LT3246B - Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions - Google Patents

Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
LT3246B
LT3246B LTIP438A LTIP438A LT3246B LT 3246 B LT3246 B LT 3246B LT IP438 A LTIP438 A LT IP438A LT IP438 A LTIP438 A LT IP438A LT 3246 B LT3246 B LT 3246B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methyl
compound
angstremo
group
benzimidazole
Prior art date
Application number
LTIP438A
Other languages
Lithuanian (lt)
Inventor
Takehiko Naka
Kohei Nishikawa
Takeshi Kato
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of LTIP438A publication Critical patent/LTIP438A/en
Publication of LT3246B publication Critical patent/LT3246B/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

This invention is for benzimidazole, which has a formula (I), derivatives:<IMAGE>in which ring A is benzene ring, which, supplementing R1 group, can be substituted without choice. R1 is a hydrogen or hydrocarbon residual changed for choice; R2 is a group, which can compound anion, or a group, which can become anion; X is a linkage or a linking group, its length is two atoms or less, between phenylene and phenyl groups R? is carboxyl or its ester, or amide, or a group, which can form anion, or a group, which can become anion; Y is -O-, -S(O)m- or -N(R4)-, where m is a whole number 0, 1 or 2, and R4 is hydrogen or any changed alkyl group; n is a whole number equal of 1 or 2; and its pharmaceutically proper saline; Also, the abovementioned compound has a strong angiotensin II inhibiting activity and can be used as a remedy for curing blood circulation diseases, such as hypertensis, heart blood vessel diseases, for example cardiomegalia, heart deficiency, infarcts and so on, shocks, strokes, nephritis and so on.

Description

ii

Išradimas skirtas naujiems benzimidazolo dariniams, The invention relates to novel benzimidazole derivatives, 5 5 turintiems stiprų farmacinį poveikį, taip pat tarpiniams junginiams, kurie naudojami šių darinių gavimui. Taip pat šis išradimas skirtas junginiams, kurie pasižymi stipriu hipotensyviu aktyvumu ir yra stiprūs angiotenzino II antagonistai ir kurie gali būti as well as intermediates used for the preparation of these derivatives. The present invention is also directed to compounds which exhibit potent hypotensive activity and are potent angiotensin II antagonists and may be 10 10th panaudoti kaip vaistai gydyti ligas, kurių eigoje sutrinka kraujotaka, tokių kaip hipertoninės ligos, širdies ligos (pavyzdžiui, kardiomegalij a, širdies nepakankamumas, infarktai ir t.t.), šokai, kraujo išsiliejimas į smegenis, nefritai ir t.t. used as medicines for the treatment of disorders of the bloodstream, such as hypertonic diseases, heart diseases (e.g., cardiomegaly, heart failure, infarctions, etc.), shocks, bleeding into the brain, nephrites, etc. 15 15th Renin-angiotenzino sistema organizme atlieka homeostatinę funkciją reguliuodama sisteminį kraujospūdį, skysčio kiekį organizme, joninį balansą, ir kitas The renin-angiotensin system in the body performs a homeostatic function by regulating systemic blood pressure, fluid volume, ionic balance, and more. *- * - svarbias organizmo būsenas, susijusias su aldesterono important body states associated with aldesterone 20 20th sekrecija. Tyrimai, kurie buvo atlikti gaminant inhibitorius fermentams, stimuliuojantiems angiotenzino II susidarymą, (ACE-inhibitorius), tai yra fermentams, katalizuojantiems angiotenzino II, turinčio stiprų kraujagysles siaurinantį poveikį, susidarymą aiškiai parodė ryšį tarp renin-angiotenzino sistemos ir hipertenzijos. Kadangi angiotenzinas II savo receptoriais ląstelių membranose skatina kraujagyslių secretion. Studies on the production of inhibitors of the enzymes that stimulate the formation of angiotensin II (ACE-inhibitors), the enzymes that catalyze the formation of angiotensin II with potent vasoconstrictor effects, have clearly shown a relationship between the renin-angiotensin system and hypertension. Because angiotensin II, through its receptors on the cell membranes, stimulates blood vessels 25 25th susiaurėjimą, tuo pačiu padidindamas kraujospūdį, tai angiotenzino sukeliamos hipertenzijos gydymui tikslinga while increasing blood pressure, it is advisable to treat angiotensin-induced hypertension * · naudoti junginius, kurie yra angiotenzino II antagonistai, pavyzdžiui, inhibitorius ACE. use compounds that are angiotensin II antagonists such as the ACE inhibitor. 30 30th Žinoma, kad įvairūs angiotenzino II analogai, tokie kaip saralazinas [ Sar1 Ile8] A II ir t.t., pasižymi stipriu antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenziną II.Various analogues of angiotensin II, such as saralazine [Sar 1 Ile 8 ] A II, etc., are known to have potent antagonistic activity against angiotensin II. 35 35 Tačiau taip pat yra žinoma, kad naudojant parenteralinį peptidinių antagonistų įvedimą į organizmą jų poveikis yra trumpalaikis, o naudojant peroralinį - jie iš viso However, it is also known that parenteral administration of peptide antagonists has a short-term effect and that oral administration of

yra neefektyvūs. (M.A. Ondetti ir D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinai Chemistry, 13, 82-91, (1978)).are ineffective. (M.A. Ondetti and D.W. Cushman, Annual Reports in Medical Chemistry, 13, 82-91, (1978)).

Todėl, siekiant išvengti minėtų trūkumų, tikslinga naudoti nepeptidinius angiotenzino II antagonistus. -Ankstyvesniuose darbuose, skirtuose tyrimams, atliktiems šioje srityje, buvo aprašyti imidazolo dariniai, pasižymintys antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenziną II, pavyzdžiui, eksponuotose japonų paraiškose Nr. 71073/1981; Nr. 71074/1981; Nr. 92270/1982; Nr. 157768/1983; JAV Nr. 4355040; Nr. 4340598 ir t.t. Vėliau europatentuose Nr. 0253310, Nr. 0291969, japonų eksponuotose paraiškose Nr. 23868/1988 ir Nr. 117876/1989, buvo išaiškinti pagerinti imidazolo dariniai. Be to, europatente Nr. 0323841 ir japonų eksponuotose paraiškose Nr. 287071/1989 kaip angiotenzino II antagonistai yra aprašyti pirolo, pirazolo ir triazolo dariniai.It is therefore appropriate to use non-peptide angiotensin II antagonists in order to avoid the above disadvantages. - Earlier works for studies in this field have described imidazole derivatives having antagonistic activity against angiotensin II, e.g. 71073/1981; No. 71074/1981; No. 92270/1982; No. 157768/1983; US # 4355040; No. 4340598 and so on. Later in European Patent Nos. 0253310, no. Japanese Patent Application Serial No. 0291969; No. 23868/1988 and no. 117876/1989, improved imidazole derivatives have been disclosed. In addition, the European patent no. No. 0323841 and Japanese Applied Application Nos. 287071/1989 are described as pyrrole, pyrazole and triazole derivatives as angiotensin II antagonists.

JAV patente Nr. 4380804 aprašomi benzimidazolo dariniai, antagonistiškai veikiantys angiotenzino II receptorius ir, kurie yra in vivo - aktyvus, suleidžiant juos į venas žiurkėms, sergančioms kepenų hipertenzija. Nurodytų benzimidazolo darinių pavyzdžiais yra junginiai, kurių formulė (A):U.S. Pat. No. 4,380,804 discloses benzimidazole derivatives which antagonize the angiotensin II receptor and are active in vivo by intravenous administration to rats with hepatic hypertension. The following benzimidazole derivatives are exemplified by compounds of formula (A):

(A),(A),

5- ir/arba 6- padėtyje formilas, chloro arba kurioje pakaitais, pavyzdžiui, yra hidroksimetilas, metoksi, karboksi. Iš esmės didžioji dalis minėtų junginių yra neaktyvūs, naudojant peroralinį įvedimą ir tik 6hidroksimetilas ir 6-chloro- junginiai yra efektyvūs panaudojant peroralinį įvedimą (ne mažiau 100 mg/kg). Tačiau šio aktyvumo nepakanka, klinikiniam minėtų junginių panaudojimui.At the 5- and / or 6- position, formyl, chloro or substituted, for example, by hydroxymethyl, methoxy, carboxy. In general, most of the compounds mentioned are inactive with oral administration and only 6-hydroxymethyl and 6-chloro compounds are effective with oral administration (at least 100 mg / kg). However, this activity is not sufficient for the clinical use of these compounds.

Išradimas skirtas benzimidazolo dariniams, pasižymintiems stipriu hipotensyviu poveikiu ir dideliu angiotenziną II inhibuojančiu (slopinančiu) aktyvumu, dėl ko minėtus junginius galima panaudoti kaip vaistus.The present invention relates to benzimidazole derivatives having potent hypotensive activity and high angiotensin II inhibitory activity, which makes them useful as medicaments.

Šio išradimo autoriai mano, kad renin-angiotenzininės sistemos reguliavimui ir gydymui susijusių su šia sistema ligų su kraujotakos sutrikimais, tai yra tokių ligų, kaip hipertonija, širdies ligos (pavyzdžiui, kardiomegalija, širdies nepakankamumas, infarktai ir pan.) šokai, insultas ir pan., būtina naudoti junginius, pasižyminčius dideliu antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenzino II receptorių ir junginius, ir yra stiprūs ir ilgai veikiantys angiotenzino II inhibitoriai, naudojant peroralinį įvedimą. Minėtas tvirtinimas buvo pagrįstas intesyviais tyrimais, kuriuos atliko šio išradimo autoriai. Šių tyrimų pasėkoje buvo sėkmingai susintetinti nauji 2- pakeisti benzimidazolo (I) dariniai, pasižymintys dideliu antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenzino II receptorių, taip pat turintys stiprų ir ilgalaikį poveikį, naudojant peroralinį įvedimą.The present inventors believe that the regulation and treatment of the renin-angiotensin system is associated with disorders of the circulatory system related to this system, such as hypertension, heart disease (e.g., cardiomegaly, heart failure, infarction, etc.), stroke, and the like. ., compounds with high antagonistic activity against the angiotensin II receptor and compounds and potent and long acting inhibitors of angiotensin II by oral administration are required. The above statement was based on intensive research carried out by the authors of the present invention. These studies have led to the successful synthesis of novel 2-substituted benzimidazole (I) derivatives having high antagonistic activity against the angiotensin II receptor and having a potent and long lasting effect by oral administration.

Šis išradimas skirtas benzimidazolo dariniams, kurių formulė (I):The present invention relates to benzimidazole derivatives of the formula (I):

(I) kurioje žiedas A yra benzeno žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti pakeistus R' grupėje; R1 - yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio . 2 liekana; R - yra grupė galinti sudaryti anijoną, arba tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė tarp fenileno ir fenilo grupių, kurios ilgis 2 arba mažiau atomų; R' - yra karboksilas, jo esteris, jo amidas, arba grupė, galinti sudaryti anijoną arba tapti anijonu; Y yra -0-, -S-(O)m- arba -N (R4)-, kur m yra sveikas skaičius, lygus 1 arba 2, o R4 yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė; ir n yra sveikas skaičius lygus 1 arba 2, arba jų farmaciškai tinkamos druskos.(I) wherein ring A is a benzene ring which may optionally be substituted on R '; R 1 is hydrogen or optionally substituted hydrocarbon. Residue 2; R is a group capable of forming an anion or becoming an anion; X is a bond or linking group between phenylene and phenyl groups having 2 or less atoms in length; R 'is a carboxyl, an ester, an amide thereof, or a group which may form or become an anion; Y is -O-, -S- (O) m - or -N (R 4 ) -, wherein m is an integer equal to 1 or 2 and R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; and n is an integer equal to 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Aprašyti junginiai yra nelauktai stiprūs angiotenzino antagonistai ir todėl gali būti sėkmingai panaudoti gydymui ligų, susijusių su kraujotakos sutrikimais, tokių kaip hipertonija, širdies-kraujagyslių ligos, šokai, inkstų nepakankamumas, nefritai ir panašiai.The compounds described are unexpectedly potent angiotensin antagonists and can therefore be successfully used in the treatment of diseases associated with circulatory disorders such as hypertension, cardiovascular disease, shock, renal failure, nephrites and the like.

Kitas šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra efektyvus benzimidazolo darinio (formulės (I) kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis, ir kurie gali būti panaudoti, kaip vaistai gydymui ligų, susijusių su kraujotakos sutrikimais, tokių kaip hipertonija, širdies-kraujagyslių ligos, šokai, inkstų nepakankamumas, nefritai ir panašiai. Šis išradimas taip pat skirtas minėtų junginių ir kompozicijų gavimo būdui.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions comprising an effective amount of a benzimidazole derivative (Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier) that can be used as medicaments for the treatment of diseases associated with circulatory disorders such as hypertension, cardiovascular disease, shock, renal failure, nephrites, etc. The present invention is also directed to a process for the preparation of said compounds and compositions.

Be to, šis išradimas skirtas anksčiau minėtų kraujotakos sistemos ligų gydymui, įvedant į organizmui efektyvų benzimidazolo, kurio formulė (I) darinių kiekį arba farmacinę kompoziciją, kurios sudėtyje yra šie junginiai.In addition, the present invention is directed to the treatment of the aforementioned circulatory system by administering to the body an effective amount of a benzimidazole of the formula (I) derivatives or a pharmaceutical composition containing the compounds.

Fig. 1 pavaizduota rentgeno spindulių išsklaidymo diagrama, gauta 1 eksperimentiniame pavyzdyje.FIG. Figure 1 is an X-ray scattering diagram obtained in Experiment 1.

Fig. 2 pavaizduota IR spektro diagrama, gauta 1 eksperimentiniame pavyzdyje.FIG. Figure 2 is a graph of the IR spectrum obtained in Experiment 1.

Fig. 3 pavaizduota diagrama, gauta 1 eksperimentiniame pavyzdyje, panaudojant diferencinę skleidimo kalorimetriją.FIG. Figure 3 is a diagram obtained in Experimental Example 1 using differential emission calorimetry.

Išradimas skirtas benzimidazolo (I) dariniams ir jų farmaciškai tinkamoms druskoms, kurios pasižymi dideliu angiotenziną II inhibuojančiu aktyvumu ir gali būti naudojami gydymui ligų, susijusių su kraujotakos sistemos sutrikimais, tokių kaip hipertoninės ligos, širdies-kraujagyslių ligos, šokai, nefritai ir pan., taip pat naudojant sudaryti farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra benzimidazolo (formulė I) darinių efektyvus kiekis derinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu ir skirtoms anksčiau minėtų ligų gydymui, taip pat minėtų junginių ir kompozicijų gavimo būdui.The present invention relates to benzimidazole (I) derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof which have a high angiotensin II inhibitory activity and can be used in the treatment of diseases related to circulatory disorders such as hypertonic diseases, cardiovascular diseases, shock, nephrites, etc., also, for use in the preparation of pharmaceutical compositions containing an effective amount of benzimidazole (Formula I) derivatives in combination with a pharmaceutically acceptable carrier for the treatment of the aforementioned diseases, as well as a process for the preparation of said compounds and compositions.

Svarbiai šio išradimo junginių grupei priklauso junginiai, kurių formulė (I’’):An important group of compounds of the present invention includes compounds of formula (I ''):

kurioje A yra benzolo žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti grupei R' pakaitus; R1 yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana; R yra grupė, galinti sudaryti anijoną, arba grupė galinti tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė, kurios ilgis yra du arba mažiau atomų, esančių tarp fenileno ir fenilo grupių; R' yra karboksilas arba jo esteris arba amidas; Y yra -0-, -S(0)m- arba -N (R4)-, kur m yra sveikas skaičius lygus 0, 1, 2, o R vandenilis arba nebūtinai pakeista alkilo grupė; ir n yra sveikas skaičius lygus 1 arba 2; ir jų farmaciškai tinkamos druskos.wherein A is a benzene ring optionally substituted with R '; R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue; R is a group capable of forming an anion or a group capable of becoming an anion; X is a bond or linking group having two or less atoms in length between the phenylene and phenyl groups; R 'is carboxyl or an ester or amide thereof; Y is -O-, -S (O) m - or -N (R 4 ) -, wherein m is an integer equal to 0, 1, 2, and R is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; and n is an integer equal to 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Anksčiau pateiktoje formulėje (I) angliavandenilio liekanos, pavaizduotos R1, gali būti, pavyzdžiui, alkilas, alkenilas, alkinilas, cikloalkilas, arilas ir aralkilas. Iš jų tinkamiausi yra alkilas, alkenilas ir cikloalkilas.In the above formula (I), the hydrocarbon radicals represented by R 1 may be, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl and aralkyl. Of these, alkyl, alkenyl and cycloalkyl are most suitable.

Be to, alkilai, pavaizduoti R1, yra žemesnės alkilo grupės, turinčios nuo 1 iki 2 anglies atomų ir gali turėti kaip tiesią, taip ir išsišakojusią grandinę, pavyzdžiui, tokie kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antrinis butilas, tbutilas, pentilas, i-pentilas, heksilas, heptilas, oktilas ir t.t.In addition, the alkyls represented by R 1 are lower alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms and may have both straight and branched chain, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl , t-butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl, octyl and so on

Alkenilai pavaizduoti R1 yra žemesnės alkenilo grupės, turinčios tiesią arba išsišakojusią grandinę, turinčios nuo 2 iki 8 anglies atomus, pavyzdžiui, tokie, kaip vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3-butenilas, izobutenilas, oktenilas ir t.t.The alkenyls represented by R 1 are lower alkenyl groups having straight or branched chain containing from 2 to 8 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, octenyl, etc.

Alkinilai, pavaizduoti R1 yra žemesnės alkinilo grupės su tiesia arba išsišakojusia grandine, turinčia nuo 2 iki 8 anglies atomų, pavyzdžiui, tokios, kaip etinilas, 2-propinilas, 2-butinilas, 2-pentinilas, 2-oktinilas ir t .t.The alkynyls represented by R 1 are lower alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms in the straight or branched chain, such as, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-octinyl and the like.

Cikloalkilai, pavaziduoti R1, yra žemesnės cikloalkilo grupės, turinčios nuo 3 iki 6 anglies atomų, pavyzdžiui, tokios kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir t.t.Cycloalkyls substituted with R 1 are lower cycloalkyl groups having from 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.

Aukščiau minėti alkilai, alkenilai, alkinilai, cikloalkilai, gali būti pakeisti hidroksilu, nebūtinai pakeista amino grupe (pavyzdžiui, amino, metilamino ir pan.), halogenais, žemesne (C4_4) alkoksi-grupe ir pan.The above-mentioned alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl may be substituted with hydroxyl, optionally substituted amino (such as amino, methylamino, etc.)., Halogen, lower (C 4 _ 4) alkoxy group and so on.

Aralkilais, pavaizduotais R1, gali, pavyzdžiui, būti fenilas-žemesnis (Οχ_4) alkilas, toks kaip benzilas, fenetilas ir pan.; kartu minėti aralkilai gali būti pakeisti, pavyzdžiui, halogenais (F, Cl, Br ir 1.1.) nitro, žemesne (Ο4.4) alkoksi (metoksi, etoksi ir pan.)grupe; žemesne (Cx_4) alkilo (metilo, etilo ir pan.)grupe; arba analogiškomis grupėmis, esančiomis Įvairiose benzeno žiedo padėtyse.The aralkyls represented by R 1 may for example be phenyl-lower (C 1-4 ) alkyl such as benzyl, phenethyl and the like; along said aralkyl may be substituted with, for example, halogen (F, Cl, Br and 1.1.), nitro, lower (Ο fourth 4) alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.). group; a lower (C x 4 ) alkyl (methyl, ethyl, etc.) group; or analogous groups at various positions on the benzene ring.

Arilo grupės, pavaizduotos R1, pavyzdžiu gali būti fenilas arba pakeistomis, pavyzdžiui, halogenais (F, Cl, Br ir pan.), nitro, žemesne (C1.4) alkoksi-grupe, tokia, kaip metoksi, etoksi ir pan.), žemesne C(1_4) alkilo grupe (tokia kaip metilas, etilas ir pan.) arba analogiškomis grupėmis, esančiomis įvairiose benzeno žiedo padėtyse.The aryl group represented by R 1 may include phenyl, or substituted, for example, halogen (F, Cl, Br and the like.), Nitro, lower (C 1. 4) alkoxy group such as methoxy, ethoxy and the like. ), a lower C ( 1-4) alkyl group (such as methyl, ethyl, etc.) or analogous groups at various positions on the benzene ring.

Iš aukščiau minėtų grupių, pavaizduotų R1, tinkamiausios yra pasirinktinai pakeistos alkilo arba alkenilo grupės: (pavyzdžiui, žemesnės (Cx_5) alkilo ir žemesnės (C2_5) alkenilo grupės, nebūtinai pakeistos hidroksilo grupe, amino grupe, halogenais arba žemesne (Cx-4) alkoksi-grupe) .Of the above groups represented by R 1, preferred are optionally substituted alkyl or alkenyl group (for example, lower (Cx_ 5) alkyl and lower (C 2 _ 5) alkenyl group optionally substituted by a hydroxyl group, amino, halogen or lower ( Cx- 4 ) alkoxy).

Grupių, kurios gali sudaryti anijoną arba tapti anijonu, ir kurios formulėje yra pavaizduotos R pavyzdžiais yra karboksilas, tetrazolilas, trifluormetansulfonamidas (-NHSO2CF3) , fosforo rūgštis, sulforūgštis, ciano, žemesnis (C1_4) alkoskikarbonilas ir pan. Minėtos grupės gali būti pakeistos, pavyzdžiui, pasirinktinai žemesne alkilo grupe (tokia, kaip žemesnis (Cx_4) alkoksimetilas, nebūtinai pakeistas arilmetilas ir pan.) arba acilo grupe (tokia kaip žemesnis (C2_5) alkanoilas, nebūtinai pakeistas benzoilas ir pan.). Minėtos grupės gali būti grupėmis, galinčiomis sudaryti anijonus arba atitinkamose cheminėse, biologinėse -ir/arba fiziologinėse sąlygose pačios gali tapti anijonais (pavyzdžiui, vykstant in vivo - reakcijai, tokiai, kaip oksidacijos-redukcijos reakcija arba fermentų katalizuojama hidrolizė).Groups which may form an anion or a thiolate anion, and which are illustrated in the formula R is carboxyl examples, tetrazolyl, trifluoromethanesulfonamide (NHS 2 CF 3), phosphoric acid, sulfonic acid, cyano, lower (C 1 _ 4) alkoskikarbonilas and so on. Said groups may be substituted, for example, by an optionally lower alkyl group (such as lower (C 4 -C 4 ) alkoxymethyl, optionally substituted arylmethyl, etc.) or an acyl group (such as lower (C 2 -C 5 ) alkanoyl, optionally substituted benzoyl, etc.). .). Said groups may be groups capable of forming anions or, under appropriate chemical, biological and / or physiological conditions, themselves become anions (for example, by an in vivo reaction such as an oxidation-reduction reaction or enzyme-catalyzed hydrolysis).

Junginiai, kuriuose R2 yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba tapti juo, vykstant cheminėms reakcijoms (tokioms, kaip oksidacija, redukcija arba hidrolizė) [ Pavyzdžiui, nebūtinai pakeista tetrazolilo grupe (pavyzdžiui, grupe, kurios formulė:Compounds in which R 2 is a group capable of forming or becoming an anion by chemical reactions (such as oxidation, reduction or hydrolysis) [For example, not necessarily substituted with a tetrazolyl group (for example, a group of the formula:

kur R yra metilas, trifenilmetilas, 2-tetrahidropiranilas, tret-butilas, metoksimetilas, etoksimetilas, arba nebūtinai pakeistos benzilu, tokiu, kaip pmetoksibenzilas, p-nitrobenzilas) , ciano ir pan.] gali būti naudojami, kaip sintetiniai tarpiniai junginiai.where R is methyl, triphenylmethyl, 2-tetrahydropyranyl, tert-butyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, or optionally substituted with benzyl such as pmethoxybenzyl, p-nitrobenzyl), cyano, etc.] can be used as synthetic intermediates.

Iš aukščiau minėtų grupių, pavaizduotų R2, tinkamiausios yra tetrazolilo grupės, pasirinktinai pakeistos žemesniu alkilu arba alcilu; karboksilo grupės, pasirinktinai pakeistos alkilu; ir trifluormetansulfono rūgšties amidas.Of the above groups represented by R 2 , the most preferred are tetrazolyl groups optionally substituted by lower alkyl or alcyl; carboxyl groups optionally substituted with alkyl; and trifluoromethanesulfonic acid amide.

Karboksilo, jo esterių ir jo amidų pavaizduotų R' pavyzdžiai yra grupės, kurių formulė: -CO-D’, kur D’ yra hidroksilas, pasirinktinai pakeistas amino grupe (pavyzdžiui, amino N - žemesniu (Cx_4) alkilaminu, N,Ndi žemesniu (Cx_4) alkilaminu ir 1.1., ir pasirinktinai pakeista alkoksi-grupe [ pavyzdžiui, žemesne (C^g) alkoski-grupe, pasirinktinai pakeista hidroksilu; pasirinktinai pakeista amino grupe (pavyzdžiui, aminu, dimetilaminu, dietilaminu, piperidinu, morfolinu ir t.t.), halogenu, žemesne (Ο7_6) alkoksi-grupe, žemesne (Οχ,β) alkiltio arba pasirinktinai pakeistu dioksolenilu (pavyzdžiui, 3-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-ilu, ir pan.) alkilo dalyje; ir grupe, kurios formulė: -OCH(R7) OCOR8, kur R7 yra vandenilis, tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkilas su 1 arba 6 anglies atomais (pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, izopentilas, neopentilas ir pan.); arba cikloalkilas su 5 arba 7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.), o R yra tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkilas su 1 arba 6 anglies atomais (pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, antrinis butilas, t-butilas, n-heptilas, izopentilas, neopentilas ir pan.), tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkenilas, turintis nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3-butenilas, izobutenilas, oktenilas ir pan.), cikloalkilas su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.) žemesnis (C^3) alkilas (pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas ir pan.), kuris yra pakeistas pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamilu ir pan.), pasirinktinai pakeistas arilas (pavyzdžiui, fenilas, n-toluenas, naftilas ir pan.), tiesia arba išsišakojusia žemesne alkoksi-grupe su 1 arba 6 anglies atomais (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, antrinis-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi ir pan.), tiesi arba išsišakojusi žemesnė alkenilo-grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, aliloksi, izobuteniloksi ir pan.), cikloalkiloksi su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi ir pan.), žemesnė (Cx_3) alkoksi (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, benziloksi, fenetiloksi, ciklopentilmetiloksi, cikloheksimetiloksi ir pan.), žemesnė (C2.3) alkeniloksi (pavyzdžiui, viniloksi, propeniloksi, aliloksi, izopropeniloksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamiloksi ir pan.), pasirinktinai pakeista ariloksigrupe (pavyzdžiui, fenoksi, n-nitrofenoksi, naftoksi ir pan.). Grupių, galinčių sudaryti anijoną arba grupių, galinčių tapti anijonu pavyzdžiais pavaizduotų R' yra, pavyzdžiui, tetrazolilo grupės pasirinktinai apsaugotos pasirinktinai pakeistais žemesniais alkilais, tokiais kaip žemesnis (Cx_4) alkilas ir žemesnis (Cx_4) alkoksižemesnis (Cx_4) alkilas arba acilas, toks, kaip žemesnis (C2-5) alkanoilas; ir nebūtinai oakeistas benzoilas, trifluormetansulfonamilas, fosforo rūgštis, sulforūgštis ir pan. Pakaitų R1 pavyzdžiais yra -COOH ir jų druskos -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, privaloiloksimetoksikarbonilas, 1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etoksikarbonilas, 1(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksikarbonilas, 5-metil-2-oksi-l,3-dioksolen-4-ilmetiloksikarbonilas, acetoksimetiloksikarbonilas, propioniloksimetoksikarbonilas, n-butiriloksimetoksikarbonilas, izobutiriloksimetoksikarbonilas, 1-(etoksikarboniloksi)etoksikarbonilas, 1-(acetiloksi)etoksikarbonilas, 1(izobutiriloksi)etoksikarbonilas, cikloheksilkarboniloksimetoksikarbonilas, benziloksimetoksikarbonilas, einamiloksikarbonilas, ciklopentilkarboniloksimetoksikarbonilas ir pan. Minėtos grupės taip pat gali turėti savo sudėtyje grupes, galinčias sudaryti anijonus (pavyzdžiui, -COO-, jų darinius ir pan.) arba grupes, galinčias tapti anijonais, esant atitinkamoms cheminėms arba biologinėms ir/arba fiziologinėms sąlygoms (pavyzdžiui, in vivo-reakcijos, tokios kaip oksidacijos-redukcijos reakcija arba fermentais in vivo katalizuojama hidrolizė).Carboxyl, esters thereof and amides shown in R 'are examples of groups having the formula: -CO-D' wherein D 'is hydroxyl, optionally substituted amino group (for example, amino, N - the lower (C x _ 4) alkylamino, N, Ndi lower (C x _ 4) alkylamino and 1.1., and optionally substituted alkoxy group [for example, lower (C ^ g) alkoski alkyloxy optionally substituted with hydroxy, optionally substituted amino group (for example, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, , morpholino, etc.), halogen, lower (Ο 7 _ 6) alkoxy, lower (Οχ, β) alkylthio or optionally substituted dioxolenyl (for example, 3-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl and the like) in the alkyl moiety and a group of formula: -OCH (R 7 ) OCOR 8 where R 7 is hydrogen, straight or branched lower alkyl having 1 or 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl). , isopropyl, isopentyl, neopentyl, etc.) or cycloalkyl having 5 or 7 carbon atoms (e.g., cyclopentyl, c cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) and R is straight or branched lower alkyl having 1 or 6 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, t-butyl, n- heptyl, isopentyl, neopentyl, etc.), straight or branched lower alkenyl containing from 2 to 8 carbon atoms (e.g., vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, octenyl, etc.), cycloalkyl with 5- 7 carbon atoms (for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.), lower (C? 3) alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like.), which is substituted by an optionally substituted aryl or cycloalkyl with 5 7 carbon atoms (e.g., cinnamyl, etc.), optionally substituted aryl (e.g., phenyl, n-toluene, naphthyl, etc.), straight or branched lower alkoxy with 1 or 6 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, secondary-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy and the like), straight or branched lower alkenyl containing from 2 to 8 carbon atoms (e.g., allyloxy, isobutenyloxy, etc.), cycloalkyloxy 5-7 carbon atoms (e.g., cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.), lower (C x 3 ) alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.) substituted with optionally substituted aryl, or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms (for example, benzyloxy, phenethyloxy ciklopentilmetiloksi, cikloheksimetiloksi and the like.), lower (C 2nd 3 ) alkenyloxy (e.g., vinyloxy, propenyloxy, allyloxy, isopropenyloxy, etc.) which is substituted with optionally substituted aryl or cycloalkyl with 5 to 7 carbon atoms (e.g., cinnyloxy, etc.) optionally substituted with aryloxy (e.g., phenoxy, n) -nitrophenoxy, naphthoxy, etc.). Group capable of forming anion or groups which can be the anion of the examples shown in R 'is, for example, tetrazolyl groups optionally protected by optionally substituted lower alkyl, such as lower (C x _ 4) alkyl and lower (C x _ 4) alkoksižemesnis (C x _ 4) alkyl or acyl, such as lower (C 2-5) alkanoyl; and optionally substituted benzoyl, trifluoromethanesulfonamyl, phosphoric acid, sulfuric acid and the like. Examples of R 1 substituents include -COOH and their salts -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, mustyloxymethoxycarbonyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl, 5-methyl-2-oxy-1,3- -4-ylmethyloxycarbonyl, acetoxymethyloxycarbonyl, propionyloxymethoxycarbonyl, n-butyryloxymethoxycarbonyl, isobutyryloxymethoxycarbonyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl, 1- (acetyloxy) ethoxycarbonyl, benzoxymethoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexylmethylcarboxylic Said groups may also contain groups which may form anions (e.g., -COO-, their derivatives, etc.) or groups which may become anions under appropriate chemical or biological and / or physiological conditions (e.g., in vivo reactions). such as oxidation-reduction reaction or enzyme-catalyzed hydrolysis in vivo).

Benzolo žiedas A, kuris papildydamas grupę R’ gali turėti tokius pakaitus, tarp kurių halogenai (pavyzdžiui, F, Cl, Br ir t.t.); nitro; ciano; nebūtinai pakeistą amino grupę (pavyzdžiui, amino, Nžemesnė (Cx_4) alkilamino tokią kaip metlamino ir etilamino, N,N-di-žemesnę (Cx_4) alkilamino, tokią kaip dimetilamino ir dietilamino, N-arilamino, tokią kaip fenilamino ir naftilamino, N-aralkilamino, tokią kaip benzilamino ir naftilmetilamino, aliciklinę amino grupę, tokią, kaip morfolino, piperidino piperazino ir N-fenil-piperazino] , grupes, kurių formulė: -W- R13, kur W yra cheminės jungtys, -0-, -S-, arba -C-,A benzene ring A which may be substituted on the R 'group with halogen (e.g. F, Cl, Br, etc.); nitro; cyano; optionally substituted amino group (e.g., amino, lower (C x -4 ) alkylamino such as methylamine and ethylamino, N, N-di-lower (C x -4 ) alkylamino such as dimethylamino and diethylamino, N-arylamino such as phenylamino and naphthylamino, N-aralkylamino such as benzylamino and naphthylmethylamino, an alicyclic amino group such as morpholine, piperidine piperazine and N-phenylpiperazine] having the formula: -W-R 13 where W is a chemical bond, -0-, -S-, or -C-,

O o R13 yra vandenilis arba pasirinktinai žemesnė alkilo grupė (pavyzdžiui, žemesnis (Cx_4) alkilas, pasirinktinai pakeistas hidroksilu, pasirinktinai pakeistas aminu (pavyzdžiui, aminu, dimetilaminu, dietilaminu, piperidinu, morfolinu ir pan.), halogenų arba žemesniu (Cx_4) alkoksi ir pan.); grupės, kurių formulės: -(CH2)P -CO-D, kur D yra vandenilis, hidroksilas, pasirinktinai pakeista amino grupė (pavyzdžiui, amino, N-žemesnės (Cx_4) alkilamino, N, N-di-žemesnės (Cx_4) alkilamino ir pan.) arba pasirinktinai pakeista alkoksi (pavyzdžiui, žemesnė (Cx_4) alkoksi-grupė, pasirinktinai pakeistu hidroksilu, pasirinktinai pakeista amino grupe (pavyzdžiui, aminu, dimetilaminu, dietilaminu, piperidinu, morfolinu ir pan.), halogenų, žemesne (Cx_6) alkoksi grupe, žemesne (Cx_6) alkilitio arba pasirinktinai pakeistu dioksolinilu (pavyzdžiui, 5-metil-2-okso-l,3dioksolen-4-il ir pan.) alkilo dalyje; ir grupės, kurių formulės: -OCH (R )OCOR , kur R yra vandenilis su tiesiu arba išsišakojusiu žemesniu alkilu, turinčiu 1-6 anglies atomus (pavyzdžiui, metilas, etilas, nLT 3246 B butenilas, cikloalkilas propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, tbutilas, n-pentilas, izopentilas, neopentilas ir pan.) arba cikloalkilas su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.), o R10 yra tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkilas su 1-6 anglies atomais (pavyzdžiui, metilas, etilas, npropilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, antrinis butilas, t-butilas, n-pentilas, izopentilas, izopentilas, neopentilas ir pan.), tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkenilas, turintis nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3izobutenilas, oktenilas ir pan.), su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.) žemesnis (0τ_3) alkilas (pavyzdžiui, metilas, etilas, npropilas, izopropilas ir pan.), kuris yra pakeistas pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, benzilu, p-chlorobenzilu, fenetilu, ciklopentilmetilu, cikloheksilmetilu ir pan.), žemesnis (C2.3) alkenilas (pavyzdžiui, vinilas, propenilas, alilas, izopropenilas ir pan.), kuris yra pakeistas pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamilas ir pan.), pasirinktinai pakeistas arilu (pavyzdžiui, fenilu, ptoluenu, naftilu ir pan.), tiesia arba išsišakojusia alkoksi-grupe su 1-6 anglies atomais (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, di-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi ir pan.), tiesia arba išsišakojusia žemesne alkeniloksi-grupe, turinčia nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, aliloksi, izobuteniloksi ir pan.), cikloalkiloksi su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi ir pan.) žemesne (C^) alkoksi (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, benziloksi, fenetiloksi, ciklopentilmetiloksi, cikloheksilmetiloksi ir pan.), žemesnė (C2-3) alkeniloksi (pavyzdžiui, viniloksi, propeniloksi, alilkoksi, izopropeniloksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamiloksi ir pan.) pasirinktinai pakeista ariloksigrupe (pavyzdžiui, feniloksi, pnitrofenoksi, naftoksi ir pan.), o p yra lygus 0 arba 1; tetrazolilas, pasirinktinai apsaugotas, pavyzdžiui, pasirinktinai pakeistu žemesniu alkilu (pavyzdžiui, žemesniu (Cx_^) alkoksimetilu, pasirinktinai pakeistu arilmetilu ir pan.) arba acilu (pavyzdžiui, žemesniu (C2_5) alkanoilu, pasirinktinai pakeistu benzoilu ir pan.); trifluormetansulfono rūgšties amidas, fosforo rūgštis; sulforūgštis ir pan.And R 13 is hydrogen or optionally lower alkyl (e.g. lower (C x 4 ) alkyl optionally substituted with hydroxyl, optionally substituted with amine (e.g., amine, dimethylamine, diethylamine, piperidine, morpholine, etc.), halogen or lower (C x _ 4) alkoxy and etc.). a group of the formula: - (CH 2) p -CO-D wherein D is hydrogen, hydroxy, optionally substituted amino group (for example, amino, N-lower (C x _ 4) alkylamino, N, N-di-lower (C x _ 4) alkylamino, etc.)., or optionally substituted alkoxy (for example, lower (C x _ 4) alkoxy optionally substituted with hydroxy, optionally substituted amino group (for example, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morpholino, and etc.)., halogen, lower (C x _ 6) alkoxy, lower (C x _ 6) alkilitio or optionally dioksolinilu (such as 5-methyl-2-oxo-l, 3dioksolen-4-yl, etc.). and groups having the formula: -OCH (R) OCOR, wherein R is hydrogen with straight or branched lower alkyl having from 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, nLT 3246B butenyl, cycloalkyl propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.) or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms s (e.g., cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), and R 10 is straight or branched lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, t -butyl, n-pentyl, isopentyl, isopentyl, neopentyl, etc.), straight or branched lower alkenyl containing from 2 to 8 carbon atoms (e.g. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-isobutenyl, octenyl, etc.), with 5-7 carbon atoms (for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.), lower 0 _ 3) alkyl (such as methyl, ethyl, npropilas, isopropyl and the like.), which is substituted by an optionally substituted aryl or cycloalkyl with 5 -7 carbon atoms (e.g. benzyl, p-chlorobenzyl, phenethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc.), lower (C 2 . 3 ) alkenyl (e.g., vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, etc.) which is substituted with optionally substituted aryl or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms (e.g., cinnamyl, etc.), optionally substituted with aryl (e.g., phenyl, ptoluene) , naphthyl, etc.), straight or branched alkoxy having from 1 to 6 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, di-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy and the like), straight or branched lower alkenyloxy having from 2 to 8 carbon atoms (e.g., allyloxy, isobutenyloxy, etc.), cycloalkyloxy with 5 to 7 carbon atoms (e.g., cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like). lower alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc.) which is substituted with optionally substituted aryl or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms (e.g. benzyloxy, phenethyloxy, cyclopentylethyloxy, cyclohex). silyloxy and the like), lower (C 2 - 3 ) alkenyloxy (e.g., vinyloxy, propenyloxy, allyloxy, isopropenyloxy, etc.) which is substituted with optionally substituted aryl or cycloalkyl with 5-7 carbon atoms (e.g., cinnamoyloxy and the like). ) optionally substituted with aryloxy (e.g., phenyloxy, pnitrophenoxy, naphthoxy, etc.), op equal to 0 or 1; tetrazolyl optionally protected, for example, optionally substituted lower alkyl (for example, a lower (C x _ ^) alkoxymethyl, optionally substituted arylmethyl and the like.), or acyl (eg lower (C 2 _ 5) alkanoyl, optionally substituted benzoyl and the like. ); trifluoromethanesulfonic acid amide, phosphoric acid; sulfuric acid and the like.

