PL168958B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzi- midazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien A stanowi pierscien benzenowy podstawiony grupa R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R1 ozna- cza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa, R2 oznacza karboksyl, tetrazolil, ugru- powanie trójfluorom etanosulfonam idu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupe cyjanowa lub C1-4-alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym nizszym alki- lem lub acylem, X oznacza wiazanie bezposrednie lub mostek dlugosci co najwyzej dwóch atomów miedzy grupa fenylenowa a grupa fenylowa, R oznacza grupe karboksylowa, zestryfikowana grupe karboksylowa, ugrupowanie karbonam idu lub atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, grupe o wzorze -S(O)m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, lub grupe o wzorze -N(R4)-, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, a n oznacza 1 lub 2 , a takze farmakologi- cznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tyra, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R1, A i Y maja wyzej podane znaczenie lub jego sól, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R2 X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek w przypadku gdy R lub R oznacza grupe estrowa w zwiazek o wzorze 1 w którym R2 lub R oznacza grupe karboksylowa droga reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzo- rze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna sól. P L 168958 B 1 Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o silnym działaniu farmakologicznym, a zwłaszcza o silnym działaniu hipotensyjnym i działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, użytecznych jako środki lecznicze w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroba nadciśnieniowa, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca i podobne, udary, udar mózgowy, zapalenie nerek i podobne.

Układ renina-angiotensyna ma udział w homeostatycznej czynności regulowania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, objętości płynów ustrojowych, równowagi elektrolitów itp. ijest związany z układem wydzielania aldosteronu. Badania nad inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę II (inhibitorami ACE) (który to enzym wytwarza angiotensynę II o silnym działaniu zwężającym naczynia) wyjaśniły związek pomiędzy układem renina-angiotensyna i nadciśnieniem. Ponieważ angiotensyna zwęża naczynia krwionośne podnosząc ciśnienie krwi poprzez receptory angiotensyny II w błonie komórkowej, antagoniści angiotensyny II, podobnie jak inhibitory ACE, byliby użyteczni w leczeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną.

Doniesiono, że różne analogi angiotensyny II, takie jak saralazyna [Sar¹, Ile⁸JA II, itp., mają silne działanie antagonistów angiotensyny II.

Wiadomo jednak, że gdy peptydowi antagoniści podawani są pozajelitowo, ich działanie nie jest przedłużone, a gdy podawani są doustnie, to są oni nieskuteczni [M.A. Ondetii i D. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)].

Byłoby wysoce pożądane uzyskanie nie peptydowego antagonisty angiotensyny II, nie mającego takich wad. W wyniku najwcześniejszych badań w tej dziedzinie otrzymano pochodne imidazolu mające działanie antagonistów angiotensyny II, ujawnione w opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982 i 157768 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 4 355 040 i 4 340 598, itd.

Później lepsze pochodne imidazolu ujawniono w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0253 310, 0291 969 i 0324377 oraz opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 23868/1988 i 117876/1989. Następnie w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0323384 i opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr 287071/1989 ujawniono pochodne pirolu, pirazolu i triazolu, będące antagonistami angiotensyny II.

W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4880804 ujawniono pochodne benzimidazolu o działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II, aktywne in vivo po dożylnym podaniu szczurom z nadciśnieniem nerkowym. Przykładami takich pochodnych benzimidazolu są związki o ogólnym wzorze 2, w którym podstawnikami np. w pozycji 5 i/lub 6 są hydroksymetyl, metoksyl, formyl, atom chloru lub karboksyl. Jakkolwiek większość spośród tych przykładowych związków jest nieaktywna po podaniu doustnym, to stwierdzono, że tylko 6-hydroksymetylo- i 6-chlorozwiązki są skuteczne po podaniu doustnym (w dawce 100 mg/kg lub mniejszej). Uważa się jednak, że aktywność tych ujawnionych związków jest niewystarczająca w zastosowaniu klinicznym.

Obecnie otrzymano nowe pochodne benzimidazolu o silnym działaniu hipotensyjnym i silnym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, stanowiące cenne środki lecznicze w zastosowaniu klinicznym.

Przyjęto, że związki przejawiające czynność regulowania układu renina-angiotensyna, klinicznie użyteczne w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroby związane z nadciśnieniem, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy,

168 958 itp., powinny mieć silne działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II oraz wywierać silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II po podaniu doustnym. Przyjąwszy takie założenie przeprowadzono szerokie badania, w wyniku których ione pochodne benzimidazolu o silnym działaniu antagonistycznym na otizymano nowe 2-podstawi receptory agniotensyny II oraz silnym i długotrwałym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II i działaniu hipotensyjnym po podaniu doustnym.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, Ri oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, R² oznacza karboksyl, tetrazolil, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub Ci-4-alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, ugrupowanie karbonamidu lub atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0,1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także tarmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Ważną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku tworzą związki o ogólnym wzorze I, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą Ri i ewentualnie dodatkowo podstawiony, przy czym R^a oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową lub ugrupowanie karbonamidu, a R\ Y i n mają wyżej podane znaczenie.

Grupą węglowodorową Ri jest np. alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym korzystne są alkil, alkenyl i cykloalkil.

Alkil stanowi niższy alkil mający 1 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp.

Alkenyl jest to niższy alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.

Alkinyl jest to niższy alkinyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-oktynyl itp.

Cykloalkil jest to niższy cykloalkil mający 3 do około 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl itp.

Powyższe grupy stanowiące podstawnik Ri, to jest alkil, alkenyl, alkinyl i cykloalkil, mogą być podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, metyloaminową itp.), atomem chlorowca, Ci- 4-alkoksylem itp.

Aryl jako Ri obejmuje np. fenyl, przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, Ci-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp. ) , Ci4aalkilem(np . metylem , etylem ttp. ) i pooobnymi podtaawnikami w różnych pozycaach pierścienia benzenowego.

Aryloalkil jako Ri obejmuje np. fenylo-Ci-4-alkil, taki jak benzyl, fenyloetyl itp., przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, Ci-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.), Ci-4-alkilem (np. metylem, etylem itp.) lub podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego.

Wśród wyżej wymienionych grup Ri korzystne są ewentualnie podstawione alkil i alkenyl (np. Ci- 5-alkil i C2-s-alkenyl), ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub Ci^-alkoksylem.

Grupy R2 mogą być zabezpieczone np. ewentualnie podstawionym niższym alkilem (np. niższym Ci- 4-alkokszmetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) -lub acylem (np. C2-5-alkaboilem, ewentualnie podstawionym benzylem itp.).

Związki, w których R2 oznacza grupę zdolną do tworzenia anionu lub dającą się w niego przekształcić chemicznie (np. przez utlenienie, redukcję lub hydrolizę, przykładowo ewentualnie podstawioną grupę tetrazolilową (np. grupę o wzorze 3, w którym Rt oznacza metyl, trójfebylometyl, 2-tetraCyOropirazzl, t-butyl, metoksymetyl, etoksymetyl, lub ewentualnie podstawiony benzyl, taki jak p1metoksz0enznl i p-nitrobenzyl), grupę cyjanową itp., są użyteczne jako syntetyczne związki pośrednie.

168 958

Wśród wyżej wymienionych grup R2 korzystne są grupa tetrazolilowa ewentualnie zabezpieczona ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, grupa karboksylowa ewentualnie zabezpieczona niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu.

Przykładami grupy karboksylowej, zestryfikowanej grupy karboksylowej lub ugrupowania karbonamidu jako R są grupy o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-Cr-4--alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C1- 6-alkoksylem, grupą C1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksylenylem (np. 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R7)OCOR⁸, w którym R7 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1- 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neo-pentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl, mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklapentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C-i-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C1 -3-alkenyl (np. winyl, propenyl, allil, izopropenyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl, itp.), prosty łub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C1-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp)]. Przykładami grup R są grupy tetrazolilowe ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym niższym alkilem takim jak C1- 4-alkil i C1-4-alkoksy-C1- 4-alkil, lub acylem, takim jak C2-5-alkanoil, oraz podstawiony benzoil, ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosforowego, kwasu sulfonowego itp. Przykładami podstawnika R jest grupa -COOH ewentualnie w postaci soli -COOCH3, -COOC2H5, -COOtC^H 9, -COOC3H7, piwaloiloksymetoksykarbonyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 5-metylo-2-keto-1,3-dioksobenzylo-4-metoksykarbonyl, acetoksymetoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, n-butyloksymetoksykarbonyl, izobutyryloksymetoksykarbonyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 1 -(1 acctoksy)etoksykarbonyl, l-(izobutyryloksy)etoksykarbonyl, cykloheksylokarbonyloksymetoksykarbonyl, benzoiloksymetoksykarbonyl, cynamyloksykarbonyl, cyklopentylokarbonyloksymetoksykarbonyl itp.

