LT3246B

LT3246B - Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions

Info

Publication number: LT3246B
Application number: LTIP438A
Authority: LT
Inventors: Takehiko Naka; Kohei Nishikawa; Takeshi Kato
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1993-03-19
Publication date: 1995-04-25
Also published as: BR1100710A; LTIP438A; ZA912983B; GEP19981168B

Description

i

	Išradimas skirtas naujiems benzimidazolo dariniams,
5	turintiems stiprų farmacinį poveikį, taip pat tarpiniams junginiams, kurie naudojami šių darinių gavimui. Taip pat šis išradimas skirtas junginiams, kurie pasižymi stipriu hipotensyviu aktyvumu ir yra stiprūs angiotenzino II antagonistai ir kurie gali būti
10	panaudoti kaip vaistai gydyti ligas, kurių eigoje sutrinka kraujotaka, tokių kaip hipertoninės ligos, širdies ligos (pavyzdžiui, kardiomegalij a, širdies nepakankamumas, infarktai ir t.t.), šokai, kraujo išsiliejimas į smegenis, nefritai ir t.t.
15	Renin-angiotenzino sistema organizme atlieka homeostatinę funkciją reguliuodama sisteminį kraujospūdį, skysčio kiekį organizme, joninį balansą, ir kitas
*-	svarbias organizmo būsenas, susijusias su aldesterono
20	sekrecija. Tyrimai, kurie buvo atlikti gaminant inhibitorius fermentams, stimuliuojantiems angiotenzino II susidarymą, (ACE-inhibitorius), tai yra fermentams, katalizuojantiems angiotenzino II, turinčio stiprų kraujagysles siaurinantį poveikį, susidarymą aiškiai parodė ryšį tarp renin-angiotenzino sistemos ir hipertenzijos. Kadangi angiotenzinas II savo receptoriais ląstelių membranose skatina kraujagyslių
25	susiaurėjimą, tuo pačiu padidindamas kraujospūdį, tai angiotenzino sukeliamos hipertenzijos gydymui tikslinga
*·	naudoti junginius, kurie yra angiotenzino II antagonistai, pavyzdžiui, inhibitorius ACE.
30	Žinoma, kad įvairūs angiotenzino II analogai, tokie kaip saralazinas [ Sar¹ Ile⁸] A II ir t.t., pasižymi stipriu antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenziną II.
35	Tačiau taip pat yra žinoma, kad naudojant parenteralinį peptidinių antagonistų įvedimą į organizmą jų poveikis yra trumpalaikis, o naudojant peroralinį - jie iš viso

yra neefektyvūs. (M.A. Ondetti ir D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinai Chemistry, 13, 82-91, (1978)).

Todėl, siekiant išvengti minėtų trūkumų, tikslinga naudoti nepeptidinius angiotenzino II antagonistus. -Ankstyvesniuose darbuose, skirtuose tyrimams, atliktiems šioje srityje, buvo aprašyti imidazolo dariniai, pasižymintys antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenziną II, pavyzdžiui, eksponuotose japonų paraiškose Nr. 71073/1981; Nr. 71074/1981; Nr. 92270/1982; Nr. 157768/1983; JAV Nr. 4355040; Nr. 4340598 ir t.t. Vėliau europatentuose Nr. 0253310, Nr. 0291969, japonų eksponuotose paraiškose Nr. 23868/1988 ir Nr. 117876/1989, buvo išaiškinti pagerinti imidazolo dariniai. Be to, europatente Nr. 0323841 ir japonų eksponuotose paraiškose Nr. 287071/1989 kaip angiotenzino II antagonistai yra aprašyti pirolo, pirazolo ir triazolo dariniai.

JAV patente Nr. 4380804 aprašomi benzimidazolo dariniai, antagonistiškai veikiantys angiotenzino II receptorius ir, kurie yra in vivo - aktyvus, suleidžiant juos į venas žiurkėms, sergančioms kepenų hipertenzija. Nurodytų benzimidazolo darinių pavyzdžiais yra junginiai, kurių formulė (A):

(A),

5- ir/arba 6- padėtyje formilas, chloro arba kurioje pakaitais, pavyzdžiui, yra hidroksimetilas, metoksi, karboksi. Iš esmės didžioji dalis minėtų junginių yra neaktyvūs, naudojant peroralinį įvedimą ir tik 6hidroksimetilas ir 6-chloro- junginiai yra efektyvūs panaudojant peroralinį įvedimą (ne mažiau 100 mg/kg). Tačiau šio aktyvumo nepakanka, klinikiniam minėtų junginių panaudojimui.

Išradimas skirtas benzimidazolo dariniams, pasižymintiems stipriu hipotensyviu poveikiu ir dideliu angiotenziną II inhibuojančiu (slopinančiu) aktyvumu, dėl ko minėtus junginius galima panaudoti kaip vaistus.

Šio išradimo autoriai mano, kad renin-angiotenzininės sistemos reguliavimui ir gydymui susijusių su šia sistema ligų su kraujotakos sutrikimais, tai yra tokių ligų, kaip hipertonija, širdies ligos (pavyzdžiui, kardiomegalija, širdies nepakankamumas, infarktai ir pan.) šokai, insultas ir pan., būtina naudoti junginius, pasižyminčius dideliu antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenzino II receptorių ir junginius, ir yra stiprūs ir ilgai veikiantys angiotenzino II inhibitoriai, naudojant peroralinį įvedimą. Minėtas tvirtinimas buvo pagrįstas intesyviais tyrimais, kuriuos atliko šio išradimo autoriai. Šių tyrimų pasėkoje buvo sėkmingai susintetinti nauji 2- pakeisti benzimidazolo (I) dariniai, pasižymintys dideliu antagonistiniu aktyvumu prieš angiotenzino II receptorių, taip pat turintys stiprų ir ilgalaikį poveikį, naudojant peroralinį įvedimą.

Šis išradimas skirtas benzimidazolo dariniams, kurių formulė (I):

(I) kurioje žiedas A yra benzeno žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti pakeistus R' grupėje; R¹ - yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio . 2 liekana; R - yra grupė galinti sudaryti anijoną, arba tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė tarp fenileno ir fenilo grupių, kurios ilgis 2 arba mažiau atomų; R' - yra karboksilas, jo esteris, jo amidas, arba grupė, galinti sudaryti anijoną arba tapti anijonu; Y yra -0-, -S-(O)_m- arba -N (R⁴)-, kur m yra sveikas skaičius, lygus 1 arba 2, o R⁴ yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė; ir n yra sveikas skaičius lygus 1 arba 2, arba jų farmaciškai tinkamos druskos.

Aprašyti junginiai yra nelauktai stiprūs angiotenzino antagonistai ir todėl gali būti sėkmingai panaudoti gydymui ligų, susijusių su kraujotakos sutrikimais, tokių kaip hipertonija, širdies-kraujagyslių ligos, šokai, inkstų nepakankamumas, nefritai ir panašiai.

Kitas šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra efektyvus benzimidazolo darinio (formulės (I) kiekis ir farmaciškai tinkamas nešiklis, ir kurie gali būti panaudoti, kaip vaistai gydymui ligų, susijusių su kraujotakos sutrikimais, tokių kaip hipertonija, širdies-kraujagyslių ligos, šokai, inkstų nepakankamumas, nefritai ir panašiai. Šis išradimas taip pat skirtas minėtų junginių ir kompozicijų gavimo būdui.

Be to, šis išradimas skirtas anksčiau minėtų kraujotakos sistemos ligų gydymui, įvedant į organizmui efektyvų benzimidazolo, kurio formulė (I) darinių kiekį arba farmacinę kompoziciją, kurios sudėtyje yra šie junginiai.

Fig. 1 pavaizduota rentgeno spindulių išsklaidymo diagrama, gauta 1 eksperimentiniame pavyzdyje.

Fig. 2 pavaizduota IR spektro diagrama, gauta 1 eksperimentiniame pavyzdyje.

Fig. 3 pavaizduota diagrama, gauta 1 eksperimentiniame pavyzdyje, panaudojant diferencinę skleidimo kalorimetriją.

Išradimas skirtas benzimidazolo (I) dariniams ir jų farmaciškai tinkamoms druskoms, kurios pasižymi dideliu angiotenziną II inhibuojančiu aktyvumu ir gali būti naudojami gydymui ligų, susijusių su kraujotakos sistemos sutrikimais, tokių kaip hipertoninės ligos, širdies-kraujagyslių ligos, šokai, nefritai ir pan., taip pat naudojant sudaryti farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra benzimidazolo (formulė I) darinių efektyvus kiekis derinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu ir skirtoms anksčiau minėtų ligų gydymui, taip pat minėtų junginių ir kompozicijų gavimo būdui.

Svarbiai šio išradimo junginių grupei priklauso junginiai, kurių formulė (I’’):

kurioje A yra benzolo žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti grupei R' pakaitus; R¹ yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana; R yra grupė, galinti sudaryti anijoną, arba grupė galinti tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė, kurios ilgis yra du arba mažiau atomų, esančių tarp fenileno ir fenilo grupių; R' yra karboksilas arba jo esteris arba amidas; Y yra -0-, -S(0)_m- arba -N (R⁴)-, kur m yra sveikas skaičius lygus 0, 1, 2, o R vandenilis arba nebūtinai pakeista alkilo grupė; ir n yra sveikas skaičius lygus 1 arba 2; ir jų farmaciškai tinkamos druskos.

Anksčiau pateiktoje formulėje (I) angliavandenilio liekanos, pavaizduotos R¹, gali būti, pavyzdžiui, alkilas, alkenilas, alkinilas, cikloalkilas, arilas ir aralkilas. Iš jų tinkamiausi yra alkilas, alkenilas ir cikloalkilas.

Be to, alkilai, pavaizduoti R¹, yra žemesnės alkilo grupės, turinčios nuo 1 iki 2 anglies atomų ir gali turėti kaip tiesią, taip ir išsišakojusią grandinę, pavyzdžiui, tokie kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antrinis butilas, tbutilas, pentilas, i-pentilas, heksilas, heptilas, oktilas ir t.t.

Alkenilai pavaizduoti R¹ yra žemesnės alkenilo grupės, turinčios tiesią arba išsišakojusią grandinę, turinčios nuo 2 iki 8 anglies atomus, pavyzdžiui, tokie, kaip vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3-butenilas, izobutenilas, oktenilas ir t.t.

Alkinilai, pavaizduoti R¹ yra žemesnės alkinilo grupės su tiesia arba išsišakojusia grandine, turinčia nuo 2 iki 8 anglies atomų, pavyzdžiui, tokios, kaip etinilas, 2-propinilas, 2-butinilas, 2-pentinilas, 2-oktinilas ir t .t.

Cikloalkilai, pavaziduoti R¹, yra žemesnės cikloalkilo grupės, turinčios nuo 3 iki 6 anglies atomų, pavyzdžiui, tokios kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir t.t.

Aukščiau minėti alkilai, alkenilai, alkinilai, cikloalkilai, gali būti pakeisti hidroksilu, nebūtinai pakeista amino grupe (pavyzdžiui, amino, metilamino ir pan.), halogenais, žemesne (C₄_₄) alkoksi-grupe ir pan.

Aralkilais, pavaizduotais R¹, gali, pavyzdžiui, būti fenilas-žemesnis (Οχ_₄) alkilas, toks kaip benzilas, fenetilas ir pan.; kartu minėti aralkilai gali būti pakeisti, pavyzdžiui, halogenais (F, Cl, Br ir 1.1.) nitro, žemesne (Ο₄.₄) alkoksi (metoksi, etoksi ir pan.)grupe; žemesne (C_x_₄) alkilo (metilo, etilo ir pan.)grupe; arba analogiškomis grupėmis, esančiomis Įvairiose benzeno žiedo padėtyse.

Arilo grupės, pavaizduotos R¹, pavyzdžiu gali būti fenilas arba pakeistomis, pavyzdžiui, halogenais (F, Cl, Br ir pan.), nitro, žemesne (C₁.₄) alkoksi-grupe, tokia, kaip metoksi, etoksi ir pan.), žemesne C₍₁_₄₎alkilo grupe (tokia kaip metilas, etilas ir pan.) arba analogiškomis grupėmis, esančiomis įvairiose benzeno žiedo padėtyse.

Iš aukščiau minėtų grupių, pavaizduotų R¹, tinkamiausios yra pasirinktinai pakeistos alkilo arba alkenilo grupės: (pavyzdžiui, žemesnės (Cx_₅) alkilo ir žemesnės (C₂_₅) alkenilo grupės, nebūtinai pakeistos hidroksilo grupe, amino grupe, halogenais arba žemesne (Cx-₄) alkoksi-grupe) .

Grupių, kurios gali sudaryti anijoną arba tapti anijonu, ir kurios formulėje yra pavaizduotos R pavyzdžiais yra karboksilas, tetrazolilas, trifluormetansulfonamidas (-NHSO₂CF₃) , fosforo rūgštis, sulforūgštis, ciano, žemesnis (C₁_₄) alkoskikarbonilas ir pan. Minėtos grupės gali būti pakeistos, pavyzdžiui, pasirinktinai žemesne alkilo grupe (tokia, kaip žemesnis (Cx_₄) alkoksimetilas, nebūtinai pakeistas arilmetilas ir pan.) arba acilo grupe (tokia kaip žemesnis (C₂_₅) alkanoilas, nebūtinai pakeistas benzoilas ir pan.). Minėtos grupės gali būti grupėmis, galinčiomis sudaryti anijonus arba atitinkamose cheminėse, biologinėse -ir/arba fiziologinėse sąlygose pačios gali tapti anijonais (pavyzdžiui, vykstant in vivo - reakcijai, tokiai, kaip oksidacijos-redukcijos reakcija arba fermentų katalizuojama hidrolizė).

Junginiai, kuriuose R² yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba tapti juo, vykstant cheminėms reakcijoms (tokioms, kaip oksidacija, redukcija arba hidrolizė) [ Pavyzdžiui, nebūtinai pakeista tetrazolilo grupe (pavyzdžiui, grupe, kurios formulė:

kur R yra metilas, trifenilmetilas, 2-tetrahidropiranilas, tret-butilas, metoksimetilas, etoksimetilas, arba nebūtinai pakeistos benzilu, tokiu, kaip pmetoksibenzilas, p-nitrobenzilas) , ciano ir pan.] gali būti naudojami, kaip sintetiniai tarpiniai junginiai.

Iš aukščiau minėtų grupių, pavaizduotų R², tinkamiausios yra tetrazolilo grupės, pasirinktinai pakeistos žemesniu alkilu arba alcilu; karboksilo grupės, pasirinktinai pakeistos alkilu; ir trifluormetansulfono rūgšties amidas.

Karboksilo, jo esterių ir jo amidų pavaizduotų R' pavyzdžiai yra grupės, kurių formulė: -CO-D’, kur D’ yra hidroksilas, pasirinktinai pakeistas amino grupe (pavyzdžiui, amino N - žemesniu (C_x_₄) alkilaminu, N,Ndi žemesniu (C_x_₄) alkilaminu ir 1.1., ir pasirinktinai pakeista alkoksi-grupe [ pavyzdžiui, žemesne (C^g) alkoski-grupe, pasirinktinai pakeista hidroksilu; pasirinktinai pakeista amino grupe (pavyzdžiui, aminu, dimetilaminu, dietilaminu, piperidinu, morfolinu ir t.t.), halogenu, žemesne (Ο₇_₆) alkoksi-grupe, žemesne (Οχ,β) alkiltio arba pasirinktinai pakeistu dioksolenilu (pavyzdžiui, 3-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-ilu, ir pan.) alkilo dalyje; ir grupe, kurios formulė: -OCH(R⁷) OCOR⁸, kur R⁷ yra vandenilis, tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkilas su 1 arba 6 anglies atomais (pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, izopentilas, neopentilas ir pan.); arba cikloalkilas su 5 arba 7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.), o R yra tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkilas su 1 arba 6 anglies atomais (pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, antrinis butilas, t-butilas, n-heptilas, izopentilas, neopentilas ir pan.), tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkenilas, turintis nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3-butenilas, izobutenilas, oktenilas ir pan.), cikloalkilas su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.) žemesnis (C^₃) alkilas (pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, izopropilas ir pan.), kuris yra pakeistas pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamilu ir pan.), pasirinktinai pakeistas arilas (pavyzdžiui, fenilas, n-toluenas, naftilas ir pan.), tiesia arba išsišakojusia žemesne alkoksi-grupe su 1 arba 6 anglies atomais (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, antrinis-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi ir pan.), tiesi arba išsišakojusi žemesnė alkenilo-grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, aliloksi, izobuteniloksi ir pan.), cikloalkiloksi su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi ir pan.), žemesnė (C_x_₃) alkoksi (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, benziloksi, fenetiloksi, ciklopentilmetiloksi, cikloheksimetiloksi ir pan.), žemesnė (C₂.₃) alkeniloksi (pavyzdžiui, viniloksi, propeniloksi, aliloksi, izopropeniloksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamiloksi ir pan.), pasirinktinai pakeista ariloksigrupe (pavyzdžiui, fenoksi, n-nitrofenoksi, naftoksi ir pan.). Grupių, galinčių sudaryti anijoną arba grupių, galinčių tapti anijonu pavyzdžiais pavaizduotų R' yra, pavyzdžiui, tetrazolilo grupės pasirinktinai apsaugotos pasirinktinai pakeistais žemesniais alkilais, tokiais kaip žemesnis (C_x_₄) alkilas ir žemesnis (C_x_₄) alkoksižemesnis (C_x_₄) alkilas arba acilas, toks, kaip žemesnis (C₂-₅) alkanoilas; ir nebūtinai oakeistas benzoilas, trifluormetansulfonamilas, fosforo rūgštis, sulforūgštis ir pan. Pakaitų R¹ pavyzdžiais yra -COOH ir jų druskos -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, privaloiloksimetoksikarbonilas, 1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etoksikarbonilas, 1(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksikarbonilas, 5-metil-2-oksi-l,3-dioksolen-4-ilmetiloksikarbonilas, acetoksimetiloksikarbonilas, propioniloksimetoksikarbonilas, n-butiriloksimetoksikarbonilas, izobutiriloksimetoksikarbonilas, 1-(etoksikarboniloksi)etoksikarbonilas, 1-(acetiloksi)etoksikarbonilas, 1(izobutiriloksi)etoksikarbonilas, cikloheksilkarboniloksimetoksikarbonilas, benziloksimetoksikarbonilas, einamiloksikarbonilas, ciklopentilkarboniloksimetoksikarbonilas ir pan. Minėtos grupės taip pat gali turėti savo sudėtyje grupes, galinčias sudaryti anijonus (pavyzdžiui, -COO-, jų darinius ir pan.) arba grupes, galinčias tapti anijonais, esant atitinkamoms cheminėms arba biologinėms ir/arba fiziologinėms sąlygoms (pavyzdžiui, in vivo-reakcijos, tokios kaip oksidacijos-redukcijos reakcija arba fermentais in vivo katalizuojama hidrolizė).

Benzolo žiedas A, kuris papildydamas grupę R’ gali turėti tokius pakaitus, tarp kurių halogenai (pavyzdžiui, F, Cl, Br ir t.t.); nitro; ciano; nebūtinai pakeistą amino grupę (pavyzdžiui, amino, Nžemesnė (C_x_₄) alkilamino tokią kaip metlamino ir etilamino, N,N-di-žemesnę (C_x_₄) alkilamino, tokią kaip dimetilamino ir dietilamino, N-arilamino, tokią kaip fenilamino ir naftilamino, N-aralkilamino, tokią kaip benzilamino ir naftilmetilamino, aliciklinę amino grupę, tokią, kaip morfolino, piperidino piperazino ir N-fenil-piperazino] , grupes, kurių formulė: -W- R¹³, kur W yra cheminės jungtys, -0-, -S-, arba -C-,

O o R¹³ yra vandenilis arba pasirinktinai žemesnė alkilo grupė (pavyzdžiui, žemesnis (C_x_₄) alkilas, pasirinktinai pakeistas hidroksilu, pasirinktinai pakeistas aminu (pavyzdžiui, aminu, dimetilaminu, dietilaminu, piperidinu, morfolinu ir pan.), halogenų arba žemesniu (C_x_₄) alkoksi ir pan.); grupės, kurių formulės: -(CH₂)_P-CO-D, kur D yra vandenilis, hidroksilas, pasirinktinai pakeista amino grupė (pavyzdžiui, amino, N-žemesnės (C_x_₄) alkilamino, N, N-di-žemesnės (C_x_₄) alkilamino ir pan.) arba pasirinktinai pakeista alkoksi (pavyzdžiui, žemesnė (C_x_₄) alkoksi-grupė, pasirinktinai pakeistu hidroksilu, pasirinktinai pakeista amino grupe (pavyzdžiui, aminu, dimetilaminu, dietilaminu, piperidinu, morfolinu ir pan.), halogenų, žemesne (C_x_₆) alkoksi grupe, žemesne (C_x_₆) alkilitio arba pasirinktinai pakeistu dioksolinilu (pavyzdžiui, 5-metil-2-okso-l,3dioksolen-4-il ir pan.) alkilo dalyje; ir grupės, kurių formulės: -OCH (R )OCOR , kur R yra vandenilis su tiesiu arba išsišakojusiu žemesniu alkilu, turinčiu 1-6 anglies atomus (pavyzdžiui, metilas, etilas, nLT 3246 B butenilas, cikloalkilas propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, tbutilas, n-pentilas, izopentilas, neopentilas ir pan.) arba cikloalkilas su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.), o R¹⁰ yra tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkilas su 1-6 anglies atomais (pavyzdžiui, metilas, etilas, npropilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, antrinis butilas, t-butilas, n-pentilas, izopentilas, izopentilas, neopentilas ir pan.), tiesus arba išsišakojęs žemesnis alkenilas, turintis nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3izobutenilas, oktenilas ir pan.), su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir pan.) žemesnis (0_τ_₃) alkilas (pavyzdžiui, metilas, etilas, npropilas, izopropilas ir pan.), kuris yra pakeistas pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, benzilu, p-chlorobenzilu, fenetilu, ciklopentilmetilu, cikloheksilmetilu ir pan.), žemesnis (C₂.₃) alkenilas (pavyzdžiui, vinilas, propenilas, alilas, izopropenilas ir pan.), kuris yra pakeistas pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamilas ir pan.), pasirinktinai pakeistas arilu (pavyzdžiui, fenilu, ptoluenu, naftilu ir pan.), tiesia arba išsišakojusia alkoksi-grupe su 1-6 anglies atomais (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, di-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi ir pan.), tiesia arba išsišakojusia žemesne alkeniloksi-grupe, turinčia nuo 2 iki 8 anglies atomų (pavyzdžiui, aliloksi, izobuteniloksi ir pan.), cikloalkiloksi su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi ir pan.) žemesne (C^) alkoksi (pavyzdžiui, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, benziloksi, fenetiloksi, ciklopentilmetiloksi, cikloheksilmetiloksi ir pan.), žemesnė (C₂-₃) alkeniloksi (pavyzdžiui, viniloksi, propeniloksi, alilkoksi, izopropeniloksi ir pan.), kuri yra pakeista pasirinktinai pakeistu arilu arba cikloalkilu su 5-7 anglies atomais (pavyzdžiui, cinamiloksi ir pan.) pasirinktinai pakeista ariloksigrupe (pavyzdžiui, feniloksi, pnitrofenoksi, naftoksi ir pan.), o p yra lygus 0 arba 1; tetrazolilas, pasirinktinai apsaugotas, pavyzdžiui, pasirinktinai pakeistu žemesniu alkilu (pavyzdžiui, žemesniu (C_x_^) alkoksimetilu, pasirinktinai pakeistu arilmetilu ir pan.) arba acilu (pavyzdžiui, žemesniu (C₂_₅) alkanoilu, pasirinktinai pakeistu benzoilu ir pan.); trifluormetansulfono rūgšties amidas, fosforo rūgštis; sulforūgštis ir pan.

