PL169451B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL - Google Patents

Abstract

1, w którym pierscien A stanowi pierscien benzenowy podstawiony grupa R i ewentualnie jeszcze dodatkow o podstawiony, R 1 oznacza atom __ wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe w eglow odorow a, R oznacza grupe karboksylowa, tetrazolilowa, ugrupow anie trójfluorometanosulfona- m idu, ugrupow anie kwasu fosforowego, ugrupow anie kwasu sulfonowego, grupe cyjanow a lub C 1-4 - alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewen­ tualnie podstawiona nizsza grupa aikilo w a lub acylow a, X oznacza wiazanie bezposrednie lub mostek dlugosci co najw yzej dwóch atom ów m iedzy grupa fenylenowa a grupa fenylowa, R oznacza grupe karboksylowa, zestryfikowa­ na grupe karboksylowa, lub ugrupow anie karbonam idu, Y oznacza atom tlenu, grupe o wzorze -S(O )m, w którym m oznacza O , 1 lub 2, lub grupe o wzorze -N(R4)-, w którym R oznacza atom wodoru lub ewentualnie podsta­ w iona grupe aikilow a, a n oznacza 1 lub 2 , a takze farmakologicznie dopusz­ czalnych soli tych zw iazków , zn am ien n y tym , ze zw iazek o ogólnym wzorze 4, w którym R ,R 2 A , n, X m aja w yzej podane znaczenie lub ewentualnie jego sól, poddaje sie reakcji z reagentem w ybranym z grupy zawierajacej a) zw iazek C (O R 1)4, w którym R 1 m a wyzej podane znaczenie, b) mieszanine ( 1) srodka karbonylujacego w ybranego z grupy zawierajacej mocznik, weglan dw um etylow y i bis(im idazolilo-1)keton 1 (2) reagentu Meerweina o wzorze R13O + BF4 , w którym R 1 m a wyzej podane znaczenie, c)m ieszanin e (1) srodka tiokarbonylujacego wybranego z grupy zawierajacej dwusiarczek wegla, tio­ m ocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) srodka alkilujacego o wzorze R 1 - Z, w którym R 1 ma w yzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca 1 d) m ieszanine (1 ) izotiocyjanianu o w zorze S =C =N -R 1 " w którym R 1 m a wyz ej podane znaczenie i (2) srodka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego wybranego z grupy zawierajacej chlorek metalu lub chlorek alkilow y o wzorze R 4 -Z, w którym R 4 oznacza atom w odoru lub ewentualnie podstawiona grupe C 1 - 4alkilow a i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zw iazek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowana grupe karboksylow a w zw iazek o wzorze 1 , w którym R oznacza grupe karboksylowa droga reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza sie otrzym any zw iazek o wzorze 1 w jego farma­ kologicznie dopuszczalna sól Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o silnym działaniu farmakologicznym a zwłaszcza o silnym działaniu hipotensyjnym i działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, użytecznych jako środki lecznicze

169 451 w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroba nadciśnieniowa, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca i podobne), udary, udar mózgowy, zapalenie nerek i podobne.

Układ renina-angiotensyna ma udział w homeostatycznej czynności regulowania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, objętości płynów ustrojowych, równowagi elektrolitów itp. i jest związany z układem wydzielania aldosteronu. Badania nad inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę II (inhibitorami ACE) (który to enzym wytwarza angiotensynę II o silnym działaniu zwężającym naczynia) wyjaśniły związek pomiędzy układem renina-angiotensyna i nadciśnieniem. Ponieważ angiotensyna zwęża naczynia krwionośne podnosząc ciśnienie krwi poprzez receptory angiotensyny II w błonie komórkowej, antagoniści angiotensyny II, podobnie jak inhibitory ACE, byliby użyteczni w leczeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną.

Doniesiono, że różne analogi angiotensyny II, takie jak saralazyna, [Sari Ile⁸]A II, itp., mają silne działanie antagonistów angiotensyny II.

Wiadomo jednak, że gdy peptydowi antagoniści podawani są pozajelitowo, ich działanie nie jest przedłużone, a gdy podawani są doustnie, to są oni nieskuteczni [iM.A. Ondetti i D. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 33, 82-93 (3978)].

Byłoby wysoce pożądane uzyskanie nie peptydowego antagonisty angiotensyny II, nie mającego takich wad. W wyniku najwcześniejszych badań w tej dziedzinie otrzymano pochodne imidazolu mające działanie antagonistów angiotensyny II, ujawnione w opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 71073/1981,73074/1981,92270/1982 i 157 768 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4 355 040 i 4 340 598, itd.

Później lepsze pochodne imidazolu ujawniono w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0 253 330, 0 29, 969 i 0 324 377 oraz opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 23868/3988 i 117876/1989. Następnie w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 032 384 i opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr 287071/3989 ujawniono pochodne pirolu, pirazolu i triazolu, będące antagonistami angiotensyny II.

W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 880 804 ujawniono pochodne benzimidazolu o działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II, aktywne in vivo po dożylnym podaniu szczurom z nadciśnieniem nerkowym. Przykładami takich pochodnych benzimidazolu są związki o ogólnym wzorze 2, w którym podstawnikami np. w pozycji 5 i/lub 6 są hydroksymetyl, metoksyl, formyl, atom chloru lub karboksyl. Jakkolwiek większość spośród tych przykładowych związków jest nieaktywna po podaniu doustnym, to stwierdzono, że tylko 6-hydroksymetylo- i 6-chloro-związki są skuteczne po podaniu doustnym (w dawce 100 mg/kg lub mniejszej). Uważa się jednak, że aktywność tych ujawnionych związków jest niewystarczająca w zastosowaniu klinicznym.

Obecnie otrzymano nowe pochodne benzimidazolu o silnym działaniu hipotensyjnym i silnym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, stanowiące cenne środki lecznicze w zastosowaniu klinicznym.

Przyjęto, że związki przejawiające czynności regulowania układu renina-angiotensyna, klinicznie użyteczne w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroby związane z nadciśnieniem, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, itp., powinny mieć silne działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II oraz wywierać silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II po podaniu doustnym. Przyjąwszy takie założenie przeprowadzono szerokie badania, w wyniku których otrzymano nowe 2-podstawione pochodne benzimidazolu o silnym działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II oraz silnym i długotrwałym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angitensyny II i działaniu -hipotensyjnym po podaniu doustnym.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 3, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R- oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorowa, r2 oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub C1-410

169 451 alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(0)_m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R4)-, w którym r4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R² A, n, X mają wyżej podane znaczenie lub ewentualnie jego stół, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej a/ związek C(OR1)4, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie; b/ mieszaninę (1) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwuetylowy i bis (imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze , w którym r1 ma wyżej podane znaczenie; c/ mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R^Z, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i d/ mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R1 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i (2) środka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze r4 -Z, w którym r4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-alkilową i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową w związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.

Grupą węglowodorową R ¹ jest np. alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym korzystne są alkil, alkenyl i cykloalkil.

Alkil stanowi niższy alkil mający 1 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp.

Alkenyl jest to niższy alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.

Alkinyl jest to niższy alkinyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-oktynyl itp.

Cykloalkil jest to niższy cykloalkil mający 3 do około 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl itp.

Powyższe grupy stanowiące podstawnik r1 to jest alkil, alkenyl, alkinyl i cykloalkil, mogą być podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, metyloaminową itp.), atomem chlorowca, C 1-4-alkoksylem itp.

Aryl jako R1 obejmuje np. fenyl, przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C —-alkoksylem (np, metoksylem, etoksylem itp.) i podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego.

Aryloalkil jako R ^r obejmuje np. fenylo-CM-aikil, taki jak benzyl, fenyloetyl itp., przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C 1-4-alkoksylem (np, metoksylem, etoksylem itp.), C1--alkilem (np, metylem, etylem itp.) lub podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego.

Wśród wyżej wymienionych grup R1 korzystne są ewentualnie podstawione alkil i alkenyl (np. C15-dlkil i C2-5-dlkt^nyd, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1--alkoksylem.

Grupy r2 mogą być zabezpieczone np. ewentualnie podstawionym niższym alkilem (np. niższym C1--alkoksymetyie-m, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-5-dlktan^il^m, ewentualnie podstawionym benzylem itp.).

Wśród wyżej wymienionych grup R² korzystne są grupa tetrazolilowa ewentualnie zabezpieczona ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, grupa karboksylowa ewentualnie zabezpieczona niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu.

169 451

Przykładami grupy karboksylowej, zestryfikowanej grupy karboksylowej lub ugrupowania karbonamidu jako R są grupy o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np aminową, N-CC --alkdnaminow—, N,N-dwu-C1. --dlsdoaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C1 --dkoksyd ewentualnie podstawiony hydroksylem ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C1--alkoksylem, grupą C 1--dkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-13-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R7)OCOR8, w którym R' oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl o 5 -7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), aR⁸ ozndcza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sce-butyl, t-butyl, n-pentyl,izopentyl, neo-pentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl, mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 -7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C1 --alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 -7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C1 -wakeriyd (np. winyl, propenyl, allil, izopropenyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 -7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1-6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-rnopoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony dlkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 -7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C1--alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-',-dl^cru^doksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)].

Pierścień benzenowy A oprócz grupy R może zawierać dodatkowe podstawniki, takie jak atom chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupa nitrowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa (np. aminowa, N-C—ilknoaminowa, taka jak metyloaminowa i etyloaminowa, N,N-dwu-C1--akdoaminowa, taka jak dwumctyloaminowa i dwuetyloaminowa, N-aryloaminowa, taka jdk fenyloaminowa i naftyloaminowa, N-iryloalkaoaminowai, taka jak benzyloaminowa, i naftylometyloaminowa, oraz alicykliloaminowd, taka jak morfolinowa, piperydynową, piperazynowa i N-fenylopiperazynowd), grupy o wzorze -W-R 3 w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo karbonyl, a R1³ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil [np. C1--dkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), domem chlorowca lub C1 --dkoksydem]; grupy o wzorze w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. aminową, 1^-61--1^^1110nową, N,N-dwu-C1--alkdoaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. (---alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, Cl-4-alkoksylem. grupą C1 --alkdotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. ó-metylo^-keto-k 3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R⁹)OCOR1°, w którym R⁹ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-^^^tyl, izopentyl, neopentyl itp.) lub cykloalkil o 5 -7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp.), a R1° oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 - 7

169 451 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), Ci3-^hki] (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyŁ p-zhlojoOenzyl, fenyloetyb cyklopentylometyh cyklohekkylometyl itp.), C2z-alkezyl (np. winyl, propenyl, alkil, izopropenyl itp.) podstawiony arylem lub cykloslkilem o 5 -7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, tZeι^^^ksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 -7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C--3-aHolsyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), θ2-3-Η^οηγloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 -7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)] a p oznacza 0 lub 1; tetrazolil ewentualnie zabezpieczony np. ewentualnie podstawionym alkilem (np. Cl-4-alkoksyInetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzoilem itp.), ugrupowanie trójfluorosulfozamidu, kwasu fosfonowego, kwasu sulfonowego itp.

Jeden lub dwa spośród tych podstawników może znajdować się w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Gdy w pozycjach 4 i 5 lub 5 i 6 pierścienia znajdują się dwa podstawniki, to mogą one wspólnie tworzyć pierścień (np. benzenowy itp.), przy czym taki pierścień może być podstawiony takimi samymi podstawnikami jak pierścień A.

X wskazuje, że grupa fenylenowa jest związana z grupą fenylową bezpośrednio lub poprzez mostek o łańcuchu długości co najwyżej 2 atomów. Może to być dowolny mostek, o ile ma on dwuwartościowy łańcuch, przy czym liczba atomów tworzących łańcuch prosty wynosi 1 lub 2, a może on mieć łańcuch boczny. Przykładami takich mostków jest C-z-alkilnz, karbonyl, atom tlenu lub siarki, grupa -NH-, -CONH-, -OCH2-, -S-CH-, -CH=CH itp. Najkorzystniej X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową.

Y wskazuje, że R1 jest związany poprzez heteroatom z ugrupowaniem benzimidazolu w pozycji 2. Przykładami Y jest atom tlenu, grupa o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0, - lub 2, gmpa o wzorze -N(R⁴) - w którym EL⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawóony υι-βΗ, itp., korzystnie atom tlenu lub siarki albo grupę -NH-, korzystniej atom tlenu lub siarki, a zwłaszcza atom tlenu. R1 i r4 mogą wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzyć pierścień heterocykliczny (np. piperydynowy, morfolinowy itp.).

Gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dwóch tautomerów.

Gdy związki o wzorze - mają kilka asymertycznych atomów węgla, to mogą one istnieć w postaci kilku stereoizomnrów.

Zakresem wynalazku objęte są mieszaniny izomerów oraz poszczególne stereoizomery. Uważa się, że obejmuje on izomery geometryczne, izomery rotacyjne, enazcjomery, racematy i diastereoizomery.

Związki o wzorze 3 mogą istnieć w postaci dowolnego pro-leku, gdy R oznacza karboksyl lub powstały z niego anion.

Wśród związków o wzorze 1 korzystną grupę tworzą związki o wzorze Γ, w którym R^la oznacza C 1-5-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C 1-4-aakoksylem (między innymi C2-3-alkil), Rb oznacza grupę o wzorze -CO-D— w którym D-a oznacza hydroksyl, grupę aminową, N-C1--^--^h'^iil^:^iminową, N,N, dwu-C1-4-aakiioaminową lub C ro-t-aakoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, CM-alkoksylem, C2-6-aakanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1-C1-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarbonyloksylem itp.) w rodniku alkilowym albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym Cr-^-a^H^ilem lub acylem (np. C2a--dkanoilem, benzoilem itp.), R^2a oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym CM-aakilem (np. mety169 451 lem, trójfenylometylem (tritylem), metoksynaftylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, pnitrobenzylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, benzoilem itp.) albo karboksyl ewentualnie zabezpieczony Ci-raUcilem (np. metylem, trójfenylometylem, metoksymetylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.), R¹¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-a^-ć^Ukil, Ci-z—aakoksyl, grupę nitrową lub grupę o wzorze -CO-D^a, w którym D^a oznacza hydroksyl lub Ci-2--dkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, Cl-4-alkoksylem, C--6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1aCl-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksylokarboksylem itp.) w rodniku alkilowym lub grupą aminową ewentualnie podstawioną Cia-akilem (między innymi atom wodoru, Ci-4-alkil lub atom chlorowca, korzystniej atom wodoru), a ya oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -N(R⁴a), w którym R^ąa oznacza atom wodoru lub Ci-4-alkil, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać jak zilustrowano na schematach 1-6, na których poszczególne symbole R, R¹, R², R^PA, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie.

2-Alkoksy-pochodną o wzorze 1e otrzymuje się w reakcji fenylenodwuaminy o wzorze 4 z ortomrówczanem alkilu, zgodnie ze schematem 1. Reakcję prowadzi się w obecności kwasu, stosując około 1 - 3 moli ort(aerówc/anu alkilu na 1 mol związku o wzorze 4. Przykładami ortoalkllomrówczanów są ortowęglany np. metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu itp. Przy użyciu kwasu octowego lub p-toluenosulfanowega reakcja przebiega szybciej i związek o zamkniętym pierścieniu uzyskuje się z dobrą wydajnością. Jako rozpuszczalnik można stosować węglowodory i etery, lecz zwykle dogodnie jest prowadzić reakcję bez rozpuszczalnika. Reakcję zwykle prowadzi się w około 70 - 100°C przez około 1 - 5 godzin. W reakcji tej wytwarza się dwualkoksyimino-związek jako związek pośredni, który następnie ulega cykll/acjl do 2-alkoksy-związku o wzorze 1e w obecności kwasu w układzie reakcyjnym. Można również wyodrębnić związek pośredni i następnie poddać go cykll/acji w obecności kwasu z wytworzeniem 2-alkoksy-związku o wzorze 1e.

Fenylenadwuammo-/wlązek o wzorze 4 poddaje się reakcji z różnymi reagentami z wytworzeniem 2-keto-związku (lub 2-hydroksy-związku o wzorze 1f), zgodnie ze schematem

2. Reakcję tę prowadzi się stosując reagent karbonylujący (np. mocznik, węglan dwuetylowy, bls(imidazalilo-1)ketan itp.) w ilości około 1 - 5 moli na 1 mol związku o wzorze 4 oraz zwykle stosując, między innymi, chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu, chloroform itp.), alkohole (np. metanol, etanol itp.) lub amidy (np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp.)

2-Hyroksy-zwiazek o wzorze 1f poddaje się s^ll^l<t;\'wnemu O-alkilowaniu za pomocą reagentu Meerweina z wytworzeniem d-aakoksy-związku o wzorze 1g, zgodnie ze schematem

3. Reakcję tę prowadzi się stosując reagent Meerweina w ilości około 1 - 3 moli na 1 mol związku o wzorze 1 f oraz zwykle stosując jako rozpuszczalnik chlorowcowane węglowodory (npi chlorek metylenu, chloroform itp.) lub etery (np. eter metylowy, eter etylowy itp.). Przykładami reagentów Meerweina są między innymi fluoroboran rrójmerylooksonlowy [(CH3)3O+3F 4], fluoroboran trójetyloksonlawy [(C-H-)30+^4- itp. Korzystnie stosuje się je wytwarzając in situ metodą podaną w literaturze [H. Meerwein, Org. Syn. 46,113 i 120(1966)]. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 2-20 godzin.

Fenylenodwuamino-związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z różnymi reagentami w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem 2-merkapto-związku o wzorze 1h, zgodnie ze schematem 4. Na 1 mol fenylen^idwuamino^^wiązku o wzorze 4 stosuje się około 1 - 3 mole środka tiokarbonylującego (np. dwusiarczku węgla, tiomocznika, ksantogenianu potasowego itp.) lub izotiocyjanianu (np. lzarlacyJanlanu metylu, izotiocyjanianu etylu itp.). Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole (np. metanol, etanol itp.), amidy (np. dwumetyloformamid, dwumerylaacetamid itp.) i podobne rozpuszczalniki. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 5-20 godzin.

2-Merkapto-związek o wzorze lh alkiluje się w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem alkllatio-związku o wzorze 1i, zgodnie ze schematem 5. Reakcję prowadzi się stosując na 1 mol związku o wzorze 1h około 1 - 3 mole zasady i około 1 - 3 mole środka alkilującego, zwykle w obecności rozpuszczalnika, takiego jak dwumerylofarmamid,

169 451 dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, aceton, keton etylowometylowy, etanol, metanol i woda. Jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorek sodowy, t-butanolan potasowy, wodorotlenek potasowy itp. Jako środek alkilujący stosuje się np. halogenek (np. jodek metylu, jodek etylu,jodek propylu, jodek butylu, a także odpowiednie bromki lub chlorki). Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od temperatury osiągniętej podczas chłodzenia lodem do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, przy czym warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady, środka alkilującego i rozpuszczalnika użytych w reakcji.

Fenylenodwuaminę o wzorze 4 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem, a powstały tiomocznik o wzorze 6 poddaje się desuifuryzacji - cyklizacji z wytworzeniem 2-podstawionego amino-związku o wzorze 1j, zgodnie ze schematem 6.