Pierścień benzenowy A oprócz grupy R może zawierać dodatkowe podstawniki, takie jak atom chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupa nitrowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona, grupa aminowa (np. aminowa, N-C1-4-alkiloaminowa, taka jak metyloaminowa i etyloaminowa, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminowa, taka jak dwumetyloaminowa i dwuetyloaminowa, Naryloaminowa, taka jak fenyloaminową i naftyloaminowa, N-aryloalkiloaminowa, taka jak benzyloaminowa i naftylometyloaminowa, oraz alicykliloaminowa, taka jak morfolinowa, piperydynowa, piperazynowa i N-fenylopiperazynowa), grupy o wzorze -WR^³, w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo karbonyl, a R¹³ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil [np. C1- 4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem]; grupy o wzorze

168 958

-(CH2)_p-COD, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. aminową, N-Ci-4-alkiloaminową, N,N-dwu-Ci-4-alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C-i-4-ałkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentnolnio 4 r t η π 71 π » o ηΐΎΐιΐΛ/λιιζπ (nr\ zi i-rvi ri+t rl.

vU.CLlll.1V |JA/VtOVClVVlV/llCj Clllllll V» vr C| k¹¹}/· ŁliilllAO *r cj, UWUlliWljr niatidnn rv* inniun r v*v v j iνηιιιιιιχν» w

WCLllllllV» V piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, Ci-4-alkoksylem, grupą Ci-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, w którym R⁹ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.) lub cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp.), a R¹⁰ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5-7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), Ci-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C2-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, alkil, izopropenyl itp.) podstawiony arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, nbutoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksy 1, izobutenyloksyl itp), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C-i-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)] a p oznacza 0 lub 1; tetrazolil ewentualnie zabezpieczony np. ewentualnie podstawionym alkilem (np. Ci-4-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-₅-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzoilem itp.), ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosfonowego, kwasu sulfonowego itp.

Jeden lub dwa spośród tych podstawników może znajdować się w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Gdy w pozycjach 4 i 5 lub 5 i 6 pierścienia znajdują się dwa podstawniki, to mogą one wspólnie tworzyć pierścień (np. benzenowy itp.), przy czym taki pierścień może być podstawiony takimi samymi podstawnikami jak pierścień A.

X wskazuje, że grupa fenylenową jest związana z grupą fenylową bezpośrednio lub poprzez mostek o łańcuchu długości co najwyżej 2 atomów. Może to być dowolny mostek, o ile ma on dwuwartościowy łańcuch, przy czym liczba atomów tworzących łańcuch prosty wynosi 1 lub 2, a może on mieć łańcuch boczny. Przykładami takich mostków jest Ci-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, grupa -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH = CH itp. Najkorzystniej X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową.

Y wskazuje, że R¹ jest związany poprzez heteroatom z ugrupowaniem benzimidazolu w pozycji 2. Przykładami Y jest atom tlenu, grupa o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, grupa o wzorze -N(R⁴), w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony C1-4alkil, itp., korzystnie atom tlenu lub siarki albo grupę -NH-, korzystniej atom tlenu lub siarki, a zwłaszcza atom tlenu. R i R⁴ mogą wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzyć pierścień heterocykliczny (np. piperydynowy, morfolinowy itp.).

Gdy R¹ oznacza atom wodoru, to wówczas związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dwóch tautomerów.

Gdy związki o wzorze 1 mają kilka asymetrycznych atomów węgla, to mogą one istnieć w postaci kilku stereoizomerów.

Zakresem wynalazku objęte są mieszaniny izomerów oraz poszczególne stereoizomery. Uważa się, że obejmuje on izomery geometryczne, izomery rotacyjne, enancjomery, racematy i diastereoizomery.

168 958

Związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dowolnego pro-leku, gdy R oznacza karboksyl lub powstały z niego anion.

Wśród związków o wzorze 1 korzystną grupę tworzą związki o wzorze Γ, w którym R^1a oznacza Ci-5-aikii ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub Ci-4-alkoksylem (między innymi C2-3-alkil), R^b oznacza grupę o wzorze -CO-D^1a, w którym D^1a oznacza hydroksyl, grupę aminową, N-Ci-4-alkiloaminową, N,N,-dwu-Ci-₄-alkiloaminową lub C-i-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, Ci-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub I-C1-6alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarbonyloksylem itp.) w rodniku alkilowym albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym C-ι-4-alkilem lub acylem (np. C2-s-alkanoilem, benzoilem itp.), R^2a oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym Ci-4-alkilem (np. metylem, trójfenylometylem (tritylem), metoksynaftylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.) lub acylem (np. C2-s-alkanoilem, benzoilem itp.) albo karboksyl ewentualnie zabezpieczony C-i-4-alkilem (np. metylem, trójfenylometylem, metoksymetylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.), R¹¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-4-alkil, C1-4alkoksyl, grupę nitrową lub grupę o wzorze -CO-D^a, w którym D^a oznacza hydroksyl lub C1-2alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, Ci-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub l-Ch-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarboksylem itp.) w rodniku alkilowym lub grupą aminową ewentualnie podstawioną Ci-4-alkilem (między innymi atom wodoru, Ci-4-alkil, lub atom chlorowca, korzystniej atom wodoru), a Y^a oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -N(R^4a), w którym R^4a oznacza atom wodoru lub Ci-4-alkil, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać jak zilustrowano na schematach 1-3, na których poszczególne symbole R, R¹, R², R⁵, A, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, przy czym Z na schemacie 1 oznacza atom chlorowca , R⁵ na schemacie 2 oznacza ewentualnie podstawiony Ci-6-alkil.

Schemat 1 przedstawia reakcję alkilowania związku o wzorze 4 związkiem o wzorze 5 z użyciem środka alkilującego w obecności zasady. Na 1 mol związku o wzorze 4 stosuje się około 1-3 mole zasady i 1 - 3 mole środka alkilującego. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran, aceton, keton etylowometylowy itp. Przykładami zasad są wodorek sodowy, t-butanolan potasowy, węglan potasowy, węglan sodowy itp. Przykładami środków alkilujących są podstawione halogenki (np. chlorki, bromki, jodki itp.), podstawione sulfoniany (np. p-toluenosulfoniany itp.). Warunki reakcji mogą zmieniać się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji. Korzystnie reakcję prowadzi się stosując chłodzenie lodem do temperatury pokojowej przez 1-10 godzin.

W reakcji alkilowania zwykle otrzymuje się mieszaninę dwóch izomerów, w zależności od pozycji atomu azotu, który ma być zalkilowany. Stosunek izomerów w produkcie zmienia się w zależności od stosowanych warunków reakcji i podstawników pierścienia benzimidazolowego, a te dwa związki można łatwo otrzymać jako czyste produkty znanymi metodami wyodrębniania i/lub oczyszczania (np. drogą rekrystalizacji, chromatografii kolumnowej itp.).

Ester o wzorze lc hydrolizuje się w obecności środka alkalicznego do kwasu karboksylowego o wzorze ld, zgodnie ze schematem 2. Reakcję tę zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu (np. metanolu, etanolu, metylocellosolu itp.), stosując środek alkaliczny w ilości 1-3moli na 1 mol związku o wzorze lc. Przykładami takich środków alkalicznych są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy itp. Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 100°C przez 1-10 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez około 2-5 godzin.

Kwas karboksylowy o wzorze lk wytwarza się przez hydrolizę zasadową estru kwasu karboksylowego o wzorze lj, zgodnie ze schematem 3. Reakcję prowadzi się stosując około 1 -3 moli środka alkalicznego na 1 mol związku o wzorze lj, zwykle w rozpuszczalniku, takim jak wodny

168 958 roztwór alkoholu (np. metanolu, etanolu, metylocellosołwu itp.). Przykładami środków alkalicznych są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub podobne związki. Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 100°C przez około 1-10 godzin, korzystnie w temperatnrTp wr7Fnia ętncnwanpon rn^niiCTfziilnilf a nr7P7 nlcnłn - S σηΗ7ΐη

----- . ------~ - _o------Produkty reakcji przedstawionych na schematach 1-3 można łatwo wyodrębniać i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. odparowanie rozpuszczalników, ekstrakcja wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi, zatężanie, zobojętnianie, rekrystalizacja, destylacja, chromatografia kolumnowa itp.

