante 60 horas a 110-120°C. Adicionou-se água à mistura e acidificou-se a mistura (pH 3-4) com HC1-1N e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se até à secagem. Adicionou-se éter ao concentrado, e recolheram-se os cristais resultantes por filtração, e, depois, por recristalização a partir de etanol para proporcionar cristais incolo res (0,95 g, 41%), p.f. 138-139°C.
RM^-^ (90MHz, CDC13) d : 0.80(3H, t), 1.07-1.77(7H, m), 2.37(2H, t), 4.07(2H, q), 5.50(2H, s), 6.47(2H, d), 6.80(2H, d), 7.00-7.10(2H, m), 7.23-7.73(4H, m), 7.90-8.10(lH, m).
IV (Nujol) cm1: 1715, 1410, 1290, 1260, 1125, 1040, 750.
Exemplo de processamento 15
Ácido 2-butil-1-/-/-2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7met il_7benz imi daz ol-7-c arb oxi1ico
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/-/”2*-(lH-te trazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (80 mg) em 2-metoxi-etanol (1,5 ml) e NaOH-2N (1,5 ml), durante 1 hora a 110-120°C. Neutralizou-se a mistura de reacção com HC1-2N e, depois, concentrou-se até à secagem. Dissolveu-se o concentrado em clorofórmio. Depois da remoção dos materiais insolúveis por filtração, concentrou-se o filtrado até à secagem. Recristalizaram-se os cristais brutos, assim obtidos, a partir de etanol aquoso para proporcionar cristais incolores (60 mg, 77%).
Os dados do ponto de fusão, RMN-1H e I.V. estão de acordo com os observados no exemplo de processamento 1.
Exemplo de processamento 16
2-but il-7-hidroxi-met il-1-/-/—2 * - (ΙΗ-tetraz ol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7benzimidazol
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/-(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-hidroxi-metil-benzimidazol (0,4 g), azida de sódio (0,98 g) e cloreto de amónio (0,8 g) em DMF (4 ml), durante 4 dias a 110-120°C. Adicionou-se água à misí tura de reacção, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se ' o extracto com água e secou-se. Depois da remoção do solvente, cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo-me tanol para proporcionar agulhas incolores, p.f. 152-153°C.
| Análise Elementar para θ26^26^6θ*1^^θ4^8θ2‘l/lOHgO: | ||
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 69.43; | 6.28; 17.35 |
| Encontrado: | 69.14; | 6.22; 17.59 |
| RO-1!! (200MHz, | DMSO-dg | ) δ: 0.86(3H, t), 1.26-1.44(2H, m), |
1.63-1.78(2H, m), 2.76(2H, t), 4.47(2H, s),
5.47(1H, br s), 5.76(2H, s), 6.81(2H, d), 7.04-(2H, d), 7.08-7.16(2H, m), 7.49-7.7O(5H, m).
IV (KBr) cm1: 1510, 1450, 1405, 1020, 755, 740.
- 97 Exemplo de processamento 17
ΓΓ2-butil-l-/”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-il 7acetato de etilo
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/~(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,86 g), azida de sódio (0,5 g) e cloreto de amónio (1,6 g) em DMP (10 ml) durante 4,5 dias a 110-120°0. Adicionou-se água à mistura de reacçSo, acidificou-se (pH 3-4) com HC1-1N e extraíu-se, em seguida, com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se, e, depois, destilou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu na em gel de sílica para proporcionar cristais brutos. A recristalizaçSo, a partir de acetato de etilo, proporcionou agulhas incolores (0,53 g, 56%), p.f. 129-130°C.
Análise Elementar para 029 Η3θΚ6°2.θ.4Η2°:
C(%) H(Sí) H(Sí)
Calculado: 69.41; 6.19; 16.75
Encontrado: 69.50; 5.94; 17.03
110-¾ (200MHz, CDC13) Ô : 0.83(3H, t), 1.12-1.33(5H, m), 1.48-1.63(2H, m), 2.24(2H, t), 3.41(2H, s),
4.03(2H, q), 5.46(2H, s), 6.55-6.66(3H, m),
6.87(2H, d),
6.93-6,99(2H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.55-7.68(2H, m), 7.95-7.99(1H, m).
IV (KBr) cm1: 1740, 1720, 1510, 1410, 1280, 1255, 1145,
755, 740.
Exemplo de processamento 18
Acido 2-butil-l-/-/2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-acético
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/-/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil7benzimidazol-7-acetato de
- 98 etilo (0,28 g) em NaOH-lN (1,5 ml) e metanol (5 ml), durante 2 horas, sob refluxo. Concentrou-se a mistura de reacção e neutralizou-se com HC1-1N. Recolheram-se os cristais separados por filtração e purificaram-se por cromatografia de colu na em gel de sílica para proporcionar cristais incolores (0,12 g, 46%), p.f. 170-l7l°C.
Análise Elementar para θ27^26^6θ2:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 69.51; 5.62; 18.01
Encontrado: 69.60; 5.78; 17.90
ROA (200MHz, DMSO-dg) 6: 0.87(3H, t), 1.27-1.44(2H, m),
1.64-1.75(2H, m), 2.79(2H, t), 3.58(2H, s),
5.62(2H, s), 6.80(2H, d), 6.98-7.16(4H, m), 7.497.7Κ5Η, m).
IV (KBr) cm1: 3430, 1720, 750.
Exemplo de processamento 19
Sal sódio de 2-butil-7-metoxi-metil-l-/~/2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/”(2*-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-metoxi-metil-benzimidazol (0,6 g) e azida de tri-metil-estanho (1,2 g) e tolueno (12 ml) durante 3 dias, sob refluxo. Destilou-se o solvente. Ao resíduo, adi cionou-se HC1-1N (8 ml) e agitou-se a mistura durante algum tempo, e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou -se a camada orgânica com água, e secou-se, e, depois, desti lou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um óleo. Dissol veu-se o produto em acetato de etilo, adicionou-se-lhe uma solução metanol de sal sódio de ácido 2-etil-hexanóico (0,25 g). Concentrou-se a mistura. Recristalizaram-se os cristais separados, a partir de tolueno-acetato de etilo, para propor cionar cristais incolores (0,22 g, 31%), p.f. 175-178°C.
- 99 Análise Elementar para ^27^27¼0110 *^2θ:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 65.84; 5.93; 17.06
Encontrado: 65.94; 5.81; 17.06 (200MHz, CDC13) 6 : O.7O(3H, t), 1.06-1.25(2H, m),
1.50-1.65(2H, m), 2.49(2H,t), 2.86(3H, s),
4.21(2H, s), 5.27(2H, s), 6.41(2H, d), 6.736.77(3H, m), 6.92-7.00(2H, m), 7.19-7.30(2H, m), 7.37(1H, d), 7.62(1H, d).
IV (KBr) cm1: 1510, 1455, 1420, 1405, 1350, 1280,
1080, 740.
Exemplo de processamento 20
Cloridrato de 2-butil-7-metoxi-l-/”/”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi -fenil-4-il__7metil__7benz imidazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/~(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-metoxi-benzimidazol (0,8 g) e azida de tri-metil-estanho (1,6 g) em tolueno (15 ml), durante 44 horas, sob refluxo. Recolheram-se, depois, os cristais separados por filtração e dissolveram-se em metanol (20 ml). Adi cionou-se HC1-1N (8 ml) à solução, e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se égua à mistura de reacção, e, em seguida, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Desti lou-se o solvente, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais brutos. A recristalização a partir de acetato de etilo-metanol proporcionou prismas incolores (0,83 g, 85%), 189-l90°C. Análise Elementar para CggHggNgO.HCl:
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 65.75; | 5.73; 17.69 |
| Encontrado: | 65.46; | 5.85; 17.44 |
| RMN-1H (200MHz, | DMSO-dz-; | ) 6: 0.87(3H, t), 1.26-1.44(2H, m), |
- 100 -
1.61-1.76(2H, m), 3.14(2H, t), 3.83(3H, s),
5.82(2H, s), 7.07-7.18(5H, ro), 7.38(1H, d), 7.457.73(5H, m).
IV (KBr) cm-1: 1615, 1550, 1490, 1455, 1440, 1355, 1275, 1260, 1130, 1100, 1060, 990, 870, 850, 775, 750,
730.
Exemplo de processamento 21
Ácido 2-butil-6-metil-l2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7benzimidazol-7-carboxílico
Calculado:
Encontrado:
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-6-metil-l2 ’—( lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,55 g) em hidróxido de sódio aquoso 5N (5 ml) e etanol (10 ml) durante 100 horas, sob refluxo. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem, cLis solveu-se em água, e acidificou-se a solução com HC1 concentrado. Recolheram-se os precipitados separados por filtração e lavaram-se com uma mistura de di-cloro-metano e metanol. Dissolveram-se os precipitados em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Depois da remoção dos materiais insolú veis por filtração, acidificou-se o filtrado com HC1 concentrado. Recolheram-se, depois, os precipitados separados, por filtração e cristalizaram-se a partir de di-metil-formamida/ /H^O para proporcionar cristais incolores (0,22 g, 42%), p. f. 298-299°C.
RO-1!! (200MHz, CDClg) ¢: 0.85(3H, t), 1.23-1.43 (2H, m),
1.58-1.75(2H, m), 2.38(3H, s), 2.70(2H, t),
5.47(2H, s), 6.87, 7.02 (cada 2H, d), 7.O7(1H, d), 7.45-7.7K5H, m).
