CZ289405B6

CZ289405B6 - Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu

Info

Publication number: CZ289405B6
Application number: CS19913239A
Authority: CZ
Inventors: Takehiko Naka; Kohei Nishikawa; Takeshi Kato
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1990-12-24
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 2002-01-16
Also published as: PL169451B1; CS323991A3; MX9101736A; PL170324B1; PL292174A1; PL168958B1; SK282473B6

Abstract

Benzimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, v n m kruh A znamen benzenov² kruh, kter² m e p° padn obsahovat vedle skupiny R i dal substituenty, R.sup.1 .n.znamen vod k nebo p° padn substituovan² uhlovod kov² zbytek, R.sup.2 .n.znamen skupinu zp sobilou tvo°it anion nebo skupinu v n j p°em nitelnou, X znamen p° mou vazbu nebo skupinu mezi fenylenovou skupinou a fenylovou skupinou o atomov d lce max. 2, R znamen karboxylovou skupinu, jej ester nebo amid nebo skupinu zp sobilou tvo°it anion nebo skupinu v n j p°em nitelnou, Y znamen -O-, -S(O).sub.m.n.- nebo -N(R.sup.4.n.)-, kde m znamen 0, 1 nebo 2 a R.sup.4 .n.znamen vod k nebo p° padn substituovanou alkylovou skupinu a n znamen 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky pou iteln sole vykazuj cennou antihypertenzivn a antagonistickou aktivitu v i angiotensinu II a tak jsou pou iteln jako farmaceutick inidla pro l en ob hov²ch chorob jako hypertenze a srde n ch chorob. Zp sob p° pravy t chto deriv t a intermedi ty pro v²robu t chto deriv t .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů benzimidazolu majících cenné farmakologické účinky, způsobu jejich výroby a meziproduktů pro jejich výrobu. Vynález zejména popisuje sloučeniny vykazující cennou antihypertenzivní aktivitu a silnou antagonistickou aktivitu vůči angiotenzinu Π, které se používají jako aktivní látky ve farmaceutickém prostředku pro léčbu oběhových chorob, jako je 10 hypertenze, srdečních chorob jako např. hyperkardie, selhání srdce, srdeční infarkt apod.), mrtvice, cerebrální apoplexie, nefritidy apod.

Způsobu výroby těchto derivátů a intermediátů pro jejich výrobu.

Dosavadní stav techniky

Systém renin-angiotenzin se uplatňuje v homeostatické funkci při regulaci systemického krevního tlaku, objemu tělní tekutiny, rovnováhy mezi elektrolyty apod., ve spojení 20 s aldosteronovým systémem. Vývoj inhibitorů enzymu přeměňujícího angiotenzin Π (inhibitory ACE) přičemž tento enzym produkuje angiotenzin II vykazující silnou vasokonstrikční účinnost) objasnil vztah mezi systémem renin-angiotenzin a hypertenzí. Protože angiotenzin Π stahuje cévy a tím zvyšuje krevní tlak prostřednictvím receptorů angiotenzinu II v buněčných membránách, mohly by antagonisty angiotenzinu II, jako inhibitor ACE, být 25 užitečné při léčbě hypertenze vyvolané angiotenzinem.

Bylo již popsáno, že různé analogy angiotenzinu Π, jako saralasin /Sar^IleVA Π apod., působí jako účinné antagonisty angiotenzinu II.

Bylo však rovněž popsáno, že podávají-li se peptidické antagonisty parenterálně, nemají dlouhodobější účinky a při orálním podání jsou neúčinné (M. A. Ondetti a D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)).

Je tedy velmi žádoucí vývoj nepeptidických antagonistů angiotenzinu Π, které by neměly tyto 35 nevýhody. V souladu s posledními studiemi na tomto poli byly popsány imidazolové deriváty působící jako antagonisty angiotenzinu II v japonských patentových přihláškách bez průzkumu č. 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982, 157768/1983, patentových spisech USA č. 4 355 040, 4 340 598 apod. Zlepšené imidazolové deriváty jsou popsány v evropských patentových přihláškách č. 0253310,0291969, 0324377 a japonských patentových přihláškách bez průzkumu 40 č. 23868/1988 a 117876/1989. Pyrolové, pyrazolové a triazolové deriváty jako antagonisty angiotenzinu II jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 0323841 a v japonské přihlášce bez průzkumu č. 287071/1989.

V patentovém spise USA č. 4 880 804 jsou popsány deriváty benzimidazolu působící jako .

antagonisty receptorů angiotenzinu II, které jsou účinné in vivo při intravenosním podání reneálně hypertenzivním krysám. Příklady takových derivátů imidazolu jsou sloučeniny představované následujícím vzorcem (A)

(A) v němž substituenty, např. v 5- a/nebo 6-pozici jsou hydroxymethyl, methoxyl, formyl, chlor nebo karboxyl. Ačkoli většina z těchto sloučenin je orálně inaktivní, bylo řečeno, že pouze 6hydroxymethyl a 6-chlor sloučeniny jsou účinné při orálním podání (100 mg/kg nebo méně). Má se však zato, že pro klinické použití je účinnost všech těchto sloučenin nedostatečná.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových derivátů benzimidazolu majících cennou antihypertenzivní aktivitu a silnou antagonistickou aktivitu vůči angiotenzinu II, které mají praktický význam v klinickém použití jako terapeutická činidla.

Přitom bylo bráno na zřetel, že sloučeniny, které mají působit jako regulátoiy systému reninangiotenzin a být klinicky využitelné při léčbě oběhových chorob, jako jsou hypertenze, srdeční choroby (například hyperkardie, selhání srdce, srdeční infarkt apod.), mrtvice, cerebrální apoplexie apod., musí působit jako účinné a dlouhodobé antagonisty receptorů angiotenzinu Π a vykazovat při orálním podání silné a dlouhodobé antagonistické účinky proti angiotenzinu II. Na základě těchto předpokladů byly prováděny rozsáhlé výzkumy, které vedly ktomu, že se syntetizoval nové 2-substituované deriváty benzimidazolu obecného vzorce I, jež působí jako účinné antagonisty receptorů angiotenzinu II a vykazují silnou a dlouhodobou antagonistickou účinnost na angiotenzin II a antihypertenzivní účinnost při orálním podání.

Vynález se týká derivátů benzimidazolu obecného vzorce I, (I) kde

A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován halogenem; nitro; kyano; amino; N-Ci_4alkylamino; N,N-di(Ci_4alkyl)amino; fenylamino; naftylamino; benzylamino; naftylmethylamino; morfolino; piperidino; píperazino; N-fenylpiperazino skupinou; skupinou vzorce -W-R¹⁵, kde je W chemická vazba, -O-, -S- nebo -C(=O)- a R¹⁵ je vodíkový atom nebo Cm alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, piperidino skupinou, morfolinoskupinou, halogenem nebo C_w alkoxy skupinou;

skupinou vzorce -(CH₂)_P-CO-D, kde p je 0 nebo 1 a D je vodík, hydroxyl, amino, N-Cu alkylamino, N,N-di(C]_4alkyl)aminoskupina, Cm alkoxy skupina nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části hydroxyl, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino skupinou, halogenem, Ci_6alkoxy, Ci_6alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo

- 2 CZ 289405 B6 l,3-dioxolen-4-yl skupinou, C2-3 alkenyloxyl substituovaný v alkylové části fenylem nebo C^cykloalkylem, skupina vzorce -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, kde je R⁹ vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený C]_6alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený Ci_6alkyl, lineární nebo rozvětvený C2-salkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_3alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C₅_₇cykloalkylem, C₂_3alkenyl substituovaný fenylem nebo Cs-7 cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Ci_6alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_8alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃alkoxy substituovaný fenylem nebo C₅_₇cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy;

tetrazolylem nechráněným nebo chráněným C2-5alkanoylem, benzoylem nebo C ^alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným C1-4 alkoxylem nebo fenylem; -NHSO2CF3; fosfono nebo sulfo skupinou;

přičemž jeden nebo dva z těchto substituentů benzenového kruhu A mohou být substituovány v různých pozicích, a pokud dva tyto substituenty jsou přítomny v pozicích 4 a 5 nebo 5 a 6 mohou dohromady tvořit kruh, který je substituován stejnými skupinami jako kruh A,

R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D' je hydroxyl, amino, N-C^ alkylamino, N,Ndi(C]_4-alkyl)amino, C]_6 alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, Ci^alkoxy, C^alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci-ealkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Cj^alkyl, lineární nebo rozvětvený C2_8alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃alkyl substituovaný fenylem, pchlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C2-3 alkenyl substituovaný fenylem nebo cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Ci_₆ alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_8 alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃ alkoxy substituovaný fenylem nebo Cs_₇ cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo C2-3 alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo cykloalkylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, tetrazolyl nechráněný nebo chráněný Ci^alkylem, C^alkoxy-Ci^alkylem,

C2_5alkanoylem nebo benzoylem, trifluorsulfonformylamino, fosfono nebo sulfo skupina,

R¹ je vodík; Cj-galkyl, C₂_8alkenyl, C₂-8alkinyl nebo C^cykloalkyi, které jsou nesubstituované nebo substituované hydroxylem, aminoskupinou, methylaminoskupinou, halogenem nebo C_walkoxylem; fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, nitro, C^alkoxy nebo Cm alkyl skupinou; nebo fenylC^alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný v benzenovém kruhu halogenem, nitro, Ci_4alkoxy nebo Ci^alkyl skupinou;

R² je karboxyl, tetrazolyl, -NHSO2CF3, fosfono, sulfo, kyano nebo C^alkoxykarbonyl skupina nechráněná nebo chráněná C2_5alkanoylem, p-nitrobenzylem, tritylem, benzoylem nebo C^ alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným CjMalkoxylem nebo fenylem nebo v případě karboxylu chráněná alternativně benzylem,

X je chemická vazba, Ci^alkylen, -O-, -S-, -C(=O)-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S- CH2- nebo -CH=CH-skupina,

Y je -O-, -S(O)_m, kde m je 0, 1 nebo 2, nebo N(R⁴), kde R⁴ je vodík nebo C1-4 alkyl skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylem nebo Ci^alkoxylem za předpokladu, že R¹ a R⁴mohou být spojeny N z N(R⁴) za vzniku heterocyklu a n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných solí.

-3 CZ 289405 B6

Tyto sloučeniny jsou cennými antagonisty angiotenzinu Π a jsou užitečné při léčbě nemocí oběhového systému, např. hypertenze, srdeční choroby, mrtvice, nefritidy apod.

Vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících účinné množství derivátů benzimidazolu vzorce I a farmaceuticky použitelného nosiče, které jsou použitelné pro léčení nemocí oběhového systému, např. hypertenze, srdeční choroby, mrtvice, nefritidy apod..

Dále se vynález týká způsobů výroby derivátů benzimidazolu vzorce I, spočívající v tom, že (i) sloučenina obecného vzorce Π

kde R, R¹, A a Y mají význam, jak je uvedeno výše reaguje se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

R kde R², X a n mají význam, jak je uvedeno výše a Z je halogen,

(ii) sloučenina obecného vzorce IV

_R (CH₂)_n (IV) kde všechny skupiny mají význam, jak je uvedeno výše, reaguje s jedním činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří

a) C(OR’), kde R¹ má výše uvedený význam,

b) směs karbonylačního činidla ze skupiny, kterou tvoří močovina, diethylkarbonát a bis(l— imidazolyl)keton, a Meerweinova činidla, které má vzorec RSO^BF^, kde R¹ má výše uvedený význam

c) směs thiokarbonylačního činidla ze skupiny, kterou tvoří sirouhlík, thiomočovina a kyselina izokyanatá nebo její sůl, a alkylačního činidla, které má vzorec R’-Z, kde Z je halogen a R¹ má výše uvedený význam

d) směs ízothiokyanátu vzorce S=C=N-R¹, kde R¹ má výše uvedený význam a desulfuračně cyklizačního činidla vybraného ze kterou tvoří halogenid kovu a alkylhalogenid obecného vzorce R⁴-Z, kde Z je halogen a R a R⁴ mají význam, jak je uvedeno výše, nebo (iii) sloučenina obecného vzorce V

- 4 CZ 289405 B6 (V)

kde všechny skupiny mají význam, jak je uvedeno výše, reaguje s jedním činidlem ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce R'-OH, R*-SH nebo R^NfR⁴), kde R¹ a R⁴ mají význam, jak je uvedeno výše, a pokud je to žádoucí, produkt získaný výše zmíněnými postupy (i) a (iii) se převede na sloučeniny obecného vzorce I azidací, hydrolýzou, redukcí, halogenací, O, N nebo S alkylací, nukleofílní reakcí, uzavřením kruhu, acylací, esterifikací, oxidací a/nebo deprotekcí, a je-li to žádoucí sloučenina obecného vzorce I se převede na farmaceuticky vhodnou sůl a popřípadě se podrobí získaný roztok konečného produktu v rozpouštědle krystalizaci, která obsahuje izolaci krystalů z roztoku konečného produktu z rozpouštědla.

Dále se vynález týká meziproduktu pro výrobu benzimidizolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1

(1) kde A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován halogenem; nitro; kyano; amino; N-Ci_4 alkylamino; N,N-di(C]_4alkyl)amino; fenylamino, naftylamino; benzylamino; naftylmethylamino; morfolino; piperidino; piperazino; N-fenylpiperazino skupinou; skupinou vzorce -W-R¹⁵, kde je W chemická vazba, -O-, -S- nebo -C(=O)- a R¹⁵ je vodíkový atom nebo C]_4 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, piperidino skupinou, morfolinoskupinou, halogenem nebo Ci_4 alkoxy skupinou;

skupinou vzorce -(CFLjp-CO-D, kde p je 0 nebo 1 a D je vodík, hydroxyl, amino, N-Cm alkylamino, N,N-di(Ci_4 alkyl)amino skupina, Ci_6 alkoxy skupina nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části hydroxyl, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino skupinou, halogenem, Ci_6alkoxy, Ci_6alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl skupinou.

C₂-3 alkenyloxyl substituovaný v alkylové části fenylem nebo C^cykloalkylem, skupina vzorce -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, kde je R⁹ vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Cj^alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený C^alkyl, lineární nebo rozvětvený C^alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_3alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C₂_₃alkenyl substituovaný fenylem nebo Cs_₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený C^alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_₈alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_3alkoxy substituovaný fenylem nebo C^cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy;

- 5 CZ 289405 B6 tetrazolylem nechráněným nebo chráněným C2_₅alkanoylem, benzoylem nebo C^alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným C]_4 alkoxylem nebo fenylem;

-NHSO₂CF₃; fosfono nebo sulfo skupinou;

R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D' je hydroxyl, amino, N-Ci_4alkylamino, N,Ndi(Ci_4-alkyl)amino, Ci_6 alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, Ci_6alkoxy, Ci^alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Cj-^alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Ci-ealkyl, lineární nebo rozvětvený C2-salkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃ alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C₅_7cykloalkylem, C2-3 alkenyl substituovaný fenylem nebo C5-7 cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Ci_6 alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_g alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, C|_₃alkoxy substituovaný fenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo C₂_₃ alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo Cs_7 cykloalkylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, tetrazolyl nechráněný nebo chráněný C^alkylem, Cj^alkoxyC]_4alkylem,

C₂-5alkanoylem nebo benzoylem, trifluorosulfonformylamino, fosfono nebo sulfoskupina,

R² je karboxyl, tetrazolyl, trifluormethansulfonamid, fosfono, sulfo, kyano nebo Ci^alkoxykarbonyl skupina nechráněná nebo chráněná C2_5alkanoylem, p-nitrobenzylem, tritylem, benzoylem, nebo Ci_4 alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným Ci_4alkoxylem nebo fenylem nebo v případě karboxylu chráněná alternativně benzylem,

X je chemická vazba, CMalkylen, -O-, -S-, -C(=O)-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -SCH2- nebo -CH=CH- skupina, n je 1 nebo 2,

Q² je -NO₂ nebo -NH₂ když Q¹ je H, nebo

Q² je -NO2 když Q* je -COOR³, kde R³ je Cj_4 alkyl), nebo její sůl.

Na obr. č. 1 je rentgenogram produktu získaného v experimentálním příkladu 1, na obrázku č. 2 je IČ spektrum produktu získaného v experimentálním příkladu 1 a na obr. 3 je záznam diferenciální kalorimetrie produktu získaného rovněž v experimentálním příkladu 1.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká benzimidazolových derivátů I a jejich farmaceuticky použitelných solí, které působí jako silné antagonisty angiotenzinu II a které jsou užitečné při léčbě nemocí oběhového systému, např. hypertenze, nemocí srdce, mrtvice, cerebrálních nemocí, nefritidy atd., farmaceutických přípravků obsahujících účinné množství derivátu benzimidazolu vzorce I a farmaceuticky použitelných nosičů užitečných v léčbě uvedených nemocí a způsobů přípravy těchto sloučenin a přípravků.

- 6 CZ 289405 B6

Důležitou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde je A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován skupinami jejichž význam je shodný s výše uvedenými u sloučeniny obecného vzorce I, významy n, R¹, R², X a Y jsou shodné s výše uvedenými u sloučeniny obecného vzorce I, a R je karboxyl nebo ester karboxylové kyseliny nebo její amid, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pokud se týká předchozích vzorců, uhlovodíkový zbytek R¹ zahrnuje např. alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a aralkyl, přednostně alkyl, alkenyl a cykloalkyl.

Alkylové skupiny ve významu R¹ znamenají nižší alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a zahrnují např. methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl, oktyl apod.

Alkenylové skupiny ve významu R¹ znamenají nižší alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a zahrnují např. vinyl, propenyl, 2butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl apod.

Alkinylové skupiny ve významu R¹ znamenají nižší alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, které mohou být s rovným nebo rozvětveným řetězcem a zahrnují např. ethinyl, 2-propinyl, 2butinyl, 2-pentinyl, 2-oktinyl apod.

Cykloalkylové skupiny ve významu R¹ znamenají nižší cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a zahrnují např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl apod.

Výše uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, případně substituovanou aminoskupinou (např. aminoskupinou, methylaminoskupinou atd.), halogenem, nižší (Ci_4)alkoxyskupinou nebo pod.

Aralkylové skupiny ve významu R¹ znamenají např. feny l-nižší(C i^alky 1 jako je benzyl, fenethyl apod. a aralkylové skupina může být substituována např. halogenem (např. F, Cl, Br apod.), nitroskupinou, nižší (Ci_4)alkoxyskupinou (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou atd.), nižší (C Italky (skupinou (např. methylskupinou, ethylskupinou atd.) nebo pod. v různých polohách benzenového kruhu.

Arylové skupiny ve významu R¹ znamenají například fenyl, přičemž arylová skupina může být substituována např. halogenem (např. F, Cl, Br atd.), nitroskupinou, nižší (Ci^)alkoxyskupinou (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou atd.), nižší (Ci^)alkylskupinou (např. methylskupinou, ethylskupinou atd.) nebo pod. v různých polohách benzenového kruhu.

Preferovány jsou příklady, kdy R¹ znamená případně substituovanou alkylovou nebo alkenylovou skupinu (jako je například nižší (C^₅)alkylová skupina nebo nižší (C2__;)alkenylová skupina případně substituované hydroxylem, aminoskupinou, halogenem nebo nižší (Ci_4)alkoxyskupinou.

Jako příklady skupin schopných tvořit anion a skupin v něj přeměnitelných ve významu R² jsou uvedeny karboxyl, tetrazolyl, skupina amidu kyseliny trifluormethansulfonové (-NHSO₂CF₃), skupinu kyseliny orthofosforečné, skupina kyseliny sulfonanové, kyanoskupina, nižší (Ci_4)alkoxykarbonyl apod. Tyto skupiny mohou být chráněny např. případně substituovanou nižší alkylskupinou (například nižší (Ci^jalkoxymethylskupinou, případně substituovanou arylmethylskupinou atd.) nebo acylskupinou (například nižší (C₂_₅)alkanoylovou skupinou, případně substituovanou benzoylovou skupinou atd.). Tyto skupiny jsou schopné tvořit anionty nebo jsou v ně přeměnitelné chemickou metodou nebo při biologických a/nebo fyziologických podmínkách (např. reakce in vivo. jako jsou oxidačně-redukční reakce nebo hydrolýza katalyzovaná enzymy in vivo).

- 7 CZ 289405 B6

Sloučeniny, ve kterých R² znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu v něj přeměnitelnou chemickou metodou (např. oxidací, redukcí nebo hydrolýzou), (jako je např. případně chráněná tetrazolylová skupina (např. skupina vzorce

v němž R^p znamená methyl, trifenylmethyl, 2-tetrahydropyranyl, terc.butyl, methoxymethyl, ethoxymethyl nebo případně substituovaný benzyl jako p-methoxybenzyl a p-nitrobenzyl),

Preferovány jsou příklady, kdy R² znamená tetrazolylové skupiny, případně chráněné případně substituovanými nižšími alkylovými nebo acylovými skupinami, karboxylové skupiny případně chráněné případně substituovanými nižšími alkylovými skupinami a skupina amidu trifluormethansulfonové kyseliny.

Jako příklady karboxylové skupiny, jejích esterů nebo amidů ve významu R a R^a se uvádějí např. skupiny vzorce: -CO-D', kde D' je hydroxylová skupina, případně substituovaná aminoskupina (např. aminoskupina, N-nižší (Ci^)alkylaminoskupina, N,N-di(Ci^)alkylaminoskupina atd.) nebo případně substituovaná alkoxyskupina [např. nižší (Ci_6)alkoxyskupina, případně substituovaná hydroxyskupinou, případně substituovaná aminoskupinou (jako je např. aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina atd.), halogenem, nižší (Ci_$) alkoxyskupinou, nižší (Ci_6)alkylthioskupinou nebo případně substituovanou dioxolenylovou skupinou (např. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou apod.) na alkylové části a skupina vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, v němž R⁷ je vodík, rovný nebo rozvětvený nižší alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atd.) nebo cykloalkyl obsahující 5 až 7 atomů uhlíku (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) a R⁸ je rovný nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atd.), rovný nebo rozvětvený nižší alkenyl obsahující 2 až 8 atomů uhlíku (např. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3butenyl, izobutenyl, oktenyl atd.), cykloalkyl obsahující 5 až 7 atomů uhlíku (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.), nižší (Ci_₃)alkyl (například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl atd.), substituovaný případně substituovaným arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. benzyl, p-chlorbenzyl, fenethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl atd.), nižší (C₂_₃)alkenyl (například vinyl, propenyl, allyl, izopropenyl atd.), substituovaný případně substituovaným arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. cinnamyl atd.), případně substituovaný aryl (např. fenyl, p-tolyl, nafityl atd.), rovná nebo rozvětvená nižší alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina atd.), rovná nebo rozvětvená nižší alkenyloxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku (např. allyloxyskupina, izobutenyloxyskupina atd.), cykloalkyloxy obsahující 5 až 7 atomů uhlíku (např. cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cyklopentyloxy atd.), nižší Ci_₃ alkoxyskupina (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina atd.), substituovaná případně substituovaným arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. benzyloxy, fenethyloxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy atd.), nižší (C₂_₃)alkenyloxyskupina (např. vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina, izopropenyloxyskupina atd.), substituovaná případně substituovaným arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. cinnamyloxy atd.), případně substituovaný aryloxy (např.