Vienas arba du minėti pakaitai gali būti Įvairiose benzeno žiedo padėtyse. Jeigu žiede dalyvauja du pakaitai 4- ir -5 arba -5 ir -6 padėtyse, tai kartu jie gali sudaryti žiedą (pavyzdžiui, benzeną ir pan.). Minėti žiedai gali būti pakeisti grupėmis, analogiškomis žiedo A pakaitams.One or two of the above substituents may be present at various positions on the benzene ring. When two substituents at the 4- and -5 or -5 and -6 positions are present in the ring, they may together form a ring (e.g., benzene, etc.). Said rings may be replaced by groups analogous to ring A substituents.

X reiškia, kad mišrios fenileno ir fenilo grupės yra arba tiesiogiai tarpusavyje arba per jungiančią grupę susijusios su grandimi, susidedančia iš 2 arba mažiau atomų. Tarpine grupe gali būti bet kokia dvivalentė grandis, kurioje atomų, sudarančių tiesią grandį, skaičius yra lygus 1 arba 2; taip pat ši grupė gali turėti ir šoninę grandį. Minėtų tarpinių grupių pavyzdžiais gali būti žemesnis (C^J alkilenas, ' C ·. - O-, · S- N- C-N- O-C-, - S - C·, - C-C-,X means that the mixed phenylene and phenyl groups are bonded either directly to each other or via a linking group to a chain of 2 or less atoms. The spacer group may be any divalent bond in which the number of atoms forming a straight chain is equal to 1 or 2; this group may also have a side chain. Examples of said intermediate groups may be lower (C 1 -C 3 alkylene, 'C 1 - O -, - S - N - C - N - O - C -, - S - C -, - C - C -,

I| I II I | III irPan· oI | I II I | III and P an · o

Geriausiai, jeigu X yra cheminė jungtis tarp fenileno ir fenilo grupių.Preferably, X is a chemical bond between phenylene and phenyl groups.

Y reiškia, kad R1 heteroatomo pagalba yra sujungtas 2 benzimidazolo padėtimis. Y pavyzdžiais yra -0-, -S· ra, kur m yra lygus 0, 1 arba 2; -N (R4)- kur R4 ra vandenilis, arba nebūtinai pakeista žemesne (· .4) alkilo grupė, ir pan., geriausiai -0-, -S- ir -NH-, o dar geriau -O- ir -S-, o ypač gerai -O- R1 ir R4, kartu paimti su jais sujungtais atomais N, sudaro heterociklinį žiedą (pavyzdžiui, piperidino, morfolino ir pan.).Y means that R 1 is attached via the 1 heteroatom to the 2 positions of the benzimidazole. Examples of Y are -0-, -S · ra, where m is 0, 1 or 2; -N (R 4 ) - wherein R 4 is hydrogen or optionally substituted with a lower (·. 4) alkyl group, etc., preferably -O-, -S- and -NH-, more preferably -O- and - S-, and particularly well -O- R 1 and R 4 taken together with the N atoms to which they are attached form a heterocyclic ring (e.g., piperidine, morpholine, etc.).

Jeigu R1 yra lygus H, tai junginiai, kurių formulė (I) [ Junginiai (I)] , gali egzistuoti dvejose tautomerinėse formose.When R 1 is equal to H, the compounds of formula (I) [Compounds (I)] may exist in two tautomeric forms.

Jeigu šio išradimo junginiai turi kelis asimetriškus anglies atomus, tai jie gali egzistuoti keliose stereocheminėse formose. Šis išradimas taip pat apima izomerų mišinius ir stereoizomerus. Išradimas apima geometrinius izomerus, sukimosi izomerus, enantiomerus, racematus ir diastereomerus.If the compounds of the present invention have multiple asymmetric carbon atoms, they may exist in several stereochemical forms. The present invention also includes mixtures of isomers and stereoisomers. The invention includes geometric isomers, rotational isomers, enantiomers, racemates and diastereomers.

Šio išradimo junginiai gali egzistuoti pro-vaistų pavidale, kur R’ yra karboksilas arba iš jo kilęs anij onas.The compounds of the present invention may exist in the form of prodrugs wherein R 'is a carboxyl or an anion derived therefrom.

Tarp junginių, pateiktų formule (I) tinkamiausi junginiai yra tie, kurių formulė (I')Among the compounds represented by formula (I), the most preferred compounds are those of formula (I ')

RR

kurioje R' yra žemesnis (Cy_5) alkilas, pasirinktinai pakeistas hidroksilu, aminu, halogenu arba žemesne (CX-4) alkoksi-grupe (tarp kitų, žemesniu (C2-3) alkilu; R' yra -CO-D', kur D' yra hidroksilas, aminas, N-žemesnis (Cx_ 4) alkilaminas, N,N-di-žemesnis (Cx_4) alkilaminas arba žemesnis (Cx.4) alkoksi, pasirinktinai pakeistas hidroksilu; aminas, halogenas, žemesnis (Cx_4) alkoksi, žemesnis (C2.6) alkanoiloksi (pavyzdžiui, acetiloksi, pivaloiloksi ir pan.), arba 1-žemesnis C(1.6) alkoksikarboniloksi (pavyzdžiui, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, cikloheksiloksikarboniloksi ir pan.) alkilo dalyje; arba tetrazolilas pasirinktinai apsaugotas pasirinktinai pakeistu žemesniu (Cx_4) alkilu arba acilo grupe (pavyzdžiui, žemesniu (C2_5) alkanoilu, benzoilu ir pan.); R2 yra tetrazolilas pasirinktinai apsaugotas pasirinktinai pakeistu žemesniu (C^) alkilu (pavyzdžiui, metilu, trifenilmetilu, tritilu, metoksimetilu, etoksimetilu, p-metoksibenzilu, p-nitrobenzilu ir pan.) arba acilas (pavyzdžiui, žemesnis (C2_5) alkanoilas, benzoilas ir pan.), arba karboksilas, pasirinktinai apsaugotas pasirinktinai pakeistu žemesniu (Ci-4) alkilu (pavyzdžiui, metilu, trifenilmetilu, tritilu, metoksimetilu, etoksimetilu, pmetoksibenzilu, p-nitrobenzilu ir pan.); R yra vandenilis, halogenas, žemesnis (Cx_4) alkilas, žemesnis (Cx_4) alkoksi, nitro arba -CO- D, kur D yra hidroksilas arba žemesnis (Cx_2) alkoksi pasirinktinai pakeistas hidroksilu, žemesniu (Cx_4) alkoksi, žemesniu (C2.6) alkanoiloksi (pavyzdžiui, acetiloksi, pivaloiloksi ir pan.) arba 1- žemesniu (Cx_6) alkoksikarboniloksi (pavyzdžiui, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, cikloheksiloksikarboniloksi ir pan.) alkilo dalyje; arba amino grupė, pasirinktinai pakeista žemesniu (Cx_4) alkilu (pavyzdžiui, vandeniliu, žemesniu (CV4) alkilu arba halogenu, o dar geriau vandeniliu) ; Y yra -0-, -S-, arba -N (R4)- kur R4 yra vandenilis arba žemesnis (Cx_4) alkilas; arba jo farmaciškai tinkamos druskos.wherein R 'is lower (Cy_ 5) alkyl optionally substituted by hydroxy, amino, halogen or lower (C X - 4) alkoxy group (inter alia, a lower (C 2-3) alkyl; R' is -CO-D ' wherein D 'is hydroxy, amino, N-lower (C x- 4 ) alkylamine, N, N-di-lower (C x- 4 ) alkylamine or lower (C x - 4 ) alkoxy optionally substituted with hydroxy; halogen, lower (C x _ 4) alkoxy, lower (C2. 6) alkanoyloxy (eg acetyloxy, pivaloyloxy and the like.), or 1-lower C (first 6) alkoxycarbonyloxy (eg Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy and , etc.) in the alkyl portion, or tetrazolyl optionally protected by an optionally substituted lower (C x _ 4) alkyl, or an acyl group (e.g. a lower (C 2 _ 5) alkanoyl, benzoyl, etc.). R 2 is tetrazolyl optionally protected by an optionally substituted lower (C 1-4) alkyl (e.g. methyl, triphenylmethyl, trityl, methoxymethyl, ethoxymethyl, p -metoksibenzilu, p-nitrobenzyl and the like.), or acyl (eg lower (C 2 _ 5) alkanoyl, benzoyl and the like.), or carboxyl optionally protected by an optionally substituted lower (Ci- 4) alkyl (for example, methyl, triphenylmethyl , trityl, methoxymethyl, ethoxymethyl, pmethoxybenzyl, p-nitrobenzyl and the like); R is hydrogen, halogen, lower (C x _ 4) alkyl, lower (C x _ 4) alkoxy, nitro or -CO-D, wherein D is hydroxyl or a lower (C 2 _ x) alkoxy optionally substituted by hydroxy, lower ( C x _ 4) alkoxy, lower (C2. 6) alkanoyloxy (eg acetyloxy, pivaloyloxy and the like.), or 1-lower (C x _ 6) alkoxycarbonyloxy (eg Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, etc.). the alkyl portion ; or amino optionally substituted with lower (C x _ 4) alkyl (for example, hydrogen, a lower (C V4) alkyl or halogen, and more preferably hydrogen); Y is -O-, -S-, or -N (R 4 ) - wherein R 4 is hydrogen or lower (C x 4 ) alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Junginiai (I) gali būti gaunami naudojant reakcijas, parodytas žemiau pateiktose schemose.Compounds (I) can be prepared using the reactions shown in the schemes below.

Schema AScheme A

R1 R 1

II kur R1, R2, R', X, Y ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o Z yra halogenas.II wherein R 1 , R 2 , R ', X, Y and n have the meanings given above and Z is halogen.

Schema BScheme B

(CH(CH

N.N.

'N'N

N^NHN, NH

Ib kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmesIb where each group has the above meanings

Schema CScheme C

·>·>

COOH COOH

.®I >-y· 'N.®I> -y · 'N

-R*-R *

IdId

kur R1, R', A,where R 1 , R ', A, X, X, Y ir n turi Y and n have reikšmes, ir R5 values, and R 5 yra is pasirinktinai optionally (Cg.^) alkilu. (Cg. ^) Alkyl.

aukščiau nurodytas pakeistas žemesniuthe above replaced by the lower one

Schema DScheme D

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

Schema EScheme E

If kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmesIf where each group has the above values

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

LTS 6 BLTS 6 B

IVIV

Schema GScheme G

-> i®£ />“SH-> i® £ /> “SH

R2 R 2

Ih kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmesIh where each group has the above meanings

Schema HScheme H

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

Schema IScheme I

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

Schema IScheme I

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

Schema JScheme J

IjIj

Ik kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmesWherever each group has the above meanings

Schema KScheme K

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmeswhere each group has the above meanings

Schema LScheme L

Ip kur A, R, R1, X, Y ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R6 yra žemesnis (Cx_6) alkilas, pasirinktinai pakeistas žemesne (C2.6) alkanoiloksigrupe, 1žemesne (C^J alkoksikarboniloksi-grupe arba R' skirta grupe.Ip wherein A, R, R 1, X, Y and n are as defined above and R 6 is lower (C x _ 6) alkyl, optionally substituted lower (C 2nd 6) alkanoyloxy, 1žemesne (C ^ J alkoksikarboniloksi- group or group R '.

Reakcija, pavaizduota schemoje A, yra alkilinimas, naudojant alkilinimo agentą, ir dalyvaujant bazei. Vienai junginio (II) molinei daliai yra naudojama 1-3 M bazės ir 1-3 M alkilinančio agento. Paprastai reakcija vykdoma tirpikliuose, tokiuose, kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, acetonitrilas, acetonas, etilmetilketonas ir pan. gali būti natrio hidridas, kalio t-butoksidas, natrio karbonatas ir agentų pavyzdžiais gali būti tetrahidrofuranas, Bazių pavyzdžiais karbonatas, kalio pan. Alkilinančių halogenidai (pavyzdžiui, chloridai, bromidai, jodidai ir pan.), pakeisti sulforūgšties esteriai (pavyzdžiui, toluensulforūgšties esteriai ir pan.). Reakcijos sąlygos gali būti keičiamos priklausomai nuo bazės ir alkilinimo agento derinių. Geriausiai, kada reakcija vykdoma nuo 1 iki 10 valandų, nuo atšaldymo ledu iki kambario temperatūros.The reaction depicted in Scheme A is alkylation using an alkylating agent in the presence of a base. 1-3 M base and 1-3 M alkylating agent are used per mol of Compound (II). The reaction is usually carried out in solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, ethylmethylketone and the like. examples include sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium carbonate and examples of agents include tetrahydrofuran, examples of bases carbonate, potassium, etc. Alkylating halides (for example, chlorides, bromides, iodides, etc.), substituted sulfuric acid esters (for example, toluene sulfuric acid esters, etc.). The reaction conditions may be varied depending on the combination of base and alkylating agent. Preferably, the reaction is carried out for 1 to 10 hours, from ice-cooling to room temperature.

Minėtoje alkilinimo reakcijoje dviejų izomerų (I) ir (I’ ) mišinys gali būti gautas santykiu, priklausančiu nuo alkilinamojo atomo N padėties. Todėl, kad gautų junginių (I) ir (1' ) santykis kinta priklausomai nuo reakcijos sąlygų ir pakaitų benzimidazolo žiede, tai šie du junginiai gali būti lengvai gaunami kaip gryni produktai, naudojant standartinę atskyrimo ir/arba valymo techniką (pavyzdžiui, kristalizaciją, chromotografiją kolonėlėje ir pan.).In said alkylation reaction, a mixture of two isomers (I) and (I ') may be obtained in a ratio depending on the N position of the alkylating atom. Because the ratio of the resulting compounds (I) to (1 ') varies depending on the reaction conditions and substituents on the benzimidazole ring, these two compounds can be readily obtained as pure products using standard separation and / or purification techniques (e.g. crystallization, chromatography). column, etc.).

Kaip parodyta schemoje B - nitrilo junginys (la) reaguoja su įvairiais azidais, sudarydamas tetrazolio junginius (Id) . 1-5 M azido sunaudojama 1 M junginio (Ia). Reakcija dažniausiai vykdoma tirpikliuose, tokiuose, kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, toluenas, benzenas ir pan. Azidų pavyzdžiai yra trialkilo azidas (pavyzdžiui, trimetilo azidas, tributilo azidas, trifenilo azidas ir pan.), vandenilio azidas ir jo amonio druskos ir t.t. Naudojant alavo organinio junginio azidą, junginiui (Ia) tenka 1-4 M azido, ir minėta reakcija vyksta 1-4 dienas toluene arba benzene šildant inde su grįžtamuoju šaldytuvu.As shown in Scheme B, the nitrile compound (la) reacts with various azides to form tetrazole compounds (Id). 1-5 M azide is used in 1 M compound (Ia). The reaction is usually carried out in solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene, benzene and the like. Examples of azides are trialkyl azide (e.g. trimethyl azide, tributyl azide, triphenyl azide, etc.), hydrogen azide and its ammonium salts, and the like. When tin organic compound azide is used, compound (Ia) is present in 1-4 M azide and the reaction is carried out for 1 to 4 days in toluene or benzene under reflux.

Naudojant vandenilio azidą arba jo amonio druskas, junginiui (Ia) tenka 1-5 M natrio azido ir amonio chlorido ir triamino (pavyzdžiui, trietilamino, tributilamino ir pan.), o reakcija vykdoma dimetilformamide 100°C-120°C temperatūroje 1-4 dienas. Reakcijos palengvinimui, jos vykdymo metu geriausia įdėti atitinkamą kieki natrio azido ir amonio chlorido. Šiuo atveju, įdedant atitinkamų azido junginio frakcijų, kai kada pastebimas išeigos padidėjimas.When hydrogen azide or its ammonium salts are used, 1-5M sodium azide and ammonium chloride and triamine (e.g. triethylamine, tributylamine, etc.) are present in compound (Ia) and the reaction is carried out in dimethylformamide at 100 ° C to 120 ° C. days. To facilitate the reaction, it is best to add an appropriate amount of sodium azide and ammonium chloride during the reaction. In this case, an increase in the yield is sometimes observed when appropriate fractions of the azide compound are added.

Kaip pavaizduota schemoje C, esteris (Ic), dalyvaujant šarmui, hidrolizuojamas, ko pasėkoje gaunama karboksilino rūgštis (Id) . Minėta reakcija paprastai vykdoma tirpiklyje, tokiame kaip vandeninis alkoholis (pavyzdžiui, etanolis, metanolis, etilenglikolio monometilo eteris ir pan.), naudojant 1 M junginio (Ic) 1-3 M šarmo. Šarmo pavyzdžiais gali būti natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir pan. Minėta reakcija vykdoma nuo 1 iki 10 valandų 100°C temperatūroje, o geriausiai 2-5 valandas tirpiklio virimo temperatūroje.As depicted in Scheme C, the ester (Ic) is hydrolyzed in the presence of alkali to give the carboxylic acid (Id). The aforesaid reaction is usually carried out in a solvent such as aqueous alcohol (e.g. ethanol, methanol, ethylene glycol monomethyl ether, etc.) using 1-3 M alkali in 1M of compound (Ic). Examples of alkali include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Said reaction is carried out for 1 to 10 hours at 100 ° C and preferably for 2 to 5 hours at the reflux temperature of the solvent.

Kaip pavaizduota schemoje D 2-alkoksi darinys (Ie) yra gaunamas, reaguojant fenilendiaminui (IV) ir alkilortokarbonatui. Reakcija vykdoma dalyvaujant rūgščiai ir naudojant 1 M junginio (IV) 1-3 M alkilotokarbonato. Minėtų alkilokarbonatų pavyzdžiais yra metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo ir pan. ortokarbonatai. O, pavyzdžiui, panaudojant acto rūgštį arba ptoluensulforūgštį, pagreitinama reakcija ir padidinama gautų junginių su uždaru žiedu išeiga. Tirpikliais gali būti panaudojami halogeninti angliavandeniliai ir eteriai, bet paprastai reakcija vykdoma be tirpiklio, kaip taisyklė reakcija vykdoma 1-5 valandas nuo 70 iki 100°C temperatūroje. Minėtoje reakcijoje gaunami dialkoksimino junginiai yra tarpiniai junginiai, kurie tuoj pat, dalyvaujant rūgščiai, yra panaudojami žiedo uždarymo reakcijoje, gaunant 2-alkoksi junginius (Ie).As depicted in Scheme D, the 2-alkoxy derivative (Ie) is obtained by reaction of phenylenediamine (IV) and alkyl orthocarbonate. The reaction is carried out in the presence of acid and using 1-3 M alkylotocarbonate of 1M compound (IV). Examples of said alkyl carbonates include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like. orthocarbonates. And, for example, the use of acetic acid or ptoluene sulfuric acid accelerates the reaction and increases the yield of the resulting ring-closed compounds. Solvents may include halogenated hydrocarbons and ethers, but the reaction is usually carried out in a solvent-free manner, as a rule, for 1 to 5 hours at 70 to 100 ° C. The dialkoximine compounds obtained in the above reaction are intermediates which are used immediately in the presence of an acid in the ring closure reaction to give the 2-alkoxy compounds (Ie).

Taip pat galima išskirti tarpinius reakcijos junginius, kurie po to panaudojami žiedo uždarymo reakcijoje, dalyvaujant rūgščiai ir susidarant 2-alkoksi junginiui (Ie) .It is also possible to isolate the intermediates of the reaction, which are then used in the ring closure reaction in the presence of an acid to form the 2-alkoxy (Ie).

Schemoje E pavaizduota fenilendiamino junginių (IV) reakcija su įvairiais reagentais, gaunant 2-ketojunginius (arba 2-hidroksijunginius, (1 f). Minėtą reakciją vykdo, 1 M junginio (IV) naudodami nuo 1 iki 5 M karbonilinančio reagento (pavyzdžiui, karbamidą, dietilkarbonatą, bis (1-imidazollil) ketoną ir pan.) ir panaudodami, pavyzdžiui, haįogenintus angliavandenilius (tokius kaip metilenchloridas, chloroformas ir pan.), alkoholius (tokius, kaip metanolis, etanolis ir pan.) arba amidus (tokius, kaip dimetilformamidus, dimetilacetamidas ir pan.).Scheme E illustrates the reaction of phenylenediamine compounds (IV) with various reagents to give 2-keto (or 2-hydroxy) compounds (1f). The reaction is carried out using 1 to 5 M carbonylating agent (e.g. urea) in 1M compound (IV). , diethyl carbonate, bis (1-imidazollyl) ketone, etc.) and using, for example, halogenated hydrocarbons (such as methylene chloride, chloroform, etc.), alcohols (such as methanol, ethanol, etc.) or amides (such as dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.).

Schemoje F parodytas 2-hidroksi-junginio (lf) selektyvus O-alkilinimas, panaudojant Meerweino reagentą, ko pasėkoje gaunamas 2-alkoksi junginys (Ig) . Minėta reakcija vykdoma, panaudojant nuo 1 iki 3 M Meerweino reagento 1 M junginio (lf), taip pat kaip taisyklė, panaudojant haįogenintus angliavandenilius (pavyzdžiui, metilenchloridą, chloroformą ir pan.) ir eterius (pavyzdžiui, metilo eterį, etilo eteri ir pan.). Meerweino reagento pavyzdžiais tarp kitų yra trimetiloksonio fluorboratas (Me3O+BF4’), tretiloksonio fluorboratas (Et3+BF4~) ir pan. Gaminant in situ geriausiai taikyti būdą, aprašytą literatūroje (H. Meerwein, Org.Syn. 46,113 ir 120 (1966). Reakcija geriausia vykdyti nuo 2 iki 20 valandų, nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.Scheme F shows the selective O-alkylation of the 2-hydroxy compound (1f) using Meerwein's reagent to give the 2-alkoxy compound (Ig). The aforesaid reaction is carried out using 1 to 3 M Meerwein's reagent 1M compound (lf) as well as the use of halogenated hydrocarbons (e.g., methylene chloride, chloroform, etc.) and ethers (e.g., methyl ether, ethyl ether, etc.). ). Examples of Meerwein's reagent include trimethyloxonium fluoroborate (Me 3 O + BF 4 '), tretyloxonium fluoroborate (Et 3 + BF 4 ~) and the like. For in situ production, it is best to use the method described in the literature (H. Meerwein, Org.Syn. 46,113 and 120 (1966). The reaction is preferably carried out for 2 to 20 hours, from room temperature to the boiling point of the solvent.

Schemoje G pavaizduota fenilendiamino junginio (IV) reakcija su įvairiais reagentais organiniame tirpiklyje, gaunant 2-merkapto-junginį (Ih). 1 M fenilendiamino-junginio (IV) panaudoja 1-3 M tiokarboLT 3246 B nilinančio agento (pavyzdžiui, anglies disulfidą, tiokarbamidą, kalio ksantatą ir pan.) arba izotiocianatą (pavyzdžiui, metilizotiocianatą, etilizotiocianatą ir pan.). Reakcijos tirpikliais gali būti panaudojami alkoholiai (pavyzdžiui, metanolis, etanolis ir pan.), amidai (pavyzdžiui, dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir kiti) arba panašiai. Geriausia reakcija vykdyti nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, nuo 5 iki 20 valandų.Scheme G depicts the reaction of phenylenediamine compound (IV) with various reagents in an organic solvent to give 2-mercapto compound (Ih). The 1 M phenylenediamine compound (IV) utilizes 1-3 M thiocarboLT 3246 B diluent (e.g., carbon disulfide, thiourea, potassium xanthate, etc.) or isothiocyanate (e.g., methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, etc.). Reaction solvents may include alcohols (e.g., methanol, ethanol, etc.), amides (e.g., dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.) or the like. The preferred reaction is from room temperature to the boiling point of the solvent, from 5 to 20 hours.

Schemoje H pavaizduotas 2-merkaptojunginio (Ih) alkilinimas, dalyvaujant organiniam, turinčiam bazę tirpikliui, gaunant alkiltio-junginį (Ii). Reakcija vykdoma 1 M junginio (Ih) panaudojant 1-3 M alkilinančio agento tirpiklyje, tokiame, kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, acetonitrilas, acetonas, etilmetilketonas, etanolis, metanolis ir vanduo. Baze gali būti natrio hidroksidas, kalio karbonatas, natrio karbonatas, natrio hidridas, kalio t-butoksidas, kalio hidroksidas ir pan. Alkilinančiu agentu gali būti, pavyzdžiui, halogenidas (toks, kaip metilo jodidas, etilo jodidas, propilo jodidas, butilo jodidas arba jų bromidas ir chloridas) . Minėtą reakcija paprastai vykdoma nuo atšaldymo ledu temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, be to, reakcijos sąlygos yra keičiamos, priklausomai nuo to, kokios naudojamos bazės, alkilinantys agentai ir tirpikliai.Scheme H depicts the alkylation of 2-mercapto compound (Ih) in the presence of an organic, base-based solvent to give the alkylthio compound (II). The reaction is carried out using 1M of compound (Ih) in a 1-3 M alkylating agent in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, ethylmethylketone, ethanol, methanol and water. The base may include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium t-butoxide, potassium hydroxide and the like. The alkylating agent may be, for example, a halide (such as methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, butyl iodide or their bromide and chloride). The aforesaid reaction is usually carried out from ice-cooling to the boiling point of the solvent, and the reaction conditions are varied depending on the bases, alkylating agents and solvents used.

Schemoje I pavaizduota fenilendiamino (IV) reakcija su izotiocianatu susidarant tiokarbamidui (V) , kuriam po to yra taikoma desulfurizacija-ciklizacij a, kad būtų gautas 2-pakeistas amino junginys (Ij). Minėta reakcija, panaudojant 1 M junginio (IV) 1-3 M izotiocianato, vykdoma tirpiklyje tokiame, kaip halogeninti angliavandeniliai (pavyzdžiui, chloroformas, metilenchloridas ir pan.), eteriai (pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, angliavandeniliai kiti), alkoholiai kiti), acetonitrilas, Reakcija gali vykti dioksanas ir kiti), (pavyzdžiui, benzenas, (pavyzdžiui, metanolis, aromatiniai toluenas ir etanolis ir dimetilformamidas ir pan. ir be tirpiklio. Minėtų izotiocianatų pavyzdžiai yra metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo izotiocianatai ir pan. Geriausia, kai reakciją vykdo 10-60 valandų, nuo kambario temperatūros iki 50°C. Desulfurizacija-ciklizacij a gali būti vykdoma žemiau aprašytu būdu.Scheme I depicts the reaction of phenylenediamine (IV) with isothiocyanate to form thiourea (V), which is then subjected to desulfurization-cyclization to afford the 2-substituted amino compound (Ij). The aforesaid reaction is carried out using 1-3 M isothiocyanate of 1 M compound (IV) in a solvent such as halogenated hydrocarbons (e.g. chloroform, methylene chloride, etc.), ethers (e.g. tetrahydrofuran, hydrocarbons other), alcohols other), acetonitrile, The reaction may be carried out with dioxane and others) (e.g. benzene, (e.g. methanol, aromatic toluene and ethanol and dimethylformamide, etc., and solvent-free. Examples of said isothiocyanates are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl isothiocyanates, etc.). when the reaction is carried out for 10-60 hours, from room temperature to 50 [deg.] C. The desulfurization-cyclization can be carried out as described below.

Reakcija vykdoma halogenintuose angliavandeniliuose (pavyzdžiui, HgCl2), panaudojant 1-3 M metalo halogenido (pavyzdžiui, HgCl2) 1 M karbamido (V) , gauto aukščiau nurodytu būdu. Geriausia, kai reakcija vykdoma 3-10 valandų, nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros. Reakcija taip pat gali būti vykdoma, naudojant 1-3 M metilo jodido 1 M karbamido (V) alkoholyje (pavyzdžiui, metanolyje arba etanolyje), geriausiai 3-15 valandų, pradedant nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.The reaction is carried out on halogenated hydrocarbons (e.g. HgCl 2 ) using 1-3 M metal halide (e.g. HgCl 2 ) 1 M urea (V) obtained as described above. Preferably, the reaction is carried out for 3 to 10 hours, from room temperature to the reflux temperature of the solvent. The reaction can also be carried out using 1-3 M methyl iodide in 1 M urea (V) alcohol (e.g. methanol or ethanol), preferably for 3-15 hours, starting at room temperature to the reflux temperature of the solvent.

Kaip parodyta Schemoje I', 2-halogenintas junginys gali būti lengvai gaunamas iš junginio (If), šio junginio reakcijos su Įvairiais nukleofiliniais reagentais, susidarant junginiui (I) . Minėta reakcija gali būti vykdoma standartiniu būdu (pavyzdžiui, D. Harrison, T.I. Ralph, J. Chem.Soc. 1965, 236. Junginys (If) reaguoja su halogeninančiu agentu (pavyzdžiui, fosforo oksichloridu, fosforo trichloridu ir pan.), susidarant 2-halogeno junginiui (V’), kuris reaguoja su įvairiais nukleofiliniais reagentais (pavyzdžiui, alkoholiais, merkaptanais, aminais ir pan.) atitinkamame organiniame tirpiklyje, susidarant junginiui (I). Reakcijos sąlygos gali būti keičiamos, priklausomai nuo nukleofilinio reagento panaudojimo. Geriausia, kai reakcijoje panaudojami alkoholiai, alkoholiatai (pavyzdžiui, natrio metoksidas, natrio etoksidas, natrio propoksidas ir pan.), susidarantys iš alkoholio ir metalinio natrio. Nukleofilinių reagentų tirpikliu gali būti panaudoti alkoholiai. 1 M junginio (V) paprastai naudoja 2-5 M alkoholiato. Reakciją geriausia vykdyti tirpiklio virimo temperatūroje apie 1-3 valandas. Reakcijoje su aminais 1 M junginio (V) panaudoja 3-10 M amino. Tirpikliu gali būti panaudojami alkoholiai, tačiau tada turi būti amino perteklius. Reakciją geriausia vykdyti 1-10 valandų, temperatūroje nuo tirpiklio virimo temperatūros iki 150°C. Reakcijoje su merkaptanais 1 M junginio (V) naudoja 2-5 M merkaptano. Geriausia, kai reakcija vykdoma, dalyvaujant 1-3 M bazės (pavyzdžiui, natrio karbonato, kalio karbonato ir pan.) 1 M junginio (IV). Tirpiklių pavyzdžiais yra acetonitrilas, alkoholiai, halogeninti angliavandeniliai (pavyzdžiui, chloroformas, dichloretanas ir pan.), eteriai (pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dioksanas ir pan.) arba amidai (pavyzdžiui, dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir pan.). Reakciją geriausia vykdyti 1-5 valandas, temperatūroje nuo 50°C iki tirpiklio virimo temperatūros.As shown in Scheme I ', the 2-halogenated compound can be readily obtained from compound (If) by reaction of this compound with various nucleophilic reagents to form compound (I). The above reaction can be carried out in a standard manner (e.g., D. Harrison, T.I. Ralph, J. Chem. Soc. 1965, 236. The compound (If) is reacted with a halogenating agent (e.g., phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, etc.) to form 2 -halo compound (V ') which reacts with various nucleophilic reagents (e.g., alcohols, mercaptans, amines, etc.) in the appropriate organic solvent to form compound (I) The reaction conditions may be varied depending upon the use of the nucleophilic reagent. when the reaction utilizes alcohols, alcoholates (e.g., sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, etc.) consisting of alcohol and metallic sodium Alcohols can be used as a solvent for nucleophilic reagents. The reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solvent for about 1-3 hours, and 3-10 M of amine is used in the reaction with the 1 M compound (V). Alcohols may be used as the solvent, but then there must be an excess of amine. The reaction is preferably carried out for 1 to 10 hours at a temperature ranging from the boiling point of the solvent to 150 ° C. In the reaction with mercaptans, 2-5 M mercaptan is used in 1 M compound (V). Preferably, the reaction is carried out in the presence of 1 M compound (IV) of 1-3 M base (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.). Examples of solvents include acetonitrile, alcohols, halogenated hydrocarbons (e.g., chloroform, dichloroethane, etc.), ethers (e.g., tetrahydrofuran, dioxane, etc.) or amides (e.g., dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.). The reaction is preferably carried out for 1 to 5 hours, at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent.

Schemoje I junginys (Ih) reaguoja su oksiduojančiu reagentu (pavyzdžiui, m-chlorperbenzoine rūgštimi ir pan.), susidarant suifoksidui arba sulfonio junginiui (Ih'), kurio reakcijos su įvairiais nukleofiliniais reagentais (pavyzdžiui, alkoholiais, aminais, merkaptanais ir pan.) dėka, gaunamas junginys (I). Junginio (Ih) oksidavimą iki sulfoksidinio arba sulfoninio junginio (Ih') geriausiai vykdyti tirpikliuose, tokiuose, kaip halogeninti angliavandeniliai (pavyzdžiui, dichlormetanas, chloroformas, chloretanas ir pan.), eteriai (pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dioksanas ir kiti) ir pan. Minėtų oksiduojančių reagentų pavyzdžiais yra organinės perrūgštys, tokios, kaip m-chlorperbenzoinė rūgštis, N-halogensukcinimidai, pavyzdžiui, NLT 3246 B bromosukcinimidas ir oksiduojančio reagento nedideliu pertekliumi, pan. Paprastai, naudojamo kiekis yra lygus arba su palyginus su junginio (Ih) kiekiu. Sulfoksidas gali būti gaunamas, panaudojant 1 M oksiduojančio reagento, o sulfoninis junginys (Ih') panaudojant 2 M oksiduojančio agento. Reakciją geriausia vykdyti 3-10 valandų, nuo atšaldymo ledu temperatūros iki kambario temperatūros.In Scheme I, compound (Ih) is reacted with an oxidizing agent (e.g., m-chlorperbenzoic acid, etc.) to form a sulfoxide or sulfonium compound (Ih ') which reacts with various nucleophilic reagents (e.g., alcohols, amines, mercaptans, etc.). thanks to which compound (I) is obtained. The oxidation of compound (Ih) to the sulfoxide or sulfonic compound (Ih ') is preferably carried out in solvents such as halogenated hydrocarbons (e.g., dichloromethane, chloroform, chloroethane, etc.), ethers (e.g., tetrahydrofuran, dioxane, etc.) and the like. Examples of said oxidizing reagents include organic acids such as m-chloroperbenzoic acid, N-halo-succinimides such as NLT 3246 B bromo-succinimide and a slight excess of the oxidizing reagent, and the like. Usually, the amount used is equal to or relative to the amount of compound (Ih). The sulfoxide can be prepared using 1 M oxidizing agent and the sulfonic compound (Ih ') using 2 M oxidizing agent. The reaction is preferably run for 3 to 10 hours, from ice-cooling to room temperature.