Análise Elementar para ^27^26^6θ2<,^/^θ^2θ:
C(%) H(%) N(%)
69.24; 5.64; 17.94
68.97; 5.85; 17.81
101
Exemplo de processamento 22
2-butil-l-/“/“2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7-7-metil-benzimidazol
Agitou-se uma mistura de 2-butil-l-/—(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-metil-benzimidazol (0,5 g), azida de sódio (1,3 g) e cloreto de metileno (1,1 g) em DMP (5 ml) durante 3,5 dias a 110-120°C. Adicionou-se água à mistura de reacção, acidificou-se (pH 3-4) com HC1-1N, e extraíu-se, em seguida, com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Destilou-se o solvente, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de etilo-metanol proporcionou cristais incolores (0,36 g, 62%), p.f. 222-224°0.
| Análise Elementar para | C26H26N6 | .ΐ/404Ηθ02: | |
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 72.95; | 6.35; | 18.90 |
| Encontrado: | 72.80; | 6.35; | 19.02 |
| ΙίΜΝ-^Ή (200MHz, | cdci3) | δ : 0.80(3H, t), 1. |
1.44-1.59(2H, m), 2.14(2H, t), 2.26(3H, s), 5.32(2H, s), 6.48-6.56(3H, m), 6.83-6.89(4H, m), 7.29-7.34OH, m), 7.55-7.68(2H, m), 7.92-7.97 (1H, m).
IV (KBr) cm1: 1510, 1450, 1410, 780, 750, 740.
Exemplo de processamento 23
2-isopropil-l-//”2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil7 benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Agitou-se uma mistura de 1-/(2 *-ciano-bi-f enil-4-il)metil_7-2-isopropil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo (2,12 g), azida de sódio (3,9 g) e cloreto de amónio (3,2 g) em DMP (15 ml) durante 5 dias a 110-120°C. Adicionou-se égua
- 102 à mistura de reacção (150 ml), acidificou-se (pH 3-4) com ácido clorídrico diluído, e, em seguida, extraíu-se com acet^ to de etilo. lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se ate à secagem. Cristalizou-se o concentrado a partir de etanol para proporcionar prismas incolores (1,2 g, 52%), p.f. 144-146°C.
Análise Elementar para ^7^26¾¾ ·Η20:
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 66.58; 5.99; | 16.94 |
| Encontrado: | 66.38; 5.74; | 16.69 |
| RMN-1H (90MHz, | cdci3-cf3cooh) | : 1.3O(3H, t), 1.53(6H, d) |
3.37-3.80(IH, m), 4.30(2H, q), 5.97(2H, s),
6.90<2H, d), 7.13(2H, d), 7.43-8.10(7H, m).
IV (Nujol) cm-1: 1730, 1450, 1285, 1270, 750.
Exemplo de processamento 24
2-metil-l-/-Γ~ 2’-(UI-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il__7metil_7ben zimidazol-7-carboxilato de etilo
Agitou-se uma mistura de l-/“(2,-ciano-bi-fenil-4-iT)metil_7-2-metil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo (2,5 g), azida de sódio (3,9 g) e cloreto de amónio (3,2 g) em DMF (30 ml), durante 4 dias a.110-120°C. Efectuou-se o processamento da mistura de reacção de acordo com o procedimento descrito no exemplo de - processamento 23 para proporcio. nar cristais. A recristalização a partir de etanol proporcionou prismas incolores (1,36 g, 49%), p.f. 205-206°C. Análise Elementar para θ25^22^6θ2«2/5EtOHj
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 67.82; 5.38; 18.39
Encontrado: 67.64; 5.38; 18.24
ΕΜΝ-^Η (90MHz, CDCl^-CF^jCOOH) ó : 1.27 (4H, t), 2.90(3H, s), 3.87(1H, q), 4.30(2H, q), 5.93(2H, s), 6.93(2H, d) 7.10(2H, d), 7.40-7.80(5H, m), 8.00(2H, d).
- 103 IV (Nujol) cm1: 1725, 1410, 1290, 1260, 1220, 1115,
1040, 750.
Exemplo de processamento 25
2-etil-1-/-Γ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil<_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Agitou-se uma mistura de l-/—(2’-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-etil-benzimidazol-7-carboxilato de etilo (1,55 g), azida de sódio (2,6 g) e cloreto de amónio (2,14 g) em DMF (15 ml) durante 5 dias.a 110-120°C. Efectuou-se o processamento da mistura de reacção de acordo com o procedimento descrito no exemplo de processamento 23 para proporcio nar cristais. A recristalização a partir de etanol proporcio
nou prismas incolores (0,68 g, 40%), p.f. 188-189°C.
Análise Elementar para θ26Η24Ν6Ο2·2/5Η20:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 67.93; 5.44; 18.28
Encontrado: 67.76; 5.36; 18.54
ΗΜΝ-^Ή (90MHz, CDC13-CF3COOH) £ : 1.33Í3H, t), 1.5O(3H, t), 3.27(2H, q), 4.33(2H, q), 5.97(2H, s), 6.93(2H, d), 7.17(2H, d), 7.40-8.07(7H, m).
IV (Nujol) cm1: 1710, 1285, 1265, 755.
Exemplo de processamento 26
Acido 2-metil-l-/”/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Aqueceu-se 2-metil-l-/”/”2f-(lH-tetrazol-5-il)bi -fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,64 g) sob refluxo durante 4 horas, numa mistura de metanol (10 ml) e NaOH2N. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem, e dissolveu-se o concentrado em égua, e, depois, neutralizou-se com HC1-1N para proporcionar cristais. A re- 104 cristalização a partir de DMF/EtOH/t^O proporcionou prismas incolores (0,3 g, 49%), p.f. 283-284°C.
Análise Elementar para C23^18^6°2 *1/Ζ^2θ:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 66.72; 4.48; 20.30
Encontrado: 66.96; 4.40; 20.25 μΛ (90MHz, CDC13-CP3COOH) <5 : 2.97(3H, s), 5.97 (2H, s), 6.97(2H, d), 7.17(2H, d), 7.50-7.90(5H, m),
8.1O(1H, d), 8.2O(1H, d).
IV (Nujol) cm1: 2470, 1700, 1455, 1410, 1240, 1220, 990, 750.
Exemplo de processamento 27
Ácido 2-etil-l-ZΓ~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Aqueceu-se uma mistura de 2-etil-l-/-/2 *-(lH-te trazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,5 g) em metanol (10 ml) e NaOH-2N, sob refluxo durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reacção ate à se cagem. Dissolveu-se o concentrado em água, e, depois, neutra lizou-se com HC1-1N para proporcionar cristais. A recristali zação a partir de DME-etanol-água proporcionou prismas incolores (0,27 g, 58%), p.f. 26l-262°C.
Análise Elementar para θ24^20Ν6θ2:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 67.63; 4.70; 19.45
Encontrado: 67.91; 4.75; 19.80 μΛ (90MHz, CDC13-CP3COOH) ô: 1.5O(3H, t), 3.20(2H, q), 5.97(2H, s), 6.93(2H, d), 7.13(2H, d), 7.378.17(7H, m).
IV (Nujol) cm^: 3070, 2720, 1700, 1450, 1410, 1290,
1250, 1210, 755.
- 105
Exemplo de processamento 28
Ácido 2-isopropiI-l-/-/ 2 t-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il-_7metil 7benzimidazol-7-carbox£lico
Aqueceu-se uma mistura de 2-isopropil-l-/-2 -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (1,2 g) em metanol (5 ml) e NaOH-2N (5 ml) durante 4 horas sob refluxo. Concentrou-se a mistura de rea£ ção até à secagem, dissolveu-se em água, e, depois, neutrali zou-se com HC1-1N para proporcionar cristais. A recristaliza ção a partir de DMF/50% de EtOH proporcionou prismas incolores (0,8 g, 71%), p.f. 265-267°C.
Análise Elementar para C25 H22H6 O2.3/1OH2°:
C(SS) H(SÍ) N(8S)
Calculado: 67.65; 5.13; 18.93
Encontrado: 67.64; 5.07; 19.00
110-¾ (90MHz, CDCl^-CF^COOH) 8 : 1.67(6H, d),
3.40-3.83OH, m), 6.00(2H, s), 6.9O(2H, d),
7.13(2H, d), 7.43-7.83(5H, m), 8.07(2H, d),
IV (Nujol) cm1: 2620, 1695, 1285, 1260, 1245, 1205, 760.
Exemplo de processamento 29
Sal 2-potássio do ácido 2-butil-l-/—/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
A uma solução de ácido 2-butil-l-/-/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico (1,2 g) e 2-etil-hexanoato de potássio (1,3 g) em etanol (50 ml) adicionou-se tolueno (50 ml) e removeu-se o tolueno (5o ml) por evaporação. Recolheram-se os cristais separados por filtração e lavaram-se com éter para proporcionar cristais incolores (1,1 g, 79%), p.f. 355-358°0.
Análise Elementar para θ26Η22Κ21ί6θ2*Η2θ:
C(%) H(%) N(%)
- 106 Calculado: 57.12; 4.42; 15.37
Encontrado: 56.93; 4.26; 15.01
ΗΜΙίΛ (200MHz, DMSO-dg) &: 0.86(3H, t), 1.22-1.43 (2H, m), 1.6O-1.76(2H, m), 2.70(2H, t), 6.06(2H, s),
6.79(2H, d), 6.94-7.03(3H, m), 7.20-7.34(4H, m), 7.4O(1H, dd), 7.53-7.58(1H, m).
IV (KBr) cm1: 3350, l600, 1570, 1515, 1460, 1400, 1360, 1315, 1280, 1005, 825, 785, 760.