Vienas arba du minėti pakaitai gali būti Įvairiose benzeno žiedo padėtyse. Jeigu žiede dalyvauja du pakaitai 4- ir -5 arba -5 ir -6 padėtyse, tai kartu jie gali sudaryti žiedą (pavyzdžiui, benzeną ir pan.). Minėti žiedai gali būti pakeisti grupėmis, analogiškomis žiedo A pakaitams.

X reiškia, kad mišrios fenileno ir fenilo grupės yra arba tiesiogiai tarpusavyje arba per jungiančią grupę susijusios su grandimi, susidedančia iš 2 arba mažiau atomų. Tarpine grupe gali būti bet kokia dvivalentė grandis, kurioje atomų, sudarančių tiesią grandį, skaičius yra lygus 1 arba 2; taip pat ši grupė gali turėti ir šoninę grandį. Minėtų tarpinių grupių pavyzdžiais gali būti žemesnis (C^J alkilenas, ' C ·. - O-, · S- N- C-N- O-C-, - S - C·, - C-C-,

I| I II I | III ^irP^an· o

Geriausiai, jeigu X yra cheminė jungtis tarp fenileno ir fenilo grupių.

Y reiškia, kad R¹ heteroatomo pagalba yra sujungtas 2 benzimidazolo padėtimis. Y pavyzdžiais yra -0-, -S· ra, kur m yra lygus 0, 1 arba 2; -N (R⁴)- kur R⁴ ra vandenilis, arba nebūtinai pakeista žemesne (· .4) alkilo grupė, ir pan., geriausiai -0-, -S- ir -NH-, o dar geriau -O- ir -S-, o ypač gerai -O- R¹ ir R⁴, kartu paimti su jais sujungtais atomais N, sudaro heterociklinį žiedą (pavyzdžiui, piperidino, morfolino ir pan.).

Jeigu R¹ yra lygus H, tai junginiai, kurių formulė (I) [ Junginiai (I)] , gali egzistuoti dvejose tautomerinėse formose.

Jeigu šio išradimo junginiai turi kelis asimetriškus anglies atomus, tai jie gali egzistuoti keliose stereocheminėse formose. Šis išradimas taip pat apima izomerų mišinius ir stereoizomerus. Išradimas apima geometrinius izomerus, sukimosi izomerus, enantiomerus, racematus ir diastereomerus.

Šio išradimo junginiai gali egzistuoti pro-vaistų pavidale, kur R’ yra karboksilas arba iš jo kilęs anij onas.

Tarp junginių, pateiktų formule (I) tinkamiausi junginiai yra tie, kurių formulė (I')

R

kurioje R' yra žemesnis (Cy_₅) alkilas, pasirinktinai pakeistas hidroksilu, aminu, halogenu arba žemesne (C_X-₄) alkoksi-grupe (tarp kitų, žemesniu (C₂-₃) alkilu; R' yra -CO-D', kur D' yra hidroksilas, aminas, N-žemesnis (C_x_ ₄) alkilaminas, N,N-di-žemesnis (C_x_₄) alkilaminas arba žemesnis (C_x.₄) alkoksi, pasirinktinai pakeistas hidroksilu; aminas, halogenas, žemesnis (C_x_₄) alkoksi, žemesnis (C₂.₆) alkanoiloksi (pavyzdžiui, acetiloksi, pivaloiloksi ir pan.), arba 1-žemesnis C₍₁.₆₎alkoksikarboniloksi (pavyzdžiui, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, cikloheksiloksikarboniloksi ir pan.) alkilo dalyje; arba tetrazolilas pasirinktinai apsaugotas pasirinktinai pakeistu žemesniu (C_x_₄) alkilu arba acilo grupe (pavyzdžiui, žemesniu (C₂_₅) alkanoilu, benzoilu ir pan.); R² yra tetrazolilas pasirinktinai apsaugotas pasirinktinai pakeistu žemesniu (C^) alkilu (pavyzdžiui, metilu, trifenilmetilu, tritilu, metoksimetilu, etoksimetilu, p-metoksibenzilu, p-nitrobenzilu ir pan.) arba acilas (pavyzdžiui, žemesnis (C₂_₅) alkanoilas, benzoilas ir pan.), arba karboksilas, pasirinktinai apsaugotas pasirinktinai pakeistu žemesniu (Ci-₄) alkilu (pavyzdžiui, metilu, trifenilmetilu, tritilu, metoksimetilu, etoksimetilu, pmetoksibenzilu, p-nitrobenzilu ir pan.); R yra vandenilis, halogenas, žemesnis (C_x_₄) alkilas, žemesnis (C_x_₄) alkoksi, nitro arba -CO- D, kur D yra hidroksilas arba žemesnis (C_x_₂) alkoksi pasirinktinai pakeistas hidroksilu, žemesniu (C_x_₄) alkoksi, žemesniu (C₂.₆) alkanoiloksi (pavyzdžiui, acetiloksi, pivaloiloksi ir pan.) arba 1- žemesniu (C_x_₆) alkoksikarboniloksi (pavyzdžiui, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, cikloheksiloksikarboniloksi ir pan.) alkilo dalyje; arba amino grupė, pasirinktinai pakeista žemesniu (C_x_₄) alkilu (pavyzdžiui, vandeniliu, žemesniu (C_V4) alkilu arba halogenu, o dar geriau vandeniliu) ; Y yra -0-, -S-, arba -N (R⁴)- kur R⁴ yra vandenilis arba žemesnis (C_x_₄) alkilas; arba jo farmaciškai tinkamos druskos.

Junginiai (I) gali būti gaunami naudojant reakcijas, parodytas žemiau pateiktose schemose.

Schema A

R¹

II kur R¹, R², R', X, Y ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o Z yra halogenas.

Schema B

(CH

N.

'N

N^NH

Ib kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema C

·>

COOH

.®I >-y· 'N

-R*

Id

kur R¹, R', A,	X,	Y ir n turi
reikšmes, ir R⁵	yra	pasirinktinai
(Cg.^) alkilu.

aukščiau nurodytas pakeistas žemesniu

Schema D

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema E

If kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

LTS 6 B

IV

Schema G

-> i®£ />“SH

R²

Ih kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema H

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema I

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema I

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema J

Ij

Ik kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema K

kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema L

Ip kur A, R, R¹, X, Y ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R⁶ yra žemesnis (C_x_₆) alkilas, pasirinktinai pakeistas žemesne (C₂.₆) alkanoiloksigrupe, 1žemesne (C^J alkoksikarboniloksi-grupe arba R' skirta grupe.

Reakcija, pavaizduota schemoje A, yra alkilinimas, naudojant alkilinimo agentą, ir dalyvaujant bazei. Vienai junginio (II) molinei daliai yra naudojama 1-3 M bazės ir 1-3 M alkilinančio agento. Paprastai reakcija vykdoma tirpikliuose, tokiuose, kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, acetonitrilas, acetonas, etilmetilketonas ir pan. gali būti natrio hidridas, kalio t-butoksidas, natrio karbonatas ir agentų pavyzdžiais gali būti tetrahidrofuranas, Bazių pavyzdžiais karbonatas, kalio pan. Alkilinančių halogenidai (pavyzdžiui, chloridai, bromidai, jodidai ir pan.), pakeisti sulforūgšties esteriai (pavyzdžiui, toluensulforūgšties esteriai ir pan.). Reakcijos sąlygos gali būti keičiamos priklausomai nuo bazės ir alkilinimo agento derinių. Geriausiai, kada reakcija vykdoma nuo 1 iki 10 valandų, nuo atšaldymo ledu iki kambario temperatūros.

Minėtoje alkilinimo reakcijoje dviejų izomerų (I) ir (I’ ) mišinys gali būti gautas santykiu, priklausančiu nuo alkilinamojo atomo N padėties. Todėl, kad gautų junginių (I) ir (1' ) santykis kinta priklausomai nuo reakcijos sąlygų ir pakaitų benzimidazolo žiede, tai šie du junginiai gali būti lengvai gaunami kaip gryni produktai, naudojant standartinę atskyrimo ir/arba valymo techniką (pavyzdžiui, kristalizaciją, chromotografiją kolonėlėje ir pan.).

Kaip parodyta schemoje B - nitrilo junginys (la) reaguoja su įvairiais azidais, sudarydamas tetrazolio junginius (Id) . 1-5 M azido sunaudojama 1 M junginio (Ia). Reakcija dažniausiai vykdoma tirpikliuose, tokiuose, kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, toluenas, benzenas ir pan. Azidų pavyzdžiai yra trialkilo azidas (pavyzdžiui, trimetilo azidas, tributilo azidas, trifenilo azidas ir pan.), vandenilio azidas ir jo amonio druskos ir t.t. Naudojant alavo organinio junginio azidą, junginiui (Ia) tenka 1-4 M azido, ir minėta reakcija vyksta 1-4 dienas toluene arba benzene šildant inde su grįžtamuoju šaldytuvu.

Naudojant vandenilio azidą arba jo amonio druskas, junginiui (Ia) tenka 1-5 M natrio azido ir amonio chlorido ir triamino (pavyzdžiui, trietilamino, tributilamino ir pan.), o reakcija vykdoma dimetilformamide 100°C-120°C temperatūroje 1-4 dienas. Reakcijos palengvinimui, jos vykdymo metu geriausia įdėti atitinkamą kieki natrio azido ir amonio chlorido. Šiuo atveju, įdedant atitinkamų azido junginio frakcijų, kai kada pastebimas išeigos padidėjimas.

Kaip pavaizduota schemoje C, esteris (Ic), dalyvaujant šarmui, hidrolizuojamas, ko pasėkoje gaunama karboksilino rūgštis (Id) . Minėta reakcija paprastai vykdoma tirpiklyje, tokiame kaip vandeninis alkoholis (pavyzdžiui, etanolis, metanolis, etilenglikolio monometilo eteris ir pan.), naudojant 1 M junginio (Ic) 1-3 M šarmo. Šarmo pavyzdžiais gali būti natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir pan. Minėta reakcija vykdoma nuo 1 iki 10 valandų 100°C temperatūroje, o geriausiai 2-5 valandas tirpiklio virimo temperatūroje.

Kaip pavaizduota schemoje D 2-alkoksi darinys (Ie) yra gaunamas, reaguojant fenilendiaminui (IV) ir alkilortokarbonatui. Reakcija vykdoma dalyvaujant rūgščiai ir naudojant 1 M junginio (IV) 1-3 M alkilotokarbonato. Minėtų alkilokarbonatų pavyzdžiais yra metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo ir pan. ortokarbonatai. O, pavyzdžiui, panaudojant acto rūgštį arba ptoluensulforūgštį, pagreitinama reakcija ir padidinama gautų junginių su uždaru žiedu išeiga. Tirpikliais gali būti panaudojami halogeninti angliavandeniliai ir eteriai, bet paprastai reakcija vykdoma be tirpiklio, kaip taisyklė reakcija vykdoma 1-5 valandas nuo 70 iki 100°C temperatūroje. Minėtoje reakcijoje gaunami dialkoksimino junginiai yra tarpiniai junginiai, kurie tuoj pat, dalyvaujant rūgščiai, yra panaudojami žiedo uždarymo reakcijoje, gaunant 2-alkoksi junginius (Ie).

Taip pat galima išskirti tarpinius reakcijos junginius, kurie po to panaudojami žiedo uždarymo reakcijoje, dalyvaujant rūgščiai ir susidarant 2-alkoksi junginiui (Ie) .

Schemoje E pavaizduota fenilendiamino junginių (IV) reakcija su įvairiais reagentais, gaunant 2-ketojunginius (arba 2-hidroksijunginius, (1 f). Minėtą reakciją vykdo, 1 M junginio (IV) naudodami nuo 1 iki 5 M karbonilinančio reagento (pavyzdžiui, karbamidą, dietilkarbonatą, bis (1-imidazollil) ketoną ir pan.) ir panaudodami, pavyzdžiui, haįogenintus angliavandenilius (tokius kaip metilenchloridas, chloroformas ir pan.), alkoholius (tokius, kaip metanolis, etanolis ir pan.) arba amidus (tokius, kaip dimetilformamidus, dimetilacetamidas ir pan.).

Schemoje F parodytas 2-hidroksi-junginio (lf) selektyvus O-alkilinimas, panaudojant Meerweino reagentą, ko pasėkoje gaunamas 2-alkoksi junginys (Ig) . Minėta reakcija vykdoma, panaudojant nuo 1 iki 3 M Meerweino reagento 1 M junginio (lf), taip pat kaip taisyklė, panaudojant haįogenintus angliavandenilius (pavyzdžiui, metilenchloridą, chloroformą ir pan.) ir eterius (pavyzdžiui, metilo eterį, etilo eteri ir pan.). Meerweino reagento pavyzdžiais tarp kitų yra trimetiloksonio fluorboratas (Me₃O⁺BF4’), tretiloksonio fluorboratas (Et3⁺BF4~) ir pan. Gaminant in situ geriausiai taikyti būdą, aprašytą literatūroje (H. Meerwein, Org.Syn. 46,113 ir 120 (1966). Reakcija geriausia vykdyti nuo 2 iki 20 valandų, nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.

Schemoje G pavaizduota fenilendiamino junginio (IV) reakcija su įvairiais reagentais organiniame tirpiklyje, gaunant 2-merkapto-junginį (Ih). 1 M fenilendiamino-junginio (IV) panaudoja 1-3 M tiokarboLT 3246 B nilinančio agento (pavyzdžiui, anglies disulfidą, tiokarbamidą, kalio ksantatą ir pan.) arba izotiocianatą (pavyzdžiui, metilizotiocianatą, etilizotiocianatą ir pan.). Reakcijos tirpikliais gali būti panaudojami alkoholiai (pavyzdžiui, metanolis, etanolis ir pan.), amidai (pavyzdžiui, dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir kiti) arba panašiai. Geriausia reakcija vykdyti nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, nuo 5 iki 20 valandų.

Schemoje H pavaizduotas 2-merkaptojunginio (Ih) alkilinimas, dalyvaujant organiniam, turinčiam bazę tirpikliui, gaunant alkiltio-junginį (Ii). Reakcija vykdoma 1 M junginio (Ih) panaudojant 1-3 M alkilinančio agento tirpiklyje, tokiame, kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, acetonitrilas, acetonas, etilmetilketonas, etanolis, metanolis ir vanduo. Baze gali būti natrio hidroksidas, kalio karbonatas, natrio karbonatas, natrio hidridas, kalio t-butoksidas, kalio hidroksidas ir pan. Alkilinančiu agentu gali būti, pavyzdžiui, halogenidas (toks, kaip metilo jodidas, etilo jodidas, propilo jodidas, butilo jodidas arba jų bromidas ir chloridas) . Minėtą reakcija paprastai vykdoma nuo atšaldymo ledu temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, be to, reakcijos sąlygos yra keičiamos, priklausomai nuo to, kokios naudojamos bazės, alkilinantys agentai ir tirpikliai.

Schemoje I pavaizduota fenilendiamino (IV) reakcija su izotiocianatu susidarant tiokarbamidui (V) , kuriam po to yra taikoma desulfurizacija-ciklizacij a, kad būtų gautas 2-pakeistas amino junginys (Ij). Minėta reakcija, panaudojant 1 M junginio (IV) 1-3 M izotiocianato, vykdoma tirpiklyje tokiame, kaip halogeninti angliavandeniliai (pavyzdžiui, chloroformas, metilenchloridas ir pan.), eteriai (pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, angliavandeniliai kiti), alkoholiai kiti), acetonitrilas, Reakcija gali vykti dioksanas ir kiti), (pavyzdžiui, benzenas, (pavyzdžiui, metanolis, aromatiniai toluenas ir etanolis ir dimetilformamidas ir pan. ir be tirpiklio. Minėtų izotiocianatų pavyzdžiai yra metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo izotiocianatai ir pan. Geriausia, kai reakciją vykdo 10-60 valandų, nuo kambario temperatūros iki 50°C. Desulfurizacija-ciklizacij a gali būti vykdoma žemiau aprašytu būdu.

Reakcija vykdoma halogenintuose angliavandeniliuose (pavyzdžiui, HgCl₂), panaudojant 1-3 M metalo halogenido (pavyzdžiui, HgCl₂) 1 M karbamido (V) , gauto aukščiau nurodytu būdu. Geriausia, kai reakcija vykdoma 3-10 valandų, nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros. Reakcija taip pat gali būti vykdoma, naudojant 1-3 M metilo jodido 1 M karbamido (V) alkoholyje (pavyzdžiui, metanolyje arba etanolyje), geriausiai 3-15 valandų, pradedant nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros.

Kaip parodyta Schemoje I', 2-halogenintas junginys gali būti lengvai gaunamas iš junginio (If), šio junginio reakcijos su Įvairiais nukleofiliniais reagentais, susidarant junginiui (I) . Minėta reakcija gali būti vykdoma standartiniu būdu (pavyzdžiui, D. Harrison, T.I. Ralph, J. Chem.Soc. 1965, 236. Junginys (If) reaguoja su halogeninančiu agentu (pavyzdžiui, fosforo oksichloridu, fosforo trichloridu ir pan.), susidarant 2-halogeno junginiui (V’), kuris reaguoja su įvairiais nukleofiliniais reagentais (pavyzdžiui, alkoholiais, merkaptanais, aminais ir pan.) atitinkamame organiniame tirpiklyje, susidarant junginiui (I). Reakcijos sąlygos gali būti keičiamos, priklausomai nuo nukleofilinio reagento panaudojimo. Geriausia, kai reakcijoje panaudojami alkoholiai, alkoholiatai (pavyzdžiui, natrio metoksidas, natrio etoksidas, natrio propoksidas ir pan.), susidarantys iš alkoholio ir metalinio natrio. Nukleofilinių reagentų tirpikliu gali būti panaudoti alkoholiai. 1 M junginio (V) paprastai naudoja 2-5 M alkoholiato. Reakciją geriausia vykdyti tirpiklio virimo temperatūroje apie 1-3 valandas. Reakcijoje su aminais 1 M junginio (V) panaudoja 3-10 M amino. Tirpikliu gali būti panaudojami alkoholiai, tačiau tada turi būti amino perteklius. Reakciją geriausia vykdyti 1-10 valandų, temperatūroje nuo tirpiklio virimo temperatūros iki 150°C. Reakcijoje su merkaptanais 1 M junginio (V) naudoja 2-5 M merkaptano. Geriausia, kai reakcija vykdoma, dalyvaujant 1-3 M bazės (pavyzdžiui, natrio karbonato, kalio karbonato ir pan.) 1 M junginio (IV). Tirpiklių pavyzdžiais yra acetonitrilas, alkoholiai, halogeninti angliavandeniliai (pavyzdžiui, chloroformas, dichloretanas ir pan.), eteriai (pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dioksanas ir pan.) arba amidai (pavyzdžiui, dimetilformamidas, dimetilacetamidas ir pan.). Reakciją geriausia vykdyti 1-5 valandas, temperatūroje nuo 50°C iki tirpiklio virimo temperatūros.

Schemoje I junginys (Ih) reaguoja su oksiduojančiu reagentu (pavyzdžiui, m-chlorperbenzoine rūgštimi ir pan.), susidarant suifoksidui arba sulfonio junginiui (Ih'), kurio reakcijos su įvairiais nukleofiliniais reagentais (pavyzdžiui, alkoholiais, aminais, merkaptanais ir pan.) dėka, gaunamas junginys (I). Junginio (Ih) oksidavimą iki sulfoksidinio arba sulfoninio junginio (Ih') geriausiai vykdyti tirpikliuose, tokiuose, kaip halogeninti angliavandeniliai (pavyzdžiui, dichlormetanas, chloroformas, chloretanas ir pan.), eteriai (pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, dioksanas ir kiti) ir pan. Minėtų oksiduojančių reagentų pavyzdžiais yra organinės perrūgštys, tokios, kaip m-chlorperbenzoinė rūgštis, N-halogensukcinimidai, pavyzdžiui, NLT 3246 B bromosukcinimidas ir oksiduojančio reagento nedideliu pertekliumi, pan. Paprastai, naudojamo kiekis yra lygus arba su palyginus su junginio (Ih) kiekiu. Sulfoksidas gali būti gaunamas, panaudojant 1 M oksiduojančio reagento, o sulfoninis junginys (Ih') panaudojant 2 M oksiduojančio agento. Reakciją geriausia vykdyti 3-10 valandų, nuo atšaldymo ledu temperatūros iki kambario temperatūros.