- 8 CZ 289405 B6 fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atd.)]. Jako příklady skupin schopných tvořit anion a skupin v něj přeměnitelných ve významu R jsou uvedeny např. tetrazolylové skupiny případně chráněné případně substituovaným nižším alkylem jako je nižší (Ci_4)aíkyl a nižší (Ci_4)alkoxy(C₁_₄)alkyl nebo acylskupinou jako je nižší (C₂_s)alkanoylskupina a případně substituovaný benzoyl, skupiny 5 amidu kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny fosforečné, kyseliny sulfonové apod. Jako příklady substituentů ve významu R jsou uvedeny -COOH a její soli,-COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyloxymethoxykarbonyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyloxykarbonyl, acetoxymethyloxykarbonyl, propionyloxymethoxykarbonyl, n-butyryloxymethoxykarbonyl, izobutyryloxymethoxykarbonyl, 10 l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, l-(acetyloxy)ethoxykarbonyl, l-(izobutyryloxy)ethoxykarbonyl, cyklohexylkarbonyloxymethoxykarbonyl, benzoyloxymethoxykarbonyl, cinnamyloxykarbonyl, cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonyl atd. Tyto skupiny jsou schopné tvořit anionty (např. -COO” nebo její deriváty atd.) nebo jsou v ně přeměnitelné chemickou metodou nebo při biologických a/nebo fyziologických podmínkách (např. reakce in vivo, takové jako jsou 15 oxidačně-redukční reakce nebo hydrolýza katalyzovaná enzymy in vivo).

Benzenový kruh A může případně obsahovat vedle substituentu R další substituenty, např. halogen (např. F, Cl, Br atd.), nitroskupinu, kyanoskupinu, případně substituovanou aminoskupinu [jako je např. aminoskupina, N-nižší (Ci_4)alkylskupina jako je methylaminoskupina a 20 ethylaminoskupina, N,N-di(Ci_4)alkylaminoskupina jako je dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina, N-arylaminoskupina jako je fenylaminoskupina a naftylaminoskupina, Naralkylaminoskupina jako je benzylaminoskupina a naftylmethylaminoskupina a alicyklická aminoskupina jako je morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazinoskupina a N-fenylpiperazinoskupina], skupiny vzorce -W-R¹³, kde W je chemická vazba, -O-, -S- nebo -CO- a 25 R*³ je vodík nebo případně substituovaná nižší alkylskupina [např. nižší (Ci_4)alkylskupina, případně substituovaná hydroxyskupinou, případně substituovaná aminoskupinou [jako je např. aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina atd.), halogenem nebo nižší (Ci-4)alkoxyskupinou atd.], skupiny vzorce -(CH₂)_P-CO-D, kde D je vodík, hydroxyskupina, případně substituovaná aminoskupina (např. aminoskupina, N30 nižší (Ci^)alkylaminoskupina, N,N-di (C^jalkylaminoskupina atd.) nebo případně substituovaná alkoxyskupina [např. nižší (C]_6)alkoxyskupina, případně substituovaná hydroxyskupinou, případně substituovaná aminoskupinou (jako je např. aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina atd.), halogenem, nižší (Ci^)alkoxyskupinou, nižší (C]_6)alkylthioskupinou nebo případně substituovanou dioxolenylovou skupinou 35 (např. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou atd.) na alkylové části a skupina vzorce

-OCH(R⁹)OCOR¹⁰, v němž R⁹ označuje vodík, rovný nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atd.) nebo cykloalkyl obsahujíc 5 až 7 atomů uhlíku (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) a R¹⁰ označuje rovný nebo rozvětvený řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku 40 (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atd.), rovný nebo rozvětvený řetězec obsahující 2 až 8 atomů uhlíku (např. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl atd.), cykloalkyl obsahující 5 až 7 atomů uhlíku (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.), nižší (C]_₃)alkyl (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl atd.), který je substituován případně substituovaným arylem nebo 45 cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. benzyl, p-chlorbenzyl, fenethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl atd.), nižší (C₂_₃)alkenyl (např. vinyl, propenyl, allyl, izopropenyl atd.), kteiý je substituován případně substituovaným arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. cinnamyl atd.), případně substituovaný aryl (např. fenyl, p-toluyl, naftyl atd.), případně substituovaný aryl (např. fenyl, p-toluyl, naftyl atd.), přímá 50 nebo rozvětvená nižší alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina atd.), přímá nebo rozvětvená nižší alkenyloxyskupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku (např. allyloxyskupina, izobutenyloxyskupina atd.), cykloalkyloxyskupina obsahující 5 až 7 55 atomů uhlíku (např. cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina, cykloheptyloxyskupina

- 9 CZ 289405 B6 atd.), nižší (Ci_₃)alkoxyskupina (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina atd.), která je substituována případně substituovaným arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, cyklopentylmethyloxyskupina, cyklohexylmethyloxyskupina atd.), nižší (C2_₃)alkenyloxyskupina 5 (např. vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina, izopropenyloxyskupina atd.), která je substituována případně arylem nebo cykloalkylem obsahujícím 5 až 7 atomů uhlíku (jako je např. cinnamyloxyskupina atd.), případně substituovaná aryloxyskupina (např. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina, naftoxyskupina atd.)] a p znamená 0 nebo 1, tetrazolyl, případně chráněný např. případně substituovanou nižší alkylskupinou (jako je např. nižší (Cj^jalkoxymethyl, 10 případně substituovaný arylmethyl atd.) nebo acylskupinou (jako je např. nižší (C₂-s)alkanoyl, případně substituovaný benzoyl atd.), skupina kyseliny trifluormethansulfonové, skupina kyseliny fosforečné, skupina kyseliny sulfonové atd.

Jeden nebo dva z těchto substituentů mohou být substituovány v různých polohách benzenového 15 kruhu. V případě, že dva substituenty jsou přítomné ve 4. a 5. nebo v 5. a 6. poloze kruhu A, pak mohou tvořit kruh (např. benzen atd.). Tyto kruhy mohou být substituovány stejnými substituenty jako u kruhu A.

X znamená, že sousedící fenylenová skupina je navázána na fenylovou skupinu buď přímo, nebo 20 prostřednictvím můstku s řetězcem obsahujícím 2 nebo méně atomů. Jako příklad takovéto můstku lze uvést dvojvazný řetězec, jehož přímá část tvoří jeden nebo dva atomy a který může dále obsahovat postranní řetězec.

Jako příklady takových skupin jsou uvedeny nižší (Ci^)alkylen, -CO-, -O-, -S-, -NH-, 25 -CONH-, -OCH2-, -SCH2-, -CH=CH- atd. Nejvíce je ve významu X preferována chemická vazba mezi fenylenovou skupinou a fenylovou skupinou.

Skupina Y označuje, že R¹ je vázána ve 2- poloze benzimidazolového kruhu přes heteroatom. Jako příklady skupiny Y jsou uvedeny -0-, -S(O)_m-, kde m znamená 0, 1 nebo 2, -N(R⁴)-, kde 30 R⁴ znamená vodík nebo případně nižší (Ci^)alkylskupinu apod., přednostně -O-, -S- a -NH-, lépe -O- a -S-, nejlépe -O-. R¹ a R⁴ mohou společně s atomem dusíku tvořit heterocyklický kruh (např. piperidin, morfolin atd.).

V případě, kdy R¹ = H, sloučeniny vzorce I [Sloučeniny I] se mohou vyskytovat ve dvou 35 tautomemích formách.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují několik asymetrických atomů uhlíku, mohou se nacházet v několika stereochemických formách. Vynález zahrnuje jak směsi izomerů, tak individuální stereoizomery. Je zřejmé, že vynález zahrnuje geometrické izomery, rotační izomery, enantiomery, racemáty a diastereomeiy.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R znamená karboxylovou skupinu nebo její anion, mohou existovat v kterékoliv formě prekurzoru.

Ze sloučenin představovaných výše uvedeným vzorcem I jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce Γ

-10CZ 289405 B6

ď) v němž R^la znamená nižší (Ci_5)alkyl, případně substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogenem nebo nižší (Ci^)alkoxy skup inu, aminoskupinou, halogenem nebo nižší (Ci_4)alkoxyskupinou (mezi jiným nižší (C2_3)alkyl), R^b znamená -CO-D^la, kde D^la znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-nižší (Ci_4)alkylaminoskupinu, N,N-di(Ci_i)alky lamino skup inu nebo nižší (Ci^)alkoxyskupinu, případně substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, nižší (Ci_4)alkoxyskupinou, nižší (C2_6)alkanoyloxyskupinou (jako je např. acetyloxyskupina, pivaloyloxyskupina atd.) nebo 1nižší (Ci_6)alkoxykarbonyloxyskupinou (jako je např. methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, cyklohexylkarbonyloxyskupina atd.) na alkylové části nebo tetrazolyl, případně chráněný případně substituovanou nižší (Ci_4)alkyl nebo acylskupinou (jako je např. nižší (C₂_₅) alkanoylskupina, benzoylskupina atd.), R^2a znamená tetrazolyl, případně chráněný případně substituovanou nižší (Ci_4)alkylskupinou (jako je např. methyl, trifenylmethyl (trityl), methoxymethyl, ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl atd.) nebo acylskupinou (jako je např. nižší (C2_5) alkanoyloxyskupina, benzoylskupina atd.) nebo karboxyskupina, případně chráněna případně substituovanou nižší (Ci_4)alkylskupinou (jako je např. methyl, trifenylmethyl (trityl), methoxymethyl, ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl atd.) nebo acylskupinou (jako je např. nižší (C2_5) alkanoyloxyskupina, benzoylskupina atd.) nebo karboxyskupina, případně chráněna případně substituovanou nižší (Ci^)alkylskupinou (jako je např. methyl, trifenylmethyl (trityl), methoxymethyl, ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, pnitrobenzyl atd.), R¹¹ znamená vodík, halogen, nižší (Ci^)alkylskupinu, nižší (Ci^)alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo skupinu -CO-D^a znamená hydroxyskupinu nebo nižší (Ci_2)alkoxyskupinu, případně substituovanou hydroxyskupinou, nižší (Ci_4)alkoxyskupinou, nižší (C₂_6)alkanoyloxyskupinou (jako je např. acetyloxyskupina, pivaloyloxyskupina atd.) nebo 1—nižší (Ci_6)alkoxykarbonyloxyskupinou (jako je např. methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, cyklohexyloxykarbonyloxyskupina atd.) na alkylové části nebo aminoskupinu, případně substituovanou nižší (Ci^)alkylskupinou (jako je mezi jiným vodík, nižší (Ci^)alkylskupina nebo halogen, zejména vodík), Y^a znamená -O-, -S- nebo -N(R^4a), kde R^4a znamená vodík nebo nižší (Ciu)alkylskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Sloučeniny I, podle vynálezu mohou být připraveny podle několika reakčních schémat. Pro ilustraci jsou dále uvedena schémat pro výhodné sloučeniny podle vynálezu.

-11CZ 289405 B6

Schéma A

ve kterém mají R¹, R², R, A, X, Y a n výše uvedený význam a Z znamená halogen.

Schéma B

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

-12CZ 289405 B6

Schéma C

ve kterém mají R¹, R, A, X, Y a n výše uvedený význam a R⁵ znamená případně substituovaný nižší (Ci_é) alkyl.

Schéma D

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

-13CZ 289405 B6

Schéma E

Schéma F

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

-14CZ 289405 B6

Schéma G

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

Schéma H

-15CZ 289405 B6

Schéma I

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

-16CZ 289405 B6

Schéma Γ

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

-17CZ 289405 B6

Schéma I

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

Schéma J

-18CZ 289405 B6

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

Schéma K

ve kterém má každá skupina výše uvedený význam.

-19CZ 289405 B6

Schéma L

-20CZ 289405 B6 ve kterém má A, R^p, R¹, X, Y a n výše uvedený význam a R⁶ znamená nižší (C]_6)alkylskupinu, případně substituovanou nižší (C₂_6)alkanoyloxyskupinou, 1—nižší (Ci_6)alkoxykarbonyloxyskupinou nebo pod., jak je definováno pro R.

Reakce uvedená vreakčním schématu A představuje alkylaci za použití alkylačního činidla v přítomnosti báze. Jedna molámí část sloučeniny II se použije s přibližně 1 až 3 moly báze a 1 až 3 moly alkylačního činidla. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, ethylmethylketon apod. Jako příklady bází jsou uvedeny hydrid sodný, kalium-terc.butoxid, uhličitan draselný, uhličitan sodný apod. Jako příklady alkylačních činidel jsou uvedeny substituované halogenidy (např. chloridy, bromidy, jodidy apod.), substituované sulfonáty (např. p-toluensulfonáty apod.) atd. Reakční podmínky se mění v závislosti na kombinaci báze a alkylačního činidla. Výhodně se reakce provádí za chlazení ledem do teploty odpovídající teplotě místnosti po dobu 1 až 10 hodin.

Při výše uvedené alkylaci je směs dvou izomerů, I a Γ“, získána v závislosti na poloze atomu dusíku, který má být alkylován. I když výrobní poměr sloučeniny I a sloučeniny I'“ se mění v závislosti na reakčních podmínkách a na substituentech na benzimidazolovém kruhu, mohou být obě sloučeniny získány jednoduše jako čisté látky běžnými způsoby používanými pro izolaci a/nebo čištění (např. rekrystalizace, sloupcová chromatografie apod.).

Nitril sloučeniny Ia reaguje s různými azidy za vzniku tetrazolu Ih, jak je uvedeno ve schématu B. Jedna molámí část sloučeniny Ia se použije s 1 až 5 moly azidu. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, toluen, benzen apod. Jako příklady azidů jsou uvedeny trialkylcínazid (např. trimethylcínazid, tributylcínazid, trifenylcínazid atd.), kyselina azidovodíková a její amonné sole apod. V případě použití organocínazidu se použijí 1 až 4 moly azidu na sloučeninu Ia a reakce se provádí v toluenu nebo benzenu při zahřívání pod refluxem po dobu 1 až 4 dnů. V případě použití kyseliny azidovodíkové nebo její amonné sole se použije 1 až 5 molů azidu sodného a chloridu amonného nebo terciárního aminu (např. triethylaminu, tributylaminu atd.) na sloučeninu Ia a reakce se provádí v dimethylformamidu při teplotě 100 - 120 °C po dobu 1 až 4 dnů. Během této reakce je vhodné podporovat reakci přidáním vhodného množství azidu sodného a chloridu amonného. V tomto případě bylo pozorováno v některých případech zlepšení v reakčním čase a ve výtěžku.

Ester Ic se hydrolyzuje v přítomnosti alkálie, přičemž se získá karboxylová kyselina Id, jak je ukázáno ve schématu C. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědlech jako je vodný alkohol (např. methanol, ethanol, methyl-2-ethoxymethanol atd.) za použití alkálie v množství přibližně 1 až 3 molů vztaženo na 1 mol sloučeniny Ic. Jako příklady alkálií jsou uvedeny hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Reakce se provádí při teplotách pohybujících se od teploty místnosti do 100 °C po dobu 1 až 10 hodin, přednostně při teplotě odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 2 až 5 hodin.

2-alkoxyderivát le se získá reakcí fenylendiaminu IV a orthokarbonátem, jak je ukázáno ve schématu D. Reakce se provádí v přítomnosti kyseliny za použití orthokarbonátu v množství 1 až 3 molů, vztaženo na sloučeninu IV. Jako příklady orthokarbonátů jsou uvedeny methylorthokarbonát, ethylorthokarbonát, propylorthokarbonát, izopropylorthokarbonát, butylorthokarbonát atd. Za použití např. kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové se reakce urychlí, přičemž se získá cyklická sloučenina v dobrém výtěžku. Jako reakční rozpouštědlo se používají halogenované uhlovodíky nebo ethery, nicméně je vhodnější provádět reakci bez použití rozpouštědla. Reakce se obvykle provádí při teplotě 70 až 100 °C po dobu 1 až 5 hodin. Při této reakci se získá dialkoxyiminová sloučenina jako reakční meziproduktu, která se poté v přítomnosti kyseliny cyklizuje za vzniku 2-alkoxy sloučeniny le. Reakční produkt je možné také izolovat a poté jej cyklizovat v přítomnosti kyseliny na 2-alkoxy sloučeninu le.

-21CZ 289405 B6

Fenylendiaminosloučenina IV reaguje s různými činidly za vzniku 2-keto sloučeniny (nebo 2hydroxy sloučeniny), jak je ukázáno ve schématu E. Tato reakce se provádí za použití karbonylačního činidla, (jako je např. močovina, diethylkarbonát, bis(l-imidazolyl)keton atd.) v množství 1 až 5 molů, vztaženo na 1 mol sloučeniny IV, a obvykle za použití halogenovaných uhlovodíků (jako je např. methylenchlorid, chloroform atd.), alkoholů (jako je např. methanol, ethanol atd.) nebo amidů (jako je např. dimethylformamid, dimethylacetamid atd.).

2-hydroxysloučenina If se selektivně O-alkyluje za použití Meerweinova činidla a za vzniku 2alkoxy sloučeniny Ig jak je ukázáno ve schématu F. Tato reakce se provádí za použití Meerweinova činidla v množství 1 až 3 molů, vztaženo ke sloučenině If, obvykle za použití rozpouštědla na bázi halogenovaných uhlovodíků (např. methylesteru, ethyletheru atd.). Jako příklady Meerweinových činidel jsou uvedeny trimethyloxoniumfluorborát (Me₃O⁺BF4'), triethyloxoniumfluorborát (Et3O⁺BF4~) atd. Přednostně jsou používány při reakčních in šitu podle metod popsaných v literatuře [H. Meerwein, Org. Syn. 46. 113 a 120 (1966)]. Reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty bodu varu použitého rozpouštědla po dobu 2 až 20 hodin.

Fenylendiaminová sloučenina IV reaguje s různými činidly v organickém rozpouštědle za vzniku 2-merkaptosloučeniny Ih, jak je ukázáno ve schématu G. Na 1 mol fenylendiaminové sloučeniny IV se použijí 1 až 3 moly thiokarbonylačního činidla (jako je např. sulfid uhličitý, thiomočovina, xanthát draselný atd.) nebo izothiokyanátu (např. methylizothiokyanátu, ethylizothiokyanátu atd.). Jako reakční rozpouštědla mohou být použity alkoholy (např. methanol, ethanol apod.), amidy (např. dimethylformamid, dimethylacetamid atd.) nebo pod. Reakce se výhodně provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 5 až 20 hodin.

2-merkaptosloučenina Ih se alkyluje v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle za vzniku alkylthiosloučeniny li, jak je ukázáno ve schématu H. Na 1 mol sloučeniny Ih se použijí 1 až 3 moly báze a 1 až 3 moly alkylačního činidla, obvykle v rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton, ethylmethylketon, ethanol, methanol a voda. Jako báze se používá hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný, terc.butoxid draselný nebo pod. Jako alkylační činidlo se používá např. halogenid (methyljodid, ethyljodid, propyljodid, butyljodid a jejich bromid nebo chlorid). Reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se od teploty dosažené chlazením ledem do teploty odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž se reakční podmínky mění podle použité báze, alkylačního činidla a rozpouštědla.

Fenylendiamin IV reaguje s izothiokyanátem za vzniku thiomočoviny V, která se poté podrobí desulfurizační cyklizaci za vzniku 2-substituované aminosloučeniny Ij, jak je ukázáno ve schématu I. Reakce se provádí za použití 1 až 3 molů izothiokyanátu, vztaženo na sloučeninu IV, obvykle v halogenovaných uhlovodících (např. v chloroformu, methylenchloridu atd.), etherech (např. tetrahydrofuranu, dioxanu atd.), aromatických uhlovodících (např. v benzenu, toluenu atd.), alkoholech (např. v methanolu, ethanolu atd.), acetonitrilu, dimethylformamidu nebo pod. Reakce může být provedena bez těchto rozpouštědel.

Jako příklady izothiokyanátů jsou uvedeny methylizothiokyanát, ethylizothiokyanát, propylizothiokyanát, izopropylizothiokyanát, butylizothiokyanát apod. Reakce se provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty okolo 50 °C po dobu 10 až 60 hodin. Desulfurizační cyklizace se může provádět způsobem popsaným dále.

Reakce se provádí v halogenovaných uhlovodících za použití 1 až 3 molů halogenidu kovu (např. HgCh), vztaženo na 1 mol thiomočoviny V, získané výše uvedeným způsobem. Reakce se přednostně provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 3 až 10 hodin. Reakce se také může provádět za použití 1 až 3 molů methyljodidu, vztaženo na 1 mol thiomočoviny IV, v alkoholech (např. methanolu nebo

-22CZ 289405 B6 ethanolu), přednostně při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla, po dobu 3 až 15 hodin.

2-halogensloučenina V', snadno připravená ze sloučeniny If reaguje s různými nukleofilními činidly za vzniku sloučeniny I, jak je ukázáno ve schématu Γ. Reakce může být prováděná podle postupů popsaných v literatuře (např. D. Harrizon a J. J. Ralph, J. Chem. Soc., 1965, 236). Sloučenina If reaguje s halogenačním činidlem (jako je např. oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý atd.) za vzniku 2-halogenované sloučeniny V', která reaguje s různými nukleofilními činidly (např. s alkoholy, merkaptany, aminy atd.) ve vhodném organickém rozpouštědla vzniku sloučeniny I. Reakční podmínky jsou závislé na použitém nukleofilním činidle. Přednostně se používají alkoholy a alkoholáty sodíku (např. methoxid sodný, ethoxid sodný, propoxid sodný atd.), odvozené od alkoholů a kovového sodíku. Jako reakční rozpouštědlo pro nukleofilní činidla se používají alkoholy. Na 1 mol sloučeniny V' se použije 2 až 5 molů alkoholátu. Reakce se výhodně provádí při teplotě odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 1 až 3 hodin. Při reakci s aminy se použije 3 až 10 molů aminu na 1 mol sloučeniny V'. Jako reakční rozpouštědla se použijí alkoholy (např. ethanol atd.), ale může se použít přebytek aminů. Reakce se výhodně provádí při teplotě odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla do teplot 150 °C po dobu 1 až 10 hodin. Při reakci s merkaptany se použije 2 až 5 molů merkaptanu na 1 mol sloučeniny V'. Reakce se přednostně provádí v přítomnosti 1 až 3 molů báze (jako je např. uhličitan sodný, uhličitan draselný) vztaženo na sloučeninu IV. Jako příklady rozpouštědel jsou uvedeny acetonitril, alkoholy, halogenované uhlovodíky (např. chloroform, dichlorethan atd.), ethery (např. tetrahydrofuran, dioxan atd.) nebo amidy (např. dimethylformamid, dimethylacetamid atd.). Reakce se výhodně provádí při teplotě pohybující se od 50 °C do teploty odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 1 až 5 hodin.

Sloučenina Ih reaguje s oxidačním činidlem (např. m-chlorperbenzoová kyselina atd.) za vzniku sulfoxidu nebo sulfonu sloučeniny Ih', který reaguje s různými nukleofilními činidly (např. alkoholy, aminy, merkaptany atd.), přičemž vzniká sloučenina I, jak je ukázáno ve schématu I. Oxidace sloučeniny na sulfoxid nebo sulfon Ih' se přednostně provádí v rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform, dichlorethan apod.), ethery (např. tetrahydrofuran, dioxan atd.) a pod. Jako příklady oxidačních činidel jsou uvedeny organické perkyseliny, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, N-halogensukcinimidy, jako je Nbromsukcinimid atd. Všeobecně se oxidační činidlo používá v mírném přebytku vztaženo na sloučeninu Ih. Sulfoxidy se získají za použití jednoho molu oxidačního činidla a sulfony Ih' za použití dvou molů. Reakce se výhodně provádí při teplotě pohybující se od teploty dosažené chlazením ledem do teploty odpovídající teplotě místnosti po dobu 3 až 10 hodin.