Exemplo de processamento 30
2-but il-7-hidroxi-/”72’-(ΙΗ-t etrazol-5-il) bi-f enil-4-il_7m_e til 7benzimidazol
Aqueceu-se uma mistura de 2-butil-l-/—(2,-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-7-hidroxi-benzimidazol (0,69 g) e azi da de tri-metil-estanho (1,1 g) em tolueno (5 ml), durante 4 dias, sob refluxo. Recolheram-se os cristais, então separados, por filtração, agitaram-se numa mistura de HCl-lN (10 ml) e metanol (15 ml) durante 10 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante adicionou-se NaOH-lN para ajustar o pH a 3-4 para proporcionar cristais. Purificaram-se os cristais brutos por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetona proporcionou cristais incolores, p.f. 186-188°C.
| Análise Elementar para (^21/-24^6^'^^^2^'' | ||
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 69.27; | 5.81; 19.39 |
| Encontrado: | 69.60; | 5.69; 19.26 |
| ΕΜνΛ (200MHz, | DMSO-dg) | &: 0.84(3H, t), 1.23-1.41(2H, m), |
| 1.55-1.7O(2H, m), | 2.7K2H, t), 5.68(2H, s), |
6.6O(1H, d), 6.95(1H, t), 7.02-7.06(5H, m), 7.487.70(4H, m), 10.00(lH, s).
IV (KBr) cm-1: 1620, 1490, 1460, 1350, 1295, 780, 755, 730.
- 107 Exemplo de processamento 31
2~pr opíl-1.-£~£~2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Aqueceu-se uma mistura de acido 2-propil-l-/-/-2J -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7-metil_7benzimidazol-7-car boxílico (465 mg) e ácido sulfúrico conc. (7,2 g) em.metanol (60 ml) durante 24 horas sob refluxo. Depois de remoção do solvente, fez-se a suspensão do resíduo com água, adicionou-se-lhe NaOH-lN, para o ajustar o pH a 3-4, e extraíu-se, em seguida, com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, e secou-se, e, depois, evaporou-se o solvente. Purif icou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. A recristalização a partir de etanol proporcionou prismas incolores (310 mg, p.f. 195-196°C.
Análise Elementar para θ26^24^6θ2 *2//^2θ:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 67.93; 5.44; 18.28
Encontrado: 68.02; 5.33; 18.33 (90MHz, CDCl-j) 6 : 0.87(3H, t), 1.37-1.80(2H, m), 2.30(2H, t), 3.6O(3H, s), 5.47(2H, s), 6.47(2H, d), 6.80(2H, d), 6.93-8.00(7H, m).
IV (Nujol) cm1: 1730, 1440, 1290, 1280, 1270, 760.
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 32 a 33), de acordo com o procedimento descrito no exemplo de processamento 5.
Exemplo de processamento 32
2-etil-l-/-Γ 2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il__7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
m.p. 185-186°C.
Análise Elementar para θ25^22^6°2*1//2^4ΙΙ8Ο2·ΙΙ2θϊ
- 108 -
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 66.70; 5.47; | 17.29 |
| Encontrado: | 66.70; 4.26; | 17.49 |
| Exemplo de | processamento 33 |
2-isopropil-l-//~2 *-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Exemplo de processamento 34
2-butil-l-7/~2f-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7ben zimidazol-7-carboxilato de metilo
Aqueceu-se uma mistura de ácido 2-butil-l2.L -0LH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carbo xílico (1,8 g) em metanol (18 ml) e ácido sulfúrico concentrado (14,4 g), durante 24 horas, sob refluxo. Depois de remo ção do solvente por evaporação, fez-se a suspensão do resíduo com água, e ajustou-se o pH a 3-4 com NaOH-lN e extraíu-se, em seguida, com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com égua e secou-se. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo-por cromatografia de coluna em gel de sílica. A recristalízação a partir de etanol proporcionou prismas incolores (1,05 g), p.f. 153-155°C.
Análise Elementar para 027 H26N6°2.2/5H2°:
O(í) H(%) M(í)
Calculado: 68.45; 5.70; 17.74
Encontrado: 68.63; 5.6l; 17.72
RMNA (90MHz, CDClg) 6 : 0.80(3H, t), 1.00-1.73(4H, m),
2.37(2H, t), 3.6O(3H, s), 5.47(2H, s), 6.47(2H, d), 6.80(2H, d), 6.97-8.00(7H, m).
IV (Nujol) cm1: 1720, 1450, 1430, 1290, 1280, 1270, 755.
Exemplo de processamento 35
- 109 -
2-sec-butil-l-/-/-2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Preparou-se este composto de acordo com o proce dimento descrito no exemplo de processamento 14.
Ponto de fusão: 128-13O°C.
Análise Elementar para C2gH28lígO2.2/504Ηθ02 ·2/5Η2θ:
| C(#) H(#) | H(%) | |
| Calculado: | 67.98; 6.06; | 16.07 |
| Encontrado: | 68.10; 6.07; | 15.94 |
| Exemplo de | processamento 36 |
2-butil-l-/“/~2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7ben zimidazol-7-carboxilato de pivaloíloxi-metilo
Agitou-se uma soluçSo de ácido 2-butil-l-/*/*2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico (3,0 g), cloreto de tri-fenil-metilo (1,96 g) e tri -etil-amina (1,0 ml) em cloreto de metileno (20 ml), durante 16 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reacçSo com água e secou-se. Depois de remoção do solvente, puri ficou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um pó incolor (4,25 g). Dissolveu-se o composto-N-tritilo assim obtido em DMF (5 ml). Adicionou-se à soluçSo carbonato de potássio (0,2 g) e iodeto de piva roiloxi-metilo (0,35 g), e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção. Adicionou-se, ao concentrado, água e acetato de etilo, e submeteu-se a extracçSo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Depois de remoção do solvente, por evaporação, dissolveu-se o resíduo em metanol (10 ml). Adicionou-se HC1-1N à soluçSo, e agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem, e purificou-se o concentrado por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais em pó in- 110 colores (0,43 g, 74%), p.f. 102-105°C.
Análise Elementar para C32H34N6°4-1/2H2O:
| c(%) | H(%) | N(%) | ||
| Calculado: | 66.77; | 6.13; | 14.60 | |
| Encontrado: | 66.76; | 6.09; | 14.45 | |
| RMN-1H (200MHz, | CDClo) | 6 : 0.87(3H, t), | 1.16(9H, s), | |
| 1.23-1.42(2H, m), | 1.57-1.72(2H, m) | ), 2.53(2H, t), |
5.60(2H, s), 5.70(2H, s), 6.60(2H, d), 6.89(2H, d), 7.1K1H, t), 7.25-7.27(lH, m), 7.33-7.38(1H, m), .58-7.63(3H, m), 7.97-8.02(lH, m).
IV (KBr) cm1: 2975, 1750, 1730, 1480, 1450, 1410, 1280, 1260, 1150, 1100, 1010, 950, 760, 750.
Sintetizaram-se os compostos seguintes de acordo com o método do exemplo de processamento 36.
Exemplo de processamento 37
2-butil-l-/-/”2 ,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il-7metil_7ben zimidazol-7-carboxilato de l-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)eti lo
Rendimento: 74%.
Ponto de fusão: 1O2-1O5°C·
| Análise Elementar para c<%) | °35H38lí6°5-1/5CHC13! | ||
| H(%) | N(%) | ||
| Calculado: | 65.39; | 5.95; | 13.00 |
| Encontrado: | 65.18; | 5.99; | 12.86 |
| (200MHz | , cdci3) | : 0.87(3H, t), 1.17-1.87(18H, m), | |
| 2.53(2H, | t), 4.45 | -4.58(1H | , m), 5.52-5.75(2H, m), |
| 6.60(2H, | d), 6.73C1H, q), | 6.89(2H, d), 7.12(1H, t), | |
| 7.27-7.35(2H, m), | 7.57-7. | 66(3H, m), 7.98-8.03OH, m). |
IV (KBr) cm1: 2950, 2875, 1760, 1740, 1450, 1420, 1280, 1250, 1080, 1000, 910, 760.
111
Exemplo de processamento 38
2-butil-l-/-/”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7benzimidazol-7-carboxilato de l-(etoxi-carboniloxi)etilo
Rendimento: 75%.
Ponto de fusão: 92-95°C. Análise Elementar:
| C(%) H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 64.46; 5.76; | 14.55 |
| Encontrado: | 64.56; 5.69; | 14.52 |
| (200MHz, | CDClg) δ ·· 0.86(3H, t), 1.21(3H, t), |
1.27-1.43(2H, m), 1.42(3H, d), 1.46-1.69(2H, m), 2.50(2H, t), 4.13(2H, dq), 5.48-5.73(2H, m),
6.56(2H, d), 6.72(1H, q), 6.86(2H, d), 7.O9(1H, t), 7.19-7.23(ÍH, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.55-7.64(3H, m), 7.97-8.0Κ1Η, m).
IV (KBr) cm1: 1760, 1730, 1410, 1375, 1275, 1245, 1070, 990, 760.
Exemplo de processamento 39
2-butil-l-/“/”2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7ben zimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-di-oxolen-4-il)metilo
Rendimento: 71%/
| Ponto de fusão: | 123-125°C. | ||
| Análise Elementar para | C31H28N6 | O5.l/2H2O: | |
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 64.91; | 5.10; | 14.65 |
| Encontrado: | 64.79; | 4.82; | 14.34 |
| ΡΜΝ^Η (200MHz, | CDClg) | 6: 0.84(3H, t), 1.22-1.40(2H, m), |
1.53-1.68(2H, m), 2.l6(3H, s), 2.46(2H, t),
4.8Κ2Η, s), 5.54(2H, s), 6.53(2H, d), 6.86(2H, d),
7.08-7 .22(2H, m), 7.43-7.38(1H, m), 7 .58-7 .65(3H, m),
- 112
7.95-8.OO(lH, m).