Reakcję prowadzi się stosując około 1 - 3 mole izotiocyjanianu na 1 mol związku o wzorze 4 zwykle w chlorowcowanych węglowodorach (np. chloroformie, chlorku metylenu itp.), eterach (np. tetrahydrofuranie, dioksanie itp.), węglowodorach aromatycznych (np. benzenie, toulenie itp.), alkoholach (np. metanolu, etanolu itp.), acetonitrylu, dwumetyloformamidzie lub podobnych rozpuszczalnikach.

Reakcje można również prowadzić bez tych rozpuszczalników. Przykładami izotiocyjanianów są izocyjaniany metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu itp. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 50°C przez 10-60 godzin. Reakcję desuifuryzacji - cyklizacji można przeprowadzić w sposób opisany poniżej.

Reakcję prowadzi się w chlorowcowanych węglowodorach, stosując około 1 - 3 mole halogenku metalu (np. HgCk) na mol tiomocznika o wzorze 6, uzyskanego wyżej opisanym sposobem. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 3-10 godzin. Reakcję można też prowadzić stosując około 1 - 3 mole jodku metylu na 1 mol tiomocznika o wzorze 6 w alkoholu (np. metanolu lub etanolu), korzystnie w temperaturze od pokojowej do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 3-15 godzin.

Produkty reakcji przedstawionych na schematach 1 - 6 można łatwo wyodrębniać i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. odparowanie rozpuszczalników, ekstrakcja wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi, zatężanie, zobojętnianie, n^l^i^^yasttai^^acja, destylacja, chromatografia kolumnowa itp.

Związki o wzorze 1 wytworzone w reakcjach przedstawionych na schematach 1 - 6 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. rekrystanzacja i- chromatografia kolumnowa i otrzymać produkt krystaliczny.

Związki otrzymane w reakcjach przedstawionych na schematach 1 - 6 mogą mieć postać solwatów lub soli (w tym soli addycyjnych) farmakologicznie lub fizjologicznie dopuszczalnych kwasów i zasad. Do takich soli należą, ale nie tylko sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, azotowy i fosforowy oraz sole kwasów organicznych takich jak kwas octowy, szczawiowy, bursztynowy, cytrynowy, askorbinowy, mlekowy, p--oluenosulfonowy, metanosulfonowy, fumarowy, winowy i maleinowy. Do innych soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas, wapń lub magnez oraz sole z zasadami organicznymi (np. trójalkiloaminami, dwubenzyloaminą, etanoloaminą, trójetynoloaminą, N-metylomorfoliną itp.).

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi sposobami w ich sole z nietoksycznymi, fizjologicznie lub farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, np. sole z kwasem nieorganicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan lub azotan, oraz w zależności od rodzaju związku, sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, szczawian, bursztynian lub maleinian, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sól sodowa lub potasowa i sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa.

Związek wyjściowy o wzorze 4, stosowany w syntezie związków o wzorze 1, można wytwarzać znanymi sposobami opisanymi np. w poniżej wymienionych publikacjach, albo sposobami do nich analogicznymi, a mianowicie drogą reakcji przedstawionych na schematach 7 i 8 opisanych poniżej.

169 451 (1) R,N. Presson, The Chemistry of clic Compunds, Vol. 40, red. P N. Preston,

John Wiley and Sons Inc., New York (1981), str. 1 - 286;

(1) E.S. Schipper i A.R. Day, Hetetocychc Compunds. Vol. 5, red. R.C. Elderfietd, John Wiley and Sons Inc., New York (1965), str. 194 - 297;

(3) N.J. Leonard, D.Y. Curtin i K.M. Beck, J. Am. Chem. Soc., 69, 2459 (1947);

(4) S. Weiss, H. Michand, H. Pentzel i H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973);

(5) W.B. Wright, J. Heterocycl. Chem. 2, 41 (1965);

(6) A.M.E. Omar, Synthesis, 1974, 41;

(7) D.J. Brown i R.K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349;

(8) J.A. Van Allan i B.D. Deacon, Org. Syn.,30, 56 (1959);

(9) S.P. Singh, S.S. Parmar i B.H. Pandey, J. Hereracycl. Chem., 14, 1093 (1977);

(10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki i T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78, 1378 (1959);

(11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato i K. Kuriama, J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1984, 2013;

(12) D.R. Buckie i inni, J. Med. Chem., 30, 2216 (1987);

(13) R.P. Gupta, C.A. Larroquette i K.C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982) i inne.

Na schemacie 7 R, r2, A,X i n mają wyżej podane znaczenie, a R³ oznacza C 1 -4-aakii. Na schemacie 8, R, r2, r3, A, Z, X i n mają wyżej podane znaczenie.

Związek o wzorze 7 przeprowadza się drogą reakcji Curtiusa w kwas karbaminowy o wzorze 8, który następnie alkiluje się i po redukcji grupy nitrowej otrzymuje się dwuamino-związek o wzorze 4. W reakcji przegrupowania związku o wzorze 7 do związku o wzorze 8, uzyskuje się ten związek z wysoką wydajnością, postępując zgodnie ze znanymi metodami prowadzenia przegrupowania Curtiusa: chlorek kwasowy o wzorze 8 —> azydek kwasowy o wzorze 9 —> izocyjanian o wzorze 10 —> związek o wzorze 11.

Dogodnie związek o wzorze 7 ogrzewa się z azydkiem dwufenylofosforylu (DPPA) w obecności trójetyloaminy w dwumetyloformamidzie i poprzez azydek kwasowy o wzorze 9 uzyskuje się izocyjanian o wzorze 10, który następnie poddaje się reakcji z alkoholem i otrzymuje się związek o wzorze 11 z wysoką wydajnością. Tak otrzymany związek o wzorze 11 alkiluje się i wytwarza się związek o wzorze 12. Prowadząc tę reakcję dogodnie jest ogrzewać mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 4-6 godzin, w obecności węglanu potasowego jako zasady w acetonitrylu. Związek o wzorze 12 ogrzewa się w warunkach refluksowania w alkoholu zawierającym kwas mineralny (np. kwas solny, siarkowy itp.) lub kwas organiczny (np. kwas rrójfluaraoctowy itp.) przez około 1 - 2 godzin i otrzymuje się związek o wzorze 13. W reakcji redukcji nitro-związku o wzorze 13 do dwuamino-związku o wzorze 4 można stosować różne reagenty redukujące (np. nikiel Raneya, chlorek cynowy itp.). Spośród nich najbardziej dogodnie jest stosować mieszaninę chlorku żelazowego i wodzianu hydrazyny w alkoholu. Poza tym, związek o wzorze 4 można wytworzyć różnymi sposobami, innymi niż opisane powyżej.

Związek o wzorze 14, dostępny w handlu lub łatwo otrzymany znanymi sposobami, korzystnie poddaje się reakcji z aminą o wzorze 15 w obecności zasady (np. węglanu potasowego węglanu sodowego, amin itp.) w rozpuszczalniku organicznym (np. alkoholach, eterach, chlorowcowanych węglowodorach, amidach itp.) w temperaturze od temperatury wrzenia rozpuszczalnika do 100°C przez około 5-20 godzin.

Związek o wzorze 16, łatwo otrzymany przez działanie kwasem na związek o wzorze 11, poddaje się kondensacji w warunkach odwadniania, to jest azeotropowego usuwania wody (albo w obecności środka odwadniającego), w rozpuszczalniku organicznym (np. etanol, chlorowcowanych węglowodorach, węglowodorach aromatycznych itp.), po czym prowadzi się reakcję przy użyciu reagentu redukującego (np. NaCNBH 3 itp.) z wytworzeniem związku o wzorze 13. Reakcję kondensacji w warunkach odwadniania można przyspieszyć stosując znane katalizatory kwasowe lub zasadowe.

Związek o wzorze 16 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze 18, korzystnie w obecności zasady (np. pirydyny, trójetyloaminy, dwumeryloaminapirydyny itp.) w rozpuszczalniku organicznym (np. chlorowcowanych węglowodorach, pirydynie itp.) w temperaturze

169 451 od pokojowej do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 2-20 godzin i otrzymuje się amid o wzorze 19. Amid ten poddaje się reakcji z reagentem redukującym (np. wodorkiem sodowo-glinowym, wodorkiem els(2-metoksyetoksy)glinowym itp.) i wytwarza się dwuamino-związek o wzorze 4.

Związek wyjściowy o wzorze 5a, jest dostępny w handlu, względnie można go łatwo wytworzyć, poddając związek o wzorze 20 chlorowcometylowaniu (schemat 9, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie), zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze, np. w następujących publikacjach:

(1) J.R.E. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N.N. Hall, H.S. Greenberg, M.M. Dolan i R.J. Feriauto, J. Med. Chem., 7, 245 (1964);

(2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M.M. Dolan, N.M. Hall i R.J. Feriauto, J. Med. Chem., 7, 252 (1964);

(3) H. Gilman i R.D. Gorsich, J, Am. Chem. Soc., 78, 2217 (1956);

(4) M. Orchin i E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Soc., 67, 122 (1945) i inne.

Związek o wzorze 5a' można łatwo wytworzyć sposobami opisanymi w publikacji: L.N. Pridgen, L. Snyder i J. Prol, Jr., J. Org. Chem., 54, 1523 (1989), zilustrowanym schematem 10, na którym R² oznacza atom wodoru lub metyl, prowadząc następnie chlorowcowanie (R- = CH 3) lub chiorowcometyiowanie (R- = H). Z powstałego związku o wzorze 21 otrzymuje się związek o wzorze 22, który przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 5a'.

Ponadto, wśród związków wyjściowych o wzorze 5 związki o wzorze 5, w którym n oznacza 2, to jest związki o wzorze 5b, można otrzymać ze związku o wzorze 5a, zgodnie ze schematem 11, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poprzez związki pośrednie o wzorach 23, 24, 25.

Związki o wzorze 1 i ich sole są mniej toksyczne, silnie inhibitują działanie angiotensyny II, zwężając naczynia i zwiększające ciśnienie krwi, oraz wywierają działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, królików, szczurów i innych), a zatem są one użyteczne jako środki lecznicze nie tylko w leczeniu nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takich jak niewydolność serca (przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, choroby nerek i zapalenie nerek. Związki o wzorze 1 i ich sole silnie inhibitują zwężenie naczyń i nadciśnienie zależne od angiotensyny II, toteż mają silne działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, świń, królików, szczurów i innych). Ponadto mają one niską toksyczność i są klinicznie użyteczne w leczeniu nie tylko nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takich jak choroby serca i mózgu, zawały, niewydolność nerek, zapalenie nerek itp.

W celach leczniczych związki o wzorze 11 ich sole można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację za pomocą rozpylacza, doodbytniczo lub miejscowo, w postaci środków farmaceutycznych lub preparatów (np. proszków, granulatów, tabletek, pigułek, kapsułek, zastrzyków, syropów, emulsji, eliksirów, zawiesin, roztworów itp.), zawierających jako substancję czynną, co najmniej jeden taki związek sam lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, substancjami pomocniczymi, zarobkami i/lub rozcieńczalnikami. Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami. Podawanie pozajelitowe obejmuje wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe i podawanie przez infuzję. Preparaty do wstrzykiwania, np. jałowe zawiesiny wodne lub olejowe, można wytwarzać znanym sposobem, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i suspendujące. Jałowe preparaty do wstrzykiwania mogą to być również jałowe roztwory lub zawiesiny w nietoksycznym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, np. roztwory w wodzie. Do dopuszczalnych zaróbek lub rozpuszczalników, które można stosować należą woda, roztwór Ringera i izotoniczne roztwory chlorku sodowego. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek supsendujący można dogodnie stosować jałowe ciekłe tłuszcze. W tym celu można stosować dowolne łagodne ciekłe tłuszcze lub kwasy tłuszczowe, w tym naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje lub kwasy tłuszczowe oraz naturalne, syntetyczne lub półsdntetyczne jedno-, dwu- lub

169 451

Czopi, przeznaczone do doodbytniczego podawania leku, można wytwarzać mieszając lek z odpowiednią nie drażniącą osnową, taką jak masło kakaowe lub glikole polietylenowe, stałą w zwykłej temperaturze lecz ciekłą w temperaturze odbytnicy, toteż osnowa będzie się w niej topiła uwalniając lek. Stałe postacie dawkowane do podawania doustnego mogą stanowić proszki, granulaty, tabletki, pigułki i kapsułki, wspomniane powyżej. Przy sporządzaniu takich postaci dawkowanych substancję czynną można zmieszać z co najmniej jednym dodatkiem, takim jak cukier, laktoza, celulozy, mannit, maltyt, dekstran, skrobia, agary, alginiany, chityny, pektyny, gumy tragakantowe, gumy arabskie, żelatyny, kolageny, kazeina, albumina oraz syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, jak w normalnej praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, konserwanty takie jak parabeny i kwas sorbinowy, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, α-tokoferol i cysteina, dezintegratory, oraz środki wiążące, zagęszczające, buforujące, słodzące, smakowe i zapachowe.

Tabletki i pigułki mogą ponadto mieć powłoczki julitowe. Ciekłe postacie do podawania doustnego mogą to być farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny, roztwory zawierające rozcieńczalniki zwykle stosowane w farmacji, takie jak woda.

Szczególna wielkość dawki dla danego pacjenta zależy od różnych czynników, takich jak aktywność stosowanego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, czas podawania, droga podawania, szybkość wydalania, połączenie leków oraz nasilenie leczonej choroby. Dawka zmienia się w zależności od leczonych chorób, objawów, pacjentów i drogi podawania. Gdy środek farmaceutyczny stosuje się w leczeniu dorosłych, to należałoby podawać dawkę dzienną 1 - 50 mg doustnie lub 1 - 30 mg przez wstrzykiwanie dożylne, jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na 2 lub 3 poddawki. Przykładowo, w przypadku leczenia nadciśnienia samoistnego u dorosłych, substancję czynną korzystnie podaje się w odpowiedniej ilości np. około 10 - 100 mg dziennie drogą doustną i okoł o 5 - 50 mg dziennie: drogą dożylną. S ubstancję czynn ą korzystnie podaje scc w różnych dawłkach dwa lub t rzy razy dziennie.

Działanie farmakologiczne nowych pochodnych benzimidazolu wykazano w poniżs_zych próbach.

Próba 1. Izhibitowazie wiązania azgiotezsyzy II przez receptory azgiotezsyzy.

Próbę inhibitowama wiązania αzgiotezsyzy II (Ali) przez receptory AII przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Douglasa i innych [Endocrinology, 102, 685 - 696 (1978)]. Frakcję błony z receptorami AII uzyskano z bydlęcej kory nadnerczy.

Badany związek (10'⁶ M lub W⁷ MI) i '^I-engtore nsynę II (^Ι-ΑΠ) (1,85 kBq/50 μΐ) dodano do frakcji błony z receptorami i mieszaninę izkubowazo w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Zwj aną e receptorami i wotoą ’^ΤΑΙΙ rozdzielo no przepuszczając przez sączek (W^aPtmaz GF/Bz^a zmierzono radioak tywność ^Ι25Ι-ΑΠ związanej z receptorami. Wymei pod_ano w tabeli 1.

^s>ró¹.)a 2. Inhibitowanie podnoszącego ciśnienie krwi działania angiotensyny II.

^{Pr b}róbi etei itosowanp sznu^ ^sc1:SD ©απϋeniająze 9 tygodm). .s^oeedniego dnia szczurom, ó^-pⁱgnym ⁿuatobarb^i-Iⁱem sodowym, opsowadcog9 ze^c)ąZniki^oy z^mcy . d.fy u^ąowe). Zwierana mg^mo^ozwakj ąu^lm^Fle w och do wnH aż do roępoeeęc¹a próⁿy. W dym •rowadzzriia próby, odrębni ^p um^leszccooy m w.mc νρίζί.οζοη de ^oryatwoπ'⁹kiem e iśn tózb ^prwi ^a za .oitioc^- pgHgcafb zerzjostsowano ^ζredęiz c^ynianic .iw L Przed ^dakkm leton .to ^krró w nania om^lerzyno rwu kszsnetⁱⁿFiaz^le kew. pg doż^nym podanmAn (WO ρΟ^Ο.Ε^{111 p}o^rlcwzan °oustmz nz . arneę 3 u.Ag. Whżelympn. padku i¹⁰ podawano doz¹⁰⁰ zimierzono p/.^^^aza ie) ^rufow tom cwięte/kne Ci bierno, ^po n^pAd^am dous tn.ż lek i ponowma m^zono c^niąąⁱa. Pzs^owąFj^ęe s^oto π⁰ρρζ6^ρ pp.amem ¹ .d pF⁹za mtotor 0^°o no pwwzntowr ^.^.utoiś^w^^i^ zwⁱększzjącege riśrnema ^pąwl^pntotooⁱ z ΑΠ .dzez b a^k^z ytoto

Wyrnki ^r)οdeną w tabeli L

169 451

Tabela -

Związek nr	R-	Y	R2	R	Próba 1	Próba 2
1x-0’7m	3x1O’6m
28	Et	0	Tet	COOEt	46	82	+++ a)
29	Et	O	Tet	COOH	63	93	+++
30	Pr	O	Tet	COOEt	16	48	+++
33	Pr	0	Tet	COOH	40	79	+++
33	Me	s	Tet	COOEt	2	26	+
34	Et	s	Tet	COOEt	17	54	+++
35	Pr	s	Tet	COOEt	7	32	NT
36	Me	s	Tet	COOH	51	82	+++
37	Et	s	Tet	COOH	43	80	+++
38	Pr	s	Tet	COOH	6	50	+++
39	Et	0	Tet	COOMe	58	89	+++
40	Et	NH	Tet	COOEt	54	83	+++
43	Pr	NH	Tet	COOEt	45	57	NT b)
43	Et	O	Tet	COOCH2OCOtBu	74	94	+++
44	Et	O	Tet	wzór 26	32	77	+++
45	Me	O	Tet	COOMe	17	67	+++
46	Me	0	Tet	COOH	66	88	+++
47	Et	NH	Tet	COOH	84	96	+++
48	Pr	NH	Tet	COOH	67	92	++
49	Et	O	Tet	wzór 27	66	91	+++
50	Et	O	Tet	COOCH 2 OCOCH 3	63	92	+++
53	Et	O	Tet	C00CH20C0Et	44	84	+++
52	Et	O	Tet	C00CH20C0iPr	48	84	+++
53	Et	O	Tet	C00CH20C0iPr	55	85	+++
54	Et	O	Tet	COOCH(CH3)OCOEt	42	83	+++
55	Et	O	Tet	COO(CH3)OCOCH3CO	63	91	+++
56	Et	O	Tet	OCH(CH 3 )OCOiPr	33	76	+++
57	Me	NH	Tet	COOH	43	79	NT
58	Et	O	Tet	wzór 28	55	84	+++
59	Et	O	Tet	wzór 29	37	69	+++
60	Et	O	Tet	wzór 30	44	81	+++
63	Et	O	Tet	wzór 3 i	54	89	+++
62	Et	NH	Tet	COOCH2OCOtBu	48	87	+++
63	Et	NH	Tet	wzór 26	63	63	+++

a) +++ > 70% > ++ > 50% > + > 30% b) NT nie testowano

169 451

2

W powyżej opisanych próbach stosowano związki o wzorze 1 r, w którym R, R ,R i Y mają znaczenie podane w tabeli 1, to jest związki nr 28 - 63 wytworzone w odpowiednio przykładzie I. Stosowane w niej skróty mają następujące znaczenie: Me - metyl, Et - etyl, Br propyl, Bu - butyl, a Tet - tetrazolil.