Związki o wzorze 1 wytworzone w reakcjach przedstawionych na schematach 1-3 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. rekrystalizacja i chromatografia kolumnowa i otrzymać produkt krystaliczny.

Związki otrzymane w reakcjach przedstawionych na schematach 1-3 mogą mieć postać solwatów lub soli (w tym soli addycyjnych) farmakologicznie lub fizjologicznie dopuszczalnych kwasów i zasad. Do takich soli należą, ale nie tylko, sole kwasów nieorganicznych, takiejak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, azotowy i fosforowy oraz sole kwasów organicznych takich jak kwas octowy, szczawiowy, bursztynowy, cytrynowy, askorbinowy, mlekowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, fumarowy, winowy i maleinowy. Do innych soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas, wapń lub magnez oraz sole z zasadami organicznymi (np. trójalkiloaminami, dwubenzyloaminą, etanoloaminą, trójetynoloaminą, N-metylomorfoliną itp.).

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi sposobami w ich sole z nietoksycznymi, fizjologicznie lub farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, np. sole z kwasem nieorganicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan lub azotan, oraz, w zależności od rodzaju związku, sole z kwasami organicznymi, takiejak octan, szczawian, bursztynian lub maleinian, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sól sodowa lub potasowa i sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa.

Związki wyjściowe o wzorze 4 stosowane w syntezie związków o wzorze 1, można wytwarzać znanymi sposobami opisanymi np. w poniżej wymienionych publikacjach:

(1) R.N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compunds, Vol. 40, red. P.N. Preston, John Wiley and Sons Inc., New York (1981), str. 1-286;

(2) E.S. Schipper i A.R. Day, Heterocyclic Compunds, Vol. 5, red. R.C. Elderfield, John Wiley and Sons Inc., New York (1965), str. 194-297;

(3) N.J. Leonard, D.Y: Curtin i K.M. Beck, J. Am. Chem. Soc., 69, 2459 (1947);

(4) S. Weiss, H. Michand, H. Pnetzel i H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973);

(5) W.B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2, 41 (1965); ~* (6) A.M.E. Omar, Synthesis, 1974, 41; ~ (7) D.J. Brown i R.K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349;

(8) J.A. Van Allan i B.S. Deacon, Org. Syn., 30, 56 (1950);

(9) S.P. Singh, S.S. Parmar i B.H. Pandey, J. Heterocycl. Cnem., 14, 1093 (1977);

(10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Sęki i T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78, 1378 (1959);

(11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato i K. Kuriama, J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1984, 2013;

(12) D.R. Buckie i inni, J. Med. Chem. 30, 2216 (1987);

(13) R.P. Gupta, C.A. Larroąuette i K.C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982) i inne.

Wśród związków wyjściowych o wzorze 5, związek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, to jest związek o wzorze 5a, jest dostępny w handlu, względnie można go łatwo wytworzyć, poddając związek o wzorze 2 chlorowcometylowaniu (schemat 4, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie) zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze np. w następujących publikacjach:

(1) J.R.E. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N.N. Hall, H.S. Greenberg, M.M. Dolan i R.J. Feriauto, J. Med. Chem., 7^, 245 (1964);

(2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M.M. Dolan, N.M. Hall, i R.J. Feriauto, J. Med. Chem., 7, 252 (1964);

(3) H. Gilman i R.D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78, 2217 (1956);

(4) M. Orchin i E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Śoć., 67, 122 (1945) i inne.

U

168 958

Związek o wzorze 5a' można łatwo wytworzyć sposobami opisanymi w publikacji: L.N. Pridgen, L. Snyder i J. Prol, Jr., J. Org. Chem., 54, 1523 (1989), zilustrowanym schematem 5, na którym R oznacza atom wodoru lub metyl, prowadząc następnie chlorowcowanie (R¹² = CH3)

ł.,U „Ll __/Tł 12 TT\ <7 4. I _ · 7 s 4 ·’ · 1 iuu wnuiuwcjiucLj/iuwuiiic ^r\. — n). puWMdicgu z.vviąZKu υ WZOtZC u OtiZyniujC Się ZWiąZck O wzorze 7, który przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 5a'.

Ponadto, wśród związków wyjściowych o wzorze 5 związki o wzorze 5, w którym n oznacza 2, to jest związki o wzorze 5b, można otrzymać ze związku o wzorze 5a, zgodnie ze schematem 6, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poprzez związki pośrednie o wzorach 8, 9, 10.

Związki o wzorze 1 i ich sole są mniej toksyczne, silnie inhibitują działanie angiotensyny II, zwężające naczynia i zwiększające ciśnienie krwi, oraz wywierają działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, królików, szczurów i innych), a zatem są one użyteczne jako środki lecznicze nie tylko w leczeniu nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takichjak niewydolność serca (przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, choroby nerek i zapalenie nerek. Związki o wzorze 1 i ich sole silnie inhibitują zwężenie naczyń i nadciśnienie zależne od angiotensyny II, toteż mają silne działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, świń, królików, szczurów i innych). Ponadto mają one niską toksyczność i są klinicznie użyteczne w leczeniu nie tylko nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takich jak choroby serca i mózgu, zawały, niewydolność nerek, zapalenie nerek itp.

W celach leczniczych związki o wzorze 1 i ich sole można podawać doustnie, pozajelitowo przez inhalację za pomocą rozpylacza, doodbytniczo lub miejscowo, w postaci środków farmaceutycznych lub preparatów (np. proszków, granulatów, tabletek, pigułek, kapsułek, zastrzyków, syropów, emulsji, eliksirów, zawiesin, roztworów, itp.), zawierających jako substancję czynną, co najmniej jeden taki związek sam lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, substancjami pomocniczymi, zarobkami i/lub rozcieńczalnikami. Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami. Podawanie pozajelitowe obejmuje wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe i podawanie przez infuzję. Preparaty do wstrzykiwania, np. jałowe zawiesiny wodne lub olejowe, można wytwarzać znanym sposobem, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i suspendujące. Jałowe preparaty do wstrzykiwania mogą to być również jałowe roztwory lub zawiesiny w nietoksycznym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, np. roztwory w wodzie. Do dopuszczalnych zarobek lub rozpuszczalników, które można stosować należą woda, roztwór Ringera i izotoniczne roztwory chlorku sodowego. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek suspendujący można dogodnie stosować jałowe ciekłe tłuszcze. W tym celu można stosować dowolne łagodne ciekłe tłuszcze lub kwasy tłuszczowe, w tym naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje lub kwasy tłuszczowe oraz naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne jedno-, dwu- lub trójglicerydy.

Czopki, przeznaczone do doodbytniczego podawania leku, można wytwarzać mieszając lek z odpowiednią nie drażniącą osnową, taką jak masło kakaowe lub glikole polietylenowe, stałą w zwykłej temperaturze lecz ciekłą w temperaturze odbytnicy, toteż osnowa będzie się w niej topiła uwalniając lek. Stałe postacie dawkowane do podawania doustnego mogą stanowić proszki, granulaty, tabletki, pigułki i kapsułki, wspomniane powyżej. Przy sporządzaniu takich postaci dawkowanych substancję czynną można zmieszać z co najmniej jednym dodatkiem, takim jak cukier, laktoza, celulozy, mannit, maltyt, dekstran, skrobia, agary, alginiany, chityny, pektyny, gumy tragakantowe, gumy arabskie, żelatyny, kolageny, kazeina, albumina oraz syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, jak w normalnej praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, konserwanty, takie jak parabeny i kwas sorbinowy, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, σ-tokoferol i cysteina, dezintegratory, oraz środki wiążące, zagęszczające, buforujące, słodzące, smakowe i zapachowe.

Tabletki i pigułki mogą ponadto mieć powłoczki julitowe. Ciekłe postacie do podawania doustnego mogą to być farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny, roztwory zawierające rozcieńczalniki zwykle stosowane w farmacji, takie jak woda.

168 958

Szczególna wielkość dawki dla danego pacjenta zależy od różnych czynników, takich jak aktywność stosowanego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, czas podawnia, droga podawania, szybkość wydalania, połączenie leków oraz nasilenie leczonej choroby. T+swks zmienia się w zależności od. leczonych chorób?, objawów, pacjentów i drogi podawania. Ody środek farmaceutyczny stosuje się w leczeniu dorosłych, to należałoby podawać dawkę dzienną 1-50 mg doustnie lub 1-30 mg przez wstrzykiwanie dożylne, jako dawkę pojedynczą łub podzieloną na 2 lub 3 poddawki. Przykładowo, w przypadku leczenia nadciśnienia samoistnego u dorosłych, substancję czynną korzystnie podaje się w odpowiedniej ilości np. około 10-100 mg dziennie drogą doustną i około 5-50 mg dziennie drogą dożylną. Substancję czynną korzystnie podaje się w równych dawkach dwa lub trzy razy dziennie.