Junginio (Ih') reakcija, kurios dėka gaunamas junginys (I), vykdoma analogišku Schemoje 1' pavaizduotam būdui.The reaction of compound (Ih ') to give compound (I) is carried out in a manner analogous to Scheme 1'.

Schemoje J pavaizduotas karboksilo rūgšties (Ik) gavimas bazinio junginio (Ij) ir karbono rūgšties esterio hidrolizės būdu. Reakcija vykdoma, panaudojant 1-3 M šarmo 1 M junginio (Ij), paprastai tirpiklyje, tokiame, kaip vandeninis alkoholis (metanolis, etanolis, etilenglikolio monometilo eteris ir pan.). Minėtų šarmų pavyzdžiais gali būti natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir pan. Reakciją geriausia vykdyti ΙΙΟ valandų, nuo kambario temperatūros iki 100°C, o dar geriau 3-5 valandas tirpiklio virimo temperatūroje.Scheme J depicts the preparation of carboxylic acid (Ik) by hydrolysis of the base compound (Ij) and the carboxylic acid ester. The reaction is carried out using 1-3 M alkaline 1 M compound (Ij), typically in a solvent such as aqueous alcohol (methanol, ethanol, ethylene glycol monomethyl ether, etc.). Examples of said alkali include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. The reaction is preferably carried out for ΙΙΟ hours, from room temperature to 100 ° C, and preferably for 3-5 hours at the boiling point of the solvent.

Schemoje K parodyta apsaugoto tetrazolinio darinio (II) apsaugos nuėmimas, gaunant junginį (Im). Minėtos apsaugos nuėmimo sąlygos priklauso nuo po to panaudojamos blokuotos grupės (R) . Jeigu R yra trifenilmetilas, 2tetrahidropiranilas, metoksimetilas, etoksimetilas arba kiti, tai reakcija vykdoma vandeniniame alkoholyje (pavyzdžiui, metanolyje, etanolyje ir pan.), turinčiame 0,5 N-2 N chloro vandenilio rūgšties arba acto rūgšties, 1-10 valandų kambario temperatūroje.Scheme K shows deprotection of a protected tetrazole derivative (II) to give compound (Im). The above conditions for deprotection depend on the subsequent use of the blocked group (R). If R is triphenylmethyl, 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl, ethoxymethyl or the like, the reaction is carried out in aqueous alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.) containing 0.5 N-2 N hydrochloric acid or acetic acid at room temperature for 1-10 hours. .

Schemoje L pavaizduotas junginio (lg) gavimas, tetrazolio grupės apsaugos būdu, dalyvaujant bazei, o po to karboksilo grupei, gaunant esterio junginį (lp) , po to sekančiu apsaugos grupės pašalinimu rūgščioje terpėje. Reakcijoje, kurioje iš junginio (ln) gaunamas junginys (lo), 1 M junginio (ln) naudojama nuo 1 iki 1,5 alkilinančio agento. Reakcijoje naudojamų tirpiklių pavyzdžiais yra halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip chloroformas, metilenchloridas ir etilenchloridas; eteriai, tokie kaip dioksanas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas, piridinas ir t.t. Bazių pavyzdžiais gali būti kalio karbonatas, natrio karbonatas, trietilaminas, piridinas ir t.t. Alkilinančių agentų pavyzdžiais gali būti halogenidai, tokie kaip trifenilmetilchloridas ir metoksimetilchloridas ir t.t. Kadangi reakcijos sąlygos kinta priklausomai nuo bazės ir alkilinančio agento derinio, tai reakciją geriausia vykdyti, naudojant trifenilmetilchloridą 1-3 valandas, nuo atšaldymo ledu temperatūros iki kambario temperatūros, metilenchloride, dalyvaujant trietilaminui. Reakcijoje, kurioje iš tokiu būdu gauto junginio (lo) gaunamas junginys (lp), 1 M junginio (lg) naudojama 1-3 M alkilinančio agento. Reakcijos tirpiklių pavyzdžiais yra amidai, tokie, kaip dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, acetonitrilas, dimetilsulfoksidas, acetonas, etilmetilketonas ir 1.1. Bazių pavyzdžiais yra kalio karbonatas, natrio karbonatas, natrio hidridas, kalio t-butoksidas ir t.t. Minėtų alkilinančių agentų pavyzdžiais yra halogenidai, tokie kaip cikloheksilas 1-jodoetilkarbonatas, etil 1-jodoetilkarbonatas, pivailoksimetiljodidas ir t.t. Kadangi reakcijos sąlygos kinta priklausomai nuo bazės ir alkilinančio agento derinio, tai geriausia, kad junginio (lo) reakcija būtų vykdoma dimetilformamide (DMF), įdėjus alkilinančio agento, dalyvaujant kalio karbonatui, nuo 30 minučių iki 1 valandos kambario temperatūroj e.Scheme L illustrates the preparation of compound (Ig) by protection of a tetrazole group in the presence of a base followed by the carboxyl group to afford the ester compound (lp) followed by removal of the protecting group in acidic medium. In the reaction to give compound (lo) from compound (ln), 1 to 1.5 alkylating agent of compound (ln) is used. Examples of solvents used in the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and ethylene chloride; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine and the like. Examples of bases include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine and the like. Examples of alkylating agents include halides such as triphenylmethyl chloride and methoxymethyl chloride and the like. Because the reaction conditions vary with the combination of base and alkylating agent, the reaction is preferably carried out using triphenylmethyl chloride for 1-3 hours, from ice-cooling to room temperature in methylene chloride in the presence of triethylamine. In the reaction whereby compound (1p) is obtained from compound (lo) thus obtained, 1-3 M of alkylating agent is used in 1M of compound (lg). Examples of reaction solvents include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetone, ethylmethylketone, and 1.1. Examples of bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium t-butoxide and the like. Examples of said alkylating agents include halides such as cyclohexyl 1-iodoethyl carbonate, ethyl 1-iodoethyl carbonate, pivyloxymethyl iodide and the like. Since the reaction conditions vary with the combination of base and alkylating agent, it is preferable that the reaction of compound (lo) be carried out in dimethylformamide (DMF) with the addition of an alkylating agent in the presence of potassium carbonate for 30 minutes to 1 hour at room temperature.

Tokiu būdu gauto junginio (lp) apsaugos nuėmimo reakciją, geriausia vykdyti būdu, analogišku reakcijos (K) vykdymo būdui. Jeigu tetrazolio grupei blokavimo grupe naudojama tritilo grupė, tai reakciją geriausia vykdyti metanolyje arba etanolyje, įdedant 1N-HC1, nuo 30 minučių iki 1 valandos kambario temperatūroje.The deprotection reaction of the compound (lp) thus obtained is preferably carried out in a manner analogous to the reaction (K). If a trityl group is used as the protecting group for the tetrazole group, the reaction is preferably carried out in methanol or ethanol by addition of 1N-HCl for 30 minutes to 1 hour at room temperature.

Aukščiau aprašytų reakcijų (A)-(L) dėka, gauti produktai gali būti lengvai atskiriami ir/arba išvalomi standartiniais būdais, pavzydžiui, tokiais kaip tirpiklio išgarinimas, ekstrahavimas vandeniu arba organiniais tirpikliais, koncentravimas, neutralizavimas, kristalizacija, distiliacija, chromatografija kolonėlėje ir 1.1. Junginys (I), gautas Schemose (A)(L) aprašytų reakcijų dėka, gali būti atskirtas ir/arba išvalytas iš reakcijos mišinio standartiniais būdais, tokiais, kaip kristalizacija arba chromatografija kolonėlėje, siekiant gauti kristalų pavidalo produktus.By the reactions described above (A) - (L), the resulting products can be readily isolated and / or purified by standard techniques such as evaporation of solvent, extraction with water or organic solvents, concentration, neutralization, crystallization, distillation, column chromatography and 1.1. . Compound (I) obtained by the reactions described in Schemes (A) (L) may be isolated and / or purified from the reaction mixture by standard techniques such as crystallization or column chromatography to give crystalline products.

Junginiai, gauti Schemose (A)-(L) aprašytų reakcijų dėka, gali būti solvatai arba druskos, gaunamos iš farmaciškai arba fiziologiškai tinkamų rūgščių arba bazių. Tokių druskų pavyzdžiais yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis, kaip chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, jodo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis, fosforo rūgštis, taip pat su organinėmis rūgštimis, tokiomis, kaip acto rūgštis, oksalo rūgštis, gintaro rūgštis, citrinos rūgštis, askorbino rūgštis, pieno rūgštis, ptolueno rūgštis, metansulforūgštis, fumaro rūgštis, vyno rūgštis ir maleino rūgštis. Kitais druskų pavyzdžiais gali būti taip pat amonio druskos, šarminių metalų arba žemės šarminių metalų, tokių, kaip natris, kalis, kalcis arba magnis, druskos, arba druskos su organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, trialkilaminu, dibenzilaminu, etanolaminu, trietanolaminu, metilmorfolinu ir t.t.The compounds obtained by the reactions described in Schemes (A) to (L) may be solvates or salts derived from pharmaceutically or physiologically acceptable acids or bases. Examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid as well as organic acids such as acetic acid, oxalic acid, succinic acid. , citric acid, ascorbic acid, lactic acid, ptoluenoic acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, tartaric acid and maleic acid. Other examples of salts may also include salts of ammonium, alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium or magnesium, or salts with organic bases such as trialkylamine, dibenzylamine, ethanolamine, triethanolamine, methylmorpholine and the like.

Naudojant standartinius būdus, junginiai (I) gali būti gaunami kaip druskos su netoksiškomis, fiziologiškai arba farmaciškai tinkamomis rūgštimis ir bazėmis, pavyzdžiui, kaip druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokios, kaip hidrochloridas, sulfatas arba nitratas, ir priklausomai nuo junginio, kaip druskos su organinėmis rūgštimis, tokios, kaip acetatas, oksalatas, sukcinatas arba maleatas; šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio ir kalio druskos; arba žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip kalcio druskos.Compounds (I) can be obtained by using standard methods as salts with non-toxic, physiologically or pharmaceutically acceptable acids and bases, for example salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate or nitrate, and depending on the compound as salts with organic acids such as acetate, oxalate, succinate or maleate; alkali metal salts such as sodium and potassium salts; or alkaline earth salts such as calcium salts.

Minėtų junginių (I) sintezei naudojami pradiniai junginiai (II) ir (IV), kurie gali būti gauti žemiau pateiktoje literatūroje aprašytais būdais arba analogiškais būdais, pavaizduotais žemiau pateiktose Schemose (M), (N), (O) ir (P).The starting compounds (II) and (IV), which may be obtained by the methods described in the literature below, or analogous to those depicted in Schemes (M), (N), (O) and (P) below, are used for the synthesis of said compounds (I).

(1) P.N. Preston, The chemistry of Heterocyclic Compounds, t. 40, P.N. Preston, John Wiley & Sons Ine., New York (1981), p. 1-286, (2) E.S. Schipper ir A.R. Day, Heterocyclic Compounds, t. 5, R.C. Elderfield, John Wiley & Sons Ine., New York (1965), p. 194-297, (3) N.J. Leonard, D.Y. Curtin, & K.M. Beck, J. Am. Chem.Soc. 69,2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973), (5) W.B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2,41 (1965), (6) A.M.E. Omar, Synthesis, 1974, 41, (7) d.J. Brown & R.K. Lynn, J. Chem.Soc. (Perkin I) , 1974, 349, (8) J.A. Van Allan & B.D. Deacon, Org.Syn., 30,56 (1950), (9) S.P. Singh, S.S. Parmar & B.R. Pandey, J.(1) P.N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 40, P.N. Preston, John Wiley & Sons Ine., New York (1981), p. 1-286, (2) E.S. Schipper and A.R. Day, Heterocyclic Compounds, vol. 5, R.C. Elderfield, John Wiley & Sons Ine., New York (1965), p. 194-297, (3) N.J. Leonard, D.Y. Curtin, & K.M. Beck, J. Am. Chem.Soc. 69,2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973), (5) W.B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2.41 (1965), (6) A.M.E. Omar, Synthesis, 41, (7) d.J., 1974. Brown & R.K. Lynn, J. Chem.Soc. (Perkin I), 349, 1974, (8) J.A. Van Allan & B.D. Deacon, Org.Syn., 30.56 (1950), (9) S.P. Singh, S.S. Parmar & B.R. Pandey, J.

Heterocycl. Chem., 14, 1093 (1977), (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, Yakugaku Zashi, 78, 1378 (1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Šato & K. Kuriyama, J. Chem.Soc., Perkin Trans. (1984), 2013, (12) D.R. Buckle ir kt., J. Med. Chem., 30,2216 (1987), (13) R.P. Gupta, C.A. Larroąuette & K.C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982), ir t.t.Heterocycl. Chem., 14, 1093 (1977), (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, Yakugaku Zashi, 78, 1378 (1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Shato & K. Kuriyama, J. Chem.Soc., Perkin Trans. (1984), 2013, (12) D.R. Buckle et al., J. Med. Chem., 30, 2216 (1987), (13) R.P. Gupta, C.A. Larroąuette & K.C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982), et al.

Schema MScheme M

VI \ VIIVI \ VII

CON,CON,

IV kur R2, R', A, X ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R3 yra žemesnė (C^^) alkilo grupė.IV wherein R 2 , R ', A, X and n have the meanings given above and R 3 is a lower (C 1-4) alkyl group.

Schema M’Scheme M '

RR

H,N-(CH,).-^^>—X-^> n· ((JH,).IllbH, N- (CH,) .- ^^> - X - ^> n · ((JH,). Illb

N0; N0 ;

R’R '

ί®Ίί®Ί

HH

NCOOR; •NO:NCOOR ; • NO:

NH NO, XIINH NO, XII

OHC—©>“OHC— ©> "

R2 R 2

IVIV

NH,NH,

NO:NO:

XX

IIIc l Z’C-(CH,)..1Hy>-X-^>IIIc l Z'C- (CH,) .. 1 Hy> -X - ^>

9, HId ^νη-ο'-^ηω.,τ-^-χ-Ο j9, HId ^ νη-ο '- ^ ηω., Τ - ^ - χ-Ο j

'NH,'NH,

IVIV

3 kur R , R , R' , A, Z, X ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes.3 wherein R, R, R ', A, Z, X and n have the meanings given above.

Schemos M ir M' iliustruoja svarbių tarpinių junginių, naudojamų junginio (I) sintezei, gavimo būdą.Schemes M and M 'illustrate a route for the preparation of important intermediates used in the synthesis of compound (I).

Šie junginiai gali būti gaunami aukščiau nurodytais būdais. Iš junginį (VI) Curtius reakcijos pagalba gaunama karbamino rūgštis (X), po to ji alkilinama, o po to redukuojant nitro junginius, gaunamas diamino junginys (IV) . Junginio (VI) persigrupavimo į junginį (X) reakcijoje gaunamas, turintis didelę išeigą junginys (X), vadovaujantis standartiniu Curtius pergrupavimo būdu: chloro anhidridas (VII) -> rūgšties azidas (VIII) —> izocianatas (IX) —» Junginys (X) . Junginys (VI) dažniausiai kaitinamas su difenilfosforilazidu (DPPA), dalyvaujant trietilaminui dimetilforma5 mide (DMF), ko pasėkoje, dėka azido rūgšties (VIII), susidaro izocianatas (IX), kuris vėliau reaguoja su alkoholiu, dėl ko galų gale susidaro junginys (X) , pasižymintis aukšta išeiga. Tokiu būdu gautas junginys (X) yra alkilinamas, būdu, analogišku schemoje A parodytam būdui, ir susidarant junginiui (XI) . Minėtoje reakcijoje reakcijos mišinį 4-6 valandas kaitina inde su grįžtamuoju šaldytuvu, dalyvaujant bazei, būtent kalio karbonatui acetonitrile. Junginį (XI) kaitina inde su grįžtamuoju šaldytuvu, alkoholyje, kurio sudėtyje yra mineralinė rūgštis (pavyzdžiui, druskos rūgštis, sieros rūgštis ir pan.) arba organinė rūgštis (trifluoracto rūgštis ir pan.) maždaug 1-2 valandas, ko pasėkoje gauna junginį (XII). Nitro junginio (XII) redukavimui į diamino junginį (IV) gali būti panaudoti įvairūs redukavimo agentai (pavyzdžiui, skeletinis nikelio katalizatorius, geležies chloridas ir pan.). Todėl geriausiai naudoti geležies chloridą ir hidrazinhidratą alkoholyje. Be to, junginys (IV) gali būti gaunamas ir kitais, skirtingais negu aukščiau paminėti, būdais.These compounds can be obtained by the methods described above. The Curtius reaction of compound (VI) yields the carbamic acid (X), followed by alkylation followed by reduction of the nitro compounds to give the diamine compound (IV). The rearrangement of compound (VI) to compound (X) yields a high yield compound (X) following the standard Curtius regrouping: Chloro Anhydride (VII) -> Acid Azide (VIII) -> Isocyanate (IX) - »Compound (X) ). Compound (VI) is usually heated with diphenylphosphoryl azide (DPPA) in the presence of triethylamine dimethylformamide (DMF), which results in the formation of isocyanate (IX) by azoic acid (VIII), which is subsequently reacted with alcohol to form the compound (X). ) with a high yield. The compound (X) thus obtained is alkylated in a manner analogous to that depicted in Scheme A to give compound (XI). In the aforesaid reaction, the reaction mixture is heated to reflux for 4 to 6 hours in the presence of a base, namely potassium carbonate in acetonitrile. Reflux Compound (XI) in a refluxing vessel, in an alcohol containing mineral acid (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or organic acid (trifluoroacetic acid, etc.) for about 1-2 hours, resulting in the compound (XI). XII). Various reducing agents (e.g., nickel skeleton catalyst, ferric chloride, etc.) can be used to reduce the nitro compound (XII) to the diamine compound (IV). Therefore, it is best to use ferric chloride and hydrazine hydrate in alcohol. In addition, compound (IV) may be obtained by other routes than those mentioned above.

Junginį (X') galima nusipirkti arba jis gali būti lengvai gaunamas jau žinomais būdais, geriausiai reakcijos su aminu (Illb) dėka, dalyvaujant bazei (pavyzdžiui, kalio karbonatui, natrio karbonatui, aminui ir pan.) organiniame tirpiklyje (pavyzdžiui, alkoholiuose, eteriuose, halogenintuose angliavandeniliuose, amiduose ir pan.) 5-20 valandų temperatūroje nuo tirpiklio iki 100°C.Compound (X ') can be purchased or readily obtained by methods known in the art, preferably by reaction with an amine (Illb) in the presence of a base (e.g. potassium carbonate, sodium carbonate, amine, etc.) in an organic solvent (e.g., alcohols, ethers). , halogenated hydrocarbons, amides, etc.) at temperatures ranging from solvent to 100 ° C for 5-20 hours.

Junginys (X), kuris gali būti gaunamas veikiant junginį (X) rūgštimi, kondensuojamas dehidratavimo sąlyLT 3246 B gomis, įskaitant azeotropinį vandens pašalinimą (arba dalyvaujant dehidratuojančiam agentui) organiniame tirpiklyje (pavyzdžiui, eteriuose, halogenintuose angliavandeniliuose, aromatiniuose angliavandeniliuose ir pan.) po to sekančia reakcija, su redukuojančiais reagentais (pavyzdžiui, NaC NBH3 ir pan.), ko pasėkoje gaunamas junginys (XII). Minėta kondensacija dehidratavimo sąlygomis gali būti pagreitinta naudojant atitinkamus rūgščių arba bazių katalizatorius.Compound (X), which may be obtained by treating compound (X) with an acid, is condensed under dehydration conditions including azeotropic removal of water (or in the presence of a dehydrating agent) in an organic solvent (e.g., ethers, halogenated hydrocarbons, etc.). a subsequent reaction with reducing agents (e.g. NaC NBH 3 , etc.) to give compound (XII). Said condensation under dehydration conditions can be accelerated using appropriate acid or base catalysts.

Junginys (X) reaguoja su chloro anhidridų (Illd), geriausiai, kai dalyvauja bazė (pavyzdžiui, piridinas, trietilaminas, dimetilaminopiridinas ir pan.) organiniame tirpiklyje (pavyzdžiui, halogenintuose angliavandeniliuose, piridine ir pan.) nuo 2 iki 20 valandų, temperatūroje nuo kambario temperatūros iki maždaug tirpiklio virimo temperatūros, ko pasėkoje susidaro amidas (XI) . Tokiu būdu gautas amidas (XI) reaguoja su redukciniu reagentu (pavyzdžiui, natrio aliumohidridu, bis (2-metoksietoksi) natrio aliumohidridu ir pan.) ir gaunamas diamino junginys (IV).Compound (X) is reacted with chloro anhydrides (IIld), preferably in the presence of a base (e.g., pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine, etc.), in an organic solvent (e.g., halogenated hydrocarbons, pyridine, etc.) at a temperature of 2 to 20 hours. from room temperature to about the reflux temperature of the solvent, resulting in the formation of an amide (XI). The amide (XI) thus obtained is reacted with a reducing agent (e.g., sodium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride, etc.) to give the diamine compound (IV).

Schema NScheme N

R'R '

NH:NH:

->->

NH2 NH 2

XIV kur kiekviena grupėXIV where each group

* L®ly/-s—r1 * L®ly / -s — r 1

HaHa

XIII turi aukščiau nurodytas reikšmesXIII has the above meanings

Schema OScheme O

XIV [®I 7-or k SXIV [®I 7-or k S

Ilb kur kiekviena grupė turi aukščiauIlb where each group has above

Schema P nurodytas reikšmesThe values given in Scheme P

R'R '

XIVXIV

IIc nurodytas reikšmes.IIc.

kur kiekviena grupė turi aukščiauwhere each group has above

Iš pradinių junginių (III), junginį, kuriame n=l, tai yra junginį (Illa) galima nusipirkti arba jis gali būti lengvai gaunamas junginio (XV) halogenmetilinimo būdais, kurie yra aprašyti literatūroje, pavyzdžiui:From the starting compounds (III), the compound wherein n = 1, that is, the compound (IIIa), can be purchased or can be readily obtained by the halomethylation of compound (XV) as described in the literature, for example:

1) J.R. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N.M. Hali, H.S. Greenberg, M.M. Dolan, R.J. Feriauto, J. Med.Chem., 7,245 (1964),1) J.R. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N.M. Hali, H.S. Greenberg, M.M. Dolan, R.J. Feriauto, J. Med. Chem., 7,245 (1964),

2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M.M. Dolan, N.M. Hali, R.J. Feriauto, J. Med.Chem., 7,251 (1964),2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M.M. Dolan, N.M. Hali, R.J. Feriauto, J. Med. Chem., 7,251 (1964),

3) H. Gilman, R.D. Gorsich, J. Am.Chem.Soc., 78,2217 (1956),3) H. Gilman, R.D. Gorsich, J. Am.Chem.Soc., 78, 2217 (1956),

4) M. Orchin, E. Oscar Woolfolk, J.4) M. Orchin, E. Oscar Woolfolk, J..

122 (1945) ir taip toliau.122 (1945) et seq.

Am. Chem. Soc.,Am. Chem. Soc.,

XVXV

Schema QScheme Q

Illa kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes.Illa where each group has the above meanings.

Junginį (Illa’) taip pat galima lengvai gauti būdu, kuris aprašytas L.N. Bridgen, L. Snyoler, J. Prol, Jr., J. Org.Chem., 54,1523, (1989), darbuose, kaip parodytaThe compound (IIla ') can also be readily obtained by the method described by L.N. Bridgen, L. Snyoler, J. Prol, Jr., J. Org.Chem., 54,1523, (1989), in works as shown

Schemoje R su po to sekančiu halogeninimu (R12=Me) arba halogenmetilinimu (R12=H)In Scheme R with subsequent halogenation (R 12 = Me) or halomethylation (R 12 = H)

Schema RScheme R

kur R yra vandenilis arba metilas.wherein R is hydrogen or methyl.

Iš pradinių junginių (III), junginys, kuriame n=2, tai yra junginys (Illb), gali būti gaunamas pagal Schemoje S parodytą reakciją.From the starting compounds (III), the compound wherein n = 2, that is the compound (IIIb), can be obtained according to the reaction shown in Scheme S.

Schema SScheme S

VTb kur kiekviena grupė gali turėti aukščiau nurodytas reikšmes.VTb where each group can have the values above.

Tokiu būdu gauti junginiai ir grupės yra mažiau toksiškos ir yra stiprūs kraujagysles siaurinančio ir hipertensyviai veikiančio angiotenzino II inhibitoriai, kurie gali būti panaudoti kaip vaistai gyvulių, dažniausiai žinduolių (pavyzdžiui, žmonių, šunų, triušių, kiaulių, žiurkių ir t.t.), ne tik hipertenzijos, bet ir ligų, susijusių su kraujotakos pažeidimais, tokių kaip širdies nepakankamumas (širdies hipertrofija, infarktas ir pan.), šokų, insulto, nefropatijos ir nefritų gydymui. Junginiai (I) ir jų druskos, gautos pagal šį išradimą, yra stiprūs kraujagysles siaurinančio ir hipertensyviai veikiančio angiotenzino II inhibitoriai ir todėl pasižymi hipotensyviu aktyvumu, įvedant jį gyvuliams, ypač žinduoliams (pavyzdžiui, žmogui, šunims, kiaulėms, triušiams, kiaulėms, žiurkėms ir pan.). Be to, junginiai (I) ir jų druskos yra ypač mažai toksiškos ir todėl yra ypač kliniškai vertingi vaistai ne tik hipertenzijai, bet ir širdies-kraujagyslių sistemos ligoms, tokioms, kaip širdies ir smegenų funkcijų pažeidimai, šokai, inkstų nepakankamumas, nefritai ir 1.1, gydyti.The compounds and groups thus obtained are less toxic and are potent inhibitors of the vasoconstrictor and hypertensive angiotensin II which can be used as drugs in animals, mostly mammals (e.g. humans, dogs, rabbits, pigs, rats, etc.), not only hypertension. , but also for the treatment of diseases associated with circulatory disorders such as heart failure (cardiac hypertrophy, heart attack, etc.), shock, stroke, nephropathy and nephritis. Compounds (I) and salts thereof according to the present invention are potent inhibitors of vasoconstrictor and hypertensive angiotensin II and therefore exhibit hypotensive activity when administered to animals, particularly mammals (e.g., humans, dogs, pigs, rabbits, rats, and etc.). In addition, Compounds (I) and their salts are extremely low toxic and therefore are of particular clinical value as drugs not only for hypertension but also for cardiovascular diseases such as cardiovascular disorders, shock, renal failure, nephritis and 1.1. , treat.

Terapijos tikslais junginiai (I) ir jų druskos gali būti įvedamos peroraliniu, parenteraliniu, rektaliniu būdu, inhaliacijos būdu arba išoriniu būdu, kaip farmacinės kompozicijos arba preparatai (pavyzdžiui, milteliai, granulės, tabletės, žirneliai, kapsulės, tirpalai, sirupai, emulsijos, eliksyrai, suspensijos, tirpalai injekcijoms ir pan.), kurių sudėtyje yra bent vienas atskirai paimtas junginys arba mišinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu, adjuvantais, užpildais ir/arba skiedikliais. Minėtos farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos vadovaujantis atitinkamais farmacinės technikos standartais. Aprašyme naudojamas terminas parenteralinis įvedimas reiškia injekcijas po oda, injekcijas į veną, injekcijas į raumenis, injekcijas į pilvą arba įvedimą infuzijos būdu. Preparatai injekcijai, pavyzdžiui, sterilios vandens arba aliejaus suspensijos gali būti pagamintos standartiniu būdu, naudojant atitinkamus disperguojančius arba drėkstančius ir suspenduojančius agentus. Sterilūs injekuojami preparatai taip pat gali būti pagaminti kaip sterilūs injekcijų tirpalai arba suspensijos injekcijoms netoksiškame parenteraliai tinkamame skiediklyje arba tirpiklyje, pavyzdžiui, kaip tirpalas vandenyje. Tinkamais užpildais ir skiedikliais gali būti naudojamas vanduo, Ringerio tirpalas, natrio chlorido izotoninis tirpalas. Be to, suspenduojančios terpės gali būti sterilūs riebūs aliejai. Šiems tikslams gali būti panaudoti bet kokie riebūs aliejai arba riebios rūgštys, tarp kurių natūralūs, sintetiniai ir pusiausintetiniai riebūs aliejai arba rūgštys, ir natūralūs, sintetiniai arba pusiausintetiniai mono-, di-, arba trigliceridai.For therapeutic purposes, the compounds (I) and their salts may be administered orally, parenterally, rectally, by inhalation or topically, as pharmaceutical compositions or preparations (e.g., powders, granules, tablets, peas, capsules, solutions, syrups, emulsions, elixirs). suspensions, injection solutions, etc.) containing at least one compound taken alone or in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, excipient and / or diluent. Said pharmaceutical compositions may be formulated according to the relevant standards of pharmaceutical technology. The term parenteral administration as used in the specification refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal or infusion administration. Injectable preparations, for example, sterile aqueous or oleaginous suspensions may be formulated in a standard manner using appropriate dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable preparations may also be formulated as sterile injectable solutions or suspensions for injection in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in water. Suitable fillers and diluents may be water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution. Additionally, suspending media may be sterile fatty oils. Any fatty oils or fatty acids may be used for these purposes, including natural, synthetic and equilibrium fatty oils or acids, and natural, synthetic or equilibrium mono-, di-, or triglycerides.

Supozitoriai, skirti rektaliniam vaistinių medžiagų įvedimui gali būti gaunami, sumaišant aktyvų komponentą su atitinkamu neerzinančiu užpildu, tokiu, kaip kakao aliejus ir polietilenglikolis, kurie kambario temperatūroje yra kieti, o įvedus juos į tiesiąją žarną, išsilydo iki skystos būsenos, tuo pačiu išlaisvindami vaistines medžiagas. Kietomis vienkartinėmis vaistų formomis, tinkančiomis peroraliniam įvedimui gali būti naudojami preparatai, miltelių, granulių, tablečių, žirnelių ir kapsulių pavidale. Minėtose kietose dozuotose formose aktyvus komponentas gali dalyvauti, kaip mišinys, bent su vienu priedu, tokiu, kaip sacharozė, laktozė, celiuliozė, manitas, maltitas, dekstranas, krakmolas, agarai, alginatai, chitinai, chitozanai, pektinai, tragakanto lipai, gumiarabikas, želatinas, kolagenai, kazeinas, albuminas ir sintetiniai arba pusiausintetiniai polimerai arba gliceridai. Minėtos dozuotos vaistų formos gali turėti savo sudėtyje šalia inertinių skiediklių ir kitus priedus, tokius, kaip tepalų agentus, pavyzdžiui, magnio stearatą; konservantus, pavyzdžiui, tokius, kaip parabanai ir sorbino rūgštis; antioksidantus, pavyzdžiui, askorbino rūgštis, α-tokoferolas ir cisternas; dezintegruojantys agentai, surišantys buferiai, saldinantys agentai, aromatizatoriai ir vėdintojai. Be to, tabletės ir žirneliai gali būti padengtu paviršiumi. Skystos dozuotos formos, skirtos peroraliniam įvedimui, gali būti pagamintos kaip farmaciškai tinkamos emulsijos, sirupai, eliksyrai, suspensijos ir tirpalai, kurių sudėtyje yra tirpikliai, paprastai naudojami farmacijoje, tokie, kaip vanduo.Suppositories for rectal drug delivery can be obtained by mixing the active ingredient with a suitable non-irritating excipient such as cocoa oil and polyethylene glycol, which are solid at room temperature and melted to the rectum upon administration into the rectum while releasing the drug. . Solid unit dosage forms suitable for oral administration may take the form of powders, granules, tablets, pellets, and capsules. In said solid dosage forms, the active component may be present as a mixture with at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose, mannitol, maltitol, dextran, starch, agar, alginates, chitin, chitosan, pectin, tragacanth, gelatine, gum arabic. , collagens, casein, albumin and synthetic or equilibrium polymers or glycerides. Said dosage forms may contain, in addition to inert diluents and other additives, such as lubricating agents such as magnesium stearate; preservatives such as parabans and sorbic acid; antioxidants such as ascorbic acid, α-tocopherol and cisterns; disintegrating agents, binding buffers, sweetening agents, flavoring agents and ventilators. In addition, tablets and peas can be coated. Liquid dosage forms for oral administration may be formulated as pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and solutions containing solvents commonly used in pharmaceuticals such as water.

Konkreti kiekvieno paciento dozė priklauso nuo daugelio faktorių, pavyzdžiui, tokių, kaip konkretaus junginio aktyvumas, amžius, kūno svoris, sveikatos stovis, lytis ir paciento mityba, įvedimo būdas ir laikas, įvedimo greitis, vaistinių medžiagų derinys ir ligos sunkumas. Dozė gali kisti priklausomai nuo konkretaus susirgimo, simptomų, įvedimo būdo ir konkretaus paciento, bet iš esmės geriausia dozė dienai yra 1-50 mg peroraliniam įvedimui arba 1-30 mg injekcijai į veną, ir gali būti įvedama iš karto arba paskirstoma per 2-3 kartus suaugusiam organizmui. Pavyzdžiui, gydant suaugusį žmogų nuo hipertenzijos, geriausia įvesti aktyvų ingredientą 10-100 mg per dieną peroraliniu būdu, ir apie 5-50 mg per dieną suleidžiant į veną. Aktyvų ingredientą geriausia įvesti lygiomis dozėmis 2 arba 3 kartus per dieną. Žemiau pateikti pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą, tačiau neapriboja galimo jo pritaikymo varijantų.The specific dose for each patient will depend on a number of factors such as activity, age, body weight, health, gender and diet of the compound, route and timing of administration, drug combination and severity of the disease. The dose may vary depending on the particular disease, the symptoms, the route of administration and the individual patient, but basically the best daily dose is 1-50 mg for oral administration or 1-30 mg for intravenous injection and can be administered immediately or in 2-3 times for an adult. For example, in the treatment of hypertension in an adult, it is best to administer the active ingredient 10-100 mg per day orally, and about 5-50 mg per day by intravenous administration. The active ingredient is preferably administered in equal doses 2 or 3 times daily. The following examples illustrate the present invention, but do not limit the scope thereof.

PavyzdžiaiExamples

Žemiau pateikti kompozicijų sudarymo pavyzdžiai, darbo pavyzdžiai, eksperimentiniai pavyzdžiai ir palyginamieji pavyzdžiai išsamiau iliustruoja šį išradimą, tačiau tuo pačiu galimi variantai ir modifikacijos šio išradimo Įgyvendinimo ribose.The following formulation examples, working examples, experimental examples, and comparative examples illustrate the present invention in more detail, but at the same time, variations and modifications are within the scope of the present invention.

Šio išradimo aprašyme naudojamos tokios abreviatūros:The following abbreviations are used in the description of the present invention:

Me: metilas; Et: etilas; Tet: tetrazolilas; cycl:Me: methyl; Et: ethyl; Tet: tetrazolyl; cycl:

ciklo-; Pr: propilas; Bu: butilas; Pen: pentilas; Hex: heksilas; Hep: heptilas; Ph: fenilas; DMF:cyclo; Pr: propyl; Bu: butyl; Pen: pentyl; Hex: hexyl; Hep: heptyl; Ph: phenyl; DMF:

dimetilformamidas; THF: tetrahidrofuranas;dimethylformamide; THF: tetrahydrofuran;

Kompozicijų pavyzdžiaiExamples of compositions

Jeigu junginys (I) naudojamas kaip vaistas kraujotakos sutrikimų, tokių, kaip širdies-kraujagyslių ligos, šokai, inkstų ligos ir pan. gydymui, tai jis gali būti įvedamas šių preparatų pavidalu:If compound (I) is used as a medicament for circulatory disorders such as cardiovascular disease, shock, kidney disease and the like. treatment, it can be administered in the form of the following preparations:

1. Kapsulės:1. Capsules:

(1) (2-etoksi-l-[ [ 2'-(IH-tetrazol-5-il)bifenil4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis 10 mg (2) Laktozė 90 mg (3) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 70 mg (4) Magnio stearatas 10 mg(1) (2-Ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Finely ground crystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg

Viena kapsulė 180 mgOne capsule 180 mg

Komponentus (1), (2), (3) ir pusę (4) sumaišo ir granuliuoja. 1 gautas granules sudeda likusią pusę komponento (4) ir visą mišinį patalpina i želatino kapsulę.Components (1), (2), (3) and half (4) are mixed and granulated. 1 obtains the remaining half of component (4) from the resulting granules and encapsulates the entire mixture in a gelatin capsule.

2. Tabletės (1) (2-etoksi-l-[ [ 2-(IH-tetrazol-5-il)bifenil4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis 10 mg (2) Laktozė 35 mg (3) Kukurūzų krakmolas 150 mg (4) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 30 mg (5) Magnio stearatas 5 mg2. Tablets (1) (2-Ethoxy-1 - [[2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) finely divided crystalline cellulose 30 mg (5) magnesium stearate 5 mg

Viena tabletė 230 mgOne tablet 230 mg

Komponentus (1), (2), (3), du trečdalius komponento (4), ir pusę komponento (5) sumaišo ir granuliuoja. Į gautas granules sudeda likusias komponentų (4) ir (5) dalis ir granules supresuoja.Components (1), (2), (3), two-thirds of component (4), and half of component (5) are mixed and granulated. Add the remaining parts (4) and (5) to the resulting granules and compress the granules.