Junginio (Ih') reakcija, kurios dėka gaunamas junginys (I), vykdoma analogišku Schemoje 1' pavaizduotam būdui.

Schemoje J pavaizduotas karboksilo rūgšties (Ik) gavimas bazinio junginio (Ij) ir karbono rūgšties esterio hidrolizės būdu. Reakcija vykdoma, panaudojant 1-3 M šarmo 1 M junginio (Ij), paprastai tirpiklyje, tokiame, kaip vandeninis alkoholis (metanolis, etanolis, etilenglikolio monometilo eteris ir pan.). Minėtų šarmų pavyzdžiais gali būti natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir pan. Reakciją geriausia vykdyti ΙΙΟ valandų, nuo kambario temperatūros iki 100°C, o dar geriau 3-5 valandas tirpiklio virimo temperatūroje.

Schemoje K parodyta apsaugoto tetrazolinio darinio (II) apsaugos nuėmimas, gaunant junginį (Im). Minėtos apsaugos nuėmimo sąlygos priklauso nuo po to panaudojamos blokuotos grupės (R) . Jeigu R yra trifenilmetilas, 2tetrahidropiranilas, metoksimetilas, etoksimetilas arba kiti, tai reakcija vykdoma vandeniniame alkoholyje (pavyzdžiui, metanolyje, etanolyje ir pan.), turinčiame 0,5 N-2 N chloro vandenilio rūgšties arba acto rūgšties, 1-10 valandų kambario temperatūroje.

Schemoje L pavaizduotas junginio (lg) gavimas, tetrazolio grupės apsaugos būdu, dalyvaujant bazei, o po to karboksilo grupei, gaunant esterio junginį (lp) , po to sekančiu apsaugos grupės pašalinimu rūgščioje terpėje. Reakcijoje, kurioje iš junginio (ln) gaunamas junginys (lo), 1 M junginio (ln) naudojama nuo 1 iki 1,5 alkilinančio agento. Reakcijoje naudojamų tirpiklių pavyzdžiais yra halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip chloroformas, metilenchloridas ir etilenchloridas; eteriai, tokie kaip dioksanas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas, piridinas ir t.t. Bazių pavyzdžiais gali būti kalio karbonatas, natrio karbonatas, trietilaminas, piridinas ir t.t. Alkilinančių agentų pavyzdžiais gali būti halogenidai, tokie kaip trifenilmetilchloridas ir metoksimetilchloridas ir t.t. Kadangi reakcijos sąlygos kinta priklausomai nuo bazės ir alkilinančio agento derinio, tai reakciją geriausia vykdyti, naudojant trifenilmetilchloridą 1-3 valandas, nuo atšaldymo ledu temperatūros iki kambario temperatūros, metilenchloride, dalyvaujant trietilaminui. Reakcijoje, kurioje iš tokiu būdu gauto junginio (lo) gaunamas junginys (lp), 1 M junginio (lg) naudojama 1-3 M alkilinančio agento. Reakcijos tirpiklių pavyzdžiais yra amidai, tokie, kaip dimetilformamidas ir dimetilacetamidas, acetonitrilas, dimetilsulfoksidas, acetonas, etilmetilketonas ir 1.1. Bazių pavyzdžiais yra kalio karbonatas, natrio karbonatas, natrio hidridas, kalio t-butoksidas ir t.t. Minėtų alkilinančių agentų pavyzdžiais yra halogenidai, tokie kaip cikloheksilas 1-jodoetilkarbonatas, etil 1-jodoetilkarbonatas, pivailoksimetiljodidas ir t.t. Kadangi reakcijos sąlygos kinta priklausomai nuo bazės ir alkilinančio agento derinio, tai geriausia, kad junginio (lo) reakcija būtų vykdoma dimetilformamide (DMF), įdėjus alkilinančio agento, dalyvaujant kalio karbonatui, nuo 30 minučių iki 1 valandos kambario temperatūroj e.

Tokiu būdu gauto junginio (lp) apsaugos nuėmimo reakciją, geriausia vykdyti būdu, analogišku reakcijos (K) vykdymo būdui. Jeigu tetrazolio grupei blokavimo grupe naudojama tritilo grupė, tai reakciją geriausia vykdyti metanolyje arba etanolyje, įdedant 1N-HC1, nuo 30 minučių iki 1 valandos kambario temperatūroje.

Aukščiau aprašytų reakcijų (A)-(L) dėka, gauti produktai gali būti lengvai atskiriami ir/arba išvalomi standartiniais būdais, pavzydžiui, tokiais kaip tirpiklio išgarinimas, ekstrahavimas vandeniu arba organiniais tirpikliais, koncentravimas, neutralizavimas, kristalizacija, distiliacija, chromatografija kolonėlėje ir 1.1. Junginys (I), gautas Schemose (A)(L) aprašytų reakcijų dėka, gali būti atskirtas ir/arba išvalytas iš reakcijos mišinio standartiniais būdais, tokiais, kaip kristalizacija arba chromatografija kolonėlėje, siekiant gauti kristalų pavidalo produktus.

Junginiai, gauti Schemose (A)-(L) aprašytų reakcijų dėka, gali būti solvatai arba druskos, gaunamos iš farmaciškai arba fiziologiškai tinkamų rūgščių arba bazių. Tokių druskų pavyzdžiais yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis, kaip chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, jodo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis, fosforo rūgštis, taip pat su organinėmis rūgštimis, tokiomis, kaip acto rūgštis, oksalo rūgštis, gintaro rūgštis, citrinos rūgštis, askorbino rūgštis, pieno rūgštis, ptolueno rūgštis, metansulforūgštis, fumaro rūgštis, vyno rūgštis ir maleino rūgštis. Kitais druskų pavyzdžiais gali būti taip pat amonio druskos, šarminių metalų arba žemės šarminių metalų, tokių, kaip natris, kalis, kalcis arba magnis, druskos, arba druskos su organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, trialkilaminu, dibenzilaminu, etanolaminu, trietanolaminu, metilmorfolinu ir t.t.

Naudojant standartinius būdus, junginiai (I) gali būti gaunami kaip druskos su netoksiškomis, fiziologiškai arba farmaciškai tinkamomis rūgštimis ir bazėmis, pavyzdžiui, kaip druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokios, kaip hidrochloridas, sulfatas arba nitratas, ir priklausomai nuo junginio, kaip druskos su organinėmis rūgštimis, tokios, kaip acetatas, oksalatas, sukcinatas arba maleatas; šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio ir kalio druskos; arba žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip kalcio druskos.

Minėtų junginių (I) sintezei naudojami pradiniai junginiai (II) ir (IV), kurie gali būti gauti žemiau pateiktoje literatūroje aprašytais būdais arba analogiškais būdais, pavaizduotais žemiau pateiktose Schemose (M), (N), (O) ir (P).

(1) P.N. Preston, The chemistry of Heterocyclic Compounds, t. 40, P.N. Preston, John Wiley & Sons Ine., New York (1981), p. 1-286, (2) E.S. Schipper ir A.R. Day, Heterocyclic Compounds, t. 5, R.C. Elderfield, John Wiley & Sons Ine., New York (1965), p. 194-297, (3) N.J. Leonard, D.Y. Curtin, & K.M. Beck, J. Am. Chem.Soc. 69,2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973), (5) W.B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2,41 (1965), (6) A.M.E. Omar, Synthesis, 1974, 41, (7) d.J. Brown & R.K. Lynn, J. Chem.Soc. (Perkin I) , 1974, 349, (8) J.A. Van Allan & B.D. Deacon, Org.Syn., 30,56 (1950), (9) S.P. Singh, S.S. Parmar & B.R. Pandey, J.

Heterocycl. Chem., 14, 1093 (1977), (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, Yakugaku Zashi, 78, 1378 (1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Šato & K. Kuriyama, J. Chem.Soc., Perkin Trans. (1984), 2013, (12) D.R. Buckle ir kt., J. Med. Chem., 30,2216 (1987), (13) R.P. Gupta, C.A. Larroąuette & K.C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982), ir t.t.

Schema M

VI \ VII

CON,

IV kur R², R', A, X ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R³ yra žemesnė (C^^) alkilo grupė.

Schema M’

R

H,N-(CH,).-^^>—X-^> n· ((JH,).Illb

N0_;

R’

ί®Ί

H

NCOOR^; •NO:

NH NO, XII

OHC—©>“

R²

IV

NH,

NO:

X

IIIc l Z’C-(CH,)..₁Hy>-X-^>

9, ^HId ^νη-ο'-^ηω.,τ-^-χ-Ο j

'NH,

IV

3 kur R , R , R' , A, Z, X ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes.

Schemos M ir M' iliustruoja svarbių tarpinių junginių, naudojamų junginio (I) sintezei, gavimo būdą.

Šie junginiai gali būti gaunami aukščiau nurodytais būdais. Iš junginį (VI) Curtius reakcijos pagalba gaunama karbamino rūgštis (X), po to ji alkilinama, o po to redukuojant nitro junginius, gaunamas diamino junginys (IV) . Junginio (VI) persigrupavimo į junginį (X) reakcijoje gaunamas, turintis didelę išeigą junginys (X), vadovaujantis standartiniu Curtius pergrupavimo būdu: chloro anhidridas (VII) -> rūgšties azidas (VIII) —> izocianatas (IX) —» Junginys (X) . Junginys (VI) dažniausiai kaitinamas su difenilfosforilazidu (DPPA), dalyvaujant trietilaminui dimetilforma5 mide (DMF), ko pasėkoje, dėka azido rūgšties (VIII), susidaro izocianatas (IX), kuris vėliau reaguoja su alkoholiu, dėl ko galų gale susidaro junginys (X) , pasižymintis aukšta išeiga. Tokiu būdu gautas junginys (X) yra alkilinamas, būdu, analogišku schemoje A parodytam būdui, ir susidarant junginiui (XI) . Minėtoje reakcijoje reakcijos mišinį 4-6 valandas kaitina inde su grįžtamuoju šaldytuvu, dalyvaujant bazei, būtent kalio karbonatui acetonitrile. Junginį (XI) kaitina inde su grįžtamuoju šaldytuvu, alkoholyje, kurio sudėtyje yra mineralinė rūgštis (pavyzdžiui, druskos rūgštis, sieros rūgštis ir pan.) arba organinė rūgštis (trifluoracto rūgštis ir pan.) maždaug 1-2 valandas, ko pasėkoje gauna junginį (XII). Nitro junginio (XII) redukavimui į diamino junginį (IV) gali būti panaudoti įvairūs redukavimo agentai (pavyzdžiui, skeletinis nikelio katalizatorius, geležies chloridas ir pan.). Todėl geriausiai naudoti geležies chloridą ir hidrazinhidratą alkoholyje. Be to, junginys (IV) gali būti gaunamas ir kitais, skirtingais negu aukščiau paminėti, būdais.

Junginį (X') galima nusipirkti arba jis gali būti lengvai gaunamas jau žinomais būdais, geriausiai reakcijos su aminu (Illb) dėka, dalyvaujant bazei (pavyzdžiui, kalio karbonatui, natrio karbonatui, aminui ir pan.) organiniame tirpiklyje (pavyzdžiui, alkoholiuose, eteriuose, halogenintuose angliavandeniliuose, amiduose ir pan.) 5-20 valandų temperatūroje nuo tirpiklio iki 100°C.

Junginys (X), kuris gali būti gaunamas veikiant junginį (X) rūgštimi, kondensuojamas dehidratavimo sąlyLT 3246 B gomis, įskaitant azeotropinį vandens pašalinimą (arba dalyvaujant dehidratuojančiam agentui) organiniame tirpiklyje (pavyzdžiui, eteriuose, halogenintuose angliavandeniliuose, aromatiniuose angliavandeniliuose ir pan.) po to sekančia reakcija, su redukuojančiais reagentais (pavyzdžiui, NaC NBH₃ ir pan.), ko pasėkoje gaunamas junginys (XII). Minėta kondensacija dehidratavimo sąlygomis gali būti pagreitinta naudojant atitinkamus rūgščių arba bazių katalizatorius.

Junginys (X) reaguoja su chloro anhidridų (Illd), geriausiai, kai dalyvauja bazė (pavyzdžiui, piridinas, trietilaminas, dimetilaminopiridinas ir pan.) organiniame tirpiklyje (pavyzdžiui, halogenintuose angliavandeniliuose, piridine ir pan.) nuo 2 iki 20 valandų, temperatūroje nuo kambario temperatūros iki maždaug tirpiklio virimo temperatūros, ko pasėkoje susidaro amidas (XI) . Tokiu būdu gautas amidas (XI) reaguoja su redukciniu reagentu (pavyzdžiui, natrio aliumohidridu, bis (2-metoksietoksi) natrio aliumohidridu ir pan.) ir gaunamas diamino junginys (IV).

Schema N

R'

NH:

->

NH₂

XIV kur kiekviena grupė

* L®ly/-s—r¹

Ha

XIII turi aukščiau nurodytas reikšmes

Schema O

XIV [®I 7-or ^k S

Ilb kur kiekviena grupė turi aukščiau

Schema P nurodytas reikšmes

R'

XIV

IIc nurodytas reikšmes.

kur kiekviena grupė turi aukščiau

Iš pradinių junginių (III), junginį, kuriame n=l, tai yra junginį (Illa) galima nusipirkti arba jis gali būti lengvai gaunamas junginio (XV) halogenmetilinimo būdais, kurie yra aprašyti literatūroje, pavyzdžiui:

1) J.R. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N.M. Hali, H.S. Greenberg, M.M. Dolan, R.J. Feriauto, J. Med.Chem., 7,245 (1964),

2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M.M. Dolan, N.M. Hali, R.J. Feriauto, J. Med.Chem., 7,251 (1964),

3) H. Gilman, R.D. Gorsich, J. Am.Chem.Soc., 78,2217 (1956),

4) M. Orchin, E. Oscar Woolfolk, J.

122 (1945) ir taip toliau.

Am. Chem. Soc.,

XV

Schema Q

Illa kur kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes.

Junginį (Illa’) taip pat galima lengvai gauti būdu, kuris aprašytas L.N. Bridgen, L. Snyoler, J. Prol, Jr., J. Org.Chem., 54,1523, (1989), darbuose, kaip parodyta

Schemoje R su po to sekančiu halogeninimu (R¹²=Me) arba halogenmetilinimu (R¹²=H)

Schema R

kur R yra vandenilis arba metilas.

Iš pradinių junginių (III), junginys, kuriame n=2, tai yra junginys (Illb), gali būti gaunamas pagal Schemoje S parodytą reakciją.

Schema S

VTb kur kiekviena grupė gali turėti aukščiau nurodytas reikšmes.

Tokiu būdu gauti junginiai ir grupės yra mažiau toksiškos ir yra stiprūs kraujagysles siaurinančio ir hipertensyviai veikiančio angiotenzino II inhibitoriai, kurie gali būti panaudoti kaip vaistai gyvulių, dažniausiai žinduolių (pavyzdžiui, žmonių, šunų, triušių, kiaulių, žiurkių ir t.t.), ne tik hipertenzijos, bet ir ligų, susijusių su kraujotakos pažeidimais, tokių kaip širdies nepakankamumas (širdies hipertrofija, infarktas ir pan.), šokų, insulto, nefropatijos ir nefritų gydymui. Junginiai (I) ir jų druskos, gautos pagal šį išradimą, yra stiprūs kraujagysles siaurinančio ir hipertensyviai veikiančio angiotenzino II inhibitoriai ir todėl pasižymi hipotensyviu aktyvumu, įvedant jį gyvuliams, ypač žinduoliams (pavyzdžiui, žmogui, šunims, kiaulėms, triušiams, kiaulėms, žiurkėms ir pan.). Be to, junginiai (I) ir jų druskos yra ypač mažai toksiškos ir todėl yra ypač kliniškai vertingi vaistai ne tik hipertenzijai, bet ir širdies-kraujagyslių sistemos ligoms, tokioms, kaip širdies ir smegenų funkcijų pažeidimai, šokai, inkstų nepakankamumas, nefritai ir 1.1, gydyti.

Terapijos tikslais junginiai (I) ir jų druskos gali būti įvedamos peroraliniu, parenteraliniu, rektaliniu būdu, inhaliacijos būdu arba išoriniu būdu, kaip farmacinės kompozicijos arba preparatai (pavyzdžiui, milteliai, granulės, tabletės, žirneliai, kapsulės, tirpalai, sirupai, emulsijos, eliksyrai, suspensijos, tirpalai injekcijoms ir pan.), kurių sudėtyje yra bent vienas atskirai paimtas junginys arba mišinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu, adjuvantais, užpildais ir/arba skiedikliais. Minėtos farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos vadovaujantis atitinkamais farmacinės technikos standartais. Aprašyme naudojamas terminas parenteralinis įvedimas reiškia injekcijas po oda, injekcijas į veną, injekcijas į raumenis, injekcijas į pilvą arba įvedimą infuzijos būdu. Preparatai injekcijai, pavyzdžiui, sterilios vandens arba aliejaus suspensijos gali būti pagamintos standartiniu būdu, naudojant atitinkamus disperguojančius arba drėkstančius ir suspenduojančius agentus. Sterilūs injekuojami preparatai taip pat gali būti pagaminti kaip sterilūs injekcijų tirpalai arba suspensijos injekcijoms netoksiškame parenteraliai tinkamame skiediklyje arba tirpiklyje, pavyzdžiui, kaip tirpalas vandenyje. Tinkamais užpildais ir skiedikliais gali būti naudojamas vanduo, Ringerio tirpalas, natrio chlorido izotoninis tirpalas. Be to, suspenduojančios terpės gali būti sterilūs riebūs aliejai. Šiems tikslams gali būti panaudoti bet kokie riebūs aliejai arba riebios rūgštys, tarp kurių natūralūs, sintetiniai ir pusiausintetiniai riebūs aliejai arba rūgštys, ir natūralūs, sintetiniai arba pusiausintetiniai mono-, di-, arba trigliceridai.

Supozitoriai, skirti rektaliniam vaistinių medžiagų įvedimui gali būti gaunami, sumaišant aktyvų komponentą su atitinkamu neerzinančiu užpildu, tokiu, kaip kakao aliejus ir polietilenglikolis, kurie kambario temperatūroje yra kieti, o įvedus juos į tiesiąją žarną, išsilydo iki skystos būsenos, tuo pačiu išlaisvindami vaistines medžiagas. Kietomis vienkartinėmis vaistų formomis, tinkančiomis peroraliniam įvedimui gali būti naudojami preparatai, miltelių, granulių, tablečių, žirnelių ir kapsulių pavidale. Minėtose kietose dozuotose formose aktyvus komponentas gali dalyvauti, kaip mišinys, bent su vienu priedu, tokiu, kaip sacharozė, laktozė, celiuliozė, manitas, maltitas, dekstranas, krakmolas, agarai, alginatai, chitinai, chitozanai, pektinai, tragakanto lipai, gumiarabikas, želatinas, kolagenai, kazeinas, albuminas ir sintetiniai arba pusiausintetiniai polimerai arba gliceridai. Minėtos dozuotos vaistų formos gali turėti savo sudėtyje šalia inertinių skiediklių ir kitus priedus, tokius, kaip tepalų agentus, pavyzdžiui, magnio stearatą; konservantus, pavyzdžiui, tokius, kaip parabanai ir sorbino rūgštis; antioksidantus, pavyzdžiui, askorbino rūgštis, α-tokoferolas ir cisternas; dezintegruojantys agentai, surišantys buferiai, saldinantys agentai, aromatizatoriai ir vėdintojai. Be to, tabletės ir žirneliai gali būti padengtu paviršiumi. Skystos dozuotos formos, skirtos peroraliniam įvedimui, gali būti pagamintos kaip farmaciškai tinkamos emulsijos, sirupai, eliksyrai, suspensijos ir tirpalai, kurių sudėtyje yra tirpikliai, paprastai naudojami farmacijoje, tokie, kaip vanduo.

Konkreti kiekvieno paciento dozė priklauso nuo daugelio faktorių, pavyzdžiui, tokių, kaip konkretaus junginio aktyvumas, amžius, kūno svoris, sveikatos stovis, lytis ir paciento mityba, įvedimo būdas ir laikas, įvedimo greitis, vaistinių medžiagų derinys ir ligos sunkumas. Dozė gali kisti priklausomai nuo konkretaus susirgimo, simptomų, įvedimo būdo ir konkretaus paciento, bet iš esmės geriausia dozė dienai yra 1-50 mg peroraliniam įvedimui arba 1-30 mg injekcijai į veną, ir gali būti įvedama iš karto arba paskirstoma per 2-3 kartus suaugusiam organizmui. Pavyzdžiui, gydant suaugusį žmogų nuo hipertenzijos, geriausia įvesti aktyvų ingredientą 10-100 mg per dieną peroraliniu būdu, ir apie 5-50 mg per dieną suleidžiant į veną. Aktyvų ingredientą geriausia įvesti lygiomis dozėmis 2 arba 3 kartus per dieną. Žemiau pateikti pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą, tačiau neapriboja galimo jo pritaikymo varijantų.

Pavyzdžiai

Žemiau pateikti kompozicijų sudarymo pavyzdžiai, darbo pavyzdžiai, eksperimentiniai pavyzdžiai ir palyginamieji pavyzdžiai išsamiau iliustruoja šį išradimą, tačiau tuo pačiu galimi variantai ir modifikacijos šio išradimo Įgyvendinimo ribose.