Reakce sloučeniny Ih' na sloučeninu I se provádí v podstatě stejným způsobem jak je uvedeno ve schématu I'.

Karboxylová kyselina Ik se získá alkalickou hydrolýzou esteru karboxylové kyseliny (Ij, jak je ukázáno ve schématu J. Reakce se provádí za použití 1 až 3 molů alkálie, vztaženo na 1 mol sloučeniny Ij, obvykle v rozpouštědle, jako je vodný alkohol (např. methanol, ethanol, methyl-2ethoxyethanol atd.). Jako příklady alkálií jsou uvedeny hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo pod. Reakce se provádí při teplotě odpovídající teplotě místnosti do teploty okolo 100 °C po dobu 1 až 10 hodin, výhodně při teplotě odpovídající teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 3 až 5 hodin.

Ochranné skupiny u derivátů tetrazolu II jsou odstraněny za vzniku sloučeniny Im, jak je uvedeno u schématu K. Podmínky odstranění ochranné skupiny závisí na ochranné skupině (R^p). V případě, že tato skupina je trifenylmethyl, 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl nebo pod., je vhodné reakci provádět ve vodném alkoholu (např. methanolu, ethanolu atd.), obsahujícím 0,5N až 2N kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu octovou a při teplotě místnosti po dobu 1 až 10 hodin.

-23CZ 289405 B6

Sloučenina Iq se získá chráněním tetrazolové skupiny v přítomnosti báze a poté přeměnou karboxylové skupiny estersloučeniny Ip a následujícím odstraněním ochranné skupiny v kyselém prostředí, jak je ukázáno ve schématu L. Při přeměně sloučeniny In na sloučeninu Io se alkylační činidlo používá v množství 1 až 1,5 molů, vztaženo na 1 mol sloučeniny In. Jako příklady rozpouštědel jsou uvedeny halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, methylenchlorid a ethylenchlorid, estery, jako je dioxan a tetrahydrofuran, dále acetonitril, pyridin atd. Jako příklady bází jsou uvedeny uhličitan draselný, uhličitan sodný, triethylamin, pyridin atd. Jako příklady alkylačních činidel jsou uvedeny halogenidy, jako je trifenylmethylchlorid a methoxymethylchlorid atd. Ačkoliv se reakční podmínky mění v závislosti na kombinaci použité báze a reakčního činidla, výhodně se reakce provádí za použití trifenylmethylchloridu při teplotě pohybující se od teploty dosažené chlazením ledem do teploty odpovídající teplotě místnosti po dobu 1 až 3 hodin v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu. Při reakci k získání sloučeniny Ip ze sloučeniny Io se alkylační činidlo použije v množství 1 až 3 molů, vztaženo na 1 mol sloučeniny Io. Jako příklady reakčních rozpouštědel jsou uvedeny amidy, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid, dále acetonitril, dimethylsulfoxid, aceton, ethylmethylketon atd. Jako příklady bází jsou uvedeny uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný, terc.butoxid draselný atd. Jako příklady alkylačních činidel jsou uvedeny halogenidy, jako je cyklohexyl-l-jodethylkarbonát, ethyl-l-jodethylkarbonát, pivaloyloxymethyljodid atd. Ačkoliv se reakční podmínky mění v závislosti na kombinaci báze a alkylačního činidla přednostně se sloučenina Io podrobí reakci vDMF, alkylační činidlo se přidává v přítomnosti uhličitanu draselného a reakce se provádí při teplotě odpovídající teplotě místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin.

Reakce, při které se odstraňuje chránící skupina z takto získané sloučeniny Ip se provádí podobným způsobem jako reakce K. Tam, kde se jako chránící skupina tetrazolové skupiny použije tritylová skupina, je výhodné reakci provádět v methanolu nebo ethanolu za přidání 1NHC1 a při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 1 hodiny.

Reakční produkty získané výše uvedenými reakčními postupy /A/ až /17 mohou být snadno izolovány a/nebo čištěny známými metodami, jako např. odpařením rozpouštědel, extrakcí vodou nebo organickými rozpouštědly, koncentrací, neutralizací, rekiystalizací, destilací, sloupcovou chromatografií apod. Sloučeniny I takto získané mohou být izolovány a/nebo čištěny z reakční směsi známými metodami, např. rekiystalizací a sloupcovou chromatografií, přičemž jsou získány krystalické produkty.

Sloučeniny získané výše uvedenými postupy /A/ až /L/ mohou být ve formě solvátů nebo solí (včetně adičních solí) odvozených od farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin nebo bází. Dále uvedené sole jsou uvedeny pouze pro ilustraci, vynález v žádném směru neomezují a jsou následující: sole s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, sole s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina maleinová. Jako další sole mohou být použity sole s amoniakem, s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo s organickými bázemi (jako jsou např. trialkylaminy, dibenzylamin, ethanolamin, triethanolamin, N-methylmorfolin atd.).

Sloučeniny I mohou být převáděny známými způsoby na sole s netoxickými, fysiologicky nebo farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi např. na sole s anorganickými kyselinami, jako je hydrochlorid, sulfát nebo nitrát a dále na sole s anorganickými kyselinami jako je acetát, oxalát, sukcinát nebo maleát, na sole s alkalickými kovy jako jsou sodné a draselné sole nebo na sole s kovy alkalických zemin jako jsou vápenaté sole.

-24CZ 289405 B6

Výchozí sloučeniny II a IV pro přípravu sloučenin I mohou být syntetizovány podle metod popsaných např. v následující literatuře, nebo metodami analogickými a to reakcemi /Μ/, /N/, /0/ a /P/, které jsou popsané dále.

(1) P. N. Preston, The Chemistiy of Heterocyclic Compounds, sv. 40, vyd. P. N. Preston, John Wiley & Sons lne., New York (1981), str. 1 - 286;

Schéma M

kde R², R, A, X a n mají význam uvedený výše a R³ znamená nižší (Ci-4)alkylskupinu.

(2) E. S. Schipper and A. R. Day, Heterocyclic Compounds, sv. 5, vyd. R. C. Elderfield, John Wiley & Sons lne., New York (1965), str. 194-297;

(3) N. J. Leonard, D. Y. Curtin, & K. M. Beck, J. Am. Chem. Soc. 69.2459 (1947);

(4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, Angew, Chem. 85, 866 (1973);

(5) W. B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2,41 (1965);

(6) A. Μ. E. Omar, Synthesis, 1974.41;

(7) D. J. Brown & R. K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349;

(8) J. A. Van Allan & B. D. Deacon, Org. Syn., 30, 56 (1950);

-25CZ 289405 B6 (9) S. P. Singh, S. S. Parmar & B. R. Pandey, J. Heterocycl. Chem., 14,1093 (1977);

(10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78,1378 (1959);

(11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sáto & K. Kuriyama, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1984, 2013;

(12) D. R. Bucle a spol., J. Med. Chem., 30.2216 (1987);

(13) R. P. Gupta, C. A. Larroquette & K. C. Agrawal, J. Med. Chem., 25,1342 (1982) atd.

Schéma M'

kde R², R³, R, A, Z, X a n mají výše uvedený význam.

Schéma M a M' zobrazuje postup přípravy důležitých meziproduktů, které jsou užitečné při 15 přípravě sloučenin (I) podle vynálezu.

-26CZ 289405 B6

Schéma M a M' zobrazuje postup přípravy důležitých meziproduktů, které jsou užitečné při přípravě sloučenin I podle vynálezu.

Tyto sloučeniny mohou být připraveny podle výše uvedených odkazů. Sloučenina VI se převádí na kyselinu karbamidovou sloučeniny X Curtiovou reakcí, následnou alkylací a poté redukcí se získá diaminosloučenina IV. Při přesmyku sloučeniny VI na sloučeninu X se získá sloučenina X ve vysokém výtěžku, přičemž Curtiův přesmyk se provádí obvyklými způsoby: chlorid kyseliny VII-> azid kyseliny VIII -> izokyanát IX -> sloučenina X. Sloučenina VI se obvykle zahřívá s difenylfosforylazidem (DPPA) v přítomnosti triethylaminu vDMF za vzniku izokyanátu IX přes azid kyseliny VIII a následující reakcí s alkoholem se získá sloučenina X ve vysokém výtěžku. Takto získaná sloučenina X se alkyluje stejným způsobem jako ve schématu A za vzniku sloučeniny XI. Při reakci je vhodné reakční směs zahřívat pod zpětným chladičem po dobu 4 až 6 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného v acetonitrilu. Sloučenina XI se zahřívá pod zpětným chladičem v alkoholu obsahujícím minerální kyselinu (např. kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou atd.) nebo organickou kyselinu (např. kyselinu trifluoroctovou atd.) po dobu 1 až 2 hodin za vzniku sloučeniny XII. Při redukci nitrosloučeniny ΧΠ na diaminosloučeninu IV se používají různá redukční činidla (např. Raneyův nikl, chlorid ciničitý atd.). Z nich je nejvhodnější kombinace chloridu železitého a hydrazinhydrátu v alkoholu. Sloučenina IV může být připravena i jinými způsoby než jsou uvedeny výše.

Sloučenina X', komerčně dostupná nebo snadno připravitelná známými způsoby reaguje výhodně s aminem Illb v přítomnosti báze (např. uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, aminů atd.) v organickém rozpouštědle (např. v alkoholech, etherech, halogenovaných uhlovodících, amidech atd.) při teplotě pohybující se od teploty varu rozpouštědla do teploty 100 °C po dobu 5 až 20 hodin.

Sloučenina X, snadno získaná působením kyseliny na sloučeninu X se podrobí kondensaci při dehydratačních podmínkách zahrnujících azeotropické odstraňování vody (nebo v přítomnosti dehydratačního činidla) v organickém rozpouštědle (např. v etherech, halogenovaných uhlovodících, aromatických uhlovodících atd.) a následující reakcí s redukčním činidlem (např. NaCNBH₃) se získá sloučenina ΧΠ. Kondensace při dehydratačních podmínkách se může urychlit použitím běžných kyselých nebo zásaditých katalyzátorů.

Sloučenina X reaguje s chloridem kyseliny Illd, přednostně v přítomnosti báze (např. pyridinu, triethylaminu, dimethylaminopyridinu atd.) v organickém rozpouštědle (např. v halogenovaných uhlovodících, pyridinu atd.) při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty odpovídající bodu varu rozpouštědla po dobu 2 až 20 hodin, přičemž se získá amid XI'. Vznikající amid XI' reaguje s redukčním činidlem (např. s tetrahydrohlinitanem sodným, bis(2-methoxyethoxy)tetrahydrohlinitanem sodným atd.) za vzniku diaminu IV.

-27CZ 289405 B6

Schéma N

kde každá skupina má význam definovaný výše.

Schéma O

R

kde každá skupina má význam definovaný výše.

Schéma P

R

(XIV)

NHR¹ (líc) kde každá skupina má význam definovaný výše.

Z výchozích sloučenin obecného vzorce ΙΠ jsou ty sloučeniny vzorce III, v nichž n= 1, tj. sloučeniny IDa snadno dostupné nebo mohou být připraveny také tak, že se sloučenina podrobí halogenmethylaci podle způsobů popsaných v literatuře, např.:

1) J. R. E. Hoover, A. W. Chow, R. J. Stedman, N. M. Halí, H. S. Greenberg, Μ. M. Dolan a R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7,245 (1964);

2) R. J. Stedman, J. R. E. Hoover, A. W. Chow, Μ. M. Dolan, N. M. Halí a R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7,251 (1964);

-28CZ 289405 B6

3) H. Gilman and R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78.2217 (1956);

4) M. Orchin a E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Soc., 67.122 (1945) atd.

Schéma Q

kde každá skupina má výše uvedený význam.

Sloučeniny HI'a se snadno připraví podle způsobů popsaných v L. N. Pridgen, L. Snyoler a J. Prol, Jr., J. Org. Chem., 54, 1523 (1989), jak je ukázáno ve schématu R, následovaných halogenací (R¹²=Me) nebo halogenmethylací (R¹²=H).

Schéma R

1. HHgOH.HCl

2. Ac₂0

(XX)

kde R¹² je vodík nebo methyl.

Z výchozích sloučenin obecného vzorce III mohou být ty sloučeniny vzorce ΠΙ, kde n= 2, tj. sloučeniny Illb, získány ze sloučenin lila reakcemi uvedenými ve schématu (S).

-29CZ 289405 B6

kde každá skupina má význam uvedený výše.

Získané sloučeniny a jejich sole jsou méně toxické, silně inhibují vasokonstriktivní a hypertenzivní účinky angiotenzinu II, mají hypotenzivní účinek u živočichů, zvláště u určitých savců (např. u lidí, psů, králíků, krys atd.) a proto jsou užitečné jako terapeutika nejen pro hypertenzivní, ale také pro oběhové nemoci, jako je selhání srdce (např. hypertrofie srdce, srdeční nedostatečnost, srdeční infarkt apod.), mrtvice, cerebrální apoplexie, nefřopatie a nefritida. Sloučeniny I a jejich sole podle vynálezu silně inhibují vasokonstrikci a hypertenzi způsobenou angiotenzinem Π a proto vykazují cenné antihypertenzivní účinky u živočichů, zejména u určitých savců (např. u lidí, psů, vepřů, králíků, krys atd.). Dále sloučeniny I a jejich sole podle vynálezu mají dosti nízkou toxicitu a jsou klinicky použitelné nejen při léčení hypertenze, ale také nemocí oběhového systému, jako jsou nemoci srdce a mozku, mrtvice, reneální selhání, nefritida apod.

Pro terapeutické použití mohou být sloučeniny I a jejich sole podávány orálně, parenterálně, inhalačním sprayem, rektálně nebo místně ve formě farmaceutických směsí nebo přípravků (např. prášků, granulí, tablet, pilulek, kapslí, injekcí, sirupů, emulsí, elixírů, suspensí, roztoků apod.), které obsahují alespoň jednu tuto sloučeninu samotnou nebo ve směsi s farmaceuticky použitelnými nosiči, adjuvanty, vehikuly, excipienty a/nebo ředidly. Farmaceutické směsi mohou být formulovány konvenčními způsoby. Termín „parenterální“ je zde použit pro podkožní

-30CZ 289405 B6

injekce, intravenosní, intramuskulámí, intraperitoneální injekce nebo infusní techniky. Injektovatelné preparáty, např. sterilní injektovatelné vodní nebo olejovité suspense mohou být formulovány podle známých technik za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzačních činidel. Sterilní injektovatelné preparáty mohou také být ve formě sterilního injektovatelného roztoku nebo suspenze vnetoxickém parenterálně použitelném ředidle nebo rozpouštědle, např. jako roztok ve vodě. Mezi použitelná vehikula nebo rozpouštědla může být zahrnuta voda, Ringerův roztok a izotonický chlorid sodný. Dále mohou být jako rozpouštědla nebo suspendační média použity také sterilní tuhé oleje. Pro tyto účely může být použita jakákoliv směs tuhého oleje nebo mastné kyseliny, včetně přírodních, syntetických nebo polosyntetických mastných olejů nebo kyselin a přírodních, syntetických nebo polosyntetických mono-, di- nebo triglyceridů.

Čípky pro rektální podání léčiv mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, takovým jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou tuhé při obvyklé teplotě, ale jsou kapalné při rektální teplotě a budou proto tát v konečníku a uvolní léčivo. Přípravky pro dávkování v pevném stavu pro orální podání mohou být ve formě prášků, granulí, tablet, pilulek, kapslí, jak bylo uvedeno výše. V takových formách pro dávkování v pevném stavu může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním aditivem jako je sacharosa, laktóza, celulóza, mannitol, maltitol, dextran, škroby, agary, algináty, chitiny, chitosany, pektiny, tragantové gumy, arabské gumy, želatiny, kolageny, kaseiny, albuminy a syntetické nebo

Takové formy pro dávkování mohou také obsahovat i další látky, jiné než jsou ředidla, např. mazadla jako je stearát hořečnatý, ochranné přípravy jako jsou parabeny a kyselina sorbová, antioxidanty, jako jsou kyselin askorbová, α-tokoferol a cystein, rozrušovače, pojivá, zahušťovadla, pufry, sladidla, aromatická činidla a parfémy. Tablety a pilulky mohou být dodatečně opatřeny povlaky. Formy pro dávkování v kapalném stavu pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulse, sirupý, elixíry, suspenze, roztoky obsahující inertní ředidla obvykle používaná v oboru, jako je voda.

Specifické úrovně dávkování pro jednotlivé pacienty budou záviset na různých faktorech, včetně aktivity specifické použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, zdravotním stavu, pohlaví, stravě, času podání, způsobu podání, rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na vážnosti léčené nemoci. Dávka je závislá na nemocech, které mají být léčeny, symptomech, subjektech a způsobech podání a je žádoucí, aby denní dávka obsahující 1 až 50 mg pro orální podání nebo 1 až 30 mg pro intravenosní injekce byla podána naráz nebo aby byla rozdělena do dvou až tří dávek, v případě že se použije k terapii dospělých. Například pro léčení idiopatické hypertenze dospělých bude aktivní složka přednostně podána v přiměřeném množství, např. 10 až 100 mg denně orálně a 5 až 50 mg denně intravenosně, přičemž aktivní složka bude přednostně podána ve stejných dávkách dva až třikrát denně.

Vynález je ilustrován následujícími příklady, jimiž se však rozsah vynálezu s ohledem na popisované vynálezy neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Následující formulační příklady, pracovní příklady, experimentální příklady a referenční příklady jsou uvedeny pro bližší objasnění předmětu vynálezu, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.

Zkratky použité v popisu vynálezu mají následující význam:

Me: methyl, Et: ethyl, Tet: tetrazolyl, cycl: cyklo-, Pr: propyl, Bu: butyl, Pen: pentyl, Hex: hexyl, Hep: heptyl, Ph: phenyl, DMF: dimethylformamid a THP: tetrahydrofúran.

-31CZ 289405 B6

Formulační příklady

V případě, že sloučenina (I) podle vynálezu je použita jako terapeutické činidlo pro léčení oběhových poruch, jako je hypertenze, nemoci srdce, mrtvice, nemoci ledvin atd., může být použita např. v následujících formulacích.

1. Kapsle

(1) (2) (3) (4)	2-ethoxy-l-[/2'-(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina laktóza jemně krystalická celulóza stearát hořečnatý	10 mg 90 mg 70 mg 10 mg
	jedna kapsle	180 mg

(1), (2), (3) a polovina (4) se smíchají a granulují. Ke granulím se přidá zbytek (4) a celek je plněn do želatinových kapslí.

2. Tablety

(1) (2) (3) (4) (5)	2-ethoxy-l-[/2'-(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina laktóza kukuřičný škrob jemně krystalická celulóza stearát hořečnatý	10 mg 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg
	jedna tableta	230 mg

(1), (2), (3), dvě třetiny (4) a polovina (5) se smíchá a granuluje. Ke granulím se přidá zbytek (4) a (5) a poté se granule podrobí tlakovému formování.

3. Injekce

(1) (2) (3)	dizodná sůl 2-methylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny inositol benzylalkohol	10 mg 100 mg 20 mg
	jedna ampule	130 mg

(1), (2) a (3) se rozpustí v destilované vodě pro injekce tak, aby se získal celkový objem 2 ml, který se plní do ampulí. Celý postup se provádí při sterilních podmínkách.

4. Kapsle

(1) (2) (3) (4)	l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát laktóza jemně krystalická celulóza stearát hořečnatý	10 mg 90 mg 70 mg 10 mg
	jedna kapsle	180 mg

-32CZ 289405 B6 (1), (2), (3) a polovina (4) se smíchá a granuluje. Ke granulím se přidá zbytek (4) a celek se plní do želatinových kapslí.

5. Tablety

(1) (2) (3) (4) (5)	l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát laktóza kukuřičný škrob jemně krystalická celulóza stearát hořečnatý	10 mg 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg
	jedna kapsle	230 mg

(1), (2), (3) a dvě třetiny (4) a polovina (5) se smíchá a granuluje. Ke granulím se přidá zbytek (4) a (5) a poté se granule podrobí tlakovému formování.

6. Injekce

(1) (2) (3)	dizodná sůl 2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny inositol benzylalkohol	10 mg 100 mg 20
	jedna ampule	130 mg

Referenční příklad 1

2-propoxybenzimidazol

K roztoku o-fenylendiaminu (2 g) v propylorthouhličitanu (5 ml) se přidá kyselina octová (1,1 ml) a roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vody, poté se suší Na₂SO₄ a odpařuje do sucha. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získají krystaly. Jejich rekrystalizací ze směsi ethylacetát - benzen se získají bezbarvé krystaly (1,54 g, 47%), teploty tání 163 až 164 °C.

Referenční příklad 2

Ethyl-2-karboxy-3-nitrobenzoát

Směs 3-nitroftalové kyseliny (35 g) v ethanolu (300 ml) obsahující konc. kyselinu sírovou (20 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vlije do studené vody (700 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a protřepe vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a poté se odpaří rozpouštědlo. Získaná pevná látka (29 g, 74%) se použije k další reakci bez čištění.

'H-NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,43 (3H, t), 4,47 (2H, q), 7,70 (1H, t), 8,40 (2H, d), 9,87 (1H, br s)

IČ (Nujol) cm'¹: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270

-33CZ 289405 B6

Referenční příklad 3

Ethyl-2-t-butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoát

Směs ethyl-2-karboxy-3-nitrobenzoátu (23,9 g) a thionylchloridu (12 ml) v benzenu (150 ml) se zahřívá pod refluxem 3 hodiny. Reakční směs se odpaří do sucha. Vzniklý chlorid kyseliny (26 g, kvantitativní) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml). Roztok se přidá po kapkách ke směsi azidu sodného (9,75 g) v dimethylformamidu (DMF) (20 ml) za intenzivního míchání. Reakční směs se nalije do směsi etheru a hexanu (3:1, 200 ml) a vody (250 ml), přičemž vzniknou dvě vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tbutanolu (200 ml) a roztok se postupně zahřívá za míchání a poté se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Reakční směs se odpařuje ve vakuu a získá se olejovitý produkt (30 g).

Ή-NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,40 (3H, t), 1,54 (9H, s), 4,43 (2H, q), 7,23 (1H, t), 8,03-8,27 (2H,m), 9,70 (1H, brs)

IČ (v substanci) cm’¹: 3320,2980,1740,1585,1535,1500,1440,1375,1265,1155

Pracovní příklad 1

Ethyl 2-[[(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl]amino]-3-nitrobenzoát

K roztoku ethyl-2-t-butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoátu (20 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá za míchání a chlazení ledem hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,8 g). Směs se míchá při pokojové teplotě 20 min. a poté se ke směsi přidá 4-(2-kyanfenyl)benzylbromid (18 g) a jodid draselný (360 mg) a směs se zahřívá 10 h pod refluxem. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou, suší a zahustí se na žlutý sirup odpařením. Sirup se rozpustí ve směsi trifluoroctové kyseliny (60 ml) a methylenchloridu (40 ml) a roztok se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá ethylether (200 ml), přičemž se získají krystaly. Krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a získají se světležluté krystaly (22,1 g, 85%), teplota tání 118 až 119 °C.