Wynalazek i lustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, DMF blwumetylofoπnaπ^id, a ThF -tettahydIΌl'erao.

Przykład I. Wytwarzanie 3-[[i0-b2-aaoOifeeo-iio-4)amino]-3-mttrOeecoeoanue(zle

Do roztworu 20 g 2-t--bIoC-okaζbonyloamico-3-mirobenzoesanu etylu w 50 ml tetrahydrofuranu dodano w trakcie chłodzenia lodem 2,8 g wodorku sodowego (80% dyspersja w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, dodano do niej 18 g bromku 4-(2-byjanol'enyIo)benzylu i 360 mg jodku potasowego, po czym mieszaninę reflukscwano przez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono między 250 ml wody i 200 ml eteru. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Uzyskany żółty syrop rozpuszczono w mieszaninie 60 ml kwasu trójfluorooctowego i 40 ml chlorku metylenu i roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.

Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, ζ do pozostałości dodano 200 ml eteru etylowego, po czym powstałe kryształy odsączono i przemyto eterem. Otrzymano 22,1 g (85%) jzscożółtych kryształów o t.t. 1118-119⁰C.

Widmo ‘H-NMH (90 MHz, CDClj) δ: 1,37 (3H, t), 4,23 (2H, s), 4,37 (2H, q), 6,37 (1H, t), 7,33 - 7,83 (9H, m), 7,97 - 8,20 (2H, m).

Wid_mo IR (nujol) cm’1 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105,755.

Przykład II. Wytwarzanie 3-amino-b-[(2'-cyJanobifeenlilOłb]metyloammo]benzcesanu etylu

Do roztworu 10,4 g 0-[(2_/-cy-anobieeczlilo-4)metzloammo]-3-nitrobenzoesacu etylu w 50 ml etanolu dodano 28,1 g dwuwcdziζnu dwuchlorku cynawego i mieszaninę mieszano w 80^OC przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha a do pozostałości w mieszaninie z 300 ml octanu etylu wkroplono, w trakcie chłodzenia lodem i mieszania 500 ml 2n NaOH. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 · 200 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 7,3 g (79%) bezbarwnych kryształów o t.t. 104 - 105°C.

Widmo^-NMH(200 MHz, CDCL₃) ób 033.3-2 0,3/23^, s ), 4,27 (-H, q), 6,83 6,93 (2H, mO 7,3- - 7H5 27H , m), 7 ,64 CH, dt(, djó (dd( .

Widmo IR(KBr3cm'¹:3405, 7354,1220, )670,1 4d0. 1280,1240,1185,1160,1070,1050, 1020, W05, 750.

P0z 1 a d III. Wytwarzanie l-[2'-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-metoksybenzimidazolokarboksylaηζ-7 etj.1 u

Dbroz-woi- ljg 3-amino-2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)-metyloamino]benzoesanu etylu w 5 ml orto wcgIacrmet6lu dodano 0,- gkwasaociowegoł m)bsoanica w 80^l>C yreez oodcinc. Mlzczanmę readc5Zoc za(ęŻ6nz,a po^stakO, wye-otra0owano octonz utyta , Wam s1wcofnęⁿi7fną ζοιοπ^ζ woią ymroctw6Z6m woaosowzztazu ζoOzwosoi wode_tpu CWzm odzę^rowano ooąppszeoylni k i 5iohs0ano Zo^rs^taty. do seZryrZoli6ocji z octan u otylnio nzenm łłt.rzamznol ,0O g I00%Z bez b6Iwnoca Oi-yształów o t.O IOO-sZUC.

mddmo ^O0 NM% 1000 MH_0i CDCbr δ : 023 O. H, 0, 4,21 82H , q), 4,0U ⁰3H,s° 5/CU GtH, s), 7,O9 (2H, dl, 7,20 0Η, 0, Ί,28 - 7^84^ mt, 718 - 7^6 (2H, m), 7,,3 - 77, ^H, π0.

Widmo 2H (dCBr, cml· 3000₃ 2220₄ 172^ )5ó0, 54-0, 14(2, 1 mis.128-.1250, HbmO. WHO, W6d, 950, 740.

P57yktad 7V. Wytwarzanie l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etoksybenzimidazolokarboksytazk-d et-Iu

Do rozIwoeu l,0 g 3-amino-2-{N-[2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]amino} benzoesanu etylu w 5 ml o rtowzgłan u 7(g 3 Zodocb0,2g kw-cz zctowecz i miesoetZnęαoescanowe-CC przee w -o d_mi nę. Mtęczacine ree65yjncc6tę3 on z, apu6C2tatzOCso60uoooζono w oetaaie etyIu.Rc ztwóz pΓ_CCmyt_Πwodnom ion (wzremNaHCCOi w a (lopoczom rOoaIOwano oczy^cci eln-k DRozdzm

169 451 kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/-benzenu otrzymano 0,79 (69%) bezbarwnych kryształów o t.t. 131 - 132°C.

Analiza elementarna dla C 26H 23N 3O 3 (%)

Obliczono: C 73,39 H 5,45 N 9,88

Stwierdzono: C 73,36 H 5,42 N 9,83.

widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 2220, 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 760,740.

Przykład V. Wytwarzanie 14[2Wyyjdmbif'enylilo-4)metylo]-2-piOpoksybenzimidazoloka.rboksylanu-7 etylu

Do roztworu 0,9 g 3-amino-3-{N-[(2'-cyyanobifenylilo-4)metylo]amino} benzoesanu etylu w 5 ml ortowęglanu propylu dodano 0,2 g kwasu octowego i mieszaninę mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyyną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3, po czym odparowano oczpusczzalni k i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/benzenu otrzymano 0,72 g (68 %) bezbarwnych kryształów o t.t. 90 - 92°C.

Analiza elementarna dla C27H25N 3O 3 (%)

Obliczono: C 73,79 H 5,73 N 9,56

Stwierdzono: C 73,84 H 5,79 N 9,54.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,25 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,80 - 1,97 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,57 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 2220, 1725, 1550, 1480, 1460,1430, 1370, 1280, 1245, 1210, 115, 1040, 760, 750, 740.

Przykład VI. Wytwarzanie --[[2'-ayyanobifenylilś-4)-metylo]-2-merkaptśbenzimidazolokarboksylanu-7-ety-1u

Mieszaninę 5,6 g 3-amino-2-{N-a(2'-cyjynośifenylilo-a4mnrylośamino}benzoesanuetylu i 7,3 g dwutiowęglanu 0-0^^ w 50 ml etanolu refluksowano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór zakwaszono kwasem solnym do uzyskania pH 3-4 i wytrącone kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 5,0 g (80%) żółtych kryształów o t.t. 225 - 227°C.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,08 (3H, t), 4,12 (2H, q), 5,90 (2H, brs), 7,08 (2H, d), 7,27 (1H, t), 7,38 - 7,59 (6H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm’¹:2210,1720,1460,1440,1420,1375,1335,1265,1180,1135,1115, 1100, 985,760, 740.

Przykład VII. Wytwarzanie 1-[(2^,-cyyanobifenyll(o-4)-metylo]-2-etoksybenzimidaz.olokarboksylanu-' metylu

Do roztworu 2,03 g 3-amino-a-[(2'2cyyaao0ii'eeyyllo-a4-mntylośπnno(benzoesanurnetyΊu w 5 ml ortowęglanu etylu dodano 0,37 g kwasu octowego i mieszaninę mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHC O3 i wodą, po czym odparowano rozpuszczalnik i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 2,0 g (86%) bezbarwnych kryształów o t.t. 168,5 - 169,5°C.

Analiza elementarna (%)

Obliczono: C 72,98 H5,14 N 10,21

Stwierdzono: C 72,71 H 5,12 N 9,97.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,71 (3H, s),

4,63 (2H, q J=7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,45 7,59 (5H, m), 7,69 - 7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J=1,4; 7,8 Hz).Widmo IR (KBr) cm’¹: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750.

Przykład VIII. Wytwarzanie 1 -a[2'-ayyanobifenylilo-4)-metylo]-2-aryloaminobenzimidasolokarboksylanu-7 etylu

169 451

Do roztworu 1,8 g 2--(2^z-cyJaaobifenyhlo-4)metyloamlno]benzoesanu etylu w 50 ml etanolu dodano 4,5 g jodku metylu i mieszaninę refluksowano przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 60 ml 1n HCl i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,96 g (58%) żółtego syropu.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,23 (6H, t), 3,48 - 3,62 (2H, m), 4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,25 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,40 - 7,77 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm’¹: 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, 770, 750.

Przykład IX. Wytwarzanie 1--(2^zcyJanobifenylilo-4)meJylo]-2-prooyloammobenzim’dazolokarboksylanu-7 etylu

W podobny sposób jak w przykładzie VIII, stosując roztwór 2,0 g 2-[(2'ctjanobifenyiiio-4)mety4oamino]-3-(3-pTOpylotioureido',lbenz.oetanu etylu 1 4,8 g jodku metylu w 50 ml etanolu, otrzymano 1,2 g (65%) żądanego związku w postaci żółtego syropu.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCl) δ : 0,87 (3H, J), 1,25 (6H, J), 1,52 - 1,70 (2H, m), 3,42 - 3,52 (2H, m), 4,12 (1H, J), 4,25 (2H, q) 5,58 (2H, s) 7,16 (1H, j) 7,29 (2H, d), 7,41 - 7,78 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm’¹: 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135, 1070, 760.

Przykład X. Wytwarzanie l-(2^z-cyJaaobifenylilo-4)metyio]-2-metoksybenzimidazolokarboksylanu-7 metylu

Do roztworu 1,3 g 1--2'-cyJanoblfenylilo-4)metylo]-2-meto0sybeezimidazolokarboksylanu-7 etylu w 50 ml metanolu dodano 50 ml 5,2 m roztworu metanolanu sodowego w metanolu i mieszaninę refluksowano przez A godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a wytrącone kryształy odsączono. Po rekrystahzacji z metanolu otrzymano 1,1 g (85%) bezbarwnych kryształów w postaci o t.J. 149 - 150°C.

Analiza elementarna dla C24H19N3O3 (%)

Obliczono: C 72,53 H4,82 N 10,57

Stwierdzono: C 72,38 H 4,93 N 10,44.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s), 6,69 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,23 (1H, J), 7,37 - 7,46 (3H, m), 7,55 - 7,65 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m).

Przykład XI. Wytwarzanie 1--(2^z-cyJancO)ifenylilo-4-metylo]-2-metyloamlnobenzim-dazolokarboksylanu-7 metylu

Tytułowy związek w postaci syropu wytworzono z wydajnością 42% w podobny sposób jak w przykładzie VIII.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCl) δ : 3,11 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,22 (1H, q), 5,54 (2H, s), 7,17 (1H, j), 7,27 (2H, d), 7,41 - 7,79 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm’¹: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 750.

Przykład XII. Wytwarzanie 2-butyloamlno-1--(2^zcyJanoblfenylilo-4)metylo]benzim-dazolokarboksylanu-7 metylu

Tytułowy związek wytworzono z wydajnością ilościową w podobny sposób jak w przykładzie VIII, stosując [(2'-cyJanobifenylllo-4)metyloamino]-3--bblyloureido)benzoesanmetylu.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 0,89 (3H, j), 1,21-1,39 (2H, m) 1,45 - 1,60 (2H, m), 3,50 - 3,65 (3H, brs), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, j), 7,21 - 7,30 (1H, m), 7,39 - 7,54 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, brs).

Przykład XIII. Wytwarzanie 2-(N-etylometyloammo)-1-[(2'cyJanobifenylllo-4)mejylojbenzmmdazolokarboksydanu^ metylu

Mieszaninę 0,13 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) w 5 ml DMF mieszano w trakcie chłodzenia lodem przez 5 minut, po czym dodano do niej 0,95 g 2-etyloamino-1--(2---cyJanobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Po dodaniu 0,2 ml jodku metylu mieszaninę mieszano przez 20 minut.

169 451

Mieszaninę reakcyjną dodano do wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczys/czano drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano surowe kryształy. Po rekrys IhI izacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,88 g (80%) bezbarwnych igieł o t.t. 66 - 69°C.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,25 (3H, t), 3,03 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,34 - 7,49 (5H, m), 7,59 (1H, dt), 7,73 (1H, dd), 7,78 ( 1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 2210, 1710, 1540, 1530,1435, 1420,1385, 1300,1275, 1250, 1005,

760.

Przykład XIV. Wytwarzanie 2-etoksy-1-][2'-metoksykarbonyloblfenylllo-4)mejylo]ben/imida/alokarboksylanu-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych płytek o t.t. 112 - 113°C wy tworzono z wydajnością 72% w podobny sposób jak w przykładzie IV.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,68 (2H, q), 5,65 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,31 - 7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 7,77 (1H, dd).

Widmo IR (substancja czysta) cm'¹: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030,750,740,710.

Przykład XV. Wytwarzanie 2-buroksy-1-](2'-4yjanobifenylllo-4)mety]a]ben/lmida/olokarbaksylanu-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 74 - 75°C wyrwar/ono z wydajnością 75% w podobny sposób jak w przykładzie VII.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 0,95 (3H, t), 1,35 - 1,54 (2H, m), 1,77 - 1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,43 (4H, d), 7,54 7,65 (2H, m), 7,74 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 2220, 1725,1560,1490,1470,1440,1395,1320,1295,1265,1245, 1120, 1050, 1020, 770.

Przykład XVI. Wytwarzanie 2-alliloksy-1-[(2'-4yjanobifenylilo-4)metylo]benzimida/olokarbaksylanu-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych płytek o t.t. 118 - 119°C wytwarzana z wydajnością 73% w podobny sposób jak w przykładzie VII.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 3,76 (3H, s), 5,12 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,72 (2H, s), 6,02 - 6,21 (1H, m) 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,44 (4H, d), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,75 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 2220,1705, 1540,1470,1460,1425,1410, 1400,1330, 1300,1270, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015, 995, 760, 750, 740, 730.

Przykład XVII. Wytwarzanie 2-etyjoamlna-1-](2'-4yjanobifenylilo-4)metylonbenzimidazolokarboksylanuU metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów (3,2 g, 32%) wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie VIII, stosując 2-](2'-4yjanobifenylllo-4)metyloamiao]-3-(3etylotlaurelda)ben/oesan metylu (10,5 g), który otrzymano z 3-ammo-2-[(2^/-cyjanoblfenylilo4)merylaammo]benzoesanu metylu postępując jak w przykładzie V.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,24 (3H, t), 3,49 - 3,63 (2H, m), 4,06 (1H, t), 5,55 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41 - 7,79 (8H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 3275,2225, 1720, 1620,1610,1580, 1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760.

Przykład XVIII. Wytwarzanie 2karboksy-3-nitrobenzaesanu metylu. Do zawiesiny 211 g kwasu 3-mtroftalowega i 127 g ortomrówczanu metylu w 420 ml metanolu wkroplono, w trakcie mieszania, 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 18 godzin i potem odparowano do sucha. Do pozostałości dodano 30 ml wody i mieszaninę mieszano w 3 - 10°C przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu. Otrzymano 185 g (82%) jasnożółtych słupków o t.t. 166 - 168°C.

Widmo 'H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 4,03 (3H, s), 7,74 (1H, t), 8,39 (1H, dd), 8,42 (1H, dd).

169 451

Przykład XIX. Wytwarzanie 2-(tbetoksyysrbbkytoamink-3-nitrobenzoesanu metylu.

Do roztworu 7,23 g 2-karboksd(3-benzoesanu metylu w 50 ml DMF dodano w temperaturze pokojowej 11,3 g azydku dwufenylofosforylu i w trakcie mieszania do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 6,7 ml trójetyloaminy, po czym mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Po dodaniu 54 ml t-butanolanu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, stopniowo ją ogrzewając, refluksowano przez 1 godzinę i potem odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przemyto rozcieńczonym roztworem HCl, wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano metanolu i mieszaninę ochłodzono. Otrzymano 6,7 g (70%) bezbarwnych kryształów.

Widmo¹ H-NMH (200 MHz, CDCls) δ : 1,50 (9H, s), 3,96 (3H, s), 7,23 (1H, t), 8,10 (1H, dd) 8,17 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cnf: 3360,1730,1705, 1580,1520, 1490,1440, 1365,1355, 1310,1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705.

Przykład XX. Wytwarzanie 2-{ [N-(tbbtoksydsrbonyto-N-(2'-byjanobifendlito-4)metylo] amino} mrniirobenzoesanu metylu.

Roztwór 0,6 g 2-tbutoksydainb:oiydoamirio-3-nitObenzoesanu metylu, 0,54 g 2-(4-bromometylofenyio)eenzon1tryiu i 0,28 g K2CO3 w 10 ml acetonitrylu refluksowano przez 4 godziny, po czym zatężono do sucha. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,83 g (85%) bezbarwnych słupków o t.t. 153 - 154°C.

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDO3) δ : 1,35 (9H, s), 3,70 (3H, s), 4,63 (1H, d), 4,80 (1H, d), 7,23 - 7,29 (3H, m), 7,39 - 7,53 (6H, m), 7,59 - 7,67 (1H, m), 7,75 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 8,11 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm‘: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290, 1160, 765.

Przykład XXI. Wytwarzanie 2-[(2^/-cyjanoeifenylito-4)-metytoamino(-3-n1troUenzoesanu metylu

Mieszaninę 0,49 g 2-{[N-(tbetoksy’dsrbbnyto-N-(2--byJaaoblfendlito-4)metytoramino}3-nitrobenzoesanu metylu w 3 ml 20% roztworu HCl/etanol i 3 ml octanu etylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano metanolu i nasyconego wodnego roztworu NaHCO 3, a wytrącone kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z chlkoroformu/metanoto otrzymano 0,3 g (77%) jasnożółtych kryształów o t.t. PK)- 141°C.

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCl3) δ : 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, m), 6,86 (1H, t), 7,46 (2H, d), 7,54 - 7,65 (4H, m), 7,79 (1H, d), 7,95 (dd), 8,05 r 8,11 (2H, m), 8,67 91H, t).

Przykład XXII. Wytwarzanie 3-amino-2b(2--cyjano0ifeenlito-4]metytoamlnorberzoesanu metylu

Mieszaninę 10 g 2-((2'-byjanokifenylito-4)metytoammor-3-nitrobenzoesanu metylu, 0,1 g FeCl3-6H2O i 1 g węgla aktywnego w mieszaninie 100 ml metanolu i 50 ml THF refluksowano przez 30 minut. Po wkropleniu 7,2 ml wodzianu hydrazyny mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 14 godzin. Substancję nierozpuszczalną odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Do pozostałości dodano wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 6,0 g (64%) jasnożółtych igieł o t.t. 110 111°C.

Wid_mo ‘H-NMH (200 MH_z, CDCl₃) δ : 3,81 (3H, _s), 3,97 (2H, br_s), 4,23 (2H, d), 6,39 (1H, t), 6,84 _- 6,93 (2H, m0, 7,26 _- 7,55 (8H, m), 7,641 (1H, dt), 7,77 (1H, dd).

Przykład XXIII. Wytwarzanie l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-(2,2,2-trójfluoroetoksy)benz^lmίdaęo lokaIboksylaau-7 me tyto

169 451

Tytułowy związek w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 143 - 145°C wyrworzana z wydajnością 25%, stosując 3-amina-2-](2'-eyjaanOifeenlilo-4)metyloamma]benzoesan metylu i ortomrówczan 2,2,24rÓJjΊuoraetylu, w podobny sposób jak w przykładzie III.