Šio išradimo aprašyme naudojamos tokios abreviatūros:

Me: metilas; Et: etilas; Tet: tetrazolilas; cycl:

ciklo-; Pr: propilas; Bu: butilas; Pen: pentilas; Hex: heksilas; Hep: heptilas; Ph: fenilas; DMF:

dimetilformamidas; THF: tetrahidrofuranas;

Kompozicijų pavyzdžiai

Jeigu junginys (I) naudojamas kaip vaistas kraujotakos sutrikimų, tokių, kaip širdies-kraujagyslių ligos, šokai, inkstų ligos ir pan. gydymui, tai jis gali būti įvedamas šių preparatų pavidalu:

1. Kapsulės:

(1) (2-etoksi-l-[ [ 2'-(IH-tetrazol-5-il)bifenil4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis 10 mg (2) Laktozė 90 mg (3) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 70 mg (4) Magnio stearatas 10 mg

Viena kapsulė 180 mg

Komponentus (1), (2), (3) ir pusę (4) sumaišo ir granuliuoja. 1 gautas granules sudeda likusią pusę komponento (4) ir visą mišinį patalpina i želatino kapsulę.

2. Tabletės (1) (2-etoksi-l-[ [ 2-(IH-tetrazol-5-il)bifenil4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis 10 mg (2) Laktozė 35 mg (3) Kukurūzų krakmolas 150 mg (4) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 30 mg (5) Magnio stearatas 5 mg

Viena tabletė 230 mg

Komponentus (1), (2), (3), du trečdalius komponento (4), ir pusę komponento (5) sumaišo ir granuliuoja. Į gautas granules sudeda likusias komponentų (4) ir (5) dalis ir granules supresuoja.

3. Injekcijos (1) 2-metil-l-[ [ 2’- (IH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties dinatrio druska 10 mg (2) Inozitas 100 mg (3) Benzilo alkoholis 20 mg

Viena ampulė 130 mg

Komponentus (1), (2), (3) ištirpdo distiliuotame vandenyje injekcijoms, ko pasėkoje gauna 2 ml tirpalo, kuriuo pripildo ampules. Tirpalas ruošiamas steriliose sąlygose.

4. Kapsulės:

(1) (1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil2etoksi-l-[ [ 2'-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-) karboksilatas 10 mg (2) Laktozė 90 mg (3) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 70 mg (4) Magnio stearatas 10 mg

Viena kapsulė 180 mg

Komponentus (1), (2), (3) ir pusę (4) sumaišo ir granuliuoja. Į gautas granules sudeda likusią pusę komponento (4) ir visą mišiną patalpina ą želatino kapsulę.

5. Tabletės (1) 1- (cikloheksiloksikarboniloksi)etil2etoksi-l-[ [ 2-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas 10 mg (2) Laktozė 35 mg (3) Kukurūzų krakmolas 150 mg (4) Smulkiai sumalta kristalinė celiuliozė 30 mg (5) Magnio stearatas 5 mg

Viena tabletė 230 mg

3. Injekcijos (1) 2-etoksi-l-[ [ 2-' (IH-tetrazol-5-)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties dinatrio druska (2) Inozitas (3) Benzilo alkoholis mg 100 mg mg 130 mg

Viena ampulė

palyginamasis pavyzdys

2- Propoksibenziimidazolas.

Į o-fenilendiamino (2 g) tirpalą propilortokarbonate (5 ml) įpylė acto rūgšties (1,1 ml) ir gautą tirpalą maišė 3 valandas 80°C temperatūroje. Į reakcijos mišinį Įdėjo etilacetato ir tirpalą perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu, po to išdžiovino natrio sulfatu ir koncentravo iki sausumo. Koncentratą išvalė, naudodami chromotografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę minėtą produktą iš etilacetato ir benzeno mišinio, gavo bespalvius kristalus (1,54 g, 47%) lydymosi temperatūra: 163164°C.

palyginamasis pavyzdys

Etil 2-karboksi-3-nitrobenzoatas.

3- nitroftalio rūgšties (35 g) mišinį etanolyje (300 ml) , turinčiame koncentruotos sieros rūgšties, (20 ml) 24 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklį išgarino vakuume, o liekaną išpylė į šaltą vandenį (700 ml) . Mišinį ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir suplakė su kalio karbonato vandeniniu tirpalu. Vandeninį sluoksnį parūgštino druskos rūgštimi ir gautą mišinį ekstrahavo metilenchloridu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino, o tirpiklį išgarino. Gautą kietą produktą (29 g, 74%) panaudojo neišvalytą sekančioje reakcijoje.

^XH-BMR(90MHz, CDC1₃)5; 1,43(3H,t) , 4,47(2H,q),7,70(1H,t) ,8,40 (2H,d) , 9, 87 (lH,d s) .

R(Nuj olas)cm ¹: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.

salyginamasis pavyzdys

Eti?-2-t-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoatas (26 g Mišinį kokybiškas) lašino į

2-karb..si-3-nitrooenzoato (23,9 g) ir tionilchlorido (12 ml) mišin jenzole (150 ml) 3 valandas šildė kolboje su e,_ _zuamuoju šaldytuvu. Po to rea kcijos mišinį koncentravo iki sausumo. Gautą chloranhidridą ištirpdė metilenchloride (20 ml). natrio azido (9,75 g) mišinį dimetilformamide (20 ml), kartu energingai maišydami. Reakcijos mišinį išpylė į eterio mišinį heksane (3:1, 200 ml) ir į vandenį (250 ml) , kad būtų galima atskirti du sluoksnius. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išgarino tirpiklį. Liekaną ištirpdė t-butanole (200 ml) , ir mišinį maišydami palaipsniui kaitino, o po to šį mišinį 2 valandas šildė su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo vakuume ir gavo aliejinį produktą (30 g).

¹H-BMR (90MHz,CDCl₃)5:l, 40 (3H, t) , 1,53 (9H, s) , 4,43 (2H, kv.),7,23(1H,t),8,03-8,27(2H,m),9,70(1H,br s).

IR(grynas)cm'¹:3320,2980,1740, 1585, 135, 1500, 1440, 1375, 1265,1155.

1. Darbo pavyzdys

Etil-2-[ [ 2 '-cianobifenil] amino] -3-nitrobenzoatas

Į etil-3-t-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoato (20 g) tirpalą tetrahidrofurane (50 ml), maišydami ir atšaldydami ledu, įdėjo natrio hidridą (60% dispersija mineraliniame aliejuje, 2,8 g). Mišinį 20 min. maišė kambario temperatūroje, po to į šį mišinį įdėjo 4— (2 — ciandifenil) benzilbromido (18 g) ir kalio jodido (360 mg), ir gautą mišinį 10 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną paskirstė tarp vandens (250 ml) ir eterio (200 ml) . Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir koncentravo, susidarė geltonos spalvos sirupas. Šį sirupą ištirpdė trifluoracto rūgšties (60 ml) ir metilenchlorido (40 ml) mišinyje ir gautą tirpalą maišė 1 valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo, o į liekaną įdėjo eterio (200 ml), ko pasėkoje gavo kristalus. Šiuos kristalus nufiltravo, perplovė eteriu ir gavo blyškiai geltonos spalvos kristalus (2,21 g, 85%), lydymosi temperatūra 118-119°C.

¹H-BMR(90MHz, CDC1₃)6:1,37 (3H, t) , 4,23 (2H, s) , 4,37 (2H,kv) , 6, 37(1H, t) ,7,33-7,83(9H,m), 7,97-8,20 (2H,m)

IR(Nujolas)cm'¹:3280, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450,

1255, 1105, 755.

Darbo pavyzdys

Etil 3-amino-2-[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoatas

Į etil 2-[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il)metil] -amino] nitrobenzoato(10,4 g) tirpalą etanolyje (50 ml) įdėjo alavo dichlorido dihidratą (28,1 g) ir gautą mišinį 2 valandas maišė 80°C temperatūroje. Tirpiklį išgarino iki sausumo. į atšaldytą ledu mišinio liekaną etilacetate (300 ml) , maišydami, po lašą lašino 2H NaOH (500 ml) . Vandeninį sluoksnį ekstrahavo etilacetatu (200 ml). Organinius sluoksnius sujungė, perplovė vandeniu ir išdžiovino. Tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną išvalė naudojant chromatografinę kolonėlę su silikageliu, ko pasėkoje gavo kristalus. Perkristalizavę šiuos kristalus iš acto ir heksano mišinio, gavo bespalvius kristalus (7,3 g, 79%), lydymosi temperatūra: 104-105°C.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃)δ: 1,33(3H,t),4,23(2H,s),4,27 (2H,q), 6, 83-6, 93 (2H,m) , 7,35-7,55 (7H,m) , 7, 64 (lH,dt) ,

7,76(dd).

IR(KBr)cm ¹:3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240,

1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750.

Darbo pavyzdys

Etil-1[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2metoksibenzimidazol-7-karboksilatas

Acto rūgštį (0,2 g) įpylė į etil 3-amino-2-[ [ 2' cianobifenil-4-il)metil] amino] benzoato (1,1 g) tirpalą metilortokarbonate (5 ml) . Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo, o koncentratą ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir vandeniu. Tirpiklį išgarino vakuume ir gavo kristalus, po to juos perkristalizavę iš etilacetato-benzeno, gavo bespalvius kristalus (1,09 g, 90%), lydymosi temperatūra: 160-161°C.

¹H-BMR (200MHz, CDC1₃) δ : 1,23 (3H, t) , 4,23 (2H, kv) ,

4,2 6 (3H, s) ,5,72 (2H, s) , 7,09 (2H, d) , 7, 20 (IH,t),7,387,48(4H,m)7,58-7,66(2H,m),7,73-7,79(2Hm).

IR(KBr)cm’¹:3000,2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415,

1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740.

Darbo pavyzdys

Etil-1[ (2 ’ -cianobifenil-4-il) metil] -2etoksibenzimidazol-7-karboksilatas

Acto rūgstą (0,2 g) įpylė į etil 3-amino-2-N-[ [ 2’ cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (1,0 g) tirpalą etilortokarbonate (5 ml). Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo, o koncentratą ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir vandeniu. Tirpiklį išgarino ir gavo kristalus, po to juos perkristalizavę iš atilacetato-benzeno, gavo bespalvius kristalus (0,79 g, tūra: 131-132°C.

^C26^H23^N3°3 elementų analizė:

C

Apskaičiuota, %: 73,39

Rasta, %: 73,36

69%), lydymosi temperaH N

5, 45 9, 88

5, 42 9, 83 ¹H-BMR(200MHz,CDCl₃)5:l,24 (3H,t),1,49(3Ht),4,24 (2H, q) , 4,68 (2H, kv) , 5, 72 (2H, s) , 7,10 (2H, d) , 7,19 (IH, t) , 7, 3

8-7,4 6 (4H,m) , 7,56-7, 66 (2H,m) ,7,73-7, 77 (2Hm) .

IR(KBr)cm'¹:2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245,

1215, 1040, 760, 740.

Darbo pavyzdys

Etil 1—[ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] -2-propoksibenzimidazol-7-karboksilatas.

Į etil-3-amino-2-N-[ [ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (0,9 g tirpalą propilortokarbonate (5 ml) įpylė acto rūgšties (0,2 g). Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Tirpalą perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu. Tirpiklį išgarino ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę iš etilacetato ir (0,72 g,

N

9,55

9,54 benzeno mišinio, gavo bespalvius kristalus 68%), lydymosi temperatūra: 90-92°C.

C₂₇H₂₅N₃O₃ (%) elementų analizė:

C H

Apskaičiuota, %: 73,79 5,73

Rasta, %: 73,84 5,79 ¹H-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 1,01 (3H, t) ,1,25 (3Ht) ,1,801,97(2H,m) ;

4,24 (2H,kv) ,4,57 (2H,kv) ,5,72 (2H,s) ,7,11 (2H,d) ,7,19 (lH,t), 7,38-7,4 6 (4H,m) , 7,56-7, 66 (2H,m), 7, 73-7, 77 (2H,m) .

IR (KBr) cm’¹:2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1370, 1280,

1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740.

Darbo pavyzdys

Etil l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2-merkaptobenzimidazol-7-karboksilatas.

Etil 3-amino-2-N-[ [ (2 '-cianobifenil-4-ilo) metil] amino] benzoato (5,6 g) ir O-natrio etilditiokarbonato (7,3 g) mišinį etanolyje (50 ml) 8 valandas kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo, o liekaną ištirpino vandenyje. Druskos rūgštimi pasiekė, kad tirpalo pH būtų 3-4. Filtracijos būdu surinko nusėsdintus kristalus ir gavo geltonos spalvos kristalus (5,0 g, 80%), lydymosi temperatūra: 225227°C.

¹H-BMR(200 MHz,DMSO-d₆)δ: 1, 08 (3H, t) ,4,12 (2H,q) ,5, 90 (2H,pl s) ,7,08 (2H,d) ,7,27 (IH,t),7,38-7,59(6H,m),7,76 (lH,dt) ,7, 92 (lH,dd) .

IR (KBr) cm¹:2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335,

1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760, 740.

palyginamasis pavyzdys

Metil2-[ (2'-cianobifenil) metil] amino] -3-nitrobenzoatas

Etil 2-[ [ 2 '-cianobifenil) metil] amino] -3-nitrobenzoato (5 g) ir natrio hidrido (60% dispersija mineraliniame aliejuje, 1,62 g) mišinį metanole (50 ml) 1 dieną maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišiną koncentravo, o liekaną supylė į prisotintą vandeniu natrio bikarbonato tirpalą (100 ml) , po to ekstrahavo chloroformu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino, koncentravo iki sausumo, ko pasėkoje gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilacetato ir heksano mišinio, gavo blyškiai geltonos spalvos kristalus (3,98 g, 83%), lydymosi temperatūra: 106-108°C.

¹H-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 3, 81 (3H, s) 3, 97 (2H, pi s), 4,23 (2H,s) , 6,40 (ΙΗ,ρΙ s) , 6, 88-6, 91 (2H, m) , 7, 34-7, 55 (7H,t) ,

7, 65(lH,dt,J=l,2, 7, 7 Hz),7,77(1H,dd,J=l,4, 8,0 Hz)).

IR (KBr) cm¹:3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290,

1200, 780, 760.

Darbo pavyzdys

Etil 1—[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] -2etoksibenzimidazol-7-karboksilatas

Į metil-3-amino-2-[ [ (2 ’ -cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (2,03 g) tirpalą ortokarbonate (5 ml) įpylė acto rūgšties (0,37 g). Mišinį 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo, o liekaną ištirpino etilo acetate. Tirpalą perplovė natrio hidrokarbonato vandeniniu tirpalu.

H N

5,14 10,21

5,19 9,97

Tirpiklį išgarino vakuume ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę iš etilacetato bespalvius kristalus (2,01 temperatūra: 168,5-169,5°C.

•Elementų analizė:

C

Apskaičiuota, %: 72,98

Rasta, %: 72,71 ^XH-BMR (200MHz, CDC1₃) 5:1,2 (3H,t, J=7,lHz) ,3,71 (3H s) ,4, 63 (2H,g,J=7,l Hz) ,5,51 (2H,s) ,7, 09(2H,d J=8,4 Hz),7,20 (lH,t,J=7,9 Hz),7,45-7,59(5H,m),7,69-7,80(2H,m),7,92 (lH,dd,J=l,4, 7,8Hz).

IR(KBr)cm¹:2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280,

1250, 1040, 760, 750.

palyginamasis pavyzdys

Etil 2-[ [ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-(3-etiltioureido)benzoatas ir benzolo mišinio, gavo g, 86%), lydymosi

Etil 3-amino-2-[ [ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] amino] benzoato (1,6 g), etilo izotiocianato (1,5 ml) ir etanolio (1 ml) mišinį 3 dienas maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį ištirpino acetate ir tirpalą perplovė išdžiovino ir koncentravo iki sausumo, ko gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo vandeniu, pasėkoje acetato ir heksano, gavo kristalus (1,92 g, 91%), 110°C.

blyškiai geltonos spalvos lydymosi temperatūra 108¹H-BMR(200MHz,CDCl₃)6:l, 15 (3H, t) ,1,40 (3H, t) ,3,50-3,70 (2H,pl s) ,4,37 (2H,kv) ,4,56(2H,D) , 6,07(lH,t) , 6,78 (lH,t),

7,19-7,24 (lH,m), 7,38-7,53 (6H, t) ,7, 63(lH,dt),7,727,76 (lH,m) , 7, 99 (1H, dd) , 8,29 (ΙΗ,ρΙ s).

IR (KBr) cm ¹:2225, 1725, 1550, '1480, 1430, 1350, 1280,

1250, 1040, 760, 750.

palyginamasis pavyzdys

Etil 2-[ [ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-(3-propiltioureido)benzoatas.

Naudodami būdą, analogišką aprašytam 5 palyginamajame pavyzdyje, gavo blyškiai geltonos spalvos sirupo pavidalo junginį (2,0 g, 98%), iš etil 3-amino-2-[ [ (2’cianobifenil-4-il)metil] amino] benzoato (1,6 g), propilizotiocianato (1,5) ml) ir etanolio (1 ml).

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t) , 1,40 (3H t),1,481,67 (2H,m) ;

3,42-3, 68 (2H pi s) , 4,37 (2H, kv) , 4, 56 (2H, d) , 6,13 (1H, t) , 6,78(1H,t),7,21-7,25(lH,m),7,36-7,53(6H,m),7,36-7,53 (6H,m),7,64(1H,dt),7,73-7,77(1H,m) , 7,99(1H,dd),8,208,40(lH,pl s).

IR(grynas)cm'¹:3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760.

Darbo pavyzdys

Etil l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2-etilaminobenzimidazol-7-karboksilatas.

Etil 2-[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il)metil] amino] -3- (etiltioureido) benzoato (1,8 g) tirpalą etanolyje (50 ml) 12 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Į gautą reakcijos mišinį įdėjo IN HCI(60 ml) ir 20 min. mišinį maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo, o koncentratą ištirpino etilacetate. Mišinį perplovė natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu bei vandeniu ir išdžiovino. Tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną išvalė, panaudojant chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ko pasėkoje gavo geltonos spalvos sirupą (0,96 g, 58%) .

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 1,23 (6H, t) , 3, 48-3, 62 (2H, m) , 4,09 (lH,t) ,4,23(2H,kv) ,5,57(2H,s) ,7,15(lH,t) ,7,25(2H,d) ,7,4 0-7,77(8H,m).

IR(grynas)cm'¹:3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130,

1100, 1060, 770, 750.

Darbo pavyzdys

Etil-1[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2propilaminobenzimidazol-7-karboksilatas

Naudodami būdą, analogišką aprašytam 8 darbo pavyzdyje, gavo geltonos spalvos sirupą (1,2 g, 65%), iš etil 2[ [ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-(3propiltioureido)-benzoato(2,0 g), ir metilo jodido (4,8 g) tirpalo etanolyje (50 ml) ¹H-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 0, 87 (3H, t) , 1,25 (6H t) ,1,52-1,70 (2H,m) ;

3, 42-3, 52 (2H t) , 4,12 (1H, t) , 4,25 (2H, kv) ,5,58 (2H,s) ,7,16 (lH,m) , 7,2 9 (2H,d) , 7, 41-7,78 (8H,m) .

IR (grynas) cm¹:3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225,

1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220,

1135, 1070, 760.

Darbo pavyzdys

Metil l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-metoksibenzimidazol-7-karboksilatas

Į etil l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-metoksibenzimidazol-7-karboksilato (1,3 g) tirpalą metanolyje (50 ml) įdėjo 5,2 M natrio metoksido tirpalo metanolyje (0,5 ml) . Mišinį 4 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to reakcijos mišinį koncentravo, o nusėsdintus kristalus nufiltravo. Juos perkristalizavę iš metanolio, gavo prizmės pavidalo bespalvius kristalus (1,1 g, 85%), lydymosi temperatūra: 149150°C.

C₂₄H₁₉N₃O₃ elementų analizė:

Apskaičiuota, Rasta, %:

C

72,53

72,38

H

4,82 4, 93

N

10,57

10,44 ¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 3, 75 (3H s),

4,26(3H,s),5,69 (2H,s) ,7,09(2H,d) ,7,23 (1H,t), 7,37-7,46 (3H,m) , 7,557,65(2H,m),7,72-7,78(2H,m).

palyginamasis pavyzdys

Metil 2-[ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino-3-(3metiltioureido)benzoatas

Aukščiau nurodytą junginį susintetino (išeiga 86%) , naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 5 palyginamajame pavyzdyje, lydymosi temperatūra: 152155°C.

^XH-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 3, 05-3, 07 (3H, pi s), 3, 92 (3H s)

4,58 (2H,d) , 6, 04-6, 08 (1H, pi s) , 6, 77 (1H, t) ,7,22-7,2 6 (IH,m),7,39-7,52(6H,m) , 7, 63(IH, dt) , 7,75(IH,dd),7, 97 (IH dd) ,8,28 (ΙΗ,ρΙ s) .

IR(KBr)cm ¹: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540,

1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050,

830, 760, 740.

Darbo pavyzdys

Metil 2-[ (2 ' -cianobifenil-4-il) metil] -2-metilaminobenzimidazol-7-karboksilatas.

Aukščiau nurodytą sirupo pavidalo junginį susintetino, (išeiga 42%), naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 8 darbo pavyzdyje.

¹H-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 3, 11 (3H, d) , 3, 73 (3H s) , 4,22 (lH,kv),5,54 (2H,s) ,7,17 (lH,t) ,7,27 (2H,d) ,7,417,79(8H,m).