IV (KBr) cm”1: 1820, 1720, 1400, 1300, 1275, 1250, 1220, 1185, 1105, 1000, 745.
Exemplo de processamento 40
2-butil-l-/~ /”*2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de 2-hidroxi-etilo
Calculado:
A -uma solução de 2-but il-1-//“2 *-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,72 g) em etileno glicol (15 ml) adicionou-se, com agitação, â temperatura ambiente, hidreto de sódio (60% óleo, 0,25 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se água gelada (100 ml), à mistura de reacção, e acidificou-se com ácido fórmico. Dissolveu-se o precipitado, então formado, em acetato de etilo (100 ml) e lavou-se a solução com água, secou-se e concentrou-se ate à secagem para proporcionar um produto cristalino. Recristaliza ram-se os cristais a partir de acetona para proporcionar cristais incolores (0,49 g, 66%), p.f. 145-147°C.
Análise Elementar para C28H28N6°3•1/2C3H60í
H(%) N(%)
5.94; 15.99
C(%)
67.41;
67.19;
Encontrado
RO-1!! (200MHz, CDCl^)
5.84; 15.79 &: O.93(3H, t), 1.23-1.97(4H, m), 2.13(3H, s), 2.87(2H, t), 3.77(2H, t), 4.23(2H, t), 5.73(2H, s), 6.77(2H, d), 7.00(2H, d),
7.20(lH, t), 7.43-7.93(6H, m).
IV (Nujol) cm-1: 3340, 1715, 1410, 1290, 1265, 1035, 755.
Exemplo de processamento 41
2-butil-l-/-/”2’-(lH-tetrazol-5-il)hi-fenil-4-il_7metil_7ben zimidazol-7-carboxilato de 2(4-morfolino)etilo
- 113
A uma solução fria de ácido 2-butil-l-/“/”2*-(N-tri-fenil-me±il-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil-benzimidazol-7-carboxílico (0,4 g), 4-(2-hidroxi-etil)morfolina (0,15 g) e fosfo-cianidato de di-etilo (0,1 g) em DMF (2 ml), adicionou-se uma solução de tri-etil-amina (0,06 g) em DMP (1 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 horas. Concentrou-se a mistura de reacção ate à secagem para proporcionar um resíduo que se purificou por cromatogra fia em gel de sílica para proporcionar um pó incolor (0,3 g, 65%). Dissolveu-se o produto em metanol (7 ml) e adicionou-se HC1-1N à solução. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrou-se a solução de reacção atá à secagem, para proporcionar um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em CHgClg/HgO θ alcalinizou-se a camada aquosa com solução aquosa de NaHCO^. Extraíu-se a camada aquosa com Cí^Clg e lavou-se a solução combinada de CHgClg com água, secou-se e evaporou-se atá à secagem para proporcionar um resíduo. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar cristais finos incolores (0,19 g, 87%), p.f. 98-110°C.
Análise Elementar para .3/5 H^O:
C(%) H(%) N(%)
66.67; 6.33; 17.01
Calculado:
Encontrado:
66.41;
6.15; 16.89
ΒΜηΛ (200MHz, CDC13) § : O.93(3H, t), 1.34-1.52(2H, m),
1.71-1.88(2H, m), 2.58(4H, br t), 2.85(2H, t), 2.94(2H, br t), 3.39(2H, br t), 4.10(2H, br t), 5.65(2H, s), 6.63(2H, d), 6.96(2H, d), 7.25(1H, t),
7.40-7.6K4H, m), 7.77(1H, dd), 7.83(1H, d).
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 42 a 43) por um mátodo semelhante ao do exemplo de processamento 41.
Exemplo de processamento 42
- 114 2-butil-l-/~~/~2 '-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il 7metil 7~ben zimidazol-7-carboxilato de 2-(l-piperidino)etilo
Pó incolor (55%), p.f. 210-213°C.
Análise Elementar para σ33Η37^7°2,3/5 H20:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 68.99; 6.70; 17.07
Encontrado: 68.93; 6.59; 16.94
RMU-^H (200MHz, CDC13) 6 : O.96(3H, t), 1.27-1.58(8H, m),
1.79-1.94(2H, m), 2.72-2.85(4H, m), 2.93(2H, t), 3.2O-3.3K2H, m), 4.10-4.27(2H, m), 5.63(2H, br s),
6.59-6.7O(2H, m), 7.04(2H, d), 7.26(1H, t), 7.367.50(4H, m), 7.72-7.77(ÍH, m), 7.98(1H, dd).
Exemplo de processamento 43
2-butil-l-/-/ 2 *-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil__7ben zimidazol-7-carboxilato de 2-(di-metil-amino)etilo
Pó incolor (91%), p.f. 206-208°C.
Análise Elementar para σ3ΟΗ33Ν7Ο2·2,1 H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 64.18; | 6 .68; | 17.46 |
| Encontrado: | 64.31; | 6.40; | 17.16 |
RM-^ (200MHz, CDC13) 6: O.96(3H, t), 1.39-1.57(2H, m),
1.79-1.94(2H, m), 2.34(6H, s), 2.94(2H, t),
3.10(2H, br t), 4.19(2H, br t), 5.66(2H, s),
6.63(2H, d), 7.03(2H, d), 7.27(1H, t), 7.397.54( 4H, m), 7.73-7.78(1H, m), 7.97(1H, dd).
Exemplo de processamento 44
2-metoxi-l-/-/2 *-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Pez-se o refluxo de uma mistura de ^//^-ciano-bi-fenil-4-il)metil_7-2-metoxi-metil-benzimidazol-7-carbo xilato de metilo (0,4 g) e azida de tri-metil-estanho (1,0 g) em tolueno (10 ml) durante 49 horas. Concentrou-se solução de reacção até à secagem para proporcionar um resíduo e dissolveu-se o resíduo em metanol (6 ml) e HC1-1N (6 ml). Permitiu-se a agitação da solução durante 3 horas e concentrou-se até à secagem para proporcionar um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em CHgC^/HgO e neutralizou-se a mistura com NaOH-lN. Lavou-se a camada orgânica com égua, secou-se e concentrou-se até à secagem para proporcionar um resíduo, que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um produto cristalino. A recristalização a partir de acetato de etilo-éter isopropíiico proporcio nou agulhas incolores (0,3 g, 68%), p.f. 191-194°C.
Análise Elementar para .3/5 H20:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 64.53; | 5.03; | 18.06 |
| Encontrado: | 64.57; | 4.94; | 17.97 |
RO-1!! (200MHz, CDClg) <5 : 3.27(3H, s), 3.66(3H, s),
4o21(2H, s), 5.62(2H, s), 6.59(2H, d), 6.87(2H, d), 7ol6(lH, t), 7.30-7.36(2H, m), 7.55-7.63(3H, m), 7.93-7.99(lH, m).
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 45 a 47) por um método semelhante ao do exemplo de processamento 44.
Exemplo de processamento 45
2-etoxi-metil-l-/-/-21(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Po incolor.
ΗΜίΛ (200MHz, CDClg) ô: 1.14(3H, t), 1.2l(3H, t),
3.45(2H, q), 4.20(2H, q), 4.85(2H, s), 5.89(2H, s), 6.95(2H, d), 7.10-7.4O(3H, m), 7.56-7.7O(3H, m), 7.96(1H, dd).
- 116 Exemplo de processamento 46
2-etil-tio-metil-l-/-/“2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo Pó incolor (75%).
ΒΜίΛ (200MHz, CDCl^ ó: 1.12(3H, t), 1.23(3H, t),
2.46(2H, q), 4.11(2H, q), 3-36(2H, s), 5.63(2H, s), 6.58(2H, d), 6.87(2H, d), 7.10-7.36(3H, m), 7.567.64(3H, m), 7.97-8.04(lH, m).
Exemplo de processamento 47
2-metil-tio-metil-l-/“/“2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil-7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Pó incolor (56%).
ΒΜνΛ (200MHz, CDCl^) δ: 1.21(3H, t), 2.03(3H, s),
4.1Κ2Η, q), 5.63(2H, s), 6.6O(2H, d), 6.91(2H, d),
7.15-7.40(3H, m), 7.55-7.68(3H, m), 8.00-8.10(lH, m).
Exemplo de processamento 48
2-hidroxi-metil-l-/ /”2 * -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil Tbenzimidazol-7-carboxilato de etilo
Preparou-se o composto por um método semelhante ao do exemplo de processamento 44, a partir de 2-acetoxi-metil-1-/-/-2 ’-(lH-tetrazol-5-il )bi-fenil-4-il_7metil_7benzijni dazol-carboxilato de etilo.
Pó amarelo (80%).
1^-¼ (200MHz, ODC13) £: 1.20(3H, t), 4.17(2H, q),
4.82(2H, br s), 5.56(2H, br s), 6.65(2H, d),
6.86(2H, d), 6.82-6.95(1H, m), 7.21-7.54(4H, m), 7.62(1H, d), 7.75-7.82(IH, m).
Exemplo de processamento 49
Ácido 2-metoxi-metil-1-/-/-2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4- 117 - il__7me t il_7benz im id a z ol -7-c arb οχ ί 1 i c o
Aqueceu-se uma solução de 2-metoxi-metil-l-/-/~2^. -(IH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo (0,2 g) em metanol (10 ml) e NaOH-lN (1,5 ml) a 80°C durante 20 horas. Concentrou-se a solução até a secagem para proporcionar nm resíduo. Dissolveu-se o resíduo i em água e acidificou-se para proporcionar um produto cristalino. A recristalização a partir de DMF/MeOH/HgO proporcionou prismas incolores (0,l6 g, 80#).