3. Injekcijos (1) 2-metil-l-[ [ 2’- (IH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties dinatrio druska 10 mg (2) Inozitas 100 mg (3) Benzilo alkoholis 20 mg3. Injection (1) Disodium salt of 2-methyl-1 - [[2'- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid 10 mg (2) Inositol 100 mg (3) ) Benzyl alcohol 20 mg

Viena ampulė 130 mgOne ampoule of 130 mg

Komponentus (1), (2), (3) ištirpdo distiliuotame vandenyje injekcijoms, ko pasėkoje gauna 2 ml tirpalo, kuriuo pripildo ampules. Tirpalas ruošiamas steriliose sąlygose.Components (1), (2), (3) are dissolved in distilled water for injection resulting in 2 ml of solution for filling in ampoules. The solution is prepared under sterile conditions.

4. Kapsulės:4. Capsules:

(1) (1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil2etoksi-l-[ [ 2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-) karboksilatas 10 mg (2) Laktozė 90 mg (3) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 70 mg (4) Magnio stearatas 10 mg(1) (1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-) carboxylate 10 mg (2) Lactose 90 mg (3 ) Finely ground crystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg

Viena kapsulė 180 mgOne capsule 180 mg

Komponentus (1), (2), (3) ir pusę (4) sumaišo ir granuliuoja. Į gautas granules sudeda likusią pusę komponento (4) ir visą mišiną patalpina ą želatino kapsulę.Components (1), (2), (3) and half (4) are mixed and granulated. Add the remaining half of component (4) to the resulting granules and place the gelatin capsule in the entire mixture.

5. Tabletės (1) 1- (cikloheksiloksikarboniloksi)etil2etoksi-l-[ [ 2-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas 10 mg (2) Laktozė 35 mg (3) Kukurūzų krakmolas 150 mg (4) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 30 mg (5) Magnio stearatas 5 mg5. Tablets (1) 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Maize starch 150 mg (4) Finely ground crystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg

Viena tabletė 230 mgOne tablet 230 mg

Komponentus (1), (2), (3), du trečdalius komponento (4), ir pusę komponento (5) sumaišo ir granuliuoja. Į gautas granules sudeda likusias komponentų (4) ir (5) dalis ir granules supresuoja.Components (1), (2), (3), two-thirds of component (4), and half of component (5) are mixed and granulated. Add the remaining parts (4) and (5) to the resulting granules and compress the granules.

3. Injekcijos (1) 2-etoksi-l-[ [ 2-' (IH-tetrazol-5-)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties dinatrio druska (2) Inozitas (3) Benzilo alkoholis mg 100 mg mg 130 mg3. Disodium salt of injection (1) 2-ethoxy-1 - [[2- '(1H-tetrazol-5) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid (2) Inositol (3) Benzyl alcohol 100 mg mg 130 mg

Viena ampulėOne ampoule

Komponentus (1), (2), (3) ištirpdo distiliuotame vandenyje injekcijoms, ko pasėkoje gauna 2 ml tirpalo, kuriuo pripildo ampules. Tirpalas ruošiamas steriliose sąlygose.Components (1), (2), (3) are dissolved in distilled water for injection resulting in 2 ml of solution for filling in ampoules. The solution is prepared under sterile conditions.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

2- Propoksibenziimidazolas.2- Propoxybenzimidazole.

Į o-fenilendiamino (2 g) tirpalą propilortokarbonate (5 ml) įpylė acto rūgšties (1,1 ml) ir gautą tirpalą maišė 3 valandas 80°C temperatūroje. Į reakcijos mišinį Įdėjo etilacetato ir tirpalą perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu, po to išdžiovino natrio sulfatu ir koncentravo iki sausumo. Koncentratą išvalė, naudodami chromotografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę minėtą produktą iš etilacetato ir benzeno mišinio, gavo bespalvius kristalus (1,54 g, 47%) lydymosi temperatūra: 163164°C.To a solution of o-phenylenediamine (2 g) in propyl orthocarbonate (5 mL) was added acetic acid (1.1 mL) and the resulting solution was stirred for 3 h at 80 ° C. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and the solution was washed with aqueous sodium bicarbonate solution, then dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The concentrate was purified using silica gel column chromatography and crystals were obtained. Recrystallization of the product from ethyl acetate-benzene gave colorless crystals (1.54 g, 47%): mp 163164 ° C.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Etil 2-karboksi-3-nitrobenzoatas.Ethyl 2-carboxy-3-nitrobenzoate.

3- nitroftalio rūgšties (35 g) mišinį etanolyje (300 ml) , turinčiame koncentruotos sieros rūgšties, (20 ml) 24 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklį išgarino vakuume, o liekaną išpylė į šaltą vandenį (700 ml) . Mišinį ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir suplakė su kalio karbonato vandeniniu tirpalu. Vandeninį sluoksnį parūgštino druskos rūgštimi ir gautą mišinį ekstrahavo metilenchloridu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino, o tirpiklį išgarino. Gautą kietą produktą (29 g, 74%) panaudojo neišvalytą sekančioje reakcijoje.A mixture of 3-nitrophthalic acid (35 g) in ethanol (300 ml) containing concentrated sulfuric acid (20 ml) was heated under reflux for 24 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was poured into cold water (700 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and washed with aqueous potassium carbonate solution. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and the resulting mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried and the solvent evaporated. The resulting solid product (29 g, 74%) was used in the next reaction without purification.

XH-BMR(90MHz, CDC13)5; 1,43(3H,t) , 4,47(2H,q),7,70(1H,t) ,8,40 (2H,d) , 9, 87 (lH,d s) . 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ; 1.43 (3H, t), 4.47 (2H, q), 7.70 (1H, t), 8.40 (2H, d), 9.87 (1H, ds).

R(Nuj olas)cm 1: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.R (Nuj ol) cm -1 : 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.

salyginamasis pavyzdyscomparative example

Eti?-2-t-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoatas (26 g Mišinį kokybiškas) lašino įEthyl -2-t-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (26 g Mixture High Quality) was added dropwise to

2-karb..si-3-nitrooenzoato (23,9 g) ir tionilchlorido (12 ml) mišin jenzole (150 ml) 3 valandas šildė kolboje su e,_ _zuamuoju šaldytuvu. Po to rea kcijos mišinį koncentravo iki sausumo. Gautą chloranhidridą ištirpdė metilenchloride (20 ml). natrio azido (9,75 g) mišinį dimetilformamide (20 ml), kartu energingai maišydami. Reakcijos mišinį išpylė į eterio mišinį heksane (3:1, 200 ml) ir į vandenį (250 ml) , kad būtų galima atskirti du sluoksnius. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išgarino tirpiklį. Liekaną ištirpdė t-butanole (200 ml) , ir mišinį maišydami palaipsniui kaitino, o po to šį mišinį 2 valandas šildė su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo vakuume ir gavo aliejinį produktą (30 g).A mixture of 2-carboxyl-3-nitroenzoate (23.9 g) and thionyl chloride (12 mL) in jenzole (150 mL) was heated in a flask under reflux for 3 hours. The reaction mixture was then concentrated to dryness. The resulting chloroanhydride was dissolved in methylene chloride (20 mL). sodium azide (9.75 g) in dimethylformamide (20 mL) with vigorous stirring. The reaction mixture was poured into a mixture of ether in hexane (3: 1, 200 mL) and water (250 mL) to separate the two layers. The organic layer was washed with water and the solvent evaporated. The residue was dissolved in t-butanol (200 mL) and the mixture was heated gradually with stirring and then heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give an oily product (30 g).

1H-BMR (90MHz,CDCl3)5:l, 40 (3H, t) , 1,53 (9H, s) , 4,43 (2H, kv.),7,23(1H,t),8,03-8,27(2H,m),9,70(1H,br s). 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t), 1.53 (9H, s), 4.43 (2H, sq), 7.23 (1H, t), δ , 03-8.27 (2 H, m), 9.70 (1H, br s).

IR(grynas)cm'1:3320,2980,1740, 1585, 135, 1500, 1440, 1375, 1265,1155.IR (neat) cm -1 : 3320, 2980, 1740, 1585, 135, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155.

1. Darbo pavyzdys1. Work Example

Etil-2-[ [ 2 '-cianobifenil] amino] -3-nitrobenzoatasEthyl 2 - [[2'-cyanobiphenyl] amino] -3-nitrobenzoate

Į etil-3-t-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoato (20 g) tirpalą tetrahidrofurane (50 ml), maišydami ir atšaldydami ledu, įdėjo natrio hidridą (60% dispersija mineraliniame aliejuje, 2,8 g). Mišinį 20 min. maišė kambario temperatūroje, po to į šį mišinį įdėjo 4— (2 — ciandifenil) benzilbromido (18 g) ir kalio jodido (360 mg), ir gautą mišinį 10 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną paskirstė tarp vandens (250 ml) ir eterio (200 ml) . Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir koncentravo, susidarė geltonos spalvos sirupas. Šį sirupą ištirpdė trifluoracto rūgšties (60 ml) ir metilenchlorido (40 ml) mišinyje ir gautą tirpalą maišė 1 valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo, o į liekaną įdėjo eterio (200 ml), ko pasėkoje gavo kristalus. Šiuos kristalus nufiltravo, perplovė eteriu ir gavo blyškiai geltonos spalvos kristalus (2,21 g, 85%), lydymosi temperatūra 118-119°C.Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 2.8 g) was added to a solution of ethyl 3-t-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (20 g) in tetrahydrofuran (50 mL) with stirring and ice-cooling. Stir the mixture for 20 min. After stirring at room temperature, 4- (2-cyanodiphenyl) benzyl bromide (18 g) and potassium iodide (360 mg) were added and the resulting mixture was refluxed for 10 hours. The solvent was then evaporated to dryness and the residue partitioned between water (250 mL) and ether (200 mL). The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and a yellow syrup formed. This syrup was dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid (60 mL) and methylene chloride (40 mL) and the resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness and ether (200 mL) was added to the residue to give crystals. These crystals were filtered off, washed with ether to give pale yellow crystals (2.21 g, 85%), mp 118-119 ° C.

1H-BMR(90MHz, CDC13)6:1,37 (3H, t) , 4,23 (2H, s) , 4,37 (2H,kv) , 6, 37(1H, t) ,7,33-7,83(9H,m), 7,97-8,20 (2H,m) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ: 1.37 (3H, t), 4.23 (2H, s), 4.37 (2H, sq), 6.37 (1H, t), 7, 33-7.83 (9H, m), 7.97-8.20 (2H, m)

IR(Nujolas)cm'1:3280, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450,IR (Nujol) cm -1 : 3280, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450,

1255, 1105, 755.1255, 1105, 755.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 3-amino-2-[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoatasEthyl 3-amino-2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate

Į etil 2-[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il)metil] -amino] nitrobenzoato(10,4 g) tirpalą etanolyje (50 ml) įdėjo alavo dichlorido dihidratą (28,1 g) ir gautą mišinį 2 valandas maišė 80°C temperatūroje. Tirpiklį išgarino iki sausumo. į atšaldytą ledu mišinio liekaną etilacetate (300 ml) , maišydami, po lašą lašino 2H NaOH (500 ml) . Vandeninį sluoksnį ekstrahavo etilacetatu (200 ml). Organinius sluoksnius sujungė, perplovė vandeniu ir išdžiovino. Tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną išvalė naudojant chromatografinę kolonėlę su silikageliu, ko pasėkoje gavo kristalus. Perkristalizavę šiuos kristalus iš acto ir heksano mišinio, gavo bespalvius kristalus (7,3 g, 79%), lydymosi temperatūra: 104-105°C.To a solution of ethyl 2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] nitrobenzoate (10.4 g) in ethanol (50 ml) was added tin dichloride dihydrate (28.1 g) and the resulting mixture was stirred for 2 hours. At 80 ° C. The solvent was evaporated to dryness. and 2H NaOH (500 mL) was added dropwise to the cooled ice mixture residue in ethyl acetate (300 mL) with stirring. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layers were combined, washed with water and dried. The solvent was evaporated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization of these crystals from a mixture of vinegar and hexane gave colorless crystals (7.3 g, 79%), m.p. 104-105 ° C.

1H-BMR(200 MHz, CDC13)δ: 1,33(3H,t),4,23(2H,s),4,27 (2H,q), 6, 83-6, 93 (2H,m) , 7,35-7,55 (7H,m) , 7, 64 (lH,dt) , 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.33 (3H, t), 4.23 (2H, s), 4.27 (2H, q), 6, 83-6, 93 (2H, m), 7.35-7.55 (7H, m), 7.64 (1H, dt),

7,76(dd).7.76 (dd).

IR(KBr)cm 1:3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240,IR (KBr) cm -1 : 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240,

1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750.1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Etil-1[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2metoksibenzimidazol-7-karboksilatasEthyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methoxybenzimidazole-7-carboxylate

Acto rūgštį (0,2 g) įpylė į etil 3-amino-2-[ [ 2' cianobifenil-4-il)metil] amino] benzoato (1,1 g) tirpalą metilortokarbonate (5 ml) . Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo, o koncentratą ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir vandeniu. Tirpiklį išgarino vakuume ir gavo kristalus, po to juos perkristalizavę iš etilacetato-benzeno, gavo bespalvius kristalus (1,09 g, 90%), lydymosi temperatūra: 160-161°C.Acetic acid (0.2 g) was added to a solution of ethyl 3-amino-2 - [[2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate (1.1 g) in methyl orthocarbonate (5 mL). The mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the concentrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and water. The solvent was evaporated in vacuo to give crystals and then recrystallized from ethyl acetate-benzene to give colorless crystals (1.09 g, 90%), m.p. 160-161 ° C.

1H-BMR (200MHz, CDC13) δ : 1,23 (3H, t) , 4,23 (2H, kv) , 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 1.23 (3H, t), 4.23 (2H, kv),

4,2 6 (3H, s) ,5,72 (2H, s) , 7,09 (2H, d) , 7, 20 (IH,t),7,387,48(4H,m)7,58-7,66(2H,m),7,73-7,79(2Hm).4.2 δ (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.3878.48 (4H, m) 7.58-7 , 66 (2H, m), 7.73-7.79 (2Hm).

IR(KBr)cm’1:3000,2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415,IR (KBr) cm -1 : 3000.2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415,

1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740.1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740.

Darbo pavyzdysWork example

Etil-1[ (2 ’ -cianobifenil-4-il) metil] -2etoksibenzimidazol-7-karboksilatasEthyl 1 - [(2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate

Acto rūgstą (0,2 g) įpylė į etil 3-amino-2-N-[ [ 2’ cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (1,0 g) tirpalą etilortokarbonate (5 ml). Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo, o koncentratą ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir vandeniu. Tirpiklį išgarino ir gavo kristalus, po to juos perkristalizavę iš atilacetato-benzeno, gavo bespalvius kristalus (0,79 g, tūra: 131-132°C.Acetic acid (0.2 g) was added to a solution of ethyl 3-amino-2-N - [[2 'cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate (1.0 g) in ethyl orthocarbonate (5 mL). The mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the concentrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and water. The solvent was evaporated to give crystals and then recrystallized from atyl acetate-benzene to give colorless crystals (0.79 g, vol .: 131-132 ° C).

C26H23N3°3 elementų analizė: C 26 H 23 N 3 ° 3 elemental analysis:

CC

Apskaičiuota, %: 73,39Calculated,%: 73.39

Rasta, %: 73,36Found,%: 73.36

69%), lydymosi temperaH N69%), melting temperaH N

5, 45 9, 885, 45 9, 88

5, 42 9, 83 1H-BMR(200MHz,CDCl3)5:l,24 (3H,t),1,49(3Ht),4,24 (2H, q) , 4,68 (2H, kv) , 5, 72 (2H, s) , 7,10 (2H, d) , 7,19 (IH, t) , 7, 35.42 9, 83 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 24 (3H, t), 1.49 (3Ht), 4.24 (2H, q), 4.68 (2H, q ), 5, 72 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7, 3

8-7,4 6 (4H,m) , 7,56-7, 66 (2H,m) ,7,73-7, 77 (2Hm) .8-7.4 δ (4H, m), 7.56-7, 66 (2H, m), 7.73-7, 77 (2Hm).

IR(KBr)cm'1:2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245,IR (KBr) cm -1 : 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245,

1215, 1040, 760, 740.1215, 1040, 760, 740.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 1—[ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] -2-propoksibenzimidazol-7-karboksilatas.Ethyl 1 - [(2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-propoxybenzimidazole-7-carboxylate.

Į etil-3-amino-2-N-[ [ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (0,9 g tirpalą propilortokarbonate (5 ml) įpylė acto rūgšties (0,2 g). Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Tirpalą perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu. Tirpiklį išgarino ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę iš etilacetato ir (0,72 g,To a solution of ethyl 3-amino-2-N - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate (0.9 g in propyl orthocarbonate (5 mL)) was added acetic acid (0.2 g). After stirring for 1 hour at 80 [deg.] C., the solution was washed with aqueous sodium bicarbonate solution, evaporated to give crystals, and recrystallized from ethyl acetate and (0.72 g,

NN

9,559.55

9,54 benzeno mišinio, gavo bespalvius kristalus 68%), lydymosi temperatūra: 90-92°C.9.54 benzene mixture, 68% colorless crystals), melting point 90-92 ° C.

C27H25N3O3 (%) elementų analizė:Analysis of C 27 H 25 N 3 O 3 (%):

C HC H

Apskaičiuota, %: 73,79 5,73Calculated,%: 73.79 5.73

Rasta, %: 73,84 5,79 1H-BMR (200MHz, CDC13) δ: 1,01 (3H, t) ,1,25 (3Ht) ,1,801,97(2H,m) ;Found,%: 73.84 5.79 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 1.01 (3H, t), 1.25 (3Ht), 1,801,97 (2H, m);

4,24 (2H,kv) ,4,57 (2H,kv) ,5,72 (2H,s) ,7,11 (2H,d) ,7,19 (lH,t), 7,38-7,4 6 (4H,m) , 7,56-7, 66 (2H,m), 7, 73-7, 77 (2H,m) .4.24 (2H, sq), 4.57 (2H, sq), 5.72 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.38-7 , 4 6 (4H, m), 7.56-7, 66 (2H, m), 7, 73-7, 77 (2H, m).

IR (KBr) cm’1:2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1370, 1280,IR (KBr) cm -1 : 2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1370, 1280,

1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740.1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740.

Darbo pavyzdysWork example

Etil l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2-merkaptobenzimidazol-7-karboksilatas.Ethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-mercaptobenzimidazole-7-carboxylate.

Etil 3-amino-2-N-[ [ (2 '-cianobifenil-4-ilo) metil] amino] benzoato (5,6 g) ir O-natrio etilditiokarbonato (7,3 g) mišinį etanolyje (50 ml) 8 valandas kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo, o liekaną ištirpino vandenyje. Druskos rūgštimi pasiekė, kad tirpalo pH būtų 3-4. Filtracijos būdu surinko nusėsdintus kristalus ir gavo geltonos spalvos kristalus (5,0 g, 80%), lydymosi temperatūra: 225227°C.A mixture of ethyl 3-amino-2-N - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate (5.6 g) and O-sodium ethyl dithiocarbonate (7.3 g) in ethanol (50 mL) 8 heated in a reflux dish for hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in water. With hydrochloric acid the solution reached a pH of 3-4. Collected the precipitated crystals by filtration to give yellow crystals (5.0 g, 80%), melting point: 225227 ° C.

1H-BMR(200 MHz,DMSO-d6)δ: 1, 08 (3H, t) ,4,12 (2H,q) ,5, 90 (2H,pl s) ,7,08 (2H,d) ,7,27 (IH,t),7,38-7,59(6H,m),7,76 (lH,dt) ,7, 92 (lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 08.08 (3H, t), 4.12 (2H, q), 5.90 (2H, p s), 7.08 (2H, d) ), 7.27 (1H, t), 7.38-7.59 (6H, m), 7.76 (1H, dt), 7.92 (1H, dd).

IR (KBr) cm1:2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335,IR (KBr) cm -1 : 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335,

1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760, 740.1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760, 740.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil2-[ (2'-cianobifenil) metil] amino] -3-nitrobenzoatasMethyl 2 - [(2'-cyanobiphenyl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate

Etil 2-[ [ 2 '-cianobifenil) metil] amino] -3-nitrobenzoato (5 g) ir natrio hidrido (60% dispersija mineraliniame aliejuje, 1,62 g) mišinį metanole (50 ml) 1 dieną maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišiną koncentravo, o liekaną supylė į prisotintą vandeniu natrio bikarbonato tirpalą (100 ml) , po to ekstrahavo chloroformu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino, koncentravo iki sausumo, ko pasėkoje gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilacetato ir heksano mišinio, gavo blyškiai geltonos spalvos kristalus (3,98 g, 83%), lydymosi temperatūra: 106-108°C.A mixture of ethyl 2 - [[2'-cyanobiphenyl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate (5 g) and sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 1.62 g) in methanol (50 mL) was stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture was concentrated and the residue was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 mL), followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with water, dried, and concentrated to dryness to give crystals which, after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane, afforded pale yellow crystals (3.98 g, 83%), mp 106-108 ° C.

1H-BMR (200MHz, CDC13) δ: 3, 81 (3H, s) 3, 97 (2H, pi s), 4,23 (2H,s) , 6,40 (ΙΗ,ρΙ s) , 6, 88-6, 91 (2H, m) , 7, 34-7, 55 (7H,t) , 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.81 (3H, s) 3.97 (2H, pi s), 4.23 (2H, s), 6.40 (ΙΗ, ρΙ s), δ , 88-6, 91 (2H, m), 7, 34-7, 55 (7H, t),

7, 65(lH,dt,J=l,2, 7, 7 Hz),7,77(1H,dd,J=l,4, 8,0 Hz)).7.65 (1H, dt, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz)).

IR (KBr) cm1:3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290,IR (KBr) cm -1 : 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290,

1200, 780, 760.1200, 780, 760.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 1—[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] -2etoksibenzimidazol-7-karboksilatasEthyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate

Į metil-3-amino-2-[ [ (2 ’ -cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (2,03 g) tirpalą ortokarbonate (5 ml) įpylė acto rūgšties (0,37 g). Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo, o liekaną ištirpino etilo acetate. Tirpalą perplovė natrio hidrokarbonato vandeniniu tirpalu.To a solution of methyl 3-amino-2 - [[(2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate (2.03 g) in orthocarbonate (5 mL) was added acetic acid (0.37 g). The mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with aqueous sodium bicarbonate.

H NH N

5,14 10,215.14 10.21

5,19 9,975.19 9.97

Tirpiklį išgarino vakuume ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę iš etilacetato bespalvius kristalus (2,01 temperatūra: 168,5-169,5°C.The solvent was evaporated in vacuo to give crystals. They were recrystallized from ethyl acetate as colorless crystals (2.01 temperature: 168.5-169.5 ° C).

•Elementų analizė:• Element Analysis:

CC

Apskaičiuota, %: 72,98Calculated,%: 72.98

Rasta, %: 72,71 XH-BMR (200MHz, CDC13) 5:1,2 (3H,t, J=7,lHz) ,3,71 (3H s) ,4, 63 (2H,g,J=7,l Hz) ,5,51 (2H,s) ,7, 09(2H,d J=8,4 Hz),7,20 (lH,t,J=7,9 Hz),7,45-7,59(5H,m),7,69-7,80(2H,m),7,92 (lH,dd,J=l,4, 7,8Hz).Found,%: 72.71 X H-NMR (200 MHz, CDC1 3) 5: 1.2 (3H, t, J = 7, lHz), 3.71 (3H s), 4, 63 (2H, g J = 7.1 Hz), 5.51 (2H, s), 7.09 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7, 45-7.59 (5H, m), 7.69-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.4, 7.8Hz).

IR(KBr)cm1:2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280,IR (KBr) cm -1 : 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280,

1250, 1040, 760, 750.1250, 1040, 760, 750.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Etil 2-[ [ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-(3-etiltioureido)benzoatas ir benzolo mišinio, gavo g, 86%), lydymosiEthyl 2 - [[(2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- (3-ethylthioureido) benzoate and benzene mixture, gave g, 86%), m.p.

Etil 3-amino-2-[ [ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (1,6 g), etilo izotiocianato (1,5 ml) ir etanolio (1 ml) mišinį 3 dienas maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį ištirpino acetate ir tirpalą perplovė išdžiovino ir koncentravo iki sausumo, ko gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo vandeniu, pasėkoje acetato ir heksano, gavo kristalus (1,92 g, 91%), 110°C.A mixture of ethyl 3-amino-2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate (1.6 g), ethyl isothiocyanate (1.5 mL) and ethanol (1 mL) was stirred at room temperature for 3 days. at temperature. The reaction mixture was dissolved in acetate and the solution was washed to dryness and concentrated to dryness to give crystals. Recrystallization from ethyl acetate with water yielded crystals (1.92 g, 91%), 110 ° C.

blyškiai geltonos spalvos lydymosi temperatūra 1081H-BMR(200MHz,CDCl3)6:l, 15 (3H, t) ,1,40 (3H, t) ,3,50-3,70 (2H,pl s) ,4,37 (2H,kv) ,4,56(2H,D) , 6,07(lH,t) , 6,78 (lH,t),pale yellow melting point 108 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 1.15 (3H, t), 1.40 (3H, t), 3.50-3.70 (2H, pl s), 4.37 (2H, kv), 4.56 (2H, D), 6.07 (1H, t), 6.78 (1H, t),

7,19-7,24 (lH,m), 7,38-7,53 (6H, t) ,7, 63(lH,dt),7,727,76 (lH,m) , 7, 99 (1H, dd) , 8,29 (ΙΗ,ρΙ s).7.19-7.24 (1H, m), 7.38-7.53 (6H, t), 7.63 (1H, dt), 7.727.76 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 8.29 (ΙΗ, ρΙ s).

IR (KBr) cm 1:2225, 1725, 1550, '1480, 1430, 1350, 1280,IR (KBr) cm -1 : 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280,

1250, 1040, 760, 750.1250, 1040, 760, 750.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Etil 2-[ [ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-(3-propiltioureido)benzoatas.Ethyl 2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- (3-propylthioureido) benzoate.

Naudodami būdą, analogišką aprašytam 5 palyginamajame pavyzdyje, gavo blyškiai geltonos spalvos sirupo pavidalo junginį (2,0 g, 98%), iš etil 3-amino-2-[ [ (2’cianobifenil-4-il)metil] amino] benzoato (1,6 g), propilizotiocianato (1,5) ml) ir etanolio (1 ml).Using a procedure analogous to that described in Comparative Example 5, a pale yellow syrup (2.0 g, 98%) was obtained from ethyl 3-amino-2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate. (1.6 g), propyl isothiocyanate (1.5) ml) and ethanol (1 ml).

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 0,88 (3H, t) , 1,40 (3H t),1,481,67 (2H,m) ; 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.40 (3H t), 1.481.67 (2H, m);

3,42-3, 68 (2H pi s) , 4,37 (2H, kv) , 4, 56 (2H, d) , 6,13 (1H, t) , 6,78(1H,t),7,21-7,25(lH,m),7,36-7,53(6H,m),7,36-7,53 (6H,m),7,64(1H,dt),7,73-7,77(1H,m) , 7,99(1H,dd),8,208,40(lH,pl s).3.42-3, 68 (2H pi s), 4.37 (2H, kv), 4.56 (2H, d), 6.13 (1H, t), 6.78 (1H, t), 7 , 21-7.25 (1H, m), 7.36-7.53 (6H, m), 7.36-7.53 (6H, m), 7.64 (1H, dt), 7.73 -7.77 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 8.208.40 (1H, p s).

IR(grynas)cm'1:3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760.IR (pure) cm -1 : 3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760.

Darbo pavyzdysWork example

Etil l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2-etilaminobenzimidazol-7-karboksilatas.Ethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethylaminobenzimidazole-7-carboxylate.

Etil 2-[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il)metil] amino] -3- (etiltioureido) benzoato (1,8 g) tirpalą etanolyje (50 ml) 12 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Į gautą reakcijos mišinį įdėjo IN HCI(60 ml) ir 20 min. mišinį maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo, o koncentratą ištirpino etilacetate. Mišinį perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu bei vandeniu ir išdžiovino. Tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną išvalė, panaudojant chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ko pasėkoje gavo geltonos spalvos sirupą (0,96 g, 58%) .A solution of ethyl 2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- (ethylthioureido) benzoate (1.8 g) in ethanol (50 mL) was heated under reflux for 12 hours. The resulting reaction mixture was added with IN HCl (60 mL) and added for 20 min. the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness and the concentrate was dissolved in ethyl acetate. The mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried. The solvent was evaporated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography to give yellow syrup (0.96 g, 58%).

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,23 (6H, t) , 3, 48-3, 62 (2H, m) , 4,09 (lH,t) ,4,23(2H,kv) ,5,57(2H,s) ,7,15(lH,t) ,7,25(2H,d) ,7,4 0-7,77(8H,m). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.23 (6H, t), 3.48-3, 62 (2H, m), 4.09 (1H, t), 4.23 (2H, kv), 5.57 (2H, s), 7.15 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.4-0-7.77 (8H, m).

IR(grynas)cm'1:3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130,IR (pure) cm -1 : 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130,

1100, 1060, 770, 750.1100, 1060, 770, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Etil-1[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2propilaminobenzimidazol-7-karboksilatasEthyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-propylaminobenzimidazole-7-carboxylate

Naudodami būdą, analogišką aprašytam 8 darbo pavyzdyje, gavo geltonos spalvos sirupą (1,2 g, 65%), iš etil 2[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-(3propiltioureido)-benzoato(2,0 g), ir metilo jodido (4,8 g) tirpalo etanolyje (50 ml) 1H-BMR (200MHz, CDC13) δ: 0, 87 (3H, t) , 1,25 (6H t) ,1,52-1,70 (2H,m) ;Using a procedure analogous to that described in Working Example 8, yellow syrup (1.2 g, 65%) was obtained from ethyl 2 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- (3-propylthioureido) benzoate. (2.0 g), and a solution of methyl iodide (4.8 g) in ethanol (50 mL) 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 0.87 (3H, t), 1.25 (6H) 1.52-1.70 (2 H, m);

3, 42-3, 52 (2H t) , 4,12 (1H, t) , 4,25 (2H, kv) ,5,58 (2H,s) ,7,16 (lH,m) , 7,2 9 (2H,d) , 7, 41-7,78 (8H,m) .3, 42-3, 52 (2H t), 4.12 (1H, t), 4.25 (2H, sq), 5.58 (2H, s), 7.16 (1H, m), 7, Δ 9 (2H, d), 7.41-7.78 (8H, m).

IR (grynas) cm1:3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225,IR (pure) cm -1 : 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225,

1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220,1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220,

1135, 1070, 760.1135, 1070, 760.

Darbo pavyzdysWork example

Metil l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-metoksibenzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methoxybenzimidazole-7-carboxylate

Į etil l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-metoksibenzimidazol-7-karboksilato (1,3 g) tirpalą metanolyje (50 ml) įdėjo 5,2 M natrio metoksido tirpalo metanolyje (0,5 ml) . Mišinį 4 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to reakcijos mišinį koncentravo, o nusėsdintus kristalus nufiltravo. Juos perkristalizavę iš metanolio, gavo prizmės pavidalo bespalvius kristalus (1,1 g, 85%), lydymosi temperatūra: 149150°C.To a solution of ethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methoxybenzimidazole-7-carboxylate (1.3 g) in methanol (50 mL) was added a solution of 5.2 M sodium methoxide in methanol (0.5 mL). ml). The mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was then concentrated and the precipitated crystals were filtered off. Recrystallization from methanol gave prismless colorless crystals (1.1 g, 85%), melting point: 149150 ° C.

C24H19N3O3 elementų analizė:C 24 H 19 N 3 O 3 elemental analysis:

Apskaičiuota, Rasta, %:Calculated,% Found:

CC

72,5372.53

72,3872.38

HH

4,82 4, 934.82 4, 93

NN

10,5710.57

10,44 1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 3, 75 (3H s),10.44 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.75 (3H s),

4,26(3H,s),5,69 (2H,s) ,7,09(2H,d) ,7,23 (1H,t), 7,37-7,46 (3H,m) , 7,557,65(2H,m),7,72-7,78(2H,m).4.26 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.23 (1H, t), 7.37-7.46 (3H, m), 7,557 , 65 (2H, m), 7.72-7.78 (2H, m).

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil 2-[ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino-3-(3metiltioureido)benzoatasMethyl 2 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino-3- (3-methylthioureido) benzoate

Aukščiau nurodytą junginį susintetino (išeiga 86%) , naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 5 palyginamajame pavyzdyje, lydymosi temperatūra: 152155°C.The title compound was synthesized (86% yield) using a procedure analogous to that described in Reference Example 5, mp 152155 ° C.

XH-BMR (200MHz, CDC13) δ: 3, 05-3, 07 (3H, pi s), 3, 92 (3H s) 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.05-3.07 (3H, p s), 3.92 (3H s)

4,58 (2H,d) , 6, 04-6, 08 (1H, pi s) , 6, 77 (1H, t) ,7,22-7,2 6 (IH,m),7,39-7,52(6H,m) , 7, 63(IH, dt) , 7,75(IH,dd),7, 97 (IH dd) ,8,28 (ΙΗ,ρΙ s) .4.58 (2H, d), 6.04-6.08 (1H, pi s), 6.77 (1H, t), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39-. 7.52 (6H, m), 7.63 (1H, dt), 7.75 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 8.28 (ΙΗ, ρΙ s).

IR(KBr)cm 1: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540,IR (KBr) cm -1 : 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540,

1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050,1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050,

830, 760, 740.830, 760, 740.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-[ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] -2-metilaminobenzimidazol-7-karboksilatas.Methyl 2 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methylaminobenzimidazole-7-carboxylate.

Aukščiau nurodytą sirupo pavidalo junginį susintetino, (išeiga 42%), naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 8 darbo pavyzdyje.The above syrup-like compound was synthesized (yield 42%) using a procedure analogous to that described in Working Example 8.

1H-BMR (200MHz, CDC13) δ: 3, 11 (3H, d) , 3, 73 (3H s) , 4,22 (lH,kv),5,54 (2H,s) ,7,17 (lH,t) ,7,27 (2H,d) ,7,417,79(8H,m). 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.11 (3H, d), 3.73 (3H s), 4.22 (1H, kv), 5.54 (2H, s), 7.17 (1H, t), 7.27 (2H, d), 7.417.79 (8H, m).

IR (grynas) cm_1:3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720,IR (pure) cm -1 : 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720,

1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210,1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210,

1130, 1060, 750.1130, 1060, 750.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

2-propoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazolas2-Propoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole

Šaldydami, ledu į išmaišytą 2-propoksibenzimidazolo (0,71 g) tirpalą dimetilformamide (10 ml), įdėjo natrio hidrido (60% dispersija mineraliniame aliejuje, 0,24 g) . Mišinį maišė 20 minučių, po to į jį įdėjo Ntrifenilmetil-5-[ 2-(4-brometilbifenil)] tetrazolo (2,3 g) ir gautą mišinį 5 valandas maišė kambario temperatūroje. Po to į reakcijos mišinį įpylė ledinio vandens ir mišinį ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Koncentratą ištirpino metanolyje (50 ml), į mišinį įdėjo IN HC1(15 ml) ir 2 valandas mišinį maišė 60°C temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo, po to įpylė į vandens (15 ml) ir etilo acetato (15 ml) . Mišinį šarmino IN NaOH ir suplakė. Panaudodami IN HC1 pasiekė, kad vandens sluoksnio pH būtų lygus 3-4, o po to ekstrahavo chloroformu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Koncentratą išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. JuosUnder ice-cooling, sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 0.24 g) was added to a stirred solution of 2-propoxybenzimidazole (0.71 g) in dimethylformamide (10 mL). After stirring the mixture for 20 minutes, N-triphenylmethyl-5- [2- (4-bromoethylbiphenyl)] tetrazole (2.3 g) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was then quenched with ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated to dryness. The concentrate was dissolved in methanol (50 mL), treated with IN HCl (15 mL) and stirred at 60 ° C for 2 h. The reaction mixture was concentrated, then added to water (15 mL) and ethyl acetate (15 mL). The mixture was basified with IN NaOH and shaken. With the help of IN HC1 the pH of the aqueous layer was 3-4 and then it was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried and concentrated to dryness. The concentrate was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Them

perkristalizavę iš etilacetato ir after recrystallization from ethyl acetate; metanolio of methanol mišinio, mixture, gavo bespalvius kristalus (0,58 obtained colorless crystals (0.58 g, 35%) g, 35%) lydymosi melting temperatūra: 177-179°C (skaidymasis) temperature: 177-179 ° C (decomposition) C24H22N6O elementų analizė:Analysis of C 24 H 22 N 6 O elements: C C H H N N Apskaičiuota, %: 70,23 Calculated,%: 70.23 5,40 5.40 20,47 20.47 Rasta, %: 69,93 Found,%: 69.93 5,43 5.43 20,22 20.22

1H-BMR(200MHz, DMSO-d6)5:0, 95 (3H,t),1,70-1,88 (2H,m) ,4,46 (2H, t) ,5,23 (2H, s) ,7,04-7, 10 (4H, m) , 7,20 (2H,d) ,7,387,43(2H,m),7,48-7,70(4H,m). 1 H-NMR (200MHz, DMSO-d 6 ) δ: 95, 95 (3H, t), 1.70-1.88 (2H, m), 4.46 (2H, t), 5.23 (2H) , s), 7.04-7, 10 (4H, m), 7.20 (2H, d), 7.3873.43 (2H, m), 7.48-7.70 (4H, m).