Analiza elementarna dla C--HI8F3N 3O 3 (%)

Obllczona: C 64,52 H 3,90 N 9,03

Stwlerdzano: C 64,35 H 3,95 N 8,98.

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 3,80 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d)„ 7,23 (1H, t), 7,38 - 7,47 (4H, m), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280, 1270.1250,1170,1060, 770, 750, 745.

Przykład XXIV. W^l^w^a^c^zenie 2-etoksy]1-{[(2'(1H-tetrazollo-5)blfenylo-4]metylo}benzlIeidazalokarbalksy0lnu-7 etylu

Mieszaninę 0,7 g 1-[(2'cyjanablfenylilo-4)metylo]-2-4toksybenzimida/olokarboksylanu7 etylu i 0,7 g azydku trójbutylocyny w 15 ml toluenu refluksowano przez 4 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Do pozostałości dodano 20 ml metanolu i 10 ml 1n HCl, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano do niej 1n NaOH do uzyskania pH 3-4 i odparowano rozpuszczalnik. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Uzyskany syrop aczyszc/ono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekry^,zraii/acjl z octanu etylu/benzenu otrzymano 0,35 g (45%) bezbarwnych kryształów o t.t. 158 - 159°C.

Analiza elementarna dla C-óH—N 6O 3 (%) obliczono: C 66,65 H5,16 N 17,94 Stwierdzono: C 66,61 H 5,05 N 17,84.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4,02 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,71 (1H, dd), 6,83 - 6,96 (4H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55 - 7,66 (2H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750.

Przykład XXV. Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-1-{ [(2'^1H^^i^iti^^olilo^^)bifeny^^l<^4] mety lo} ben/imldo/olokarboksylowego-7

Roztwór 0,24 g 2-et.oksy {[2'-( 1 H4:etraaolllo-4)bifeny jila-4]metylo} ben/lmida/olokarboksylanu-7 etylu i 1,5 ml 1n NaOH w 4 ml etanolu mieszano w 80°C przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną zatęZano, a pozostałość wyekstrahowano wodą i octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1n HCl do pH 3-4 i uzyskano kryształy. Po rekrystali/acji z octanu etylu/metanolu otrzymano 0,15 g (67%) bezbarwnych kryształów o t.t. 183 - 185°C.

Analiza elementarna dla C24H20N6O3 · 0,2 H-O (%)

Oblic_zono: C 64,91 H 4,53 N 18,93

Stwc^OT _o: C 65,04 H4₅51 N 18,77.

Widmu) 'H-NMR (200 MH_z, DM S0-d6) δ _: 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, _q), 5,63 (2H, _s), 6,97 (4H, _q), 7,17 (1H, t), 7,47 - 7,68 (6H, m).

Wid_mo IR (KB_r) cm⁴: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 11040,760.

Przykład XXVI. Wytwarzanie 2-propoksy-1-{ [2^/-]1H4:etrazolllo-5)bifenylllo-4]metyl o} benzlmlda/olakarbaksylanu etylu

Mieszaninę 0,69 g 1-[(2₂cyjanobif'enylllO]_]4)meryla]-2-4IΌOPtlOsybenzireida/olt:>karboksy la_nu-7 _etylu i 0,7 g azydku rróJmetylacyny w 15 ml toluenu refluksowano przez 4 dni, po czym _mi_eszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Do pozostałości dodano 20 ml metanolu i 10 ml 1n HCl, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano do niej 1n NaOH d_{o uz}y_skania pH 3-4 i odparowano rozpuszczalnik. P/aortałość wyekstrahowano cj^iorofora _mem/wOdią. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym odpaoowano oozpusz_czal_nik. Uzyskany syrop oc/ys/c/ono drogą chromatografii kolumnowej na żelu kre^ronkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/benzenu otrzymano 0,31 g (43%) bezbarwnych kryształów o t.t. 157 - 159°C.

Analiza elementarna dla C_-7H_-6N ₆O ₃ (%)

Obliczom C 67,21 H 5,43 N 17,42

Stwierdzono: C 67,26 H 5,45 N 17,28.

169 451

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,75 - 1,92 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,07 8 1,11(1H, m).

Widmo IR (KBr) cm- 1720, 1540, 1470, 4430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750.

Przykład XXVII. Wytwarzanie kwasu 2-propoksy-1-{ [2'k 1 H-tctrazohkś-5)0lfenylilo-44metyto} benzimidazoO)karboksy(o\vego-7

Roztwór 0,23 g 2-propoksy-1 - {[2'-( 1 H-terfnooilto-5-bifenyllto-4]metyto}0enzlmidazo((a karboksylanu-7 etylu w 4 ml etanolu zawierającego 1,5 ml 1n NaOH ogrzewano w 80°C przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Pozostałość wyekstrahowano wodą i octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1n HCl do pH 3 - 4 i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 0,15 g (69%) bezbarwnych kryształów o t.t. 174- 175°C.

Analiza elementarna dla C25H22N6O3 · 0,3 H2O (%)

Obli_czon^_: C 65,29 H 4,95 N 18,27

Stwierdzono: C 65,41 N 4,92 N 18,20.

Widm_o ‘H-NMR (200 M Hz, DMSO-d₆) δ_: 0,92 (3H, t), 1,70 _-1 ,87 (2H, _m), 4,47 (2H, _q), 5,63 (2H, m, 6‘96 (4H, dd), 7,16 ‘1D, t), 7,-42 _- 7,07 ^H, m).

Widmo IR (KB_r) cm⁴: 1700, 1550, 1430, 1290, H240, 765.

Przykład XXVIII. Wytwarzanie 2-merkaptś--a{ [2'-( 1H-tetrazolito-5)bifenyilto-4]metylo}benzimldaso(okarboksylanu-7etylu

Mieszaninę 4,1 g [1-(9^/-cyyano0lfenylltoa4)metyto]-2-mnnnzdtobonzimldayotoZar0_Oksylanu-7 etylu i 8,0 g azydku trójmetylocyny w 100 ml toluenu refluksowano przez 4 dni, p_{o cz}ym odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość mieszano w mieszaninie 2 ml stężon_eg_o HCl i 20 ml metanolu w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dod_dn_o 1n NaOH do uzyskania pH około 4 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. W_arstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, zatężono do sucha i uzyskano kryształy. P_{o re}k_ry_st_OΙ^ι^Ι z chloroformu otrzymano 5,0 g (89%) bezbarwnych kryształów o t.t. 263 _- 264°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C_2-H₂oN₆O₂S · 0,5 H₂O (%)

Ondczono: C6192H 42-H N 18,05

Otwi^o^n o: C 61,99 H 4,30 N 17,85.

©ώπο©©!!©,)/) MHz, DM S37-7⁶) δ : 1,10 (3H, t), 4,09 (2H, q), 5,82 (2H, brs), 6,87 (2H, dW 7m0 (2H, d), 7 ,26 0¹ M ^, DM) - 7,d6 (δΗ, m).

Wi7l0'₁0 1R (KBr7cm⁽¹1 H720⁽ 746O^- 7440.B65,1340, 1260, 1180, 1145, 1150, 1110, 990,

745.

Przykład XXIX. Wytwarzanie 2-metylotio-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} bPnzimidaookikarbok(Wyt^u-7 etylu

Dn rodtworo 0,68, ^y kmeckapto-l-{[2-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]benziinidazolokarboks^d lanuBotylu 10 ml -^ο.- aawiera2^ace⁹a 3,0ml B NaOHdoctono O,21⁶ ^do metyl^s ndzsaanπt^y m iw zanm w temperatowe ^rαkyjowejp8znr 2 ^zo^doi8⁹ Mid-zanm^cakcwjną noboyętn tono -ozzieⁿceozyzo HCl, a ^αtmrsUltekrysuUj^1z ocz² szoony drogą -^łin^n^re0ag^^fii koklmnowzj ar żelu kczemtonkHwy m. rek-ye (ζΗι^^ z ootanuztyto o(r6yman^y 03 i g sh^ków o m 207 - ^y08°^P (rozk-adO

Annhza u^łąmeniaśna dk Ο^Κ^ΝδΟ^ (%)

Onllc^zono^: CO3,O )H4^,5^1N17,8 6 ⁸twics^ozono: C 6³.^{72 H} 4,8’ N 17,5(1

WidmoⁱH-NMR(200 MH8, DMSO-ds) δ : 1,13 (3H, t), 2,77 (3H, s), 4,14 (2H, q), 5,62 (2H, s), δ,! ( 2H- ^), 7,22 01 H, Hz 7,4M ) 8-70 )5H1 m).

Widmo IR (KBr7cm: ΠΟ^2, 1480^- 7470, 5420, )360, 1340,1275, 1255,1190, 1140,1100, 1025, 29d,7d0, 750.

⁹ rz 'kł 7° XXX. Wytwarzanie 2-etylotio-l-{ [2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benz^Imi^yazoto^dllr^ooksyetyln

Do io-zwozu ^.Hg 2-meu^aypto-l-{2'-(lH-tetrazolίto-5)bifenyllto-4]metyto}benzimidazoto⁴drbd^yt^ulanu-⁸ 9tylu wOnl -tan-to zaw³9laj^ecn^oo4ml Io NnOH dodnnoOⁱ34^uZonka

169 451 metylu i mieszaninę mles/ono w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwas/ona rozcieńczonym HCl do pH 4, a powstałe kryształy odsączono i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Po rekrystali/ocji z octanu etylu otrzymano 0,55 g (57%) bezbarwnych słupków o t.t. 153 - 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C-óH—N óO-S (%)

Obliczono: C 64,44 H 4,99 N 17,34

Stwierdzono: C 64,37 H 5,05 N 17,20.

Widmo i H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,20 (2H, q), 4,12 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53 - 7,63 (2H, m), 8,05 -8,11 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1715, 1450, 1420, 1365,1345,1280,1195,1145,1110,10)35,1015, 990, 760, 745.

Przykład XXXI. Wy twarzanie 2-propylotio-1-{ [2'-]1H-tetrazolllo-5)bifenylllo-4]merylo}ben/lmida/olokarboksylanu-7 etylu

Do roztworu 0,91 g 2-merkaptO]--{2'-(1H-tetraosallo-5(bifenylilo-4]metyla}ben/imida/olokarboksyIanu-7 propylu w 13 ml etanolu zawierającego 4,0 ml 1n NaOH dodano 0,37 g jodku propylu i mieszaninę mieszano e temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono rozcieńczonym HCl do pH około 4, a powstałe kryształy odsączono i oc/ys/c/ana drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Po rekrystahzacji z octanu etylu.heksanu otrzymano 0,4 g (40%) bezbarwnych słupków o t.t. 177 - 178°C.

Analiza elementarna dla C-7H-óN óO-S (%)

Obliczono: C 65,04 H 5,26 N 16,85

Stwierdzono: C 64,88 H 5,25 N 16,78.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCl 3) δ : 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,69 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,27 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,54 - 7,63 (2H, m), 8,07 - 8,12 (1H, m). .

Widmo IR (KBa) cm-: 1715, 1450, 1420,1380,1365, 1350,1280,1260,1190,1145,1035, 1020, 990, 760, 745.

Przykład XXXII. Wytwarzanie kwasu 2-metylotlO]1-{ [2'-]1H-rerra/olllo-4)bifenylilo-4]mety 1o} benzimidazolokarbaksy lowego-7

Roztwór 0,2 g 2-metylariO]1-{[2'-(1H-tetraasallo-4)bifenyjilo-4]metyjolbennimidazol(a karboksylanu etylu w 5 ml metanolu zawierającego 1,3 ml 1n NaOH refluksowona przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono rozcieńczonym HCl, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,17 g (81%) bezbarwnych kryształów o t.t. 223 - 225°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C-3Hi₈NóO-S · 0,5 C-HsO- (%)

Obli_czono: C 61,72 H 4,56 N 17,27

Stwierdzono: C 61,59 H 4,54 N ‘7,54 .

Widm_O ‘HNMR (200 MHz, DM4O-d₆) δ _: 2,75 (3H, s) 5,76 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,m5 (1H, t), 7,47 ’ 7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d).

Widm_oIR(KB_r)c_m'¹: 171 0, 148m, 1450, U20,1370,1345,1320,1280,1245,1195,1150, 990, 780, 470.

Przykład XXXIII. Wytwarzanie kwasu 2-etylotlO]1]{ [2'-(-H-rerro/olilo-5)bif_enylilo-4]mety 1o} ben/imidazolokarbaksy lawego-4

Roztwór 2-ety jotiO] 1 - {[2'-( 1 H-te_trazsailo-5(bifenylila-4'|mety 1o} ben/imldozolakaab_oksylanu]4 etylu w 9 ml metanolu zawierającego 2,2 ml 1n NaOH refluksawano przez 2 god^y, po czym odparowano rozpuszczalnik. Wodną pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH 3-4, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu arr/ymona 0,21 g (64%) bezbarwnych kryształów o t.t. 209 - 210°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C aH _-N ₆O_-S (%).

Obhczono_: C 63,14 H 4,4H N 18,41

Stwierdzono: C 62,89 H 4,35 N 18,15.

Widm_o ‘H-NMR (200 M Hz, DM SO-db) δ : 1,39 (3H, t), 3,36 (2H, _q), 5,76 (2H, _s), 6,87 (2H, d), 7£1 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,47 - 7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

169 451

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180, 1145,755,740.

Przykład XXXIV. Wytwarzanie emsu 2-ρΓοργ1ούο-1 -{[2'--11I-tetraznliln-5)bifeny1ί1ο-41ζοΟν1ο } benąimid^uollokarboksylowego-7

Roztwór 2-ρΓορι1ούο-1 - {[2'-( 1H-tetrazolllo-5)b-fezelilo-4]metelo }benzimidaznlokarb(o Oselanu-7 etylu w 5 ml etazolu zawierającecn 1,5 ml 1n NaOH refluOsowano przeą 2 godzioy, po czym ndo9rowano rnzouszIąalziO. Wadzą pnąastałoeć zaOFasąnzo 1o HCl do pH 3-4, a powstałe kryształy odsączozo. Po reOrystalizacji z octanu etelu/eeOsazz otrz.eioazo 0,21 g (92%) bezaarwzech krysztatów a t.t. 222 - 223°C (razOład).

Azaliza elementarna dla C 25H22N6O 2S (%)

Obliczono: C 63,95 H4,51 N 17,90

Stwierdzono: C 63,78 H 4,85 N 17,59.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d- δ : 0,99 (3H, t), 1,67 - 1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740.

Przykład xXxV. WytFarąanis 2^^tt)Osy-1-{ [2’- 1H tetraznli9i-5)bifenyiia.o4]toetelo} aenzimiPazoloearboOsy9z^u-7 metylu

Mieszaninę 185 g --{(2’-cyjanolifezylilo-4)metylo]-2--tokeybenzimtdazalakarboksylazz77-metylu i 2,80 g azydkz trójmetelacyny w 15 ml toluenu reflzOsowazo przez 1 dzień, po czem mtesąaninę reakcyjną zatężozo da sucha. Do ynąostałoeci dodana 50 ml metaznlu i 20 ml 1z HCl i miesą9mnę mieszazn w temperaturze ηο0ο)Πwej pyrze 30 mizut. Do miuraznmy reakcyjnej PoPozo 1n NaOH do uąyskazia pH okolo 3-4 i usunięto rozpuszczalzik. Uzyskany syrop oczyszcąono drogą chromatografii kolumnowej nn żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octazz etylu/aenzezz otrzymano 1,16 g (56%) aezbarwnyIe kryształów o t.t. 191 - 193°C (rozkład).

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,OHz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=6,2Hz), 6,84 - 6,97 (4H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=1,8, 7,OHz), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m). Widmo IR (KBr) cm·- 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.

Przykład XXXVI. Wytwarzanie 2^011090100-1-[2'-(1H-Letrazolilo-5)bifenylilo41olSty9—bezzimidazolokarboksylanu-7 etylu

Mieszaninę 1,23 g --{(2'--yjnaob-fenylllo-4)roetyl^o]-2--tyloaminobenzimidazoloOaraoksylnzu-7 etylu i 2,80 g azydku trójmetylocyze w 15 ml toluezu reflzksoFano orąeą 40 gndąin. Powstały osad oduąIąozo i zdyupercowazo w 50 ml metanolu. Do zawieuioe dodano 15 ml 1n HCl i miesznzinc οιρ^οοο w temperaturze onknjnFej oezeą 10 mizut. Do mieszanizy dodano 1z NaOH do uąysknnta pH około 5 i mteuzaztzę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemeto wodą, Fysusąnoo i ąatężozo Aa sucha, a ooznstałoeć ο-ι^-οζο drogą chromatografii kolumnowej za żelu Οϋ.οηηοζΟοϋΐιο i uzyskano kryształe. Po rekryutalizacei z metanolu, octanu etylu ot^^emano 0,83 g (61%) beąbαrFnece kryształów o t.t. 166 - 168°C.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, t), 3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,42 - 7,49 (2H, m), 7,54 - 7,69 (3H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1650, 1310, 1285,765,755,750.

Przykład XXXVII. Wytwarzanie 2-plΌpyeoarjuzo-- — [2'--1 Hoetrazolilo-5)bifenyliln-44metteo}benzimtdaąolokarboksylanu-7 etylu

Roztwór 1,20 g l-[(2'--yjanobifezelilo-4)metylo]-2-prooyloaminobenzimidazolokarboksylazu-7 etylu i 2,7 g azydku trójmetylocezy w 15 ml toluezu refluOsowano prąeą 50 godątn. Pawstały osad oduącąono i zdyspergowazo w 20 ml metanolu. Do zaFteutne dodazo 15 ml 1n HCl i mieuzaninę mieszano w temperaturze oakojaFej yrąe 10 mizut. Do mieszaniny dodano 1z NaOH do uąesknntn pH około 5 i mieszanizę FeekuteahoFazo chloroformem. Warstwę orcaziczną przemyto wodą, wysuszona i ąatężano do sucha. Pozostałość oczyszczozo drogą chromatografii kolumnowej za żelu Ο^ρποοζΟι^λίο i uzyskano krysztaty. Po rekrystaliąacjt z metazolu/octazu etylu otezemnzo 10 g (77%) aezbαeFzech kreuztałóF o t.t. 170 - 172°C.

169 451

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ : 0,89 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,52 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,39 7,47 (2H, m), 7,50 - 7,65 (3H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270,760.

Przykład XXXVIII. Wytwarzanie kwasu 2-ett)Ssy(1-{ [2'--N-(tójfenylometylotetrazolito-5)bifendiito-4]metyto}bezz1midarokarbkksytowego-7

Do roztworu 2,07 g kwasu 2-etoksd-{[2'--1H-tetrazolito-5)blfenylito-Krmetyto}bezzimb dazolokarUoksdlowego-7 w 10 ml chlorku metylenu dodano 1,59 g chlorku tritylu i 0,8 ml trójetylkamind i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość kczdszczkno drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekystalizacji z octanu etylu/benzenu otrzymano 2,12 g (66 %) bezbarwnych kryształów o t.t. 168 - 170°C.