Działanie farmakologiczne nowych pochodnych benzimidazolu wykazano w poniższych próbach.

Próba 1. Inhibitowanie wiązania angiotensyny II przez receptory angiotensyny

Próbę inhibitowania wiązania angiotensyny II (Ali) przez receptory Ali przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Douglasa i innych [Endocrinology, 102, 685-696 (1978)]. Frakcję błony z receptorami Ali uzyskano z bydlęcej kory nadnerczy.

Badany związek (10 “Mlub 10 ' M)i ^l-angiotensynę II (¹²~I-All)(i,85 kBq/50//l) dodano do frakcji błony z receptorami i mieszaninę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Związaną z receptorami i wolną I-AII rozdzielono przepuszczając przez sączek (Whatman GF/B) i zmierzono radioaktywność ¹²⁵I-AII związanej z receptorami. Wyniki podano w tabeli 1.

Próba 2. Inhibitowanie podnoszącego ciśnienie krwi działania angiotensyny II

W próbie tej stosowano szczury JchSD (samce mające 9 tygodni). Poprzedniego dnia szczurom, uśpionym pentobarbitalem sodowym, wprowadzono zagłębniki do tętnicy i żyły udowej. Zwierzęta głodzono, pozwalając im pić wodę do woli aż do rozpoczęcia próby. W dniu prowadzenia próby, zagłębnik umieszczony w tętnicy połączono z przetwornikiem ciśnienia krwi i za pomocą poligrafu zarejestrowano średnie ciśnienie krwi. Przed podaniem leku, dla porównania zmierzono zwiększone ciśnienie krwi po dożylnym podaniu Ali (100//g/kg). Leki podawano doustnie w dawce 3 //g/kg. W każdym przypadku Ali podawano dożylnie i mierzono wywołane jej działaniem zwiększone ciśnienie, po czym podawano doustnie lek i ponownie mierzono ciśnienie. Porównując ciśnienie przed podaniem i po podaniu leku określono procentowe inhibitowanie zwiększającego ciśnienia krwi działania Ali przez badany lek. Wyniki podano w tabeli 1.

W powyżej opisanych próbach stosowano związki o wzorze lr, w którym R, R¹, R² i Y mają znaczenie podane w tabeli 1, to jest związki nr 28-63 wytworzone w odpowiednio przykładzie I. Stosowane w niej skróty mają następujące znaczenie: Me - metyl, Et - etyl, Br - propyl, Bu - butyl a Tet-tetrazolil.

Tabela 1

Zwią- zek nr	R1	Y	R2	R	Próba 1	Próba 2
lx 10- 7M	lx 10- 6M
1	2	3	4		5	6	7	8
28	Et	O	Tet	COOEt		46	82	+ + + a)
29	Et	O	Tet	COOH		61	91	+ + +
30	Pr	O	Tet	COOEt		16	48	+ + +
31	Pr	o	Tet	COOH		40	79	+ + +
33	Me	s	Tet	COOEt		2	26	+
34	Et	s	Tet	COOEt		17	54	+ + -¼
35	Pr	s	Tet	COOEt		7	32	NT
36	Me	s	Tet	COOH		51	82	4- + +
37	Et	s	Tet	COOH		41	80	+ + +
38	Pr	s	Tet	COOH		6	50	+ + +
39	Et	o	Tet	COOMe		58	89	+ + +
40	Et	NH	Tet	COOEt		54	83	“1—1—h

168 958

1	2	3	4	5	6	7	8
41	Pr	NH	Tet	COOEt	45	57	NTb)
43	Et	O	Tet	COOCHzOCOtBu	74	94	+ + +
44	Et	O	Tet	Wzór 30	32	77	+ + +
45	Me	O	Tet	COOMe	17	67	+ + +
46	Me	0	Tet	COOH	66	88	+ + +
47	Et	NH	Tet	COOH	84	96	+ + +
48	Pr	NH	Tet	COOH	67	92	+ +
49	Et	O	Tet	Wzór 31	66	91	+ + +
50	Et	O	Tet	COOCH2OCOCH3	63	92	+ + +
51	Et	O	Tet	COOCHzOCOEt	44	84	+ + +
52	Et	O	Tet	COOCHzOCOiPr	48	84	+ + +
53	Et	O	Tet	COOCHzOCOiPr	55	85	+ + +
54	Et	O	Tet	COOCH(CH3)OCOEt	42	81	+ + +
55	Et	O	Tet	COO(CH3)OCOCH3	63	91	+ + +
56	Et	O	Tet	COOCH(CH3)OCOiPr	31	76	+ + +
57	Me	NH	Tet	COOH	41	79	NT
58	Et	O	Tet	Wzór 32	55	84	+ + +
59	Et	O	Tet	Wzór 33	37	69	+ + +
60	Et	O	Tet	Wzór 34	4 4	O 1 u 1	+ + +
61	Et	O	Tet	Wzór 35	54	89	+ + +
62	Et	NH	Tet	COOCHzOCOtBu	48	87	+ + +
63	Et	NH	Tet	Wzór 30	61	61	+ + +

a) -ί- + + Zf70%> + + ^50%'^ % > 0% b) NT nie testowano.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, DMF - dwumetyloformamid, a THF - tetrahydrofuran.

Przykład I. Wytwarzanie 2-cyjano-4'-metylobifenolu (związek nr 20)

a) Wytwarzanie N-(2-metoksyfenylo)metylidenocykloheksyloaminy

Roztwór 21 g aldehydu anyżowego i 15 g cykloheksyloaminy w 100 ml chloroformu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym odparowano do sucha i uzyskano 35 g brązowego syropu (wydajność ilościowa).

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,21 -1,87 (10H, m), 3,14-3,28 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,88-7,00 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,95 (2H, dd), 8,75 (1H, s).

b) Wytwarzanie 2-formylo-4'-metslo-2-bifenylu

Do zawiesiny 1,1 g metalicznego magnezu w 3 ml THF wkroplono roztwór 7,5 g 4-bromotoluenu w 10 ml THF w trakcie łagodnego refkiksowania. Uzyskany roztwór odczynnika Grignarda wkroplono, w trakcie chłodzenia lodem i mieszania, do roztworu 4,3 g N-(2metokssfenylo)metylidenocyklohekssloaminy w 30 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym refluksowano przez 7 godzin. Po dodaniu wody z lodem mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym kwasem solnym i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto 1nHCl i wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,0 g (51%) jasnożółtego syropu.

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 2,43 (3H, s), 7,28 (4H, s), 7,42 - 7,51 (2H, m), 7,63 (1H, t), 8,02 (1H, d), 10,00 (1H, s).

c) Wytwarzanie 2-cyjano-4'-metylobifenylu

Mieszaninę 2,0 g 2-fotmylo-4'-metylobifenylu i 1,0 g chlorowodorku hydrokssamins w 10 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano do niej 4,1 g bezwodnika octowego. Mieszaninnę reakcyjną mieszano w 90-100°C przez 1 godzinę i potem odparowano do sucha. Do pozostałości dodano wody, a wytrącone kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymano 1,5 g (79%) bezbarwnych igieł.

Widmo ¹H-NMR (90 MHz, CDCls) δ: 2,40 (3H, s), 7,2-7,8 (8H, m).

Związek tytułowy można łatwo przeprowadzić w związek o wzorze 5a' zgodnie ze znanymi metodami podanymi w publikacjach wymienionych powyżej.

Postępując jak w przykładzie I, wytworzono następujące związki:

1-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-metoksybenzimidazolokatboksslan-7 etylu (związek nr 3) o t.t. 166-1611C

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCla) δ: 1,23 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,26 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,38-7,48 (4H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,73-7,79 (2H, m).

168 958

1Ί

Widmo 1R (KBr) cm'1 3000,2220, 1725, 1560,1465, 1440, 1415, 1285, 1250, 1220,1040, Ί60, Ί50, Ί40.

1-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etoksybenzimidazoiokarboksylan-Ί etylu (związek nr 4) o t.t. 131 - 132°C

Analiza elementarna dla C26H 23N 3O3 (%)

Obliczono: C Ί3,39 H 5,45 N9,88

Stwierdzono: C Ί3,36 H 5,42 N 9,83.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCl3)<5: 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,Ί2 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,1 Ί (1H, t), 7,3Ί - 8,46 (4H, h) , m,56 - 7,66 (2H, m) m,73 - 7,77 (2H, h) .