‘H-NMR (90 MHz, CDCI3) δ: 1,37 (3H, t), 4,23 (2H, s), 4,37 (2H, q), 6,37 (1H, t), 7,33-7,83 (9H, m), 7,97-8,20 (2H, m)

IČ (Nujol) cm’¹: 3280,2220,1690, 1575,1530,1480, 1450,1255,1105,755

Pracovní příklad 2

Ethyl-3-amino-2-[[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]amino]benzoát

K roztoku ethyl-2-[/2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]nitrobenzoátu (10,4 g) vethanolu (50 ml) se přidá chlorid cínatý dihydrát (28,1 g) a směs se míchá při teplotě 80 °C dvě hodiny. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a ke směsi zbytku v ethylacetátu (300 ml) chlazené ledem se přidá za míchání po kapkách 2N NaOH (500 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (200 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu, přičemž se získají krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát - hexan se získají bezbarvé krystaly (7,3 g, 79%), teploty tání 104 až 105 °C.

’Η-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,33 (3H, t), 4,23 (2H, s), 4,27 (2H, q), 6,83 - 6,93 (2H, m), 7,35 - 7,55 (7H, m), 7,64 (1H, dt), 7,76 (dd)

IČ (KBr) cm^-1: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750

-34CZ 289405 B6

Pracovní příklad 3

Ethyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylát

Kyselina octová (0,2 g) se přidá k roztoku ethyl-3-amino-2-[(2'-kyanobifenyI-4-yl)methyl]aminobenzoátu (1,1 g) v methylorthouhličitanu (5 ml). Směs se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje a koncentrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přičemž se získají krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát - benzen se získají bezbarvé krystaly (1,09 g, 90%), teploty tání 160 až 161 °C.

‘H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,23 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,26 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,38 - 7,48 (4H m), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,79 (2H, m)

IČ (KBr) cm¹: 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415, 1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740

Kyselina octová (0,2 g) se přidá k roztoku ethyl-3-amino-2-N-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/aminobenzoátu (1,0 g) v ethylorthouhličitanu (5 ml). Směs se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získají krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát-benzen se získají bezbarvé krystaly (0,79 g, 69%), teploty tání 131 až 132 °C.

Elementární analýza pro C26H23N3O3: vypočteno: 73,39 % C, 5,45 % H, 9,88 % N;

nalezeno: 73,36 % C, 5,42 % H, 9,83 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,23 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,77 (2H, m)

IČ (KBr) cm¹: 2220,1720,1550, 1480,1430,1280,1245,1215,1040, 760, 740

Pracovní příklad 5

Ethyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylát

Kyselina octová (0,2 g) se přidá k roztoku ethyl-3-amino-2-N-[/(2'-kyanobifenyl-4yl)methyl/amino]benzoátu (0,9 g) v propylorthouhličitanu (5 ml). Směs se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získají krystaly. Rekiystalizací ze směsi ethylacetát-benzen se získají bezbarvé krystaly (0,72 g, 68%), teploty tání 90 až 92 °C.

Elementární analýza pro C27H25N3O3: vypočteno: 73,79 % C, 5,73 % H, 9,56 % N;

nalezeno: 73,84 % C, 5,79 % H, 9,54 % N 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,01 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,80 - 1,97 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,57 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 7,77 (2H, m)

IČ (KBr) cm¹: 2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1430, 1370, 1280, 1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750,740

Pracovní příklad 6

Ethyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-merkaptobenzimidazol-7-karboxylát

-35CZ 289405 B6

Směs ethyl-3-amino-2-N-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]benzoátu (5,6 g) a O-ethyldithiouhličitanu sodného (7,3 g) v ethanolu (50 ml) se zahřívá 8 h pod refluxem. Reakční směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v etheru. PH roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou na 3 - 4. Srážející krystaly se odfiltrují a rekrystalizací z ethanolu se získají žluté krystaly (5,0 g, 80%), teploty tání 225 až 227 °C.

’Η-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,08 (3H, t), 4,12 (2H, q), 5,90 (2H, br s), 7,08 (2H, d), 7,27 (1H, t), 7,38 - 7,59 (6H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd)

IČ (KBr) cm^-1: 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335, 1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760,740

Referenční příklad 4

Methyl-2-[[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]amino]-3-nitrobenzoát

Směs ethyl-2-[[(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl]amino]-3-nitrobenzoátu (5 g) a hydridu sodného (60% disperse v minerálním oleji, 1,62 g) vmethanolu (50 ml) se míchá při pokojové teplotě jeden den. Reakční směs se koncentruje a zbytek se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a poté se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha, přičemž vzniknou krystaly. Rekrystalizací z ethanolu se získají světle žluté krystaly (3,98 %, 83%), teploty tání 106 až 108 °C.

’Η-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, br s), 4,23 (2H, s), 6,40 (1H, br s), 6,886,91 (2H, m), 7,34-7,55 (7H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,2,7,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,4; 8,0 Hz) IČ (KBr) cm”¹: 3410, 3350,2225,1695, 1485,1470, 1290,1200, 780, 760

Pracovní příklad 7

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-^4-yl)methyl/-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylát

Kyselina octová (0,37 g) se přidá k roztoku methyl-3-amino-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/aminojbenzoátu (2,03 g) v ethylorthouhličitanu (5 ml) a směs se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přičemž se získají krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát - hexan se získají bezbarvé krystaly (2,01 g, 86%), teploty tání 168,5 až 169,5 °C.

Elementární analýza:

vypočteno: 72,98 % C, 5,14 % H, 10,21 % N;

nalezeno: 72,71 % C, 5,12 % H, 9,97 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 - 7,59 (5H, m), 7,69 - 7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 1,4; 7,8 Hz)

IČ (KBr) cm’¹: 2225,1725,1550, 1480, 1430,1350,1280,1250,1040, 760, 750

Referenční příklad 5

Ethyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3-(3-ethylthioureido)benzoát

Směs ethyl-3-amino-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]benzoátu (1,61 g), ethylizothiokyanátu (1,5 ml) a ethanolu (1 ml) se míchá při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha, přičemž se získají krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát-hexan se získají světle žluté krystaly (1,92 g, 91%), teploty tání 108 až 110 °C.

-36CZ 289405 B6 ’Η-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,15 (3H, t), 1,40 (3H, t), 3,50 - 3,70 (2H, br s), 4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,07 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,53 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,72-7,76 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,29 (1H, br s)

IČ (KBr) cm·¹: 3375, 3320, 3150, 2975, 2220, 1740, 1680, 1540, 1510, 1450,1300,1225,1180, 1150, 760, 750

Referenční příklad 6

Ethyl-2-[/(2 -kyanbifenyl—4-yl)methyl/amino]-3-(3-propylthioureido)benzoát

V podstatě stejným způsobem popsaným u referenčního příkladu 5 byl získán žádaný světle žlutý sirup (2,0 g, 98%) zethyl-3-amino-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]benzoátu (1,6 g), propylizothiokyanátu (1,5 ml) a ethanolu (1 ml).

’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48-1,67 (2H, m), 3,42-3,68 (2H, br s), 4,37 (2H, q), 4,56 (2H, d), 6,13 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,36 - 7,53 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,73-7,77 (1H, m), 7,99 (1H, dd), 8,20 - 8,40 (1H, br s)

IČ (v substanci) cm·¹: 3325, 3175,2960,2930,2875, 2220,1710,1690, 1590,1475,1360,1175, 1140,1090,1020,760

Pracovní příklad 8

Ethyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethylaminobenzimidazol-7-karboxylát

Methyljodid (4,5 g) se přidá k roztoku ethyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3(ethylthioureido)benzoátu (1,8 g) v ethanolu a směs se zahřívá pod refluxem 12 hodin. K reakční směsi se přidá 1N-HC1 (60 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se koncentruje do sucha a koncentrát se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získá žlutý sirup (0,96 g, 58%). ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,23 (6H, t), 3,48 - 3,62 (2H, m), 4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,15 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,40 - 7,77 (8H, m)

IČ (v substanci) cm’¹: 3400, 3225,2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365,1320, 1270,1250,1210,1130,1100,1060, 770,750

Pracovní příklad 9

Ethyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-propylaminobenzimidazol-7-karboxylát

V podstatě stejným způsobem popsaným u pracovního příkladu 8 byl získán žádaný žlutý sirup (1,2 g, 65%) z roztoku ethyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3-(3-propylthioureido)benzoátu (2,0 g) a methyljodidu (4,8 g) v ethanolu (50 ml).

’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (3H, t), 1,25 (6H, t), 1,52 -1,70 (2H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 4,12 (1H, t), 4,25 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,29 (2H, d), 7,41 - 7,78 (8H, m) IČ (v substanci) cm’¹: 3400, 3250,2975,2950,2890, 2225,1715,1620,1590, 1570,1480,1430, 1370,1285,1220,1135, 1070,760

Pracovní příklad 10

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylát

Roztok 5,2M methoxidu sodného v methanolu (0,5 ml) se přidá k roztoku l-/(2'-kyanbifenyl-4yl)methyl/-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylátu (1,3 g) v methanolu (50 ml). Reakční směs se koncentruje a vysrážené krystaly se odfiltrují. Rekrystalizací z methanolu se získají bezbarvé hranolky.

-37CZ 289405 B6

Elementární analýza pro C24H19N2O3: vypočteno: 72,73 % C, 4,82 % Η, 10,57 % N;

nalezeno: 72,38 % C, 4,93 % H, 10,44 % N 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,37 - 7,46 (3H, m), 7,55 - 7,65 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m)

Referenční příklad 7

Methyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)/methyl]amino-3-(3-methylthioureido)benzoát

Výše uvedená sloučenina byla připravena (v 86% výtěžku) v podstatě stejným způsobem popsaným v referenčním příkladu 5. Teplota tání 152 až 155 °C.

’Η-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 3,05-3,07 (3H br s), 3,93 (3H, s), 4,58 (2H, d), 6,04 -6,08 (1H, br s), 6,77 (1H, t), 7,22 - 7,26 (1H m), 7,39 - 7,52 (6H, m), 7,63 (1H, dt), 7,75 (1H dd), 7,97 (1H, dd), 8,28 (1H, br s)

IČ (KBr) cm^-1: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540, 1500,1480, 1450,1435,1265,1230, 1190,1145,1050, 830, 760, 740

Pracovní příklad 11

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-methylaminobenzimidazol-7-karboxylát

Výše uvedená sloučenina byla připravena jako sirup (v 42% výtěžku) v podstatě stejným způsobem popsaným v pracovním příkladu 8.

’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 3,11 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,22 (1H, q), 5,54 (2H, s), 7,17 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41 - 7,79 (8H, m),

IČ (v substanci) cm’¹: 3400,3250,3025,2950,2220,1720,1625,1610,1580,1480,1410,1340,

1280,1240,1210,1130,1060,750

Referenční příklad 8

2-propoxy-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyI]benzimidazol

Hydrid sodný (60% disperse v minerálním oleji, 0,24 g) se přidá k promíchávanému roztoku 2propoxybenzimidazolu (0,71 g) v dimethylformamidu (10 ml) za chlazení ledem. Směs se míchá 20 min., přidá se N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethylbifenyl-2-yl)tetrazol (2,3 g) a poté se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. K reakční směsi se přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha. Koncentrát se rozpustí v methanolu (50 ml), ke kterému byla přidána 1N-HC1 (15 ml) a směs se poté dále míchá při 60 °C dvě hodiny. Reakční směs se koncentruje, přidá se voda (15 ml) a ethylacetát (15 ml). Směs se zalkalizuje 1N NaOH a promíchá. PH vodné vrstvy se upraví 1N-HC1 na hodnotu 3 - 4 a poté se vodná vrstva extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu k získání krystalů. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát-methanol se získají bezbarvé krystaly (0,58 g, 35%), teploty tání 177 až 179 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C24H22N6O: vypočteno: 70,23 % C, 5,40 % H, 20,47 % N;

nalezeno: 69,93 % C, 5,43 % H, 20,22 % N ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,95 (3H, t), 1,70 - 1,88 (2H, m), 4,46 (2H, t), 5,23 (2H, s), 7,04 - 7,10 (4H, m), 7,20 (2H, d), 7,38 - 7,43 (2H, m), 7,48 - 7,70 (4H, m)

IČ (KBr) cm^-1: 1540,1535,1485,1475,1450, 1425,1385,1285,1270,1040,980,755,745

-38CZ 289405 B6

Pracovní příklad 12

Methyl-2-butylamino-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yI)methyl/benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl[/2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3(butylureido)benzoátu v podstatě stejným způsobem uvedeným v pracovním příkladu 8. Výtěžek je kvantitativní.

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,89 (3H, t), 1,21 - 1,39 (2H, m), 1,45 - 1,60 (2H, m), 3,503,65 (3H, br s), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1¾ t), 7,21 - 7,30 (1H, m), 7,39 7,54 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, br s)

Pracovní příklad 13

Methyl-2-(N-ethylmethylamino)-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát

Směs hydridu sodného (60% disperse v minerálním oleji, 0,13 g) v DMF (5 ml) se míchá za chlazení ledem 5 minut a k této směsi se přidá methyl-2-ethylamino-l-/(2'-kyanbifenyl-4yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát (0,95 g) a poté se míchá ještě 10 minut. Ke vzniklé směsi se přidá methyljodid (0,2 ml) a směs se míchá 20 minut. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, získané hrubé krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát-hexan, přičemž se získají bezbarvé jehličky (0,88 g, 82%), teploty tání 66 až 69 °C. 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 6: 1,25 (3H, t), 3,03 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,34 - 7,49 (5H, m), 7,59 (1H, dt), 7,73 (1H, dd), 7,78 (1H, dd) IČ (KBr)cm’¹: 2210,1710,1540,1530,1435,1420,1385,1300,1275,1250,1005,760

Referenční příklad 9

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-7-karboxylát

K roztoku methyl-2-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methylamino/-3-methoxykarbonylaminobenzoátu (10,5 g) v methanolu (100 ml) se přidá NaOMe (10 g) a směs se zahřívá pod refluxem 20 hodin. Reakční směs se neutralizuje 1N-HC1 a koncentruje se do sucha. Zbytek se extrahuje směsí chloroform - voda. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a odpaří do sucha. Vzniklé krystaly se rekrystalizují ze směsi chloroform - methanol, přičemž vzniknou bezbarvé jehličky (8,67 g, 89%), teploty tání 250 až 253 °C.

’Η-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 3,65 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,04 - 7,16 (3H, m), 7,24 - 7,28 (2H, m), 7,48 - 7,59 (4H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd)

IČ (KBr) cm’¹: 2210,1720,1690,1635,1430,1390,1270,1255,760, 750,730,690

Referenční příklad 10

Methyl-3-chlor-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyVbenzimidazol-7-karboxylát

Směs methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-7-karboxylátu (8,02 g) v oxichloridu fosforečném (30 ml) se zahřívá pod refluxem 8 hodin. Reakční směs se koncentruje a vzniklý zbytek se vlije do ledové vody. Směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané kry staly se rekrystalizují ze směsi chloroform - voda, přičemž se získají bezbarvé jehličky (2,2 g, 28%), teploty tání 154 až 157 °C.

*H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 3,78 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,39 - 7,48 (4H, m), 7,58 - 7,66 (1H, m), 7,71 - 7,77 (2H, m), 7,93 (1H, dd)

IČ (KBr) cm’¹: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370,1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120,

1000,775,760,750

-39CZ 289405 B6

Referenční příklad 11

Methyl-2-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methylamino/-3-methoxykarbonylaminobenzoát

K míchanému roztoku methyl-3-amino-2-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methylamino/benzoátu (10 g) v pyridinu (50 ml) se po kapkách přidá methylchlorformiát (9,0 ml) za chlazení ledem. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a koncentruje. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají světle žluté jehličky (10,5 g, 90%), teploty tání 113 až 115 °C.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,29 (1H, brs), 7,09 (1H, t), 7,40 - 7,80 (10H, m), 8,19 (1H, d)

Pracovní příklad 14

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylát

Směs methyl-2-chlor-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylátu (0,8 g) vmorfolinu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti při 100 °C dvě hodiny a reakční směs se koncentruje do sucha. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Vznikající krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají bezbarvé hranolky (0,69 g, 77%).

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,37 - 7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, dd)

IČ (KBr) cm^-1: 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770,

760,750

Pracovní příklad 15

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě stejným způsobem uvedeným v pracovním příkladu 14. Výtěžek: 81%, teplota tání 119 až 121 °C.

’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,62 - 1,77 (6H, m), 3,31 - 3,36 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35 - 7,49 (5H, m), 7,56 - 7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79 (1H, dd)

IČ (KBr) cm'¹: 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305, 1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750

Referenční příklad 12

Methyl-2-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methylamino/-3-nitrobenzoát

K roztoku methyl-2-terc.butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoátu (1,84 g) v ácetonitrilu (10 ml) se přidá roztok 4-(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methylbromidu (1,9 g) v ácetonitrilu (5 ml) a uhličitanu draselného (0,86 g) a reakční směs se zahřívá pod refluxem 20 hodin. Reakční směs se koncentruje do sucha a vzniklý zbytek se extrahuje ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získá světle žlutý sirup. Sirup se rozpustí v ethanolu (10 ml) a k roztoku se přidá 20% kyselina chlorovodíková v ethanolu (4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 22 hodin a koncentruje se do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a vody, vysuší a odpaří se, přičemž se získá žlutý sirup (1,39 g, 53%).

-40CZ 289405 B6 ’Η-NMR (200 MHz, CHC1₃) δ: 3,61 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,21 (2H, d), 6,72 (1H, t), 7,30 (4H, d), 7,36 (1H, dd), 7,42 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,82 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 8,10 (1H, dd)

Referenční příklad 13

Methyl-3-amino-2-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methylamino/benzoát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako světle žlutý sirup z methyl-2-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methylamino/-3-nitrobenzoátu v podstatě stejným způsobem popsaným v pracovním příkladu 2. Výtěžek 79 %.

’Η-NMR (200 MHz, CHC1₃) δ: 3,63 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,97 (2H, br s), 4,22 (2H, d), 6,40 (1H, br s), 6,82 - 6,92 (2H, m), 7,23 - 7,44 (7H, m), 7,53 (1H, dt), 7,79 - 7,83 (1H, m)

IČ (v substanci) cm’¹: 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460, 1450, 1440, 1290, 1250,1200,

770,750

Pracovní příklad 16

Methyl-2-ethoxy-l-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bezbarvé destičky z methyl-3-amino-2-/(2'methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methylamino/benzoátu v podstatě stejným způsobem popsaným v pracovním příkladu.

Výtěžek: 72%, teplota tání 112 až 113 °C.

’H-NMR (200 MHz, CHC1₃) δ: 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,68 (2H, q), 5,65 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,31 - 7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 7,77 (1H, dd) IČ (v substanci) cm’¹: 1730, 1710,1545, 1470,1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235,1210, 1120,1080,1030,750,740,710

Pracovní příklad 17

Methyl-2-butoxy-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyVbenzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bezbarvé jehličky v podstatě stejným způsobem popsaným v pracovním příkladu 7.

Výtěžek: 75%, teplota tání 74 až 75 °C.

’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,95 (3H, t), 1,35-1,54 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,43 (4H, d), 7,54 - 7,65 (2H, m), 7,74 (2H, dd)

IČ (KBr) cm¹: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395, 1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020,770

Pracovní příklad 18

Methyl-2-allyloxy-l-/(2'-kyanbifenyl_4-yl)methyVbenzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 73 %, teplota tání 118 až 119 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 3,76 (3H, s), 5,12 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,72 (2H, s), 6,02 - 6,21 (1H, m), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,44 (4H, d), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,75 (2H, dd)

-41CZ 289405 B6

IČ (KBr)cnf’: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1270, 1250, 1225, 1205,1100,1015,995,760,750,740,730

Pracovní příklad 19

Methyl-2-ethylamino-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bezbarvé kiystaly (3,2 g, 32%) podle postupu popsaného v pracovním příkladu 8 zmethyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3-(3ethylthioureido)benzoátu (10,5 g), který byl připraven zmethyl-3-amino-2-[/(2'-kyanbifenyl4-yI)methyl/amino]benzoátu v podstatě stejným způsobem popsaným v referenčním příkladu 5. ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 5: 1,24 (3H, t), 3,49 - 3,63 (2H, m), 4,06 (IH, t), 5,55 (2H, s), 7,16 (IH, t), 7,27 (2H, d), 7,41 - 7,79 (8H, m)

IČ (KBr)cm^-1: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570, 1480, 1350, 1275, 1240, 1212, 1100, 1070, 770, 760

Pracovní příklad 20

2-kyan-4'-methylbifenyl-N-(2-methoxyfenyl)methylidencyklohexylamin

Roztok anisaldehydu (21 g) a cyklohexylaminu (15 g) v chloroformu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se odpaří, přičemž se získá hnědý sirup (35 g, kvantitativní). ’Η-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,21 - 1,87 (10H, m), 3,14 - 3,28 (IH, m), 3,86 (3H, s), 6,88 7,00 (2H, m), 7,36 (IH, m), 7,95 (2H, dd), 8,75 (IH, s)

4'-methyl-2-bifenylkarbaldehyd

K suspenzi kovového hořčíku (1,1 g) v THF (3 ml) se po kapkách přidá roztok 4-bromtoluenu (7,7 g) v THF (10 ml) pod mírným refluxem. Vznikající roztok Grignardova činidla se po kapkách přidá k ledem chlazenému míchanému roztoku N-(2-methoxyfenyl)methylidencyklohexylaminu (4,3 g) v THF (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a poté se zahřívá pod refluxem 7 hodin. Po přidání ledové vody se reakční směs okyselí konc. kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se a odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získá světle žlutý sirup (2,0 g, 51%).

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,43 (3H, s), 7,28 (4H, s), 7,42 - 7,51 (2H, m), 7,63 (IH, t), 8,02 (lH,d), 10,00 (lH,s)

2-kyan^l'-methylbifenyl

Směs 4'-methyl-2-bifenylkarbaldehydu (2,0 g) a hydroxyaminhydrochloridu (1,0 g) v pyridinu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 15 minut a poté se přidá anhydrid kyseliny octové (4,1 g). Reakční směs se míchá při teplotě 90 až 100 °C jednu hodinu a koncentruje se do sucha. Po přidání vody ke zbytku se vysrážené krystaly odfiltrují. Rekrystalizací z hexanu se získají bezbarvé jehličky (1,5 g, 79%).

. ’Η-NMR (90 MHz, CDCh) δ: 2,40 (3H, s), 7,2 - 7,8 (8H, m)

Sloučenina uvedená v názvu se může snadno převést na sloučeninu (lila') podle známých odkazů uvedených výše.

Pracovní příklad 21

Methyl-2-karboxy-3-nitrobenzoát

K suspenzi kyseliny 3-nitroftalové (211 g) a methylorthoformiátu (127 g) v methanolu (420 ml) se přidá po kapkách a za míchání konc. kyselina sírová (20 ml). Reakční směs se zahřívá pod refluxem 18 hodin a koncentruje do sucha. Ke zbytku se přidá voda (30 ml) a směs se míchá 3 až

-42CZ 289405 B6 °C jednu hodinu. Vysrážené krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají světle žluté hranolky (185 g, 82%), teploty tání 166 až 168 °C.