IR (grynas) cm^_1:3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720,

1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210,

1130, 1060, 750.

palyginamasis pavyzdys

2-propoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazolas

Šaldydami, ledu į išmaišytą 2-propoksibenzimidazolo (0,71 g) tirpalą dimetilformamide (10 ml), įdėjo natrio hidrido (60% dispersija mineraliniame aliejuje, 0,24 g) . Mišinį maišė 20 minučių, po to į jį įdėjo Ntrifenilmetil-5-[ 2-(4-brometilbifenil)] tetrazolo (2,3 g) ir gautą mišinį 5 valandas maišė kambario temperatūroje. Po to į reakcijos mišinį įpylė ledinio vandens ir mišinį ekstrahavo etilacetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Koncentratą ištirpino metanolyje (50 ml), į mišinį įdėjo IN HC1(15 ml) ir 2 valandas mišinį maišė 60°C temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo, po to įpylė į vandens (15 ml) ir etilo acetato (15 ml) . Mišinį šarmino IN NaOH ir suplakė. Panaudodami IN HC1 pasiekė, kad vandens sluoksnio pH būtų lygus 3-4, o po to ekstrahavo chloroformu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Koncentratą išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Juos

perkristalizavę iš etilacetato ir	metanolio	mišinio,
gavo bespalvius kristalus (0,58	g, 35%)	lydymosi
temperatūra: 177-179°C (skaidymasis)	•
C₂₄H₂₂N₆O elementų analizė:
C	H	N
Apskaičiuota, %: 70,23	5,40	20,47
Rasta, %: 69,93	5,43	20,22

¹H-BMR(200MHz, DMSO-d₆)5:0, 95 (3H,t),1,70-1,88 (2H,m) ,4,46 (2H, t) ,5,23 (2H, s) ,7,04-7, 10 (4H, m) , 7,20 (2H,d) ,7,387,43(2H,m),7,48-7,70(4H,m).

IR(KBr)cm ¹:1540, 1535, 1488, 1475, 1450, 1425, 1285,

1271, 1040, 980, 755, 745.

Darbo pavyzdys

Metil 2 -būt i lamino-1-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo iš metil[ [ (2* — cianobifenil-4-il)metil] amino] -3-(butilureido)benzoato, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 8 darbo pavyzdyje.

^rH-BMR (200 MHz, CDC1₃) 6: 0,89 (3H, t) , 1,21-1,39 (2H,m) , 1, 45-1,60(2H,m),3,50-3,65(3H,pl s),3,92(3H,s),4,56 (2H,d) ,6,08 (ĮH, t), 6, 78(ĮH, t), 7,21-7,30(ĮH,m),7,397,54 (6H,m) ,7, 64 (lH,dt) ,7,75 (IH, dd) , 8,2 6 (ΙΗ,ρΙ s)

Darbo pavyzdys

Metil 2-(N-etilmetilamino-l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Natrio hidrido (60% dispersija mineraliniame aliejuje 0,13 g) mišinį dimetilformamide (6 ml) maišė 5 minutes atšaldydami ledu, po to į šį mišinį įdėjo metil 2etilamino-l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol7-karboksilato (0,95 g), mišinį maišė dar 10 minučių. Po to į mišinį įdėjo metilo jodido (0,2 ml) ir 20 minučių maišė. Į reakcijos mišinį įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą praskiedė vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo nevalytus kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato-heksano, gavo bespalvius adatų formos kristalus (0,88 g, 82%), lydymosi temperatūra: 66-69°C.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 1,25 (3H, t) , 3, 03 (3H s),3,36 (2H,q), 3,73 (3H, s) ,5, 60 (2H, s) , 6, 88 (2H,d) ,7,16 (ĮH,t),7,34-7,49(5H,m),7,59(ĮH,dt),7,73 (lH,dd) ,7,78 (lH,dd) .

IR(lKBr) cm'¹:2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385,

1300, 1275, 1250, 1005, 760.

palyginamasis pavyzdys

Metil l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-okso-2,3dihidrobenzimidazol-7-karboksilatas metil-[ (2’-cianobifenil-4-il)metilamino] -3-metoksikarbonilaminobenzoato (10,5 g) tirpalą metanolyje (100 ml) įdėjo NaOMe (10 g) ir 20 valandų šildė mišinį inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį neutralizavo, panaudodami IN HC1 ir sukoncentravo iki sausumo. Liekaną ekstrahavo chloroformo ir vandens mišiniu ir gavo adatos formos bespalvius kristalus (8,67 g, 89%), lydymosi temperatūra: 250-253°C.

¹H-BMR(200 MHz, DMSO-d₆) δ: 3, 65 (3H,s) ,5,35 (2H,s),7,047,16(3H,m) , 7,48-7, 59 (4H, m) , 7,76 (IH, dt) , 7, 92 (lH,dd) .

IR (KBr) cm’¹:2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270,

1255, 760, 750, 730, 690.

palyginamasis pavyzdys

Metil 2-chloro-l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Metil-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil] -2-okso-2,3-dihidrobenzimidazol-7-karboksilato (8,02 g) mišinį fosforo oksichloride (30 ml) 8 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo ir gautą liekaną išpylė į ledinį vandenį. Liekaną ekstrahavo chloroformu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos po to perkristalizavo iš chloroformo ir metanolio mišinio ir gavo bespalvius adatos formos kristalus (2,2 g, 28%), lydymosi temperatūra: 154157°C.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ : 3, 78(3H, s) , 5, 95(2H,s),7,06 (2H,d),7,31(1H,t),7,39-7,48(4H,m),7,58-7,66(1H,m),7,71 (2H,m) ,7, 93 (lH,dd) .

IR(KBr)cm^_1: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370,

1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, '60,

750.

palyginamasis pavyzdys

Metil 2-[ (2’-cianobifenil-4-il)metilamino] -3-metoksikarbonilaminobenzoatas

Į išmaišytą metil 3-amino-2-[ (2’-cianobifenil-4-il) metilamino] benzoato (10 g) tirpalą piridine (50 ml), atšaldydami ledu, po vieną lašą lašino metilchloroformiatą (9,0 ml) . Mišiną 3 valandas maišė kambario temperatūroje. Liekaną ekstrahavo etilacetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino. Po to liekaną rekristalizavo iš etilacetato ir heksano mišinio ir gavo adatos formos blyškiai geltonos spalvos kristalus (10,5 g, 90%), lydymosi temperatūra: 113115°C.

¹H-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 3, 80 (3H, s) , 3, 83 (3H, s) , 4, 11 (2H,d),6,29(1H,pi s),7,09(1H,t),7,40-7,70(10H,m),

8,11 (lH,d) .

Darbo pavyzdys

Metil l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] -2-morfolinobenzimidazol-7-karboksilatas

Metil 2-chloro-l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,8 g) mišiną morfoline (15 ml) maišė 2 valandas 100°C temperatūroje ir gautą reakcijos mišiną sukoncentravo iki sausumo. Liekaną ekstrahavo etilacetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino. Gautus kristalus rekristalizavo iš etilacetato ir heksano mišinio ir gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,69 g, 77%).

^XH-BMR (200MHz, CDC1₃) δ: 3, 38 (4H, t) , 3, 72 (3H, s) , 3, 90 (4H, t) , 5, 63 (2H, s), 6, 89 (2H, d), 7,20 (1H, t) , 7,377, 65 (6H,m) ,7,74 (lH,dd) ,7,82 (lH,dd) .

IR(KBr)cm ¹:2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260,

1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750.

Darbo pavyzdys

Metil l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] -2-piperidinobenzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 14 darbo pavyzdyje. Išeiga: 81%, lydymosi temperatūra: 119-121°C.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 1,62-1,77 (6H, m) , 3, 31-3, 36 (4H, m) , 3,73 (3H, s) ,5,58 (2H,s) , 6, 88 (2H, d) , 7,15 (1H, t),7,357,4 9(5H,m), 7,56-7, 64(1H,m),7,73(1H, dd),7,79(1H,dd) .

IR(KBr)cm¹:2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305,

1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750.

palyginamasis pavyzdys

Metil 2-[ (2'-metoksikarbonilifenil-4-il)metilamino] -3nitrobenzoatas

Į metil 2-tret-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoato (1,84 g) tirpalą acetonitrile (10 ml) įpylė 4—(2*— metoksikarbonilbifenil-4-il) metilbromido (1,9 g) tirpalo acetonitrate (5 ml) ir įdėjo kalio karbonato (0,86 g), po to reakcijos su grįžtamuoju šaldytuvu travo iki sausumo ir etilacetatu ir vandeniu, vandeniu, išdžiovino ir naudodami chromatografiją gavo blyškiai geltonos ištirpino etanolyje (10 druskos rūgšties tirpalo mišinį 22 valandas maiš koncentravo iki sausumo, ir tirpalą perplovė bikarbonatu ir vandeniu, pasėkoje gavo geltonos spa mišinį 20 valandų šildė inde Reakcijos mišinį sukoncengautą liekaną ekstrahavo Organinį sluoksnį perplovė išgarino. Liekaną išvalė, kolonėlėje su silikageliu, ir spalvos sirupą. Šį sirupą ml) ir į tirpalą įpylė 20% etanolyje (4 ml) . Reakcijos ė kambario temperatūroje ir Liekaną ištirpino etilacetate vandens prisotintu natrio išdžiovino ir išgarino, ko ilvos sirupą (1,39 g, 53%).

^XH-BMR (200MHZ, CDC1₃) δ: 3, 61 (3H, s) , 3, 8 9 (3H, s) , 4,21 (2H,d) , 6, 72 (1H, t) , 7,30 (4H,d) , 7,36 (lH,dd) , 7,42 (lH,dd) ,7, 35 (lH,dd) ,7,82 (lH,dd), 8,00 (1H, dd) , 8,10 (lH,dd) .

palyginamasis pavyzdys

Metil 3-amino-2-[ (2'-metoksikarbonilbifenil-4-il)metilamino] -benzoatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip blyškiai geltonos spalvos sirupą iš metil 2-[ (2'-metoksikarbonilbifenil4-il)metilamino] -3-nitrobenzoato, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam, 2 darbo pavyzdyje. Išeiga: 79%.

¹H-BMR(200MHz,CDCl₃)6:3,63 (3H,s),3,80 (3H,s),3,7 9(3H,pl s), 4,22(2H,d), 6,40(lH,pl s) , 6, 82-6, 92 (2H,m),7,277,44 (7H,m) ,7,53 (lH,dt) , 7,79-7,83 (1H, t) .

IR (grynas) cm'¹:3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470,

1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750.

Darbo pavyzdys

Metil 2-etoksi-l-[ (2'-metoksikarbonilbifenil-4-il) metil]-benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo, kaip bespalvius plokštelių formos kristalus, iš metil 3-amino-2-[ (2’metoksikarbonilbifenil-4-il)metilamino] benzoato, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 4 darbo pavyzdyje. Išeiga: 72%, lydymosi temperatūra: 112-113°C.

¹H-BMR(200 MHz,CDC1₃)5:1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s) , 3,77 (3H,s), 4, 68 (2H,kv) ,5, 65 (2H,s) , 6, 99 (2H,d) ,7,17 (2H,d) ,7,17 (1H, t) , 7,31-7,55 (4H,m) ,7,73 (lH,dd) ,7,77 (lH,dd) .

IR (grynas) cm'¹: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.

Darbo pavyzdys

Metil 2-butoksi-l-[ (2'-cianobifenil-4-il) metil] -benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius adatos formos kristalus, naudodamiesi būdu, analogišku aprašytam 7 darbo pavyzdyje. Išeiga: 75%, lydymosi temperatūra: 74-75°C.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 0, 95 (3H, t) , 1,35-1,54 (2H,m) ,1,77l,90(2H,m) ,3,7 6(3H,s) ,4, 60 (2H, t) , 5, 69 (2H, s) , 7,10 (2H,d) , 7,17 (1H, t) ,7,43 (4H, d) , 7,54-7, 65 (2H,m) ,7,74 (2H,dd) .

IR (KBr) cm¹: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395,

1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770.

Darbo pavyzdys

Metil 2-aliloksi-l-[ (2 '-cianobifenil-4-il)metil] -benzimidazol-7-karboksilatas

-Pavadinime plokštelių nurodytą formos analogišku aprašytam lydymosi temperatūra:

junginį gavo kaip bespalvius kristalus, naudodamiesi būdu, 7 darbo pavyzdyje. Išeiga: 73%, 118-119°C.

¹H-BMR(200 MHz,CDC1₃)5:3,76 (3H, s) ,5,12 (2H,m), 5, 33 (lH,m) , 5,43 (IH,m) ,5,72 (2H,s) , 6,02-6,21 (lH,m) ,7,11 (2H,d) ,7,19 (lH,t) ,7,44 (4H,d) , 7,56-7, 66 (2H, m), 7,75 (2H, dd) .

IR (KBr) cm¹: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1275, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015,

995, 760, 750, 740, 730.

Darbo pavyzdys

Metil 2-etilamino-l-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus (3,2 g, 32%) iš metil 3-[ [ (2’-cianobifenil-4ilo)metil] amino] -3-(3-etiloureido) benzoato (10,5 g), kurį gavo būdu, analogišku aprašytame 5 palyginamajame pavyzdyje iš metil 3-amino-2-[ [ [ (2’-cianobifenil-4il)metil] amino] benzoato.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 1,24 (3H, t) , 3, 4 9-3, 63 (2H,m) ,4,06 (lH,t) ,5,55 (2H,s) ,7,16(1H, t) ,7,27 (2H,d) ,7,417,79(8H,m) .

IR (KBr) cm¹: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570,

1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760.

Darbo pavyzdys

2-Ciano-4’-metilbifenilas

a) N-(2-metoksifenil) metilidencikloheksilaminas

Anyžių aldehido (21 g) ir cikloheksilamino (15 g) tirpalą chloroforme (100 ml) maišė 2 valandas kambario temperatūroje, po to išgarino, ko pasėkoje gavo rudos spalvos sirupą (35 g, kiekybinis).

^XH-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ :1,21-1, 87 (10H,m) ,3, 14-3,28 (lH,m) , 3, 86 (3H,s) , 6, 88-7,00 (2H,m) ,7,36 (lH,m) ,7, 95 (2H,dd),

8,75 (lH,s) .

b) 4'-metil-2-bifenilkarbaldehidas

Į metalinio magnio (1,1 g) suspensiją tetrahidrofurane (3 ml) po lašą lašino 4-bromtolueno (7,5 g) tirpalą tetrahidrofurane (10 ml), nežymiai drėkinant. Gautą Grignardo reaktyvo tirpalą po lašą lašino į ledu atšaldytą heksilamino Reakcij os maišomą N(-2-metoksifenil)metilidenciklo(4,3 g) tirpalą tetrahidrofurane (30 ml) . mišinį 1,5 valandos maišė kambario temperatūroje, o po to 7 valandas šildė su grįžtamuoju šaldytuvu. Įpylę ledinio vandens, reakcijos mišinį parūgštino, panaudodami koncentruotą druskos rūgštį. Po to reakcijos mišinį ekstrahavo etilo acetatu ir ekstraktą perplovė IN HC1 ir vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo blyškiai geltoną sirupą (2,0 g, 51%).

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ:2,43 (3H, s) , 7,28 (4H, s) , 7,427,51 (2H,m) ,7, 63 (1H, t) , 8, 02 (lH,d) , 10,00 (1H, s) .

c) 2-Ciano-4-metilbifenilas

4-metil-2-bifenilkarbaldehido (2,0 g) ir hidroksiamino hidrochlorido (1,0 g) mišinį piridine (10 ml) 15 minučių maišė kambario temperatūroje, po to įdėjo acto rūgšties anhidrido (4,1 g). Reakcijos mišinį 1 valandą maišė 90-100°C temperatūroje ir sukoncentravo iki sausumo. Į liekaną įpylė vandens, o nusėsdintus kristalus nufiltravo. Perkristalizavę iš heksano, gavo bespalvius adatos formos kristalus (1,5 g, 79%).

¹H-BMR (90 Mhz, CDC1₃) δ: 2,40 (3H, s) , 7, 720-7,80 (8H,m) .

Pavadinime nurodytą junginį lengvai galima paversti junginiu (Illa’) pagal aukščiau duotas nuorodas.

Darbo pavyzdys

Metil 2-karboksi-3-nitrobenzoatas

Į 3-nitroftalio rūgšties (211 g) ir metilortoformiato (127 g) suspensiją metanolyje (420 ml), maišydami lašino po lašą koncentruotą sieros rūgštį (20 ml) . Reakcijos mišinį 18 valandų šildė su grįžtamuoju šaldytuvu, o po to sausai sukoncentravo. Įpylę į liekaną vandens (30 ml) , mišinį 1 valandą maišė 3-10°C temperatūroje. Nusėsdintus kristalus perkristalizavo iš etilo acetato ir heksano mišinio ir gavo blyškiai geltonos spalvos prizmės formos kristalus (185 g, 82%), lydymosi temperatūra: 166-168°C.

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 4,03 (3H, s) , 7,74 (1H, t) ,

8,39(lH,dd),8,42(lH,dd) .

Darbo pavyzdys

Metil 2-tret-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoatas

Į metil 2-karboksi-3-nitrobenzoato (7,23 g) tirpalą dimetilformamide (50 ml) kambario temperatūroje įdėjo difenilfosforilazido (11,3 g) ir į maišomą reakcijos mišinį po lašą lašino trietilaminą (6,7 ml) . Po to 3 valandas maišė kambario temperatūroje. Į išmaišytą reakcijos mišinį įdėjo tret-butanolio (54 ml). Po 50 minučių maišymo kambario temperatūroje, reakcijos mišinį 1 valandą šildė su grįžtamuoju šaldytuvu ir sausai išgarino. Gautą liekaną ištirpino etilacetate, perplovė atskiesta druskos rūgštimi, vandeniniu natrio bikarbonatu ir vandeniu, o po to išdžiovino. Išgarinę tirpiklį, į gautą liekaną įdėjo metanolio ir mišinį atšaldė, ko pasėkoje gavo bespalvius kristalus ( g, 70%) .

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)6:1,50 (9H, s) , 3, 96 (3H, s) , 7,23 (IH, t) , 8, 10 (lH,dd) , 8, 17 (lH,dd) .

IR(KBr)’¹: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440,

1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 770, 725, 705.

Darbo pavyzdys

Metil 2-[ [ N-tret-butoksikarbonil-N-(2'-cianobifenil-4il) metil] amino] -3-nitrobenzoatas

Metil 2-tret-butoksikarbonilamino-3-nitrobenzoato (0,6 g), 2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (0,54 g) ir K₂CO₃(0,28 g) tirpalą acetonitrile (10 ml) 4 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu ir koncentravo iki sausumo, gautą liekaną įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir heksano mišinio, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,83 g, 85%), lydymosi temperatūra: 153154°C.

¹H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s) , 3, 70 (3H, s) , 4, 63 (1H,d),4,80(1H,d),7,23-7,29 ^-BMR (200 MHz, CDC1₃) 5 :1,35 (9H, s) , 3,70 (3H, s) , 4, 63 (lH,d) ,4,80 (lH,d) , 7,23-7,29 (3H,m) , 7,39-7,53 (6H, m) ,7,597,67(lH,m),7,75(1H,dd),7,93(lH,dd)7,99(1H,dd)8,05(lH,dd ),8,ll(lH,dd) .

IR(KBr)'¹: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290,

1160, 765.

Darbo pavyzdys

Metil 2-(2 ' -cianobifenil-4-il) metil] amino] -3-nitrobenzoatas

Metil 2-[ [ N-tret-butoksikarbonil-N-(2’-cianobifenil-4il)metil] amino] -3-nitrobenzoato (0,49 g), 20% HCletanolyje (3 ml) ir etilacetato (3 ml) mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Išgarinę tirpiklį, į liekaną įdėjo metanolio ir prisotinto natrio bikarbonato ir gavo kristalus. Nufiltravę kristalus ir perkristalizavę iš chloroformo ir metanolio mišinio, gavo blyškiai geltonos spalvos kristalus (0,3 g, 77%), lydymosi temperatūra: 140-141°C.

^-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) 5 : 3, 84 (3H, s) , 4,26 (2H, m) ,

6, 8 6 (1H, t) , 7,4 6 (2H,d) , 7,54 (4H,m) , 7,7 9 (lH,d) , 7, 95 (dd) , 8, 05-8,11 (2H,m) ,8, 67 (lH,t) .

Darbo pavyzdys

Metil 3-amino-2-[ [ 2 ’-cianobifenil-4-il)metil] amino] -3benzoatas

Metil 2-[ [ 2 '-cianobifenil-4-il] metil] amino-3-nitrobenzoato (10 g), FeCl₃.6H₂O (0,1 g), aktyvuotos anglies (1,0 g) mišinį metanolio (100 ml) ir tetrahidrofurano (50 ml) mišinyje 30 minučių kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Į reakcijos mišinį po lašą įlašino hidrazino hidrato (7,2 ml), po ko mišinį 14 valandų šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Filtruodami, iš reakcijos mišinio pašalino netirpų produktą ir gautą filtratą sausai koncentravo. Į liekaną įdėjo vandeninio natrio bikarbonato ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir išgarino iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš izopropilo eterio, gavo blyškiai geltonos spalvos adatos formos kristalus (6,0 g, 64%), lydymosi temperatūra: 110-lll°C.

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)8: 3, 81 (3H, s) , 3, 97 (2H,pl s),4,23 (2H,d) , 6, 39 (IH, t) , 6, 84-6, 93 (2H,m) , 7,2 6-7, 55 (8H,m) ,

7, 64 (lH,dt) ,7,77 (lH,dd) .

Darbo pavyzdys

Metil l-[ (2'-cianobifenil-4-il)-2-(2,2,2-trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą kristalų pavidalo junginį gavo iš metil 3-amino-2-[ [ 2 '-cianobifenil-l-il] metil] amino benzoato ir 2,2,2-trifluoretilorto-karbonato pagal 3 darbo pavyzdyje aprašytą metodiką. Išeiga 25%, lydymosi temperatūra: 143-145°C.

^c25Hi8F3N₃O₃ elementų analizė

Apskaičiuota, %:

C

64,52

H

3,90

N

9,03

Rasta, %: 64,35 3,95 8,98 ^XH-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 3,80 (3H, s) , 5, 01 (2H, q) ,

5,74 (2H, s) ,7,13 (2H, d) ,7,23 (lH,t) , 7,38-7,47 (4H,m) ,7,587, 66 (2H, s) , 7,72-7,78 (2H,m) .