Analiza elementarna dla C43H 34N 6O 3 (%)

Obliczono: C 75,64 H 5,02 N 12,31

Stwierdzono: C 75,37 H4,96 N 12,20.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,40 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,58 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,91 - 6,96 (8H, m), 7,12 (1H, t), 7,17 - 7,41 (12H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73 - 7,82 (2H, m).

Przykład XXXIX. 2-etoksy-1-{[2’-(-H-tetrazollto-b)bifenyl1to(4rmetdto}Uezzim(dazolokarboksylanu-7 e1waloiloksy-metdlu

Do roztworu 2,2g kwasu 2-etoksy-1-{[2'-(N-(rójfenylometylktetrazklilo-5)b1fenylilo4rmetylo}eenziITlidazolokarboksylowego-7 w 10 ml DMF dodano 0,53 g węglanu potasowego i 0,94 g jodku piwaloiloksdmetdlu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rkzpuszczknk w 30 ml metanolu i 6 ml 1n HCl. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy.

Po rekrystalizacji z etylu/heksanu otrzymano 1,13 g (63%) bezbarwnych kryształów o t.t. 104 - 106°C.

Analiza elementarna dla C30H30N6O5 · 0,2 C4HsO2 0,2 CóHm (%)

Obliczono: C 65,06 H 5,90 N 14,32

Stwierdzon o: C 64,79 H 5,85 N ‘4,43

Widmo ^NMR (700 MHz, CDCl₃) δ _: 1,13 (9H, _s), 1,44 (3H, t), 4,37 (2H, _q), 5,61 (2H, _s), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99 - 7,11 (2H, m), 9,33 - 7,37 (1H, m), 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,59 - 7,62 02H, m), 8,03 - 8,07 (1 H, m)^-

Przy kl^d XI^-. Wywarzanie 8-etoSsy-1-{[2'-(1H(te_trazolilo-5)U1fenyillo-4]mety_b l_O } benzimidazolokarboks ylanu-7 1 -(cyktoheksyloksykarboksetoksy)etelu

Do roztworu 0,5 g kwasu 2-0^^1-1 - {[2'-( 1 H-teU-azo hlo-b 5b ΐίε ny lito(4] ι^^ΐ^^ΐο} benzimidaz((lokarU((ksdlowegO(7 w 5 ml DMF dodano 0,12 g węglanu potasowego i 0,26 g węglanu _Cykl_oheksylowk-1-odoetylowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze p_okojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu.

W_ar_stwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pra^tatość rozpuszczono w W ml metanolu, do roztworu dodano 2 ml 1n HCl i mieszaninę _mi_eszano pr_zez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a porowatość rozdzielono między octan etylu -i wodę. ofakmczną przemyto wodą i wy^szOTo, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczdszczozo drogą chromatogi-aLsii kolumn owej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,21 g 047%) bezbarwnego prosako _ot.t. 103- 106^zC.

Anbl iza elementarna dla C ₃₃H ₃₄N ₆O₆ (%)

Obliczono: C 64,91 H 5,61 N 13,76

Stwierdzono: C 64,94 H5,71 N 13,66.

169 451

Do 1 g tego proszku dodano 6 ml etanolu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ją pozostawiono poddając chłodzeniu lodem. Następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze nie wyższej niż 10^oC. Powstałe kryształy odsączono i przemyto winnym etanolem, po czym suszono je w 25°C przez 9 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie w 35°C przez 18 godzin. Otrzymano 0,94 g białych sproszkowanych kryształów o t.t. 158 - 166°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C 33H 34N606 (%)

Obliczono: C 64,91 H 5,61 N 13,76

Stwierdzono: C 64,73 H 5,66 N 13,64.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,13 - 1,84 (16H, m), 4,26 - 4,55 (3H, m), 5,65 (2H, d), 6,72 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, J), 7,22 - 7,23 (1H, m), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,52 - 7,60 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'· 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.

Widmo MS (m/s) : 611 (M+M]⁺

Przykład XLI. Wytwarzanie 2-metoksy-l{ (2'-( 1 H’tetrazolllo-5)bifenylllo--4]metylo}benzinuclaz.olokarboksykinu-? metylu

Mieszaninę 0,60 g {(1--2'-cyJaaobifenylllo-4)metylo]-2}metoksybenzimidazolokarboksylanu-7 metylu i 1,5 g azydku trójmetylocyny w 15 ml toluenu refluksowano przez 40 godzin. Wytrącone kryształy rozpuszczono w 10 ml metanolu, do roztworu dodano 3 ml 1n HCl i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowano metanol. Do wodnej pozostałości dodano 1n NaOH do uzyskania pH 3-4 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,65 g bezbarwnych słupków o t.J. 165 - 166°C.

Analiza elementarna dla C24H20N603 · 0,1 Η2O (%)

0bl_iczono: C65,18 Η 4,60 N 19,00

Stwierdzono: C 64,91 Η 4,94 N 18,99

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ _: 3,64 (3Η, _s), 3,93 (3Η, _s), 5,55 (2Η, s), 6,75 (2Η, d), 6,90 - '7,01 (4H, m), 7,31 - 7,36 (1Η, m), 7,49 (3Η, dd), 7, 35 - 7,64 (2Η, _m), 8,03 - 8,07 (1Η, m).

Przykład XLII. Wytwarzanie kwasu 2ooletoksy-l{[2'o 1 [ltetrazJ-liioa5)bif_enyiilo4]mstyio} benzimi^^^^z^^-l—^^i^^b—ll^.SJ_ikw^^g^o-0

Do roztworu 0,22 g 2-metoksy-1-{(2^/-(1Η-tetraaolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benZim-dazolokarboktylan-7 met ylu w 10 ml metanolu dodano 1,5 ml ^-n NaOH i mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a do pozostałości dadan₀ w_ody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do uzyskania pH 3-4. Powstałe kryształy poddano _rek_ry_sJalizacji z metanoⁱu/chlarofarmu i otrzymano 0,17 g bezb arwnych Iiis¹ o J.J. 208 - 209°C.

Analiza elementarna dla C₂₅Η₁₈N₆0₃ · 0,7 Η₂0 (%)

AbHczono: 0 62^2 H 4,45 N 19,2 4

Stwici'^onono: C 62,81 ^Η 4,0⁵ N ^19,19.

\Vidmo 'H-NMR (^<^0 M Hz,DM SO-d₆) δ : 4,15 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,18 (1H, 6),7,4^07mo z6H, m).

Prny k‘g d XIII 1 Wy t. wulgarne kwasu 2-etyloamino-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyk) k benzi midazo ^-okar^yokJ^o,n)Wk^yo-7

Do πιζ^-όπι 0,52^z 2-eⁱyloam^lna-ⁱ-{l2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazoloka(^r)oky^ylay u-7e (y hi-eóm¹ ζ5ι—Κ- dodang ^1^0^ rmeszanrnę miesaano^krzea ^dgodam^ew80^<lC. Miaszau ^- wę 7ezkcy0b^a yac^^ono ⁴a zucⁿ a, a wg d n^z pozobtnła^zć zakwaszonk ki HCi do ^4 4--⁴. Hiwstak ^l^ry^^k^ł^y ndsączżobi ^diteno ro kiy^nl, z^^j^l z metako^lu^yahloroformn. Onzym9ao 0,^Π⁰3, 4%J ^zez^ya-wnyc^abry aztatów o uK! 242⁰^

Aiahzazk-nt:aynadl9C⁾4H^JlN^rO₂·l,⁽ FUOt⁰^)

ΟΜ^^ο: 0 62/06 H 4,0M N21,35

9twicJ0bono: C Η 5,05 N 21,25

169 451

Widmo Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dć) δ : 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,10 (3H, t), 7,34 -1H, d), 7,44 - 7,68 (5H, m).

Przykład XLIV. Wytwarzanie kwasu 2-propyloamlzo-i-{ [2'-- lH-tetrazolilo^^ifezyIllo-4]metylo} beiizimidazolokarboksylowego-?

W podobny sposób jak w przykładzie XLIII otrzymano z wydajnością 73% tytułowy związek o t.t. 244 - 246°C.

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · 0,5 H,O (%)

Obliczono: C 64,92 H 5,23 N 23,20

Stwierdzono: C 64,79 H 5,27 N 21,08.

Postępując w podobny sposób jak w przykładzie XXXIX wytworzono następujące związki (przykłady XLV - XLIX).

Przykład XLV. Etoksy-1 - {[2'-( 1H-te rrazzo ΠΙο-ΙΟ ii'e n y łilo-4 Jme ey ίο} -beezinndobol okarboksylan-7 (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolezylo-4)metylu

Wydajność 59%, t.t. 122 - 325°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C 29H 24N 6O6 CHCb (%)

Obliczono: C 53,63 H 3,75 N 12,51

Stwierdzono: C 53,32 H 3,58 N 12,24

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,43 (3H, t), 2,11 (3H, s), 4,40 (2H, q), 4,80 (2H, s), 5,58 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,15 (1H, dd), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,63 (3H, m), 8,00 - 8,04 (1H, m).

Przykład XLVI. 2-Etoksy-1-{[2'-(3H-tetraaojilo-5)bifenylllo-4]metylo}b_eZZlmidazolokarboksylaa-7 ayetoksy^,rnztyΊu

Wydajność 38%, t.t. 352 - 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C ₂₇H ₂₄N ₆O ₅ (%)

Atliczono: C 63,27 H 4,72 N 66,40

Stwierdzono: C 63,55 H 4,70 N 36,38

ΥΟΪ01πιο 'H^MR (200 MHz, CDCb) δ _: 1,43 (3H, t), 2,03 (3H, _s), 4,33 (2H, _q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,8 1 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,(43 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,33 - 7,38 (1H , m), 7,53 _z 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Przykład XLVII. 2-Et.oksy-i{[2'-( 1 H-tetraoz0ii0o-5)biieϋtyίilo-4]meio^,ίo}benzOiiM dabolokareoksylaz-7 paoplozyloksy-metylu

Wydajność 60% t.t. 345 - 35O°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C₂₁H₂₆N₆O₅ · 0,2 C₇H₈ (%)

Atliczono: C64,79 H 5,12 N 60,42 ⁶twiybdzon o: C ^64,70 H5^-10 ^{N -}5^,44

Wwdmo ^-NMR^O MHZ⁰ CDCI3) δ : 1,04 (3H, t). 1,44 (3H,t), 2,29 (2H, q) 4,40 (2H, q), H (2H, s), 5,71 ^H, 6 ,C2 (2H ^- δ)^- 6,^^ - 7,14 )3H, m(. 7H0 ((^19.7,3 3- 7,30 (1H, m), ^6^3 - 2,6 s (5H, m)J3,03 - 8,08 ( ⁿrzykłail XLVnL 2-Etoksy-1 -IHAOH-tetrazolilo-Sjbifenylilo^jmetyloJbenzimidazoIokarbokkylon-7 butyry1ok2zπtelyίu

Wy^ba-noś^o36%,t.t. 96 k WtfO.

Anabzn elć r—ntarna cUaC^HCNóOs · 0,4 C₇H₈ (%) ^Azliczono: CófrJS H ⁵2⁹² N M,55

Otwiczdnono: C 66,11 H 5,45 N 14,55

Widmo 'ΗΗΜΜ—,ΙΙΟ MHz, CDCl⁾-δ : 0,85 (3H, t), 1,44 (3H,t), 1,55 (2H, m), 2,24 (2H, qW dlO (2H^- q), 5⁽ 62(2¾ 1), 5,70 (2H, s), ,,5( 32H , d), 6,9( 32H, d), 7,00 21H , ίχ 2^,24 -Ή, m,( 7,38 -7,38((H, m-, 2,5s - 5,71 (2 Η 8,01 0)(H, m(.

ⁿ r z ³ Had ΧΜΧ ⁽ 2l⁴rz^Hsy- 1-3 12'-0 H-¹lrrz8oΠl o-51bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokar^boksy^laa-⁵ izobutyaydokswmetylu

Wy^bdjnoś^o53%^i-.t^{t ο}43 -Μ^9<'^,π ^a^zeto m7ntarna ¹⁴CM^NeOs 0,1 C₇H₈ (%)

AHOcbonoe C64,88 H 5,22 N 60,25 ⁶twic)^dzon o: ^N (515^{88 H 5},^{28 N 3540}

169 451

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,09 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,50 (1H, m), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,51 - 7,63 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m).

Postępując w podobny sposób jak w przykładzie XL wytworzono następujące związki (przykłady L - LII).

Przykład L. 2-Etoksy-1-{ [2'-]1H-tetracsdllo-4Zbifenyjllo-4]metyjo}ben/imidaso)lakarboksylan-4 1 --etoksy karbonyloksy)etylu

Wydajność 44%, t.t. 85 - 87°C.

Analiza elementarna dla C-9H-₈NóOó 0,3 H-O (%)

Obliczono: C 61,98 H 5,13 N 14,95

Stwierdzono: C 62,11 H 5,02 N 14,69

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d), 1,41 (3H, t), 403 -4,22 (3H, m), 4,31 - 4,47 (1H, m), 5,61 (2H, s) 6,62 - 6,72 (3H, m) 6,80 -6 95 (4 H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,97 - 8,01 (1H, m).

Przykład LI. 2-Etoksy-- - { (2'-(1H-tetrazalila-Z)blfenylilo-5]merylo}benzlmida/olokarboksylan-7 1-aceloksyetylu

Wydajność 31%, t.t. 105 - 107°C

Analiza elementarna dla C-₈H-óN óO - · 0,5 H-O (%)

Obliczono: C 62,80 H 5,08 N 15,69

Stwierdzono: C K,— H 4,69 N 15,85

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ : 1,46 (3H, t), 1,49 (3H, d), 4,47 - 4,62 (2H, m), 5,59 (1H, d), 5,83 (1H, d), 6,84 (1H, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11 (1H, t), 7,34 - 7,39 (1H, m), 7,49 (1H, d) 7,53 - 7,61 (3H, m ), 8,07 -8,11 (1H, m).

Przykład LII. 2-Etoksy-1-{[2'--1H-tetrazolllo-5Zbifenylilo-4]merylo}benzimido/olokarboksylan-4 1 -]izopropoksykarbonylaksy)-erylu

Wydajność 33%, t.t. 74 - 47^θC. _

Analiza elementarna dla C30H30N0O- · 1,5 H-O (%)

Oblic/ona: C 61,95 H 5,08 N 15,69

Stwierdzono: C 62,02 H 5,43 N 14,20

Widmo *H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,20 (3H,d) - 1,2- (3H- d), 1, (3H, d), 1 /42 (3H, t), 4,08 - 4,24 (1H,m), 4,34 -4,50 (1H,m), 4,79 (1H, m)- 5,61(211 , m), 6,-2-5,75 (3H, m), 4,24 - 7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,98 - 8,03 (1H, m).

Przykład LIII. Kwas 2-metyloaminO]1-{ [2^z-( 1 H-tetra½olilo-5)bifnnylilo-4]reetylo} ben/imidazolokarboksylowy-4

Związek ten wytworzono w podobny sposób jak w przykładach XXXVI i XLIII.

Wydajność 40%, t.t. 247 - 250°C.

Analiza elementarna dla C-3HI9N7O- · 2,0 H-O (%)

Oblic/ana: C 59,86 H 5,02 N 21,25

Stwierdzono: C 59,99 H 4,89 N 21,36

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCh) δ : 2,94 (3H, m), 5,64 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,42 - 7,63 (5H, m)

W podobny sposób jak w przykładzie XXXIX wyrwar/ono następujące związki (przykłady LIV - LVI).

Przykład LIV. 2-Etoksy-1-{ [2'-]1H-tetra2sdllo-4()bfenyjllo-4]metyjo}benzlmfda/olokcrboksylan-7 cykloheksylokarbaksyloksymerylu

Wydajność 54%, t.t. 140 - 142°C.

Analiza elementarna dla Cl2Hl2N7Ol (%)

Obliczana: C H,^ H 5,55 N 14,47

Stwierdzono: C 65,93 H 5,46 N 14,39

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCl! δ : 1,21 -1,87 (13H, m), 2,20 - 2,32 (1H, m), 4,47 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,27 - 7,40 (3H, m), 7,54 (2H, m), 8,05 -8,09 (1H, m).

Przykład LV. 2-Etoksy-1-{[2^/-(1H-tetrac/lllo-4())ifenyjllo-4]metyjo}benzlmidazolokarboksylan-4 benzalloksymerylu

169 451

Wydajność 47%, t.t. 138 - ^C.

Analiza elementarna dla C32H2óNóO5 · 0,5 H₂O, 0,1 C4H8O2 (%)

Obliczono: C H4,C6 N 14,18

Stwierdzono: C 65,71 H 4,56 N 13,26

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,43 (3H, t), 4,35 (2H, q), 0.60 (Ο s), 5,98 (2H, s), 5.C2 (4H, s), 6,99 (1H, t), 7,09 - 7,14 (1H, m), 7,21 - 7,36 (3H, m), 7,50 - 7,59 (4H, m), 7,90 (2H, d), 8,02 - 8,06 (1H, m).

Przykład LVI. 0-EtcZsz-1 - {[2'-( 1 H-te ϋηζο Hlo-4] me ey-0} beczimi^^^a^ok^ZarboZszlζo-7 (R)-cynamoiloZszmetzle

Wydajność 56%, t.t. W - 147(C.

Analiza elementarna dla C34H2óNóO5 · 0,4 C4H8O2 (%)

Obliczono: C 67,15 H O.0C N 13,27

Stwierdzono: C H4.86 N 13,28

Widmo ‘H-NMR GOO MHz, CDCI3) δ : 1,44 (3H, t), 2.25 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,87 (2H, s), 5,30 (1H, d), 6,84 (Ο d), 5.95 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,31 - 7,57 (10H, m), (1H, d),

8,00 -8,04 (1H, m).

W podobny sposób jak w przykładach XXXIX i XL wytworzono nastepujące związki (przykład- LVII - LIX).

Przykład LVII. 0-EtoZsz-1 - {[2'( 1 H-tetraζollio-5)bii'enyliloM]metylo} benzimidazoOZarboZszlζϋ-C 2zZlopec(ydokaI'bony'ksZszme(y^,lu

Wydajność 54%, t.t. 136 - 138^

Analiza elementarna dla C31H30N óO 5 (%)

Obliczono: C 65,71 H 5.32 N 14,83

Stwierdzono: C 65,59 H 5,33 N 14,67

Widmo ‘H-NMR ^OO MHz, CDCI3) δ : 1,41 - 1,84 (11H, m), 0,61 - 2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q), 5,51 (2H, s), 5,C0 (2H, s), 6,84 (O, d), 6,96 (2H, d), C,00 (1H, t), 7,20 - (1H, m),

7,35 - 7,39 (1H, m), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Przykład LVnI. 2-Ety loamino-1 - {[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifeczlilo-4]metzlo} benzimidazoloZarbcZsylan-C piwaloiloZszme(zle

Wydajność 59%, t.t. 130 - ^C.

Analiza elementarna dla C30H31N7O4 · 7,4 CHCI3 · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C 60.36 H 5,30 N ‘K

Stwierdzono: C 60,00 H 5,O0 N 16,08

Widmo *H-NMR ^OO MHz, CDCI3) δ : ‘,Η (9H, s), 1,20 (3H, t), 3.23 (O, q), 5,50 (2H, s), 5,81 (O, s), 6,80 (2H, d), 5,99 (2H, d), 7,88 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,43 - 7,68 (5H, m).