IR(KBr)cm 1:1540, 1535, 1488, 1475, 1450, 1425, 1285,IR (KBr) cm -1 : 1540, 1535, 1488, 1475, 1450, 1425, 1285,

1271, 1040, 980, 755, 745.1271, 1040, 980, 755, 745.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2 -būt i lamino-1-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-aminoamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo iš metil[ [ (2* — cianobifenil-4-il)metil] amino] -3-(butilureido)benzoato, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 8 darbo pavyzdyje.The title compound was obtained from methyl [[(2 * - cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- (butylureide) benzoate using a procedure analogous to that described in Example 8.

rH-BMR (200 MHz, CDC13) 6: 0,89 (3H, t) , 1,21-1,39 (2H,m) , 1, 45-1,60(2H,m),3,50-3,65(3H,pl s),3,92(3H,s),4,56 (2H,d) ,6,08 (ĮH, t), 6, 78(ĮH, t), 7,21-7,30(ĮH,m),7,397,54 (6H,m) ,7, 64 (lH,dt) ,7,75 (IH, dd) , 8,2 6 (ΙΗ,ρΙ s) 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.89 (3H, t), 1.21-1.39 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 3, 50-3.65 (3H, pl s), 3.92 (3H, s), 4.56 (2H, d), 6.08 (1H, t), 6.78 (1H, t), 7, 21-7.30 (1H, m), 7.397.54 (6H, m), 7.64 (1H, dt), 7.75 (1H, dd), 8.26 (ΙΗ, ρΙ s)

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-(N-etilmetilamino-l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2- (N-ethylmethylamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Natrio hidrido (60% dispersija mineraliniame aliejuje 0,13 g) mišinį dimetilformamide (6 ml) maišė 5 minutes atšaldydami ledu, po to į šį mišinį įdėjo metil 2etilamino-l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol7-karboksilato (0,95 g), mišinį maišė dar 10 minučių. Po to į mišinį įdėjo metilo jodido (0,2 ml) ir 20 minučių maišė. Į reakcijos mišinį įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą praskiedė vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo nevalytus kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato-heksano, gavo bespalvius adatų formos kristalus (0,88 g, 82%), lydymosi temperatūra: 66-69°C.A mixture of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil 0.13 g) was stirred in dimethylformamide (6 ml) for 5 minutes under ice-cooling, followed by the addition of methyl 2-ethylamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole. -carboxylate (0.95 g) was stirred for a further 10 minutes. Methyl iodide (0.2 mL) was then added and the mixture was stirred for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was diluted with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crude crystals, which were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless needle-like crystals (0.88 g, 82%), mp 66-69 ° C.

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,25 (3H, t) , 3, 03 (3H s),3,36 (2H,q), 3,73 (3H, s) ,5, 60 (2H, s) , 6, 88 (2H,d) ,7,16 (ĮH,t),7,34-7,49(5H,m),7,59(ĮH,dt),7,73 (lH,dd) ,7,78 (lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.25 (3H, t), 3.03 (3H s), 3.36 (2H, q), 3.73 (3H, s), δ 60 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.16 (1H, t), 7.34-7.49 (5H, m), 7.59 (1H, dt), 7.73 (1H, dd), 7.78 (1H, dd).

IR(lKBr) cm'1:2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385,IR (KBr) cm -1 : 2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385,

1300, 1275, 1250, 1005, 760.1300, 1275, 1250, 1005, 760.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-okso-2,3dihidrobenzimidazol-7-karboksilatas metil-[ (2’-cianobifenil-4-il)metilamino] -3-metoksikarbonilaminobenzoato (10,5 g) tirpalą metanolyje (100 ml) įdėjo NaOMe (10 g) ir 20 valandų šildė mišinį inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį neutralizavo, panaudodami IN HC1 ir sukoncentravo iki sausumo. Liekaną ekstrahavo chloroformo ir vandens mišiniu ir gavo adatos formos bespalvius kristalus (8,67 g, 89%), lydymosi temperatūra: 250-253°C.Methyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazole-7-carboxylate methyl [[2'-cyanobiphenyl-4-yl) methylamino] -3-methoxycarbonylaminobenzoate (10, A solution of 5 g) in methanol (100 mL) was added to NaOMe (10 g) and the mixture was heated under reflux for 20 hours. The reaction mixture was neutralized with IN HCl and concentrated to dryness. The residue was extracted with a mixture of chloroform and water to give colorless crystals (8.67 g, 89%) as a needle, m.p. 250-253 ° C.

1H-BMR(200 MHz, DMSO-d6) δ: 3, 65 (3H,s) ,5,35 (2H,s),7,047,16(3H,m) , 7,48-7, 59 (4H, m) , 7,76 (IH, dt) , 7, 92 (lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.65 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.047.16 (3H, m), 7.48-7, 59 ( 4H, m), 7.76 (1H, dt), 7.92 (1H, dd).

IR (KBr) cm’1:2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270,IR (KBr) cm -1 : 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270,

1255, 760, 750, 730, 690.1255, 760, 750, 730, 690.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil 2-chloro-l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-chloro-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Metil-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2-okso-2,3-dihidrobenzimidazol-7-karboksilato (8,02 g) mišinį fosforo oksichloride (30 ml) 8 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo ir gautą liekaną išpylė į ledinį vandenį. Liekaną ekstrahavo chloroformu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos po to perkristalizavo iš chloroformo ir metanolio mišinio ir gavo bespalvius adatos formos kristalus (2,2 g, 28%), lydymosi temperatūra: 154157°C.A mixture of methyl [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazole-7-carboxylate (8.02 g) in phosphorus oxychloride (30 mL) was heated under reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was poured into ice water. The residue was extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals, which were then recrystallized from a mixture of chloroform and methanol to give colorless needle-like crystals (2.2 g, 28%), melting point: 154157 ° C.

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ : 3, 78(3H, s) , 5, 95(2H,s),7,06 (2H,d),7,31(1H,t),7,39-7,48(4H,m),7,58-7,66(1H,m),7,71 (2H,m) ,7, 93 (lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.78 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.06 (2H, d), 7.31 (1H, t), δ , 39-7.48 (4H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 7.71 (2H, m), 7.93 (1H, dd).

IR(KBr)cm_1: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370,IR (KBr) cm -1 : 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370,

1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, '60,1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, '60,

750.750.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil 2-[ (2’-cianobifenil-4-il)metilamino] -3-metoksikarbonilaminobenzoatasMethyl 2 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methylamino] -3-methoxycarbonylaminobenzoate

Į išmaišytą metil 3-amino-2-[ (2’-cianobifenil-4-il) metilamino] benzoato (10 g) tirpalą piridine (50 ml), atšaldydami ledu, po vieną lašą lašino metilchloroformiatą (9,0 ml) . Mišiną 3 valandas maišė kambario temperatūroje. Liekaną ekstrahavo etilacetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino. Po to liekaną rekristalizavo iš etilacetato ir heksano mišinio ir gavo adatos formos blyškiai geltonos spalvos kristalus (10,5 g, 90%), lydymosi temperatūra: 113115°C.To a stirred solution of methyl 3-amino-2 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methylamino] benzoate (10 g) in pyridine (50 mL) was added dropwise methyl chloroformate (9.0 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was then recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give needle-like pale yellow crystals (10.5 g, 90%), m.p. 113115 ° C.

1H-BMR (200MHz, CDC13) δ: 3, 80 (3H, s) , 3, 83 (3H, s) , 4, 11 (2H,d),6,29(1H,pi s),7,09(1H,t),7,40-7,70(10H,m), 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.29 (1H, pi s), δ , 09 (1H, t), 7.40-7.70 (10H, m),

8,11 (lH,d) .8.11 (1H, d).

Darbo pavyzdysWork example

Metil l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] -2-morfolinobenzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-morpholinobenzimidazole-7-carboxylate

Metil 2-chloro-l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,8 g) mišiną morfoline (15 ml) maišė 2 valandas 100°C temperatūroje ir gautą reakcijos mišiną sukoncentravo iki sausumo. Liekaną ekstrahavo etilacetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino. Gautus kristalus rekristalizavo iš etilacetato ir heksano mišinio ir gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,69 g, 77%).Methyl 2-chloro-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.8 g) was stirred in morpholine (15 ml) for 2 hours at 100 ° C and the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated. The resulting crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give colorless prism crystals (0.69 g, 77%).

XH-BMR (200MHz, CDC13) δ: 3, 38 (4H, t) , 3, 72 (3H, s) , 3, 90 (4H, t) , 5, 63 (2H, s), 6, 89 (2H, d), 7,20 (1H, t) , 7,377, 65 (6H,m) ,7,74 (lH,dd) ,7,82 (lH,dd) . 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.38 (4H, t), 3.72 (3H, s), 3.90 (4H, t), 5.63 (2H, s), 6, 89 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.377, 65 (6H, m), 7.74 (1H, dd), 7.82 (1H, dd).

IR(KBr)cm 1:2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260,IR (KBr) cm -1 : 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260,

1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750.1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Metil l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-piperidinobenzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-piperidinobenzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 14 darbo pavyzdyje. Išeiga: 81%, lydymosi temperatūra: 119-121°C.The title compound was obtained using a procedure analogous to that described in Working Example 14. Yield: 81%, m.p. 119-121 ° C.

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,62-1,77 (6H, m) , 3, 31-3, 36 (4H, m) , 3,73 (3H, s) ,5,58 (2H,s) , 6, 88 (2H, d) , 7,15 (1H, t),7,357,4 9(5H,m), 7,56-7, 64(1H,m),7,73(1H, dd),7,79(1H,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.62-1.77 (6H, m), 3, 31-3, 36 (4H, m), 3.73 (3H, s), δ, 58 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.357.4 (9H, m), 7.56-7, 64 (1H, m), 7, 73 (1H, dd), 7.79 (1H, dd).

IR(KBr)cm1:2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305,IR (KBr) cm -1 : 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305,

1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750.1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil 2-[ (2'-metoksikarbonilifenil-4-il)metilamino] -3nitrobenzoatasMethyl 2 - [(2'-methoxycarbonylphenyl-4-yl) methylamino] -3-nitrobenzoate

Į metil 2-tret-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoato (1,84 g) tirpalą acetonitrile (10 ml) įpylė 4—(2*— metoksikarbonilbifenil-4-il) metilbromido (1,9 g) tirpalo acetonitrate (5 ml) ir įdėjo kalio karbonato (0,86 g), po to reakcijos su grįžtamuoju šaldytuvu travo iki sausumo ir etilacetatu ir vandeniu, vandeniu, išdžiovino ir naudodami chromatografiją gavo blyškiai geltonos ištirpino etanolyje (10 druskos rūgšties tirpalo mišinį 22 valandas maiš koncentravo iki sausumo, ir tirpalą perplovė bikarbonatu ir vandeniu, pasėkoje gavo geltonos spa mišinį 20 valandų šildė inde Reakcijos mišinį sukoncengautą liekaną ekstrahavo Organinį sluoksnį perplovė išgarino. Liekaną išvalė, kolonėlėje su silikageliu, ir spalvos sirupą. Šį sirupą ml) ir į tirpalą įpylė 20% etanolyje (4 ml) . Reakcijos ė kambario temperatūroje ir Liekaną ištirpino etilacetate vandens prisotintu natrio išdžiovino ir išgarino, ko ilvos sirupą (1,39 g, 53%).To a solution of methyl 2-tert-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (1.84 g) in acetonitrile (10 mL) was added a solution of 4- (2 * -methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl bromide (1.9 g) in acetonitrile (5 mL) and Potassium carbonate (0.86 g) was added and the reaction mixture was refluxed to dryness with ethyl acetate and water, water, dried, and chromatographed to give a pale yellow solution of ethanol washed with bicarbonate and water, yielded a yellow spa mixture and heated in a vessel for 20 hours. The reaction mixture was concentrated and the organic layer was evaporated. The residue was purified on a silica gel column and colored syrup (ml) and added to a solution of . Reactions at room temperature and the residue was dissolved in ethyl acetate with water-saturated sodium and evaporated to give syrup (1.39 g, 53%).

XH-BMR (200MHZ, CDC13) δ: 3, 61 (3H, s) , 3, 8 9 (3H, s) , 4,21 (2H,d) , 6, 72 (1H, t) , 7,30 (4H,d) , 7,36 (lH,dd) , 7,42 (lH,dd) ,7, 35 (lH,dd) ,7,82 (lH,dd), 8,00 (1H, dd) , 8,10 (lH,dd) . 1 H NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.21 (2H, d), 6.72 (1H, t), 7 , 30 (4H, d), 7.36 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.10 (1H, dd).

palyginamasis pavyzdysa comparative example

Metil 3-amino-2-[ (2'-metoksikarbonilbifenil-4-il)metilamino] -benzoatasMethyl 3-amino-2 - [(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methylamino] benzoate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip blyškiai geltonos spalvos sirupą iš metil 2-[ (2'-metoksikarbonilbifenil4-il)metilamino] -3-nitrobenzoato, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam, 2 darbo pavyzdyje. Išeiga: 79%.The title compound was obtained as a pale yellow syrup from methyl 2 - [(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methylamino] -3-nitrobenzoate using a procedure analogous to that described in Working Example 2. Yield: 79%.

1H-BMR(200MHz,CDCl3)6:3,63 (3H,s),3,80 (3H,s),3,7 9(3H,pl s), 4,22(2H,d), 6,40(lH,pl s) , 6, 82-6, 92 (2H,m),7,277,44 (7H,m) ,7,53 (lH,dt) , 7,79-7,83 (1H, t) . 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 3.63 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.7 δ (3H, p s), 4.22 (2H, d), 6.40 (1H, p s), 6.82-6, 92 (2H, m), 7.277.44 (7H, m), 7.53 (1H, dt), 7.79-7.83 (1H , t).

IR (grynas) cm'1:3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470,IR (pure) cm -1 : 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470,

1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750.1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-etoksi-l-[ (2'-metoksikarbonilbifenil-4-il) metil]-benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-ethoxy-1 - [(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo, kaip bespalvius plokštelių formos kristalus, iš metil 3-amino-2-[ (2’metoksikarbonilbifenil-4-il)metilamino] benzoato, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 4 darbo pavyzdyje. Išeiga: 72%, lydymosi temperatūra: 112-113°C.The title compound was obtained as colorless plaque crystals from methyl 3-amino-2 - [(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methylamino] benzoate using a procedure analogous to that described in Working Example 4. Yield: 72%, melting point: 112-113 ° C.

1H-BMR(200 MHz,CDC13)5:1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s) , 3,77 (3H,s), 4, 68 (2H,kv) ,5, 65 (2H,s) , 6, 99 (2H,d) ,7,17 (2H,d) ,7,17 (1H, t) , 7,31-7,55 (4H,m) ,7,73 (lH,dd) ,7,77 (lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50 (3H, t), 3.55 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.68 (2H, sq), δ , 65 (2H, s), 6.99 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.17 (1H, t), 7.31-7.55 (4H, m), 7, 73 (1H, dd), 7.77 (1H, dd).

IR (grynas) cm'1: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.IR (pure) cm -1 : 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-butoksi-l-[ (2'-cianobifenil-4-il) metil] -benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-butoxy-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius adatos formos kristalus, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 7 darbo pavyzdyje. Išeiga: 75%, lydymosi temperatūra: 74-75°C.The title compound was obtained as colorless needle-like crystals using a procedure analogous to that described in Working Example 7. Yield: 75%, melting point: 74-75 ° C.

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 0, 95 (3H, t) , 1,35-1,54 (2H,m) ,1,77l,90(2H,m) ,3,7 6(3H,s) ,4, 60 (2H, t) , 5, 69 (2H, s) , 7,10 (2H,d) , 7,17 (1H, t) ,7,43 (4H, d) , 7,54-7, 65 (2H,m) ,7,74 (2H,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.95 (3H, t), 1.35-1.54 (2H, m), 1.77, 90 (2H, m), 3.7 (3H, s), 4.60 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.17 (1H, t), 7.43 (4H, d) , 7.54-7, 65 (2H, m), 7.74 (2H, dd).

IR (KBr) cm1: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395,IR (KBr) cm -1 : 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395,

1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770.1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-aliloksi-l-[ (2 '-cianobifenil-4-il)metil] -benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-allyloxy-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -benzimidazole-7-carboxylate

-Pavadinime plokštelių nurodytą formos analogišku aprašytam lydymosi temperatūra:-The name of the plates indicated in the form analogous to the described melting point:

junginį gavo kaip bespalvius kristalus, naudodamiesi būdu, 7 darbo pavyzdyje. Išeiga: 73%, 118-119°C.The compound was obtained as colorless crystals using the method of Working Example 7. Yield: 73%, 118-119 ° C.

1H-BMR(200 MHz,CDC13)5:3,76 (3H, s) ,5,12 (2H,m), 5, 33 (lH,m) , 5,43 (IH,m) ,5,72 (2H,s) , 6,02-6,21 (lH,m) ,7,11 (2H,d) ,7,19 (lH,t) ,7,44 (4H,d) , 7,56-7, 66 (2H, m), 7,75 (2H, dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.76 (3H, s), 5.12 (2H, m), 5.33 (1H, m), 5.43 (1H, m), δ , 72 (2H, s), 6.02-6.21 (1H, m), 7.11 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.44 (4H, d), 7, 56-7, 66 (2H, m), 7.75 (2H, dd).

IR (KBr) cm1: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1275, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015,IR (KBr) cm -1 : 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1275, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015,

995, 760, 750, 740, 730.995, 760, 750, 740, 730.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-etilamino-l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-ethylamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus (3,2 g, 32%) iš metil 3-[ [ (2’-cianobifenil-4ilo)metil] amino] -3-(3-etiloureido) benzoato (10,5 g), kurį gavo būdu, analogišku aprašytame 5 palyginamajame pavyzdyje iš metil 3-amino-2-[ [ [ (2’-cianobifenil-4il)metil] amino] benzoato.The title compound was obtained as colorless crystals (3.2 g, 32%) from methyl 3 - [[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3- (3-ethyloureido) benzoate (10.5 g), obtained in a manner analogous to Comparative Example 5 from methyl 3-amino-2 - [[[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] benzoate.

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,24 (3H, t) , 3, 4 9-3, 63 (2H,m) ,4,06 (lH,t) ,5,55 (2H,s) ,7,16(1H, t) ,7,27 (2H,d) ,7,417,79(8H,m) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.24 (3H, t), 3.49-3, 63 (2H, m), 4.06 (1H, t), 5.55 (2H) , s), 7.16 (1H, t), 7.27 (2H, d), 7.417.79 (8H, m).

IR (KBr) cm1: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570,IR (KBr) cm -1 : 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570,

1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760.1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760.

Darbo pavyzdysWork example

2-Ciano-4’-metilbifenilas2-Cyano-4'-methylbiphenyl

a) N-(2-metoksifenil) metilidencikloheksilaminasa) N- (2-Methoxyphenyl) methyldicyclohexylamine

Anyžių aldehido (21 g) ir cikloheksilamino (15 g) tirpalą chloroforme (100 ml) maišė 2 valandas kambario temperatūroje, po to išgarino, ko pasėkoje gavo rudos spalvos sirupą (35 g, kiekybinis).The solution of aniseed aldehyde (21 g) and cyclohexylamine (15 g) in chloroform (100 ml) was stirred for 2 hours at room temperature and then evaporated to give a brown syrup (35 g, quantitative).

XH-BMR(200 MHz, CDC13) δ :1,21-1, 87 (10H,m) ,3, 14-3,28 (lH,m) , 3, 86 (3H,s) , 6, 88-7,00 (2H,m) ,7,36 (lH,m) ,7, 95 (2H,dd), 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.21-1, 87 (10H, m), 3.14-3.28 (1H, m), 3.86 (3H, s), δ, 88-7.00 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.95 (2H, dd),

8,75 (lH,s) .8.75 (1H, s).

b) 4'-metil-2-bifenilkarbaldehidasb) 4'-Methyl-2-biphenylcarbaldehyde

Į metalinio magnio (1,1 g) suspensiją tetrahidrofurane (3 ml) po lašą lašino 4-bromtolueno (7,5 g) tirpalą tetrahidrofurane (10 ml), nežymiai drėkinant. Gautą Grignardo reaktyvo tirpalą po lašą lašino į ledu atšaldytą heksilamino Reakcij os maišomą N(-2-metoksifenil)metilidenciklo(4,3 g) tirpalą tetrahidrofurane (30 ml) . mišinį 1,5 valandos maišė kambario temperatūroje, o po to 7 valandas šildė su grįžtamuoju šaldytuvu. Įpylę ledinio vandens, reakcijos mišinį parūgštino, panaudodami koncentruotą druskos rūgštį. Po to reakcijos mišinį ekstrahavo etilo acetatu ir ekstraktą perplovė IN HC1 ir vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo blyškiai geltoną sirupą (2,0 g, 51%).A solution of 4-bromotoluene (7.5 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to a suspension of metallic magnesium (1.1 g) in tetrahydrofuran (3 ml) with slight wetting. The resulting Grignard reagent solution was added dropwise to an ice-cooled hexylamine reaction solution of N (-2-methoxyphenyl) methylenedicyclic (4.3 g) in tetrahydrofuran (30 mL). the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then heated under reflux for 7 hours. After the addition of ice water, the reaction mixture was acidified using concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture was then extracted with ethyl acetate and the extract was washed with IN HCl and water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give pale yellow syrup (2.0 g, 51%).

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ:2,43 (3H, s) , 7,28 (4H, s) , 7,427,51 (2H,m) ,7, 63 (1H, t) , 8, 02 (lH,d) , 10,00 (1H, s) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.43 (3H, s), 7.28 (4H, s), 7.427.51 (2H, m), 7.63 (1H, t), δ , 02 (1H, d), 10.00 (1H, s).

c) 2-Ciano-4-metilbifenilasc) 2-Cyano-4-methylbiphenyl

4-metil-2-bifenilkarbaldehido (2,0 g) ir hidroksiamino hidrochlorido (1,0 g) mišinį piridine (10 ml) 15 minučių maišė kambario temperatūroje, po to įdėjo acto rūgšties anhidrido (4,1 g). Reakcijos mišinį 1 valandą maišė 90-100°C temperatūroje ir sukoncentravo iki sausumo. Į liekaną įpylė vandens, o nusėsdintus kristalus nufiltravo. Perkristalizavę iš heksano, gavo bespalvius adatos formos kristalus (1,5 g, 79%).A mixture of 4-methyl-2-biphenylcarbaldehyde (2.0 g) and hydroxyamine hydrochloride (1.0 g) in pyridine (10 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes, followed by the addition of acetic anhydride (4.1 g). The reaction mixture was stirred at 90-100 ° C for 1 hour and concentrated to dryness. Water was added to the residue and the precipitated crystals were filtered off. Recrystallization from hexane gave colorless needle crystals (1.5 g, 79%).

1H-BMR (90 Mhz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s) , 7, 720-7,80 (8H,m) . 1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.40 (3H, s), 7.720-7.80 (8H, m).

Pavadinime nurodytą junginį lengvai galima paversti junginiu (Illa’) pagal aukščiau duotas nuorodas.The title compound can easily be converted to the compound (IIa ') by the above references.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-karboksi-3-nitrobenzoatasMethyl 2-carboxy-3-nitrobenzoate

Į 3-nitroftalio rūgšties (211 g) ir metilortoformiato (127 g) suspensiją metanolyje (420 ml), maišydami lašino po lašą koncentruotą sieros rūgštį (20 ml) . Reakcijos mišinį 18 valandų šildė su grįžtamuoju šaldytuvu, o po to sausai sukoncentravo. Įpylę į liekaną vandens (30 ml) , mišinį 1 valandą maišė 3-10°C temperatūroje. Nusėsdintus kristalus perkristalizavo iš etilo acetato ir heksano mišinio ir gavo blyškiai geltonos spalvos prizmės formos kristalus (185 g, 82%), lydymosi temperatūra: 166-168°C.To a suspension of 3-nitrophthalic acid (211 g) and methyl orthoformate (127 g) in methanol (420 ml) was added dropwise concentrated sulfuric acid (20 ml) with stirring. The reaction mixture was refluxed for 18 hours and then concentrated to dryness. After adding water (30 mL) to the residue, the mixture was stirred at 3-10 ° C for 1 hour. The precipitated crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give a pale yellow prism crystal (185 g, 82%), m.p. 166-168 ° C.

1H-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 4,03 (3H, s) , 7,74 (1H, t) , 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.03 (3H, s), 7.74 (1H, t),

8,39(lH,dd),8,42(lH,dd) .8.39 (1H, dd), 8.42 (1H, dd).

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-tret-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoatasMethyl 2-tert-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate

Į metil 2-karboksi-3-nitrobenzoato (7,23 g) tirpalą dimetilformamide (50 ml) kambario temperatūroje įdėjo difenilfosforilazido (11,3 g) ir į maišomą reakcijos mišinį po lašą lašino trietilaminą (6,7 ml) . Po to 3 valandas maišė kambario temperatūroje. Į išmaišytą reakcijos mišinį įdėjo tret-butanolio (54 ml). Po 50 minučių maišymo kambario temperatūroje, reakcijos mišinį 1 valandą šildė su grįžtamuoju šaldytuvu ir sausai išgarino. Gautą liekaną ištirpino etilacetate, perplovė atskiesta druskos rūgštimi, vandeniniu natrio bikarbonatu ir vandeniu, o po to išdžiovino. Išgarinę tirpiklį, į gautą liekaną įdėjo metanolio ir mišinį atšaldė, ko pasėkoje gavo bespalvius kristalus ( g, 70%) .To a solution of methyl 2-carboxy-3-nitrobenzoate (7.23 g) in dimethylformamide (50 ml) was added diphenylphosphorylazide (11.3 g) at room temperature and triethylamine (6.7 ml) was added dropwise to the stirred reaction mixture. It was then stirred at room temperature for 3 hours. Tert-butanol (54 mL) was added to the stirred reaction mixture. After stirring for 50 minutes at room temperature, the reaction mixture was refluxed for 1 hour and evaporated to dryness. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and water, and then dried. After evaporation of the solvent, methanol was added to the resulting residue and the mixture was cooled to give colorless crystals (g, 70%).

1H-BMR (200 MHz, CDC13)6:1,50 (9H, s) , 3, 96 (3H, s) , 7,23 (IH, t) , 8, 10 (lH,dd) , 8, 17 (lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50 (9H, s), 3.96 (3H, s), 7.23 (1H, t), 8.10 (1H, dd), δ , 17 (1H, dd).

IR(KBr)’1: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440,IR (KBr) ' 1 : 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440,

1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 770, 725, 705.1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 770, 725, 705.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-[ [ N-tret-butoksikarbonil-N-(2'-cianobifenil-4il) metil] amino] -3-nitrobenzoatasMethyl 2 - [[N-tert-butoxycarbonyl-N- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate

Metil 2-tret-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoato (0,6 g), 2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (0,54 g) ir K2CO3 (0,28 g) tirpalą acetonitrile (10 ml) 4 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu ir koncentravo iki sausumo, gautą liekaną įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir heksano mišinio, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,83 g, 85%), lydymosi temperatūra: 153154°C.Methyl 2-tert-butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoate (0.6 g), 2- (4-bromomethylphenyl) benzonitrile (0.54 g) and K 2 CO 3 (0.28 g) in acetonitrile (10 mL) for 4 hours reflux and concentrate to dryness, add the resulting residue to water and extract with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane gave colorless prism crystals (0.83 g, 85%), m.p. 153154 ° C.

1H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,35 (9H, s) , 3, 70 (3H, s) , 4, 63 (1H,d),4,80(1H,d),7,23-7,29 ^-BMR (200 MHz, CDC13) 5 :1,35 (9H, s) , 3,70 (3H, s) , 4, 63 (lH,d) ,4,80 (lH,d) , 7,23-7,29 (3H,m) , 7,39-7,53 (6H, m) ,7,597,67(lH,m),7,75(1H,dd),7,93(lH,dd)7,99(1H,dd)8,05(lH,dd ),8,ll(lH,dd) . 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.63 (1H, d), 4.80 (1H, d), δ 23-7.29 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.63 (1H, d), 4.80 (1H) , d), 7.23-7.29 (3H, m), 7.39-7.53 (6H, m), 7,597.67 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7, 93 (1H, dd) 7.99 (1H, dd) 8.05 (1H, dd), 8.11 (1H, dd).

IR(KBr)'1: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290,IR (KBr) ' 1 : 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290,

1160, 765.1160, 765.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-(2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-nitrobenzoatasMethyl 2- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate

Metil 2-[ [ N-tret-butoksikarbonil-N-(2’-cianobifenil-4il)metil] amino] -3-nitrobenzoato (0,49 g), 20% HCletanolyje (3 ml) ir etilacetato (3 ml) mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Išgarinę tirpiklį, į liekaną įdėjo metanolio ir prisotinto natrio bikarbonato ir gavo kristalus. Nufiltravę kristalus ir perkristalizavę iš chloroformo ir metanolio mišinio, gavo blyškiai geltonos spalvos kristalus (0,3 g, 77%), lydymosi temperatūra: 140-141°C.A mixture of methyl 2 - [[N-tert-butoxycarbonyl-N- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-nitrobenzoate (0.49 g), 20% HClethanol (3 mL) and ethyl acetate (3 mL) Stir at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, methanol and saturated sodium bicarbonate were added to the residue and crystals were obtained. Filtration of the crystals and recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gave pale yellow crystals (0.3 g, 77%), m.p. 140-141 ° C.

^-BMR (200 MHz, DMSO-d6) 5 : 3, 84 (3H, s) , 4,26 (2H, m) ,1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.84 (3H, s), 4.26 (2H, m),

6, 8 6 (1H, t) , 7,4 6 (2H,d) , 7,54 (4H,m) , 7,7 9 (lH,d) , 7, 95 (dd) , 8, 05-8,11 (2H,m) ,8, 67 (lH,t) .6.8 δ (1H, t), 7.4 δ (2H, d), 7.54 (4H, m), 7.7 δ (1H, d), 7.95 (dd), δ 8.11 (2H, m), 8.67 (1H, t).

Darbo pavyzdysWork example

Metil 3-amino-2-[ [ 2 ’-cianobifenil-4-il)metil] amino] -3benzoatasMethyl 3-amino-2 - [[2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] amino] -3-benzoate

Metil 2-[ [ 2 '-cianobifenil-4-il] metil] amino-3-nitrobenzoato (10 g), FeCl3.6H2O (0,1 g), aktyvuotos anglies (1,0 g) mišinį metanolio (100 ml) ir tetrahidrofurano (50 ml) mišinyje 30 minučių kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Į reakcijos mišinį po lašą įlašino hidrazino hidrato (7,2 ml), po ko mišinį 14 valandų šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Filtruodami, iš reakcijos mišinio pašalino netirpų produktą ir gautą filtratą sausai koncentravo. Į liekaną įdėjo vandeninio natrio bikarbonato ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš izopropilo eterio, gavo blyškiai geltonos spalvos adatos formos kristalus (6,0 g, 64%), lydymosi temperatūra: 110-lll°C.A mixture of methyl 2 - [[2'-cyanobiphenyl-4-yl] methyl] amino-3-nitrobenzoate (10 g), FeCl 3 .6H 2 O (0.1 g), activated carbon (1.0 g) in methanol ( 100 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) were heated under reflux for 30 minutes. Hydrazine hydrate (7.2 mL) was added dropwise to the reaction mixture, followed by heating under reflux for 14 hours. Filtration removed the insoluble product from the reaction mixture and concentrated the resulting filtrate to dryness. Aqueous sodium bicarbonate was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization from isopropyl ether gave pale yellow needle crystals (6.0 g, 64%), m.p. 110-111 ° C.

1H-BMR (200 MHz, CDC13)8: 3, 81 (3H, s) , 3, 97 (2H,pl s),4,23 (2H,d) , 6, 39 (IH, t) , 6, 84-6, 93 (2H,m) , 7,2 6-7, 55 (8H,m) , 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.81 (3H, s), 3.97 (2H, p s), 4.23 (2H, d), 6.39 (1H, t), 6, 84-6, 93 (2H, m), 7.2 6-7, 55 (8H, m),

7, 64 (lH,dt) ,7,77 (lH,dd) .7.64 (1H, dt), 7.77 (1H, dd).

Darbo pavyzdysWork example

Metil l-[ (2'-cianobifenil-4-il)-2-(2,2,2-trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą kristalų pavidalo junginį gavo iš metil 3-amino-2-[ [ 2 '-cianobifenil-l-il] metil] amino benzoato ir 2,2,2-trifluoretilorto-karbonato pagal 3 darbo pavyzdyje aprašytą metodiką. Išeiga 25%, lydymosi temperatūra: 143-145°C.The title crystalline compound was obtained from methyl 3-amino-2 - [[2'-cyanobiphenyl-1-yl] methyl] amino benzoate and 2,2,2-trifluoroethylorthocarbonate according to the procedure described in Working Example 3. Yield 25%, m.p. 143-145 ° C.

c25Hi8F3N3O3 elementų analizė c 25Hi8F3N 3 O 3 elemental analysis

Apskaičiuota, %:Estimated%:

CC

64,5264.52

HH

3,903.90

NN

9,039.03

Rasta, %: 64,35 3,95 8,98 XH-BMR (200 MHz, CDC13) δ : 3,80 (3H, s) , 5, 01 (2H, q) ,Found,%: 64.35 3.95 8.98 X H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 3.80 (3H, s), 5, 01 (2H, q)

5,74 (2H, s) ,7,13 (2H, d) ,7,23 (lH,t) , 7,38-7,47 (4H,m) ,7,587, 66 (2H, s) , 7,72-7,78 (2H,m) .5.74 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.23 (1H, t), 7.38-7.47 (4H, m), 7.587, 66 (2H, s), 7 , 72-7.78 (2 H, m).

IRiKBrjcm1: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280,IRiKBrjcm 1 : 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280,

1270, 1250, 1170, 1060, 770, 745.1270, 1250, 1170, 1060, 770, 745.

Darbo pavyzdysWork example

Etil l-[ (2'-cianobifenil-4-il·)metil]-2-etoksibenzimidazol-7-karboksilatasEthyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl ·) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate

Į etil-2-chloro-l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilato (1,0 g) tirpalą etanolyje (30 ml) įdėjo NaOEt (0,17 g) ir mišinį 1 valandą kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo. Liekaną ištirpino etilo acetate ir tirpalą perplovė vandeniui, o po to išdžiovino. Išgarinę tirpiklį, liekaną išvalė naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ko pasėkoje gavo pavadinime nurodytą junginį, bespalvių kristalų pavidale (0,37 g, 70%) .To a solution of ethyl 2-chloro-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (1.0 g) in ethanol (30 ml) was added NaOEt (0.17 g) and the mixture 1 Refluxed for one hour. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with water and then dried. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as colorless crystals (0.37 g, 70%).

1H-BMR ir IR spektras patvirtina, kad pagal aprašytą procedūrą gautas produktas yra identiškas 4 darbo pavyzdyje gautam produktui. The 1 H-NMR and IR spectra confirm that the product obtained according to the procedure described is identical to the product obtained in Working Example 4.

palyginamasis pavyzdysa comparative example

2-(4-formilfenil)benzonitrilas2- (4-formylphenyl) benzonitrile

2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (12 g) ir natrio bikarbonato (26 g) mišinį dimetilsulfokside (150 ml) 5 valandas maišydami kaitino 120°C temperatūroje. Ipylę vandens, mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir koncentravo iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš chloroformo ir izopropilo mišinio, gavo bespalvius adatos formos kristalus (5,77 g, 63%).A mixture of 2- (4-bromomethylphenyl) benzonitrile (12 g) and sodium bicarbonate (26 g) in dimethyl sulfoxide (150 mL) was heated at 120 ° C for 5 hours with stirring. After the addition of water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization from a mixture of chloroform and isopropyl gave colorless needles (5.77 g, 63%).

1H-BMR (200 MHz, CDC13) δ : 7,4 9-7,58 (2H, m) , 7, 677,84(4H,m),8,00-8,05(2H,m),10,10(IH,s). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.4 9-7.58 (2H, m), 7.677.84 (4H, m), 8.00-8.05 (2H, m) , 10.10 (1H, s).

palyginamasis pavyzdysa comparative example

2-(4-aminometilfenil)benzonitrilas2- (4-Aminomethylphenyl) benzonitrile

2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (12 g) ir kalio ftalamido (15 g) mišinį dimetilformamide (200 ml) maišė 5 valandas 70°C temperatūroje. Įpylę vandens, mišinį ekstrahavo metilenchloridu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir koncentravo iki sausumo, to pasėkoje gaudami kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir izopropilo eterio mišinio, gavo bespalvius kristalus. Į kristalų suspensiją metanolyje (500 ml) įdėjo hidrazino hidrato (10 ml) ir mišinį 12 valandų šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklį išgarino, liekaną ištirpino etilo acetate, o tirpalą perplovė IN NaOH ir vandeniu. Organinį sluoksnį išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo ir gavo kristalus (14,2 g, 93%) .A mixture of 2- (4-bromomethylphenyl) benzonitrile (12 g) and potassium phthalamide (15 g) in dimethylformamide (200 mL) was stirred for 5 h at 70 ° C. After the addition of water, the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried and concentrated to dryness, resulting in crystals. Recrystallization from ethyl acetate / isopropyl ether gave colorless crystals. To the crystal suspension in methanol (500 mL) was added hydrazine hydrate (10 mL) and the mixture was heated to reflux for 12 hours. The solvent was evaporated, the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with IN NaOH and water. The organic layer was dried and concentrated to dryness to give crystals (14.2 g, 93%).