Widmo 1R (KB^cm-! 2220, 1Ί10, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 660, Ί40.

1-[(2'-cyjanobifenyliio74)metylo]-2-propoksyben/imidazolokarboksyian-6 etylu (związek nr

5) o t.t. 90-92°C.

Analiza elementarna dla C27H 25N 3O3 (%)

Obliczono: C Ί7,Ί9 H 5,Ί3 N 9,56

Stwierdzono: C 63,84 H 5,Ί9 N 9,54.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCU) δ: 1,25 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,80 - 1,9Ί (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,5Ί (2H, q), 5,Ί2 (2H, s), Ί,11 (2H, d), Ί,19 (1H, t), Ί^δ-Ί^ (4H, m), 6,567Ί,77 (2H, m), (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm^^O, 1725,1550,1480,1460,1430,1370,1280,1245,1210,1115,1040, Ί60, Ί50, Ί40.

1-[(2'-cyjanobifenyliio-4)metylo]72-merkaptobenzimidazoiokarboksyian7Ί etylu (związek nr

6) o t.t. 225 - 226°C

Widmo 1)d-NMR (200 MHz, DMSO-cR) δ: 1,08 (3H, t), 4,12 (2H, q), 5,9)0 (2H, brs), 7,08 (2H,

d), Ί^Ί (1H, t), Ί^δ-Ί^ (6H, m), Ί^ (1H, dt), Ί,92 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm^ :2210,1720, 1460, KW, 1420,1375, 1335,1265,1180,1135,1115,1100, 985, 670, Ί40.

l7[(2'7cyjanobifenylilo-4)metyio]-27etoksybenzimi7azoiokarboksyian7Ί metylu (związek nr Ί) o t.t. 168,8,- 69,5°C.

Analiza elementarna (%)

Obliczono: C Ί2,98 H 5,14 N 10,21

Stwierdzono: C H 5,12 N 9,9Ί.

Widmo 1 H-NMR (200MHz, CDCh) δ: 1,42 ()H, t, J = 7,) Hz), 3,Ί1 (3H, s), 4,63 (2H, q, J = Ί) Hz), 5,59 (2H, s), Ί,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 H)) , 7,45-7,99 ,5H , m), Ί,69-Ί,80 (2H, m), (1H, dd, J = 1,4; Hz).

Widmo 1R (KBr) cm^: 2245, m,, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, B^, 1040, 670, Ί50.

-[(2'-cyjanobifenylilo74)metylo]-4-etyloaminobenzimidazolokarboksyian-Ί etylu (związek nr 8).

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCH) δ: 1,23 (6d), t),3,48 - 3,62 (2H, m), 4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), ,,,Ί (2H, s), Ί^, (1H, t), Ί,25 (2H, d), 6,40-6,6Ί (8H, m).

Widmo IR (substancja czystaj^^: 3400, 744°, 296°, 2930, 2410, ^W, 1610, 15Ί0, 1480, 1425, ^, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, ΊΊ)), Ί50.

l7[(4'7cyjanobifenyiilo74)metylo]727propyloaminobenzimi7azoiokarboksylan-6 etylu (związek nr 9).

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 0,8Ί (3H, t), 1 ^^5 (6H, t), 1,52 -1,^0 (2H, m), 3,42 - 3,52 (2H, m), 4,12 (1H, t), 4,25 (2H, q), 5,58 (2H, s), Ί,Κ (1H, t), (2H, d), 6,41-Ί,68 (8H, m).

Widmo 1R (substancja czysta) cm ¹: 3400, 7450, 2965, 2950, 2890, 442°, 1Ί15, 1620, 1590, ΒΊ,, 1480, 1430, ΒΊ,, 1285, 1220, 1135, 10Ί0, Ί60.

(-[(4'7cyjanobifenyliio74)metyio]-4-metoksybenzimi7azolokarboksyian76 metylu (związek nr 10) o t.t. 149- 150°C.

Analiza elementarna dla C24H19N3O3 (%)

Obliczono: C Ί2,53 H 4,82 N

Stwierdzono: C Ί2,38 H 4,93 N 10,44.

168 958

Widmo¹H-NMR(200 MHz, CDCla) δ: 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s), 6,69 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,37-7,46 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,72-7,78 (2H, m).

1- [(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-metyloaminobenzimidazolokarboksylan-7 metylu (zwią1 - .n 1\ zck mu).

Widmo Ti-NMiR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,11 (3H, d), 373 (3H, s), 4,22 (1H, q), 5,54 (2H, ss),

7,17 (1H, tt, 7,27 (2H, d), 7,41-7,79 (^^, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm’1 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580,

1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 750.

2- butyloamino-1-[(2--cyjanobiienylilo-4)metyloj-2-benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 12).

Widmo Tl-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,89 (3H, 1,21 -1,39 (2H, m), 1,45 -1,60 (2H, m),

3,50-3,65 (3H, brs), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21-7,30 (1H, m), 7,39-7,54 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, brs).

2-(N-etylometyloamino)-1-[(2--cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 13) o t.t. 66-69°C.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz:, CDCI3) δ: 1,25 (3H, t^j>, 3,03 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,^3 (3H, £^j>, 5,60 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,34-7,49 (5H, m), 7,59 (1H, dt), 7,73 (1H, dd), 7,78 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm1:2210,1710,1540, 1530,1435,1420,1385,1300, 1275,1250,1005,760.

-[(2--cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-morfolmobenzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 14).

Widmo 1 H-NMR (200 MHz:, CDCI3) δ: 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s), 3,90 (4H, t),5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,37-7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'¹:2225, 1715,1520,1440, 1415,1280,1260, 1220,1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750.

-[(2'-cyj anobifenylilo-4)metylo]-2-piperydynobenzimidazoiokarboksylan-7 metylu (związek nr 15) o t.t. 119- 121°C.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,62- 1,77 (6H, m), 3,31 - 3,36 (4H, m), 373 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35-7,49 (5H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79 (1H, dd).

Widmo IR (KBr)cmT 2225,1720,1530,1445, 141(^, 1385,1305,1285,1250,1130, 111(^,770, 750.

2-etoksy-1 -[(2--metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-benzimidazolokarboksylan-7 rr^^t^yllu (związek nr 16) o t.t. 112- 113°C.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s), 3,^7 (3H, s), 4,68 (2H, q), 5,65 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,31-7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 7,77 (1H, dd).

Widmo IR (substancja czysta)cmT 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.

2-butoksy-l-^|(2-'-cyjanobifenylilo-4)metyjo]-benzimidazolok^arboksylan-7 metylu (związek nr 17) o t.t. 74-75°C.

Widmo Tl-NMR (200MHz:, CDCI3) δ: 0,95 (3H, t), 1,35-1,54 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,43 (4H, d), 7,54 - 7,65 (2H, m), 7,74 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cmT2220,1725,1560,1490,1470,1440, 1395,1320,12^^, 1^^^, 1245,1120, 1020, 770.

2-alliloksy-1-[(2--cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 18) o t.t. 118- 119°C.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz:, CDCI3) δ: 376 (3H, s), 5,12 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,72 (2H, s), 7 ,00 2 6,221 1H, m), 7,1112H, d© 7 41 ( 1H, t), 7,44 44H, ó), 7 7)6 - ' ,66 (2H, in), 7 /75 <2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'1: 22^2^, 1705, 154), 1470,1460,1425,1410, 14W, 1330,1270,1250,1225, 1205, 1100, 1015, 995, 760, 750, 740, 730.

2-ety]oamlno-1-[(2--cyjanobifenylilo64)metylo]-benzimidazolokarboksylan-5 metylu (związek nr 19).

168 958

Widmo¹H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,24 (3H, t), 3,49 - 3,63 (2H, m), 4,06 (1H, t), 5,55 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41-7,79 (8H, m).

Widmo IR (KBr) cm'! 3275,2225,1Ί2^^, 151(^, 1580,13^(^, 1^^^, 1240, 1215,1100,

1070 070 700

XV Z V, / / V) z w ·

2-etoksy-1-{[(2'(1H'tetrazoilo-5)bifenylo-4]metylo}-benzimidazolokarboksylan-0 etylu (związek nr 28) o t.t. 158 - 159°C.

Analiza elementarna dla C26H 24N 6O3 (%)

Obliczono: C 66,65 H 5,16 N 17,94

Stwierdzono: C 66,61 H 5,05 N 17,84.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4,02 (2H, q), 4,30 (2H, <0, 5,57 (2H, s), 6,71 (1H, dd), 6,83 - 6,96 (4H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55 - 7,66 (2H, m), 8,04-8,09 (1H, m).