P.f. 272-274°C.
Análise Elementar para θ£4^20^6θ3 (Mw· 440.46):
| c(#) | H(#) N(#) | |
| Calculado: | 65.45; | 4.58; 19.08 |
| Encontrado: | 65.32; | 4.47; 18.95 |
| RMN-1H (200MHz, | DMS0-d6) | 6 : 3.28(3H, s), 4.68(23, s), |
5.87(2H, s), 6.80(2H, d), 6.98(2H, d), 7.29(13, t), 7.45-7.70(5H, m), 7.91(1H, dd).
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 51 a 54), por um método semelhante ao do exemplo de processamento 49.
Exemplo de processamento 50
Acido 2-etoxi-l-/-£2’-(13-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Pó incolor (80#), p.f. 243-245°C.
Análise Elementar para 02^22^6^3^^^2^ 463.50):
C(#) H(#) N(#)
Calculado: 64.78; 5.00; 18.13
Encontrado: 64.99; 4.97; 18.26
RMN-1H (200MHz, DMSO-dg) δ : 1.01(33, t), 3.48(2H, q),
4.72(23, s), 5.89(23, s), 6.81(23, d), 6.99(2H, d), 7.29(1H, t), 7.44-7.70(5H, m), 7.91(13, dd).
- 118 -Ί1
Exemplo de processamento 51
Ãcido 2-metil-tio-metil-l-/“/2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Pó incolor (82%), p.f. 270-272°C.
Análise Elementar para ^24^20^6^3,1^2¾0 (PM. 465.54):
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 61.92; | 4.55; | 18.05 |
| Encontrado: | 61.94; | 4.44; | 18.20 |
| RMN-1H(200MHz, | DMSO-dg) | δ : 2. | O9(3H, s), 3.98(2H, s), |
5.89(2H, s), 6.80(2H, d), 7.00(2H, d), 7.27(1H, t), 7.45-7.69(5H, m), 7.87(1H, dd),
Exemplo de processamento 52
Ãcido 2-hidroxi-metil-l-/ /~2 ,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Pó incolor (55%), p.f. 292-294°C.
Análise Elementar para .3/10 HgO (PM. 431.84):
| 0(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 63.97; | 4.34; | 19.46 |
| Encontrado: | 64.01; | 4.29; | 19.49 |
| RM^-1!! (200MHz, | DMSO-dg | ) 6 : 4.72(2H, s), 5.92(2H, s), | |
| 6.83(2H, | d), 6.98 | (2H, d), | 7.27(1H, t), 7.45-7.68 |
| (5H, m), | 7.88(1H, | dd). |
Exemplo de processamento 53
Ãcido 2-etil-tio-metil-l-/ / 2*-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Cristais incolores (76%), p.f. 157-l6O°C. Análise Elementar para θ25^22^6θ23HgO:
C(%) H(%) N(%)
- 119 Calculado: 61.69; 4.93; 17.26
Encontrado: 61.75; 4.91; 17.26
ΚΜΝ-^Η- (200MHz, DMSO-dg) <5: 1.18(3H,t), 2.54(2H, q),
4.01(2H, s), 5.89(2H, s), 6.80(2H, d), 7.00(2H, d),
7.27(1H, t), 7.45-7.68(5H, m), 7.87(1H, dd).
Exemplo de processamento 54
Ácido 2-metil-amino-etil-l-^“/“2 ’-(IH-tetrazol-5-il)bi-fenil
-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Pó incolor (48%).
ΗΜΝ-^Ή (200MHz, DMS0-d6) Ó : 2.66(3H, s), 4.42(2H, s), 5.84(2H, s), 6.79(2H, d), 7.00(2H, d), 7.277.68(6H, m), 7.87(1Η, d).
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 55 a 58) por um método semelhante ao do exemplo de processamento 31.
Exemplo de processamento 55
2-metil-tio-metil-l-/”/2*-(lH-tetrazol- 5-il)bi-fenil-4-il7 metil 7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
| Pó incolor (5420» p.f. 186-188°C. Análise Elementar para θ25^22^6θ23' Η2θ: | ||
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 62.61; | 4.83; 17.52 |
| Encontrado: | 62.82; | 4.63; 17.69 |
| ΕΜΝ-^ (200MHz, | cdci3) | 6 : 2.03(3H, s), 3.70(3H, |
3.36(2H, s), 5.63(2H, s), 6.64(2H, d), 6.94(2H, d), 7.18(1H, t), 7.30-7.40(2H, m), 7.57-7.66(3H, m), 8.02-8.07(IH, m).
Exemplo de processamento 56
- 120
2-etil-tio-metil-l-/ / 2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
PÓ amarelo claro (49%).
Análise Elementar para .1/2 H^O:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 63.27; | 5.11; | 17.03 |
| Encontrado: | 63.42; | 4.87; | 16.92 |
| ΕΜΝ-^Η (200MHz, | cdci3) | δ: 1.09(3H, t), 2.42(2H, q), |
3.22(2H, s), 3.64(3H, s), 5.57(2H, s), 6.53(2H, d), 6.84(2H, d), 7.13(2H, d), 7.31-7.38(IH, m), 7.567.65(3H, m), 7.89-7.98(1H, m).
Exemplo de processamento 57
2-hidroxi-l-/—/-2 · -(IH-tetrazol-5-il )bi-fenil-4-il__7met il_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
PÓ incolor (30%).
ΕΜΝ-^Ή (200MHz, ODC13) δ: 3.63(3H, s), 4.77(2H, s),
5.75(2H, s), 6.76(2H, d), 6.99(2H, d), 7.23(1H, t), 7.39-7.62(5H, m), 7.9O(IH, dd).
Exemplo de processamento 58
2-etoxi-metil-l-/—/—2*-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-carboxilato de metilo
Agulhas incolores (6l%), p.f. 214-217°0.
Análise Elementar para ^26^24^6^ H^O:
C(%) H(%) N(%)
Calculado: 66.08; 5.18; 17.87
Encontrado: 66.15; 5.21; 17.80 ^-¼ (200MHz, CDC13) § : 1.14(3H, t), 3.44(2H, q),
3.68(3H, s), 4.13(2H, s), 5.63(2H, s), 6.6l(2H, d), 6.89(2H, d), 7.16(1H, t), 7.19-7.39-(2H, m), 7.577.64(3H, m), 7.97-8.02(IH, m).
- 121
Exemplo de processamento 59
2-cloro-metil-1-/-2’-(IH-tetrazol-5-il)-bi-fenil-4-il_7metil 7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-hidroxi-metil-1-/-/~2 ’-(lH-t£ t raz ol-5-il)bi-fenil-4-il_7me t il_7benzimidaz ol-7-carboxilat o de etilo (3 ml), adicionou-se cloreto de tionilo (0,3 ml), gota a gota, e fez-se o refluxo da mistura durante 3 horas. Verteu-se a solução de reacção em água gelada e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e evaporou-se atá à secagem para proporcionar um pó amorfo amarelo claro (0,2 g, 96%).
ΡΰΙ’-'-Η (200MHz, CDC13) <5: 1.29(3H, t), 4.19(2H, q),
4.63(2H, s), 5.77(2H, s), 6.75(2H, d), 7.03(2H, d), 7.28(1H, t), 7.35-7.39(IH, m), 7.56-7.72(4H, m), 8.06-8.11(lH, m).
Exemplo de processamento 60
2-metil-amino-metil-1-/“/“2 *-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il 7metil 7benzimidazol-7-carboxilato de etilo
A uma solução de 2-cloro-metil-l-/—/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de etilo (0,2 g) em acetonitrilo (5 ml) adicionou-se uma solução de 40% de metil-amina em metanol (0,33 g) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 77 horas. Arrefeceu-se a solu ção de reacção para proporcionar prismas amarelos claros (0,12 g, 61%), p.f. 248-250°C.
μΛ (200MHz, DMSO-dg) δ: 1.14(3H, t), 2.62(3H, s),
4.16(2H, q), 4.39(2H, s), 5.71(2H, s), 6.73(2H, d), 7.03(2H, d), 7.27-7.46(4H, m), 7.54-7.63(2H, m), 7.94(1H, dd).
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 6l a 62) por um método semelhante ao do e122 xemplo de processamento 1.
Exemplo de processamento 6l
2-isobutil-l-/“/2 · -(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il__7metil_7 benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Prismas incolores (71%).
RMN-1H (90MHz, GDC13) <$ : O.87(6H, d), 1.13(3H, t),
1.23CLH, t), 1.83-2.4O(1H, m), 2.00(lH, s),
2.27(2H, d), 4.03(2H, q), 4.13(ÍH, q), 5.47(2H, s), 6.43(2H, d), 6.73(2H, d), 6.87-7.7O(6H, m), 7.908.00(lH, m).
Exemplo de processamento 62
2-s ec-butil-1-/-Γ2’-(ΙΗ-t etraz ol-5-il)bi-fenil-4-il_7me til7 benzimidazol-7-carboxilato de etilo
Prismas incolores (43%), p.f. 128-130°C.
110-¾ (90MHz, CDC13) £: 0.87(3H, t), 1.OO-1.17(6H, m), 1.23(1H, t), 1.50-1.90(2H, m), 2.03(ÍH, s), 2.633.O3(1H, m), 4.00(2H, q), 4.13(1H, q), 5.57(1H, d), 5.77(1H, d), 6.5O(2H, d), 6.77(2H, d).
IV (Nujol) cm”1: 2720, 1730, 1450, 1280, 1265, 1200,
760, 765.
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 63 a 64) por um método semelhante ao do exemplo de processamento 49.