XH-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,56 (2H,pi s), 3,88(2H,s),7,277,78(8H,m) 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.56 (2H, pi s), 3.88 (2H, s), 7.277.78 (8H, m)

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-etoksi-l-[ [ (2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil]benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-ethoxy-1 - [[(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Etil 1-(2 ' -cianobifenil-4-il) metil] -2-etoksibenzimidazol-7-karboksilato (0,7 g) ir trimetiltino azido (0,7 g) mišinį toluole (15 ml) 4 dienas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo, o į likutį įdėjo metanolio (20 ml) ir IN HCl (10 ml) . Mišinį 30 minučįu maišė kambario temperatūroje ir panaudodami NaOH pasiekė, kad pH būtų 3-4. Pašalinę tirpiklį, liekaną paskirstė tarp chloroformo ir vandens. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino, tirpiklį sausai išgarino ir gavo sirupą. Sirupą išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę juos iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,35 g, 45%), lydymosi temperatūra: 158-159°C.A mixture of ethyl 1- (2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxybenzimidazole-7-carboxylate (0.7 g) and trimethyltin azide (0.7 g) in toluene (15 mL) was heated under reflux for 4 days. refrigerator. The reaction mixture was concentrated to dryness and methanol (20 mL) and IN HCl (10 mL) were added to the residue. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and reached pH 3-4 using NaOH. After removal of the solvent, the residue was partitioned between chloroform and water. The organic layer was washed with water and dried, the solvent was evaporated to dryness and syrup was obtained. The syrup was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization from ethyl acetate / benzene gave colorless crystals (0.35 g, 45%), m.p. 158-159 ° C.

C26H24N6°3 elementų analizė: C 26 H 24 N 6 ° 3 elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

66,56 66, 6166.56 66, 61

HH

5,16 5, 055.16-5.05

17, 94 17, 84 ^-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4, 0217, 94 17, 84 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.09 (3H, t), 1.43 (3H, t), 4, 02

8,04-8,09(4H,m)8.04-8.09 (4 H, m)

IR(KBr)cm 1: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040,IR (KBr) cm -1 : 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040,

750.750.

Darbo pavyzdysWork example

2-Etoksi l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Ethoxy 1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Etil-2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,24 g) ir IN NaOH (1,5 ml) tirpalą etanolyje (4 ml) 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo, oEthyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.24 g) and 1N NaOH (1.5 mL) a solution of ethanol (4 mL) was stirred at 80 ° C for 1 h. The reaction mixture was concentrated for a while

koncentratą ekstrahavo the concentrate was extracted vandeniu water ir etilo acetatu. and ethyl acetate. Panaudodami IN HCl, pasiekė, kad Using IN HCl, achieved that vandeninio sluoksnio of the aqueous layer pH būtų 3-4 ir gavo pH would be 3-4 and got kristalus. Perkristalizavę crystals. After recrystallization kristalus iš ėtilacetato crystals of ethyl acetate ir metanolio mišinio, gavo and methanol mixture, obtained bespalvius kristalus temperatūra (183-185°C) . colorless crystals temperature (183-185 ° C). (0,15 (0.15 g, 67%), lydymosi g, 67%), melting C24H20N6O3 elementų analizėC 24 H 20 N 6 O 3 elemental analysis C C H N H N Apskaičiuota, %: Estimated%: 64, 91 64, 91 4,63 18,93 4.63 18.93 Rasta, %: % Found: 65, 04 65, 04 4,51 18,77 4.51 18.77

1H-BMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, t) , 4,58 (2H, kv) , 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.38 (3H, t), 4.58 (2H, kv),

5, 63 (2H,s) , 6, 67 (4H,kv) ,7,17 (1H, t) , 7,47-7, 68 (6H,m) .5.63 (2H, s), 6.67 (4H, sq), 7.17 (1H, t), 7.47-7, 68 (6H, m).

IR(KBr)cm1: 1710, 1550, 1480, 1280, 1240, 1040, 760.IR (KBr) cm -1 : 1710, 1550, 1480, 1280, 1240, 1040, 760.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-propoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-propoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] benzimidazole-7-carboxylate

Etil l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil]-2-propoksibenzimidazol-7-karboksilato (0,69 g) ir trimetiltino azido (0,7 g) mišinį toluole (15 ml) 4 dienas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo, po to į mišinį įdėjo metanolio (20 ml) ir IN HCl (10 ml) . 30 minučių maišė kambario temperatūroje, panaudodami IN NaOH pasiekė, kad mišinio pH būtų 3-4. Pašalinę tirpiklį, liekaną ekstrahavo chloroformo ir vandens mišiniu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino, o tirpiklį išgarino iki sausumo ir gavo sirupą. Šį sirupą išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,31 g, 43%), lydymosi temperatūra: 157-159°C.A mixture of ethyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-propoxybenzimidazole-7-carboxylate (0.69 g) and trimethyltin azide (0.7 g) in toluene (15 mL) was heated in a vessel with Refrigerator. The reaction mixture was concentrated to dryness, then methanol (20 mL) and IN HCl (10 mL) were added. Stir at room temperature for 30 minutes using IN NaOH to bring the mixture to pH 3-4. After removal of the solvent, the residue was extracted with a mixture of chloroform and water. The organic layer was washed with water and dried, and the solvent was evaporated to dryness to give syrup. This syrup was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization from ethyl acetate / benzene gave colorless crystals (0.31 g, 43%), m.p. 157-159 ° C.

C27H26N6O3 elementų analizė:C 27 H 26 N 6 O 3 elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

67,21 5,43 17,4267.21 5.43 17.42

67,26 5,45 17,2867.26 5.45 17.28

Ή-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,03 (3H, t) , 1,13 (3H, t) , 1,751, 92 (2H,m) ,4,05 (2H, kv) , 4,23 (2H, kv) ,5,57 (2H, s) , 6, 75 (2H,d) , 6, 90(2H,d) , 6, 96 (2H, d) , 7,28-7, 33 (1H, m) , 7,397,44 (2H,m) , 7,57-7, 62 (2H,m), 8,07-8,11 (lH,m) .1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.03 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.751, 92 (2H, m), 4.05 (2H, kv), 4, 23 (2H, sq), 5.57 (2H, s), 6.75 (2H, d), 6.90 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.28-7, 33 (1H, m), 7.397.44 (2H, m), 7.57-7, 62 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m).

IRiKBrJcm1: 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130,IRiKBrJcm 1 : 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130,

1020, 750.1020, 750.

Darbo pavyzdysWork example

2-propoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Propoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Etil 2-propoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil]benzimidazol-7-karboksilato (0,23 g) tirpalą etanolyje (4 ml) , turinčiame IN NaOH (1,5 ml) , kaitino 2 valandas 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo ir liekaną ekstrahavo vandeniu ir etilo acetatu. Naudodami IN HCl pasiekė, kad vandens sluoksnio pH būtų 3-4 ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,15 g, 69%), lydymosi temperatūra: 174-175°C.Ethyl 2-propoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.23 g) in ethanol (4 mL) containing 1N NaOH (1.5 mL) was heated at 80 ° C for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was extracted with water and ethyl acetate. Using IN HCl, the pH of the aqueous layer was 3-4 and crystals were obtained. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol gave colorless crystals (0.15 g, 69%), m.p. 174-175 ° C.

C25H22N603o, 3H2O elementų analizė:Analysis of C 25 H 22 N 6 0 3 o, 3H 2 O elements:

C H NC H N

65,29 4,95 18,2765.29 4.95 18.27

65,41 4,92 18,2065.41 4.92 18.20

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

1H-BMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 0, 92 (3H, t) , 1,70-1, 87 (2H, m) , 4,47 (2H,kv) ,5, 63 (2H,s) , 6, 96 (4H, dd), 7,16 (IH, t) , 7,427, 67(6H,m). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 δ: 0, 92 (3H, t), 1.70-1, 87 (2H, m), 4.47 (2H, kv), 5.63 (2H, s), 6.96 (4H, dd), 7.16 (1H, t), 7.427, 67 (6H, m).

IR(KBr)cm_1: 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765.IR (KBr) cm -1 : 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-merkapto-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-mercapto-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Etil [ 1-(2 '-bifenil-4-il) metil] -2-merkaptobenzimidazol7-karboksilato (4,1 g) ir trimetiltino azido (8,0 g) mišinį toluene (100 ml) 4 dienas kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną 20 minučių maišė kambario temperatūroje koncentruotos druskos rūgšties (2 ml) ir metanolio (20 ml) mišinyje. Po to į reakcijos mišinį įdėjo IN NaOH, kad pH pasiektų 4, ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino, sukoncentravo iki sausumo ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę, gavo bespalvius kristalus (5,0 g, 89%), lydymosi temperatūra: 262-264°C (skaidymasis).A mixture of ethyl [1- (2'-biphenyl-4-yl) methyl] -2-mercaptobenzimidazole-7-carboxylate (4.1 g) and trimethyltin azide (8.0 g) in toluene (100 mL) was heated under reflux for 4 days. . The solvent was evaporated to dryness and the residue was stirred at room temperature for 20 minutes in a mixture of concentrated hydrochloric acid (2 ml) and methanol (20 ml). Then, 1N NaOH was added to the reaction mixture to bring the pH to 4 and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried, concentrated to dryness and obtained crystals. Recrystallization gave colorless crystals (5.0 g, 89%), m.p. 262-264 ° C (dec).

C24H20N6O2S . 1/2H2O elementų analizė:C 24 H 20 N 6 O 2 S. Analysis of 1 / 2H 2 O elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

61,92 61,9961.92 61.99

HH

4,554.55

4,304.30

NN

18,0518.05

17,86 XH-BMR (200 MHz, DMSO-dę^: 1,10 (3H, t) , 4, 09 (2H, kv) ,17.86 X H-NMR (200 MHz, DMSO-D e ^: 1.10 (3H, t), 4, 09 (2H, q)

5, 82 (2H,br, s) , 6, 87 (2H,d) ,7,00 (2H,d) , 7,26 (IH, t) ,7,377, 69 (6H,m) .5.82 (2H, br, s), 6.87 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.26 (1H, t), 7.377, 69 (6H, m).

IR(KBr)< . j.720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180,IR (KBr) <. j.720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180,

114c .150, 1110, 990, 745.114 c .150, 1110, 990, 745.

„j Darbo pavyzdys'J Example of work

Etil 2-metiltio-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4.....:.l] metil] benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-methylthio-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Į etil 2-merkapto-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] benzimidazol-7-karboksilato (0,68 g) ir etanolio (10 ml), turinčio IN NaOH (3,0 ml), tirpalą įdėjo metilo jodido (0,24 g) ir gautą mišinį maišė 2 valandas kambario temperatūroje. Po to reakcijos mišinį neutralizavo praskiesta druskos rūgštimi ir gavo kristalus. Šiuos kristalus išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iš etilo acetato, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,3 g, 44%), lydymosi temperatūra: 207-208°C (skaidymasis) .To ethyl 2-mercapto-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] benzimidazole-7-carboxylate (0.68 g) and ethanol (10 mL) containing 1N NaOH (3, 0 mL), methyl iodide (0.24 g) was added and the resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was then neutralized with dilute hydrochloric acid to give crystals. These crystals were purified using silica gel column chromatography. Recrystallization from ethyl acetate gave colorless prism crystals (0.3 g, 44%), m.p. 207-208 ° C (decomposition).

C25H22N6O2S elementų analizė:Analysis of C 2 5H 22 N 6 O 2 S elements:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

63,81 4,71 17,8663.81 4.71 17.86

63,55 4,81 17,50 1H-BMR (200 MHz, DMSO-d6)$: 1,13 (3H, t), 2,77 (3H, s), 4,14 (2H,kv) ,5,62 (2H,s) , 6,84 (2H, d) , 7, 26 (1H, t) , 7, 467,50(5H,m).63.55 4.81 17.50 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.13 (3H, t), 2.77 (3H, s), 4.14 (2H, s) , 5.62 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.26 (1H, t), 7.467.50 (5H, m).

IR(KBr)cm_1: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275,IR (KBr) cm -1 : 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275,

1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750.1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-etiltio-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil]benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-ethylthio-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Į etil 2-merkapto-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,91 g) ir etanolio (13 ml), turinčio IN NaOH (4,0 ml) , tirpalą įdėjo etilo jodido (0,34 g) ir gautą mišinį maišė 4 valandas kambario temperatūroje. Panaudodami praskiestą druskos rūgštį pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4 ir gavo kristalus. Filtruodami, surinko šiuos kristalus ir išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iš etilo acetato, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,55 g, 57%), lydymosi temperatūra: 153-154°C (skaidymasis).To ethyl 2-mercapto-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.91 g) and ethanol (13 mL) containing 1N NaOH (4, 0 ml), ethyl iodide (0.34 g) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Using dilute hydrochloric acid, the reaction mixture was brought to pH 4 and crystals were obtained. They were collected by filtration, and the crystals were purified by silica gel column chromatography. Recrystallization from ethyl acetate gave colorless prism crystals (0.55 g, 57%), m.p. 153-154 ° C (decomposition).

C26H24N6O2S elementų analizė:Analysis of C 26 H 24 N 6 O 2 S elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

C H NC H N

64,44 4,99 17,3464.44 4.99 17.34

64,37 5,05 17,20 1H-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t) , 3, 20 (2H, kv) ,4,12 (2H, kv) , 5, 67 (2H, s) , 6, 75 (2H, d) , 6, 92 (2H, d) , 7, 05 (1H, t) , 7,26-7,34 (2H,m) ,7,50 (1H, dd), 7, 53-7, 63 (2H,m),64.37 5.05 17.20 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 1.19 (3H, t), 1.37 (3H, t), 3, 20 (2H, q) 4 , 12 (2H, sq), 5, 67 (2H, s), 6, 75 (2H, d), 6, 92 (2H, d), 7.05 (1H, t), 7.26-7, 34 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7, 53-7, 63 (2H, m),

8,05-8,11(lH,m).8.05-8.11 (1H, m).

IR(KBr)cm’1: 1715, 1540, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195,IR (KBr) cm -1 : 1715, 1540, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195,

1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745.1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-propiltio-l-[ [ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-propylthio-1 - [[(2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl) benzimidazole-7-carboxylate

Į etil 2-merkapto-l-[ [ 2’ (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,91 g) ir etanolio (13 ml) , turinčio IN NaOH (4,0 ml) tirpalą buvo įdėta etilo jodido (0,34 g) ir gautą mišinį maišė 5 valandas kambario temperatūroje. Panaudodami praskiestą druskos rūgštį pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4 ir gavo kristalus. Filtruodami surinko šiuos kristalus ir išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iŠ etilo acetato ir eterio mišinio, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,40 g, 40%), lydymosi temperatūra: 177-178°C (skaidymasis).To ethyl 2-mercapto-1 - [[2 '(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.91 g) and ethanol (13 mL) containing 1N NaOH Ethyl iodide (0.34 g) was added (4.0 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Using dilute hydrochloric acid, the reaction mixture was brought to pH 4 and crystals were obtained. The crystals were collected by filtration and purified by column chromatography on silica gel. Recrystallization from ethyl acetate / ether gave colorless prism crystals (0.40 g, 40%), m.p. 177-178 ° C (decomposition).

C27H26N6O2S elementų analizė:Analysis of C 27 H 26 N 6 O 2 S elements:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

65,04 5,26 16,8565.04 5.26 16.85

64,88 5,25 16, 78 1H-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,04 (3H, t) , 1, 19 (3H, t) , 1,76 (2H,m) ,3,18 (2H, t) , 4, 12 (2H, kv) , 5, 69 (2H, s) , 6, 75 (2H,d) , 6, 9 3 (2H, d), 7,05 (1H, t) , 7,27-7,34 (2H,m) ,7,50 (1H, dd) , 7,547,63(2H,m),8,07-8,12(lH,m).64.88 5.25 16 78 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) δ: 1.04 (3H, t), 1. 19 (3H, t), 1.76 (2H, m), 3 , 18 (2H, t), 4, 12 (2H, sq), 5, 69 (2H, s), 6, 75 (2H, d), 6, 9 3 (2H, d), 7.05 (1H , t), 7.27-7.34 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7.547.63 (2H, m), 8.07-8.12 (1H, m).

IR(KBr)cm-1: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280,IR (KBr) cm -1 : 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280,

1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745.1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745.

Darbo pavyzdysWork example

2-metiltio-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Methylthio-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Etil 2-metiltio-l-[ (2’-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,2 g) tirpalą metanolyje (5 ml), turinčiame IN NaOH (1,3 ml) , 2 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Panaudodami praskiestą druskos rūgštį pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4 ir gavo kristalus. Filtruodami surinko šiuos kristalus ir išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iš etilo acetato ir etano mišinio, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,17 g, 81%), lydymosi temperatūra: 223-225°C (skaidymasis).A solution of ethyl 2-methylthio-1 - [(2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.2 g) in methanol (5 mL) containing IN NaOH (1, 3 ml), heated in reflux for 2 hours. Using dilute hydrochloric acid, the reaction mixture was brought to pH 4 and crystals were obtained. The crystals were collected by filtration and purified by column chromatography on silica gel. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ethane gave colorless prism crystals (0.17 g, 81%), m.p. 223-225 ° C (decomposition).

C23H18N6O2S. 1/2C4H8O2 C 23 H 18 N 6 O 2 S. 1 / 2C 4 H 8 O 2

CC

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

lementų analizė:element analysis:

HH

61,7261.72

61,5961.59

NN

4,56 17,274.56 17.27

4,54 17,54 1H-BMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,75 (3H, s) , 5, 76 (2H, s) , 6, 88 (2H,d) ,7,01 (2H,d) ,7,25 (IH, t) ,7,47-7, 66 (5H,m) ,4.54 17.54 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ: 2.75 (3H, s), 5, 76 (2H, s), 6, 88 (2H, d), 7, 01 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.47-7, 66 (5H, m),

7, 82 (lH,d) .7.82 (1H, d).

IRiKBrJcm'1: 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320,IRiKBrJcm ' 1 : 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320,

1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760.1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760.

Darbo pavyzdysWork example

2-Etiltio-l-t [ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Ethylthio-1-t [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Etil 2-etiltio-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,35 g) tirpalą metanolyje (7 ml), turinčiame IN NaOH (2,2 ml), 2 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Išgarinę tirpiklį, panaudodami IH HCl pasiekė, kad vandeninio sluoksnio pH būtų 3-4 nufiltravo ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,21 g, 84%), lydymosi temperatūra: 209-210°C (skaidymasis).Ethyl 2-ethylthio-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.35 g) in methanol (7 mL) containing 1N NaOH (2.2 ml) was heated in a refluxing vessel for 2 hours. After evaporation of the solvent, the HCl was brought to pH 3-4 by filtration of the aqueous layer and crystals were obtained. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol gave colorless crystals (0.21 g, 84%), m.p. 209-210 ° C (decomposition).

C24H20N6O2S elementų analizė:Analysis of C 24 H 20 N 6 O 2 S elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

63, 14 62,8963, 14 62.89

HH

4,42 4,354.42 4.35

NN

18, 41 18,15 1H-BMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 (3H, t) , 3, 36 (2H, q) , 5, 76 (2H,s) ,6,87 (2H,d) , 7,01 (2H, d) , 7,25 (1H, t) , 7,47-7, 69 (5H,m) ,7, 82 (lH,dd) .18, 41 18.15 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.39 (3H, t), 3.36 (2H, q), 5.76 (2H, s), 6 87 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.47-7, 69 (5H, m), 7.82 (1H, dd).

IRiKBricm'1: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190,IRiKBricm ' 1 : 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190,

1180, 1145, 755, 740.1180, 1145, 755, 740.

Darbo pavyzdysWork example

2-propiltio-l-[ [ 2' (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Propylthio-1 - [[2 '(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Etil 2-propiltio-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,25 g) tirpalą metanolyje (5 ml), turinčiame IN NaOH (5 ml), 2 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Pašalinę tirpiklį, panaudodami IN HC1 pasiekė, kad vandens liekanos pH būtų 3-4 ir gavo kristalus, kuriuos nufiltravo. Perkristalizavę iš etilo acetato ir heksano mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,21 g, 91%), lydymosi temperatūra: 222-223°C (skaidymasis).Ethyl 2-propylthio-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.25 g) in methanol (5 mL) containing 1N NaOH (5 mL), heated in reflux for 2 hours. After removal of the solvent, 1N HCl achieved a water residue pH of 3-4 and obtained crystals which were filtered off. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane gave colorless crystals (0.21 g, 91%), m.p. 222-223 ° C (dec.).

C25H21N6O2S elementų analizė:Analysis of C 25 H 21 N 6 O 2 S elements:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

63, 95 4,51 17,9063, 95 4.51 17.90

63,78 4,85 17,59 1H-BMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0, 99 (3H, t) , 1, 67-1,85 (2H m), 3,35 (2H, t) ,5,77 (2H,s) , 6, 87 (2H,d) ,7,01 (2H,d) ,7,25 (1H, t) , 7,46-7,70 (5H,m) ,7,82 (lH,dd) .63.78 4.85 17.59 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ: 0, 99 (3H, t), 1, 67 to 1.85 (2H m), 3.35 (2H , t), 5.77 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.46-7.70 (5H, m), 7.82 (1H, dd).

IRiKBrJcm'1: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1140, 755,IRiKBrJcm ' 1 : 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1140, 755,

740.740.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Metil 2-etoksi-l-[ (2 ' -cianobifenil-4-il)metil] -2-etoksi-benzimidazol-7-karboksilato (2,80 g) mišinį toluene (15 ml) , 1 dieną šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu.A mixture of methyl 2-ethoxy-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethoxy-benzimidazole-7-carboxylate (2.80 g) in toluene (15 mL) was heated under reflux for 1 day. .

Po to reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo. į liekaną įdėjo metanolio (50 ml) ir IN HCl (20 ml) ir mišinį 30 minučių maišė kambario temperatūroje. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4. Pašalinę tirpikli, sirupo pavidalo liekaną, išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus.The reaction mixture was then concentrated to dryness. methanol (50 mL) and IN HCl (20 mL) were added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Using NaOH, the reaction mixture was brought to pH 4 of the reaction mixture. The solvent removed in the form of a syrup was purified by silica gel column chromatography to give crystals.

Perkristalizavę iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (1,16 g, 56%), lydymosi temperatūra: 191 - 193°C (skaidymasis).Recrystallization from ethyl acetate / benzene gave colorless crystals (1.16 g, 56%), m.p. 191-193 ° C (dec.).

C25H22N6O3 1/5H2O elementų analizė:C 25 H 22 N 6 O 3 1 / 5H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

CHN 65,58 4,75 18,53CHN 65.58 4.75 18.53

65,55 4, 93 18,3565.55 4, 93 18.35

H-BMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,43 (3H, t, s), 4,30(2H, kv, J=7,0Hz), 5,541 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43 (3H, t, s), 4.30 (2H, kv, J = 7.0Hz), 5.54

6,72(2H, d, J=8,2),6.72 (2H, d, J = 8.2),

J=7,0Hz), (2H, d,J = 7.0Hz), (2H, d,

3,57 (3H, J=8,2),3.57 (3H, J = 8.2),

5,54(2H, s),5.54 (2H, s),

7,28-7, 33 (1H, m), 7,4O(1H, dd,7.28-7, 33 (1H, m), 7.40 (1H, dd,

7,62(2H, m), 8,03-807 (1H, m)7.62 (2H, m), 8.03-807 (1H, m)

6,84-6,97(4H, m),6.84-6.97 (4 H, m),

J=l,8, 7,0Hz), 7,57IR (KBr)cm 1: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.J = 1.8, 7.0Hz), 7.57IR (KBr) cm -1 : 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-etilamino l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-karboksilatasEthyl 2-ethylamino 1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole carboxylate

Etil l-[ 2 ’-cianobifenil-4-il) metil] -2-etilaminobenzimidazol-7-karboksilato (1,23 g) ir trimetiltino azido (2,80 g) mišinį toluole (15 ml) 40 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Filtruodami surinko nuosėdas ir suspendavo metanolyje (50 ml). Į suspensiją įdėjo IN HCl (15 ml) ir 10 minučių mišinį maišė kambario temperatūroje. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 5, o po to ekstrahavo chloroformu. Organinį skuoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,83 g, 61%), lydymosi temperatūra: 166168°C.A mixture of ethyl 1- [2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-ethylaminobenzimidazole-7-carboxylate (1.23 g) and trimethyltin azide (2.80 g) in toluene (15 ml) was heated under reflux for 40 hours. refrigerator. The precipitate was collected by filtration and suspended in methanol (50 mL). 1N HCl (15 mL) was added to the suspension and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Using NaOH, the reaction mixture was brought to pH 5 and then extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give colorless crystals (0.83 g, 61%) after recrystallization from ethyl acetate-methanol, m.p. 166168 ° C.

^-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 1, 13 (3H, t), 1,21(3H, t),1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (3H, t), 1.21 (3H, t),

3,43(2H, kv), 4,13(2H, kv) , 5,48 (2H, d), 6, 99 (2H, d), 7,O7(1H, t), 7,22(1H, dd), 7,42-7, 49(2H, m), 7,547,69(3H, m).3.43 (2H, kv), 4.13 (2H, kv), 5.48 (2H, d), 6.99 (2H, d), 7.7 (1H, t), 7.22 (1H) , dd), 7.42-7, 49 (2H, m), 7,547.69 (3H, m).

IR (KBr)cm 1: 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.IR (KBr) cm -1 : 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Etil 2-propilamino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasEthyl 2-propylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Etil l-[ 2 ’-cianobifenil-4-il) metil] -2-propilaminobenzimidazol-7-karboksilato (1,20 g) ir trimetiltino azido (2,70 g) mišinį toluole (15 ml) 50 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Filtruodami surinko nuosėdas ir suspendavo metanolyje (20 ml). Įdėję IN HCl (15 ml), reakcijos mišinį 10 minučių maišė kambario temperatūroje. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 5, o po to ekstrahavo chloroformu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Koncentratą išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio gavo bespalvius kristalus (10 g, 77%), lydymosi temperatūra: 170-172°C.A mixture of ethyl 1- [2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-propylaminobenzimidazole-7-carboxylate (1.20 g) and trimethyltin azide (2.70 g) in toluene (15 ml) was heated under reflux for 50 hours. refrigerator. The precipitate was collected by filtration and suspended in methanol (20 mL). After the addition of IN HCl (15 mL), the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Using NaOH, the reaction mixture was brought to pH 5 and then extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried and concentrated to dryness. The concentrate was purified by silica gel column chromatography to give crystals which, after recrystallization from ethyl acetate-methanol, gave colorless crystals (10 g, 77%), mp 170-172 ° C.

1H-BMR (200 MHz, 1,52-1,70(2H, m), 1 H-NMR (200 MHz, 1.52-1.70 (2H, m),

s), 6,77(2H, d), dd), 7,39-7,47(2H,s), 6.77 (2H, d), dd), 7.39-7.47 (2H,

IR (KBr) cm’1: 1720,IR (KBr) cm -1 : 1720,

CDC13)0: 0,89(3H, t),CDC1 3) 0: 0.89 (3H, t)

3,35(2H, t), 4,14(2H,3.35 (2H, t), 4.14 (2H,

6,99(2H, d), 7,O5(1H,6.99 (2H, d), 7.05 (1H,

m), 7,50-7, 65 (3H, m).m), 7.50-7, 65 (3H, m).

1,14(3H, t),1.14 (3H, t),

q), 5,49(2H,q), 5.49 (2H,

t), 7,21(1H,t), 7.21 (1H,

1670, 1660, 1290, 1270, 760.1670, 1660, 1290, 1270, 760.

Darbo pavyzdysWork example

2-etoksi-l-[ [ 2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil4—ii] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Ethoxy-1 - [[2 '- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl] methyl] -benzimidazole-7-carboxylic acid

2-Etoksi-[ (2 ' - (N-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties (2,07 g) tirpalą metilenchloride (10 ml) įdėjo tritilchlorido (1,59 g) ir trietilamino (0,8 g). Mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (2,12 g, 66%), lydymosi temperatūra: 168-170°C. C43H34N6O3 elementų analizė:A solution of 2-ethoxy- [(2 '- (N-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid (2.07 g) in methylene chloride (10 mL) was added with trityl chloride (1.59). g) and triethylamine (0.8 g). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed with water, dried, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals. Recrystallization from ethyl acetate / benzene gave colorless crystals (2.12 g, 66%), m.p. 168-170 ° C. C 43 H 34 N 6 O 3 elemental analysis:

Apskaičiuota, %:Estimated%:

CC

75, 6475, 64

HH

5, 025, 02

NN

12, 3112, 31

Rasta, %: 75,37 4,96 11,20 ^-BMR (200 MHz, CDC13)5: l,40(3H, t), 4, 61 (2H, s),Found,%: 75.37 4.96 11.20 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t), 4.61 (2H, s),

6,76(2H, d), 6,91-6,96(8H, m), 7,12(1H, t), 7,177,41(12H, m), 7,6O(1H, dd) , 7,73-7,83 (2H, m)6.76 (2H, d), 6.91-6.96 (8H, m), 7.12 (1H, t), 7.177.41 (12H, m), 7.6 (1H, dd), 7 , 73-7.83 (2 H, m)

Darbo pavyzdysWork example

Pivaloiloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ii] benzimidazol-7-karboksilatasPivaloyloxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] benzimidazole-7-carboxylate

Į 2 etoksi-l-[ [ 2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties (2,2 g) tirpalą dimetilformamide (10 ml) įdėjo kalio karbonato (0,53 g) ir pivaloiloksimetiljodido (0,94 g) ir gautą mišinį 30 minučių maišė kambario temperatūroje. Į reakcijos mišinį įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną ištirpino metanolyje (30 ml) ir IN HCl (6 ml). Mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo ir liekaną paskirstė tarp vandens ir etilo acetato. Organini sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato ir heksano mišinio, gavo bespalvius kristalus (1,13 g, 63%), lydymosi temperatūra: 104104°C.To a solution of 2-ethoxy-1 - [[2 '- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl] -methyl] -benzimidazole-7-carboxylic acid (2.2 g) in dimethylformamide (10 mL) was added potassium carbonate ( 0.53 g) and pivaloyloxymethyl iodide (0.94 g) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried. After removal of the solvent, the residue was dissolved in methanol (30 mL) and IN HCl (6 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness and partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried. After removal of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals, which were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless crystals (1.13 g, 63%), mp 104104 ° C.

C30H30N6O5 1/5C4H8O2 1/5C6H14 elementų analizė:C 30 H 30 N 6 O 5 1 / 5C 4 H 8 O 2 1 / 5C 6 H 14 elemental analysis:

o · o ·o · o ·

NN

14,3214.32

14,4314.43

CC

65,0665.06

64,7964.79

HH

5, 90 5, 855, 90 5, 85

Apskaičiuota, Rasta, %:Calculated,% Found:

1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: 1,13(9H, s), 144 (3H, t), 4,37(2H, kv), 5,61 (2H, s), 5,68(2H, d), 6,93 (2H, d), 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (9H, s), 144 (3H, t), 4.37 (2H, kv), 5.61 (2H, s), 5.68 (2H, d), 6.93 (2H, d),

6,99-7,11(2H, m), 7,33-7,37(IH, m), 7,49-7,54(IH, m), 7,59-7,62(2H, m), 8,03-8,07(IH, m).6.99-7.11 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.59-7.62 (2H, m) ), 8.03-8.07 (1H, m).

Darbo pavyzdysWork example

1-(cikloheksilkarboniloksietoksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2'(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil benzimidazol-7karboksilatas1- (Cyclohexylcarbonyloxyethoxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl benzimidazole-7-carboxylate

Į 2-etoksi-l-[ [ 2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties (0,5 g) tirpalą dimetilforamide (5 ml) įdėjo kalio karbonato (0,12 g) ir cikloheksil-1-jodetilokarbonato (0,26 g). Gautą mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Į reakcijos mišinį įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną ištirpino metanolyje (10 ml) ir į tirpalą įdėjo IN HCl (2 ml) . Mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo ir liekaną paskirstė tarp vandens ir etilo acetato. Organinį skuoksnį perplovė ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo bespalvius miltelius (0,21 g, 47%), lydymosi tempetarūra: 103-106°C.To a solution of 2-ethoxy-1 - [[2 '- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl] -methyl] -benzimidazole-7-carboxylic acid (0.5 g) was added potassium carbonate (0 , 12 g) and cyclohexyl-1-iodethyl carbonate (0.26 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried. After removal of the solvent, the residue was dissolved in methanol (10 mL) and treated with IN HCl (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness and partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed and dried. After removal of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to give a colorless powder (0.21 g, 47%), m.p. 103-106 ° C.

C33H34N6O6 elementų analizė:C 33 H 34 N 6 O 6 elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

CC

64, 91 64,9464, 91, 64.94

HH

5, 61 5,715, 61 5.71

NN

13,76 13, 6613.76 13, 66

Į gautus miltelius (1,0 g) įdėjo etanolio. Mišinį 3 valandas maišė kambario temperatūroje ir paliko atšaldydami ledu. Po to mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje, bet ne aukštesnėje, kaip 10°C. Filtruodami surinko gautus kristalus ir perplovė šaltu etanoliu. Kristalus 9 valandas džiovino 25°C temperatūroje sumažintame slėgyje, o po to dar 18 valandų 35°CEthanol was added to the resulting powder (1.0 g). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and left to cool under ice. The mixture was then stirred for 1 hour at room temperature but not higher than 10 ° C. The resulting crystals were collected by filtration and washed with cold ethanol. The crystals were dried for 9 hours at 25 ° C under reduced pressure and then for a further 18 hours at 35 ° C

tempetarūroj e ir tempetarūroj e and gavo baltos splavos kristalų received white splat crystals pavidalo in the form of miltelius (0,94 powder (0.94 g), lydymosi temperatūra: (g) melting point: 158-166°C 158-166 ° C (skaidymasis) . (decomposition). C33H34N6O6 elementųC 33 H 34 N 6 O 6 elements analizė: analysis: C H C H N N Apskaičiuota, %: Estimated%: 64,91 5,61 64.91 5.61 13,76 13.76 Rasta, %: % Found: 64,73 5, 66 64.73 5, 66 13, 64 13, 64

1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: 1, 13-1,84 (16H, m), 4,284,55(3H, m), 5,65(2H, d), 6,72(1H, q), 6,81(2H, d), 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 13-14.84 (16H, m), 4,284.55 (3H, m), 5.65 (2H, d), 6.72 (1H, q), 6.81 (2H, d),

6,93(2H, d), 7,O3(1H, t),7,22-7, 23 (IH, m), 7,317,36(1H, m), 7,52-7,60(3H, m), 8,02-8,07(IH, m).6.93 (2H, d), 7. 03 (1H, t), 7.22-7, 23 (1H, m), 7.377.36 (1H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.02-8.07 (1H, m).

IR (KBr) cm'1: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.IR (KBr) cm -1 : 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.

MS (m/z:611 [ M+H] +.MS (m / z: 611 [M + H] +) .

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-metoksi-l-[ ) 2 ' - (lH-tetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-methoxy-1 - [) 2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Metil[ l-[ 2 ' -cianobifenil-4-il) metil] -2-metoksi-benzimidazol-7-karboksilatą (1,60 g) ir trimetiltino azido (1,50 g) mišinį toluole (15 ml) 40 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Nusėsdintus kristalus ištirpino metanolyje (10 ml) ir į tirpalą įdėjo IN HC1 (3 ml) . Mišinį 10 minučių maišė kambario temperatūroje, o metanolį išgarino. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad vandens sluoksnio pH būtų 3-4, o po to ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino. Liekaną, išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu ir gavo kristalus, kuriuos rekristalizavę iš etilo acetato, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,65 g, 65%), lydymosi temperatūra: 165-166°C.A mixture of methyl [1- [2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methoxy-benzimidazole-7-carboxylate (1.60 g) and trimethyltin azide (1.50 g) in toluene (15 mL) was heated for 40 hours. in a container with reflux. The precipitated crystals were dissolved in methanol (10 mL) and IN HCl (3 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and the methanol was evaporated. Using NaOH, the aqueous layer was brought to pH 3-4 and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried. The residue was purified by silica gel column chromatography to give crystals which were recrystallized from ethyl acetate to give colorless prism crystals (0.65 g, 65%), m.p. 165-166 ° C.

C24H20N6O3 1/10 H2O elementų analizė:Analysis of C 24 H 20 N 6 O 3 1/10 H 2 O elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

C H NC H N

65, 18 4, 60 19, 0065, 18 4, 60 19, 00

64,91 4,49 18,99 XH-BMR (200 5,55(2H, s), 7,36(1H, m), 8,03-8,07(1H,64.91 4.49 18.99 X H-NMR (200 5.55 (2H, s), 7.36 (1H, m), 8.03 to 8.07 (1H,

MHz, CDC13)5: 6,75(2H, d) 7,49(1H, dd), m) .MHz, CDCl 3 ) δ: 6.75 (2H, d) 7.49 (1H, dd), m).

3,64 (3H, s), 3,93(3H, s), , 6,90-7,01(4H, m), 7,317,55-7,64(7,55-7,64(2H, m),3.64 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.90-7.01 (4H, m), 7.377.55-7.64 (7.55-7.64 (2H, m),

Darbo pavyzdysWork example

2- metoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il[ metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Methoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl [methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Į 2-metoksi-l-[ [ 2 ' -1 (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,22 g) tirpalą metanolyje (10 ml) įdėjo IN NaOH (1,5 ml) . Mišinį 6 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišiną koncentravo iki sausumo ir į liekaną įpylė vandens. Naudodami IN HCl pasiekė, kad mišinio pH būtųTo a solution of 2-methoxy-1 - [[2 '- 1 (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.22 g) in methanol (10 mL) was added 1N NaOH. (1.5 mL). The mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and water was added to the residue. With IN HCl, the pH of the mixture was reached

3- 4 ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę iš metanolio-chloroformo, gavo bespalvius adatos formos kristalus. (0,17 g, 77%), lydymosi temperatūra: 208209°C.3- 4 and obtained crystals. Recrystallization from methanol-chloroform gave colorless needle-like crystals. (0.17 g, 77%), mp 208209 ° C.