Widmo IR (ΚΒΟαπΛ 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750.

2-etoksy-1-{[(2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 (związek 040, 760.

2-propoksy-1-{[(2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan etylu (związek nr 29) o t.t. 183 - 185°C

Analiza elementarna dla C24H20N6O3 · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C64,91 H4,53 N88,93 Stwierdzono: C65,04 H4,51 N18,77.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, DSMO-de) δ: 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,97 (4H, q),

7,17 (1H, t), 7,47-7,68 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm 1 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, lnr 30) o t.t. 157- 159°C.

Analiza elementarna dla C27H 26N6O3 (%)

Obliczono: C 67,21 H 5,43 ΝΠ,42 Stwierdzono: C 67,26 H5,45 N 17,28.

Widmo 1 HNMR (200 MHz, CDCL) δ: 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,75 -1,92 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,23 (2H, q), ' 5,57 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm! 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750.

2-propoksy-(-{[(2'-(1H-tetrazolilo-5}bifenylilo-4]me-ylo}benzimidazoiokaaboksylowy-7 (związek -nr 31) o t.t. 174- 175°C.

Analiza elementarna dla C25H 22N 6O3 · .0,3 H 2O (%)

Obliczono: C 65,29 H 4,95 N88,27

Stwierdzono: C 65,41 H 4,92 N 18,20.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DSMO-d6) δ: 0,92 (3H, t), 1,70- 1,87 m), 4,47 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,96 (4H, dd), 7,16 (1H, t), 7,42-7,67 (6 H, m).

Widmo IR (KBr) cmX 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765.

2-merkapto-1 -{[(2'-( 1 ł-l-tctaiy^^cllik-ObiiH^i^ylliU54]me2yvo} f-ben/miidazolokarboksyla 1-77 etylu (związek nr 32) o t.t. 263 - 264°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H 20N 6O2S · 0,5H2O (%)

Obliczono: C 61,92 H 4,55 Ν^,Οδ Stwierdzono: C61,99H4,30 N 17,86.

Widmo H-NMR (200 MHz, DSMO-de) δ: 1,10 (3H, t), 4,09 (2H, q), 5,82 (2H, brs), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,37 - 7,69 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm! 1720, 1460, 1440, 1365, 1340,. 1260, 1180, 1145,1150, 1110, 990, 745.

2-metylotio-1-{[2'-(1-tetrazolilo-Ο)bifenylilo-4]metylo}-benzimidazolokaaboksylan-7 etylu (związek nr 33) o t.t. 207 - 208°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H22N6O2S (%)

Obliczono: C6^^^1 H4,71 N77,86

Stwierdzono: C63,55 H4,81 N 17,50.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DSMOdO δ:1,13 t), 2,77 (3H, s), 4·14 (2H, q), 5,62 (2H, s),

6,84 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,46-7,70 (5H, m).

168 958

Widmo IR(KBr)cm-i: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275, 1255,1190,1140,1100, 1025, 990, 77(^, 750.

2-etzlotio-1-{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenyllło-4]metylo1-benzimidazolokarboktylan-7 <^1ιι (związek nr 34) o t.t. I53- 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H 24N 6O2S (%)

Obliczono: C64,44H4,99 N 17,34

Stwierdzono: C 64,37 H 5,05 N i7,20

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCla)<5: 1,19 (3H,t), 1,37 (3H, t), 3,20 (2H, q), 4,12 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,26-7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53-7,63 (2H,m), 8,05-8,11 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'! 1715, 1450, 1420, I365, I280, 1195, 1145, 1110, 1035, 1015,990,

760, 745.

2-propylotio-1 -{[2'-( i Httetrazoillo-5)bieżnylllo-4]metylo }benzimidazolokroboktylbn-7 (związek nr 35) o t.t. 177 - 178°C.

Analiza elementarna dla C27H 26N 6O2 S (%)

Obliczono: C65,04 H5,26 N 16,85

Stwierdzono: C 64,88 H 5,25 N 16,78.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCla)<5: 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,69 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,21 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,54-7,63 (2H, m), 8,07-8,12 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm-i: 1715,1450, 1420, 1380,1365,1350,1280,1260,1190, 1145,1035,1020, 990, 760, 745.

2-metylotio-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-4)bifedylilo-5]metylo}bebzimiOazolokarboksylown-7 (związek nr 36) o t.t. 223 - 225°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C23H18N6O2S -0,5 C4H8O2 (%)

Obliczono: C61,72H4,56 N 17,27

Stwierdzono: C 61,59 H4,54 N 17,54.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DSMO-de) δ: 2,75 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47-7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d).

Widmo IR (KB^cm'! 1710,1485, 1450,1370, 1345, 1320, 1280,1245,1195,1150,990, 780, 760.

kwas 2-etz'bltίo-1-{[2'-^( 1H-tetrazolilo-5)blfebzliio-4|metzloί0ebzimi0azoiokar0okszlowz-7 (związek nr 37) o t.t. 209-210°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H 2N 6O2S (%)

Obliczono: C63,14H4,42 N 18,41

Stwierdzono: C 62,89 H 4,35 N 18,15.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DSMO-de) δ: 1,39 (3H, t), 3,36 (2H, q), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47-7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180, 1145, 755, 740.

kwas 2-propylotio-1 -{[2'-( 1 H-letrazolllO(50bieenylilo44]metylo }benzimidazolokroboktylowyh (związek nr 38) o t.t. 222 - 223°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H22N 6O2S (%)

Obliczono: C 63,95 H 4,51 N 17,90 Stwierdzono: C 63,78 H 4,85 N 17,59.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, DSMO-d6)ó: 0,99 (3H, t), 1,67-1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,46-7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm-i: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740.

2-etoksy-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylan-7 mety! (związek nr 30) o t.t. 191 - 193°C (rozkład).

Widmo 1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ: 1,43 (3H, 1:,J = 7,0Hz), 3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0Hz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 6,2Hz), 6,84 - 6,97 (4H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 1,8, 7,0Hz), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

168 958

Widmo IR (KBr)cm~1: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.

2-etyloamino-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu (związek nr 40) o t.t. 166- 168°C.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCRjS: 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, t), 3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,42-7,49 (2H, m), 7,54 - 7,69 (3H, m).

Widmo IR (KBr^cm'! 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.

2-propyloamino-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu (związek nr 41) o t.t. 170- 172°C.

Widmo 1 H-NMR (200MHz, CDCl3)<5: 0,89 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,52 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,O5(1H, t), 7,:21 (1H, dd), 7,39 - 7,47 (2H, m),

7,50-7,65 (3H, m).

Widmo IR (KBr)cm’1: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270, 760.

2-etoks_\©-!j2'-(N-trójt'enylon)etykotelrazolilo-5)bifeny!ik)-4]metylo;benzimidazolokarboksylowy-7 (związek nr 42) o t.t. 168- 170°C.

Analiza elementarna dla C43H 34N 6O3 (%)

Obliczono: C75,64 H 5,02 ^12,31 Stwierdzono: C 75,37 H 4,96 N 12,20.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCL) δ: 1,40 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,58 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,91-6,96 (8 H, m), 7,12 (1H, t), 7,17-7,41 (12H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73-7,82 (2H, m).

2-etoksy-1 -{[2'-( 1 M-t^ti^^:^<lilk>55b>Ł^^nylllk>-4]]metylo jbenzimidazotokarboksylam? jpwY^kiiloksymetyłu (związek nr 43) o t.t. 104- 106°C.

Analiza elementarna dla C30H30N6O5 * 0,2 C4H8O2 · 0,2 C6H14 (%)

Obliczono: C 65,06 H 5,90 N 14,32

Stwierdzono: C 64,79 H 5,85 N N41^:3

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCL) 5:1,13 (9H, s), 1,44 (3H, t), 4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,59 - 7,62 (2H, m), 8,03- 8,07(1 H,m).

2-etoksy-1 -{[2'-( 1Htt-trazoillo-4)bteenyillo-5]mety)o}benzimidazolokarboksy)owy77 --cykk-heksyloksykarboksyloksy)etylu (związek nr 44) o t.t. 158- 166°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C33H34N 6O6 (%)

Obliczono: C 64,91 H 6,(51 N-3/775

Stwierdzono: C 64,73 H5,66 N-1,64.

Widmo 1 H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 1,13-1,84(16H, m), 4,26-4,55 (3H, m), 5,65 (2H,d), 6,72 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,22-7,23 (1H, m), 7,31-7,36 (1H, m),

7,52-7,60 (3H, m), 8,02-8,07 (1H, m).

Widmo IR (KBr)cm1: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.