Exemplo de processamento 63
Ácido 2-isobutil-l-/-/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Pó incolor (62%), p.f. 205-207°C.
Análise Elementar para C2gH2^NgO2.2/5 HgO:
| C(%) H(%) | N(%) | ||
| Calculado: | 67.93; 5.44; | 18.23 | |
| Encontrado: | 67.98; 5.63; | 18.43 | |
| ΗΜΝ-^Ή (90MHz, | ODC13) 5: 1.57(6H, d), 3.40-3 | .83(IH, m), | |
| 6.00(2H | , s), 6.90(2H, d), | 7.13(2H, d), | 7.43- |
7.83(5H, m), 7.97-8.12(2Η, m).
IV (Nujol) cm1: 2460, 1690, 1410, 1290, 1245, 1200,
1120, 760.
Exemplo de processamento 64
Ácido 2-sec-butil-l-/-Γ~2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il<_7metil 7benzimidazol-7-carboxílico
Prismas incolores (79%), p.f. 184-186°G. Análise Elementar para 02θΗ2^Ν^02·ΐ/2 EtOH:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 68.20; | 5.72; | 17.67 |
| Encontrado: | 67.96; | 5.71; | 17.46 |
| (90MHz, | DMSO-dg) | £ : o. | 83(3H, t), 1.17(IH, t), |
1.3O(3H, d), 1.53-2.13(2H, m), 2.77-3.13(IH, m), 3.63(1H, q), 5o90(2H, s), 6.80(2H, d), 7.03(2H, d), 7.23OH, t), 7.33-7.97(7H, m).
IV (Nujol) cm1: 2600, 1700, 1450, 1410, 1275, 1230, 1200, 1140, 750.
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 65 a 66) por um método semelhante ao do exemplo de processamento 19.
Exemplo de processamento 65
2-(2-metcxi-etil)-1-/^/^2 * -(ΙΗ-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_Tmetil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo Pó amarelo claro (35%).
ΕΜΝ-^ (200MHz, CDCip d : 2.60(2H, t), 3o6l(2H, t),
- 124 3.19(33, t), 3.63(3H, t), 5.60(2H, s), 6.56(2H, d), 6.85(2H, d), 7.07-7.12(2H, m), 7.30-7.35(13, m),
7.51-7.65(3H, m), 7.96(1H, dd).
Exemplo de processamento 66
2-(2-metil-tio-etil)-l-/—f/ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo Pó amarelo claro (16%).
110-¾ (200MHz, CDC13) 6 : 2.09(3H, t), 3.63(3H, s), 2.722.96(4H, m), 5.65(2H, s), 6.60(2H, d), 6.87(2H, d),
7.06-7.20(2H, m), 7.29-7.34(33, m), 7.54-7.63(3H, m), 7.99-8.05(33, m).
Exemplo de processamento 67
2-butil-l-/-Z~”2’-(l-metil-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo e 2-butil-l-/-/2 -(2-metil-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Agitou-se uma mistura de ácido 2-butil-l-/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-car boxílico (2,0 g), NaHCO3 (1,1 g) e iodeto de metilo (1,5 g) em DMF (10 ml) à temperatura ambiente durante 15 horas. Diluíu-se a mistura de reacção com água e, depois, extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com égua, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou -se o resíduo resultante por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar o derivado 1-metilo (0,95 g, 45%) e o derivado 2-metilo (0,36 g, 17%).
Derivado 1-metilo (67a):
P.f. 2OO-2O10C.
Análise Elementar para θ28^28^6θ2:
C(%) H(%) N(%)
- 125 Calculado:
69.98; 5.87; 17.49
Encontrado: 69.67; 5.80; 17.36
RO-1!! (200MHz, CDC13) 6 : 0.97(3H, t),_1.39-1.58(2H, m), 1.81-1.97(2H, ro), 2.9l(2H, t), 3.l6(3H, s),
3.74(3H, s), 5.72(2H, s), 6.77(2H, d), 7.00(2H, d), 7.25(1H, t), 7.48-7.69(5H, m), 7.95(1H, dd).
Derivado 2-metilo (67b):
Xarope amarelo claro.
1^-¾ (200MHz, CDC13) $: O.96(3H, t), 1.38-1.57(2H, m), 1.80-1.96(2H, m), 2.92(2H, t), 3.71(3«, s),
4.18(3H, s), 5.73(2H, s), 6.77(2H, d), 7.06(2H, d), 7.24ΟΗ, t), 7.35-7.55(3H, m), 7.59(1H, dd), 7.8O(1H, dd), 7.94(1H, dd).
IV (Puro) cm1: 1725, 1520, 1460, 1435, 1400, 1360,
1280, 1265, 1220, 1200, 1125, 760.
Exemplo de processamento 68
2-but il-l-/“/“2’-(IH-t etr az ol-5-il)bi-fenil-4-il_7met il_7-7-formil-amino-benzimidazol e 2-butil-l-/—/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil-7-etoxi-carbonil-amino-benzimidazol
Agitou-se uma mistura de ácido 2-butil-l-/“/“2’-(IH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico (0,94 g), azida de di-fenil-fosforilo (0,6l g) e tri-etil-amina (0,6l g) em DMP (6 ml) à temperatura ambiente durante 7 horas e, depois, concentrou-se a mistura de reacçSo até à secagem para proporcionar um resíduo cristalino. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica para proporcionar dois produtos cristalinos incolores (68a e 68b). Derivado formil-amino (68a):
Cristais incolores (0,26 g, 29%), p.f. 290-292°C(d).
Análise Elementar para θ26^25^7θ:
- 126 -
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 69.16; | 5.58; 21;7l |
| Encontrado: | 69.29; | 5.51; 21.94 |
| RMN-1H (200MHz, | cdoi3) | 6: 0.84(3H, t), 1.22-1.40(2H, m), |
| 1.56-1.7K2H, m), | 2.70(2H, t), 5.55(2H, s), |
6.79(1H, d), 6.89(2Η, d), 6.98-7.07 (3Η, m), 7.43(2H, d), 7.51-7.7O(3H, m), 8.27(1H, s).
IV (KBr) cm1: 3340, 1630, 1530, 1510, 1420, 1400, 750,
730.
Derivado etoxi-carbonil-amino (68b):
Cristais incolores (0,31 g, 31%), p.f. 19O-194°C. Análise Elementar para ^28Η29^7θ2*01 H^O:
| C(%) | H(%) N(%) | |
| Calculado: | 67.62; | 5.92; 19.71 |
| Encontrado: | 67.43; | 5.81; 19.70 |
| RMN-1H (200MHz | , cdci3) | 5: 0.87(3H, t), 1.18(3H, t), 1.25- |
| 1.39(3H, | m), 1.56 | -1.7K2H, m), 2.50(2H, t), |
3.99(2H, q), 5.37(2H, s), 6.07(lH, s), 6.66(2H, d), 6.90-7.O5(5H, m), 7.34(1H, dd), 7.55-7.64(2H, m), 8.00(lH, dd).
IV (KBr) cm1: 1700, 1520, 1250, 750.
Exemplo de processamento 69
2-butil-l-/’/'2,-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7-7-(N,N-di-metil)benzimidazol
Preparou-se este composto por um método semelhan te ao do exemplo de processamento 44.
Cristais incolores (56%), p.f. 178-18O°C(d).
| Análise Elementar para σ2θΗ3^Νγ.2Η01.2Η20.ΐ/2 AcOEt: | |||
| c(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 58.25; | 6.68; | 15.85 |
| Encontrado: | 58.42; | 6.42; | 15.61 |
| ΗΜΝ^Η (200MHz, | DMSO-dg | ) 6 : 0. | 91 (3H, t), 1.33-1.5Κ2Η, m), |
- 127
1.7l-1.86(2H, m), 2.50(6Η, s), 3.17(2Η, t),
4.32(2Η, s), 5.92(2Η, s), 7.07(2Η, d), 7.14(2Η, d),
7.49-7.72(5Η, m), 7.8O(1H, d), 7.92(1H, d).
IV (KBr) cm1: 3400, 1500, 1470, 1435, 1420, 750.
Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 70 a 71) por um método semelhante ao do exemplo de processamento 44.
Exemplo de processamento 70
Ácido 2-butil-l-/-/ 2’-(l-metil-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il7 metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Prismas incolores (78%), p.f. 213-214°C.
Análise Elementar para 027=26^2-^2 H2°:
0(%) H(í) H(%)
Calculado: 68.19; 5.72; 17.67
Encontrado: 68.52; 5.55; 17.62
1001-¼ (200MHz, CDClg) &O.95(3H, t), 1.38-1.57(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.99(2H, t), 3.18(3H, s),
5.82(2H,s), 6.80(2H, d), 6.97(2H, d), 7.27(1H, t),
7.48-7.68(4H, m), 7.8O(1H, d), 7.98(1H, d).
IV (KBr) cm1: 1700, 1520, 1470, 1445, 1435, 1410, 1290,
1280, 1230, 1185, 1145, 1120, 1100, 820, 770, 760, 745, 730.
Exemplo de processamento 71
Ácido 2-butil-l-/-/-2’-(2-metil-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il7 metil_7benzimidazol-7-carboxílico
Agulhas incolores (71%), p.f. 226-228°C.
Análise Elementar para ^27^26^6¼’θ*? HgO:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| Calculado: | 67.68; | 5.76; | 17.54 |
| Encontrado: | 67.48; | 5.51; | 17.26 |
- 128 RMnA (200MHz, CDCl^) ó : O.94(3H, t), 1.38-1.56(2H, m),
1.79-1.94Í2H, m), 3.07(2H, t), 4.22(3H, s),
5.84(2H, s), 6.81(2H, d), 7.06(2H, d), 7.257.55(4H, m), 7.74(1H, d), 7.81(1H, dd), 8.00(lH, d).