IRiKBrjcm¹: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280,

1270, 1250, 1170, 1060, 770, 745.

Darbo pavyzdys

Etil l-[ (2'-cianobifenil-4-il·)metil]-2-etoksibenzimidazol-7-karboksilatas

Į etil-2-chloro-l-[ (2’-cianobifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilato (1,0 g) tirpalą etanolyje (30 ml) įdėjo NaOEt (0,17 g) ir mišinį 1 valandą kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo. Liekaną ištirpino etilo acetate ir tirpalą perplovė vandeniui, o po to išdžiovino. Išgarinę tirpiklį, liekaną išvalė naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ko pasėkoje gavo pavadinime nurodytą junginį, bespalvių kristalų pavidale (0,37 g, 70%) .

¹H-BMR ir IR spektras patvirtina, kad pagal aprašytą procedūrą gautas produktas yra identiškas 4 darbo pavyzdyje gautam produktui.

palyginamasis pavyzdys

2-(4-formilfenil)benzonitrilas

2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (12 g) ir natrio bikarbonato (26 g) mišinį dimetilsulfokside (150 ml) 5 valandas maišydami kaitino 120°C temperatūroje. Ipylę vandens, mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir koncentravo iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš chloroformo ir izopropilo mišinio, gavo bespalvius adatos formos kristalus (5,77 g, 63%).

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 7,4 9-7,58 (2H, m) , 7, 677,84(4H,m),8,00-8,05(2H,m),10,10(IH,s).

palyginamasis pavyzdys

2-(4-aminometilfenil)benzonitrilas

2-(4-bromometilfenil)benzonitrilo (12 g) ir kalio ftalamido (15 g) mišinį dimetilformamide (200 ml) maišė 5 valandas 70°C temperatūroje. Įpylę vandens, mišinį ekstrahavo metilenchloridu. Ekstraktą perplovė vandeniu, išdžiovino ir koncentravo iki sausumo, to pasėkoje gaudami kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir izopropilo eterio mišinio, gavo bespalvius kristalus. Į kristalų suspensiją metanolyje (500 ml) įdėjo hidrazino hidrato (10 ml) ir mišinį 12 valandų šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklį išgarino, liekaną ištirpino etilo acetate, o tirpalą perplovė IN NaOH ir vandeniu. Organinį sluoksnį išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo ir gavo kristalus (14,2 g, 93%) .

^XH-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,56 (2H,pi s), 3,88(2H,s),7,277,78(8H,m)

Darbo pavyzdys

Etil 2-etoksi-l-[ [ (2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil]benzimidazol-7-karboksilatas

Etil 1-(2 ' -cianobifenil-4-il) metil] -2-etoksibenzimidazol-7-karboksilato (0,7 g) ir trimetiltino azido (0,7 g) mišinį toluole (15 ml) 4 dienas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo, o į likutį įdėjo metanolio (20 ml) ir IN HCl (10 ml) . Mišinį 30 minučįu maišė kambario temperatūroje ir panaudodami NaOH pasiekė, kad pH būtų 3-4. Pašalinę tirpiklį, liekaną paskirstė tarp chloroformo ir vandens. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino, tirpiklį sausai išgarino ir gavo sirupą. Sirupą išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę juos iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,35 g, 45%), lydymosi temperatūra: 158-159°C.

^C26^H24^N6°3 elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

66,56 66, 61

H

5,16 5, 05

17, 94 17, 84 ^-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4, 02

8,04-8,09(4H,m)

IR(KBr)cm ¹: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040,

750.

Darbo pavyzdys

2-Etoksi l^-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Etil-2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,24 g) ir IN NaOH (1,5 ml) tirpalą etanolyje (4 ml) 1 valandą maišė 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo, o

koncentratą ekstrahavo	vandeniu	ir etilo acetatu.
Panaudodami IN HCl, pasiekė, kad	vandeninio sluoksnio
pH būtų 3-4 ir gavo	kristalus. Perkristalizavę
kristalus iš ėtilacetato	ir metanolio mišinio, gavo
bespalvius kristalus temperatūra (183-185°C) .	(0,15	g, 67%), lydymosi
C₂₄H₂₀N₆O₃ elementų analizė
	C	H N
Apskaičiuota, %:	64, 91	4,63 18,93
Rasta, %:	65, 04	4,51 18,77

¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,38 (3H, t) , 4,58 (2H, kv) ,

5, 63 (2H,s) , 6, 67 (4H,kv) ,7,17 (1H, t) , 7,47-7, 68 (6H,m) .

IR(KBr)cm¹: 1710, 1550, 1480, 1280, 1240, 1040, 760.

Darbo pavyzdys

Etil 2-propoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] benzimidazol-7-karboksilatas

Etil l-[ (2 '-cianobifenil-4-il) metil]-2-propoksibenzimidazol-7-karboksilato (0,69 g) ir trimetiltino azido (0,7 g) mišinį toluole (15 ml) 4 dienas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo, po to į mišinį įdėjo metanolio (20 ml) ir IN HCl (10 ml) . 30 minučių maišė kambario temperatūroje, panaudodami IN NaOH pasiekė, kad mišinio pH būtų 3-4. Pašalinę tirpiklį, liekaną ekstrahavo chloroformo ir vandens mišiniu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino, o tirpiklį išgarino iki sausumo ir gavo sirupą. Šį sirupą išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,31 g, 43%), lydymosi temperatūra: 157-159°C.

C₂₇H₂₆N₆O₃ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

67,21 5,43 17,42

67,26 5,45 17,28

Ή-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,03 (3H, t) , 1,13 (3H, t) , 1,751, 92 (2H,m) ,4,05 (2H, kv) , 4,23 (2H, kv) ,5,57 (2H, s) , 6, 75 (2H,d) , 6, 90(2H,d) , 6, 96 (2H, d) , 7,28-7, 33 (1H, m) , 7,397,44 (2H,m) , 7,57-7, 62 (2H,m), 8,07-8,11 (lH,m) .

IRiKBrJcm¹: 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130,

1020, 750.

Darbo pavyzdys

2-propoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Etil 2-propoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil]benzimidazol-7-karboksilato (0,23 g) tirpalą etanolyje (4 ml) , turinčiame IN NaOH (1,5 ml) , kaitino 2 valandas 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo ir liekaną ekstrahavo vandeniu ir etilo acetatu. Naudodami IN HCl pasiekė, kad vandens sluoksnio pH būtų 3-4 ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,15 g, 69%), lydymosi temperatūra: 174-175°C.

C₂₅H₂₂N₆0₃o, 3H₂O elementų analizė:

C H N

65,29 4,95 18,27

65,41 4,92 18,20

Apskaičiuota, % Rasta, %:

¹H-BMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 0, 92 (3H, t) , 1,70-1, 87 (2H, m) , 4,47 (2H,kv) ,5, 63 (2H,s) , 6, 96 (4H, dd), 7,16 (IH, t) , 7,427, 67(6H,m).

IR(KBr)cm^_1: 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765.

Darbo pavyzdys

Etil 2-merkapto-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Etil [ 1-(2 '-bifenil-4-il) metil] -2-merkaptobenzimidazol7-karboksilato (4,1 g) ir trimetiltino azido (8,0 g) mišinį toluene (100 ml) 4 dienas kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpiklį išgarino iki sausumo, o liekaną 20 minučių maišė kambario temperatūroje koncentruotos druskos rūgšties (2 ml) ir metanolio (20 ml) mišinyje. Po to į reakcijos mišinį įdėjo IN NaOH, kad pH pasiektų 4, ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino, sukoncentravo iki sausumo ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę, gavo bespalvius kristalus (5,0 g, 89%), lydymosi temperatūra: 262-264°C (skaidymasis).

C₂₄H₂₀N₆O₂S . 1/2H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

61,92 61,99

H

4,55

4,30

N

18,05

17,86 ^XH-BMR (200 MHz, DMSO-d_ę^: 1,10 (3H, t) , 4, 09 (2H, kv) ,

5, 82 (2H,br, s) , 6, 87 (2H,d) ,7,00 (2H,d) , 7,26 (IH, t) ,7,377, 69 (6H,m) .

IR(KBr)< . j.720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180,

114^c .150, 1110, 990, 745.

„j Darbo pavyzdys

Etil 2-metiltio-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4.....:.l] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Į etil 2-merkapto-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] benzimidazol-7-karboksilato (0,68 g) ir etanolio (10 ml), turinčio IN NaOH (3,0 ml), tirpalą įdėjo metilo jodido (0,24 g) ir gautą mišinį maišė 2 valandas kambario temperatūroje. Po to reakcijos mišinį neutralizavo praskiesta druskos rūgštimi ir gavo kristalus. Šiuos kristalus išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iš etilo acetato, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,3 g, 44%), lydymosi temperatūra: 207-208°C (skaidymasis) .

C₂5H₂₂N₆O₂S elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

63,81 4,71 17,86

63,55 4,81 17,50 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆)$: 1,13 (3H, t), 2,77 (3H, s), 4,14 (2H,kv) ,5,62 (2H,s) , 6,84 (2H, d) , 7, 26 (1H, t) , 7, 467,50(5H,m).

IR(KBr)cm^_1: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275,

1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750.

Darbo pavyzdys

Etil 2-etiltio-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil]benzimidazol-7-karboksilatas

Į etil 2-merkapto-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,91 g) ir etanolio (13 ml), turinčio IN NaOH (4,0 ml) , tirpalą įdėjo etilo jodido (0,34 g) ir gautą mišinį maišė 4 valandas kambario temperatūroje. Panaudodami praskiestą druskos rūgštį pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4 ir gavo kristalus. Filtruodami, surinko šiuos kristalus ir išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iš etilo acetato, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,55 g, 57%), lydymosi temperatūra: 153-154°C (skaidymasis).

C₂₆H₂₄N₆O₂S elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C H N

64,44 4,99 17,34

64,37 5,05 17,20 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t) , 3, 20 (2H, kv) ,4,12 (2H, kv) , 5, 67 (2H, s) , 6, 75 (2H, d) , 6, 92 (2H, d) , 7, 05 (1H, t) , 7,26-7,34 (2H,m) ,7,50 (1H, dd), 7, 53-7, 63 (2H,m),

8,05-8,11(lH,m).

IR(KBr)cm’¹: 1715, 1540, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195,

1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745.

Darbo pavyzdys

Etil 2-propiltio-l-[ [ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Į etil 2-merkapto-l-[ [ 2’ (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,91 g) ir etanolio (13 ml) , turinčio IN NaOH (4,0 ml) tirpalą buvo įdėta etilo jodido (0,34 g) ir gautą mišinį maišė 5 valandas kambario temperatūroje. Panaudodami praskiestą druskos rūgštį pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4 ir gavo kristalus. Filtruodami surinko šiuos kristalus ir išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iŠ etilo acetato ir eterio mišinio, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,40 g, 40%), lydymosi temperatūra: 177-178°C (skaidymasis).

C₂₇H₂₆N₆O₂S elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

65,04 5,26 16,85

64,88 5,25 16, 78 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,04 (3H, t) , 1, 19 (3H, t) , 1,76 (2H,m) ,3,18 (2H, t) , 4, 12 (2H, kv) , 5, 69 (2H, s) , 6, 75 (2H,d) , 6, 9 3 (2H, d), 7,05 (1H, t) , 7,27-7,34 (2H,m) ,7,50 (1H, dd) , 7,547,63(2H,m),8,07-8,12(lH,m).

IR(KBr)cm^-1: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280,

1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745.

Darbo pavyzdys

2-metiltio-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Etil 2-metiltio-l-[ (2’-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,2 g) tirpalą metanolyje (5 ml), turinčiame IN NaOH (1,3 ml) , 2 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Panaudodami praskiestą druskos rūgštį pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4 ir gavo kristalus. Filtruodami surinko šiuos kristalus ir išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu. Perkristalizavę iš etilo acetato ir etano mišinio, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,17 g, 81%), lydymosi temperatūra: 223-225°C (skaidymasis).

C₂₃H₁₈N₆O₂S. 1/2C₄H₈O₂

C

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

lementų analizė:

H

61,72

61,59

N

4,56 17,27

4,54 17,54 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,75 (3H, s) , 5, 76 (2H, s) , 6, 88 (2H,d) ,7,01 (2H,d) ,7,25 (IH, t) ,7,47-7, 66 (5H,m) ,

7, 82 (lH,d) .

IRiKBrJcm'¹: 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320,

1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760.

Darbo pavyzdys

2-Etiltio-l-t [ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Etil 2-etiltio-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,35 g) tirpalą metanolyje (7 ml), turinčiame IN NaOH (2,2 ml), 2 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Išgarinę tirpiklį, panaudodami IH HCl pasiekė, kad vandeninio sluoksnio pH būtų 3-4 nufiltravo ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,21 g, 84%), lydymosi temperatūra: 209-210°C (skaidymasis).

C₂₄H₂₀N₆O₂S elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

63, 14 62,89

H

4,42 4,35

N

18, 41 18,15 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,39 (3H, t) , 3, 36 (2H, q) , 5, 76 (2H,s) ,6,87 (2H,d) , 7,01 (2H, d) , 7,25 (1H, t) , 7,47-7, 69 (5H,m) ,7, 82 (lH,dd) .

IRiKBricm'¹: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190,

1180, 1145, 755, 740.

Darbo pavyzdys

2-propiltio-l-[ [ 2' (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Etil 2-propiltio-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,25 g) tirpalą metanolyje (5 ml), turinčiame IN NaOH (5 ml), 2 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Pašalinę tirpiklį, panaudodami IN HC1 pasiekė, kad vandens liekanos pH būtų 3-4 ir gavo kristalus, kuriuos nufiltravo. Perkristalizavę iš etilo acetato ir heksano mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,21 g, 91%), lydymosi temperatūra: 222-223°C (skaidymasis).

C₂₅H₂₁N₆O₂S elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

63, 95 4,51 17,90

63,78 4,85 17,59 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0, 99 (3H, t) , 1, 67-1,85 (2H m), 3,35 (2H, t) ,5,77 (2H,s) , 6, 87 (2H,d) ,7,01 (2H,d) ,7,25 (1H, t) , 7,46-7,70 (5H,m) ,7,82 (lH,dd) .

IRiKBrJcm'¹: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1140, 755,

740.

Darbo pavyzdys

Metil 2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Metil 2-etoksi-l-[ (2 ' -cianobifenil-4-il)metil] -2-etoksi-benzimidazol-7-karboksilato (2,80 g) mišinį toluene (15 ml) , 1 dieną šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu.

Po to reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo. į liekaną įdėjo metanolio (50 ml) ir IN HCl (20 ml) ir mišinį 30 minučių maišė kambario temperatūroje. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 4. Pašalinę tirpikli, sirupo pavidalo liekaną, išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus.

Perkristalizavę iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (1,16 g, 56%), lydymosi temperatūra: 191 - 193°C (skaidymasis).

C₂₅H₂₂N₆O₃ 1/5H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

CHN 65,58 4,75 18,53

65,55 4, 93 18,35

H-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 1,43 (3H, t, s), 4,30(2H, kv, J=7,0Hz), 5,54

6,72(2H, d, J=8,2),

J=7,0Hz), (2H, d,

3,57 (3H, J=8,2),

5,54(2H, s),

7,28-7, 33 (1H, m), 7,4O(1H, dd,

7,62(2H, m), 8,03-807 (1H, m)

6,84-6,97(4H, m),

J=l,8, 7,0Hz), 7,57IR (KBr)cm ¹: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.

Darbo pavyzdys

Etil 2-etilamino l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-karboksilatas

Etil l-[ 2 ’-cianobifenil-4-il) metil] -2-etilaminobenzimidazol-7-karboksilato (1,23 g) ir trimetiltino azido (2,80 g) mišinį toluole (15 ml) 40 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Filtruodami surinko nuosėdas ir suspendavo metanolyje (50 ml). Į suspensiją įdėjo IN HCl (15 ml) ir 10 minučių mišinį maišė kambario temperatūroje. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 5, o po to ekstrahavo chloroformu. Organinį skuoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio, gavo bespalvius kristalus (0,83 g, 61%), lydymosi temperatūra: 166168°C.

^-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1, 13 (3H, t), 1,21(3H, t),

3,43(2H, kv), 4,13(2H, kv) , 5,48 (2H, d), 6, 99 (2H, d), 7,O7(1H, t), 7,22(1H, dd), 7,42-7, 49(2H, m), 7,547,69(3H, m).

IR (KBr)cm ¹: 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.

Darbo pavyzdys

Etil 2-propilamino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Etil l-[ 2 ’-cianobifenil-4-il) metil] -2-propilaminobenzimidazol-7-karboksilato (1,20 g) ir trimetiltino azido (2,70 g) mišinį toluole (15 ml) 50 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Filtruodami surinko nuosėdas ir suspendavo metanolyje (20 ml). Įdėję IN HCl (15 ml), reakcijos mišinį 10 minučių maišė kambario temperatūroje. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad reakcijos mišinio pH būtų 5, o po to ekstrahavo chloroformu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Koncentratą išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato ir metanolio mišinio gavo bespalvius kristalus (10 g, 77%), lydymosi temperatūra: 170-172°C.

¹H-BMR (200 MHz, 1,52-1,70(2H, m),

s), 6,77(2H, d), dd), 7,39-7,47(2H,

IR (KBr) cm’¹: 1720,

CDC1₃)0: 0,89(3H, t),

3,35(2H, t), 4,14(2H,

6,99(2H, d), 7,O5(1H,

m), 7,50-7, 65 (3H, m).

1,14(3H, t),

q), 5,49(2H,

t), 7,21(1H,

1670, 1660, 1290, 1270, 760.

Darbo pavyzdys

2-etoksi-l-[ [ 2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil4—ii] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

2-Etoksi-[ (2 ' - (N-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties (2,07 g) tirpalą metilenchloride (10 ml) įdėjo tritilchlorido (1,59 g) ir trietilamino (0,8 g). Mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį perplovė vandeniu, išdžiovino ir sukoncentravo iki sausumo. Liekaną išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu ir gavo kristalus. Perkristalizavę iš etilo acetato ir benzolo mišinio, gavo bespalvius kristalus (2,12 g, 66%), lydymosi temperatūra: 168-170°C. C₄₃H₃₄N₆O₃ elementų analizė:

Apskaičiuota, %:

C

75, 64

H

5, 02

N

12, 31

Rasta, %: 75,37 4,96 11,20 ^-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: l,40(3H, t), 4, 61 (2H, s),

6,76(2H, d), 6,91-6,96(8H, m), 7,12(1H, t), 7,177,41(12H, m), 7,6O(1H, dd) , 7,73-7,83 (2H, m)

Darbo pavyzdys

Pivaloiloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ii] benzimidazol-7-karboksilatas

Į 2 etoksi-l-[ [ 2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties (2,2 g) tirpalą dimetilformamide (10 ml) įdėjo kalio karbonato (0,53 g) ir pivaloiloksimetiljodido (0,94 g) ir gautą mišinį 30 minučių maišė kambario temperatūroje. Į reakcijos mišinį įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną ištirpino metanolyje (30 ml) ir IN HCl (6 ml). Mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo ir liekaną paskirstė tarp vandens ir etilo acetato. Organini sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo kristalus, kuriuos perkristalizavę iš etilo acetato ir heksano mišinio, gavo bespalvius kristalus (1,13 g, 63%), lydymosi temperatūra: 104104°C.

C₃₀H₃₀N₆O₅ 1/5C₄H₈O₂ 1/5C₆H₁₄ elementų analizė:

o · o ·

N

14,32

14,43

C

65,06

64,79

H

5, 90 5, 85

Apskaičiuota, Rasta, %:

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 1,13(9H, s), 144 (3H, t), 4,37(2H, kv), 5,61 (2H, s), 5,68(2H, d), 6,93 (2H, d),

6,99-7,11(2H, m), 7,33-7,37(IH, m), 7,49-7,54(IH, m), 7,59-7,62(2H, m), 8,03-8,07(IH, m).

Darbo pavyzdys

1-(cikloheksilkarboniloksietoksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2'(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil benzimidazol-7karboksilatas

Į 2-etoksi-l-[ [ 2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgšties (0,5 g) tirpalą dimetilforamide (5 ml) įdėjo kalio karbonato (0,12 g) ir cikloheksil-1-jodetilokarbonato (0,26 g). Gautą mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Į reakcijos mišinį įpylė vandens ir mišinį ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną ištirpino metanolyje (10 ml) ir į tirpalą įdėjo IN HCl (2 ml) . Mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį koncentravo iki sausumo ir liekaną paskirstė tarp vandens ir etilo acetato. Organinį skuoksnį perplovė ir išdžiovino. Pašalinę tirpiklį, liekaną išvalė, panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu, ir gavo bespalvius miltelius (0,21 g, 47%), lydymosi tempetarūra: 103-106°C.

C₃₃H₃₄N₆O₆ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C

64, 91 64,94

H

5, 61 5,71

N

13,76 13, 66

Į gautus miltelius (1,0 g) įdėjo etanolio. Mišinį 3 valandas maišė kambario temperatūroje ir paliko atšaldydami ledu. Po to mišinį 1 valandą maišė kambario temperatūroje, bet ne aukštesnėje, kaip 10°C. Filtruodami surinko gautus kristalus ir perplovė šaltu etanoliu. Kristalus 9 valandas džiovino 25°C temperatūroje sumažintame slėgyje, o po to dar 18 valandų 35°C

tempetarūroj e ir	gavo baltos splavos kristalų	pavidalo
miltelius (0,94	g), lydymosi temperatūra:	158-166°C
(skaidymasis) .
C₃₃H₃₄N₆O₆ elementų	analizė:
	C H	N
Apskaičiuota, %:	64,91 5,61	13,76
Rasta, %:	64,73 5, 66	13, 64

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 1, 13-1,84 (16H, m), 4,284,55(3H, m), 5,65(2H, d), 6,72(1H, q), 6,81(2H, d),

6,93(2H, d), 7,O3(1H, t),7,22-7, 23 (IH, m), 7,317,36(1H, m), 7,52-7,60(3H, m), 8,02-8,07(IH, m).