C23H18N6O3 0,7H2O elementų analizė:C 23 H 18 N 6 O 3 Analysis of 0.7H 2 O elements:

Apskaičiuota, Rasta, %:Calculated,% Found:

CC

62, 92 62, 8162, 92 62, 81

HH

4,454.45

4,084.08

NN

19,14 19, 1919.14 19, 19

H-BMR (200 MHz, DMSO-d,)5: 4,15 (3H, s), 5,63(2H, s),1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ: 4.15 (3H, s), 5.63 (2H, s),

6, 90 (2H, d), 7,00(2H, d), 7,18(1H, t), 7, 46-7,70 (6H, m)6.90 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.18 (1H, t), 7.46-7.70 (6H, m)

Darbo pavyzdysWork example

2-Etilamino-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il (bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Ethylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl (biphenyl-4-yl] methyl]) benzimidazole-7-carboxylic acid

Į etil 2-etilamino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil4il] benzimidazol-7-karboksilato (0,52 g) tirpalą etanolyje (5 ml) įdėjo IN NaOH (4 ml) ir mišinį maišė 2 valandas 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo, o naudodami vandens liekanos pH būtų 4-5 Filtruodami surinko kristalus,To a solution of ethyl 2-ethylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl4] benzimidazole-7-carboxylate (0.52 g) in ethanol (5 ml) was added 1N NaOH (4 ml) and stirred for 2 hours at 80 ° C. The reaction mixture was concentrated to dryness, and using a water residue of pH 4-5,

IN HCl pasiekė, kad ir gavo kristalus, perkristalizavo iš metanolio kristalusIN HCl reached and obtained crystals, recrystallized from methanol

242°C.242 ° C.

ir chloroformo mišinio, gavo bespalvius (0,3 g, 63,4%), lydymosi tempperatūra: 240C24H21N7O2 1,1H2O elementų analizė:and chloroform mixture, gave colorless (0.3 g, 63.4%) melting point: 240C 24 H 21 N 7 O 2 1.1H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

62,7662.76

62,6562.65

HH

5, 09 5,155, 09, 5.15

NN

21,3521.35

21,23 1H-BMR (200 MHz, DMSO-dfi)6: l,20(3H, t), 3,43(2H, q), 5, 62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99(2H, g), 7,34(1H, d), 7,44-7,68 (5H, m) .21.23 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d fi) 6: l, 20 (3H, t), 3.43 (2H, q), 5, 62 (2H, s), 6.85 (2H , d), 6.99 (2H, g), 7.34 (1H, d), 7.44-7.68 (5H, m).

Darbo pavyzdysWork example

2-Propilamino-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Propylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Aukščiau nurodytas junginys (išeiga 73%, lydymosi temperatūra 244-246°C), buvo gautas naudojantis būdu, aprašytu 47 Darbo pavyzdyje.The title compound (yield 73%, mp 244-246 ° C) was obtained using the procedure described in Working Example 47.

C25H23N7O2 1/2H2O elementų analizė:C 25 H 23 N 7 O 2 1 / 2H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

CC

64,9264.92

64,7964.79

HH

5,235.23

5,275.27

NN

21,2021.20

21,0821.08

Žemiau nurodyti junginiai (49-53 Darbo pavyzdžiai) buvo gauti, naudojantis 43 Darbo pavyzdyje aprašytu būdu.The following compounds (Working Examples 49-53) were obtained using the procedure described in Working Example 43.

Darbo pavyzdys (5-Metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il) metil 20 etoksi-1[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasWorking Example (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole- 7-Carboxylate

Išeiga 55%, lydymosi temperatūra: 122-125°C (skaidymasis) . Yield 55%, melting point 122-125 ° C (decomposition). C29H24N6O6 CHC13 elementų analizė:C 29 H 24 N 6 O 6 CHC 1 3 elemental analysis: C C H H N N Apskaičiuota, %: 53,63 Calculated,%: 53.63 3, 75 3, 75 12,51 12.51 Rasta, %: 53,32 Found,%: 53.32 3,58 3.58 12,24 12.24 1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: 1,43(3H, 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43 (3H, t) , t), 2,11(3H, s), 2.11 (3H, s), 4,40(2H, kv) , 4,80(2H, s), 5,58(2H, 4.40 (2H, sq), 4.80 (2H, s), 5.58 (2H, s) , s), 6,79(2H, d), 6.79 (2H, d), 6, 94 (2H, d), 7,O2(1H, t), 7,15(1H, 6.94 (2H, d), 7. 02 (1H, t), 7.15 (1H, dd), dd), 7,35-7,39(IH, 7.35-7.39 (1H, m), 7,49-7,63(3H, m), 8,00-8,04(IH, m). m), 7.49-7.63 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m).

Darbo pavyzdysWork example

Acetoksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasAcetoxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 38%, lydymosi temperatūra: 152-154°C (skaidymasis) .Yield 38%, m.p. 152-154 ° C (decomposition).

C27H24N6O5 elementų analizė:C 27 H 24 N 6 O 5 elemental analysis:

CC

Apskaičiuota, %: 63,27Calculated,%: 63.27

Gauta, %: 63,55 1H-BMR (200 MHz, CDC13)6: 1,43(3H,Received,%: 63.55 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) 6: 1.43 (3H,

4,33(2H, kv), 5,61(2H, s), 5,69(2H,4.33 (2H, sq), 5.61 (2H, s), 5.69 (2H,

6,93 (2H, d), 7,O1(1H, t), 7,13(H, d), 7,53-7,62(3H, m), 8,03-8,07(IH, m).6.93 (2H, d), 7.01 (1H, t), 7.13 (H, d), 7.53-7.62 (3H, m), 8.03-8.07 (1H, m).

H H N N 4,72 4.72 16, 16, 40 40 4,70 4.70 16, 16, 18 18th t), 2,01( t), 2.01 ( 3H, 3H, s) , s), s), 6,81(2H, s), 6.81 (2H, d), d), 7,33-7,38 7.33-7.38 (IH, (IH, m), m),

Darbo pavyzdysWork example

Propioniloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasPropionyloxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 60%, lydymosi temperatūra: 145-150°C (skaidymasis) .Yield 60%, m.p. 145-150 ° C (decomposition).

C2gH26N6O5.0,2C7H8 elementų analizė:C 2 gH 26 N 6 O 5 .0.2C 7 H 8 elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

64,79 5,10 15,4264.79 5.10 15.42

64,70 5,10 15,44 1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: l,04(3H, t), 1,44(3H, t),64.70 5.10 15.44 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.04 (3H, t), 1.44 (3H, t),

2,29(2H, kv), 4,40(2H, kv) , 5,61(2H, s), 5,71(2H, s),2.29 (2H, sq), 4.40 (2H, sq), 5.61 (2H, s), 5.71 (2H, s),

6,82(2H, d), 6, 92-7,14 (3H, m), 7,2O(1H, m), 7,337,38(1H, m), 7,53-7,61(3H, m), 8,03-8,08(IH, m).6.82 (2H, d), 6, 92-7.14 (3H, m), 7.2O (1H, m), 7.377.38 (1H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 8.03-8.08 (1H, m).

Darbo pavyzdysWork example

Butiriloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasButyryloxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 36%, lydymosi temperatūra: 96-100°C.Yield 36%, mp 96-100 ° C.

C29H28N6O5 0,4C7H8 elementų analizė:C 29 H 28 N 6 O 5 0.4C 7 H 8 elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Gauta, %:Calculated,%: Received,%:

CC

66,15 66, 166.15 66, 1

HH

5,45 5, 445.45 5, 44

NN

14,55 14, 6514.55 14, 65

1H-BMR (200 1 H-NMR (200 MHz, CDC13)5: 0,85(3H, t),MHz, CDCl 3 ) δ: 0.85 (3H, t), 1,44(3H, 1.44 (3H, t) , t), 1,55(2H, 1.55 (2H, m) , m), 2,24(2H, kv), 4,38(2H, kv) , 2.24 (2H, sq), 4.38 (2H, sq), 5, 61(2H, 5.61 (2H, s) , s), 5,70(2H, 5.70 (2H, s) , s), 6,81(2H, d), 6, 93 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7,00(1H, 7.00 (1H, t) , t), 7,20(1H, 7.20 (1H, m) , m), 7,33-7,38(1H, m),7,52-7,61(3H, m), 8, 7.33-7.38 (1H, m), 7.52-7.61 (3H, m), δ, 01- 01- 8,10(1H, 8.10 (1H, m) . m). 53 Darbo 53 Working pavyzdys example

Izobutiriloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasIsobutyryloxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 53%, lydymosi temperatūra: 143-145°C.Yield 53%, m.p. 143-145 ° C.

C29H28N6O5 0,lC7H8 elementų analizė:Analysis of C 29 H 28 N 6 O 5 0, lC 7 H 8 elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

64,88 65, 0464.88 65, 04

HH

5,285.28

5,255.25

NN

15,29 15,1815.29 15.18

ABMR (200 MHz, CDC13)5: l,09(2H, s), 1,44(3H, t),ABMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 09 (2H, s), 1.44 (3H, t),

2,50(lH, m), 4,38(2H, kv) , 5,61(2H, s), 5,70(2H, s),2.50 (1H, m), 4.38 (2H, sq), 5.61 (2H, s), 5.70 (2H, s),

6,81(2H, d), 6, 91-7, 00 (3H, m), 7,19(1H, m), 7,337,37(1H, m), 7,51-7,63(3H, m), 8,02-8,01(H, m).6.81 (2H, d), 6.91-7.00 (3H, m), 7.19 (1H, m), 7.377.37 (1H, m), 7.51-7.63 (3H, m), 8.02-8.01 (H, m).

Žemiau nurodyti junginiai (54-56 Darbo pavyzdžiai) gauti naudojantis 44 Darbo pavyzdyje aprašytu būdu.The following compounds (54-56 Working examples) were obtained using the procedure described in Working Example 44.

Darbo pavyzdysWork example

1-(Etoksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2'- (tetrazol5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2'- (tetrazol5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 44%, lydymosi temperatūra: 85-87°C.Yield 44%, m.p. 85-87 ° C.

C29H28N6O6 0,3H2O elementų analizė:C 29 H 28 N 6 O 6 0.3H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

61,98 5, 13 14, 9561.98 5, 13 14, 95

62,11 5,02 14,6962.11 5.02 14.69

t), l,30(3H,t), 1.30 (3H,

4,31-4,47(1H,4.31-4.47 (1H,

H-BMR (200MHz, CDC13)5: l,20(3H,1 H-NMR (200MHz, CDCl 3 ) δ: 20 (3H,

1,41(3H, t), 4,03-4,22(3H, m),1.41 (3H, t), 4.03-4.22 (3H, m),

5,61(2H, s), 6, 62-6, 72 (3H, m), 6, 80-6, 95 (4H, m), 7,297,32(1H, m), 7,47(1H, dd) , 7,54-7, 64 (2H, m), 7,978,01H, m).5.61 (2H, s), 6, 62-6, 72 (3H, m), 6, 80-6, 95 (4H, m), 7.297.32 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.54-7, 64 (2H, m), 7.978.01H, m).

d), m),d), m),

Darbo pavyzdysWork example

Acetoksietil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas.Acetoxyethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate.

Išeiga 31%, lydymosi temperatūra: 105-107°C. Yield 31%, mp 105-107 ° C. C2SH26N6O5 0,5 H2O elementųC 2S H 26 N 6 O 5 0.5 H 2 O elements analizė: analysis: C H C H N N Apskaičiuota, %: Estimated%: 62, 80 5, 08 62, 80 5, 08 15, 69 15, 69 Gauta, %: Received, %: 62,77 4,69 62.77 4.69 15, 85 15, 85

1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: 1,46(3H, t), 1,49(3H, d), 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (3H, t), 1.49 (3H, d),

4,47-4,62 (2H, m), 5,59{1H, d), 5,83(1H, d), 6,84(1H, kv), 6,90(2H, d), 7,03(2H, d), 7,11(1H, t), 7,347,39(1H, m), 7,49(1H, d), 7,53-7,61(3H, m), 8,O7-8,11H, m) .4.47-4.62 (2H, m), 5.59 (1H, d), 5.83 (1H, d), 6.84 (1H, kv), 6.90 (2H, d), 7 , 03 (2H, d), 7.11 (1H, t), 7.477.39 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.53-7.61 (3H, m), 8, O7-8.11H, m).

Darbo pavyzdysWork example

1-(Izopropoksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2’-(IH— tetrazol-5-il) bif enil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatas1- (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 33%, lydymosi temperatūra: 74-76°C.Yield 33%, m.p. 74-76 ° C.

C30H30N6O5 1,5 H2O elementų analizė:C 30 H 30 N 6 O 5 Analysis of 1.5 H 2 O elements:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

61,95 5,72 14,4561.95 5.72 14.45

62,02 5,43 14,20 1H-BMR (200 MHz, CDC13)8: 1,20 (3H, d), 1,21(3H, d), l,30(3H, d), 1,42(3H, t), 4,08-4,24 (IH, m), 4,344,5O(1H, m), 4,79(1H, m), 5,61(2H, s), 6, 62-6, 75 (3H,62.02 5.43 14.20 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.20 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.30 (3H, d), , 42 (3H, t), 4.08-4.24 (1H, m), 4.344.5O (1H, m), 4.79 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6, 62-6, 75 (3H,

m), 7,27-7,32(IH, m), 7,48(1H, dd) , 7,54-7, 64(2H, m),m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.54-7, 64 (2H, m),

7,98-8,03(IH, m).7.98-8.03 (1H, m).

Darbo pavyzdysWork example

2-metilamino-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Methylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Aukščiau nurodytą junginį gavo naudodami 40 ir 47 Darbo pavyzdyje aprašytą būdąThe above compound was obtained using the method described in Working Examples 40 and 47

Išeiga 40%, lydymosi temperatūra: 247-250°C (skaidymasis) ,Yield 40%, melting point: 247-250 ° C (decomposition),

C23H19N7O2 2,0 H2O elementų analizė:C 23 H 19 N 7 O 2 Analysis of 2.0 H 2 O elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

59, 86 59, 8859, 86 59, 88

HH

5, 02 4,895, 02 4.89

NN

21,2521.25

21,36 rH-BMR (200 MHz, CDC13)5: 2,94(3H, s), 5, 64 (2H, s), 6, 82 (2H, d), 6,99(2H, d), 7,O2(1H, t), 7,31(1H, d), 7,42-7, 63 (5H, m)21.36 r H-NMR (200 MHz, CDC1 3) 5: 2.94 (3H, s), 5, 64 (2H, s), 6, 82 (2H, d), 6.99 (2H, d ), 7. 0 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.42-7, 63 (5H, m)

Žemiau nurodytus junginius (58-60 gavo naudodamiesi 43 Darbo pavyzdyjeThe following compounds (58-60) were obtained using Working Example 43

Darbo pavyzdžiai) aprašytu būdu.Work examples) as described.

Darbo pavyzdysWork example

Cikloheksilkarboniloksimetil 20-etoksi-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatasCyclohexylcarbonyloxymethyl 20-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 54%, lydymosi temperatūra: 140-142°C.Yield: 54%, melting point: 140-142 ° C.

C32H32N6O5 elementų analizė:C 32 H 32 N 6 O 5 elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

66,19 5,55 14,4766.19 5.55 14.47

65,93 5,46 14,39 1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: 1,21-1,87 (13H, m) 2,20-2,23 (1H m), 4,47(2H, kv) , 5,60(2H, s), 5,73(2H, s), 6,86(2H65.93 5.46 14.39 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.21-1.87 (13H, m) 2.20-2.23 (1H m), 4.47 ( 2H, kv), 5.60 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.86 (2H)

d), 7,O7(1H, m), 7,27-7,40(3H, m), 7,54-7,61(2H, m) 8,05-8,09 (1H, m)d), 7. 107 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m) 8.05-8.09 (1H, m)

Darbo pavyzdysWork example

Benziloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'- (lH-tetrazol-5-il) bi fenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasBenzyloxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2'- (1H-tetrazol-5-yl) bi-phenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 47%, lydymosi temperatūra: 138-142°C.Yield 47%, m.p. 138-142 ° C.

C32H26N6O5.0,5H2O . 0, 1H8O2 elementų analizė:C 32 H 26 N 6 O 5 .0.5H 2 O. Analysis of 0, 1H 8 O 2 elements:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

65,67 4,76 14,1865.67 4.76 14.18

65,71 4,66 13,96 1H-BMR (200 MHz, CDC13)5: 1,43(3H,65.71 4.66 13.96 1 H-NMR (200 MHz, CDC1 3) 5: 1.43 (3H,

5, 60(2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74(4H,5.60 (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.74 (4H,

7,09-7,14(IH, m), 7,21-7,36(3H, m),7.09-7.14 (1H, m), 7.21-7.36 (3H, m),

7,90(2H, d), 8, 02-8,06 (IH, m)7.90 (2H, d), 8, 02-8.06 (1H, m)

Darbo pavyzdysWork example

m), 4,36(2H,m), 4.36 (2H,

s), 6,99(1H,s), 6.99 (1H,

7,50-7,59(4H,7.50-7.59 (4H,

q) r m), m) , (E)-cinamoiloksimetil 2-etoksi-l-[[ 2’-(lH-tetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasq) r m), m), (E) -Cinnamoyloxymethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 56%, lydymosi temperatūra: 146-147°C.Yield: 56%, melting point: 146-147 ° C.

C34H28N6O5.0,4C4H8O2 elementų analizė:Analysis of C 34 H 28 N 6 O 5 .0,4C 4 H 8 O 2 :

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

^-BMR (200 5,61(2H, s),1 H-NMR (200 5.61 (2H, s),

7,O5(1H, t),7.5 (1H, t),

8,04 (IH, m) .8.04 (1H, m).

C H NC H N

67,16 5,07 13,2067.16 5.07 13.20

66,97 4,86 13,2866.97 4.86 13.28

MHz, CDC13)5: 1,44(3H, m), 4,45(2H, kv) ,MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44 (3H, m), 4.45 (2H, kv),

5,87(2H, s), 6,33(1H, d), 6,84 (2H, d),5.87 (2H, s), 6.33 (1H, d), 6.84 (2H, d),

7,31-7,57 (10H, m), 7,65(1H, d), 8,00Žemiau nurodytus (61-63 Darbo pavyzdžiuose) junginius gavo naudodamiesi 43 Darbo pavyzdyje aprašytu būdu.7.31-7.57 (10H, m), 7.65 (1H, d), 8.00 The following compounds (61-63 in Working Examples) were obtained using the procedure described in Working Example 43.

Darbo pavyzdysWork example

Ciklopentilkarboniloksimetil 2-etoksi-l-l-[ [ 2’-(lHtetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatasCyclopentylcarbonyloxymethyl 2-ethoxy-1 -1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 54%, lydymosi temperatūra: 136-138°C.Yield: 54%, m.p. 136-138 ° C.

C31H30N6O5 elementų analizė:C 31 H 30 N 6 O 5 elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CHN 65,71 5,34 14,83CHN 65.71 5.34 14.83

65,59 5,33 14,6765.59 5.33 14.67

H-BMR (200 MHz, CDC13)5:1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ:

2,76(1H, m), 4,43(2H, kv) ,2.76 (1H, m), 4.43 (2H, kv),

6,84(2H, d), 6,.96(2H, d),6.84 (2H, d), 6.96 (2H, d),

1,41-1,84 (11H 5, 61(2H, s),1.41-1.84 (11H, 5.61 (2H, s),

7,O5(1H, t),7.5 (1H, t),

m), 7,35-7,39(1H, m), 7,53-7,61(3H, m), , m), 2,615,72(2H, s),m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.53-7.61 (3H, m),, m), 2,615.72 (2H, s),

7,22-7,26(1H, 8,03-8,08(1H,7.22-7.26 (1H, 8.03-8.08 (1H,

m)m)

Darbo pavyzdysWork example

Pivaloiloksimetil 2-etilamino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasPivaloyloxymethyl 2-ethylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 59%, lydymosi temperatūra; 130-135°C.Yield 59%, melting point; 130-135 ° C.

C30H31N7O4.0,4CHC13.0,2H2O elementų analizė:C 30 H 31 N 7 O 4 .0,4CHCl 3 .0,2H 2 O elemental analysis:

C C H H N N Apskaičiuota, Estimated %: 60,36 %: 60.36 5,30 5.30 16, 16, 21 21st Rasta, %: % Found: 60,20 60.20 5,20 5.20 16, 16, 08 08 rH-BMR (200 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1, 12 (9H,MHz, CDCl 3 ) δ: 1.12 (9H, s) , s), 1,20(3H, 1.20 (3H, m) , m), 3,43(2H, kv), 3.43 (2H, kv), 5,52(2H, s), 5,81(2H, 5.52 (2H, s), 5.81 (2H, s) , s), 6, 80(2H, 6.80 (2H, d), d),

7,43-7,68(5H,7.43-7.68 (5H,

6, .99(2H, d), 7,O8(1H, t), 7,24(1H, dd) , m) .6.99 (2H, d), 7.8 (1H, t), 7.24 (1H, dd), m).

Darbo pavyzdysWork example

1-(Cikloheksilkarboniloksi) etil 2-etilamino-l-[ [ 2 ’(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatas1- (Cyclohexylcarbonyloxy) ethyl 2-ethylamino-1 - [[2 '(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Išeiga 76%, lydymosi temperatūra: 149-152°C.Yield 76%, m.p. 149-152 ° C.

C33H35N7O5.0,5H2O elementų analizė:C 33 H 35 N 7 O 5 .0. 5H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

C H NC H N

64,06 5,86 15,8564.06 5.86 15.85

64,27 6, 02 15, 86 XH-BMR 3,47 (2H, 6, 88(5H, 7,51(3H,64.27 6, 02 15, 86 X 1 H-NMR 3.47 (2H, 6.88 (5H, 7.51 (3H,

(200 (200 MHz, CDC13)δ: 1, 12-1,88 (16H,MHz, CDCl 3 ) δ: 1, 12-1.88 (16H, m) , m), 3, 38- 3, 38- m) , m), 4,48-4,59 (IH, m), 5,51(2H, 4.48-4.59 (1H, m), 5.51 (2H, s) , s), 6,75- 6.75- m) , m), 7,O4(1H, t), 7,29-7, 40 (2H, 7.4 (1H, t), 7.29-7, 40 (2H, m) , m), 7, 47- 7, 47- m) , m), 7, 91-7,95 (IH, m) . 7, 91-7.95 (1H, m).

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-aliloksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-allyloxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-aliloksi-l-[ 2'-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 28 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2-allyloxy-1- [2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Example 28.

Išeiga 30%, lydymosi temperatūra: 154-156°C.Yield: 30%, melting point: 154-156 ° C.

C26H22N6O3.0,5H2O elementų analizė:C 26 H 22 N 6 O 3 .0,5H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

65, 67 65, 6365, 67 65, 63

HH

4,88 4,714.88 4.71

NN

17, 67 17, 68 1H-BMR (300 MHz, CDC13) δ: 3,75 (3H, d), 4,58-4, 61 (IH, m),17, 67 17, 68 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.75 (3H, d), 4.58-4, 61 (1H, m),

4,92-4,95(IH, m), 5,18-5,48(2H, m), 5,52(2H, d), 5,836,15(1H, m), 6,98-7,05(2H, m), 7,09-7,17(2H, m), 7,357,44(2H, m) , 7,47-7,60 (3H, m), 8, 09-8,19 (IH, m).4.92-4.95 (1H, m), 5.18-5.48 (2H, m), 5.52 (2H, d), 5.836.15 (1H, m), 6.98-7, 05 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.357.44 (2H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 8, 09-8.19 ( 1H, m).

IR (KBr) cm'1: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735IR (KBr) cm -1 : 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-butoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-butoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą jungini, gavo kaip bespalvius adatos formos kristalus iš metil 2-butoksi-l-[ (2'-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 28 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless needle crystals from methyl 2-butoxy-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 28.

Išeiga 91%, lydymosi temperatūra: 146-148°C.Yield 91%, melting point 146-148 ° C.

C27H26N6O3. elementų analizė:C 27 H 26 N 6 O 3 . element analysis:

C H NC H N

Apskaičiuota, Estimated %: 67,21 5,43 %: 67.21 5.43 17,42 17.42 Rasta, %: % Found: 67,00 5,45 67.00 5.45 17,49 17.49 1H-BMR (200 MHz, CDC13) δ: 0, 99 (3H, t), 1,37-1, 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.99 (3H, t), 1.37-1. , 55(2H, m), , 55 (2H, m), 1,74-1,88(2H, 1.74-1.88 (2H, m), 3,61(3H, s), 4,27(2H, t) m), 3.61 (3H, s), 4.27 (2H, t) , 5,53(2H, , 5.53 (2H, s), 6,75(2H, s), 6.75 (2H, d), 6, 90(2H, d), 6, 97(2H, d), 6.90 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7,30- d), 7.30- 7,34(1H, m), 7.34 (1H, m), 7,41(2H, dd), 7,57-7,61 (2H, 7.41 (2H, dd), 7.57-7.61 (2H, m), 8,04- m), 8.04- 8,09(IH, m) . 8.09 (1H, m). IR (KBr) cm'1:IR (KBr) cm -1 : 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1270, 1250, 1020, 750. 1020, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-butilamino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-butylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-butilamino-l-[ (2'-cianobifenil-4il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2-butylamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 41.

Išeiga 42%, lydymosi temperatūra: 216-218°C.Yield 42%, mp 216-218 ° C.

C27H27N7O2 .H2O elementų analizė:C27H27N7O2 .H 2 O Elemental analysis

C H NC H N

Apskaičiuota, %: Estimated%: 64, 91 64, 91 5,85 19,63 5.85 19.63 Rasta, %: % Found: 64,86 64.86 5,68 19,41 5.68 19.41 XH-BMR (200 MHz, m), 1,52-1,67(2H, d), 6,98-7,05(3H, 1 H-NMR (200 MHz, m), 1.52-1.67 (2H, d), 6.98-7.05 (3H, DMSO-d6) δ: 0,91 (3H, m) , 3, 65 (3H, s) 5, m), 7,18(1H, dd),DMSO-d 6) δ: 0.91 (3H, m), 3, 65 (3H, s) 5, m), 7.18 (1H, dd), t), 1,25-1,43 (2H 47 (2H, s), 6,79(2H 7,42-7,64(5H, m). t), 1.25-1.43 (2H 47 (2H, s), 6.79 (2H 7.42-7.64 (5 H, m). IR (KBr) cm1: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745.IR (KBr) cm -1 : 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745. 67 Darbo pavyzdys 67 Work example

f ff f

Metil l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] morfolinobenzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] morpholinobenzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil l-[ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] morfolinobenzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 1 - [(2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] morpholinobenzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 41.

Išeiga 62%, lydymosi temperatūra: 163-167°C.Yield 62%, m.p. 163-167 ° C.

C27H25N7O3.0,6CHCI3O elementų analizė:Analysis of C 27 H 25 N 7 O 3 .0.6CHCl 3 O:

C H NC H N

Apskaičiuota, Estimated %: 58,45 %: 58.45 4,55 4.55 17,29 17.29 Rasta, %: % Found: 58, 66 58, 66 4,36 4.36 17,54 17.54 1H-BMR (200 3, 90(4H, t), 7,17(1H, t), 7,61(2H, m), 1 H-NMR (200 3, 90 (4H, t), 7.17 (1H, t), 7.61 (2H, m), MHz, CDC13) δ: 3, 33 (4H, 5,44(2H, s), 6, 62 (2H, 7,33-7,38(1H, m), 7,43- 8,08-8,13(1H, m).MHz, CDCl 3 ) δ: 3.33 (4H, 5.44 (2H, s), 6.62 (2H, 7.33-7.38 (1H, m), 7.43-8.08-8 13 (1H, m). t), 3,73(3H, s), d), 6, 97(2H, d), •7,50(2H, m), 7,55- t), 3.73 (3H, s), d), 6.97 (2H, d), 7.50 (2H, m), 7.55-

IR (KBr) cm'1: 1730, 1600, 1630, 1455, 1420, 1405, 1282, 1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740.IR (KBr) cm -1 : 1730, 1600, 1630, 1455, 1420, 1405, 1282, 1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740.

Darbo pavyzdysWork example

Metil l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] piperidinobenzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] piperidinobenzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil-l-[ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] pipridinobenzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 1 - [(2 '-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] pipridinobenzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 41.

Išeiga 47%, lydymosi temperatūra: 146-150°C.Yield: 47%, melting point: 146-150 ° C.

C28H27N7O2.0,8CHC13 elementų analizė:C 28 H 27 N 7 O 2 .0,8CHC 1 3- element analysis:

C C H H N N Apskaičiuota, Estimated %: 58,72 %: 58.72 4,76 4.76 16, 16, 64 64 Rasta, %: % Found: 58,69 58.69 4, 66 4, 66 16, 16, 75 75 1H-BMR (200 1 1 H-NMR (200 L MHz, CDC13)5:1,72 (6HMHz, CDCl 3 ) δ: 1.72 (6H r Pi r Pi s), 3,11 s), 3.11 (4H, (4H, m) m) 3, 61(3H, s), 3.61 (3H, s), 5,38(2H, s), 6,45 5.38 (2H, s), 6.45 (2H, (2H, d), 6,80 d), 6.80 (2H, (2H, d) d) 6, 89-6, 96 (2H, 6, 89-6, 96 (2H, m), 7,28-7,37(2H, m), 7.28-7.37 (2H, m) , m), 7,56-7,64 7.56-7.64 (2H, (2H, m) m) 8,01-8,06(1H, 8.01-8.06 (1H, m) . m).

IR (KBr) cm'1: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415; 1405, 1300, 1280, 1260, 1240, 1215, 1130, 770, 760, 750.IR (KBr) cm -1 : 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415; 1405, 1300, 1280, 1260, 1240, 1215, 1130, 770, 760, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-etilmetilamino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-ethylmethylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-etilmetilamino-l-[ (2’-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2-ethylmethylamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 41.

Išeiga 54%, lydymosi temperatūra: 130-136°C (skaidymasis) .Yield 54%, m.p. 130-136 ° C (dec.).

C26H25N7O2.0, 6H2O elementų analizė:Analysis of C 26 H 25 N 7 O 2 .0, 6H 2 O elements:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

C H NC H N

59,26 4,79 18,1959.26 4.79 18.19

59,04 4,95 18,05 1H-BMR (200 3,22(2H, s),59.04 4.95 18.05 1 H-NMR (200 3.22 (2H, s);

6,78-6,94(4H, 7,63(2H, m),6.78-6.94 (4H, 7.63 (2H, m),

t), 2,57(3H, s),t), 2.57 (3H, s),

s), 6,43(2H, d),s), 6.43 (2H, d),

7,57(1H, dd), 7,59MHz, CDC13)5:1,19 (3H, 3, 62(3H, s), 5,40(2H,7.57 (1H, dd), 7,59MHz, CDC1 3) 5: 1.19 (3H, 3, 62 (3H, s), 5.40 (2H,

m), 7,30-7,34(1H, m),m), 7.30-7.34 (1H, m),

6,78-6,94(1H, m)6.78-6.94 (1H, m)

IR (KBr) cm'1: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740.IR (KBr) cm -1 : 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740.

Darbo pavyzdysWork example

2-piperidino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-piperidino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil l-[ [ 2 ’-tetrazol-5-il) metil] bifenil-4LT 3246 BThe title compound was obtained as colorless crystals from methyl 1 - [[2 '-tetrazol-5-yl) methyl] biphenyl-4LT 3246 B

100 ii] metil] -2-piperidinobenzimidazol-7-karboksilato pagal 29 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.100 ii] methyl] -2-piperidinobenzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 29.

Išeiga 91%, lydymosi temperatūra: 215-218°C (skaidymasis) .Yield 91%, mp 215-218 ° C (decomposition).

C27H25N7O2.0,5CHC13 elementų analizėC 27 H 25 N 7 O 2 .0,5CHC1 3 elemental analysis

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

61,25 4,77 18,1861.25 4.77 18.18

60,95 4,70 17,90 1H-BMR (200 MHz, DMSO-dJ δ : 1, 67 ( 6H, pi s), s), 5,48(2H, s), 6,71(2H, d), 6,92(2H, d), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7, 67 (2H, m).60.95 4.70 17.90 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 δ: 1.67 (6H, pi s), s), 5.48 (2H, s), 6.71 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.42-7.48 (2H, m), 7.54-7, 67 (2H, m).

3,24(4H, pi 7,17(1H, t),3.24 (4H, pi 7.17 (1H, t),

IR (KBr) cm1: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730.IR (KBr) cm -1 : 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730.

Darbo pavyzdysWork example

2-morf olino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] benzimidazo1-7-karboksilo rūgštis2-Morpholino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-morfolino-l-[ [ 2'-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 29 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2-morpholino-1 - [[2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Example 29.

Išeiga 59%, lydymosi temperatūra: 202-206°C (skaidymasis) .Yield: 59%, m.p. 202-206 ° C (decomposition).

C26H23N7O3.0, 6CHC13 elementų analizė:C 26 H 23 N 7 O 3 .0, 6CHC 1 3 elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

57,7657.76

57,5557.55

HH

4,304.30

4,254.25

NN

17,73 17, 6617.73 17, 66

101 1H-BMR (200 MHz, DMSO-dp) 8:3,24 (4H, pi s), 3,76(4H, pi101 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d p) 8: 3.24 (4H, br s), 3.76 (4H, br

s), 5,56(2H, s), 6,72(2H, d), 6, 93 (2H, d), 7,16(1H, t), 7,41-7,70(6H, m).s), 5.56 (2H, s), 6.72 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.16 (1H, t), 7.41-7.70 (6H, m). ).

IR (KBr) cm1: 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290, 1260, 1245, 1120, 760, 740.IR (KBr) cm -1 : 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290, 1260, 1245, 1120, 760, 740.

Darbo pavyzdysWork example

2-(N-Etilmetilamino)-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil4—ii] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2- (N-Ethylmethylamino) -1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl4-ii] methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-(N-etilmetilamino)-l-[ [ 2'-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 47 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2- (N-ethylmethylamino) -1 - [[2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 47.

Išeiga 66%, lydymosi temperatūra: 204-206°C (skaidymasis) .Yield 66%, mp 204-206 ° C (decomposition).

C25H23N7O2 · 0,5H2O elementų analizė:C25H23N7O2 · 0.5 H 2 O element analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

64,92 5,23 21,2064.92 5.23 21.20

65,22 5,31 21,11 1H-BMR (200 3,27(2H, m),65.22 5.31 21.11 1 H-NMR (200 3.27 (2H, m),

7,13(1H, t),7.13 (1H, t),

MHz, CDC13) δ: 1,13 (3H,MHz, CDCl 3 ) δ: 1.13 (3H,

5,54(2H, s), 6, 68 (2H,5.54 (2H, s), 6.68 (2H,

7,43-7,48(2H, m), 7,53-77.43-7.48 (2 H, m), 7.53-7

t), 2,93(3H,t), 2.93 (3H,

d), 6, 92(2H, , 67(2H, m) .d), 6.92 (2H,, 67 (2H, m).

s) , d),s), d),

IR (KBr) cm'1: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775.IR (KBr) cm -1 : 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775.

102102

Darbo pavyzdysWork example

2-Butilamino-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il[ metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Butylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl [methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-butilamino-l-[ [ 2'-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2-butylamino-1 - [[2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example.

Išeiga 67%, lydymosi temperatūra: 213-216°C (skaidymasis) .Yield 67%, m.p. 213-216 ° C (decomposition).

C26H25N7O2 H2O elementų analizė:C 26 H 25 N 7 O 2 H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

64,32 5, 60 20, 1964,32 5, 60 20, 19

64,07 5,77 20,16 1H-BMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0, 8 9 (3H, t), 1,24-1,41 (2H,64.07 5.77 20.16 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (3H, t), 1.24-1.41 (2H,

m), 1,51-1,66(2H, m), 3,34-3,43(2H, m), 5,65(2H, s),m), 1.51-1.66 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 5.65 (2H, s),

6,83(2H, d), 6, 97-7,05 (3H, m), 7,29(1H, dd) , 7,407, 67 (5H, m) .6.83 (2H, d), 6.97-7.05 (3H, m), 7.29 (1H, dd), 7.407, 67 (5H, m).

IR (KBr) cm'1: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1215, 850, 810, 780, 760, 750.IR (KBr) cm -1 : 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1215, 850, 810, 780, 760, 750.

Darbo pavyzdysWork example

2-Etoksi-l-[ (2 '-karboksifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis2-Ethoxy-1 - [(2'-carboxyphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylic acid

Į metil 2-etoksi-l-[ (2'-metoksikarbonilbifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,7 g) tirpalą metanolyje (10 ml įdėjo IN NaOH (5 ml) ir mišinį 3 valandas maišė 80°C temperatūroje. Išgarinę metanolį, vandens liekaną neutralizavo IN HCl ir gavo kristalus.To a solution of methyl 2-ethoxy-1 - [(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate (0.7 g) in methanol (10 mL was added 1N NaOH (5 mL)) and the mixture was stirred for 80 hours. C. After evaporation of methanol, the aqueous residue was neutralized with IN HCl to give crystals.