Przykład LIX. 0-Etyloaoino-(-{[2'--1-tettaaołllo-ί5)--ifeny-ilo-4]mety-o}benzimidazolokarbcZszlan-C 1 --cykloheZsyloZαrbonzloksz-etzle

Wydajność 76%, t.t. 149 - ^C.

Analiza elementarna dla C33H35N7O5 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 42,06 H 5,86 N 15,85

Stwierdzono: C 62,2C H 6,0O N 15,86

Widmo 'H-NMR ^OO MHz, CDCI3) δ : H12 - 1 UUHDH, m), 3,38 - 3,47 (2H, m), 4,4 - 4,59 (1H, 0), 5,51 (2H, s), 6,75 - 6,88 (5H, 0), 7,04 OK ,^7,29 - 7,40 (2H, m), 7,47 - 7,51 (3H, m), 7,21 -7,95 (1H, m).

Przykład LX. 0-Alliloksz-1-{[2'--1H-tetrazolilo-5)-bieenylilc-4]metylo}beczimdαzoloZarbcZszlαo-C metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 0-alliloksz1-[(2'-c2-aαn0ifeoy-llo-4)-moty-ołbeecłmidαzolokαrbokszlan-7 metyle, w podobny sposób jak w przykładzie XXIV.

Wydajność 30%, o t.t. - ^C.

Analiza elementarna dla C2óH22NóO3 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C H 4,88 N 17,67

Stwierdzono: C ^,Κ H 4,71 N 17,68

169 451

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 3,75 (3H, d), 4,58 -4,61 (1H, m), 4,92 - 4,95 (1H, m), 5,18 - 5,48 (2H, m), 5,52 (2H, d), 5,83 - 6,15 (1H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,09 - 7,Π (2H, m), 7,35 - 7,44 (2H, m), 7,47 - 7,60 (3H, m), 8,09 -8,19 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025,760,735.

Przykład LXI. 2-Butaksy-1-{[2'--1H-tetrazolllo-5(bifenylllo-4]merylo}benzimldazalokarboksylan-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych igieł wytworzono, stosując 2-butaksy]1-[2'cyJcnoblfenylilo-4)metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XXIV.

Wydajność 91%, o t.t. 146 - 148°C. Analiza elementarna dla C-7H-óN óO 3 (%)

Obliczono: C 77,21 H 5,43 N 17,42 Stwierdzono: C 67,00 H 5,45 N 17,49

Widmo- H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 0,99 (3H, t), 137- 1,55 (2H, m), ‘74- 1,88 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,41 (2H, dd), 7,57 - 4,61 (2H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020, 750.

Pa z y k ł ad LXII. 2-Butyloammo-1-{[2'-]1H-]etraaolllo-5(blfenylllo-4]merylo}benzlmida/alokarboksylan-4 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 2-butylaaminO]1-[2'-cyjanobifenylllo-4)metylo]benzlmlda/olakcrbaksylan metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XLX.

Wydajność 48%, t.t. 216 - 218°C.

Analiza elementarna dla C-7H-7N7O- · H-O (%)

Oblic/ana: C H 5,85 N 19,63

Stwierdzono: C 64,86 H 5,68 N 19,41 .

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DM^SO-d6) δ: 0,91 (3H-1), ,,5 5 - 143 (2H, m), 1,52 -1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,49 (2H, d), 6,88 - 7,05 (3H- m), 7,18 (1H, dd), 7,42 -7,64 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260,745.

Przykład LXIII. 2-Etylometylaamma]1-{ [--11l-tetrazolilo-5)bifen yido-4 ]metylo} benzlmldo/olakarboksylan-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 2-eI.ylame.tylocmino- 1-[2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]benzlmldczalokarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XXXVII.

Wydajność 54%, t,t, 130 - 136^ (rozkład).

Analiza elementarna dla C-óH--N7O- · 0,6 H-O (%)

Obliczono: C 59,26 H 4,79 N 18,19

Stwierdzono: C 59,04 H4,95 N 18,05

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) &: 1,19 (3H, t), 2,57 (3H, s), 3,22 ,2H- m,- 3,62 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,43 (2H, d), 6,78 - 6,94 (4H, m), 2,33, -^ΙΗ, m), 2,52 (1H, dd), 7,Z7 -2,63 (2H, m), 7,99-8,04 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740.

Przykład LXIV. Kwas 2-(N-etyjoammo)]1-{ [2’-(1H-tetr;2salllo-5)blfenylllo-4]metylo}beπzimidazolokarbaksyO)wy-7.

Tytułowy związek w postaci barwnych kryształów wytworzono, stosując 2-(N-etylometylocmino)-1-{[2’-( 1 H-terra/olila-5)bifenylllo-4]meryla} benzimidίsaolokarboksylan-7 metylu-w podobny sposób jak w przykładzie XLIII.

Wydajność 66%, t.t. 204 - 206°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C--H-3N7O- · 0,5 H-O (%)

Obliczono: C 74,72 H 5,23 N 21,20

Stwierdzono: C 65,22 H5,11 N 21,11

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,13 (3H, t), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, m), 5,54 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,43 - 7,48 (2H, m), 7,53 - 7,67 (2H, m).

169 451

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250,775.

Przykład LXV. Kwas 2-butyloamino-l-{[2'-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]-metylo} benzimidazolokarboksy lowy-7

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 2-butyloamino-1 - {[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XLVII.

Wydajność 67%, t.t. 213 - 216°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H25N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 64,32 H5,60 N 20,19

Stwierdzono: C 64,07 H 5,77 N 20,16

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 0,89 (3H, t), 1,22-1,41 (2H, m), 1,51-1,66 (2H, m), 3,34 - 3,43 (2H, m), 5,65 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 - 7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,40 - 7,67 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340, 1215, 850, 810, 780, 760, 750.

Przykład LXVI. Kwas 2-etoksy-l-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylowy-7

Do roztworu 0,7 g 2-etoksy-l-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu w 10 ml metanolu dodano 5 ml ln NaOH i mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny, po czym odparowano metanol. Wodną pozostałość zobojętniono ln HCl i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z metanolu/chloroformu otrzymano 0,54 g (83%) bezbarwnych kryształów o t.t. 213 - 215°C.

Analiza elementarna dla C24H20H2O3 (%)

Obliczono: C 69,22 H 4,84 N 6,73

Stwierdzono: C 68,98 H 4,89 N 6,71

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 1,42 (3H, t), 4,61 (2H, q) 5,68 (2H, s), 7,01 (2H, d), 7,13 - 7,56 (7H, m), 7,64 - 7,71 (2H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm'¹: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750.

Przykład LXVII. 2-Etyloamino-l-{ [2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksy lan-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 2-etyloamino-l-[2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XXXVII.

Wydajność 63%, t.t. 256 - 258°C.

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 63,68 H5,34 N 20,79

Stwierdzono: C 63,99 H 5,09 N 20,68

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-cU) δ: 1,21 (3H, t), 3,40 - 3,60 (2H, m), 3,63 (3H, s),

5,47 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,98 - 7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42 - 7,66 (5H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm'¹: 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300, 1280,

1250, 1050, 740.

Przykład LXVIII. l-{ [2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo)-2-(2,2,2,-trójfluoroetoksy)benzimidazolokarboksylan-7 metylu

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 210 - 212°C (0,37 g, 77%) wytworzono, stosując l-{[2'-cyjanobifenylilo-4)metylo}-2-(2,2,2-trójfluoroetoksy)benzimidazolokarboksylan-7 metylu (0,48 g), w podobny sposób jak w przykładzie XXIV.

Analiza elementarna dla C25H19F3N6O3 (%)

Obliczono: C 59,06 H 3,77 N 16,53

Stwierdzono: C 59,02 H3,71 N 16,36

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,64 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,37 - 7,41 (1H, m), 7,51 - 7,63 (3H, m), 7,71 (1H, dd), 8,17

-8,22(lH,m).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1180, 1160, 1055,750.

169 451

Przykład LXIX. Kwas --{[2'-7-H-tetriοąoltlo-5)aifenyillo-4]o^etylo{-2-(2,2,2-trΌfluoroetokue)aenątmidazoloiaarboksylowy-7

Tytułowy ąwiąąek w postaci bezaaewnech kryształów o t.t. 204 - 206°C (0,25 g, 88%) wytworzono, stosując i -{[2'-(-H-tetfazolllo-5)bifenelilo-4]metylo}-b-(2,b,b-tróefluoiΌetokse)benzimidaąoloknraokuelan metylu (0,27 g), w podobny sposób jak w przekładzie XT III.

Analtzn elementarza dla C24HI7F3N6O3 · H2O (%)

Obltcąono: C 57,26 H 3,60 N 16,69

Stwierdzono: C 57,09 H 3,59 N 16,72

Widmo *H-NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ : 5,28 (2H, q) 5,66 (2H, s), 6,98 (4H, d), 7,23 (1H, t), 7,44 - 7,68 (5H, m), 7,72 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm-: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740.

Postępując w podobzy sposób jak w powyższych przykładach, w których otrzymana związki 1 - 77, FytForąozo związki or 78 - 163, ta jest związki 1s orzedutnwione w tabeli 2. Stosowane w niej skróty mają zastępujące zzaczezis: Me - metyl, Et - etyl, Pr - propyl, Bu butyl, Pen - pertil, Hex - hetsi^ Hep - hepty^ Ph - fenyl i Tet - tetrazolil.

Ta b s l a 2

Zwią- zek nr	Rlc	r2c	R3c	r4c	r5c	r6c
1	2	3	4	5	6	T
78	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
79	OEt	OMe	H	H	Tet	COOH
80	OEt	NHMe	H	H	Tet	COOH
81	OEt	F	H	H	Tet	COOH
82	OEt	Cl	H	H	Tet	COOH
83	OEt	Br	H	H	Tet	COOH
84	OEt	CF3	H	H	Tet	COOH
85	OEt	H	Me	H	Tet	COOH
86	OEt	H	OMe	H	Tet	COOH
87	OEt	H	NHMe	H	Tet	COOH
88	OEt	H	F	H	Tet	COOH
89	OEt	H	Cl	H	Tet	COOH
90	OEt	H	Br	H	Tet	COOH
91	OEt	H		H	Tet	COOH
92	OEt	H	H	Me	Tet	COOH
93	OEt	H	H	OMe	Tet	COOH
94	OEt	H	H	NHMe	Tet	COOH
95	OEt	H	H	F	Tet	COOH
96	OEt	H	H	Cl	Tet	COOH
97	OEt	H	H	Br	Tet	COOH
98	OEt	H	H	CF3	Tet	COOH
99	OEt	Me	H	H	COOH	COOH

169 451

ToOuIo 2 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
100	OEt	H	Me	H	COOH	COOH
101	OEt	H	H	Me	COOH	COOH
102	OEt	H	H	H	COOH	COOH
103	OEt	Cl	H	H	COOH	COOH
104	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
105	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
106	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
107	NHMe	H	Me	H	Tet	COOH
108	OMe	H	H	Me	Tet	COOH
109	OPr	H	H	H	Tet	COOH
110	SMe	Me	H	H	Tet	COOH
111	OMe	H	H	H	Tet	Tet
112	OEt	H	H	H	Tet	Tet
113	OEt	Me	H	H	Tet	Tet
114	OEt	H	6-fer	nylen	Tet	COOH
115	OEt	6-fet	nylen	H	Tet	COOH
116	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-cyklo-Pr
117	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sec-Bu
118	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Bu
119	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2 OCO-cyclo-Bu
120	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Fen
121	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-i-Pen
122	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2 OCO-sec-Pen
123	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Hex
124	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sec-Hex

169 451

Tabela 2 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
125	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Hep
126	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCOCH2Ph
127	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCOEt
128	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Pr
129	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Pr
130	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pr
131	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Bu
132	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Bu
133	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sec-Bu
134	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-tert-Bu
135	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyclo-Bu
136	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Pen
137	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Pen
138	OEt	H	H	H	Tet	COOCH (M€-) -OCO-sec-Pen
139	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pen
140	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Hex
141	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Hex
142	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sec-Hex
143	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Hex
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Hep
145	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Et)-OCO-n-Pr
146	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Pr)-OCO-n-Bu
147	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(iPr)-OCO-n-Pr
148	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-Ome
149	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Pr

169 451

Tabelo 2 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
150	OEt	H	H	H	Tet	COOCH (Me) -OCO-O-i-Bu
151	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-sec-Bu
152	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Pen
153	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-i-Pen
154	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pen
155	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Hex
156	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
157	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hep
158	OMe	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
159	OPr	H	H	H	Tet	C00CH20C0-tert-Bu
160	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
161	OPr	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
162	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
163	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-O-cyklo-Hex

Przykład LXX. Wytwarzanie 2-karboksy-3-aiiaobenzoesabu etylu

Mieszaninę 35 g kwosu 3-mtroftalowega i 300 ml etanolu zawierającego 20 ml stężabeya kwosu siarkowego refluksowono przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozosJałaść wlano do 700 ml zimnej wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i poddano wytrząsaniu z wodnym roztworem K2CO3. Warstwę wodną zakwaszono kwasem solnym i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 29 g (74%) produktu, który użyto w następnej reakcji bez oczyszczania.

Widmo 'Η-ΝΜΗ (90 MMz, CDCI3) δ : 1,43 (3M, t), 0,40 (2M, q), 7,70 (1Η, j), 8,40 (2M, d), 9,87 (1Η brs).

Widmo IR (nujol) cm’: 1785, 1535, 1350, 1300, 1270.

Przykład LXXI. Wytwarzanie 2OJaul.aasykaϊ'bc>nyloamma-3-mtrobenzaesanu etylu

Mieszaninę 23,9 g e-karboksya3-nitrobenzaesanu etylu i 12 ml chlorku Jionylu w 150 ml benzenu refluksawabo przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zotężoba do sucha. Uzyskany chlorek kwasowy (26 g, wydajność ilościowa) rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu. Roztwór wkroplabo do mieszaniny 9,75 g azydku sodowego w 20 ml DMF i całość intensywnie wymieszano. Mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml mieszaniny eter/heksan (3 : 1) i 250 ml wody, przy czym nastąpił rozdział na dwie worsJwy. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono po czym odparowano rozpuszczalnik.

PazasJałość rozpuszczono w 200 ml t-butanolu i roztwór stopniowo ogrzano mieszając i następnie refluksawano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zwężono pod próżnią i otrzymano 30 g oleistego produktu.

Widmo Ή-ΝΜΗ (90 MHz, CDG3) δ : 140 (3H, t), 1,53 (9Η^), 4,43 (2Η, q), 0,e3 (1Η, t), 8,03 - 8,27 (2Η, m), 9,70 (1Η, brs).

169 451

Widmo IR (substancja czysta) cm’: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.

Przykład LXXII. Wytwarscnie 2-(2^/-cyjanabifenylllometyloammb]-3-mtaobenzoesanu metylu

Mieszaninę 5 g 2-(2'-cyjanobifenylilametylacmmo]-3-mrrobenzoesanu etylu i 1,62 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) w 50 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Mieszaninę makcc/yną zatężono, a pozostałość wlano do 100 ml nasyconego wodnego rastwaau NcHCO3, i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym zatężano do sucha i uzyskano kryssrały.

Po rekrystalizacJi z octanu etylu/heksanu otrzymano 3,98 g (83%) Jasnażółrych kryształów o t.t. 106- 108°C.

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCh) δ : 3,81 (3H, m), 3,97 (2H, bas), 4,23 (2H, s), 6,40 (1H, bas), 6,88 - 6,91 (2H, m), 7,34 - 7,55 (7H, m), 4,yz (1H, dt, J=1,2, 7,7Hz, 7,77 (1H, dd, J=1, 4,8Hz).

Widmo IR (KBa) cm⁴: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.

Przykład LXIII. Wytwarzanie 2-[[2’-cyjanoblfenylllo-4)metyloemmol]l3-13-erylorioureldo)benzoescnu etylu

Mieszaninę kH g 3-ammo-2-[(2^/-cyjanobifenyllla-4)-reetyloamma]benzoesanu etylu, 1,5 mm iz/lioayjaaiaαu etyta i i metaanlu mieezzcn w -ει^ει^υ^ ppOkaowet ppaze 3 ddh Mieszaninę reakcyjną aozpuszcsono w actcnie etylu, roztwór przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano do sucha i uzyskano kryształy.

Po aeklajjializzchJl z octanu etylu/heksanu otrzymano 1,92 g (91%) jasnożółtych kryształów o t.t. 108-1 —C.

Widmo 'H-NMH (200 MHz, CDCh) δ : 1,15 (3H, t), 1,40 (3H, t), 3,50 - 3,70 (2H, bas), 4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,07 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,19 - 7,24 (1H, m), 7,38 - 7,53 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,72 - 7,47 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,29 (1H, ba s).

Widmo IR (KBa) cm-: 3375, 3320,3150,2975,2220, 1740,1680, 1540,1510,1450, 1300, 1225, 1180, 1150, 470, 750.

Przykład LXXIV. Wytwcazanle 2-](2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-3-(2-propyloriouaedla)benzoesαnu etylu

W podobny sposób jak w przykładzie LXXXIX, stosując 1,6 g 3-ammo-2-[(2'4jyjαnabifenylila-4)metyloamina]benzoesanu etylu, 1,5 ml lzarlocyJanlanu propylu i 1 ml etanolu, otrzymano, 2,0 g (98%) żądanego związku w postaci- żółtego syropu.

Widmo *H-NMH (200 MHz, CDCI3) δ : 0,88 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48 - 1,67 (2H, m), 3,42 - 3,68 (2H, ba s), 4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,13 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,36 - 7,53 (6H, m), 4,74 (1H, dt), 7,73 - 4,74 (1H, m), 4,97 (1H, dd), 8,20 - 8,40 (1H, ba s).

Widmo IR (substancja czysta) cm- 3325, 3175, 2770, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760.

Przykład LXXV. Wyrwarscme 2-[(2'-cyjanoblfenylllo-4)mejyloemlaπ]l3-(3-metylotlouaedla)benzoesanu metylu

Ten związek o t.t. 152 - 155°C wyrwarsano z wydajnością 86% w podobny sposób jak w przykładzie LXXXIX.

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCh) δ: 3,05 - 3,07 (3H, ba s), 3,92 (3H, s), 4,58 (2H, d), 6,04 - 6,08 (1H, ba s), 6,77 (1H, t), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,39 - 7,52 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 8,28 (1H, br s).

Widmo IR (KBa) cm-: 3375, 3175,2220,1680,1590, 1540, 1500, 1480, 1450,1435,1265, 1230, 1190, 1145, 1050, 830, 760, 740.

Przykład LXXVI. Wytwarzanie 2-[(2’-cyjanobifenylllo-4)metyloamiaπ]-3-metoksykaabonyloaminobenzoesanumetylu

Do 10 g 3-amlna-2-[(2'-cyjanobifenylila-4)metyloammo]benzoesanu metylu w 50 ml pirydyny, w trakcie mieszania i chłodzenia lodem, w^oplono 9,0 ml chloromrówczanu metylu.

169 7yl

Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym ją batężdzd( a pozostałość wyekstrahowano octozem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octaz etylu/heksozu i otrzymano 10,5 g (00%) jaszożółtych o t.t. 3 33 - 3 15^ON.

Widmo ¹ H-NMH (m MHz, NDNb) δ : 3,80 (3H, s), 3,83 ^Η, s), 4,31 (M, d), 6,29 -1H, brs), 7,09 -3H, t), 7,40 - 7,80 (10H, m), 2,39 (1H, d).