Widmo MS (m/s): 611 [M + H]+

2-metoksy-1 -{[2'-( 1 H-tetrazoillo-5)bttenyillo-4]mety)o }henzimidazoiokarboksy)owy7 7 (wiązek nr 45) o t.t. 165 - 166°C.

Analiza elementarna dla C24H 20N 6O3 · 0,1 H2O (%)

Obliczono: C 65,18 H4,60 N 19,00

Stwierdzono: C 64,91 H 4,94 N 18,99

Widmo 1 H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,64 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90-7,01 (4H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,55-7,64 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m).

kwas 2-metoksy-1-{[2-(1H-tetrazolilo-5)bifenyiilk-4]mttyio}btnzimidazolokarboksylowy-7 (związek nr 46) o t.t. 208 -209°C.

Analiza elementarna dla C25H18N6O3 · 0,7 H 2O (%)

Obliczono: C62,92 H 4,45 N 19,14 Stwierdzono: C 62,81 H 4,08 N 19,19.

168 958

Widmo¹ HOMR (200 MHz, DSMQ-d₆) δ:4,15 (3H, s), 5,63 (2H, ii), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d),

7,18 (1H, t), 7,46-7,70 (6H, m).

kwas 2-e-yloamino-1i{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilk-4]me-ylo}benzimidazolkkarboksylowy-7 (związek nr 47) o t.t. 240 -242°C.

Analiza elementarna dla C24H21N7O2 · 1,1 H2O (%)

Obliczono: C 62,76 H 5,09 N 21,35

Stwierdzono: C 62,65 H 5,15 N 21,23

Widmo 1H-NMR (200 MHz, DSMO-d6) δ: 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,10 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,44-7,68 (5H, m).

kwas 2-propylkamino-1-{[2'-( ,H-te-razolllo--5)bitenylik)-4]metylk,^,benzamidazklokarboksylowy-7 (związek nr 48) o t.t. 244-246°C.

Analiza elementarna dla C25H 23N 7O2 · 0,5 H 2O (%)

Obliczono: C 64,92 H 5,23 N 21,20 Stwierdzono: C 64,79 H 5,27 N ^1.088

2-e-oksy-i1-{[2'-(lH-te-razolilo-5)bifenylilo-4]mt-ylo}benzimidazolkkarboksylan-7 (5-metylo2-keto-1,3-dioksklenylo-4)metylu (związek nr 49) o t.t. 122- 125°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H24N6O6 CHCI3 (%)

Obliczono: C 53,63 H3,75 N 12,51

Stwierdzono: C 53,32 H 3,58 N 12,24

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCU) δ: 1,43 (3H, t), 2,11 (3H, s), 4,40 (2H, q), 4,80 (2H, s), 5,58 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,15 (1H, dd), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,63 (3H, m), 8,00-8,04 (1H, m).

2-1^(.^8)-1 -{[2'-( 1 Httetrazoillo-5)bteenyillo-4)m-tylo }benzimidazo)okrrboksylan77 acetoksymetylu (związek nr 50) o t.t. 152- 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C27H 24N 6O5 (%)

Obliczono: C 63,27 H 4,72 N 16,40

Stwierdzono: C 63,55 H 4-,70 N 16,18

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCU) δ: 1,43 (3H, t), 2,01 (3H, s), 4,33 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,53 - 7,62 (3H, m), 8,03-8,07 (1H, m).

2-etkksy-1-{[2^,-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 propionyloksymetylu (związek nr 51) o t.t. 145 - 150°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C28H26N6O5 * 0,2 C7H8 (%)

Obliczono: C 64,79 H5,10 N 15,42

Stwierdzono: C 64,70 H 5,10 N 15,44

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,04 (3H, t), 1,44 (3H, t), 2,29 (2H, q), 4,40 (2H,

5.61 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,92-7,14 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,33-7,38,(1H, m),

7,53-7,61 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).

2-e-()ksy-1i^f([2'-(1H-tetI'azolίlo-5)bifenylilo-4]metylo}berlzimidazolkkarboksylowγ-7 butyryloksymetylu (związek nr 52) o t.t. 96 - 100°C.

Analiza elementarna dla C29H2aN6O5 · 0,4C,H8 (%)

Obliczono: C 66,15 H 5,45 N 14,55 Stwierdzono: C 66,11 H 5,44 N 14,65

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCb) δ:0,85 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,24 (2H, q), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,52-7,61 (3H, m), 8,01-8,10 (1H, m).

2-ttkksy-1 -{[2'-( 1 -Httetrazollto-5)btfenyiilo4]]mety)o ibenzi midazo)okarbϋksylan-7 (zobutyrytoksymetylu (związek nr 53) o t.t. 143- 145°C.

Analiza elementarna dla C29H2aN6O5 * 0,1 C7H8 (%)

Obliczono: C 64,88 H 5,28 N 15,29

Stwierdzono: C 65,04 H 5,25 N 15,18

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,09 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,50 (1H, m), 4,38 (2H, q),

5.61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,91-7,00 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,33-7,37 (1H, m),

7,51-7,63 (3H, m), 8,02-8,07 (1H, m).

168 958

23'

2-etoksy-1-{[2'-(1H-t.etrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-(etoksykarbonyloksy)etylu (związek nr 54) o t.t. 85 - 87°C.

Analiza elementarna dla C29H 2«N θϋθ · 0,3 H2O (%)

Stwierdzono: C 62,11 H 5,02 N 14,69

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d), 1,^11 (3H, t), 4,03-4,22 (3H, m), 4,31 - 4,47 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62 -6,72 (3H, m), 6,80 - 6,95 (4H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,97-8,01 (1H, m).

2-etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-5]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-acetoksyetylu (związek nr 55) o t.t. 205 - 107°C.

Analiza elementarna dla C28H 2βΝ eOs · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 62,80 H 5,08 N 15,69

Stwierdzono: C 62,77 H 4,69 N 15,85

Widm₀1 H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,46 (3H, t), 1,49 (3H, d), 4,47 - 4,62 (2H, m), 5,59 (1H, d), 5,83 (1H, d), 6,84 (1H, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11 (1H, t), 7,34-7,39 (1H, m), 7,49 (1H, d),

7,53-7,61 (3H, m), 8,07-8,11 (1H, m).

2-etoksy-1 -{[2'-( 1 Httetrazoii(o-5)bieenyii(o-4]m^ety(o JbenzimidazoookarboksylanT? 1 -(izo propoksykarbonyloksy)etylu (związek nr 56) o t.t. 74-76°C.

Analiza elementarna dla C30H30N 6O5 · 1,5 H 2O (%)

Obliczono: C 61,95 H 5,08 N 15,69

Stwierdzono: C 62,02 H 5,43 N 14,20

Widmo 1|I-NM1R (200 MHz, CDCI3) δ: 1,20 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1 (3H, d), 1,42 (3H, t), 4,08-4,24 (1H, m), 4,34-4,50 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,61 (2H, m), 6,62-6,75 (3H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54-7,64 (2H, m), 7,98-8,03 (1H, m).

kwas 2lmetyloamino-1-{[2^,-(1Hltetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 (związek nr 57) o t.t. 247 - 250°C.

Analiza elementarna dla C23H19N 7O2 · 2,0H^^(%)

Obliczono: C 59,86 H 5,02 N 21,25

Stwierdzono: C 59,99 H 4,89 N 21,36

Widmo 111-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,94 (3H, m), 5,64 (2H, s), 6,82 ^^^, d), 6,99 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,42-7,63 (5H, m).

2-etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-4 cykloheksylokarboksyloksymetylu (związek nr 58) o t.t. 140- 142°C.

Analiza elementarna dla C32H32N6O3 (%).

Obliczono: C 66,19 H 5,55 N 14,47

Stwierdzono: C 65,93 H 5,46 N 14,39

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,21 -1,87 (13H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 4,47 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,7 5(7H, s), 6,8 5 (2H, d), 7,07( 1K t), 7,2 7-1, 40 (3H, m) , 7,5 4 -7, 6 1 (2H, m) , 8,08- 8,09 (1H, m).

2-etoksy-1-{[2'-(1Httetrazoil(o-5)bffenyil(o-4]metylo}benzimidazo(okarboksylanl7 benzoiloksymetylu (związek nr 59) o t.t. 138- 142°C.

Analiza elementarna dla C32^25N5O5 0,5 H2O, 01 CóHsiH (%)

Obliczono: C 65,67 N 14,18

Stwierdzono: C 65,71 H4,66 N 13,96

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,43 (3H, t), ^,^6 (2H, q), 5,650 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74 (4H, s), 6,99 (1H, t), 7,09-7,14 (1H, m), 7,21-4,35 -3m, m), 4,50-7,59 ^H, m), 7,90 (2H, d), 8,02-8,06 (1H, m).