IR (KBr) cm'¹: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.

MS (m/z:611 [ M+H] ⁺.

Darbo pavyzdys

Metil 2-metoksi-l-[ ) 2 ' - (lH-tetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Metil[ l-[ 2 ' -cianobifenil-4-il) metil] -2-metoksi-benzimidazol-7-karboksilatą (1,60 g) ir trimetiltino azido (1,50 g) mišinį toluole (15 ml) 40 valandų kaitino inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Nusėsdintus kristalus ištirpino metanolyje (10 ml) ir į tirpalą įdėjo IN HC1 (3 ml) . Mišinį 10 minučių maišė kambario temperatūroje, o metanolį išgarino. Panaudodami IN NaOH pasiekė, kad vandens sluoksnio pH būtų 3-4, o po to ekstrahavo etilo acetatu. Organinį sluoksnį perplovė vandeniu, išdžiovino. Liekaną, išvalė, naudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu ir gavo kristalus, kuriuos rekristalizavę iš etilo acetato, gavo bespalvius prizmės formos kristalus (0,65 g, 65%), lydymosi temperatūra: 165-166°C.

C₂₄H₂₀N₆O₃ 1/10 H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C H N

65, 18 4, 60 19, 00

64,91 4,49 18,99 ^XH-BMR (200 5,55(2H, s), 7,36(1H, m), 8,03-8,07(1H,

MHz, CDC1₃)5: 6,75(2H, d) 7,49(1H, dd), m) .

3,64 (3H, s), 3,93(3H, s), , 6,90-7,01(4H, m), 7,317,55-7,64(7,55-7,64(2H, m),

Darbo pavyzdys

2- metoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il[ metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Į 2-metoksi-l-[ [ 2 ' -¹ (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,22 g) tirpalą metanolyje (10 ml) įdėjo IN NaOH (1,5 ml) . Mišinį 6 valandas šildė inde su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcijos mišiną koncentravo iki sausumo ir į liekaną įpylė vandens. Naudodami IN HCl pasiekė, kad mišinio pH būtų

3- 4 ir gavo kristalus. Juos perkristalizavę iš metanolio-chloroformo, gavo bespalvius adatos formos kristalus. (0,17 g, 77%), lydymosi temperatūra: 208209°C.

C₂₃H₁₈N₆O₃ 0,7H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, Rasta, %:

C

62, 92 62, 81

H

4,45

4,08

N

19,14 19, 19

H-BMR (200 MHz, DMSO-d,)5: 4,15 (3H, s), 5,63(2H, s),

6, 90 (2H, d), 7,00(2H, d), 7,18(1H, t), 7, 46-7,70 (6H, m)

Darbo pavyzdys

2-Etilamino-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il (bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Į etil 2-etilamino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil4il] benzimidazol-7-karboksilato (0,52 g) tirpalą etanolyje (5 ml) įdėjo IN NaOH (4 ml) ir mišinį maišė 2 valandas 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentravo iki sausumo, o naudodami vandens liekanos pH būtų 4-5 Filtruodami surinko kristalus,

IN HCl pasiekė, kad ir gavo kristalus, perkristalizavo iš metanolio kristalus

242°C.

ir chloroformo mišinio, gavo bespalvius (0,3 g, 63,4%), lydymosi tempperatūra: 240C₂₄H₂₁N₇O₂ 1,1H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

62,76

62,65

H

5, 09 5,15

N

21,35

21,23 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d_fi)6: l,20(3H, t), 3,43(2H, q), 5, 62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99(2H, g), 7,34(1H, d), 7,44-7,68 (5H, m) .

Darbo pavyzdys

2-Propilamino-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Aukščiau nurodytas junginys (išeiga 73%, lydymosi temperatūra 244-246°C), buvo gautas naudojantis būdu, aprašytu 47 Darbo pavyzdyje.

C₂₅H₂₃N₇O₂ 1/2H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C

64,92

64,79

H

5,23

5,27

N

21,20

21,08

Žemiau nurodyti junginiai (49-53 Darbo pavyzdžiai) buvo gauti, naudojantis 43 Darbo pavyzdyje aprašytu būdu.

Darbo pavyzdys (5-Metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il) metil 20 etoksi-1[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 55%, lydymosi temperatūra: 122-125°C (skaidymasis) .
C₂₉H₂₄N₆O₆ CHC1₃ elementų analizė:
C	H	N
Apskaičiuota, %: 53,63	3, 75	12,51
Rasta, %: 53,32	3,58	12,24
¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 1,43(3H,	t) ,	2,11(3H, s),
4,40(2H, kv) , 4,80(2H, s), 5,58(2H,	s) ,	6,79(2H, d),
6, 94 (2H, d), 7,O2(1H, t), 7,15(1H,	dd),	7,35-7,39(IH,
m), 7,49-7,63(3H, m), 8,00-8,04(IH, m).

Darbo pavyzdys

Acetoksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 38%, lydymosi temperatūra: 152-154°C (skaidymasis) .

C₂₇H₂₄N₆O₅ elementų analizė:

C

Apskaičiuota, %: 63,27

Gauta, %: 63,55 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)6: 1,43(3H,

4,33(2H, kv), 5,61(2H, s), 5,69(2H,

6,93 (2H, d), 7,O1(1H, t), 7,13(H, d), 7,53-7,62(3H, m), 8,03-8,07(IH, m).

H	N
4,72	16,	40
4,70	16,	18
t), 2,01(	3H,	s) ,
s), 6,81(2H,	d),
7,33-7,38	(IH,	m),

Darbo pavyzdys

Propioniloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 60%, lydymosi temperatūra: 145-150°C (skaidymasis) .

C₂gH₂₆N₆O₅.0,2C₇H₈ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

64,79 5,10 15,42

64,70 5,10 15,44 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: l,04(3H, t), 1,44(3H, t),

2,29(2H, kv), 4,40(2H, kv) , 5,61(2H, s), 5,71(2H, s),

6,82(2H, d), 6, 92-7,14 (3H, m), 7,2O(1H, m), 7,337,38(1H, m), 7,53-7,61(3H, m), 8,03-8,08(IH, m).

Darbo pavyzdys

Butiriloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 36%, lydymosi temperatūra: 96-100°C.

C₂₉H₂₈N₆O₅ 0,4C₇H₈ elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Gauta, %:

C

66,15 66, 1

H

5,45 5, 44

N

14,55 14, 65

¹H-BMR (200	MHz, CDC1₃)5: 0,85(3H, t),	1,44(3H,	t) ,
1,55(2H,	m) ,	2,24(2H, kv), 4,38(2H, kv) ,	5, 61(2H,	s) ,
5,70(2H,	s) ,	6,81(2H, d), 6, 93 (2H, d),	7,00(1H,	t) ,
7,20(1H,	m) ,	7,33-7,38(1H, m),7,52-7,61(3H, m), 8,	01-
8,10(1H,	m) .
53 Darbo	pavyzdys

Izobutiriloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 53%, lydymosi temperatūra: 143-145°C.

C₂₉H₂₈N₆O₅ 0,lC₇H₈ elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

64,88 65, 04

H

5,28

5,25

N

15,29 15,18

ABMR (200 MHz, CDC1₃)5: l,09(2H, s), 1,44(3H, t),

2,50(lH, m), 4,38(2H, kv) , 5,61(2H, s), 5,70(2H, s),

6,81(2H, d), 6, 91-7, 00 (3H, m), 7,19(1H, m), 7,337,37(1H, m), 7,51-7,63(3H, m), 8,02-8,01(H, m).

Žemiau nurodyti junginiai (54-56 Darbo pavyzdžiai) gauti naudojantis 44 Darbo pavyzdyje aprašytu būdu.

Darbo pavyzdys

1-(Etoksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2'- (tetrazol5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 44%, lydymosi temperatūra: 85-87°C.

C₂₉H₂₈N₆O₆ 0,3H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

61,98 5, 13 14, 95

62,11 5,02 14,69

t), l,30(3H,

4,31-4,47(1H,

H-BMR (200MHz, CDC1₃)5: l,20(3H,

1,41(3H, t), 4,03-4,22(3H, m),

5,61(2H, s), 6, 62-6, 72 (3H, m), 6, 80-6, 95 (4H, m), 7,297,32(1H, m), 7,47(1H, dd) , 7,54-7, 64 (2H, m), 7,978,01H, m).

d), m),

Darbo pavyzdys

Acetoksietil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas.

Išeiga 31%, lydymosi temperatūra: 105-107°C.
C_2SH₂₆N₆O₅ 0,5 H₂O elementų	analizė:
	C H	N
Apskaičiuota, %:	62, 80 5, 08	15, 69
Gauta, %:	62,77 4,69	15, 85

¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 1,46(3H, t), 1,49(3H, d),

4,47-4,62 (2H, m), 5,59{1H, d), 5,83(1H, d), 6,84(1H, kv), 6,90(2H, d), 7,03(2H, d), 7,11(1H, t), 7,347,39(1H, m), 7,49(1H, d), 7,53-7,61(3H, m), 8,O7-8,11H, m) .

Darbo pavyzdys

1-(Izopropoksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2’-(IH— tetrazol-5-il) bif enil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatas

Išeiga 33%, lydymosi temperatūra: 74-76°C.

C₃₀H₃₀N₆O₅ 1,5 H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

61,95 5,72 14,45

62,02 5,43 14,20 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)8: 1,20 (3H, d), 1,21(3H, d), l,30(3H, d), 1,42(3H, t), 4,08-4,24 (IH, m), 4,344,5O(1H, m), 4,79(1H, m), 5,61(2H, s), 6, 62-6, 75 (3H,

m), 7,27-7,32(IH, m), 7,48(1H, dd) , 7,54-7, 64(2H, m),

7,98-8,03(IH, m).

Darbo pavyzdys

2-metilamino-l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Aukščiau nurodytą junginį gavo naudodami 40 ir 47 Darbo pavyzdyje aprašytą būdą

Išeiga 40%, lydymosi temperatūra: 247-250°C (skaidymasis) ,

C₂₃H₁₉N₇O₂ 2,0 H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

59, 86 59, 88

H

5, 02 4,89

N

21,25

21,36 ^rH-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 2,94(3H, s), 5, 64 (2H, s), 6, 82 (2H, d), 6,99(2H, d), 7,O2(1H, t), 7,31(1H, d), 7,42-7, 63 (5H, m)

Žemiau nurodytus junginius (58-60 gavo naudodamiesi 43 Darbo pavyzdyje

Darbo pavyzdžiai) aprašytu būdu.

Darbo pavyzdys

Cikloheksilkarboniloksimetil 20-etoksi-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatas

Išeiga 54%, lydymosi temperatūra: 140-142°C.

C₃₂H₃₂N₆O₅ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

66,19 5,55 14,47

65,93 5,46 14,39 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 1,21-1,87 (13H, m) 2,20-2,23 (1H m), 4,47(2H, kv) , 5,60(2H, s), 5,73(2H, s), 6,86(2H

d), 7,O7(1H, m), 7,27-7,40(3H, m), 7,54-7,61(2H, m) 8,05-8,09 (1H, m)

Darbo pavyzdys

Benziloksimetil 2-etoksi-l-[ [ 2'- (lH-tetrazol-5-il) bi fenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 47%, lydymosi temperatūra: 138-142°C.

C₃₂H₂₆N₆O₅.0,5H₂O . 0, 1H₈O₂ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

65,67 4,76 14,18

65,71 4,66 13,96 ¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5: 1,43(3H,

5, 60(2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74(4H,

7,09-7,14(IH, m), 7,21-7,36(3H, m),

7,90(2H, d), 8, 02-8,06 (IH, m)

Darbo pavyzdys

m), 4,36(2H,

s), 6,99(1H,

7,50-7,59(4H,

q) r m), m) , (E)-cinamoiloksimetil 2-etoksi-l-[[ 2’-(lH-tetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 56%, lydymosi temperatūra: 146-147°C.

C₃₄H₂₈N₆O₅.0,4C₄H₈O₂ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

^-BMR (200 5,61(2H, s),

7,O5(1H, t),

8,04 (IH, m) .

C H N

67,16 5,07 13,20

66,97 4,86 13,28

MHz, CDC1₃)5: 1,44(3H, m), 4,45(2H, kv) ,

5,87(2H, s), 6,33(1H, d), 6,84 (2H, d),

7,31-7,57 (10H, m), 7,65(1H, d), 8,00Žemiau nurodytus (61-63 Darbo pavyzdžiuose) junginius gavo naudodamiesi 43 Darbo pavyzdyje aprašytu būdu.

Darbo pavyzdys

Ciklopentilkarboniloksimetil 2-etoksi-l-l-[ [ 2’-(lHtetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatas

Išeiga 54%, lydymosi temperatūra: 136-138°C.

C₃₁H₃₀N₆O₅ elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

CHN 65,71 5,34 14,83

65,59 5,33 14,67

H-BMR (200 MHz, CDC1₃)5:

2,76(1H, m), 4,43(2H, kv) ,

6,84(2H, d), 6,.96(2H, d),

1,41-1,84 (11H 5, 61(2H, s),

7,O5(1H, t),

m), 7,35-7,39(1H, m), 7,53-7,61(3H, m), , m), 2,615,72(2H, s),

7,22-7,26(1H, 8,03-8,08(1H,

m)

Darbo pavyzdys

Pivaloiloksimetil 2-etilamino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Išeiga 59%, lydymosi temperatūra; 130-135°C.

C₃₀H₃₁N₇O₄.0,4CHC1₃.0,2H₂O elementų analizė:

	C	H	N
Apskaičiuota,	%: 60,36	5,30	16,	21
Rasta, %:	60,20	5,20	16,	08
^rH-BMR (200	MHz, CDC1₃) δ: 1, 12 (9H,	s) ,	1,20(3H,	m) ,
3,43(2H, kv),	5,52(2H, s), 5,81(2H,	s) ,	6, 80(2H,	d),

7,43-7,68(5H,

6, .99(2H, d), 7,O8(1H, t), 7,24(1H, dd) , m) .

Darbo pavyzdys

1-(Cikloheksilkarboniloksi) etil 2-etilamino-l-[ [ 2 ’(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilatas

Išeiga 76%, lydymosi temperatūra: 149-152°C.

C₃₃H₃₅N₇O₅.0,5H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C H N

64,06 5,86 15,85

64,27 6, 02 15, 86 ^XH-BMR 3,47 (2H, 6, 88(5H, 7,51(3H,

(200	MHz, CDC1₃)δ: 1, 12-1,88 (16H,	m) ,	3, 38-
m) ,	4,48-4,59 (IH, m), 5,51(2H,	s) ,	6,75-
m) ,	7,O4(1H, t), 7,29-7, 40 (2H,	m) ,	7, 47-
m) ,	7, 91-7,95 (IH, m) .

Darbo pavyzdys

Metil 2-aliloksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-aliloksi-l-[ 2'-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 28 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 30%, lydymosi temperatūra: 154-156°C.

C₂₆H₂₂N₆O₃.0,5H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

65, 67 65, 63

H

4,88 4,71

N

17, 67 17, 68 ¹H-BMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 3,75 (3H, d), 4,58-4, 61 (IH, m),

4,92-4,95(IH, m), 5,18-5,48(2H, m), 5,52(2H, d), 5,836,15(1H, m), 6,98-7,05(2H, m), 7,09-7,17(2H, m), 7,357,44(2H, m) , 7,47-7,60 (3H, m), 8, 09-8,19 (IH, m).

IR (KBr) cm'¹: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735

Darbo pavyzdys

Metil 2-butoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą jungini, gavo kaip bespalvius adatos formos kristalus iš metil 2-butoksi-l-[ (2'-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 28 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 91%, lydymosi temperatūra: 146-148°C.

C₂₇H₂₆N₆O₃. elementų analizė:

C H N

Apskaičiuota,	%: 67,21 5,43	17,42
Rasta, %:	67,00 5,45	17,49
¹H-BMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0, 99 (3H, t), 1,37-1,	, 55(2H, m),
1,74-1,88(2H,	m), 3,61(3H, s), 4,27(2H, t)	, 5,53(2H,
s), 6,75(2H,	d), 6, 90(2H, d), 6, 97(2H,	d), 7,30-
7,34(1H, m),	7,41(2H, dd), 7,57-7,61 (2H,	m), 8,04-
8,09(IH, m) .
IR (KBr) cm'¹:	1720, 1600, 1540, 1470, 1430,	1270, 1250,
1020, 750.

Darbo pavyzdys

Metil 2-butilamino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-butilamino-l-[ (2'-cianobifenil-4il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 42%, lydymosi temperatūra: 216-218°C.

C27H27N7O2 .H₂O elementų analizė:

C H N

Apskaičiuota, %:	64, 91	5,85 19,63
Rasta, %:	64,86	5,68 19,41
^XH-BMR (200 MHz, m), 1,52-1,67(2H, d), 6,98-7,05(3H,	DMSO-d₆) δ: 0,91 (3H, m) , 3, 65 (3H, s) 5, m), 7,18(1H, dd),	t), 1,25-1,43 (2H 47 (2H, s), 6,79(2H 7,42-7,64(5H, m).
IR (KBr) cm¹: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745.
67 Darbo pavyzdys

f f

Metil l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] morfolinobenzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil l-[ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] morfolinobenzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 62%, lydymosi temperatūra: 163-167°C.

C₂₇H25N₇O₃.0,6CHCI3O elementų analizė:

C H N

Apskaičiuota,	%: 58,45	4,55	17,29
Rasta, %:	58, 66	4,36	17,54
¹H-BMR (200 3, 90(4H, t), 7,17(1H, t), 7,61(2H, m),	MHz, CDC1₃) δ: 3, 33 (4H, 5,44(2H, s), 6, 62 (2H, 7,33-7,38(1H, m), 7,43- 8,08-8,13(1H, m).	t), 3,73(3H, s), d), 6, 97(2H, d), •7,50(2H, m), 7,55-

IR (KBr) cm'¹: 1730, 1600, 1630, 1455, 1420, 1405, 1282, 1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740.

Darbo pavyzdys

Metil l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] piperidinobenzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil-l-[ (2 ’-cianobifenil-4-il) metil] pipridinobenzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 47%, lydymosi temperatūra: 146-150°C.

C₂₈H₂₇N₇O₂.0,8CHC1₃ elementų analizė:

	C		H	N
Apskaičiuota,	%: 58,72		4,76	16,	64
Rasta, %:	58,69		4, 66	16,	75
¹H-BMR (200 1	MHz, CDC1₃)5:1,72 (6H	r Pi	s), 3,11	(4H,	m)
3, 61(3H, s),	5,38(2H, s), 6,45	(2H,	d), 6,80	(2H,	d)
6, 89-6, 96 (2H,	m), 7,28-7,37(2H,	m) ,	7,56-7,64	(2H,	m)
8,01-8,06(1H,	m) .

IR (KBr) cm'¹: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415; 1405, 1300, 1280, 1260, 1240, 1215, 1130, 770, 760, 750.

Darbo pavyzdys

Metil 2-etilmetilamino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-etilmetilamino-l-[ (2’-cianobifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 54%, lydymosi temperatūra: 130-136°C (skaidymasis) .

C₂₆H₂₅N₇O₂.0, 6H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C H N

59,26 4,79 18,19

59,04 4,95 18,05 ¹H-BMR (200 3,22(2H, s),

6,78-6,94(4H, 7,63(2H, m),

t), 2,57(3H, s),

s), 6,43(2H, d),

7,57(1H, dd), 7,59MHz, CDC1₃)5:1,19 (3H, 3, 62(3H, s), 5,40(2H,

m), 7,30-7,34(1H, m),

6,78-6,94(1H, m)

IR (KBr) cm'¹: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740.

Darbo pavyzdys

2-piperidino-l-[ [ 2’-(lH-tetrazol-5il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil l-[ [ 2 ’-tetrazol-5-il) metil] bifenil-4LT 3246 B

100 ii] metil] -2-piperidinobenzimidazol-7-karboksilato pagal 29 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 91%, lydymosi temperatūra: 215-218°C (skaidymasis) .

C₂₇H₂₅N₇O₂.0,5CHC1₃ elementų analizė

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

61,25 4,77 18,18

60,95 4,70 17,90 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-dJ δ : 1, 67 ( 6H, pi s), s), 5,48(2H, s), 6,71(2H, d), 6,92(2H, d), 7,42-7,48(2H, m), 7,54-7, 67 (2H, m).

3,24(4H, pi 7,17(1H, t),

IR (KBr) cm¹: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730.

Darbo pavyzdys

2-morf olino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] benzimidazo1-7-karboksilo rūgštis

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-morfolino-l-[ [ 2'-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 29 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 59%, lydymosi temperatūra: 202-206°C (skaidymasis) .

C₂₆H₂₃N₇O₃.0, 6CHC1₃ elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

57,76

57,55

H

4,30

4,25

N

17,73 17, 66

101 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d_p) 8:3,24 (4H, pi s), 3,76(4H, pi

s), 5,56(2H, s), 6,72(2H, d), 6, 93 (2H, d), 7,16(1H, t), 7,41-7,70(6H, m).

IR (KBr) cm¹: 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290, 1260, 1245, 1120, 760, 740.

Darbo pavyzdys

2-(N-Etilmetilamino)-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil4—ii] metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-(N-etilmetilamino)-l-[ [ 2'-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 47 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 66%, lydymosi temperatūra: 204-206°C (skaidymasis) .

C25H23N7O2 · 0,5H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

64,92 5,23 21,20

65,22 5,31 21,11 ¹H-BMR (200 3,27(2H, m),

7,13(1H, t),

MHz, CDC1₃) δ: 1,13 (3H,

5,54(2H, s), 6, 68 (2H,

7,43-7,48(2H, m), 7,53-7

t), 2,93(3H,

d), 6, 92(2H, , 67(2H, m) .

s) , d),

IR (KBr) cm'¹: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775.