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) 5: 4,03 (3H, s), 7,74 (1H, t), 8,39 (1H, dd), 8,42 (1H, dd)

Pracovní příklad 22

Methyl-2-terc.butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoát

K roztoku methyl-2-karboxy-3-nitrobenzoátu (7,23 g) vDMF (50 ml) se při teplotě místnosti io přidá difenylfosforylazid (11,3 g) a poté se k míchané reakční směsi přidá po kapkách triethylamin (6,7 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a k míchané reakční směsi se přidá terc.butanol (54 ml). Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs postupně zahřeje a poté se zahřívá pod refluxem 1 h a pak se odpaří do sucha. Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogen15 uhličitanem sodným, vodou a poté se vysuší. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá methanol a směs se ochladí, přičemž vzniknou bezbarvé krystaly (6,7 g, 70%).

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,50 (9H, s), 3,96 (3H, s), 7,23 (1H, t), 8,10 (1H, dd), 8,17 (lH,dd)

IČ (KBr) cm^-1: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365,1355, 1310, 1270,1240, 1150, 20 870, 835, 770, 725, 705

Pracovní příklad 23

Methyl-2-[(N-terc.butoxykarbonyl-N-/-2'-kyanbifenyl-4—yl/methyl)amino]-3-nitrobenzoát

Roztok methyl-2-terc.butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoátu (0,6 g), 2-(4-brommethylfenyl)benzonitrilu (0,54 g) a K₂CO₃ (0,28 g) v acetonitrilu (10 ml) se zahřívá pod refluxem 4 hodiny a koncentruje se do sucha. K získanému zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograflí 30 na silikagelu a získané krystaly se rekrystalují ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají bezbarvé hranolky (0,83 g, 85%) teploty tání 153 až 154 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 3,70 (3H, s), 4,63 (1H, d), 4,80 (1H, d), 7,23 - 7,29 (3, m), 7,39 - 7,53 (6H, m), 7,59-7,67 (1H, m), 7,75 (1H, dd), 7,93 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 8,11 (lHdd)

IČ (KBr) cm’¹:2220,1700,1530,1390,1360,1315,1290,1160,765

Pracovní příklad 24

Methyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3-nitrobenzoát

Směs methyl-2-[/N-terc.butoxykarbonyl-N-(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl/amino]-3-nitrobenzoátu (0,49 g) ve směsi 20 % HCl-ethanol (3 ml) a ethylacetátu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá methanol a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž vzniknou krystaly. Krystaly se odfiltrují a 45 rekrystalizací ze směsi chloroform - methanol se získají světle žluté krystaly (0,3 g, 77%), teploty tání 140 až 141 °C.

*H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, m), 6,86 (1H, t), 7,46 (2H, d), 7,54 7,65 (4H, m), 7,79 (1H, d), 7,95 (dd), 8,05 - 8,11 (2H, m), 8,67 (1H, t)

Pracovní příklad 25

Methyl-3-amino-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]benzoát

-43CZ 289405 B6

Směs methyl-2-[/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/amino]-3-nitrobenzoátu (10 g), FeCl₃.6H₂O (0,1 g), aktivovaného aktivního uhlí (1 g) ve směsi methanolu (100 ml) a THF (50 ml) se zahřívá pod refluxem 30 minut. K reakční směsi se přidá po kapkách hydrazinhydrát (7,2 ml) a směs se zahřívá pod refluxem 14 hodin. Nerozpustné látky se z reakční směsi odfiltrují a filtrát se 5 koncentruje do sucha. Ke vzniklému zbytku se přidá vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekrystalizují z izopropyletheru, přičemž se získají světle žluté jehličky (6,0 g, 64%), teploty tání 110 až 111 °C.

‘H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, br s), 4,23 (2H, d), 6,39 (1H, t), 6,84 10 6,93 (2H, m), 7,26-7,55 (8H, m), 7,64 (1H, dt), 7,77 (1H, dd)

Pracovní příklad 26

Methyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako světle žluté krystaly z methyl-3-amino-2-[/(2'kyanobifenyl-4-yl)methyl/amino]benzoátu a 2,2,2-trifluorethylorthouhličitanu podle postupu popsaného v pracovním příkladu 3. Výtěžek: 25 %, teplota tání 143 až 145 °C.

Elementární analýza pro C₂₅Hi₈F3N3O₃:

vypočteno 64,52 % C, 3,90 % H, 9,03 % N;

nalezeno 64,35 % C, 3,95 % H, 8,98 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 3,80 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38 - 7,47 (4H, m), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m)

IČ (KBr) cm’¹: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280, 1270, 1250, 1170, 1060, 770, 750, 745

Pracovní příklad 27

Ethyl-l-/(2-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethoxybenzimidazol—7-karboxylát

K roztoku ethyl-2-chlor-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylátu (1,0 g) v ethanolu (30 ml) se přidá NaOEt (0,17 g) a směs se zahřívá pod refluxem 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 35 vodou a potom vysuší. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly (0,37 g, 70%).

‘H-NMR a IČ spektra ukazují, že produkt připravený podle tohoto pracovního příkladu je zcela shodný s produktem získaným v pracovním příkladu 4.

Referenční příklad 14

2-(4-formylfenyl)benzonitril

Směs 2-(4-brommethylfenyl)benzonitrilu (12 g) a hydrogenuhličitanu sodného (26 g) v di45 methylsulfoxidu (150 ml) se zahřívá za míchání na 120 °C pět hodin. Poté se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané kiystaly se rekrystalizují ze směsi chloroform - izopropylether, přičemž se získají bezbarvé jehličky (5,77 g, 63%).

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,67 - 7,84 (4H, m), 8,00 - 8,05 (2H, m), 50 10,10 (1H, s)

Referenční příklad 15

2-(4-aminomethylfenyl)benzonitril

-44CZ 289405 B6

Směs 2-(4-brommethylfenyl)benzonitrilu (12 g) a ftalimidu draselného (15 g) v DMF (200 ml) se míchá při 70 °C pět hodin. Poté se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát - izopropylether, přičemž se získají bezbarvé krystaly. K suspenzi krystalů v methanolu (500 ml) se přidá hydrazinhydrát (10 ml) a směs se refluxuje 12 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje ΙΝ-NaOH a vodou. Organická vrstva se vysuší a koncentruje do sucha, přičemž se získají loystaly (14,2 g, 93%). ‘H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,56 (2H, br s), 3,88 (2H, s), 7,27 - 7,78 (8H, m)

Pracovní příklad 28

Ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Směs ethyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl/-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylátu (0,7 g) a trimethylcínazidu (0,7 g) v toluenu (15 ml) se zahřívá pod refluxem 4 dny. Reakční směs se koncentruje do sucha a ke zbytku se přidá methanol (20 ml) a 1N-HC1 (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a pH se upraví IN NaOH na 3 - 4. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a po odpaření rozpouštědla do sucha se získá sirup. Sirup se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát - benzen, přičemž se získají bezbarvé krystaly (0,35 g, 45%), teploty tání 158 až 159 °C.

Elementární analýza pro C26H24N6O3: vypočteno: 66,65 % C, 5,16 % H, 17,94 % N;

nalezeno: 66,61 % C, 5,05 % H, 17,84 % N.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) 5: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4,02 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,83 - 6,96 (4H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55 - 7,66 (2H, m), 8,04 8,09 (1H, m)

IČ(KBr)cm~': 1720,1605,1540,1470,1430,1250,1040,750

Pracovní příklad 29

2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,24 g) a IN NaOH (1,5) v ethanolu (4 ml) se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje a koncentrát se extrahuje vodou a ethylacetátem. PH vodné vrstvy se upraví 1N-HC1 na 3 - 4 a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát - methanol, přičemž se získají bezbarvé krystaly (0,15 g, 67%), teploty tání 183 až 185 °C.

Elementární analýza pro C24H20N6O3.1/5H₂O: vypočteno: 64,91 % C, 4,63 % H, 18,93 %N;

nalezeno: 65,04 % C, 4,51 % Η, 18,77 % N 'H-NMR (200 MHz, DMSO-ck) 8: 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,97 (4H, q), 7,17 (lH,t), 7,47-7,68 (6H,m)

IČ (KBr)cm^_1: 1710,1550,1480,1430,1280,1240,1040, 760

Pracovní příklad 30

Ethyl-2-propoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Směs ethyl-l-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylátu (0,69 g) a trimethylcínazidu (0,7 g) v toluenu (15 ml) se zahřívá 4 dny pod refluxem. Reakční směs se

-45CZ 289405 B6 koncentruje do sucha a ke směsi se přidá methanol (20 ml) a 1N-HC1 (10 ml). Poté se směs míchá 30 minut a její pH se upraví IN NaOH na 3 - 4. Po odstranění rozpouštědla se zbytek extrahuje směsí chloroform - voda. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením do sucha, přičemž se získá sirup. Sirup se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekiystalizují za směsi ethylacetát - benzen, přičemž se získají bezbarvé krystaly (0,31 g, 43%), teploty tání 157 až 159 °C.

Elementární analýza pro C27H26N6O3: vypočteno: 67,21 % C, 5,43 %H, 17,42 %N;

nalezeno: 67,26 % C, 5,45 % H, 17,28 %N 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,75 - 1,92 (2H, m), 4,05 (2H q), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m)

IČ (KBr)cm^_1: 1720,1540,1470,1430, 1280,1250,1130,1020,750

Pracovní příklad 31

2-propoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok ethyl-2-propoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,23 g) v ethanolu (4 ml) obsahující lN-NaOH (1,5 ml) se zahřívá při 80 °C dvě hodiny. Reakční směs se koncentruje do sucha a zbytek se extrahuje vodou a ethylacetátem. PH vodné vrstvy se upraví 1N-HC1 na 3-4 a získané krystaly se rekiystalizují ze směsi ethylacetát methanol, přičemž se získají bezbarvé krystaly (0,15 g, 69%), teploty tání 174 až 175 °C. Elementární analýza pro C25H22N₆O3.0,3H₂O:

*H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,92 (3H, t), 1,70 - 1,87 (2H, m), 4,47 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,96 (4H, dd), 7,16 (1H, t), 7,42 - 7,67 (6H, m)

IČ (KBr) cm^-1: 1700,1550,1430,1290,1240, 765

Pracovní příklad 32

Ethyl-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Směs ethyl-/l-(2'-kyanbifenyl-4-yl)methyl/-2-merkaptobenzimidazol-7-karboxylátu (4,1 g) a trimethylcínazidu (8,0 g) v toluenu (100 ml) se zahřívá 4 dny pod refluxem. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se míchá se směsí konc. kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a methanolu (20 ml) při teplotě místnosti 20 minut. K reakční směsi se přidá ΙΝ-NaOH k úpravě pH na hodnotu přibližně 4 a směs se poté extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha a získané krystaly se rekiystalizují z chloroformu, přičemž se získají bezbarvé krystaly (5,0 g, 89%), teploty tání 263 až 264 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C24H20N6O2S.I/2H2O: vypočteno: 61,92 % C, 4,55 % H, 18,05 % N;

nalezeno: 61,99 % C, 4,30 % Η, 17,86 % N ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,10 (3H, t), 4,09 (2H, q), 5,82 (2H, br s), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,37 - 7,69 (6H, m)

IČ (KBr) cm^-1: 1720,1460,1440,1365,1340,1260,1180,1145,1150,1110,990,745

Pracovní příklad 33

Ethyl-2-methylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

-46CZ 289405 B6

K roztoku ethyl-2-merkapto-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidázol-7karboxylátu (0,68 g) v ethanolu (10 ml) obsahující lN-NaOH (3,0 ml) se přidá methyljodid (0,24 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou k získání krystalů. Krystaly se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a rekrystalizací z ethylacetátu se získají bezbarvé hranolky (0,31 g, 44%), teploty tání 207 až 208 °C (rozklad).

Elementární analýza C25H22N6O2S: vypočteno: 63,81 %C, 4,71 % H, 17,86 %N;

nalezeno: 63,55 %C, 4,81 % H, 17,50 %N ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,13 (3H, t), 2,77 (3H, s), 4,14 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,84 (,d), 7,26 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m)

IČ (KBr) cm’¹: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275, 1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750

Pracovní příklad 34

Ethyl-2-ethylthio-l-[/2'-(lH-tetrazoI-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku ethyl-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,91 g) v ethanolu (13 ml) obsahujícímu lN-NaOH (4 ml) se přidá ethyljodid (0,34 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. PH reakční směsi se upraví na 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou k získání krystalů. Krystaly se filtrují, čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a rekrystalizují z ethylacetátu, přičemž se získají bezbarvé hranolky (0,55 g, 57%), teploty tání 153 až 154 °C.

Elementární analýza pro C26H24N6O2S: vypočteno: 64,44 % C, 4,99 % H, 17,34 %N;

nalezeno: 64,37 % C, 5,05 % Η, 17,20 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,20 (2H, q), 4,12 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53 - 7,63 (2H, m), 8,05- 8,11 (1H, m)

IČ (KBr) cm“¹: 1715, 1450, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195, 1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745

Pracovní příklad 35

Ethyl-2-propylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4~yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku ethyl-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,91 g) v ethanolu (13 ml) obsahující lN-NaOH (4,0 ml) se přidá propyljodid (0,37 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. PH reakční směsi se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu přibližně 4 k získání krystalů. Krystaly se odfiltrují, čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a rekrystalizují ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají bezbarvé hranolky (0,4 g, 40%), teploty tání 177 až 178 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C27H₂₆N₆O2S: vypočteno: 65,04 % C, 5,26 % Η, 16,85 % N;

nalezeno: 64,88 % C, 5,25 % H, 16,78 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,69 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,27- 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,54 - 7,63 (2H, m), 8,07 - 8,12 (1H, m)

IČ (KBr) cm“¹: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280, 1260, 1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760,745

-47CZ 289405 B6

Pracovní příklad 36

2-methylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylovákyselina

Roztok ethyl-2-methylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,2 g) v roztoku methanolu (5 ml) obsahujícím IN NaOH (1,3 ml) se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. PH reakční směsi se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu přibližně 4 k získání krystalů. Krystaly se odfiltrují a rekrystalizují ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají bezbarvé krystaly (0,17 g, 81%), teploty tání 223 až 225 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C23H18N6O2S.I/2C4H8O2: vypočteno: 61,72 % C, 4,56 % H, 17,27 % N;

nalezeno: 61,59 % C, 4,54 % Η, 17,54 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 2,75 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47 - 7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d)

IČ (KBr) cm’¹: 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320, 1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760

Pracovní příklad 37

2-ethythio-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok ethyl-2-ethylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,35 g) v methanolu (7 ml), obsahujícím IN NaOH (2,2 ml) se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se upraví pH vodného zbytku 1N-HC1 na hodnotu přibližně 3 - 4 k získání krystalů. Krystaly se odfiltrují a jejich rekrystalizací ze směsi ethylacetát - methanol se získají bezbarvé krystaly (0,21 g, 64%), teploty tání 209 až 210 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C24H20N6O2S: vypočteno: 63,14 % C, 4,42 % H, 18,41 % N;

nalezeno: 62,89 % C, 4,35 % H, 18,15 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,39 (3H, t), 3,36 (2H, q), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47 - 7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd)

IČ(KBr)cm^_1: 1695,1450,1415,1350,1275,1225, 1190, 1180, 1145, 755, 740

Pracovní příklad 38

2-propylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok ethyl-2-propylthio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,25 g) v methanolu obsahujícím lN-NaOH (1,5 ml) se zahřívá pod refluxem hodiny. Po odstranění rozpouštědla se pH vodného zbytku upraví 1N-HC1 na hodnotu přibližně

- 4 k získání krystalů. Krystaly se získají bezbarvé krystaly (0,21 g, 91%), teploty tání 222 až 223 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C25H22N6O2S: vypočteno: 63,95 % C, 4,51 % H, 17,90 % N;

nalezeno: 63,78 % C, 4,85 % Η, 17,59 % N ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,99 (3H, t), 1,67 - 1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd)

-48CZ 289405 B6

IČ(KBr)cm^_1: 1700, 1450,1280, 1240, 1195,1145, 755,740

Pracovní příklad 39

Methyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Směs methyl-l-[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylátu (1,85 g) a trimethylcínazidu (2,80 g) v toluenu (15 ml) se zahřívá pod refluxem jeden den. Reakční směs se koncentruje do sucha. Ke zbytku se přidá methanol (50 ml) a 1N-HC1 (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. PH reakční směsi se upraví ΙΝ-NaOH na hodnotu přibližně 3-4. Po odstranění rozpouštědla se zbylý sirup čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetát - benzen, přičemž se získají bezbarvé krystaly (1,16 g, 56%), teploty tání 191 až 193 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₂₅H₂₂N₆O3.1/5H₂O vypočteno: 65,58 % C, 4,75 % Η, 18,53 % N;

nalezeno: 65,55 % C, 4,93 % Η, 18,35 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,2), 6,84 - 6,97 (4H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 1,8; 7,0 Hz), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m)

IČ (KBr)cm^_1: 1720, 1550,1475,1430,1280,1250,1040, 755, 735

Pracovní příklad 40

Ethyl-2-ethylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-karboxylát

Směs ethyl-l-[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]-2-ethylaminobenzimidazol-7-karboxylátu (1,23 g) a trimethylcínazidu (2,80 g) v toluenu (15 ml) se zahřívá 40 hodin pod refluxem. Sraženina se odfiltruje a suspenduje v methanolu (50 ml). K suspensi se přidá 1N-HC1 (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. PH reakční směsi se upraví ΙΝ-NaOH na hodnotu přibližně 5 a poté se provede extrakce chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi methanol - ethylacetát, přičemž se získají bezbarvé krystaly (0,83 g, 61%), teploty tání 166 až 168 °C.

‘H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, t), 3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s),

6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,42 - 7,49 (2H, m), 7,54 - 7,69 (3H, m) IČ (KBr) cm'¹:1720,1650,1310,1285,765,755,750

Pracovní příklad 41

Ethyl-2-propylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Roztok ethyl-l-[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-karboxylátu (1,20 g) a trimethylcínazidu (2,7 g) v toluenu (15 ml) se zahřívá pod refluxem 50 hodin. Sraženina se odfiltruje a suspenduje v methanolu (20 ml). Poté se přidá 1N-HC1 (15 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 10 minut. PH reakční směsi se upraví ΙΝ-NaOH na hodnotu přibližně 5 a poté se provede extrakce chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a koncentruje do sucha. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi methanol - ethylacetát, přičemž se získají bezbarvé krystaly (10 g, 77%), teploty tání 170 až 172 °C.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,89 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,52 - 1,70 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 5,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,39 - 7,47 (2H, m), 7,50-7,65 (3H,m)

-49CZ 289405 B6

IČ (KBr) cm’¹: 1720,1670,1660, 1290,1270, 760

Pracovní příklad 42

2-ethoxy-l-[/2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyI]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku 2-ethoxy-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (2,07 g) v methylenchloridu (10 ml) se přidá tritylchlorid (1,59 g) a triethylamin (0,8 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a koncentruje do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a rekrystalizací získaných surových krystalů ze směsi ethylacetát - benzen se získají bezbarvé krystaly (2,12 g, 66%), teploty tání 168 až 170 °C.

Elementární analýza pro C43H34N6O3: vypočteno: 75,64 % C, 5,02 % H, 12,31 % N;

nalezeno: 75,37 % C, 4,96 % H, 12,20 % N 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,40 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,58 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,91 - 6,96 (8H, m), 7,12 (1H, t), 7,17 - 7,41 (12H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73 - 7,82 (2H, m)

Pracovní příklad 43

Pivaloyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

K roztoku 2-ethoxy-l-[/2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol7-karboxylové kyseliny (2,2 g) v DMF (10 ml) se přidá uhličitan draselný (0,53 g) a pivaloyloxymethyljodid (0,94 g) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v methanolu (30 ml) a 1N-HC1 (6 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly sé rekiystalizují ze směsi ethylacetát - hexan, přičemž se získají bezbarvé krystaly (1,13 g, 63%), teploty tání 104 až 106 °C.

Elementární analýza pro C3oH3oN60₅.l/5C4Hg0₂.l/5C6Hi4: vypočteno: 65,06 % C, 5,90 % H, 14,32 % N;

nalezeno: 64,79 % C, 5,85 % H, 14,43 % N 'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,13 (9H, s), 1,44 (3H, t), 4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,68 (2H, s),

6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,59 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m)

Pracovní příklad 44 l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku 2-ethoxy-l-[/2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol7-karboxylové kyseliny (0,5 g) v DMF (5 ml) se přidá uhličitan draselný (0,12 g) a cyklohexyl1-jodethylkarbonát (0,26 g). Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v methanolu (10 ml) a k roztoku se přidá 1N-HC1 (2 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Reakční směs se koncentruje do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se. Po

-50CZ 289405 B6 odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se získá bezbarvý prášek (0,21 g, 47%), teploty tání 103 až 106 °C.

Elementární analýza pro C33H34N6O6: vypočteno: 64,91 % C, 5,61 % H, 13,76 % N;

nalezeno: 64,94 % C, 5,71 % H, 13,66 % N

K prášku (1 g) připraveném jak uvedeno výše se přidá ethanol (6 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se nechá stát za chlazení ledem. Směs se potom míchá jednu hodinu při teplotě nepřevyšující 10 °C. Vzniklé kiystaly se odfiltrují a promyjí studeným ethanolem. Krystaly se suší při teplotě 25 °C po dobu 9 hodin za sníženého tlaku a poté při teplotě 35 °C dalších 18 hodin, přičemž se získají bílé, práškovité krystaly (0,94 g), teploty tání 158 až 166 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₃3H34N₆O6: vypočteno: 64,91 % C, 5,61 % H, 13,76 % N;

nalezeno: 64,73 % C, 5,66 % H, 13,64 % N ’Η-NMR (200 MHz) δ: 1,13 - 1,84 (16H, m), 4,28 - 4,55 (3H, m), 5,65 (2H, d), 6,72 (IH, q),

6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (IH, t), 7,22 -7,23 (IH, m), 7,31 - 7,36 (IH, m), 7,52-7,60 (3H,m), 8,02-8,07 (lH,m)

IČ (KBr) cm’¹: 2942,1754,1717,1549, 1476, 1431,1076,1034,750

MS(m/z): 611 [M+H]⁺

Pracovní příklad 45

Methyl-2-methoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Methyl-[l-/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylát (0,60 g) a trimethylčínazid (1,5 g) v toluenu (15 ml) se zahřívá 40 hodin pod refluxem. Vysrážené krystaly se rozpustí v methanolu (10 ml) a k roztoku se přidá 1N-HC1 (3 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a methanol se odpaří. PH vodného zbytku se upraví ΙΝ-NaOH na hodnotu přibližně 3 - 4 a poté se provede extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získané krystaly se rekrystalizují z ethylacetátu, přičemž se získají bezbarvé hranolky (0,65 g, 65%), teploty tání 165 až 166 °C.