Przykład LXXVII. Wytwarzanie 2-[(4'-cyjanoeleen9lllo-4)metyjoarrndol-3-nttrobenzoesanu metylu

Do roztworu 184 g 4-butoksykoabon9ldαmtno-7-nltadeenzoesanu metylu w 10 ml acetonitrylu dodano roztwór 3,9 g bromku 4-(2'-metoksykarbonyίobifenylilo-4)met9lu w 5 ml acetonita9lu i 0,88 g węglanu potasowego i mieszaninę reakcyjną aefluksdwand przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i wodą.

Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej no żelu krzemionkowym. Uzyskany josnożółty syrop rozpuszczono w 30 ml etanolu i do roztworu dodano 4 ml 20% roztworu kwasu solnego w etanolu.

Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez D godziny i potem zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octozie etylu i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO- i wodą, wysuszono i odparowano. Otrzymano 1,39 g (53%) żółtego syropu.

Widmo * H-NMH (200 MHz, NDCb) δ : 3,63 (3H, s), 3,69 (3H, s), 7,41 -2H, d), 6,72 (3H, t), 7,30 (4H, d), 7,78 (3H, dd), 7,42 (1H, dd), 7,53 (3H, dd), 7,82 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 8(32 (3H, dd).

Przykład LXXVIII. Wytwarzanie 7-anlzo-2-[(4'-met:oksykarbon9loeifenyiljo-4)metyloamino]eenzoesanu metylu

Tytułowy związek jasnożół^tego syropu wytworzono z wydajnością 79% stosując 2124πetoksydarbonyldbiienylllo-4)metyloarn,dol-3z^itIΌeezzdesanu metylu, w podobny sposób jak w przykładzie II.

Widmo ¹ H-NMH (200 MHz, NDNb) δ : 7,67 (3H, s), 7,80 -3Η, s), 7,0H 82H, ers), 4,22 (2H, d), 6(70 -1H, brs), 8(82 - 6,94 (2H, m), 7,23 - 7,74 (7H, m), 7,53 (1H, dt), 7,79-7,83 -1H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm'1 3750( 3360, 2970, 3730, 1700, 1470, 3482, DH, 1440, 1290, 1250, D00, 770, 750.

Przykład LXXXIX. Wytwarzanie 2--4-Ze-mπίofeeylo)benzonltr9lu

Mieszaninę 32g 2--4-Zeamometyίofenylo)eenzdnitrylu i 26 g wodorowęglanu sodowego w 150 ml dwunetylosulfotlenku ogrzewazo w 120°N przez 5 godzin w trakcie mieszania. Po dodaniu wody mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą wysuszono i zatężono, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu kazemlonkdwym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z chloroformu/eteru izopropylowego otrzymano 5,77 g (83%) bezbarwnych igieł.

Widno ¹ H-NMH (200 MHz, CDNb) δ : 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,67 - 7,87 ^H, m), 8,00 8,05 (2H, n), 10,30 (1H, s).

Przykład LXXX. Wytwarzanie 4-(4-zminometyίofenylo)benzonltr9lu

Mieszaninę 32 g 2-(4-Zeamometyίofenyld)benzozitaylu i 15 g ftalinidku potasowego w 200 ml DMF mieszano w 70°C przez 5 godzin. Po dodaniu wody mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/eteru izopropylowego i otrzymano bezbarwne kryształy. Do zawiesiny tych kryształów w 500 nl metanolu dodano 10 nl wodzionu hydrazyny i mieszaninę refluksowano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, o pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór prznyto 3n NaOH i wodą. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono do sucho. Otrzymano 34,2 g (93%) krysztołów.

Widno ¹ H-NMH (200 MHz, NDNb) δ : 156 (2H, 3,88 82H, s), 7,27 - 7,78 (8H, n).

169 451

W poękbny sposób jak w podanych wyżej przekładach wytwkrzozo następujące związki:

1-((-byjaaz0ifenylllk-4)metylo]-b-mn-folinnkeezimidazoikkatboksylanu-7 metylu

Widmo 'H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,37 - 7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'b2225, -15, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220,1130, 1120,1010, 860, 770, 760, 750.

1-[(2'-cyjanobifezyillo-4)metylor-2-plpetr'dyⁿobenzimldazklokarboksylaz-7 metylu o t.t. 119- 121°C.

Widmo ¹ H-NMH (200 MHz, CDCls δ : 1,62 - 1,77 (6H, m), 3,31 - 3,36 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35 - 7,49 (5H, m), 7,56 - 7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm-: 2225, -20, 1530, 1445,1410, 1385,1305, 1285,1265, 1250,1130, 1110, 770, 750.

1-((2'-byjankbifezel1lk-4)metylkr(2-btoksybeezimidazklkkatUoksylan-7-etylu

Widmo Ή-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 2220, -20, 1550, —80, 1430, 1280, 1245, —D, 1040,760,740.

- {[2'-( (H-tbt -abotllo-5(bikb5yii1y-4]me(κra-y} mor2olikcbenzlmtZzza1okz-boksylkSyd metylu o t.t. 163 - 167°C.

Analiza elementarna dla C27H23N7O3 · 0,6 CHCb (%)

OUIIczozo: C 58,45 H 4,55 N 17,29

Stwierdzono: C 58,66 H 4,36 N —,54

Widmo ¹ H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,44 (2H, m), 6,62 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,43 - 7,30 (2H, m), 7,35 - 7, 61 (2H, m), 8,08 - 8,13 (1H, m).

Widmo IR (KBr)cm-: -30, 1600,1530, —55, —20,1405, 1280, 1260,1120, 1110,1000, 760, 750, 740.

1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-b-5ipetcdęeo0eyzimidazolkkarboksylan-7 metylu o t.t. —6 - 150°C.

Analiza elementarna dla C 2sH 27N 7O 2 1 0,6 CHCb (%)

OUIIczozo: C 58,72 H 4,76 N 16,64

Stw1etdzkzo: C 58,69 H 4,66 N 16,75

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 1,72 (6H, brs), 3,11 (4H, m), 3,61 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,80 (2H, d), 6,89 - 6,96 (2H, m), 7,28 - 7,37 (2H, m), 7,56 - 7,64 (2H, m), 8,01 -8,06 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: -15, 1600,1530,1450, —20, 1415,1405, BOO, 1280,1260,1240, 1215, 1130, 770, 760, 750.

Kwas 2-piperydyzO(1-{[2'(1H-tetl[ca;klllo-5)bifenylilk-4]metteo}benzim1dazolokarbokselkwy-7 o t.t. 215 - 218°C.

Analiza elementarna dla C27H25N7O2 · 0,5 CHCb (%)

OUIIczozo: C 61,25 H 4,77 N 18,18 Stwierdzono: C 60,93 H 4,70 N 17,90

Widmo ¹ H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 1,65 (6 H, Uts), 3,24 (4H, Urs), 5,46 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,17 11H, t), 7,42 - 7,48 (2H, m), 7,54 - 7,76 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 1685, 1530, —50, —40, —20, —00, 1285, 1270, 1245,750,730. Kwas 2-morfolino-1-{ [2'blH-Γtrazz0lio-5)bifenyeli(--4jπ^ettyolbenzia^idazoloSare>oSsyloyve^,-7 o t.t. 202 - 206°C.

Analiza elementarna dla C26H23N7O3 · 0,6 CHCb (%)

Obl1czozk: C 57,76 H 4,30 N —,73

Stwierdzono: C 57,55 H 4,25 N —,66

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCb) δ : 3,24 (4H, Uts), 3,76 (4H, brs), 5,36 (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,41 - 7,70 (6H, m).

162 451

Widmo IR (OBr) cm’¹: 1690, 1535, 1460, 1450, ^^27, 1410, ^290, 1260, 1245, 1120, 760,

740.

2-EtoZsH- 1 - {[2'-( 1 H-tetrazolilo-Sjbifeczlilo^joetylo} beczlmldazolokrrbok-ylc8-7 2zZlcheksylokszZζrboczloZszoe(zle o t.t. 176 - 177^ (rozkład).

Analiza elementarna dla C 32H 32N óO ó (%)

Obliczono: C 62,42 N

Stwierdzono: C 62.16 H 0.42 N

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC13 δ : 1, 14 - 1,86 (13H, o, 4,48 - 4,58 (3H, o), 0,53 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), (1H, t), 7,37 - 7.42 (O, m), 7,52 - 7,64 (3H, o), 8,75 -8,09 (1H, m).

Widmo IR (OBr co’: 1750, 1730, 1500, 14U0, 1430, 1280, 1235, 1210, 1030, 1000, 220. 950. 750.

0-E(cZsz-1 - {[2'-( 1 H-(e(rζoolilo-5)bifeczlilo-4]oe(zlo} beczimidazolokarbok-ylnn-C 2zZlopentcZsyZαrbonzloZszoe(zlu o t.t. 142- 144°C (rozkład).

Analiza elementarne dlz C 31H 30N óOó (%) Obliczono: C H 5>12 N 14,42 Stwierdzono: C Κ,Κ H0,13 N ^^,41

Widoo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,43 - 180 (11H, o), 4,02 (2H, q), 4,94 - 5,70 (1H, o), 0,52 (O, s), 0,76 (O, s), 6,87 (2H, d), 7,70 (Ο, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 746 (O, o), 7.00 - 7,62 (3H, o), 8,05 - 8,79 (1H, o).

Widoo IR (OBr) co’¹: 1750,1730,1550,1480,1430,1280, 1240,1O(0,1035,1010,1000, 957. 750.

2-EtoZsy-1 - {[2^( 1 H-tetrzzoliloZójbifeczlilo^oetzlo} beczimidazolokrrbok-ylc8-7 2zZlopropzlooe(cZszkarboczloZ-zmetylu o t.t. 147- 14,^ (roz-ład).

Analiza elementarna dlz C30H28NóOó · 0,1 H2O (%)

Obliczono: C 63,17 H 4,98 N

Stwierdzono: C 63,00 H 4,77 N

Widoo 'H-NMR (270 MHz, CDC13 δ : 0,17 - O^ (2H, o), 7,47 - O^ (O, o), 0,93 1,79 (1H, o), 1,46 (3H, t), 3,86 (2H, d), 4,45 (2H, q), 5.52 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,84 (O, d), 5,2C (2H, d), 7,06 (1H, t), C,71 - 7,40 (2H, o), C.05 - 7,60 (3H, o), 8,03 - 8,08 (1H, o).

Widoo IR (OBr) co’: 1730,1550,1475,1430,1280, 1060, 1040.1O30, ΠΟΟ, 1030, ^020, 950, 750.

0-E(cZsz-1 - {[2'-( 1 H-tetrzzolilo-iójbifecylilo^oetylo} beczl0iidazolokrbCok-ylc8-7 izcprcpokszZarbonzloZszmetzle ό t.t. 142 - 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H28NóOó · 7,5 H2O (%)

Obliczono: C 61, 59 H 5,17 N

Stwierdzono: C 51,82 H0,17 N

Widoo ‘H-NMR (200 MHz, CDCh) δ :1,19 (6H, d), 1,46 (3H, ^j>, 4,49 (2^, q), 4,73 4,86 (1H, m), 5,50 (2H, s), 5,75 (2Η, s), 6,86 (Ο d), 6.70 (2H, d), 7,09 (1H, 0, 7,35 - 7,41 (2H, m) 7.05 - 7,61 (3H, o), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widoo IR (OBr) co- ΕΠΟ, 1745, 1550,1480,146^^ 1430,1280, (040,1O10> ^OJOO, 1010, 750.

2-EtoZsy-1 - {[2'-( 1 H-tetrzzolilobójbifecylilo^oetylo} beczimidazolokrrbok-ylc8-7 1-(cyklobetoZszZarboczloksz)-etzlu o t.t. 95 - 97^ (rozZłzd).

Analiza elementarne dla C31H20N6O3 · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C H0,08 N 12,0(

Stwierdzono: C 63,18 H0.09 N 13,89

Widoo *H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 042 (OH, 0),4,31 -4,54 (0H,m),4,71 4,85 (1H, m)) 5,55 , 5,75 (^3^, m), 6,71 ((H, q)) 6,,0 ^H, d)) 6,93 (^3^, dZ 7,03 0H, 0, 7,27 7.24 (1H, m)) ,^3^ , -,33 OH, mZ 7^» , -,66 ^H, m)) ,,01,8,08 OH, n)

Widoo IR (OBr) co’: 1760, 1730, 1500. 1470, 1430, 1280, ^240, 1070, 1035, 220,750. 0-EtoZsH-1-{[2^/-8(2i-ttOrazoOlio--8)bli'eπylilo-41met.y'lc>}boczioidαzoloZarboZsylαn87 1i7-pentoksykarbocy^,ksZsz)-e(y'le o t.t. 86 - 88°C (rozkład).

169 451

Analiza elementarna dla C3-H34NóOó 0,3 H-O (%)

Obllczana: C 73,73 H 5,77 N 13,91

Stwierdzono: C 63,56 H 5,73 N ^^,91 widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 0,75 - 0,87 (6H, m), 1,39-1,61 (10H, m), 4,27 4,57 (3H, m), 5,65 (2H, s), 6,73 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,17 - 7,21 (1H, m), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,51 - 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm- 1760, 1730, 1550, 1480,1460, 1430, 1390, 1350, 1280,1240,1040, 1035, 990, 900, 750.

Przykład LXXXI. Wytwolrzcnie krystalicznego 2-etoksy]1-{ [2^/-]1H]tetaczollla-Z)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-]cykloheksyloksykarbonyloksy)erylu

2—Eraksy],] {[2'--1H-tetrazollla-]>(bifenyllla-]^]metylolbenzimlda/olakarboksylan-7 1 -]cykloaeesyloOsyyaaaoanloksy y etyta zwykte oozy yzzza -żę metodą ehromatograCil kotomnowej na żelu krzemionkowym, wyeluowcne frakcje zctężc się do sucha i otrzymuje się bezpostaciowy proszek. Proszek jest nietrwały, będąc wacżliwy na ciepło i jego produkcjajest kłopotliwa. Dla rozwiązania tego problemu przeprowadzono wiele prób krystalizacji tego związku i odkryto krystaliczną postać typu C. Nieoczekiwanie krysztcły typu C okazały się trwałe, będąc niewrażliwe na ciepło i mogą być dogodnie wytwcascne.

Kryształ typu C związku tytułowego mc następujące odległości międzypłaszc/yznowe wzaażone w 10' , pa/y czym w ncwicsazh padcna natężenie wiązki ugiętej: 3,5 (średnie), 3,7 (słabe), 4,0 (średnie), 4,1 (słabe), 4,3 (słabe), 4,4 (średnie), 4,6 (średnie), 4,8 (średnie), 5,1 (średnie), 5,2 (słabe), 6,9 (słabe), 7,6 (słabe), 8,8 (średnie), 9,0 (silne), 15,9 (słabe). Fig. 1 przedstawia dyfaagaam rentgenowski lego kryształu (metoda pras/kowc). Fig. 2 przedstawia widmo kryształu typu C w podczerwieni (pastylka KBr), przy czym charakterystyczne pasma absorpcji (maksimum) pojawiają się przy 2942, 1754, 1717, ^^15, 1549, 1476 1 750 cm''. Temperatura topnienia kryształu typu C wynosi 158 - 166°C (rozkład). Fig. 3 przedstawia różnicowy kays/tcłu C, uzyskany przy użyciu kaloaymetau skaningowego.

2-Etoksy'1 - {[2'-( 1 H-terrc/olllo-Z)blfen yhlo-4]metylo} benzimidazolo0arbkZjylnl--7 1--cykloheksyjoksykarbonyloksy)etylu w postaci kryształów C ma wiele zalet, na przykład większą trwałość termiczną i użyteczność praktyczną, mniejszą zawartość ao/pus/z/alnika pa/asrałego w kays/rαłach oraz przynosi kaa/yśzl przy wyrwaa/cnlu przemysłowym i zastosowaniu klinicznym, a także efekty ekonomiczne. Zatężoną pozostałość, proszek bezpostaciowy i/lub kryształy, z wyjątkiem kryształów C tego związku jako docelowego produktu, miesza się w odpowiednim aa/pus/c/alnlku dla wytwar/enlc żądanych kayszralów typu C. W przypadku gdy kryształy typu C nie powstają, można dodać niwielką ilość kryształów typu C jako kryształów /αs/c/eplaJących dla wywałanic kaystcli/acJi.

Przykłady takich rozpuszczalników nie są ogrcnic/ane, o ile umożliwiają one uzyskanie kayszralów typu C, ale należą do nich niższe alkohole (np. metanol, etanol, i/opaopαnol irp), mies/anlna niższego alkoholu i wody oraz mies/aninc niżs/ega alkiloketonu (np. acetonu itp.) i wody. Ilość ssosowanych me jest ograniczona, lecz praktycznie na 1 część wagową kryształów stosuje się 2 - 30 części wagowych ro/pus/c/alnika. Stosunek niższego alkoholu do wody lub niższego alkilaketonu do wody nie jest ograniczony, lecz korzystnie wynosi 4:1 do 1:1. Temperatura, w której prowadzi się mieszanie, nie jest ograniczona, lecz no ogół wynosi od -5 do 40°C, korzystnie 0 - 25^OC.

Gdy związki o wzorze 1 stosuje s^jcko środki lecznicze w leczeniu chorób krążenia, rckich jak nadciśnienie, choroby serca, udcry, choroby nerek itp., to można je stosować w postaci następujących.

A. Kapsułki (l)K.was2-etoksy-1-{[2'-]1H-tetrazoiila-5)-blfenylilo-4]meryla} benzimi-

dc/alakarboksylowy-7	10 mg
(2) Laktoza	9(0 mg
(3) Celuloza daobnokaystcliz/nc	7(0 mg
(4) Stearynian magnezowy	10 mg
Masa jednej kapsułki wynosi	110 mg

169 451

8^ο6ζ1Ζ1 (1), (2), (3) i połowę składzik- (4) miesza się i uraząluje. Do uranąlotu dodaje się resztę składniko (4) i mieszonizą zopełnio się koztąłZl B. Tabletki żelatyzowe (1)KHas 2-6Κ^ι-1-{ [2'-- 3H-terrazolild-5)-aifenyllld-44meryl^o}Oenylmdozdlokar0oksylowy-8 10 mg (2) Laktoza 3:5 mg (3) Skrobia kukurydziana 150 mg (4) Celuloza droOnokrystollyzza 30 mg (5) Stearynian magnezowy 5 mg

Masa jednej kapsułki wynosi 230 mg

Skłodniki (1), (2), (3) 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.

C. Preparoty do wstrzykiwania (1 )Sól dHąsodoHal-Zwasą 2-mety lotio-1 - {[2'-( 1 H-tetrazoll(o-3)binenyllld-4]-mnrylo(boezimidazdlokor0oZsyloHeuo-7 10 mg (2) Izozyt W0 mg (3) Alkohol Oenyyldwy 20mg

Jedno ampułka ‘—1^0 roztwór w ilości 1 ‘0 mg

Składniki (1), (2), i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych. D. Kapsułki (1 )9-Etoksya 1 - {[2'-( 11H-tce trao lilo-5 )-b ifeny h 1 o-4 4r^^e^ ło} 0enylmldayolu

-1(al'boZsyΊan-8 1--cykloheksyloksyZarOdzyloZsy)-ety]u 10 mg (2) Laktozo 90mg (3) Celulozo droOnokrystallyzza 70mg (5) Stearynloz magnezowy 10 mg

Masa jednej Zopuąłkl wynosi 110 mg

Skłodniki (1), (2), (3) i połowę składzika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mlesyanlną napełnia się kapsułki żelatynowe.