102

Darbo pavyzdys

2-Butilamino-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il[ metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-butilamino-l-[ [ 2'-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 67%, lydymosi temperatūra: 213-216°C (skaidymasis) .

C₂₆H₂₅N₇O₂ H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

64,32 5, 60 20, 19

64,07 5,77 20,16 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0, 8 9 (3H, t), 1,24-1,41 (2H,

m), 1,51-1,66(2H, m), 3,34-3,43(2H, m), 5,65(2H, s),

6,83(2H, d), 6, 97-7,05 (3H, m), 7,29(1H, dd) , 7,407, 67 (5H, m) .

IR (KBr) cm'¹: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1215, 850, 810, 780, 760, 750.

Darbo pavyzdys

2-Etoksi-l-[ (2 '-karboksifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Į metil 2-etoksi-l-[ (2'-metoksikarbonilbifenil-4-il) metil] benzimidazol-7-karboksilato (0,7 g) tirpalą metanolyje (10 ml įdėjo IN NaOH (5 ml) ir mišinį 3 valandas maišė 80°C temperatūroje. Išgarinę metanolį, vandens liekaną neutralizavo IN HCl ir gavo kristalus.

103

Šiuos kristalus perkristalizavo iš metanolio ir chloroformo mišinio ir gavo bespalvius kristalus (0,54 g, 83%), lydymosi temperatūra: 213-215°C.

C₂₄H₂₀N₂O₅ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C

69,22 68, 98

H

4, 84 4,89

N

6,73

6,71 ¹H-BMR 9200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,42 (3H, t), 4,61(2H, q) ,

5,68(2H, s), 7,01(2H, d), 7, 13-7,56 (7H, m), 7,647,71 (2H, m) .

IR (grynas) cm¹: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280,

1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750.

Darbo pavyzdys

Metil 2-etilamino-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4il] metil] benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus iš metil 2-etilamino-l-[ (2’-cianobifenil-4il) metil] benzimidazol-7-karboksilato pagal 41 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Išeiga 63%, lydymosi temperatūra: 256-258°C.

C₂₅H₂₃N₇O₂ H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, %: Rasta, %:

C

63, 68 63, 99

H

5, 34 5, 09

N

20,79 20, 68

104 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-dJ δ : 1,21 (3H, t), 3,40-3, 60 (2H,

m), 3,63(3H, s), 5, 47 (2H, s), 6,78(2H, d), 6,987,05(3H, m), 7,18(1H, dd) , 7,42-7, 66 (5H, m).

IR (grynas) cm'¹: 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340,

1300, 1280, 1250, 1050, 740.

Darbo pavyzdys

Metil 1—[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] -2(2,2,2 trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilatas

Pavadinime nurodytą jungini gavo kaip bespalvius adatos formos kristalus (0,37 g, 77%) iš metil l-[ (2’ cianobifenil-4-il] -2-(2,2,2-trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilato (0,48 g) pagal 28 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Lydymosi temperatūra: 210-212°C.

C₂₅H₁₉F₃N₆O₃ elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C H N

59,06 3,77 16,53

59,02 3,71 16,36

H-BMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 3, 82 (3H,

5, 64 (2H, s), 6,99(2H, d), 7,14(2H,

7,37-7,41(1H, m), 7,51-7,63 (3H, m), 8,22(1H, m).

s), 5,01(2H, q) ,

d), 7,25(1H, t),

7,71(1H, dd), 8,17IR(KBr) cm'¹: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160, 1055, 750.

105

Darbo pavyzdys l-[ [ 2 ’ - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] -2(2,2,2-trifluoretoksi) benzimidazol-7-karboksilo rūgštis

Pavadinime nurodytą junginį gavo kaip bespalvius kristalus (0,23 g, 88%) iš metil l-[ [ lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -metil] -2-(2,2,2-trif luoretoksi) benzimi10 dazol-7-karboksilato (0,27 g) pagal 47 Darbo pavyzdyje aprašytą metodiką.

Lydymosi tempetarūra: 204-206°C.

C₂₄H₁7N₇F₃N₆O₃H₂O elementų analizė:

Apskaičiuota, % Rasta, %:

C

57,26

57,09

H

3, 60 3,59

N

16, 69 16,72 ¹H-BMR (200 MHz, DMSO-d_ę) δ: 5,28 (2H, q), 5,66(2H, s),

6, 98 (2H, d), 7,23(1H, t), 7,44-7, 68 (5H, m), 7,12(1H, dd),

IR(KBr) cm¹: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740.

106

Lentelėje pateiktus junginius pagal Palyginamuosiuose ir Darbo pavyzdžiuose aprašytas metodikas.

I LENTELĖ

I LENTELĖ (tęsinys)

Junginys No.	R^la	_R2a	_R3a	R^4a	rSh	R^6a
78	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
79	OEt	OMe	H	H	Tet	COOH
80	OEt	NHMe	H	H	Tet	COOH
81	OEt	F	H	H	Tet	COOH
82	OEt	Cl	H	H	Tet	COOH
83	OEt	Br	H	H	Tet	COOH
84	OEt	cf₃	H	H	Tet	COOH
85	OEt	H	Me	H	Tet	COOH
86	OEt	H	OMe	H	Tet	COOH
87	OEt	H	NHMe	H	Tet	COOH
88	OEt	H	F	H	Tet	COOH
89	OEt	H	Cl	H	Tet	COOH
90	OEt	H	Br	H	Tet	COOH
91	OEt	H	cf₃	H	Tet	COOH
92	OEt	H	H	Me	Tet	COOH
93	OEt	H	H	OMe	Tet	COOH
94	OEt	H	H	NHMe	Tet	COOH

107

I LENTELĖ (tęsinys)

Junginys No.	R^la	R^2a	R^3a	R^4a	R^5a	R^6a
95	OEt	H	H	F	Tet	COOH
96	OEt	H	H	Cl	Tet	COOH
97	OEt	H	H	Br	Tet	COOH
98	OEt	H	H	cf₃	Tet	COOH
99	OEt	Me	H	H	COOH	COOH
100	OEt	H	Me	H	COOH	COOH
101	OEt	H	H	Me	COOH	COOH
102	OEt	H	H	H	COOH	COOH
103	OEt	Cl	H	H	COOH	COOH
104	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
105	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
106	SEt	Me	H	H	Tet	COOH
107	NHMe	H	Me	H	Tet	COOH
108	OMe	H	H	Me	Tet	COOH
109	OPr	H	H	H	Tet	COOH
110	SMe	Me	H	H	Tet	COOH
111	OMe	H	H	H	Tet	Tet
112	OEt	H	H	H	Tet	Tet
113	OEt	Me	H	H	Tet	Tet
114	OEt	H		/	Tet	COOH
115	OEt	&		H	Tet	COOH
116	OEt	H	H	H	Tet	cooch₂oco-
						ciklo-Pr
117	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO-
						antr-Bu

108

I LENTELĖ (tęsinys)

Junginys No.	R^la	R^2a	R^3a	R^4a	_R5a	R^5a
118	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO-n- Bu
119	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO- ciklo-Bu
120	OEt	H	H	H	Tet	COOH₂OCO-n- Pen
121	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO-i- Pen
122	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO- antr-Pen
123	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO-n- Hex
124	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO- antr-Hex
125	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO-n- Hep
126	OEt	H	H	H	Tet	COOCH₂COOCH₂Ph
127	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCOEt
128	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-n-Pr
129	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-i-Pr
130	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-cyclo-Pr
131	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-n-Bu
132	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-i-Bu

109

I LENTELĖ (tęsinys)

Junginys No.	R^la	R^2a	R^3a	R^4a	rSH	R^6a
133	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-antr-Bu
134	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-tret-Bu
135	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-cyclo-Bu
136	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-n-Pen
137	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-i-Pen
138	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-sec-Pen
139	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-cyclo-Pen
140	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-n-Hex
141	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-i-Hex
142	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-sec-Hex
143	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-cyclo-Hex
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-n-Hep
145	OEt	H	H	H	Tet	COOCH (Et) - OCO-n-Pr
146	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Pr)- OCO-n-Bu

110

I LENTELĖ (tęsinys)

Junginys No.	R^la	R^2a	R^3a	R^4a	_R5a	_R6a
147	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(iPr)- OCO-n-Pr
148	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-OMe
149	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-n-Pr
150	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-i-Bu
151	OEt	H	H	H	TEt	COOCH(Me)- OCO-O-sec-Bu
152	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-n-Pen
153	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-i-Pen
154	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Pen
155	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-n-Hex
156	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hex
157	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hep
158	OMe	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO- tret-Bu
159	OPr	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO- tret-Bu

I LENTELĖ (tęsinys)

111

Junginys No.	R^la	R^2a	R^3a	R^4a	R^5a	R^6a
160	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hex
161	OPr	H	H	H	Tet	COOCH(Me)- OCO-O-cyclo- Hex
162	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO- tret-Bu
163	NHEt	H	H	H	Tet	cooch₂oco-o- cyclo-Hex

Eksperimentinis pavyzdys

Stabilus C-tipo-kristalinis 1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2'-(lH-tetrazol-6-il) bifenil4—ii] metil] -benzimidazol-7-karboksilatas ir jo gavimas .

Paprastai 1-(cikloheksiloksikarboniloksi) etil 2-etoksi-l-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-il] metil] -benzimidazol-7-karboksilatą valo panaudodami chromatografiją kolonėlėje su silikageliu ir eliuuotą frakciją koncentruoja iki sausumo ir gauna amorfinius miltelius. Šie milteliai yra nestabilūs šildant ir nepraktiški gamyboje. Siekdami išvengti minėtų trūkumų, šio išradimo autoriai atliko daug kristalizacijos eksperimentų ir aprašė Ctipo kristalo formą. C-tipo kristalas yra netikėtai stabilus kaitinimo metu, ir gali būti sėkmingai panaudojamas gamyboje. Aukščiau minėto junginio C-tipo kristalus turi šiuos kristalo gardelės parametrus:

112

3.5 Angstremo;vidutinis

3.7 Angstremo;silpnas

3.8 Angstremo;vidutinis 4,0 Angstremo;vidutinis

4.1 Angstremo;silpnas

4.3 Angstremo;silpnas

4.4 Angstremo;vidutinis

4.6 Angstremo;vidutinis

4.8 Angstremo,vidutinis

5.1 Angstremo;vidutinis

5.2 Angstremo;silpnas

6.9 Angstremo;silpnas

7.6 Angstremo;silpnas 8,8 Angstremo;vidutinis 9,0 Angstremo;stiprus

15.9 Angstremo;silpnas

C-tipo kristalo IR-spektras (KBr - tabletė) pavaizduotas 2 Fig. su tiksliais absorbcijos maksimumais 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476, ir 750 cm'¹ ir jo lydymosi temperatūra yra 158-166°C (skaidymasis).

1-3 Fig.. atitinkamai pateikta rentgenograma (miltelių metodas), IR-spektras (KBr-tabletė) ir diferencijuotai sklaidančio kalorimetro pagalba gauta diagrama.

1-(Cikloheksiloksikarboniloksi)metil-2-etoksi-l-[ [ 2' (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil] benzimidazol-7karboksilato C-tipo kristalas turi šiuos privalumus:

1. Jis yra labiau termostabilus ir daugiau pritaikomas praktikoje.

113

2. Kristale liekantis tirpiklio kiekis gali būti minimalus.

3. Šiuos kristalus ekonomiškai naudinga panaudoti pramonėje ir klinikiniams reikalams.

Siekdami gauti nagrinėjamą junginį, koncentruotas liekanas, amorfinius miltelius ir/arba kristalus, išskyrus C-tipo kristalą, išmaišė atitinkamame tirpklyje, kad susidarytų reikalingas C-tipo kristalas. Tuo atveju, kai C-tipo kristalas nesusidaro, kristalizacijos stimuliavimui galima įdėti nedidelį kiekį C-tipo kristalo, kaip kristalizacijos užuomazgą. Nurodytais tirpikliais gali būti bet kokie tirpikliai, jeigu jie leidžia gauti C-tipo kristalą, tačiau labiausiai tinka žemesni alkoholiai (pavyzdžiui, metanolis, etanolis, izopropilo alkoholis ir t.t.), žemesnio alkoholio ir vandens mišinį, ir žemesnio alkilketono (pavyzdžiui, acetono ir t.t.) ir vandens mišinį. Tirpiklio kiekis taip pat neribojamas, bet praktiškai 2-30 kartų viršija kristalo masę. Santykis žemesnio alkoholio su vandeniu ir žemesnio alkilketono su vandeniu nėra ribojamas, tačiau geriausia, kai šis santykis yra 4:1-1:1. Maišymo temperatūra taip pat nėra ribojama, tačiau geriausia, kai ji yra nuo -5°C iki 40°C, o dar geriau - nuo 0°C iki 25°C.

Eksperimentinis pavyzdys

Angiotenzino II sujungimo su angiotenzino receptoriumi slopinimas

Angiotenzino II (A II) sujungimo su receptoriumi A II slopinimo eksperimentą vykdė pagal metodo, aprašyto Douglas ir kt [ Endocrinology, 102, 685-696 (1978)] modifikaciją. Receptoriaus A II membranos frakciją gavo iš buliaus antinksčių žievelės. Į receptoriaus

114 membranos frakciją įdėjo šiame išradime aprašytą junginį (10’⁶ M arba 10⁷ M) ir ¹²⁵I-angiotenzino II (¹²⁵I-A II) (1,85 kVq/50 I) ir gautą mišinį 1 valandą inkubavo kambario temperatūroje. Laisvą ir sujungtą su receptoriumi I-A atskyrė, filtruodami (Whatman G/F filtru) ir išmatavo I-A II, sujungto su receptoriumi radioktyvumą.

Gauti šio išradimo junginio rezultatai pateikti 2 lentelėje.

Eksperimentinis pavyzdys

Šiame išradime aprašyto junginio poveikis kraujagysles siaurinančio A II aktyvumui

Eksperimentui panaudojo Jei : SD žiurkes (9 savaičių amžiaus patinėlius). Gyvuliukams, dieną prieš eksperimentą, veikiant narkozei, į šlaunelės veną įstatė kateterį su pentobarbitalu Na. Gyvuliukus alkino, bet iki eksperimento pradžios gėrimo neribojo. Eksperimento vykdymo dieną arterinį kateterį prijungė prie kraujospūdžio daviklio ir poligrafu registravo vidutinį kraujospūdį. Prieš duodant vaistus, kontrolės tikslais išmatavo momentinį spaudimą, kurį sąlygoja suleistas A II (100 ng/kg). Vaistus sugirdė per burną, po to kiekvienoje matavimo stadijoje A II suleisdavo į veną, ir analogiškai matuodavo momentinį spaudimą. Gautą vaistų A II dėka slopinimo procentą įvertino lygindami momentinį spaudimą prieš ir po vaistų suleidimo.

Gauti rezultatai pateikti 2 lentelėje.

115

II LENTELĖ

II LENTELĖ (tęsinys)

Darbo pavyz- dys No.	R¹	Y	R²	R'	Radi oreceptorinė analizė	Momentinis spaudimas į Ali (p.o.) 3mg/kg
1x10⁷M lxl05l
28	Et	0	Tet	COOEt	46	82	+++ a)
29	Et	0	Tet	COOH	61	91	+++
30	Pr	0	Tet	COOEt	16	48	+++
³¹	Pr	0	Tet	COOH	40	79	+++
33	Me	S	Tet	COOEt	2	26	+
34	Et	S	Tet	COOEt	17	54	+++
35	Pr	S	Tet	COOEt	7	32	NT
36	Me	s	Tet	COOH	51	82	+++
37	Et	s	Tet	COOH	41	80	+++
38	Pr	s	Tet	COOH	6	50	+++
39	Et	0	Tet	COOMe	58	89	+++
40	Et	NH	Tet	COOEt	54	83	+++
41	Pr	NH	Tet	COOEt	45	57	NT b)
				\|?	74	94	+++
43	Et	0	Tet	COOCH₂OCtBu
44	Et	0	Tet	CH₃ 0 i II	32	77	+++
				COOCH-OCO-/)
45	Me	0	Tet	COOMe	17	67	+++
46	Me	0	Tet	COOH	66	88	+++
47	Et	NH	Tet	COOH	84	96	+++

116

II LENTELĖ (tęsinys)

Darbo pavyz- dys No.	R¹	Y	R²	R'	Radi oreceptorinė analizė	Momentinis spaudimas 1 Ali (p.o.) 3mg/kg
1x10⁷M	1x10^4
48 49	Pr Et	NH 0	Tet Tet	COOH 0 X COOCH₂ _\—Ρ CH,··	67 66	92 91	++ +++
50	Et	0	Tet	COOCH₂OCOCH₃	63	92	+++
51	Et	0	Tet	COOCHjOCOEt	44	84	+++
52	Et	0	Tet	COOCH₂OCOPr	48	84	+++
53	Et	0	Tet	COOCH₂OCOiPr	55	85	+++
54	Et	0	Tet	CH₃ O ; n COOCH-OCOEt	42	81	+++
55	Et	0	Tet	CH₃ O i ii cooch-occh₃	63	91	+++
56	Et	0	Tet	ch₃ 0 i !i . COOCH-OCOiPr	31	76	+++
57	Me	NH	Tet	COOH	41	79	NT
58	eT	0	Tet	COOCH₂OCO —θ	55	84	+++
59	Et	0	Tet	cooch₂oco	37	69	+++
60	Et	0	Tet	COOCH=CH—	44	81	+++
61	Et	0	Tet	COOCHjOCO—<Q	54	89	+++
62	Et	NH	Tet	COOCH₂OCOtBu	48	87	+++
63	Et	NH	Tet	CH₃ O COOCH-OCO—{^J	19	61	+++

a) +++ > 70% > ++ > 50% > + >30% >

b) NT, nebandyta

117

Reikia pažymėti, kad aukščiau aprašytuose pavyzdžiuose padaryti pakeitimai, kurie neperžengia šio, išradimo ribų, duoda analogiškus rezultatus

Todėl įgyvendinant šį išradimą galimi įvairūs pakeitimai išradimo apibrėžties ribose.

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Junginys, kurio formulė kurioje žiedas A yra benzeno žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti pakaitus grupei R¹; R¹ yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana; R yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė galinti tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė, kurios ilgis du arba mažiau atomų tarp fenileno ir fenilo grupių; R’ yra karboksilas arba jo esteris, arba jo amidas, arba grupė, galinti sudaryti anijoną, arba grupė, galinti tapti anijonu; Y yra-O-, - S(O)_m- arba -N (R⁴)-, kur m yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2, o R⁴ yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė; n yra 1 arba 2; arba jo farmaciškai tinkamos druskos.
2 . 1- (Cikloheksiloksikarboniloksi)-etil-2-etokisi-l[ [ 2 ' - (1H-te t ražo 1-5-ii) bi fenil-4-ii] metil] benzimidazol7-karboksilato stabilus kristalas.
3. Stabilus kristalas riantis tuo, yra tokie:

3,5 Angstremo;

3.7 Angstremo;

3.8 Angstremo;

4,0 Angstremo;

4,1 Angstremo;

pagal 2 punktą, besiskikad kristalų gardelės parametrai vidutinis silpnas vidutinis vidutinis silpnas

119

4,3 Angstremo; silpnas 4,4 Angstremo; vidutinis 4,6 Angstremo; vidutinis 4,8 Angstremo; vidutinis 5,1 Angstremo; vidutinis 5,2 Angstremo; silpnas 6,9 Angstremo; silpnas 7,6 Angstremo; silpnas 8,8 Angstremo; vidutinis 9,0 Angstremo; stiprus 15,9 Angstremo; silpnas

4. Farmacinė kompozicija angiotenzino II slopinimui, besiskirianti tuo, kad turi terapiškai efektyvų kieką junginio, apibūdinto bet kuriame iš 1-3 punktų arba jo farmaciškai tinkamą druską derinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu, užpildu arba skiedikliu.

5. Junginio, kurio formulė (I) gavimo būdas:

kurioje žiedas A yra benzeno žiedas, kuris pasirinktinai gali turėti pakaitus grupei R'; R¹ yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana; R yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė galinti tapti anijonu; X yra jungtis arba jungianti grupė, kurios ilgis du arba mažiau atomų tarp fenileno ir fenilo grupių; R' yra karboksilas arba jo esteris, arba jo amidas, arba grupė, galinti sudaryti anijoną, arba grupė, galinti tapti anijonu; Y yra -0-, -S(O)_m- arba -N (R⁴)-, kur m yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2, o R yra vandenilis arba pasirinktinai pakeista

120 alkilo grupė; n yra sveikas skaičius lygus 1 arba 2, besiskiriantis tuo, kad:

(i) junginys, kurio formulė (II):

kurioje R¹, R’, A ir Y turi aukščiau nurodytas reikšmes, reaguoja su junginiu, kurio formulė (III):

(III), kurioje R², X ir n reikšmės yra nurodytos aukščiau, o Z yra halogenas;

(ii) junginys, kurio formulė (IV)

R² kurioje kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas reikšmes, reaguoja su alkilortokarbonatu, kuris yra karbonilinimo arba tiokarbonilinimo agentas arba izotiocianatu;

(iii) junginys, kurio formulė (V’) kurioje kiekviena grupė turi aukščiau nurodytas
10 reikšmes, reaguoja su nukleofiliniu agentu, ir, pageidaujant, produktą, gautą aukščiau nurodytuose procesuose (i) - (iii), naudodami azidinimo, hidrolizės, redukcijos, halogenininimo, 0-, N- arba Salkilinimo, nukleofilinės reakcijos, žiedo uždarymo,
15 acilinimo, esterifikacijos, oksidinimo ir/arba apsaugos grupių pašalinimo būdus, paverčia junginiu, kurio formulė (I); ir, pageidaujant, šį junginį paverčia farmaciškai tinkama druska.