103103

Šiuos kristalus perkristalizavo iš metanolio ir chloroformo mišinio ir gavo bespalvius kristalus (0,54 g, 83%), lydymosi temperatūra: 213-215°C.These crystals were recrystallized from a mixture of methanol and chloroform to give colorless crystals (0.54 g, 83%), m.p. 213-215 ° C.

C24H20N2O5 elementų analizė:C 24 H 20 N 2 O 5 elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

CC

69,22 68, 9869.22 68, 98

HH

4, 84 4,894, 84 4.89

NN

6,736.73

6,71 1H-BMR 9200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, t), 4,61(2H, q) ,6.71 1 H-NMR 9200 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.42 (3H, t), 4.61 (2H, q)

5,68(2H, s), 7,01(2H, d), 7, 13-7,56 (7H, m), 7,647,71 (2H, m) .5.68 (2H, s), 7.01 (2H, d), 7, 13-7.56 (7H, m), 7.647.71 (2H, m).

IR (grynas) cm1: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280,IR (neat) cm -1 : 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280,

1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750.1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 2-etilamino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 2-ethylamino-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-etilamino-l-[ (2’-cianobifenil-4il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals from methyl 2-ethylamino-1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] benzimidazole-7-carboxylate according to the procedure described in Working Example 41.

Išeiga 63%, lydymosi temperatūra: 256-258°C.Yield 63%, mp 256-258 ° C.

C25H23N7O2 H2O elementų analizė:C 25 H 23 N 7 O 2 H 2 O elemental analysis:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:Calculated,%: Found,%:

CC

63, 68 63, 9963, 68 63, 99

HH

5, 34 5, 095, 34 5, 09

NN

20,79 20, 6820.79 20, 68

104 1H-BMR (200 MHz, DMSO-dJ δ : 1,21 (3H, t), 3,40-3, 60 (2H,104 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6 δ: 1.21 (3H, t), 3.40-3, 60 (2H,

m), 3,63(3H, s), 5, 47 (2H, s), 6,78(2H, d), 6,987,05(3H, m), 7,18(1H, dd) , 7,42-7, 66 (5H, m).m), 3.63 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.78 (2H, d), 6.987.05 (3H, m), 7.18 (1H, dd), 7, 42-7, 66 (5H, m).

IR (grynas) cm'1: 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340,IR (pure) cm -1 : 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340,

1300, 1280, 1250, 1050, 740.1300, 1280, 1250, 1050, 740.

Darbo pavyzdysWork example

Metil 1—[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] -2(2,2,2 trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilatasMethyl 1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2 (2,2,2 trifluoroethoxy) benzimidazole-7-carboxylate

Pavadinime nurodytą jungini gavo kaip bespalvius adatos formos kristalus (0,37 g, 77%) iš metil l-[ (2’ cianobifenil-4-il] -2-(2,2,2-trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilato (0,48 g) pagal 28 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless needle-like crystals (0.37 g, 77%) from methyl 1 - [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzimidazole-7-carboxylate ( 0.48 g) according to the procedure described in Working Example 28.

Lydymosi temperatūra: 210-212°C.Melting point: 210-212 ° C.

C25H19F3N6O3 elementų analizė:C 25 H 19 F 3 N 6 O 3 elemental analysis:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

C H NC H N

59,06 3,77 16,5359.06 3.77 16.53

59,02 3,71 16,3659.02 3.71 16.36

H-BMR(200 MHz, CDC13) δ: 3, 82 (3H,1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.82 (3H,

5, 64 (2H, s), 6,99(2H, d), 7,14(2H,5.64 (2H, s), 6.99 (2H, d), 7.14 (2H,

7,37-7,41(1H, m), 7,51-7,63 (3H, m), 8,22(1H, m).7.37-7.41 (1H, m), 7.51-7.63 (3H, m), 8.22 (1H, m).

s), 5,01(2H, q) ,s), 5.01 (2H, q),

d), 7,25(1H, t),d), 7.25 (1H, t),

7,71(1H, dd), 8,17IR(KBr) cm'1: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160, 1055, 750.7.71 (1H, dd), 8.17 IR (KBr) cm -1 : 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160, 1055, 750.

105105

Darbo pavyzdys l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] -2(2,2,2-trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilo rūgštisWorking Example 1 - [[2 '- (1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2 (2,2,2-trifluoroethoxy) benzimidazole-7-carboxylic acid

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus (0,23 g, 88%) iš metil l-[ [ lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -metil] -2-(2,2,2-trif luoretoksi) benzimi10 dazol-7-karboksilato (0,27 g) pagal 47 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.The title compound was obtained as colorless crystals (0.23 g, 88%) from methyl 1 - [[1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2- (2,2,2-trifluoro) fluoroethoxy) benzimi10 dazole-7-carboxylate (0.27 g) according to the procedure described in Working Example 47.

Lydymosi tempetarūra: 204-206°C.Melting point: 204-206 ° C.

C24H17N7F3N6O3H2O elementų analizė:Analysis of C 24 H 1 7N 7 F 3 N 6 O 3 H 2 O Elements:

Apskaičiuota, % Rasta, %:Calculated,% Found,%:

CC

57,2657.26

57,0957.09

HH

3, 60 3,593, 60 3.59

NN

16, 69 16,72 1H-BMR (200 MHz, DMSO-dę) δ: 5,28 (2H, q), 5,66(2H, s),16 16.72 69 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d e) δ: 5.28 (2H, q), 5.66 (2H, s);

6, 98 (2H, d), 7,23(1H, t), 7,44-7, 68 (5H, m), 7,12(1H, dd),6.98 (2H, d), 7.23 (1H, t), 7.44-7, 68 (5H, m), 7.12 (1H, dd),

IR(KBr) cm1: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740.IR (KBr) cm -1 : 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740.

106106

Lentelėje pateiktus junginius pagal Palyginamuosiuose ir Darbo pavyzdžiuose aprašytas metodikas.Compounds in the Table according to the procedures described in the Comparative and Working Examples.

I LENTELĖTABLE I

I LENTELĖ (tęsinys)TABLE I (cont'd)

Junginys No. The compound No. Rla R la R2a R 2a R3a R 3a R4a R 4a rSh rSh R6a R 6a 78 78 OEt OEt Me Me H H H H Tet Tet COOH COOH 79 79 OEt OEt OMe OMe H H H H Tet Tet COOH COOH 80 80 OEt OEt NHMe NHMe H H H H Tet Tet COOH COOH 81 81 OEt OEt F F H H H H Tet Tet COOH COOH 82 82 OEt OEt Cl Cl H H H H Tet Tet COOH COOH 83 83 OEt OEt Br Br H H H H Tet Tet COOH COOH 84 84 OEt OEt cf3 cf 3 H H H H Tet Tet COOH COOH 85 85 OEt OEt H H Me Me H H Tet Tet COOH COOH 86 86 OEt OEt H H OMe OMe H H Tet Tet COOH COOH 87 87 OEt OEt H H NHMe NHMe H H Tet Tet COOH COOH 88 88 OEt OEt H H F F H H Tet Tet COOH COOH 89 89 OEt OEt H H Cl Cl H H Tet Tet COOH COOH 90 90 OEt OEt H H Br Br H H Tet Tet COOH COOH 91 91 OEt OEt H H cf3 cf 3 H H Tet Tet COOH COOH 92 92 OEt OEt H H H H Me Me Tet Tet COOH COOH 93 93 OEt OEt H H H H OMe OMe Tet Tet COOH COOH 94 94 OEt OEt H H H H NHMe NHMe Tet Tet COOH COOH

107107

I LENTELĖ (tęsinys)TABLE I (cont'd)

Junginys No. The compound No. Rla R la R2a R 2a R3a R 3a R4a R 4a R5a R 5a R6a R 6a 95 95 OEt OEt H H H H F F Tet Tet COOH COOH 96 96 OEt OEt H H H H Cl Cl Tet Tet COOH COOH 97 97 OEt OEt H H H H Br Br Tet Tet COOH COOH 98 98 OEt OEt H H H H cf3 cf 3 Tet Tet COOH COOH 99 99 OEt OEt Me Me H H H H COOH COOH COOH COOH 100 100 OEt OEt H H Me Me H H COOH COOH COOH COOH 101 101 OEt OEt H H H H Me Me COOH COOH COOH COOH 102 102 OEt OEt H H H H H H COOH COOH COOH COOH 103 103 OEt OEt Cl Cl H H H H COOH COOH COOH COOH 104 104 OEt OEt H H Cl Cl H H COOH COOH COOH COOH 105 105 OEt OEt H H Cl Cl H H COOH COOH COOH COOH 106 106 SEt SEt Me Me H H H H Tet Tet COOH COOH 107 107 NHMe NHMe H H Me Me H H Tet Tet COOH COOH 108 108 OMe OMe H H H H Me Me Tet Tet COOH COOH 109 109 OPr OPr H H H H H H Tet Tet COOH COOH 110 110 SMe SMe Me Me H H H H Tet Tet COOH COOH 111 111 OMe OMe H H H H H H Tet Tet Tet Tet 112 112 OEt OEt H H H H H H Tet Tet Tet Tet 113 113 OEt OEt Me Me H H H H Tet Tet Tet Tet 114 114 OEt OEt H H / / Tet Tet COOH COOH 115 115 OEt OEt & & H H Tet Tet COOH COOH 116 116 OEt OEt H H H H H H Tet Tet cooch2oco-cooch 2 oco- ciklo-Pr cyclo-Pr 117 117 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO-COOCH 2 OCO- antr-Bu ant-Bu

108108

I LENTELĖ (tęsinys)TABLE I (cont'd)

Junginys No. The compound No. Rla R la R2a R 2a R3a R 3a R4a R 4a R5a R 5a R5a R 5a 118 118 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO-n- BuCOOCH 2 OCO-n- Bu 119 119 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO- ciklo-BuCOOCH 2 OCO- cyclo-Bu 120 120 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOH2OCO-n- PenCOOH 2 OCO-n- Pen 121 121 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO-i- PenCOOCH 2 OCO-i- Pen 122 122 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO- antr-PenCOOCH 2 OCO- antr-Pen 123 123 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO-n- HexCOOCH 2 OCO-n- Hex 124 124 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO- antr-HexCOOCH 2 OCO- antr-Hex 125 125 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO-n- HepCOOCH 2 OCO-n- Hep 126 126 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH2COOCH2PhCOOCH 2 COOCH 2 Ph 127 127 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCOEt COOCH (Me) - OCOEt 128 128 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-n-Pr COOCH (Me) - OCO-n-Pr 129 129 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-i-Pr COOCH (Me) - OCO-i-Pr 130 130 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-cyclo-Pr COOCH (Me) - OCO-cyclo-Pr 131 131 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-n-Bu COOCH (Me) - OCO-n-Bu 132 132 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-i-Bu COOCH (Me) - OCO-i-Bu

109109

I LENTELĖ (tęsinys)TABLE I (cont'd)

Junginys No. The compound No. Rla R la R2a R 2a R3a R 3a R4a R 4a rSH rSH R6a R 6a 133 133 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-antr-Bu COOCH (Me) - OCO-antr-Bu 134 134 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-tret-Bu COOCH (Me) - OCO-tert-Bu 135 135 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-cyclo-Bu COOCH (Me) - OCO-cyclo-Bu 136 136 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-n-Pen COOCH (Me) - OCO-n-Pen 137 137 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-i-Pen COOCH (Me) - OCO-i-Pen 138 138 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-sec-Pen COOCH (Me) - OCO-sec-Pen 139 139 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-cyclo-Pen COOCH (Me) - OCO-cyclo-Pen 140 140 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-n-Hex COOCH (Me) - OCO-n-Hex 141 141 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-i-Hex COOCH (Me) - OCO-i-Hex 142 142 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-sec-Hex COOCH (Me) - OCO-sec-Hex 143 143 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-cyclo-Hex COOCH (Me) - OCO-cyclo-Hex 144 144 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-n-Hep COOCH (Me) - OCO-n-Hep 145 145 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH (Et) - OCO-n-Pr COOCH (Et) - OCO-n-Pr 146 146 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Pr)- OCO-n-Bu COOCH (Mon) - OCO-n-Bu

110110

I LENTELĖ (tęsinys)TABLE I (cont'd)

Junginys No. The compound No. Rla R la R2a R 2a R3a R 3a R4a R 4a R5a R 5a R6a R 6a 147 147 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(iPr)- OCO-n-Pr COOCH (iPr) - OCO-n-Pr 148 148 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-OMe COOCH (Me) - OCO-OMe 149 149 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-n-Pr COOCH (Me) - OCO-O-n-Pr 150 150 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-i-Bu COOCH (Me) - OCO-O-i-Bu 151 151 OEt OEt H H H H H H TEt TEt COOCH(Me)- OCO-O-sec-Bu COOCH (Me) - OCO-O-sec-Bu 152 152 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-n-Pen COOCH (Me) - OCO-O-n-Pen 153 153 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-i-Pen COOCH (Me) - OCO-O-i-Pen 154 154 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Pen COOCH (Me) - OCO-O-cyclo- Fri. 155 155 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-n-Hex COOCH (Me) - OCO-O-n-Hex 156 156 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hex COOCH (Me) - OCO-O-cyclo- Hex 157 157 OEt OEt H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hep COOCH (Me) - OCO-O-cyclo- Hep 158 158 OMe OMe H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO- tret-BuCOOCH 2 OCO- tret-Bu 159 159 OPr OPr H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO- tret-BuCOOCH 2 OCO- tret-Bu

I LENTELĖ (tęsinys)TABLE I (cont'd)

111111

Junginys No. The compound No. Rla R la R2a R 2a R3a R 3a R4a R 4a R5a R 5a R6a R 6a 160 160 OMe OMe H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hex COOCH (Me) - OCO-O-cyclo- Hex 161 161 OPr OPr H H H H H H Tet Tet COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hex COOCH (Me) - OCO-O-cyclo- Hex 162 162 NHEt NHEt H H H H H H Tet Tet COOCH2OCO- tret-BuCOOCH 2 OCO- tret-Bu 163 163 NHEt NHEt H H H H H H Tet Tet cooch2oco-o- cyclo-Hexcooch 2 oco-o- cyclo-Hex

Eksperimentinis pavyzdysAn experimental example

Stabilus C-tipo-kristalinis 1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-6-il) bifenil4—ii] metil] -benzimidazol-7-karboksilatas ir jo gavimas .Stable C-type-crystalline 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-6-yl) biphenyl 4-ii] methyl] -benzimidazole-7-carboxylate and its preparation.

Paprastai 1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il] metil] -benzimidazol-7-karboksilatą valo panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu ir eliuuotą frakciją koncentruoja iki sausumo ir gauna amorfinius miltelius. Šie milteliai yra nestabilūs šildant ir nepraktiški gamyboje. Siekdami išvengti minėtų trūkumų, šio išradimo autoriai atliko daug kristalizacijos eksperimentų ir aprašė Ctipo kristalo formą. C-tipo kristalas yra netikėtai stabilus kaitinimo metu, ir gali būti sėkmingai panaudojamas gamyboje. Aukščiau minėto junginio C-tipo kristalus turi šiuos kristalo gardelės parametrus:Typically, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate is purified using silica gel column chromatography and the eluted fraction concentrated to dryness to afford amorphous This powder is unstable on heating and impractical in production To overcome the above disadvantages, the present inventors have carried out many crystallization experiments and described the crystal form of Ctype. The C-type crystal is unexpectedly stable during heating and can be successfully used in production. -Type crystals have the following crystal lattice parameters:

112112

3.5 Angstremo;vidutinis3.5 Angstremo;

3.7 Angstremo;silpnas3.7 Angstrem; Weak

3.8 Angstremo;vidutinis 4,0 Angstremo;vidutinis3.8 Angstremo; Average 4.0 Angstremo; Average

4.1 Angstremo;silpnas4.1 Angstremo; Weak

4.3 Angstremo;silpnas4.3 Angstremo; Weak

4.4 Angstremo;vidutinis4.4 Angstremo;

4.6 Angstremo;vidutinis4.6 Angstremo;

4.8 Angstremo,vidutinis4.8 Angstremo, average

5.1 Angstremo;vidutinis5.1 Angstremo;

5.2 Angstremo;silpnas5.2 Angstremo; Weak

6.9 Angstremo;silpnas6.9 Angstremo; Weak

7.6 Angstremo;silpnas 8,8 Angstremo;vidutinis 9,0 Angstremo;stiprus7.6 Angstremo; weak 8.8 Angstremo; medium 9.0 Angstremo; strong

15.9 Angstremo;silpnas15.9 Angstremo; Weak

C-tipo kristalo IR-spektras (KBr - tabletė) pavaizduotas 2 Fig. su tiksliais absorbcijos maksimumais 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476, ir 750 cm'1 ir jo lydymosi temperatūra yra 158-166°C (skaidymasis).The IR spectrum of a C-type crystal (KBr - tablet) is shown in Fig. 2. with precise absorption maxima at 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476, and 750 cm @ -1 and having a melting point of 158-166 ° C (decomposition).

1-3 Fig.. atitinkamai pateikta rentgenograma (miltelių metodas), IR-spektras (KBr-tabletė) ir diferencijuotai sklaidančio kalorimetro pagalba gauta diagrama.Figures 1-3 are a radiograph (powder method), an IR spectrum (KBr tablet) and a differential calorimeter diagram, respectively.

1-(Cikloheksiloksikarboniloksi)metil-2-etoksi-l-[ [ 2' (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilato C-tipo kristalas turi šiuos privalumus:The C-type crystal of 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) methyl-2-ethoxy-1 - [[2 '(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate has the following advantages:

1. Jis yra labiau termostabilus ir daugiau pritaikomas praktikoje.1. It is more thermostable and more applicable in practice.

113113

2. Kristale liekantis tirpiklio kiekis gali būti minimalus.2. The amount of solvent remaining in the crystal may be minimal.

3. Šiuos kristalus ekonomiškai naudinga panaudoti pramonėje ir klinikiniams reikalams.3. These crystals are economically useful for industrial and clinical applications.

Siekdami gauti nagrinėjamą junginį, koncentruotas liekanas, amorfinius miltelius ir/arba kristalus, išskyrus C-tipo kristalą, išmaišė atitinkamame tirpklyje, kad susidarytų reikalingas C-tipo kristalas. Tuo atveju, kai C-tipo kristalas nesusidaro, kristalizacijos stimuliavimui galima įdėti nedidelį kiekį C-tipo kristalo, kaip kristalizacijos užuomazgą. Nurodytais tirpikliais gali būti bet kokie tirpikliai, jeigu jie leidžia gauti C-tipo kristalą, tačiau labiausiai tinka žemesni alkoholiai (pavyzdžiui, metanolis, etanolis, izopropilo alkoholis ir t.t.), žemesnio alkoholio ir vandens mišinį, ir žemesnio alkilketono (pavyzdžiui, acetono ir t.t.) ir vandens mišinį. Tirpiklio kiekis taip pat neribojamas, bet praktiškai 2-30 kartų viršija kristalo masę. Santykis žemesnio alkoholio su vandeniu ir žemesnio alkilketono su vandeniu nėra ribojamas, tačiau geriausia, kai šis santykis yra 4:1-1:1. Maišymo temperatūra taip pat nėra ribojama, tačiau geriausia, kai ji yra nuo -5°C iki 40°C, o dar geriau - nuo 0°C iki 25°C.Concentrated residues, amorphous powders and / or crystals other than C-type crystals were mixed in the appropriate solvent to form the required C-type crystal to obtain the compound of interest. In the case where no C-type crystal is formed, a small amount of C-type crystal can be added to stimulate crystallization as a starting crystallization. The solvents mentioned may be any solvent, provided that they afford a C-type crystal, but lower alcohols (e.g. methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), a mixture of lower alcohol and water, and a lower alkyl ketone (e.g. acetone, etc.) are preferred. ) and water. The amount of solvent is also unlimited, but in practice is 2 to 30 times the weight of the crystal. The ratio of lower alcohol to water and lower alkyl ketone to water is not limited, but preferably the ratio is 4: 1-1: 1. The stirring temperature is also not limited, but is preferably from -5 ° C to 40 ° C, more preferably from 0 ° C to 25 ° C.

Eksperimentinis pavyzdysAn experimental example

Angiotenzino II sujungimo su angiotenzino receptoriumi slopinimasInhibition of angiotensin II binding to the angiotensin receptor

Angiotenzino II (A II) sujungimo su receptoriumi A II slopinimo eksperimentą vykdė pagal metodo, aprašyto Douglas ir kt [ Endocrinology, 102, 685-696 (1978)] modifikaciją. Receptoriaus A II membranos frakciją gavo iš buliaus antinksčių žievelės. Į receptoriausAngiotensin II (A II) receptor binding II inhibition experiment was performed according to a modification of the method described by Douglas et al., Endocrinology, 102, 685-696 (1978). The membrane fraction of receptor A II was obtained from a bull's adrenal cortex. At the receptor

114 membranos frakciją įdėjo šiame išradime aprašytą junginį (10’6 M arba 107 M) ir 125I-angiotenzino II (125I-A II) (1,85 kVq/50 I) ir gautą mišinį 1 valandą inkubavo kambario temperatūroje. Laisvą ir sujungtą su receptoriumi I-A atskyrė, filtruodami (Whatman G/F filtru) ir išmatavo I-A II, sujungto su receptoriumi radioktyvumą.The membrane fraction 114 was charged with the compound of the present invention (10 ' 6 M or 10 7 M) and 125 I-angiotensin II ( 125 IA II) (1.85 kVq / 50 L) and the resulting mixture was incubated for 1 hour at room temperature. Free and receptor-bound IA were separated by filtration (Whatman G / F filter) and measured the radioactivity of IA II bound to the receptor.

Gauti šio išradimo junginio rezultatai pateikti 2 lentelėje.The obtained results of the compound of the present invention are shown in Table 2.

Eksperimentinis pavyzdysAn experimental example

Šiame išradime aprašyto junginio poveikis kraujagysles siaurinančio A II aktyvumuiEffect of the compound of the present invention on vasoconstrictor A II activity

Eksperimentui panaudojo Jei : SD žiurkes (9 savaičių amžiaus patinėlius). Gyvuliukams, dieną prieš eksperimentą, veikiant narkozei, į šlaunelės veną įstatė kateterį su pentobarbitalu Na. Gyvuliukus alkino, bet iki eksperimento pradžios gėrimo neribojo. Eksperimento vykdymo dieną arterinį kateterį prijungė prie kraujospūdžio daviklio ir poligrafu registravo vidutinį kraujospūdį. Prieš duodant vaistus, kontrolės tikslais išmatavo momentinį spaudimą, kurį sąlygoja suleistas A II (100 ng/kg). Vaistus sugirdė per burną, po to kiekvienoje matavimo stadijoje A II suleisdavo į veną, ir analogiškai matuodavo momentinį spaudimą. Gautą vaistų A II dėka slopinimo procentą įvertino lygindami momentinį spaudimą prieš ir po vaistų suleidimo.For the experiment used IF: SD rats (9 weeks old male). The animals were injected with a pentobarbital Na catheter into the femoral vein the day before the experiment under anesthesia. The animals were hungry but had no restrictions on drinking until the start of the experiment. On the day of the experiment, the arterial catheter was connected to a blood pressure transducer and the average blood pressure was recorded with a polygraph. Before administration, the instantaneous pressure produced by the injection of A II (100 ng / kg) was measured for control purposes. The drugs were administered orally, followed by intravenous injection of A II at each measurement step, and analogous measurement of instantaneous pressure. The resulting inhibition of drug A II was evaluated by comparing the instantaneous pressure before and after administration.

Gauti rezultatai pateikti 2 lentelėje.The results obtained are shown in Table 2.

115115

II LENTELĖTABLE II

II LENTELĖ (tęsinys)TABLE II (cont'd)

Darbo pavyz- dys No. Work happy dys No. R1 R 1 Y Y R2 R 2 R' R ' Radi oreceptorinė analizė Radi oreceptor analysis Momentinis spaudimas į Ali (p.o.) 3mg/kg Instant pressure on Ali (p.o.) 3mg / kg 1x107M lxl05l1x10 7 M lxl05l 28 28th Et No. 0 0 Tet Tet COOEt COOEt 46 46th 82 82 +++ a) +++ a) 29 29th Et No. 0 0 Tet Tet COOH COOH 61 61 91 91 +++ +++ 30 30th Pr Ms. 0 0 Tet Tet COOEt COOEt 16 16th 48 48 +++ +++ 3131st Pr Ms. 0 0 Tet Tet COOH COOH 40 40 79 79 +++ +++ 33 33 Me Me S S Tet Tet COOEt COOEt 2 2 26 26th + + 34 34 Et No. S S Tet Tet COOEt COOEt 17 17th 54 54 +++ +++ 35 35 Pr Ms. S S Tet Tet COOEt COOEt 7 7th 32 32 NT NT 36 36 Me Me s s Tet Tet COOH COOH 51 51 82 82 +++ +++ 37 37 Et No. s s Tet Tet COOH COOH 41 41 80 80 +++ +++ 38 38 Pr Ms. s s Tet Tet COOH COOH 6 6th 50 50 +++ +++ 39 39 Et No. 0 0 Tet Tet COOMe COOMe 58 58 89 89 +++ +++ 40 40 Et No. NH NH Tet Tet COOEt COOEt 54 54 83 83 +++ +++ 41 41 Pr Ms. NH NH Tet Tet COOEt COOEt 45 45 57 57 NT b) DK b) |? |? 74 74 94 94 +++ +++ 43 43 Et No. 0 0 Tet Tet COOCH2OCtBuCOOCH 2 OCtBu 44 44 Et No. 0 0 Tet Tet CH3 0 i IICH 3 0 i II 32 32 77 77 +++ +++ COOCH-OCO-/) COOCH-OCO- /) 45 45 Me Me 0 0 Tet Tet COOMe COOMe 17 17th 67 67 +++ +++ 46 46th Me Me 0 0 Tet Tet COOH COOH 66 66 88 88 +++ +++ 47 47 Et No. NH NH Tet Tet COOH COOH 84 84 96 96 +++ +++

116116

II LENTELĖ (tęsinys)TABLE II (cont'd)

Darbo pavyz- dys No. Work happy dys No. R1 R 1 Y Y R2 R 2 R' R ' Radi oreceptorinė analizė Radi oreceptor analysis Momentinis spaudimas 1 Ali (p.o.) 3mg/kg Instant pressure 1 Ali (p.o.) 3mg / kg 1x107M1x10 7 M 1x10^4 1x10 ^ 4 48 49 48 49 Pr Et Ms. No. NH 0 NH 0 Tet Tet Tet Tet COOH 0 X COOCH2 _\—Ρ CH,··COOH 0 X COOCH 2 _ \ - Ρ CH, ·· 67 66 67 66 92 91 92 91 ++ +++ ++ +++ 50 50 Et No. 0 0 Tet Tet COOCH2OCOCH3 COOCH 2 OCOCH 3 63 63 92 92 +++ +++ 51 51 Et No. 0 0 Tet Tet COOCHjOCOEt COOCHjOCOEt 44 44 84 84 +++ +++ 52 52 Et No. 0 0 Tet Tet COOCH2OCOPrCOOCH 2 OCOPr 48 48 84 84 +++ +++ 53 53 Et No. 0 0 Tet Tet COOCH2OCOiPrCOOCH 2 OCOiPr 55 55 85 85 +++ +++ 54 54 Et No. 0 0 Tet Tet CH3 O ; n COOCH-OCOEtCH 3 O; n COOCH-OCOEt 42 42 81 81 +++ +++ 55 55 Et No. 0 0 Tet Tet CH3 O i ii cooch-occh3 CH 3 O i ii cooch-occh 3 63 63 91 91 +++ +++ 56 56 Et No. 0 0 Tet Tet ch3 0 i !i . COOCH-OCOiPrch 3 0 i! i. COOCH-OCOiPr 31 31st 76 76 +++ +++ 57 57 Me Me NH NH Tet Tet COOH COOH 41 41 79 79 NT NT 58 58 eT eT 0 0 Tet Tet COOCH2OCO —θCOOCH 2 OCO —θ 55 55 84 84 +++ +++ 59 59 Et No. 0 0 Tet Tet cooch2ococooch 2 oco 37 37 69 69 +++ +++ 60 60 Et No. 0 0 Tet Tet COOCH=CH— COOCH = CH— 44 44 81 81 +++ +++ 61 61 Et No. 0 0 Tet Tet COOCHjOCO—<Q COOCHjOCO— <Q 54 54 89 89 +++ +++ 62 62 Et No. NH NH Tet Tet COOCH2OCOtBuCOOCH 2 OCOtBu 48 48 87 87 +++ +++ 63 63 Et No. NH NH Tet Tet CH3 O COOCH-OCO—{^JCH 3 O COOCH-OCO - {^ J 19 19th 61 61 +++ +++

a) +++ > 70% > ++ > 50% > + >30% >a) +++> 70%> ++> 50%> +> 30%>

b) NT, nebandyta(b) NT, not tested

117117

Reikia pažymėti, kad aukščiau aprašytuose pavyzdžiuose padaryti pakeitimai, kurie neperžengia šio, išradimo ribų, duoda analogiškus rezultatusIt should be noted that modifications made to the examples described above, which do not go beyond the scope of the present invention, yield analogous results.

Todėl įgyvendinant šį išradimą galimi įvairūs pakeitimai išradimo apibrėžties ribose.Therefore, various modifications are possible within the scope of the present invention.

Claims (7)

IŠRADIMO APIBRĖŽTISDEFINITION OF INVENTION 1. Junginys, kurio formulė kurioje žiedas A yra benzeno žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti pakaitus grupei R1; R1 yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana; R yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė galinti tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė, kurios ilgis du arba mažiau atomų tarp fenileno ir fenilo grupių; R’ yra karboksilas arba jo esteris, arba jo amidas, arba grupė, galinti sudaryti anijoną, arba grupė, galinti tapti anijonu; Y yra-O-, - S(O)m- arba -N (R4)-, kur m yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2, o R4 yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė; n yra 1 arba 2; arba jo farmaciškai tinkamos druskos.A compound of the formula wherein ring A is a benzene ring optionally substituted with R 1 ; R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue; R is a group capable of forming an anion or a group capable of becoming an anion; X is a bond or linking group of two or less atoms between the phenylene and phenyl groups; R 'is a carboxyl or an ester thereof, or an amide thereof, or a group capable of forming an anion or a group capable of becoming an anion; Y is -O-, -S (O) m -, or -N (R 4 ) -, wherein m is an integer of 0, 1 or 2 and R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; n is 1 or 2; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2 . 1- (Cikloheksiloksikarboniloksi)-etil-2-etokisi-l[ [ 2 ' - (1H-te t ražo 1-5-ii) bi fenil-4-ii] metil] benzimidazol7-karboksilato stabilus kristalas.2. Stable crystal of 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) -ethyl-2-ethoxy-1 - [[2 '- (1H-tert-1-5-ii) bi-phenyl-4-yl] methyl] -benzimidazole-7-carboxylate. 3. Stabilus kristalas riantis tuo, yra tokie:3. Stable crystals on this basis are: 3,5 Angstremo;3.5 Angstremo; 3.7 Angstremo;3.7 Angstremo; 3.8 Angstremo;3.8 Angstremo; 4,0 Angstremo;4.0 Angstremo; 4,1 Angstremo;4.1 Angstremo; pagal 2 punktą, besiskikad kristalų gardelės parametrai vidutinis silpnas vidutinis vidutinis silpnasaccording to claim 2, the crystalline lattice has a mean lean mean lean mean 119119 4,3 4.3 Angstremo; Angstremo; silpnas weak 4,4 4.4 Angstremo; Angstremo; vidutinis average 4,6 4.6 Angstremo; Angstremo; vidutinis average 4,8 4.8 Angstremo; Angstremo; vidutinis average 5,1 5.1 Angstremo; Angstremo; vidutinis average 5,2 5.2 Angstremo; Angstremo; silpnas weak 6,9 6.9 Angstremo; Angstremo; silpnas weak 7,6 7.6 Angstremo; Angstremo; silpnas weak 8,8 8.8 Angstremo; Angstremo; vidutinis average 9,0 9.0 Angstremo; Angstremo; stiprus strong 15,9 Angstremo; 15.9 Angstremo; silpnas weak
4. Farmacinė kompozicija angiotenzino II slopinimui, besiskirianti tuo, kad turi terapiškai efektyvų kieką junginio, apibūdinto bet kuriame iš 1-3 punktų arba jo farmaciškai tinkamą druską derinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu, užpildu arba skiedikliu.A pharmaceutical composition for inhibiting angiotensin II, comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
5. Junginio, kurio formulė (I) gavimo būdas:5. A process for preparing a compound of formula (I): kurioje žiedas A yra benzeno žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti pakaitus grupei R'; R1 yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana; R yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė galinti tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė, kurios ilgis du arba mažiau atomų tarp fenileno ir fenilo grupių; R' yra karboksilas arba jo esteris, arba jo amidas, arba grupė, galinti sudaryti anijoną, arba grupė, galinti tapti anijonu; Y yra -0-, -S(O)m- arba -N (R4)-, kur m yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2, o R yra vandenilis arba pasirinktinai pakeistawherein ring A is a benzene ring optionally substituted with R '; R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue; R is a group capable of forming an anion or a group capable of becoming an anion; X is a bond or linking group of two or less atoms between the phenylene and phenyl groups; R 'is a carboxyl or an ester thereof, or an amide thereof, or a group capable of forming an anion or a group capable of becoming an anion; Y is -O-, -S (O) m - or -N (R 4 ) -, wherein m is an integer 0, 1 or 2 and R is hydrogen or optionally substituted 120 alkilo grupė; n yra sveikas skaičius lygus 1 arba 2, besiskiriantis tuo, kad:An alkyl group of 120; n is an integer equal to 1 or 2, such that: (i) junginys, kurio formulė (II):(i) Compound of Formula (II): kurioje R1, R’, A ir Y turi aukščiau nurodytas reikšmes, reaguoja su junginiu, kurio formulė (III):wherein R 1 , R ', A and Y have the meanings indicated above, reacting with a compound of formula (III): (III), kurioje R2, X ir n reikšmės yra nurodytos aukščiau, o Z yra halogenas;(III) wherein R 2 , X and n are as defined above and Z is halogen; (ii) junginys, kurio formulė (IV)(ii) a compound of formula (IV) R2 kurioje kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes, reaguoja su alkilortokarbonatu, kuris yra karbonilinimo arba tiokarbonilinimo agentas arba izotiocianatu;R 2 wherein each group has the meanings indicated above, reacts with alkyl orthocarbonate which is a carbonylating or thiocarbonylating agent or isothiocyanate; (iii) junginys, kurio formulė (V’) kurioje kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas(iii) a compound of formula (V ') wherein each group has the above 10 reikšmes, reaguoja su nukleofiliniu agentu, ir, pageidaujant, produktą, gautą aukščiau nurodytuose procesuose (i) - (iii), naudodami azidinimo, hidrolizės, redukcijos, halogenininimo, 0-, N- arba Salkilinimo, nukleofilinės reakcijos, žiedo uždarymo,10, reacting with a nucleophilic agent and, if desired, the product of the above processes (i) to (iii) using azidification, hydrolysis, reduction, halogenation, O-, N- or alkylation, nucleophilic reaction, ring closure, 15 acilinimo, esterifikacijos, oksidinimo ir/arba apsaugos grupių pašalinimo būdus, paverčia junginiu, kurio formulė (I); ir, pageidaujant, šį junginį paverčia farmaciškai tinkama druska.Converting acylation, esterification, oxidation and / or deprotection to a compound of formula (I); and optionally converting the compound into a pharmaceutically acceptable salt.
LTIP438A 1990-04-27 1993-03-19 Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions LT3246B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11314890 1990-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP438A LTIP438A (en) 1994-10-25
LT3246B true LT3246B (en) 1995-04-25

Family

ID=14604785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP438A LT3246B (en) 1990-04-27 1993-03-19 Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions

Country Status (4)

Country Link
BR (1) BR1100710A (en)
GE (1) GEP19981168B (en)
LT (1) LT3246B (en)
ZA (1) ZA912983B (en)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4380804A (en) 1980-12-29 1983-04-19 Ncr Corporation Earom cell matrix and logic arrays with common memory gate
EP0253310A2 (en) 1986-07-11 1988-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0291969A2 (en) 1987-05-22 1988-11-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0323841A2 (en) 1988-01-07 1989-07-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole, pyrazole and triazole angiotensin II antagonists

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4340598A (en) 1979-11-12 1982-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Hypotensive imidazole derivatives
US4355040A (en) 1979-11-12 1982-10-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
US4380804A (en) 1980-12-29 1983-04-19 Ncr Corporation Earom cell matrix and logic arrays with common memory gate
EP0253310A2 (en) 1986-07-11 1988-01-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0291969A2 (en) 1987-05-22 1988-11-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0323841A2 (en) 1988-01-07 1989-07-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole, pyrazole and triazole angiotensin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100710A (en) 1999-11-23
LTIP438A (en) 1994-10-25
GEP19981168B (en) 1998-09-01
ZA912983B (en) 1992-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0720982B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists
US7538133B2 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
JP3099241B2 (en) Benzimidazole derivatives
EP0434038A1 (en) Fused imidazole derivatives, their production and use
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
LT3246B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions
RU2052455C1 (en) Benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, stable crystal and composition for inhibiting angiotensine ii
JP3114073B2 (en) Angiotensin II antagonist-nitrogen-containing heterocyclic compound
JP3099096B2 (en) Thienoimidazole derivatives
CZ289405B6 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparation in which the derivatives are comprised and intermediates for their preparation
IL97882A (en) N-aralkylbenzimidazole derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
IE83797B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists
PL169116B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of the grantee

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP

Effective date: 20050627

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130319