Elementární analýza pro C24H20N6O3.I/IOH2O: vypočteno: 65,18 % C, 4,60 % H, 19,00 % N;

nalezeno: 64,91 % C, 4,49 % Η, 18,99 % N ’H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 3,64 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 - 7,01 (4H, m), 7,31 - 7,36 (IH, m), 7,49 (IH, dd), 7,55 - 7,64 (2H, m), 8,03 - 8,07 (IH, m)

Pracovní příklad 46

2~methoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku methyl-2-methoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,22 g) v methanolu (10 ml) se přidá lN-NaOH (1,5 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 6 hodin. Reakční směs se koncentruje do sucha a ke zbytku se přidá voda. PH směsi se upraví 1N-HC1 na hodnotu 3-4 a získané krystaly se rekrystalizují ze směsi methanolchloroform, přičemž se získají bezbarvé jehličky (0,17 g, 77%), teploty tání 208 až 209 °C.

Elementární analýza pro C23Hi₈N6O3.0,7H₂O:

-51CZ 289405 B6 vypočteno: 62,92 % C, 4,45 % H, 19,14 % N;

nalezeno: 62,81 % C, 4,08 % H, 19,19 % N ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 4,15 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,18 (lH,t), 7,46-7,70 (6H,m)

Pracovní příklad 47

2-ethylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku ethyl-2-ethylamino-l-[/2'-(lH-^jtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,52 g) v ethanolu (5 ml) se přidá lN-NaOH (4 ml) a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha a pH vodného zbytku se upraví 1N-HC1 na hodnotu 4-5 kzískání krystalů. Krystaly se filtrují a rekrystalizací ze směsi methanolchloroform se získají bezbarvé krystaly (0,3 g, 63,4%), teploty tání 240 až 242 °C.

Elementární analýza pro C₂4H₂iN₇O₂.l,lH₂O: vypočteno: 62,76 % C, 5,09 % H, 21,35 % N;

nalezeno: 62,65 % C, 5,15 % H, 21,23 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,10 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,44 - 7,68 (5H, m)

Pracovní příklad 48

2-propylamino-l —[/2'—( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Výše uvedená sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem popsaným u pracovního příkladu 47. Výtěžek 73 %, teplota tání 244 až 246 °C.

Elementární analýza C25H23N7O2.I/2 H₂O: vypočteno: 64,92 % C, 5,23 % H, 21,20 % N;

nalezeno: 64,79 % C, 5,27 % H, 21,08 % N

Následující sloučeniny (pracovní příklady 49 - 53) byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako v pracovním příkladu 43.

Pracovní příklad 49 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 55%, teplota tání: 122 až 125 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C29H24N6O6.CHCI3: vypočteno: 53,63 % C, 3,75 % H, 12,51 % N;

nalezeno: 53,32 % C, 3,58 % H, 12,24 % N *H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,43 (3H, t), 2,11 (3H, s), 4,40 (2H, q), 4,80 (2H, s), 5,58 (2H, s),

6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,15 (1H, dd), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,63 (3H, m), 8,00-8,04 (lH,m)

Pracovní příklad 50

Acetoxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

-52CZ 289405 B6

Výtěžek: 38%, teplota tání: 152 až 154 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₂7H₂₄N₆O5: vypočteno: 63,27 % C, 4,72 % H, 16,40 % N;

nalezeno: 63,55 % C, 4,70 % H, 16,18 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,43 (3H, t), 2,01 (3H, s), 4,33 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, s),

6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,33-7,38 (1H, m), 7,53 - 7,62 (3H, m), 8,03-8,07 (lH,m)

Pracovní příklad 51

Propionyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazolyl-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol7-karboxylát

Výtěžek: 60%, teplota tání: 145 až 150 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₂₈H₂₆N₆O5.0,2C7H₈: vypočteno: 64,79 % C, 5,10 % H, 15,42 % N;

nalezeno: 64,70 % C, 5,10 % H, 15,44 % N ’H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,04 (3H, t), 1,44 (3H, t), 2,29 (2H, q), 4,40 (2H, q), 5,61 (2H, s), 20 5,71 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,92 - 7,14 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m)

Pracovní příklad 52

Butyryloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

Výtěžek: 36%, teplota tání: 96 až 100 °C.

Elementární analýza pro C₂9H₂₈N₆O5.0,4C₇H₈:

vypočteno: 66,15 % C, 5,45 % H, 14,55 % N;

nalezeno: 66,11 % C, 5,44 % H, 14,65 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDCl₃)b: 0,85 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,24 (2H, q), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,33 7,38 (1H, m), 7,52 - 7,61 (3H, m), 8,01 - 8,10 (1H, m)

Pracovní příklad 53

Izobutyryloxymethyl-2-etiioxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

Výtěžek: 53%, teplota tání: 143 až 145 °C.

Elementární analýza pro C₂9H₂₈N₆O₅.0,lC7H₈: vypočteno: 64,88 %C, 5,28% H, 15,29 %N;

nalezeno: 65,04 % C, 5,25 % Η, 15,18 % N ’H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,09 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,50 (1H, m), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,51 7,63 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m)

Následující sloučeniny (pracovní příklady 54 - 56) byly připraveny v podstatě stejným způsobem 50 jako v pracovním příkladu 44.

-53CZ 289405 B6

Pracovní příklad 54 l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 44%, teplota tání: 85 až 87 °C.

Elementární analýza pro C2₉H2₈N₆O₆.0,3H₂O: vypočteno: 61,98 % C, 5,13 % H, 14,95 % N;

nalezeno: 62,11 %C, 5,02% H, 14,69 %N ’Η-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d), 1,41 (3H, t), 4,03 - 4,22 (3H, m), 4,31 - 4,47 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62 - 6,72 (3H, m), 6,80 - 6,95 (4H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,97 - 8,01 (1H, m)

Pracovní příklad 55 l-acetoxyethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

Výtěžek: 31%, teplota tání: 105 až 107 °C.

Elementární analýza pro C₂8H₂6N6O5.0,5H₂O: vypočteno: 62,80 % C, 5,08 % Η, 15,69 % N;

nalezeno: 62,77 % C, 4,69 % Η, 15,85 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 1,46 (3H, t), 1,49 (3H, d), 4,47 - 4,62 (2H, m), 5,59 (1H, d), 5,83 (1H, d), 6,84 (1H, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11 (1H, t), 7,34 - 7,39 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m)

Pracovní příklad 56

1- (izopropoxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 33%, teplota tání: 74 až 76 °C.

Elementární analýza pro CjoHjoN₆0₅.1,5H₂0: vypočteno: 61,95 % C, 5,72 % H, 14,45 % N;

nalezeno: 62,02 % C, 5,43 % H, 14,20 % N ’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 1,20 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1,30 (3H, d), 1,42 (3H, t), 4,08 - 4,24 (1H, m), 4,34-4,50 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62 - 6,75 (3H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,98 - 8,03 (1H, m)

Pracovní příklad 57

2- methylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Výše uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným způsobem jako v pracovních příkladech 40 a 47.

Výtěžek: 40%, teplota tání: 247 až 250 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C2jHi9N7O2.2,0H2O: vypočteno: 59,86 % C, 5,02 % H, 21,25 % N;

nalezeno: 59,99 % C, 4,89 % H, 21,36 % N ’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 2,94 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,42 - 7,63 (5H, m)

-54CZ 289405 B6

Následující sloučeniny (pracovní příklady 58 - 60) byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako v pracovním příkladu 43.

Pracovní příklad 58

Cyklohexylkarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 54%, teplota tání: 140 až 142 °C.

Elementární analýza pro C32H32N6O5: vypočteno: 66,19 % C, 5,55 % H, 14,47 % N;

nalezeno: 65,93 % C, 5,46 % H, 14,39 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃)6: 1,21 -1,87 (13H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 4,47 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,27 - 7,40 (3H, m), 7,54 - 7,61 (2H, m), 8,05 8,09 (1H, m)

Pracovní příklad 59

Benzoyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

Výtěžek: 47%, teplota tání: 138 až 142 °C.

Elementární analýza pro C₃₂H26N₆05.0,5H₂0.0,1C4H8O2: vypočteno: 65,67 % C, 4,76 % H, 14,18 % N;

nalezeno: 65,71 % C, 4,66 % Η, 13,96 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,43 (3H, t), 4,36 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74 (4H, s), 6,99 (1H, t), 7,09 - 7,14 (1H, m), 7,21 - 7,36 (3H, m), 7,50 - 7,59 (4H, m), 7,90 (2H, d), 8,02 8,06 (1H, m)

Pracovní příklad 60 /E/-cinnamoyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 56%, teplota tání 146 až 147 °C.

Elementární analýza pro Cs^gNeOs-O^C^C^: vypočteno: 67,16 % C, 5,07 % H, 13,20 % N;

nalezeno: 66,97 % C, 4,86 % H, 13,28 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,44 (3H, t), 4,45 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,87 (2H, s), 6,33 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,31-7,57 (10H, m), 7,65 (1H, d), 8,00 - 8,04 (lH,m)

Následují sloučeniny (pracovní příklady 61 - 63) byly připraveny v podstatě stejným způsobem jako v pracovních příkladech 43 a 44.

Pracovní příklad 61

Cyklopentylkarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 54%, teplota tání: 136 až 138 °C.

Elementární analýza pro C₃iH₃oN₆0₅:

vypočteno: 65,71 % C, 5,34 % H, 14,83 % N;

nalezeno: 65,59 % C, 5,33 % H, 14,67 %N

-55CZ 289405 B6 ’Η-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 1,41 - 1,84 (11H, m), 2,61 - 2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m)

Pracovní příklad 62

Pivaloyloxymethyl-2-ethylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/inethyI]benziniidazol7-karboxylát

Výtěžek: 59%, teplota tání: 130 až 135 °C.

Elementární analýza pro C3₀H3iN₇O4.0,4CHC13.0,2H₂O:

Vypočteno: 60,36 % C, 5,30 % Η, 16,21 % N;

nalezeno: 60,20 % C, 5,20 % H, 16,08 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,52 (2H, s), 5,81 (2H, s),

6,80 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,43 - 7,68 (5H, m)

Pracovní příklad 63 l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 76%, teplota tání: 149 až 152 °C.

Elementární analýza pro ¢33^5^()5.0,5^0: vypočteno: 64,06 % C, 5,86 % Η, 15,85 % N;

nalezeno: 64,27 % C, 6,02 % Η, 15,86 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,12 - 1,88 (16H, m), 3,38 - 3,47 (2H, m), 4,48 - 4,59 (1H, m), 5,51 (2H, s), 6,75 - 6,88 (5H, m), 7,04 (1H, t), 7,29 - 7,40 (2H, m), 7,47 - 7,51 (3H, m), 7,91 7,95 (lH,m)

Pracovní příklad 64

Methyl-2-allyloxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-2-allyloxy-l[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 28.

Výtěžek: 30%, teplota tání: 154 až 156 °C.

Elementární analýza pro 026^2^03.0,5^0: vypočteno: 65,67 % C, 4,88 % H, 17,67 %N;

nalezeno: 65,63 % C, 4,71 %H, 17,68 %N ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,75 (3H, d), 4,58 -4,61 (1H, m), 4,92-4,95 (1H, m), 5,18 5,48 (2H, m), 5,52 (2H, d), 5,83 - 6,15 (1H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,35 7,44 (2H, m), 7,47 - 7,60 (3H, m), 8,09 - 8,19 (1H, m)

IČ (KBr) cm'¹: 1720,1670,1550,1470,1430,1280,1250,1025,760, 735

Pracovní příklad 65

Methyl-2-butoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yI/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých jehliček z methyl-2-butoxy-l[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 28.

-56CZ 289405 B6

Výtěžek: 91%, teplota tání: 146 až 148 °C.

Elementární analýza pro C₂₇H₂₆N₆O₃: vypočteno: 67,21 % C, 5,43 % H, 17,42 % N;

nalezeno: 67,00 % C, 5,45 % H, 17,49 % N 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,99 (3H, t), 1,37 -1,55 (2H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,41 (2H, dd), 7,57 - 7,61 (2H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m)

IČ (KBr) cm^-1: 1720,1600, 1540,1470, 1430,1270, 1250,1020, 750

Pracovní příklad 66

Methyl-2-butylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-2-butylamino[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 41.

Výtěžek: 42%, teplota tání: 216 až 218 °C.

Elementární analýza pro C₂₇H₂₇N₇O₂.H₂O: vypočteno: 64,91 % C, 5,85 % H, 19,63 % N;

nalezeno: 64,86 % C, 5,68 % H, 19,41 % N ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-ds) 5: 0,91 (3H, t), 1,25 - 1,43 (2H, m), 1,52 - 1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,98 - 7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42 - 7,64 (5H, m) IČ (KBr) cm’¹: 1720, 1665,1660,1650,1430,1260, 745

Pracovní příklad 67

Methyl-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých kiystalů z methyl-l-[/2'kyanbifenyl—4—yl/methyl]-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 41.

Výtěžek: 62%, teplota tání 163 až 167 °C.

Elementární analýza pro C₂₇H₂5N₇O3.0,6CHC13: vypočteno: 58,45 % C, 4,55 % Η, 17,29 % N;

nalezeno: 58,66 % C, 4,36 % Η, 17,54 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,44 (2H, s), 6,62 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,43 - 7,50 (2H, m), 7,55 - 7,61 (2H, m), 8,08 8,13 (lH,m)

IČ (KBr) cm¹: 1730, 1600, 1530, 1455, 1420, 1405, 1280, 1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740

Pracovní příklad 68

Methyl-1—[/2'—(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-l-[/2'kyanbifenyl-4-yl/methyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 41.

Výtěžek: 47%, teplota tání 146 až 150 °C.

-57CZ 289405 B6

Elementární analýza pro C₂8H₂7N₇O₂.0,8CHC13: vypočteno: 58,72 % C, 4,76 % Η, 16,64 % N;

nalezeno: 58,69 % C, 4,66 % H, 16,75 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,72 (6H, br s), 3,11 (4H, m), 3,61 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,80 (2H, d), 6,89 - 6,96 (2H, m), 7,28 - 7,37 (2H, m), 7,56 - 7,64 (2H, m), 8,01 - 8,06 (lH,m)

IČ (KBr) cm^-1: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415, 1405,1300,1280,1260, 1240,1215, 1130, 770,760,750

Pracovní příklad 69

Methyl-2-ethylmethylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-2ethylmethylamino-l-[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 41.

Výtěžek: 54%, teplota tání: 130 až 136 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₂₆H₂₅N₇O₂.0,6H₂O: vypočteno: 59,26 % C, 4,79 % H, 18,19 % N;

nalezeno: 59,04 % C, 4,95 % Η, 18,05 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,19 (3H, t), 2,57 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,40 (2H,s), 6,43 (2H, d), 6,78-6,94 (4H, m), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,59-7,63 (2H, m), 7,99 - 8,04 (1H, m)

IČ (KBr) cm’¹:1720,1600,1540,1435,1400,1300,1280,1255,1015,750,740

Pracovní příklad 70

2-piperidino-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-l-[/2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboxylátu podle postupu popsaného v pracovním příkladu 29.

Výtěžek: 91%, teplota tání: 215 až 218 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₂7H₂₅N₇O₂.0,5CHC13 vypočteno: 61,25 % C, 4,77 % H, 18,18 %N;

nalezeno: 60,95 %C, 4,70% H, 17,90 %N ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,65 (6H, br s), 3,24 (4H, br s), 5,48 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,42 - 7,48 (2H, m), 7,54 - 7,67 (2H, m)

IČ (KBr) cm^-1: 1685, 1530,1450,1440,1420,1400,1285,1270,1245, 750,730

Pracovní příklad 71

2-morfolino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z 2-morfolino-l-[/2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 29.

Výsledek: 59%, teplota tání: 202 až 206 °C (rozklad).

-58CZ 289405 B6

Elementární analýza pro C₂₆H₂₃N₇O3.0,6CHC13: vypočteno: 57,76 % C, 4,30 % H, 17,73 % N;

nalezeno: 57,55 % C, 4,25 % Η, 17,66 % N ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,24 (4H, br s), 3,76 (4H, br s), 5,56 (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,41 - 7,70 (6H, m)

IČ (KBr) cm'¹: 1690,1535,1460,1450,1420,1410,1290,1260,1245,1120, 760,740

Pracovní příklad 72

2-(N-ethylmethylamino)-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-2-(Nethylmethylamino)-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 47.

Výtěžek: 66%, teplota tání: 204 až 206 °C (rozklad)

Elementární analýza pro C25H₂3N₇O₂.0,5H₂O vypočteno: 64,92 % C, 5,23 % H, 21,20 % N;

nalezeno: 65,22 % C, 5,31 % H, 21,11 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,13 (3H, t), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, m), 5,54 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,43 - 7,48 (2H, m), 7,53 - 7,67 (2H, m)

IČ (KBr) cm’¹: 1725,1620,1550,1540,1460,1440,1420,1300,1250, 775

Pracovní příklad 73

2-butylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-2-butylamino1 —[/2'—(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 47.

Výtěžek: 67%, teplota tání: 213 až 216 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C₂6H₂₅N₇O₂.H₂O vypočteno: 64,32 % C, 5,60 % H, 20,19 % N;

nalezeno: 64,07 % C, 5,77 % H, 20,16 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,89 (3H, t), 1,22 - 1,41 (2H, m), 1,51 - 1,66 (2H, m), 3,34 3,43 (2H, m), 5,65 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 - 7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,40 - 7,67 (5H, m) IČ (KBr) cm^-’: 1660,1580,1540,1485,1440,1380,1340,1215, 850, 810,780, 760,750

Pracovní příklad 74

2-ethoxy-l-[/2'-karboxybifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku methyl-2-ethoxy-l-[2'-methoxykarbonylbifenyl-4—yl/methyl]benzimidazol-7karboxylátu (0,7 g) v methanolu (10 ml) se přidá IN NaOH (5 ml) a směs se míchá při 80 °C tři hodiny. Po odpaření methanolu se vodný zbytek neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se získají krystaly. Krystaly se rekrystalizují ze směsi methanol - chloroform a získají se bezbarvé krystaly (0,54 g, 83%), teploty tání 213 až 215 °C.

Elementární analýza pro C₂4H₂oN₂0₅: vypočteno: 69,22 % C, 4,84 % H, 6,73 % N;

nalezeno: 68,98 % C, 4,89 % H, 6,71 % N

-59CZ 289405 B6

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,42 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,01 (2H, d), 7,13 7,56 (7H, m), 7,64 - 7,71 (2H, m)

IČ (v substanci) cm’¹:1725, 1545,1460,1420,1380,1280,1260, 1230,1205,1120,1030,750

Pracovní příklad 75

Methyl-2-ethylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů z methyl-2-ethylaminol-[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu podle postupu uvedeném v pracovním příkladu 41.

Výtěžek: 63%, teplota tání: 256 až 258 °C.

Elementární analýza pro C25H23N7O2.H2O vypočteno: 63,68 % C, 5,34 % H, 20,79 % N;

nalezeno: 63,99 % C, 5,09 % H, 20,68 % N *H-NMR (200 MHz, DMSO-dé) 5: 1,21 (3H, t), 3,40 - 3,60 (2H, m), 3,63 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,98 - 7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42 - 7,66 (5H, m)

IČ (v substanci) cm’¹: 1710,1660,1650,1645,1430,1340,1300, 1280,1250,1050, 740

Pracovní příklad 76

Methyl l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzimidazol7-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých jehliček 0,37 g, 77%), z methyl-1[/2'-kyanbifenyl-4-yl/methyl]-2-(2,2,2-trifluormethoxy)benzimidazol-7-karboxylátu (0,48 g) podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 28.

Teplota tání: 210 až 212 °C.

Elementární analýza pro C25H19F3N6O3:

vypočteno: 59,06 % C, 3,77 % Η, 16,53 % N;

nalezeno: 59,02 % C, 3,71 % H, 16,36 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,64 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,14 (2H,d), 7,25 (1H, t), 7,37-7,41 (1H, m), 7,51- 7,63 (3H, m), 7,71 (1H, dd), 8,17- 8,22 (lH,m)

IČ(KBr)cm^_1: 1710,1550,1425,1275,1240,1180,1160,1055,750

Pracovní příklad 77 l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve formě bezbarvých krystalů (0,23 g, 88%) z methyl-1[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzimidazol-7-karboxylátu (0,27 g) podle postupu uvedeném v pracovním příkladu 47. Teplota tání: 204 až 206 °C.

Elementární analýza pro C24H17F3N6O3.H2O:

vypočteno: 57,26 % C, 3,60 % H, 16,69 % N;

nalezeno: 57,09 % C, 3,59 % H, 16,72 % N ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 5,28 (2H, q), 5,66 (2H, s), 6,98 (4H, d), 7,23 (1H, t), 7,44 7,68 (5H, m), 7,72 (1H, dd)

IČ (KBr) cm’¹: 1690,1540,1470,1430,1270,1225, 1210,1160,1050, 740

-60CZ 289405 B6

Následující sloučeniny uvedené v tabulce I se připraví podle postupů uvedených v referenčních a pracovních příkladech popisovaných v tomto dokumentu.