IV (KBr) cm”1: 1700, 1510, 1450, 1430, 1410, 1360, 1290, 1240, 1190, 1150, 1120, 1100, 1060, 1035, 1000,
820, 760, 750, 740, 720.
Exemplo de processamento 72
Acido 2-butil-1-//-2’-(N-pivaloiloxi-metil-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7-benzimidazol-7-carbox£lico
Agitou-se uma mistura de ácido 2-butil-l-/-/-2’-(ΙΗ-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7-benzimidazol-7-car boxílico (0,71 g), K^CO^ (0,21 g) e pivalato de iodo-metil (0,36 g) em DMP (2 ml) à temperatura ambiente durante 17 horas. Pez-se a digestão da mistura de reacção com égua e acidificou-se (pH 3-4) com HC1-1N. Extraíu-se a mistura com ac£ tato de etilo e lavou-se a camada organica com água, secou-se e evaporou-se atá à secagem para proporcionar um resíduo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar um pó incolor (0,2 g, 23%), p.f. 188-191°C (d).
Análise Elementar para C32H34N6°4·0·6 H20:
C(í) H(í) H(SÍ)
Calculado: 66.56; 6.14; 14.55
Encontrado: 66.82; 6.28; 14.13
ΗΜΝ-^Ή (200MHz, CDCl-j) £: 0.94(3H, t), 0*96 e
1.18(9H, s), 1.36-1.55(2H, m), 1.77-1.93(2H, m),
2.90-2.97(2H, m), 5.39(1.5H, s), 5.8l(2H, s), 6.36(O.5H, s), 6.76-6.83(2H, m), 6.96-7.03(2H, m), 7.2O-7.29(1H, m), 7.38-7.97(6H, m).
IV (KBr) cm1: 1760, 1600, 1460, 1410, 1275, 1240, 1125,
1100, 760.
- 129 Prepararam-se os compostos seguintes (Exemplos de processamento 73 a 76), de acordo com o procedimento descrito no exemplo de processamento 36.
Exemplo de processamento 73
2-etil-l-/~/” 2 ’ -(lH-tetrazol-5-il )bi-fenil-4-il__7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de pivaloíloxi-metilo
Exemplo de processamento 74
2-propil-l-/TZ_2*-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de pivaloiloxi-metilo
Exemplo de processamento 75
2-propil-l-/-”/-2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de l-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi^ -etilo
Exemplo de processamento 76
2-etil-l-/-/2’-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de l-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi)eti lo
Exemplo experimental 1
Inibição da ligação de angitensina II ao receptor angiotensina.
/ Método 7
Efectuou-se uma experiência de inibição da ligação de angiotensina II (A-II) ao receptor A-II, por modificEi ção do método de Douglas et al. /-Endocrinology, 102, 685-196 (1978)_7. Preparou-se um receptor A-II a partir de uma
- 130 membrana de córtex renal de bovino.
—6
Adicionou-se um composto desta invenção (10 M ou 10 ^M) e 12^I-A-II (1,85 KBq/pl) a fracção de membrana re ceptora, e incubou-se a mistura durante 1 hora à temperatura 125 ambiente. Separou-se a ligação receptor e o ^I-A-II livre através de um filtro (filtro Whatman GF/B), e mediu-se a ra125 dioactividade da ligação I-A-II ao receptor.
/ Resultados__7
Os resultados relativos aos compostos desta invenção apresentam-se no quadro 1.
Exemplo experimental 2
Efeito inibidor do composto desta invenção na acção vaso-cons trictora de A-II.
/Método_7
Jcl: utilizaram-se ratazanas SD (machos com 9 se manas de idade). No dia anterior ao da experiência, aplicaram-se a estes animais cânulas na artéria e veia fémorais, sob anestesia, com pentobarbital Na. Mantiveram-se os animais em jejum, mas permitiu-se o acesso livre à água de beber até ao inicio da experiência. Um dia antes da realização da experiência, ligou-se a cânula da artéria com um transdutor de tensão arterial, e registou-se a tensão arterial média por intermédio de um polígrafo. Antes da administração do fármaco, mediu-se a acção vaso-constrictora devido à admi nistração intravenosa de A-II (100 ng/kg) como controlo. Administraram-se os fármacos oralmente, e depois, em cada ponto de medição administrou-se A-II intravenosamente, e mediu-se, de forma semelhante, a acção vaso-constrictora. Comparando a acção vaso-constrictora antes e depois da administra ção do fármaco, avaliou-se a percentagem de inibição, pelo
- 131 -
fármaco, da acção vaso-constrictora induzida por A-II.
/resultados_7
Os resultados relativos aos compostos desta invenção apresentam-se no quadro 1.
- 131 Quadro
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132
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| bO Aí bO ε tn | + + | + + | H * en té | C\J « + | + | + + + | + | + + + | |
| Ensaio Radio-re- ceptor | a m 1 O i—l X H | ι—1 cn | CM co | o cn | m cn | o σ\ | Ό <r» | co cn | r- co |
| S Ό 1 O H X H | in ό | o in | C~~ ό | tn t- | o CO | i-l cn | 00 00 | o Ό | |
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| té | H O | té | té | té | té | té | té | té | |
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| M Λ \ ω a o | + + + | + + + | + + + | + + + | + + + | + + + | + + + | |
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| a cp 1 o ί—1 X M | co c— | CP CP | CP oo | un CP | cn oo | un cn | in | |
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| Ol | rH | í*\ | CP cn | c- cn | cn cn | cn | rH in | |
| oq-Tisurassoooud op οχάπτοχ^ |
134
JL* Vi-·*I<» Ul -l-'
| Resposta vaso- -constritora a A-II (p.o.) | bD Λ4 bO 6 o m | 1 | A tri | 1 | EH tri | 1 | 1 | EH tri | 1 | 1 |
| 3 mg/kg | CJ « 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 (D A 1 O •rH TJ aj Pi ri O O +> •H ft aj Φ 03 o ri tri' | s ITi 1 o rH X rH ' | c— oo | 00 00 | cn c— | c~- oo | rd <0 | o | KD KD | cn | cn tn |
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| ΓΛ Pi | 4a ω Eh | Tet | -P Φ EH | H00D | +> Φ Eh | Tet | Tet | Tet | ||
| CJ Pi | W | W | w | W | tri | tri | tri | tri | H H | |
| * Pi· | w | o a o | rd O | tri | tri | tri | tri | OOOMe | HOOO | |
| Pi | w | w | w | tri | w | w | HOOO | tri | tri | |
| Pi· | w | tri | w | tri | OOOMe | CJ o o | w | tri | w | |
| rH Pi * | Bu | ri tt | Bu | Bu | Bu | ri tt | Bu | ri m | Bu | |
| Ol tri | o- rd ’ | cn rd | rH CJ | KO CJ | cn CJ | o CA | <- | cn M | o tn | |
| axououejoy; op o^diuexa |
não ensaiado
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- 1»Processo para a preparação de um composto da fór mula I1 z 2 em que R é um grupo alquilo opcionalmente substituido, R e βR são: independentemente um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo que pode ser substituído, o anel A é o anel benzeno possuindo opcionalmente, além do grupo indicado 2 por R , substituintes adicionais, e X representa a ligação do grupo fenileno e do grupo fenilo directamente ou através de um radical cuja cadeia atómica não é superior a 2 ou um seu sal, cnracterizado pori) se fazer reagir num composto da fórmula (II):(II) em que Rx, R^ e A têm as mesmas significações que ant e riormente com um composto da fórmula (III):- 136 (III)3 Λ em que Iv e X têm as mesmas significações que anteriormen te e W é um átomo de halogêneo, ii) se submeter um composto da fórmula (IV):(IV) em que cada símbolo tem a significação anterior a uma ci clização desidratante intramolecular, ou iii) se fazer reagir um composto da fórmula (V) em que cada símbolo tem a mesma significação que anterior mente com um composto da fórmula R^-Y em que R1 tem a mes ma significação que anteriormente e Y é carboxilo, aldeí do, imino-éter, imino-tio-éter, amidina ou ciano e, se- 137 desejado, se converter o produto obtido pelos procedimentos anteriores de i) a iii) num composto de fórmula I por azidação, hidrólise, redução, halogenação, reacção nucleofílica, nitrilação e/ou esterificação, e, se desejado, se converter o composto da fórmula (I) num seu sal- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1,caracte rizado por R1 ser um grupo alquilo inferior linear ou ramifi cado possuindo 1 a 8 átomos de carbono, que podem ser substi tuidos por um grupo hidroxilo, amino opcionalmente substitui do um átomo de halogéneo, um grupo alquil inferior-tio ou al coxi (C^-C^)inferior.- 3» Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o grupo amino opcionalmente substituido ser ami no, N-alquil (C^-C^)inferior-amino, ou Ν,Ν-di-alquiKC^-C^)inferior-amino.- 4® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser um grupo alquil(Cg-C^)inferior que pode ser substituído por um grupo hidroxilo, amino, alcoxi(C^-C^) inferior ou um átomo de halogéneo.- 5« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um grupo da fórmula: -(CH^) CO-D- em que D é hidrogénio, um grupo hidroxilo, amino opcionalmente subs tituido, halogéneo ou alcoxi opcionalmente substituído, e n- 138 ê um número inteiro de 0 a 1, ciano, tetrazolilo opcionalmen te protegido, ácido fosfórico, ácido sulfónico, um grupo hidroxil-fenólico, alcoxi opcionalmente substituído, amido áci do trifluoro-metano-sulfónico ou um grupo alquil (C^-C^infe rior que pode ser substituído por um grupo hidroxilo ou amino opcionalmente substituído.