E. Tabletki (1) 2-Etoksy-1 - {[9'-alH-tetrazolllo-5)-aifenylllo-44meryło}0enylmidazdldkar0dksylan-7 1-acykloheksyldksykorOozyloksy)-etylu lOmm (2) Laktozo 33 mg (3) Skrobia kukurydziana l— mg (4) Celuloza droOndkrystallyyna 30 mg (5) Stearynlon magnezowy 5 mg

Maso jednej tabletki wynosi 230 mg

Składziki (1), (2), (3), 2/3 składzika (4) i połowę składnlko (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składzików (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prosowoniu.

F. Preparoty do wstrzykiwania (1)8ól dwusodowo kwasu 9~etoksy-3-{ [2’--1 H-tetrazolllo-3)0lfenyllio-4]Inntyyo}Oenzimldαzolokariooksyiow'ego-8 H mg (2) Inono 120mg (3) Alkohol benzylowy 20mg

Jedno ampułka zawiera roztwór w ilości ID mg

Składniki (1), (2), i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do HstrzykiHazia i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.

169 451

R^b cMCJ-O

Ar^NVva-_D1o

R¹¹

Wzór 1' p2

2c

Wzórlr

->3c

R^Scr5_C

Wzór 1s

ch₃ o Cj o cooch -oćo<3 cooch₂a^

Wzór 26 CH3

Wzór 27

COOCROCO^) COOCHOCO^Z)

Wzór 28 Wzór ₂₉

COOCHCH^Q C00CH20C0-<3

Wzór 30

Wzór 31

169 451

Wzór 4 Wzór 1e

Schemat 1

Wzór 1f Wzór 19

Schemat 3

Wzór 1h

Wzór 1

Schemat 5

169 451

R²

Wzór A 'N-CS-NHR¹

H

Wzór 6

Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9

H

NCOOR³

NO2

Schemat 7

169 451

R² R² śH

Wzór 14 R H , rok^NCOOR³ I (AJ <9©·νο₂

Wzór 11 _

Wzór 15

Związek o wzorze 4

R (A)

Wzór 16 ^NH₂ 'N0₂

Wzór 13 R²

OHC<>X-© o ^Wr;⁷ f* C-(CH₂ki-O-X-O

Wzór 18

Wzór 19

₂)n ~CjAX Schemat 8

Wzór 4

Wzór 20 Wzór 5a

Schemat 9

H/WS> ^R,2-<9^Br'^M9

WWCHO__ (AWH-N<H> -ŚH©oMe -^OMe

CHO I.NHjOHHCI O© r^-O-^ ^; ' - Z-wązek o wzorze 5a'

Wzór 21 Wzór 22

Schemat 10

R² R²

ZCH₂<©9§> — NC-CH₂©-X^

Wzór 5a

Wzór 23

R²

EtOOC-CH2<g>-X-Q>

Wzór 24

R²

HOH£-CH₂-©>-X -g>

Re. Wzór 25

Wzór 5b

Schemat 1

169 451

Fig .1

2Θ

Fig . 2

169 451

Fig.3

minu'

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 6,00 zł

Claims (66)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R¹ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorowa, R² oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub C1-4- alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza O, 1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R,R2 A, n, X mają wyżej podane znaczenie lub ewentualnie jego sól, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej a) związek C (OR‘)4, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; b) mieszaninę (1) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwumetylowy i bis(imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R-O+BF4- w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; c) mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R-Z, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i d) mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R’ w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i (2) środka desulfuryzacyjnocyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze r4 -Z, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę Ci-alkilową i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową w związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR-4, R-O+BF4, R-Z lub S=C=N-R*, w których R‘ oznacza ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, a Z ma wyżej podane znaczenie.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR-4, R-O+BF4, r1z lub S=C=N-R1 w którym R1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub cykloalkil, ewentualnie podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atom chlorowca lub C1-4- alkoksyl, a Z ma wyżej podane znaczenie.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR-4, R-O+BF4, r’-Z lub S=C=N-R*, w których R1 oznacza C 1-5-alkil lub C2-5-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub Ci^-akoksylem, a Z ma wyżej podane znaczenie.
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR-)4, R13O+BF4, Ri-Z lub S=C=N-R- w których R- oznacza prosty rozgałęziony alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla, a Z ma wyżej podane znaczenie.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR-4, R13O+3F4,, Ri-Z lub S=C=N-r3 _w których R¹ oznacza alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub Ci-4-aakoksylem, a Z ma wyżej podane znaczenie.
7. 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach CfOR¹)?., R13O+3F4,, Ri-Z lub S=C=N-Ri, _w których R¹ oznacza alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla, a Z ma wyżej podane znaczenie.

   169 451
8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje się związki o wzorach C(OR')4, R^I3O⁺BF4„ r1z lub S=C=N-R1 w których R¹ oznacza aryl stanowiący fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C 1-4-alkoksylem lub Ci-4-alkilem, a Z ma wyżej podane znaczenie.
9. 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR’)4 , RI3O+BF4,, Ri-Z lub S=C=N-lR, w których R1 oznacza aryloalkil stanowiący fenylo-C| —-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C 1-4-alkoksylem lub Ci-4-alkilem, a Z ma wyżej podane znaczenie.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R“ oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, karboksyl ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, a A, R, n i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R² oznacza tetrazolil, a A, R, n i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a A, R2 X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D oznacza hydroksyl lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a A, R², X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, C-s-akoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, C1-6-dl^(o^.s^^;lem, grupą C1 -6-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem w rodniku alkilowym, albo grupę o wzorze -COH(R⁷)COOR⁸, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla lub cykloalkil o 5 -7 atomach węgla, a R⁸ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkil o 5 -7 atomach węgla, C 1-3-aIkil podstawiony ewentualnie arylem lub cykloalkilem o 5 -7 atomach węgla, C 2-3-aUkenyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 -7 atomach węgla, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkoksyl o 5 -7 atomach węgla, Cr3-dkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, C2-.3-dlkt^ip/loksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a A, R2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CD-D', w którym D' oznacza hydroksyl, Cr6-.dkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, C1-6-dlk(d^.s:ydlem lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem w rodniku alkilowym, C2-3-dkt^ip^'loksyl ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym arylem w rodniku alkenylowym lub grupę o wzorze COH(R7)COOr⁸, w którym r7 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1-6-a!kil, a r8 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6-atkil, C5-7-tykloalkil, Cu^^Ukil podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C5-7-iykkoalkilem, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony Cr6-alkoksyl, C5-7-cyHoalkoksyl, C1-3-Ukoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C 5-7-; y kkoa! kil em albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a A, r2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza karboksyl ewentualnie w postaci soli lub anionu, a A, r2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.

    169 451
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-OCH(R7)COOR^b, w którym R⁷ oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci---alkil, a R⁸ oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-6-alkil, C5-7--:ykloalkil, ewentualnie podstawiony fenyl, prosty lub rozgałęziony Ci---aakoksyl lub C 5-7-lykkoalkoksyl, a A, R2 X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub acylową albo ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a A, R, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie zawierający oprócz grupy R dodatkowy podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca,^rupę nitrową, cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę o wzorze -W-R¹', w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo grupę karbonylową, a R¹³ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil, grupę o wzorze --CH2)p-CO-D, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a p oznacza 0 lub 1, tetrazolil ewentualnie zabezpieczony niższym alkilem lub acylem, oraz ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a R, R², X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony tylko grupą R, przy czym R, r2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
21. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym X oznacza wiązanie chemiczne, C—udkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, albo grupę -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -SCH2 lub -CH=CH-, a A, R, R2i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
22. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą, fenylową, a A, R, R2i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
23. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek C(OR’)4, w którym R¹ ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub mieszaninę (1) środka korbonulującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwuetylowy i bis(imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R¹3 O+BF4-, w którym R¹ ma znaczenie podane w zastrz. 1.

    .
24. 24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze r1z, w którym R¹ ma znaczenie podane w zastrz. 1 a Z oznacza atom chlorowca.
25. 25. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że stosuje się mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R' w którym R¹ ma znaczenie podane w zastrz. 1 i (2) środka desulfuryzacyjno-cykbzacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze R4-Z, w którym r4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-alkilową, a Z atom chlorowca.
26. 26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę -CO-D', w którym D' oznacza grupę hydroksylową, aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N, N, -dwu-C1-4-alkiioaminową lub C1-4-alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminową, atomem chlorowca, grupą CM-aikoksylową, C2-6 alkanoilooksylową lub 1 -Ci-alkoksykarbonyloksylową w rodniku alkilowym lub grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną ewentualnie podstawioną grupą CM-akiiową lub grupą acylową; r2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną ewentualnie podstawioną grupą CM-aakiiową lub grupą acylową lub grupą karboksylową ewentualnie podstawioną grupą CM-aakilową; pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, grupą C— alkilową, CM-akoksylową, nitrową lub grupą o wzorze -CD-D³, w którym D^a oznacza grupę hydroksylową, C1.4 - alkoksylową, C2-6-alkanoiloksylową lub Cu,wUkosykarbonyloksową w rodniku alkilowym lub aminę ewentualnie podstawioną Ci---alkilem poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej a) związek C(ORi)-,; b) mieszaninę (1) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej

    169 451 mocznik, węglan dwuetylowy i bis(imi<^^^<^:ii^<^^1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze RlO+BF4'; c) mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R'-Z, w którym Z oznacza atom chlorowca i d) mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R‘ i (2) środka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze R⁴-Z, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę Ci-ąalkiiową; przy czym R1 oznacza grupę Ci-5-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminową, atomem chlorowca lub grupą Ci-4-aakoksylową.
27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R¹ oznacza grupę C [--alkilową.
28. 28. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CD-D', w którym D' oznacza grupę hydroksylową lub Ci-4-aakoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, Cia-alkoksylową, C2-6-alkanoiloksylową lub 1-CA-6-'dkoksvkarbonyloksylową w rodniku alkilowym albo grupę tetrazolilową, ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą Ci-4^H^i^^ową lub C2-5-aakanoilową.
29. 29. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R² oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną grupą Ci-4'aH^ik)wą, Ci-4alkoksy-Cl-4-alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową, p-nitrobenzylową, C2---alkanoilową lub benzoil, albo karboksylową ewentualnie zabezpieczoną grupą Ci---alkilową, Cl-4-alki)ksy-Cl-4alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową lub p-nitrobenzylową.
30. 30. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, grupą Cmroakkiową lub atomem chlorowca.
31. 31. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru.
32. 32. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek C(OR-4, lub mieszaninę (i) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwuetylowy i bis(imidazolilo--)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R^O+BF
33. 33. Sposób według zastrz. -, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-b {[2'---H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimldazolokarboksylanu-7-etylu 3-amino-2{[2^/--1H-tetra/.olilo-5)biferiylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
34. 34. Sposób według zastrz. -, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

    2- etoksy- - - {[2'-( - H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]mety lo} -benzimidazolokarboksylowego-7 kwas

    3- amino-2-{ [2'--1 H-tetrazolilo-5)bifenylllo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
35. 35. Sposób według zastrz. -, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propoksy1- {[2'-( - H-ilo-5)bifenylito-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2{[2'-(-H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
36. 36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

    2- propoksy-1 - {[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]me-y{otbenzimid5zolonyrbok4ylowego -7 kwas 3-amino-2- {[2'---H-tetrazolilo-5)bifenylilo-44metyloamino} benzoesanowy poddaje się reakcji z ortokarbonianem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
37. 37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metylotio1-{[2'- (1 ll-tetrazolilo-5)-b-fenylilo-4]metylolbenzimidazolokarboksylarlu-7 etylu 3-amino-2{[2' - (1 H-tetmolilo-5')bifenylilo-44mettloaminoobenzoesanetylu poddaje się reakcji z orto6

    169 451 karbonianem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
38. 38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etylotio-1{[2' - (1H-tetfazolilo-5)-biffenliio-4]metylo}bbnzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2{[2' - (1H-)ł^iif^in^I^Io-et^y<^^;^amino}ben^^^esan etylu poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
39. 39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propylotio1- {[2' -(1H- tetrazoiiio-5)bifenyiilo-4rmetylo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2{[2' - (1H-tetraaolilo-5)bifenyHlo-4Jmeeykiamino^enz.oesan etylu poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
40. 40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

    2- mety!otio- 1-{[2^Z - (1 H-teitrazolllo-5i^f^^nylilo^^Jet^ 1o } benzżmidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2^/ - (1H-tetf^oliio-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
41. 41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

    2-eylotio-1-{[2' - (1H-^cerazcHIa-S ^Π^ηγΗΚ^^]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2' - (1H-tetfaaollio-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
42. 42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

    2- propylotio-l-{ [2' - (1 Hbtetraxolilo-5)bifenyiiio-4]metylo}benzimiciaxolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2' - (1H-(etfaaollio-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
43. 43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-{[2' (1 H-tetraz.olilo-5)biienylilo--l]mety 1o}-benzimidazolokarboksylanu-7 metylu 3-amino-2-{[2' (1H-tetraz^lilo-5)bifenyΠlo-4]metyloamino}benzoesan metylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
44. 44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2^^e:yloamino-1-{[2' - (1H-tetraaolilo-5Ibbcnylilo-4]metylo}benzimiclazoiokareoksylanu-7 etylu 3-amino-2- {[2' - (1H-tetrazoliio-5)bifenylilo-4]metyloamino}eenzoesan metylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu I jodku metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
45. 45. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propyloamino-1-{[2' - (1H-tetrazQlilo-5)biίenyiiio-4rmetylo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu

    3- amino- 2-{[2' - ({H- te(raz.otito-5)bil'en5lilo-4lmetyJoamino}benzoesanetylu poddaje sięreakcji z mieszaniną izotiocyjanianu propylu I jodkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
46. 46. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksd-1{[2' -(1 H-1tefazoHlo-ó )b bfe ny 1 ilo-4 ]meey lo} benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu

    3-amino-2- {[2' -(1 H-tetfazoliio-5)bifeny lilo-4]metyloamίno}benzoesan 3-amino-2- {[2' -(1Htetrazolilo-))bifenylilo-]]metyloamino}benzoesan poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
47. 47. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metoksy-1 {[2' - (-H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimięazolokarboksdlanu-7 metylu 3-amino-2{[2' - (1H-tetf&iolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan metylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    169 451
48. 48. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 2-metoksy-1 - {[2' - (1 ł-tctrazolilo-5)bifenyIilo-4ImetyloObbiemmidn/olilokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2- {[2' -(1H-tetrazolilo-4)bifenylllo-4]metyloamlno}benzoesanowy poddaje się reakcji z ortokarboanianem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
49. 49. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-eyłoamino-l - {[2'( 11U t e Ωηχο Hloró^ib ί fenyiiio-4] mc ey 1o } benzimidazc^likk^;nb^(k^5^yo^^^e;g^(-7 kwas 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazollio-4)bifenyllio-4]metyloammo}benzoesanawy poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu i jodkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
50. 50. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

    2- propyloamino-1 - {[2' - (1ίł-tetrazolilo-5)bifenyMo-4]reetylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2- {[2'-(1 ίί-lted-azoHlo--)blfenyHio-4|πϋνłoamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu propylu i jodkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
51. 51. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1 fί-tetrazollio-4)bifenylιlo-4]metylo}benzimidazalokarbaksylanu-7 (5-metylo-2-keta1,3-dioksolenylo-4)merylo 3-amino-2- {[2' - (1H-tetrazolila-5)bifenylilo-4]metyloammo} benzoesan (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenyła-4)metylu poddaje się reakcji z arrokarbanianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
52. 52. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1H-tetrazollio-4)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolakarboksylam.l-7 acetoksymetylu 3amino-2- {[2' -(1 H-tetrazalilo-5)bifenylilo-4]metyloammo} benzoesan acetoksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
53. 53. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' -(1 H-tetra/olilo-5)bifenylilo-4·]metyla benzimidίZlolokarboksylanu-7 propionyloksymetylu 3-amino-2- {[2’- (1H-tetrazolila-5)bifenylilo-4]metyloammo}benzoesan propion^lc^l^isy^metylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza. się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
54. 54. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1 H4.etrazollio-5)bifenylllo]metylo}ben/imidazolokarboksylanu-7 butyryloksymetylu 3amino-2-{[2' - (1H-tetr<nζolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan butyryloksymetylu poddaje się reakcji z o^^^lkarb^nianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
55. 55. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1H-tetrazollio-4)bifenylllo-4]metylo}benzimida/olokarboksylanu-7 izobutyryloksymetylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazolila-5)bifenylila-4]metyIoamino}benzoesan i/abury ryloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
56. 56. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1H-tetrazollio-5)bifenylila44|metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(etoksykarbonyloksybetylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloa]mino}benzoesan 1 -(etoOsykarbbayloksy)etylu poddaje siię reakcjj z iartokarbonianeni eeyIiu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
57. 57. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1H-tetrazollio-4)-4Ifeenllio-4]metylolbeezimidazolokarboksylanu-7 1-acetoksymetylu

    3- amino-2-{[2' - (lH-tetrezolilOf5)4)berίylilOf4lmetetoamine}beneozaen 1 -ac4tokrameteIu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    169 451
58. 58. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (dH--etrazolilo-5)bifenylik.:-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1--izopropoksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - (lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
59. 59. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-stoksy-1{[2' - (1H-tetrHzolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 cykloheksylokarbonyloksymetylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazołilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan cykloheksylokarbonyloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
60. 60. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1 {[2' - (1 H-tettaaołilo-b)bieenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 benzoiloksymetylu

    3-amino-2-{[2' - (1.H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]meeyloamino}benzoesan benzoiloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
61. 61. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1H-ζα^ηζοΠΙο-'^ΐΓοηγlilo--nmeeoksy}benzimidazolokatrboksylanu-7 (E)-cynamoiloksymetylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tettazołilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan 7 (E)-cynamoiloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
62. 62. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' -(1H-tetrazolilo-5 ©bbfeey liio-4]metoksylbenzimidazolokarboksylanu-7 cyklopentylokarbonyloksymetylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazolllo-5)bifenydilo-4]metyloamino}benzoesan cyklopen^^lokarb^nyloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
63. 63. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-l-{[2' - (1H-tetrazołilo-5)bieenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloHoksymetylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazołllo-5)bifenylilo-4]metyIoamino}benzcesan piwaloiloksymetylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu i jodku metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
64. 64. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1-{[2' - (1 Hbettaζolilo-5)bii'enyblo--]]meey 1o}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - (1H-tetrazolilo-5) bitenyllkrn]] metyloamino} benzoesan 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu i jodku metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
65. 65. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1H-tettaζołllo-5)bieenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - (1H-Letrazolilo-5)bifenylUo-4] metyloamino} benzoesan 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
66. 66.Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2' - (1 H-tettnaoΠlo-5)bifenylilc-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu w postaci trwałego kryształu 3-amino-2-{ [2' - (1H-tetrazolilo-5) bifenylilo-4]metyloamino} benzoesan 1--cy kleksy taksy karbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i tak wytworzony produkt przekształca się w trwałe kryształy i ewentualnie przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.