Tabulka 1

Sloučenina Č*	glc	H^2c	b³°	B⁴®	B^5c	B⁶®
78	OBt	Me	H	H	Tet	COOH
79	OBt	ΘΜβ	H	H	Tet	COOH
80	OBt	ΝΞΜβ	H	H	Tet	COOH
81	OBt	F	H	H	Tet	GOOH
82	OBt	Cl	H	H	Tet	COOH
83	OBt	Bx	H	H	Tet	COOH
84	OBt	GP^	H	H	Tet	COOH
85	OBt	H	Me	H	Tet	COOH
86	OBt	H	OHe	H	Tet	COOH
87	OBt	H	HHlíe	H	Tet	COOH
88	OBt	H	F	H	Tet	COOH
89	OBt	H	Cl	H	Tet	COOH
90	OBt	H	Bx	H	Tet	COOH
91	OBt	H	CF,	H	Tet	COOH
92	OBt	H	H	Me	Tet	COOH
93	OBt	H	H	OMe	Tet	COOH
94	OBt	H	H	HHMe	Tet	COOH
95	OBt	H	H	F	Tet	COOH

-61CZ 289405 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina 2.	glc	B²®	r^3c	R^4c		B^6e
96	OBt	H	H	Cl	Tet	COOH
97	OBt	H	H	Bl	Tet	COOH
98	OBt	H	H	CB,	Tet	COOH
99	OBt	Me	H	H	COOH	COOH
100	OBt	H	Me	H	COOH	COOH
101	OBt	B	H	Me	COOH	COOH
102	OBt	H	H	H	COOH	COOH
103	OBt	Cl	H	H	COOH	COOH
104	OBt	H	Cl	B	COOH	COOH
105	OBt	H	Cl	B	COOH	COOH
106	SBt	Me	H	H	Tet	COOH
107	HHMe	H	Me	H	Tet	COOH
108	OMe	H	H	Me	Tet	COOH
109	OPx	H	H	H	Tet	COOH
110	8Me	Me	H	H	Tet	COOH
111	OMe	H	H	H	Tet	Tet
112	OBt	H	H	H	Tet	Tet
113	OBt	Me	B	H /	Tet	Tet
114	OBt	H	Λ	i	Tet	COOH
115	OBt			H	Tet	COOH
116	OBt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-cylclo-Pr
117	OBt	H	H	B	Tet	COOCHgOOO-se k-Bti
118	OBt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-n-Bu
119	OBt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-cyklo-Bu
120	OBt	H	H	B	Tet	COOCHgOCO-n-Pan
121	OBt	H	B	H	Tet	COOCHgOCO-i-Pen
122	OBt	H	B	H	Tet	COOCHgOCO-sefc-Pen
123	OBt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-n-Hax
124	OBt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-sak-Hex
125	OBt	Ή	B	B	Tet	COOCHgOCO-n-Hep

-62CZ 289405 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	B^lc	H^Zc	_r3o	R^4c		_r6c-
126	OEt	H	H	B	Tet	COOCBgOCOCHgPh
127	OBt	H	H	H	Set	COOCHÍMe)-OCOEt
128	OEt	H	H	H	Tet	C00CH(lía)-0C0-n-Pl
129	OBt	H	H	H	Set	000GHÍMe)-0C0-i-Pi
130	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe)-OCO-cyklo-Pu
131	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe)-0C0-n-Bu
132	OEt	H	B	B	Tet	COOCHÍMe)-0C0-l-Bu
133	OEt	H	H	H	Tet	C00CH(Me)-0C0-sek-Bn
134	OBt	H	Ή	H	Tet	COOCH( Me)-OCO-teXc-Bu
135	OBt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe )-OCO-cyklo-Bu
136	OBt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe)-OCO-n-Pen
137	OBt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe )-OCO-l-Pen
138	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe)-OCO-sek-Pen
139	OEt	H	H	H	Tet	COOGHÍ Me )-OCO-cyklo-Pen
140	OEt	H	H	B	Tet	COOCHÍMe )-0C0-n-Hex
141	OBt	H	B	B	Tet	COOCHÍMe )-0C0-i-Hex
142	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍ Me )-OCO-sek-Hex
143	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Hex
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe)-OCO-n-Hep
145	OEt	H	H	B	Tet	C00CHÍBt)-0C0-n-Pl
146	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍPr)-0C0-n~Bu
147	OB*	H	B	B	Tet	COOGHÍlPx)-0C0-n-PT
148	OBt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe )-0C0-0Me .
149	OEt	H	H	H	Tet	COOCHÍMe)-0C0-0-n-Px
150	OBt	H	B	B	Tet	COOCHÍMe)-OCO-O-l-Bu
151	OEt	H	H	B	Tet	COOGHÍ Me) -OCO-O-se k-Bu
152	OEt	H	B	B	Tet	COOCHÍMe)-OCÓ-O-n-Pen
153	OEt	H	H	B	Tet	COOCHÍMe)-OCO-O-i-Pen
154	OEt	H	H	B	Tet	COOCHÍ Ma)-0C0-0-cyklo-Fen
155	OEt	H	H	B	Tet	COOCHÍMe)-0G0-0-n-Hex
156	OEt	H	Ή	B	Tet	COOCHÍMe)-0C0-0-cyklo-Hax
157	OEt	H	H	B	Tet	COOCHÍMe)-0C0-0-cyklo-Bep
158	Olíe	H	H	B	Tet	COOCHgOCO-terc-Bu
159	OPr	H	B	B	Tet	COOCHgOCO-teiCwBtt

-63CZ 289405 B6

Tabulka 1 - pokračování

Sloučenina č.	_Hlc	B²”	B*	R^4c	b^5c	_b6c
160	ϋϊβ	H	H	H	Tet	CO0CH(líe) -OCO-O-cyklo-Hex
161	OPi	H	H	H	Tet	COOCH(Me )-0C0-0-cyklo-Hex
162	HHKt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-texc-Bu
163	BHIt	H	H	H	Tet	COOCHgOCO-O-cyklo-Hax

Následující sloučeniny (pracovní příklady 164 až 169) se připraví podle postupu uvedeného v pracovním příkladu 44.

Pracovní příklad 164

Cyklohexyloxykarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 64%, teplota tání: 176 až 177 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C32H₃2N₆O₆:

vypočteno: 64,42 % C, 5,41 % H, 14,09 % N;

nalezeno: 64,16 % C, 5,42 % H, 13,95 % N ’Η-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,14- 1,86 (13H, m), 4,48 -4,58 (3H, m), 5,63 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 7,44 (2H, m), 7,52 - 7,64 (3H, m), 8,05 8,09 (1H, m)

IČ (KBr)cm^_1:1750,1730,1550,1480,1430,1280, 1235,1210, 1030,1000,995, 960, 750

Pracovní příklad 165

Cyklopentyloxykarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 63%, teplota tání: 142 až 144 °C.

Elementární analýza pro C31H30N6O6: vypočteno: 63,91 % C, 5,19 % H, 14,12 % N;

nalezeno: 63,63 % C, 5,13 % H, 14,41 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 1,43- 1,80 (11H, m), 4,52 (2H, q), 4,94 -5,00 (1H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 7,46 (2H, m), 7,55 - 7,62 (3H,m), 8,05-8,09 (lH,m)

IČ (KBr)cm‘: 1750,1730,1550,1480,1430,1280,1240,1210, 1035,1010,1000,960, 750

Pracovní příklad 166

Cyklopropylmethyloxykarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 69%, teplota tání: 147 až 148 °C (rozklad).

Elementární analýza pro ^οΗ28Ν₆0₆.0,1Η₂0:

vypočteno: 63,17 % C, 4,98 % H, 14,73 % N;

-64CZ 289405 B6

Ή-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 0,17 - 0,24 (2H, m), 0,47 - 0,56 (2H, m), 0,93 - 1,09 (1H, m), 1,46 (3H, t), 3,86 (2H, d), 4,46 (2H, q), 5,62 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H, t), 7,31 - 7,40 (2H, m), 7,55 - 7,60 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m)

IČ (KBr) cm’¹: 1760, 1730, 1550, 1475, 1430, 1280, 1260, 1240, 1230, 1200, 1030, 1020, 950, 750

Pracovní příklad 167

Izopropyloxykarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 68%, teplota tání: 142 až 144 °C (rozklad).

Elementární analýza pro Ci^gNeOe:

vypočteno: 61,59 % C, 5,17 % H, 14,86 % N;

nalezeno: 61,82 % C, 5,17 % Η, 14,69 % N

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,19 (6H, d), 1,46 (3H, t), 4,49 (2H, q), 4,73 - 4,86 (1H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,86 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,35 - 7,41 (2H, m), 7,55 - 7,61 (3H,m), 8,04-8,09 (lH,m)

IČ (KBr) cm’¹: 1760,1745,1550,1480,1460,1430, 1280,1240,1210, 1090,1035,1010, 750

Pracovní příklad 168 l-(cyklobutyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 37%, teplota tání: 95 až 97 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C3iH₃oN₆0₆.0,5H20:

vypočteno: 62,94 % C, 5,28 % H, 14,21 % N;

nalezeno: 63,18 % C, 5,29% H, 13,89 %N

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,42 - 29 (12H, m), 4,31 - 4,54 (2H, m), 4,71 - 4,86 (1H, m), 5,55 - 5,75 (2H, m), 6,71 (1H, q), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,32 - 7,39 (1H, m), 7,52 - 7,63 (3H, m), 8,01 - 8,08 (1H, m)

IČ (KBr) cm^-1:1760,1730,1550,1470,1430,1280,1240,1070,1035,990,750

Pracovní příklad 169 l-(3-pentyloxykarbonyIoxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výtěžek: 45%, teplota tání: 86 až 88 °C (rozklad).

Elementární analýza pro C32H34N6O₆.0,3H₂O vypočteno: 63,63 % C, 5,77 %H, 13,91 %N;

nalezeno: 63,56 % C, 5,73 % H, 14,01 % N 'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 0,75 - 0,87 (6H, m), 1,39 - 1,61 (10H, m), 4,27 - 4,57 (3H, m), 5,65 (2H, s), 6,73 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,17-7,21 (1H, m), 7,31 7,37 (1H, m), 7,51 - 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m)

IČ (KBr) cm’¹: 1760, 1730, 1550, 1480, 1460, 1430, 1390, 1350, 1280, 1240, 1070, 1035, 990, 900,750

Experimentální příklad 1

Stabilní krystalický l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-( lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát typu C a způsob jeho přípravy

-65CZ 289405 B6 l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluovaná frakce se koncentruje do sucha, přičemž se získá amorfní prášek. Prášek je tepelně nestabilní a je nevhodný pro výrobu. Pro vyřešení tohoto problému provedli vynálezci rozsáhlé pokusy s krystalizací této sloučeniny a objevili krystalickou formu typu C. Krystal typu C je neočekávaně stabilní proti teplu a je k výrobě dobře použitelný. Krystal typu C sloučeniny uvedené v názvu má přibližně následující mřížkové vzdálenosti:

3.5.10.10^- ¹⁰ m; střední

3.7.10.10^- ¹⁰ m; slabá

3.8.10.10^- ¹⁰ m; střední 4,0.10.10^-1° m; střední

4.1.10.10^- ¹° m; slabá

4.3.10.10^- ¹⁰ m; slabá

4.4.10.10^- ¹° m; střední

4.6.10.10^- ¹⁰ m; střední

4.8.10.10^- ¹° m; střední

5.1.10.10^- ¹° m; střední

5.2.10.10^- ¹° m; slabá

6.9.10.10^- ¹° m; slabá

7.6.10.10^- ¹° m; slabá

8.8.10.10^- ¹° m; střední 9,0.10.10^-1° m; silná

15.9.10.10^- ¹° m; slabá

IČ spektrum (KBr-technika) krystalu typu C je zobrazeno v obrázku č. 2 a obsahuje výrazná absorpční maxima při 24,1754,1717,1615, 1549,1476 a 750 cm^-1 a teplota tání této látky je 158 až 166 °C (rozklad). Representativní rentgenogram, IČ spektra (KBr-technika) a diferenciální kalorimetrické křivky jsou zobrazeny v obrázcích 1-3.

Krystal l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl]benzimidazol-7-karboxylátu typu C má výhody, např.:

1. Zlepšuje tepelnou stabilitu a praktické použití

2. V krystalech lze na minimum snížit obsah zbytku rozpouštědla

3. Může dosáhnout průmyslového a klinického rozvoje a příznivých ekonomických výhod

Koncentrované zbytky, amorfní prášky a/nebo krystaly s výjimkou krystalu typu C pro získání předmětné sloučeniny jsou míchány ve vhodném rozpouštědle, aby se vytvořil žádaný krystal typu C. V případě, že se krystal typu C nevytváří, přidá se malé množství krystalu typu C jako zárodečný krystal pro zahájení krystalizace. Příklady takových rozpouštědel nejsou omezeny toliko na uvedená rozpouštědla, ale zahrnují nižší alkoholy (např. methanol, ethanol, izopropylalkohol atd.), směs nižšího alkoholu a vody a směs nižšího alkylketonu (např. acetonu atd.) a vody. Množství rozpouštědel není rovněž omezeno, ale v praxi se používá 2-30 násobek váhy krystalu. Poměr nižších alkoholů k vodě a nižších ketonů k vodě není limitován, ale s výhodou se používá 4 :1 až 1 : 1. Teploty pro míchání nejsou rovněž omezeny, ale s výhodou se používá teplot od -5 °C do 40 °C, přednostně od 0 °C do 25 °C.

Experimentální příklad 2

Inhibice vazby angiotenzinu Π na receptor angiotenzinu (Metodika)

Test inhibice vazby angiotenzinu II (A II) na receptor A II se provádí za použití modifikované metody, kterou popsali Douglas a spol. (Endocrinology, 102, 685- 696 (1978)). Frakce membránového receptoru AII se připraví z kůry nadledvinek skotu.

-66CZ 289405 B6

K frakci membránového receptoru se přidá sloučenina podle vynálezu (10^-6 nebo 10⁷M) a ¹²⁵Iangiotenzin II (¹²⁵I-A Π) (1,85 KBq/50 μΐ) a směs se 1 hodinu inkubuje při teplotě místnosti. Za pomoci filtru (Whatman GF/B filtr) se oddělí receptor navázaný a volný ^,2ÍI-A Π a změří se radioaktivita ¹²⁵I-A Π navázaného na receptor.

(Výsledky)

Výsledky tohoto testu pro jednotlivé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2.

Experimentální příklad 3

Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na presorickou aktivitu AII (Metodika)

K testu se používají kiysí samci Jcl:SD ve stáří 9 týdnů. Den před zahájením testu se pokusným zvířatům za anestesie sodnou solí pentobarbitalu zavedou do stehenní tepny a žíly kanyly. Až do zahájení testu se pak zvířatům nedá potrava, zvířata se však nijak neomezují v příjmu vody. V den zahájení testu se arteriální kanyla spojí s převaděčem krevního tlaku a za použití polygrafii se zaznamenává průměrný krevní tlak. Před aplikací testované látky se jako kontrolní hodnota změří presorický účinek intravenosní aplikace A II (100 ng/kg). Testované látky se podávají orálně, před každým měřením se vždy intravenosně aplikuje AII a analogicky jako výše se změří presorický účinek. Porovnáním presorických účinků před a po aplikaci testované látky se vyhodnotí procentická hodnota inhibiční aktivity testované látky na presorický účinek A Π.

(Výsledky)

Výsledky tohoto testu pro jednotlivé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tvary signálů v NMR spektrech se označují následujícími obvyklými zkratkami:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet br = široký signál dt = dublet triplet

-67CZ 289405 B6

Tabulka 2

Slon**

Seňlna ^{fil 1} ** »

BříLnfaibioe vazby značeného Λ II na leceptox lrlO“⁷lí lxlO^M ínfaibioe presorlcké aktivity A IIpři oxálnía padánívdív-

28	It	0	Tet	cooit	46	82	+++
29	It	0	Tet	COOH	61	91	+++
30	Px	0	Tet	COOIt	16	48	+++
31	ΈΧ	0	Tet	COOH	40	79	+++
33	Ha	S	Tet	COOIt	2	26	+
34	it	S	Tet	COOIt	17	54	+++
35	Pí	S	Tet	COOIt	7	32	IT
36	Ha	s	Tet	COOH	51	82	+++
37	Kt	8	Tet	COOH	41	80	+++
38	ÍJJ	S	Tet	COOH	6	50	+++
39	Kt	0	Tet	COOMe	58	89	+++
40	It	IB	Tet	COOIt	54	83	+++
41	Px	BB	Tet	COOIt	45	57	IT
43	St	0	Tet	0 COOCHgOGtBu	74	94	+++
44	Bt	0	Tet	{®3 0 rcooch-oco*/	)32	77	+++
45	Ha	0	Tet	\— COOMe	_J 17	67	+++

-68CZ 289405 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina

V pUfl— pl γ rS p oovníai ^κ i B R příkladu

č.

inhibiěe presoričké aktivity na receptoJJ A II při λ“·7μ orální» po*

- - dání v dávce 3 ng/kg inhibice vazby značeného A II

1X10** *M 1x10 °lí

46	Me	0	Tet	COOH ₀	66	88	+++
47	Et	ΉΗ	Set	COOH U	84	96
48	Px	HH	Set	COOH	67	92	++
49	Et	0	Set	COOGH^—	66	91	+++
50	Et	0	Set	COOCHgOCOCH-	63	92	44+
51	Et	0	Tet	COOCHgOCOEť	44	84	+++
52	Et	0	Tet	COOCHgOCOPx	48	84	+++
53	Et	0	Tet	COOCHnOCOÍPx 0¾ o	55	85	+++
54	Et	0	Tet	COOCH-OCOEt	42	81	+++
				CH„ „ i 3 0 ' M
55	Et	0	Tet	COOCH-OCCH_Q	63	91	+++

56	Et	0	Tet	COOCH-OCOiPX	31	76	+++
57	Me	BH	Tet	COOH	41	79	ET
58	Et	0	Tet	COOCSgOOO-^^	55	84	+++
59	Et	0	Tet	coo^occhQ	37	69	+++
60	Et	0	Tet	co-ochococh=ch	44	81	+++

-69CZ 289405 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina tpia- pl oovní* ^Kpříkladu Č·	Y	í	R lx	inhlbioe vaaby snaženého A II na xecaptox	inhlbioe pxeaoxloké aktivity A II při oxální· podání V dávce 3 mg/kg
10*⁷M l	κ10~⁶Μ
61	Bt	0	jet	COOCHgOCO-^ \|	54	89	+++
62	Bt	SH	Tet	COOCHgOCOtBu	48	87	+++
				1¾ 0 __
63	Bt	ΉΗ	Tet	1 1 / \ C00CH-0CD-< \	19	61	+++

a) +++ž70%>++;>50%^ + >30%>-

b) NT, nezkoušen

Rozumí se, že předchozí příklady mohou být obměňovány v rozsahu patentových nároků.

V mnoha dalších různých provedeních vynálezu je možné provádět změny, aniž by se vybočilo z rozsahu vynálezu, poněvadž vynález není omezen na uvedená konkrétní provedení a jediné omezení představují patentové nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I (I),

A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován halogenem; nitro; kyano; amino; N-Ci_4alkylamino; N,N-di(C]Malkyl)amino; fenylamino; naftylamino; benzylamino; naftylmethylamino; morfolino; piperidino; piperazino; N-fenylpiperazino skupinou; skupinou vzorce -W-R¹⁵, kde je W chemická vazba, -0-, -S- nebo -C(=O)- a R¹⁵ je vodíkový atom nebo C1-4 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, piperidino skupinou, morfolino skupinou, halogenem nebo Ci_4 alkoxy skupinou;

-70CZ 289405 B6 skupinou vzorce -(CH₂)p-CO-D, kde p je 0 nebo 1 a D je vodík, hydroxyl, amino, NC]_4alkylamino, N,N-di(C_M-alkyl)amino skupina, Ci_6 alkoxy skupina nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino-, piperidino-, morfolino skupinou, halogenem, C^altoxy-, Ci-ealkylthio, dioxolenyl- nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-skupinou, C₂_₃ alkenyloxyl substituovaný v alkylové části fenylem nebo C5_7cykloalkylem, skupina vzorce -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, kde je R⁹ vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený C]_6alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený Ci^alkyl, lineární nebo rozvětvený C2_galkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C₂_3alkenyl substituovaný fenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Ci_«alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_galkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃alkoxy substituovaný fenylem nebo C^cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy;

tetrazolylem nechráněným nebo chráněným C₂_₅alkanoylem, benzoylem nebo C ^alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným C1-4 alkoxylem nebo fenylem;

-NHSO₂CF3; fosfono nebo sulfo skupinou;

přičemž jeden nebo dva z těchto substituentů benzenového kruhu A mohou být substituovány v různých pozicích, a pokud dva tyto substituenty jsou přítomny v pozicích 4 a 5 nebo 5 a 6 mohou dohromady tvořit benzenový kruh, kteiý je substituován stejnými skupinami jako kruh A, R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D'je hydroxyl, amino, N-Ci-4alkylamÍno, N,Ndi(Ci^-alkyl)amino, Cj_6 alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, Ci_6alkoxy, Ci-ealkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci_6alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Cj^alkyl, lineární nebo rozvětvený C₂_8alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃ alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C₅_₇cykloalkylem, C₂_3 alkenyl substituovaný fenylem nebo C₅„₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Cj_6 alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂-galkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃alkoxy substituovaný fenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo C₂_3 alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo Cs_₇cykloalkylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, tetrazolyl nechráněný nebo chráněný (^alkylem, C^alkoxyCi^alkylem,

C₂_5alkanoylem nebo benzoylem, trifluorosulfonformylamino, fosfono nebo sulfo skupina, R¹ je vodík; Ci_₈alkyl, C₂_8alkenyl, C₂_8alkinyl nebo C^cykloalkyl, které jsou nesubstituované nebo substituované hydroxylem, aminoskupinou, methylaminoskupinou, halogenem nebo alkoxylem; fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, nitro, Ci^alkoxy nebo Cj_4 alkyl skupinou; nebo fenyl-Ci_4alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný v benzenovém kruhu halogenem, nitro, Ci_4alkoxy nebo Ci^alkyl skupinou;

R² je karboxyl, tetrazolyl, -NHSO₂CF₃, fosfono, sulfo, kyano nebo Ci^alkoxykarbonyl skupina nechráněná nebo chráněná C₂_₅alkanoylem, p-nitrobenzylem, tritylem, benzoylem nebo C_Halkylem nesubstituovaný nebo substituovaným Ci^alkoxylem nebo fenylem nebo v případě karboxylu chráněná alternativně benzylem,

X je chemická vazba, Cj^alkylen, -O-, -S-, -C(=O)~, -NH-, -CO-NH-, -Ο-CHr-, -SCHr- nebo -CH=CH- skupina,

Y je -O-, —S(O)m, kde m je 0, 1 nebo 2, nebo N(R⁴), kde R⁴ je vodík nebo Ch alkyl skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylem nebo Ci_4alkoxylem za předpokladu, že R¹ a R⁴jsou spojeny N z N(R⁴) za vzniku heterocyklu, kterým je piperidinový nebo morfolinový kruh, a n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-71CZ 289405 B6
2. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován skupinami uvedenými v nároku 1, významy n, Rl, R2, X a Y jsou uvedeny v nároku 1, a

R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D' je hydroxyl, amino, N-C^alkylamino, N,Ndi(Ci-4-alkyl)amino, C]_6 alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, C]_ealkoxy, Cj-ealkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený C]_6alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Ci_6alkyl, lineární nebo rozvětvený C₂_₈alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃ alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C₂_₃ alkenyl substituovaný fenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Cm alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_₈ alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃ alkoxy substituovaný fenylem nebo C^cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo

C₂_₃ alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo Cs_7 cykloalkylem nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je Ci_galkylová, C₂_galkenylová, C₂_galkinylová nebo C^cykloalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy, amino, methylamino, halogen nebo Cm alkoxyl skupinou a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
4. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je C]_₅alkylová nebo C₂_5alkenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy, amino, halogen nebo Cm alkoxy skupinou a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
5. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je C]_galkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy, amino, halogen nebo Cm alkoxy skupinou a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
6. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je Ci_galkylová skupina a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
7. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² je karboxyl nechráněný nebo chráněný C Málky lem, CMalkoxymethylem nebo benzylem, tetrazolyl chráněný nebo nechráněný C₂_₅alkanoylem, benzoylem nebo CMalkylem nechráněným nebo chráněným CMalkoxylem nebo trifhiormethansulfonamidoskupina a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
8. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² je tetrazolylová skupina a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
9. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D'je hydroxyl, amino, N-CMalkylamino, N,N-di(CMalkyl)amino, Cm alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, CMalkoxy, Ci_6alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený CMalkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Ci-^alkyl, lineární nebo rozvětvený C₂_galkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Cj_₃ alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo Cs^cykloalkylem, C₂_₃ alkenyl substituovaný

-72CZ 289405 B6 fenylem nebo Cs_₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Ci_6 alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_₈alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_3 alkoxy substituovaný fenylem nebo C₅„₇ cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo C₂_3 alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
10. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, kde R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D' je Ci_6 alkoxy volitelně substituovaný v alkylové části skupinou jako hydroxyl, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, C]_6 alkoxy, Ci_e alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-KÍioxolen-4-yl, nebo skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci_6 alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Cj^alkyl, lineární nebo rozvětvený C₂_₈ alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃ alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem, C₂_₃ alkenyl substituovaný fenylem nebo C₅_₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_g alkenyíoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃alkoxy substituovaný fenylem nebo C5_₇cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
11. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je -COOH, její farmaceuticky vhodná sůl, -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COOtBu, pivaloyloxymethoxykarbonyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, 5-methyl-2-oxo-

1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonyl, acetoxymethoxykarbonyl, propionyloxymethoxykarbonyl, n-butyryloxymethoxykarbonyl, izobutyryloxy methoxykarbonyl, 1(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, l-(acetyloxy)ethoxykarbonyl, 1(izobutyryloxy)ethoxykarbonyl, cyklohexylkarbonyloxymethoxykarbonyl, benzoyloxymethoxykarbonyl, cinnamyloxykarbonyl nebo cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonyl a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
12. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, kde D' je hydroxyl, Ci_6 alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části skupinou hydroxyl, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl, nebo C₂_₃alkenyloxy substituovanou v alkenylové části fenylem, nebo skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený C]_6 alkyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Ci_6 alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_3 alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo Cs_₇ cykloalkylem, C₂_₃alkenyl substituovaný fenylem nebo C5-7 cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený C].₆ alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_g alkenyíoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_₃ alkoxy substituovaný fenylem nebo Cs_₇ cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
13. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je karboxyl nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo anion a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
14. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený Ci__6 alkyl a R⁸je lineární nebo rozvětvený Ci_$ alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, C1-3 alkyl substituovaný fenyl, lineární nebo rozvětvený Ci_6 alkoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
15. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je tetrazolyl nechráněný nebo chráněný C₂_salkanoylem, benzoylem nebo C1-4 alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným Ch alkoxylem nebo fenylem nebo R je trifluoromethansulfonamid, fosfono nebo sulfoskupina a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.