- 6a Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o grupo amino opcionalmente substituído representado por D ou o substituinte do grupo alquilo(C^-C^)inferior ser amino, N-alquil(C^-C^)inferior-amino, ou N,N-di-alquil(C^-C^)inferior amino.- 7“ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o grupo alcoxi opcionalmente substituído repre2 sentado por R ou D ser o grupo alcoxi(C^-Cginferior cuja porção alquilo pode ser substituída por um grupo hidroxilo, amino, N-alquiKC^-C^inferior-amino, N,N-di-alquil (C^-C^)inferior-amino, alcanoiloxi (02-0θ)inferior, alcoxi (Ο^-Οθ)inferior, alquil (C^-Οθ)inferior-tio, alcoxi (Ο^-Οθ)inferior -carboniloxi ou um átomo de halogéneo.- 8B _Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o tetrazolilo opcionalmente protegido ser tetra zolilo que pode estar protegido por alquilo ou acilo.- 9° Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o grupo alquilo ser alquilo (C^-C^inferior.- 139 10 flProcesso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o grupo acilo ser alcanoilo (C2-C3) inferior ou benzoilo.- llfl Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um grupo da fórmula -(CH2 )n-CO-D- em que D é hidrogénio, um grupo hidroxilo, amino, N-alquil (C^-C^)inferior-amino, N,N-di-alquil (C^-C^)inferior-amino ou alcoxi (C^-Cg)inferior cuja porção alquilo pode ser suhstituida por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, amino, alcanoiloxi (C2-Cg) inferior, alcoxi (C^-Cg)inferior, alquil (C -Cg)inferior-tio ou alcoxi (C^-C^inferior-carboniloxi e n um número inteiro de 0 a 1, ou tetrazolilo que pode ser protegido por alquilo (C^-C^) inferior, alcanoil (C2-C,-)inferior ou benzoilo.- 12fl Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um grupo da fórmula: -CO-D’ em que D1 é um grupo hidroxilo, amino, N-alquil(C^-C^)inferior-amino, N, N-di-alquil(C^-C^)inferior-amino ou alcoxi (C^-Cg)inferior cuja porção alquilo pode ser suhstituida por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, amino, alcanoiloxi (C2-Cg)inferior, alcoxi (C^-Cg)inferior, alquil (C^-Cg)inferior-tio ou alcoxi (C^-Cg)inferior-carboniloxi ou tetrazolilo que pode ser protegido por alquilo (C^-C^) inferior, alcanoilo (C2~ -C^)inferior ou benzoilo.- 13a Processo de acordo com a reivindicação 12, carac- 140 terizado por D’ ser um grupo hidroxilo, amino, N-alquil (C^-C^)inferior-amino, N,N-di-alquil(C^-Ci|)inferior-amino, ou alcoxi(C^-C^)inferior cuja porção alquilo pode ser substituí da por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, amino, ou alcoxi (C^-C^)inferior.- 14a Processo de acordo com a reivindicação 1, carac3 terizado por R ser carboxilo, tetrazolilo, amido ácido trifluoro-metano-sulfonico, ácido fosfórico, ácido sulfónico, ciano ou alcoxi (C^-C^)inferior-carbonilo, cada um dos quais pode ser protegido por um grupo alquilo ou acilo.- 15a Processo de acordo com a reivindicação 14, carac. terizado por o alquilo ser alquilo(C^-C^)inferior.- 16a Processo terizado por o grupo benzoilo.de acordo com a reivindicação 14, carajc acilo ser alcanoiloCCg-C^Jinferior, ou- 17a Processo de acordo com a reivindicação 1, carac3 terizado por R ser carboxilo ou tetrazolilo.- 18a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o anel A ser um anel benzeno possuindo substi2 tuintes diferentes do grupo representado por R , sendo os re feridos substituintes seleccionados entre o grupo constitui- 141 ^ydo por um átomo de halogêneo, um grupo ciano, nitro, um grupo amino opcionalmente substituido e um grupo da fórmula-Y-R na qual Y é uma ligação, -0-, -S- ou -C- e R é um átomo de1t hidrogénio, um grupo alquilo inferior opcionalmente substituido ou um grupo da fórmula: -CO-Dn (em que D” é hidrogénio, halogêneo, um grupo alcoxi opcionalmente substituido, um gru po amino opcionalmente substituido ou hidroxilo).- I9e Processo de acordo com a reivindicação 18, cara£ terizado por o grupo amino opcionalmente substituido ser ami no, N-alquil(C^-C^)inferior-amino, N^N-di-alquiKC^-C^Jinferior-amino, N-arilamino ou amino aliciclíco.- 20fl Processo de acordo com a reivindicação 18, carac terizado por o grupo alquilo inferior opcionalmente substituído ser um grupo alquilo que pode ser substituido por halo géneo, um grupo hidroxilo, amino, N-alquil(C^-C^) inferior-amino, R,N-di-alquil(C^-C^)inferior-amino, N-arilamino, ami no aliciclico, ou alcoxi(C-^-C^)inferior.- 2ie Processo de acordo com a reivindicação 18, carac. terizado por o grupo alcoxi opcionalmente substituído ser al coxiíC^-C^)inferior, que pode ser substituido halogêneo, um grupo hidroxilo, amino, N-alquilÇC^-C^) inferior-amino, N,N-di-alquil(C^-C^)inferior-amino, N-arilamino, amino alieicli co, ou alcoxi(C^-C^)inferior.- 142ί. ..22aProcesso de acordo com as reivindicações 19 a 21,j caracterizado por o N-arilamino ser fenilamino. '- 23a Processo de acordo com as reivindicações 19 a 21, caracterizado por o amino alioiclíco ser morfolino, piperidi no ou N-fenil-piperazino.- 24a Processo de acordo com a reivindicação 18, carac. terizado por os substituintes serem seleccionados entre o grupo constituido por halogéneo, um grupo alquilo(C^-C^)inf £ rior, alcoxi(C^-C^)inferior, nitro, um grupo da fórmula: -CO-D1” em que D”’ é um grupo hidroxilo ou alquilo (C^-C2)in ferior, e amino que pode ser substituído por alquilo (C^-C^)inferior.- 25a Processo de acordo com a reivindicação 18, cara£ terizado por os substituintes serem seleccionados entre o grupo constituido por halogéneo e alquilo (C^-C^)inferior.- 26a Processo de acordo com a reivindicação 18, cara£ terizado por os substituintes serem grupos da fórmula: -Y-R em que Y é uma ligação e R é hidrogénio.- 27a Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- 143 terizado por o radical cuja cadeia atómica não é superior a 2 ser uma cadeia divalente seleccionada entre o grupo consti tuido por alquileno(C^-C4)inferior,Η HI I-C-, -0-, -S-, -N-, -C-N-, -0-C-, -S-C- e -C=G-.0 HOH Η Η Η H- 28® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Σ representar a ligação directa de fenileno e fenilo.- 29®Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula em que R1 é alquilo(^2θ5)inferior que pode ser substituído por halogéneo, um grupo hidroxilo, amino ou alcoxi(0Ί-CL )inferior, R é um grupo da formula: -CO-D’ (em que D’ é um gru po hidroxilo, amino, N-alquiKC^-C^) inferior-amino, N,N-di-alquil(C3-C4)inferior-amino, ou alcoxi(C^-C^)inferior que po de ser substituído por halogéneo, hidroxilo, amino ou alcoxi- 144 (C^-C^jinferior), ou tetrazolilo que pode ser protegido por alquilo (C-^-C^) inf erior, alcanoílo(C2-C^)inferior ou benzoilo, R1 é carboxilo ou tetrazolilo que pode ser protegido por alquil (C^-C^)inferior, alcanoilo(C2-Cçj )inferior ou benzoilo e R’ é hidrogénio, halogéneo, alquilo (C^-C^)inferior, alcoxi (C^-C^) inferior, nitro, um grupo da fórmula: -CO-D”· (em que D”1 é hidroxilo ou alcoxi (C^-Cg)inferior), ou amino que pode ser substituído por alquilo (C^-C^)inferior.- 30» Processo de acordo com a reivindicação 29, carajc terizado por R’ ser hidrogénio, halogéneo ou alquilo(C^-C^) inferior.- 31» Processo de acordo com a reivindicação 29, carac: terizado por R* ser hidrogénio.- 32» Processo de acordo com a reivindicação 29, carac
- 2 z z terizado por R ser um grupo da fórmula-CO-D’ (em que D1 é um grupo hidroxilo, amino, N-alquil(C^-C^)inferior-amino, N,· N-di-alquil(C^-C^)inferior-amino, ou alcoxi(C^-C^)inferior que pode ser substituído por halogéneo, um grupo hidroxilo, amino ou alcoxi(C^-C^)inferior.- 33» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser tetrazolilo.- 145 - 34»Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal ser um sal farmaceuticamente aceitável.- 35» Processo de acordo com a reivindicação 1, cBracterizado por se obter o ácido 2-butil-l-/—/—2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico.- 36» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-butil-l-/—/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de pivaloiloxi -metilo.- 37» Processo cLe acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-butil-l-/-Z~2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxilato de l-(ciclo-he xil-oxi-carboniloxi)etilo.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-butil-l-/-/—2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il_7metil__7benzimidazol-7-carboxilato de metilo.- 39» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 2-propil-l-/-/—2’-(lH-tetrazol -5-il)bifenil-4-il_7metil_7benzimidazol-7-carboxílico.- 146 - 40»Processo para a preparação de uma composição far maceutica para antagonizar a angiotensina II caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade efi caz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável .
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