-73CZ 289405 B6
16. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde A je benzenový kruh, který kromě R nemá žádné jiné substituenty a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
17. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je chemická vazba mezi fenylenovou a fenylovou skupinou a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
18. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je -0-, -S(0)m, kde m ío je 0, 1 nebo 2, nebo N(R⁴), kde R⁴ je vodík nebo Cm alkylová skupina a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
19. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 kde Y-R¹ je N^j-R¹, kde R¹a R⁴ jsou spojeny dusíkovým atomem za vzniku nasyceného heterocyklického kruhu a význam

15 ostatních substituentů je uveden v nároku 1.
20. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1, kterými jsou deriváty obecného vzorce I' kde R^la je Ci_s alkyl substituovaný nebo nesubstituovaný hydroxylem, amino, halogenem a/nebo Ci_4 alkoxylem,

R^b je -CO-D^la, kde D^la je skupina jako hydroxyl, amino, N-Cm alkylamino, N,N-di(Cj_4alkyl)amino nebo Cm alkoxyl nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části skupinou 25 hydroxyl, amino, halogen, Cm alkoxy, C₂_6 alkanoyloxy, 1-cyklohexyloxykarbonyloxy nebo 1Cj_6 alkoxykarbonyloxy, nebo tetrazolyl nechráněný nebo chráněný C₂_₅alkanoylem, benzoylem nebo Ci_4 alkylem,

R^2a je tetrazolyl nechráněný nebo chráněný Cm alkylem, tritylem, methoxymethylem, ethoxymethylem, p-methoxybenzylem, p-nitrobenzylem nebo C₂_salkanoylem nebo benzoylem, 30 nebo karboxyl nechráněný nebo chráněný Cj_4alkylem, tritylem, methoxymethylem, ethoxymethylem, p-methoxybenzylem nebo p-nitrobenzylem,

R¹¹ je vodík, halogen, Cm alkyl, Cm alkoxy, nitro nebo -CO-D^a, kde D^a je hydroxyl nebo Ci_₂alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části skupinou hydroxyl, C_w alkoxy, C₂_6 alkanoyloxy nebo 1-Ci_6 alkoxykarbonyloxy skupinou, nebo aminoskupina substituovaná Cm 35 alkylem,

Y“ je -O-, —S— nebo -N(R^4a)-, kde R^4a je vodík nebo Cm alkylová skupina nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

40
21. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 20, kde R^la je C]_₅alkylová skupina a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 20.
22. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 20, kde R^b je -CO-D^la, kde D^laje hydroxyl nebo Ci_₂ alkoxyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylem, Cm alkoxy, C₂_6

-74CZ 289405 B6 alkanoyloxy nebo 1-Ci_e alkoxykarbonyloxy skupinou, nebo je tetrazolyl nechráněný nebo chráněný C]_4 alkylem, tritylem, methoxymethylem, ethoxymethylenij p-methoxybenzylem nebo p-nitrobenzylem a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 20.
23. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I' podle nároku 20, kde R^2a je tetrazolyl nechráněný nebo chráněný Ci^alkylem, tritylem, methoxymethylem, ethoxymethylem, pmethoxybenzylem, p-nitrobenzylem, C₂_5 alkanoylem nebo benzoylem, neboje karboxyl nechráněný nebo chráněný Ci_4alkylem, tritylem, methoxymethylem, ethoxymethylem, pmethoxybenzylem nebo p-nitrobenzylem a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 20.
24. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce 1' podle nároku 20, kde R¹¹ je vodík, halogen nebo Ci_4 alkyl a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 20.
25. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 20, kde R¹¹ je vodík a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 20.
26. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 20, kde Y⁹ je -O- a význam ostatních substituentů je uveden v nároku 20.
27. Benzimidazolový derivát podle nároku l,atoethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bÍfenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
28. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
29. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to ethyl-2-propoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
30. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to 2-propoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
31. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to ethyl 2-methylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
32. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to ethyl 2-ethylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
33. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to ethyl 2-propylthio-l-[[2'-( lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
34. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to 2-methylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
35. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to 2-ethylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
36. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to 2-propylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.

-75CZ 289405 B6
37. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to methyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
38. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to ethyl-2-ethylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
39. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to ethyl 2-propylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
40. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to pivaloyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
41. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to methyl-2-methoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
42. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to methyl-2-methoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4~yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
43. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to methyl-2-ethylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
44. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to methyl-2-propylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol5-yI)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
45. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
46. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to acetoxymethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
47. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to propionyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
48. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to butyryloxymethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
49. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to izobutyryloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
50. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.

-76CZ 289405 B6
51. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to l-acetoxyethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
52. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy1-[[2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
53. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to cyklohexylkarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylÍmethyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
54. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to benzoyloxymethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
55. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to (E)-cmnamoyloxymethyl-2-ethoxy-l-[[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
56. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to cyklopentylkarbonyloxymethyl-2-ethoxy-l[[2'—(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
57. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to pivaloyloxymethyl-2-ethylamino-l-[[2'(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
58. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to l-(cyklohexyloxykarbonyloxy) ethyI-2ethylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yI)bifenyM—yl]methyl]benzimidazo-l-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
59. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, a to l-(cyklohexyloxykarbonyloxy) ethyl-2ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
60. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I ve formě stabilních krystalů, a to l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát s mezirovinnými vzdálenostmi:

3,5-10^-10 m střední; 3,7-10^-10 m slabá; 3,810^-10 m střední; 4,0-10^-10 m střední; 4,1-10^-10 m slabá;

4,3-10^-10 m slabá; 4,4-10^-10 m střední; 4,6-10^-10 m střední; 4,8-10^-10 m střední; 5,1-10^-10 m střední; 5,2-10^-10 m slabá; 6,9-10^-10 m slabá; 7,6-10^-10 m slabá; 8,8-10^-10 m střední; 9,0-10^-10 m silná; 15,9-10^-10 m slabá.
61. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu II, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
62. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu II, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.

-77CZ 289405 B6
63. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu II, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu podle nároku 20 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
64. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu II, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu podle nároku 27 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
65. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu Π, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu podle nároku 28 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
66. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu II, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství benzimidazolového derivátu podle nároku 59 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
67. Farmaceutický prostředek proti angiotenzinu II, vyznačující se tím,že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalů podle nároku 60 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, excipientem nebo ředidlem.
68. Způsob výroby benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde n je 1 nebo 2, A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován halogenem; nitro; kyano; amino; N-Cm alkylamino; N,N-di(Ci_4alkyl)amino; fenylamino; naftylamino; benzylamino; naftylmethylamino; morfolino; piperidino; piperazino; Nfenylpiperazino skupinou; skupinou vzorce -W-R¹⁵, kde je W chemická vazba, -O-, -S- nebo —C(⁼O)— a R¹⁵ je vodíkový atom nebo Ci^ alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, piperidino skupinou, morfolinoskupinou, halogenem nebo Cj_4 alkoxy skupinou;

skupinou vzorce -(CH₂)p-CO-D, kde p je 0 nebo 1 a D je vodík, hydroxyl, amino, NCi^alkylamino, N,N-di (Ci^alkyl)amino skupina, Ci_6 alkoxy skupina nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části hydroxyl, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino skupinou, halogenem, Ci_6alkoxy, C^alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo- l,3-dioxolen-4-yl skupinou,

C2-3 alkenyloxyl substituovaný v alkylové části fenylem nebo C^cykloalkylem, skupina vzorce -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, kde je R⁹ vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci^alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený Ci_6alkyl, lineární nebo . rozvětvený C2_galkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_3alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C2_3alkenyl substituovaný fenylem nebo C5-.7 cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, nafityl, lineární nebo rozvětvený Ci^alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_galkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_3alkoxy substituovaný fenylem nebo

Cí_7cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy;

tetrazolylem nechráněným nebo chráněným C₂_5alkanoylem, benzoylem nebo alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným Cj^alkoxylem nebo fenylem; trifluoromethansulfonamidem; fosfono nebo sulfo skupinou;

-78CZ 289405 B6 přičemž jeden nebo dva z těchto substituentů benzenového kruhu A mohou být substituovány v různých pozicích, a pokud dva tyto substituenty jsou přítomny v pozicích 4 a 5 nebo 5 a 6 mohou dohromady tvořit benzenový kruh, který je substituován stejnými skupinami jako kruh A, R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D' je hydroxyl, amino, N-Cí^alkylamino, N,Ndi(Ci^-alkyl)amino, Ci_e alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, Ci^alkoxy, Ci^alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci-ealkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Ci_6alkyl, lineární nebo rozvětvený C₂_salkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_3alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C₅_₇cykloalkylem, C₂_₃alkenyl substituovaný fenylem nebo Cí_₇ cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený Ci_6 alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_g alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, C]_₃ alkoxy substituovaný fenylem nebo C₅_₇cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo C₂_₃ alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo C5_₇ cykloalkylem nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo anionty, tetrazolyl nechráněný nebo chráněný C]_4alkylem, Ci_4alkoxy-Ci-4alkylem, C₂_₅alkanoylem nebo benzoylem, trifluorosulfonamid, fosfono nebo sulfo skupina,

R¹ je vodík; Ci__galkyl, C₂_galkenyl, C₂_«alkinyl nebo C3_6cykloalkyl, které jsou nesubstituované nebo substituované hydroxylem, aminoskupinou, methylaminoskupinou, halogenem nebo alkoxylem; fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, nitro, Ci^alkoxy nebo C]_4 alkyl skupinou; nebo fenyl-C^alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný v benzenovém kruhu halogenem, nitro, Cj^alkoxy nebo C í^alky 1 skupinou;

R² je karboxyl, tetrazolyl, trifluormethansulfonamid, fosfono, sulfo, kyano nebo C^alkoxykarbonyl skupina nechráněná nebo chráněná C₂_₅alkanoylem, p-nitrobenzylem, tritylem, benzoylem nebo Ci_4 alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným C^alkoxylem nebo fenylem nebo v případě karboxylu chráněná alternativně benzylem,

X je chemická vazba, C í^alkylen, -O-, -S-, -C(=O)-, -NH-, -CO-NH-, -Ο-CHr-, -SCHr- nebo -CH=CH- skupina,

Y je -O-, -S(O)_m, kde m je 0, 1 nebo 2, nebo N(R⁴), kde R⁴ je vodík nebo C]_4 alkyl skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylem nebo Ci_4alkoxylem za předpokladu, že R¹ a R⁴mohou být spojeny N z N(R⁴) za vzniku heterocyklu nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl, vyznačující se tím,že (i) sloučenina obecného vzorce Π (Π) kde R, R¹, A a Y mají význam, jak je uvedeno výše reaguje se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ

-79CZ 289405 B6 (IV) kde R², X a n mají význam, jak je uvedeno výše a Z je halogen, nebo (ii) sloučenina obecného vzorce IV kde všechny skupiny mají význam, jak je uvedeno výše, reaguje s jedním činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří

a) C(OR’), kde R¹ má výše uvedený význam,

b) směs karbonylačního činidla ze skupiny, kterou tvoří močovina, diethylkarbonát a bis(l— imidazolyl)keton, a Meerweinova činidla, které má vzorec R^O^BF^, kde R¹ má výše uvedený význam

c) směs thiokarbonylačního činidla ze skupiny, kterou tvoří sirouhlík, thiomočovina a kyselina izokyanatá nebo její sůl, a alkylačního činidla, které má vzorec R’-Z, kde Z je halogen a R¹ má výše uvedený význam

d) směs izothiokyanátu vzorce S=C=N-R’, kde R¹ má výše uvedený význam a desulfuračně cyklizačního činidla vybraného ze skupiny, kterou tvoří halogenid kovu a alkylhalogenid obecného vzorce R⁴-Z, kde Z je halogen aR aR⁴ mají význam, jak je uvedeno výše, nebo (iii) sloučenina obecného vzorce V kde všechny skupiny mají význam, jak je uvedeno výše, reaguje s jedním činidlem ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce R’-OH, R'-SH nebo R^NÍR⁴), kde R¹ a R⁴ mají význam, jak je uvedeno výše, a pokud je to žádoucí, produkt získaný výše zmíněnými postupy (i) až (iii) se převede na sloučeniny obecného vzorce I azidací, hydrolýzou, redukcí, halogenací, O, N nebo S alkylací, nukleofílní reakcí, uzavřením kruhu, acylací, esterifikací, oxidací a/nebo deprotekcí, a je-li to žádoucí sloučenina obecného vzorce I se převede na farmaceuticky vhodnou sůl a popřípadě se podrobí získaný roztok konečného produktu v rozpouštědle krystalizaci, která obsahuje izolaci krystalů z roztoku konečného produktu z rozpouštědla.
69. Způsob podle nároku 68, vyznačující se tím, že sloučenina získaná způsoby (i) až (iii) obecného vzorce Ij:

-80CZ 289405 B6 ('i), kde A, R¹, R², X, Y a n mají význam jak je uvedeno v nároku 68 a R⁵ je substituované nebo nesubstituovaný C_t_6 alkyl, se podrobí alkalické hydrólýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ik:

.2

Ok), kde A, R², R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68.
70. Způsob podle nároku 68, vyznačující se t í m, že sloučenina získaná postupy (i) až (iii) obecného vzorce II:

(Π) kde A, R, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68 a R^D je methyl, trifenylmethyl, 2-tetrahydropyranyl, t-butyl, methoxymethyl, ethoxymethyl nebo volitelně substituovaný benzyl se podrobí deprotekci za vzniku sloučeniny obecného vzorce Im: (Im).

kde A, R², R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68.
71. Způsob podle nároku 68, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina získaná postupy (i) až (iii) obecného vzorce la:

-81CZ 289405 B6 (Ia), kde A, R, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68, reakcí s trialkylcinazidem poskytuje uzavřením kruhu sloučenina obecného vzorce Ib, (Ib), kde A, R, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno výše.
72. Způsob podle nároku 68, vyznačující se tím, že sloučenina získaná postupy (i) až (iii) obecného vzorce In:

(In), kde A, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68, reakcí s odpovídajícím alkylačním činidlem poskytuje sloučeninu obecného vzorce Io:

(I®)» kde A, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68 a R^D je methyl, trifenylmethyl, 2tetrahydropyranyl, t-butyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, nesubstituovaný nebo substituovaný benzyl.
73. Způsob podle nároku 68, vyznačující se tím, že sloučenina získaná postupy (i) až (iii) obecného vzorce Io:

-82CZ 289405 B6 (Ιο), kde A, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68 a R^D je methyl, trifenylmethyl, 2tetrahydropyranyl, t-butyl, methoxymethyl, ethoxymethyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný benzyl, alkylací s odpovídajícím alkylačním činidlem poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ip: (ip), kde A, R¹, X, Y a n mají význam, jak je uvedeno v nároku 68 a R^D je uvedeno výše a R⁶ je (Ci-e) alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný (C₂^) alkanoyloxylem nebo (Ci_6)alkoxykarbonyloxylem.
74. Způsob výroby benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 68, vyznačující se tím, že odpovídající výchozí sloučeniny reagují odpovídajícím způsobem za vzniku benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, kde A je benzenový kruh, který může být vedle skupiny R dále substituován skupinou uvedenou v nároku lan, R¹, R², X a Y jsou uvedeny v nároku 68 a R je karboxyl, ester karboxylové kyseliny nebo její amid nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
75. Způsob výroby benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 68, vyznačující se tím, že odpovídající výchozí sloučeniny reagují odpovídajícím způsobem za vzniku 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7karboxylové kyseliny nebo farmaceuticky vhodné soli.
76. Způsob výroby benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 68, vyznačující se tím, že odpovídající výchozí sloučeniny reagují odpovídajícím způsobem za vzniku l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-y]lmethyl]benzimidazol-7-karboxylátu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
77. Způsob výroby benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 68, vyznačující se tím, že odpovídající výchozí sloučeniny reagují odpovídajícím způsobem za vzniku krystalické formy l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethyl-amino-l[[2'-( lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a uvedená krystalická forma má mezirovinné vzdálenosti: 3,5-10^-10 m

-83CZ 289405 B6 střední; 3,7-10^-10 m slabá; 3,8-10^-10 m střední; 4,0-10^-10 m střední; 4,1-10^-10 m slabá; 4,3-10^-10 m slabá; 4,4-10^-10 m střední; 4,6-10^-10 m střední; 4,8-10^-10 m střední; 5,1-10^-10 m střední; 5,2-10^-10 m slabá; 6,9-10^-1° m slabá; 7,6-10^-1° m slabá; 8,8-10^-10 m střední; 9,010^-1° m silná; 15,9-10^-10 m slabá.
78. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že zahrnuje izolaci krystalů 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethyl-amino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu z roztoku v rozpouštědle.
79. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije nižší alkohol, směs nižšího alkoholu a vody nebo směs nižšího alkylketonu a vody.
80. Způsob podle nároku 78, vyznačující se t í m, že se rozpouštědlo míchá při teplotě od-5 °C do 40 °C.
81. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že se pro kiystalizaci do rozpouštědla přidává zárodečný krystal.
82. Způsob podle nároku 78, v y z n a č u j í c í se t í m , že krystal je typu C.
83. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, který má obecný vzorec 1 kde A je benzenový kruh, který vedle skupiny R je nesubstituován nebo substituován halogenem; nitro; kyano; amino; N-Ci^ alkylamino; N,N-di(Ci_4alkyl)amino; fenylamino; naftylamino; benzylamino; naftylmethylamino; morfolino; piperidino; piperazino; N-fenylpiperazino skupinou; skupinou vzorce -W-R¹⁵, kde je W chemická vazba, -O-, -S- nebo -C(=O)- a R¹⁵ je vodíkový atom nebo C1-4 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, piperidino skupinou, morfolinoskupinou, halogenem nebo Ci_4 alkoxy skupinou;

skupinou vzorce -(CH2)p-CO-D, kde p je 0 nebo 1 a D je vodík, hydroxyl, amino, N-Ci^ alkylamino, N,N-di(C]^-alkyl)amino skupina, Ci_e alkoxy skupina nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části hydroxyl, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino skupinou, halogenem, Ci-ealkoxy, C]_₆alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, C2-3 alkenyloxyl substituovaný v alkylové části fenylem nebo C^cykloalkylem, skupina vzorce -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, kde je R⁹ vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci-ealkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený Ci_«alkyl, lineární nebo rozvětvený C₂_8alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_3alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C2-3alkenyl substituovaný fenylem nebo C^cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený C]_6alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂-8alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, Ci_3alkoxy substituovaný fenylem nebo Cs^cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy;

-84CZ 289405 B6 tetrazolylem nechráněným nebo chráněným C₂_₅alkanoylem, benzoylem nebo C^alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným C_H alkoxylem nebo fenylem;

trifluoromethansulfonamidem; fosfono nebo sulfo skupinou;

přičemž jeden nebo dva z těchto substituentů benzenového kruhu A mohou být substituovány v různých pozicích, a pokud dva tyto substituenty jsou přítomny v pozicích 4 a 5 nebo 5 a 6 mohou dohromady tvořit benzenový kruh, který je substituován stejnými skupinami jako kruh A, R je skupina obecného vzorce -CO-D', kde D' je hydroxyl, amino, N-Ci^alkylamino, N,Ndi(Ci^alkyl)amino, alkoxy nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové Části hydroxy, amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino, halogen, Ci_6alkoxy, Ci_6alkylthio, dioxolenyl nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl skupinou, skupina obecného vzorce -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ je vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený Ci_6alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a R⁸ je lineární nebo rozvětvený Cj^alkyl, lineární nebo rozvětvený C2_8alkenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, Ci_₃ alkyl substituovaný fenylem, p-chlorfenylem nebo C^cykloalkylem, C₂_₃ alkenyl substituovaný fenylem nebo Cs_7 cykloalkylem, fenyl, p-tolyl, naftyl, lineární nebo rozvětvený C]_6 alkoxy, lineární nebo rozvětvený C₂_s alkenyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, C]_₃ alkoxy substituovaný fenylem nebo C^cykloalkylem, fenoxy, p-nitrofenoxy nebo naftoxy nebo C₂_₃ alkenyloxyl substituovaný v alkenyl části fenylem nebo C₅_7 cykloalkylem nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; tetrazolyl nechráněný nebo chráněný Ci_4alkylem, Ci_4alkoxy-Ci_4alkylem C₂_₅alkanoylem nebo benzoylem, trifluorosulfonamid, fosfono nebo sulfo skupina,

R² je karboxyl, tetrazolyl, trifluormethansulfonamid, fosfono, sulfo, kyano nebo Ci_4alkoxykarbonyl skupina nechráněná nebo chráněná C₂_₅alkanoylem, p-nitrobenzylem, tritylem, benzoylem nebo C]_4 alkylem nesubstituovaným nebo substituovaným Ci^alkoxylem nebo fenylem nebo v případě karboxylu chráněná alternativně benzylem,

X je chemická vazba, Cj^alkylen, -O-, -S-, -C(=O)-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -SCH₂- nebo -CH=CH- skupina, n je 1 nebo 2,

Q² je -NO2 nebo -NH2 když Q¹ je H, nebo Q² je -NO2 když Q¹ je -COOR³, kde R³ je alkyl, nebo její sůl.
84. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1 podle nároku 83, kde Q² je -NO2 a Q¹ je -COOR3, kde R³ je C]_4 alkyl.
85. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1 podle nároku 83, kde Q² je -NO₂ a Q¹ je vodík.
86. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1 podle nároku 83, kde Q² je -NH₂ a Q¹ je vodík.
87. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1 podle nároku 83, kterým je methyl 2-N-t-butoxykarbonyl-N-(2-kyanobifenyl-4yl)methylamino-3-nitrobenzoát.
88. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1 podle nároku 83, kterým je methyl 2-(2-kyanobifenyl-4-yl)methylamino-3-nitrobenzoát.

-85CZ 289405 B6
89. Meziprodukt pro výrobu benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, který má obecný vzorec 1 podle nároku 83, kterým je methyl 3-amino-2-(2-kyanobifenyl-4-yl)methylaminobenzoát.