2-etok.sy-1-{[2'-(1H-tetl'az()lilo-5)biicnylilo-4]metylo}benzimi7azok(karboksylan-7 (RLcynamoiloksymetylu (związek nr 60) o t.t. 146- 147°C.

Analiza elementarna dla C34H26N5O5 · 0,4 C3H8O2 (%)

Obliczono: C 57,16 H 5,07 N 13,20

Stwierdzono: C 56,97 H 4,86 N 13,28

168 958

2-etoksy-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo]benzimidazolokarboksylan-7 cyklopentylokarbonyloksymetylu (związek nr 61) o t.t. 136- 138°C.

Analiza elementarna dla C31H30N6O5 (%)

Obliczono: C 65,71 H 5,34 N 14,83

Stwierdzono: C65,59 H 5,33 N 14,67

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,41 - 1,84 (11H, m), 2,61 - 2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q),

5.61 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).

2-etyloamino-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 piwaloiloksymetylu (związek nr 62) o t.t. 130- 135°C.

Analiza elementarna dla C30H31N7O4 · 0,4CHCl3 · 0,2H₂O(%)

Obliczono: C 60,36 H 5,30 N 16,21

Stwierdzono: C 60,20 H 5,20 N 16,08

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,52 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,88 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,43-7,68 (5H, m).

2-etyloamino-l-i[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 l-(cykloheksylokarbonyloksy)etylu (związek nr 63) o t.t. 149- 152°C.

Analiza elementarna dla C33H35N7O5 · 0,5 H₂O (%)

Obliczono: C 64,06 H 5,86 N 15,85

Stwierdzono: C 64,27 H 6,02 N 15,86

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃)ó: 1,12-1,88 (16H, m), 3,38-3,47 (2H, m), 4,48-4,59 (1H, m), 5,51 (2H, s), 6,75-6,88 (5H, m), 7,04 (1H, t), 7,29-7,40 (2H, m), 7,47-7,51 (3H, m), 7,91-7,95 (1H, m).

2-alliloksy-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 64) o t.t. 154- 156°C.

Analiza elementarna dla C26H22N6O3 · 0,5 H₂O (%)

Obliczono: C 65,67 H 4,88 N 17,67

Stwierdzono: C 65,63 H4,71 N 17,68

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃)ó: 3,75 (3H, d), 4,58-4,61 (1H, m), 4,92-4,95 (1H, m), 5,18-5,48 (2H, m), 5,52 (2H, d), 5,83-6,15 (1H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,47-7,60 (3H, m), 8,09-8,19 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735.

2-butoksy-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyło}benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 65) o t.t. 146- 148°C.

Analiza elementarna dla C27H26N6O3 (%)

Obliczono: C 67,21 H 5,43 N 17,42

Stwierdzono: C 67,00 H 5,45 N 17,49

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃)<5: 0,99 (3H, t), 1,37-1,55 (2H, m), 1,74-1,88 (2H, m),

3.61 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,30-7,34 (1H, m), 7,41 (2H, dd), 7,57-7,61 (2H, m), 8,04-8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020, 750.

2-butyloamino-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-41metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 216-218°C.

Analiza elementarna dla C27H27N7O2 · H₂O (%)

Obliczono: C 64,91 H 5,85 N 19,63

Stwierdzono: C 64,86 H 5,68 N 19,41

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,91 (3H, t), 1,25 -1,43 (2H, m), 1,52-1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,88-7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42-7,64 (5H, m).

Widmo IR(KBr)cm'¹: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745.

-{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenyłilo-4]metylo }morfolinobenzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 67) o t.t. 163- 167°C.

Analiza elementarna dla C27H25N7O3 · 0,6 CHCI3 (%)

Obliczono: C 58,45 H 4,55 N 17,29

Stwierdzono: C 58,66 H 4,36 N 17,54

168 958

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃) <5: 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,44 (2H, s), 6,62 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,33-7,38 (1H, m), 7,43-7,50 (2H, m), 7,55-7,61 (2H, m), 8,08-8,13 (1H, m).

ulj__rn ztzt>_\__

W lUlilU 1ΊΚ (ADi) Uli om 11 ίλ lim 1 λλλ om iLUU, 11W, JLWV, / W,

750, 740.

-{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }2-piperydynobenzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 68) o t.t. 146- 150°C

Analiza elementarna dla C28H27N7O2 · 0,8 CHCI3 (%)

Obliczono: C 58,72 H 4,76 N 16,64

Stwierdzono: C 58,69 H 4,66 N 16,75

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,72 (6H, brs), 3,11 (4H, m), 3,61 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,80 (2H, d), 6,89 - 6,96 (2H, m), 7,28 - 7,37 (2H, m), 7,56 - 7,64 (2H, m), 8,01 - 8,06 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm^-1:1715,1600,1530,1450,1420,1415,1405,1300,1280,1260,1240,1215, 1130, 770, 760, 750.

2-etylometyloamino-l-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 69) o t.t. 130- 136°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H25N7O2 · 0,6 H2O (%)

Obliczono: C 59,26 H 4,79 N 18,19

Stwierdzono: C 59,04 H 4,95 N 18,05

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃)ó: 1,19 (3H, t), 2,57 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,43 (2H, d), 6,78 -6,94 (4H, m), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,59 - 7,63 (2H, m), 7,99-8,04 (1H, m).

Widmo IR (KBr)cm^-1: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740. kwas 2-piperydyno-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylojbenzimidazolokarboksylowy-7 (związek nr 70) o t.t. 215 - 218°C.

Analiza elementarna dla C27H25N7O2 · 0,5 CHC1₃(%)

Obliczono: C61,25 H4,77 N 18,18

Stwierdzono: C 60,95 H 4,70 N 17,90

Widmo ¹ H-NMR (200MHz, DMSO-de)5: 1,65 (6H, brs), 3,24 (4H, brs), 5,48 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,67 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm^-1: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730.

kwas 2-morfolino-1-{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy7 (związek nr 71) o t.t. 202-206°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H23N7O3 · 0,6 CHCI2 (%)

Obliczono: C 57,76 H 4,30 N 17,73

Stwierdzono: C 57,55 H 4,25 N 17,66

Widmo Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d₆)<5: 3,24 (4H, brs), 3,76 (4H, brs), 5,56 (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,41-7,70 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm^-1: 1690, 1535, 1460,1450,1420, 1410, 1290,1260,1245, 1120, 760, 740.

kwas 2-(N-etyloamino)-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo jbenzimidazolokarboksylowy-7 (związek nr 72) o t.t. 204-206°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 64,92 H 5,23 N 21,20

Stwierdzono: C 65,22 H 5,31 N 21,11

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃)ó: 1,13 (3H, t), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, m), 5,54 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,43-7,48 (2H, m), 7,53-7,67 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm^-1: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1300, 1250, 775.

kwas 2-butyloamino-l-{[2'-(tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 (związek nr 73) o t.t. 213-216°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H25N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 64,32 H 5,60 N20,19

Stwierdzono: C 64,07 H 5,77 N 20,16

168 958

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d, δ:0,89 (3H,t), 1,22- 1,41 (2H,m), 1,51 -1,66 (2H,m), 3,34 - 3,43 (2H, m), (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 - 7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,40 - ,,,, (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm'1: 1660,1580, 154), 1485,144), 1380,1340, 1215, 850,810,780,760,560.

1_______-a.-!____ 1 r/n/ 1___1___1____Κ2Γ____U- /t\__z imiAnrraAs mł2Wito k~d,U2sy2£-na -rui uuRfy nucno-¹^”^eiiięi^iujuziimiinuzu/luiujMcuuuiy.yiuw-- ( ^wwi<z^^{v<v 111}

74) o t.t. 213 -215°C.

Analiza elementarna dla C24H20N 2O3 (%)

Obliczono: C 69,22 H4,84 N6,73

Stwierdzono: C 68,98 H 4,89 N 6,71

Widmo 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d,) δ: 1,42 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,01 (2H, d),

7,13-,,,, (7H, m), 7,^-7,71 (2H, m).

Widmo IR (substancja czysta)cm'1: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750.

26etyloamino-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-5 metylu (związek nr 75) o t.t. 256-258°C.

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 63,68 H 5,34 N 20,79 Stwierdzono: C 63,99 H 5,09 N 20,68

Widmo Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d,) δ: 121 (3H, t), 3,40-3,60 (2H, m), 3,63 (3H, s), 5,47 (2H, s), 628 (2H, d), (,98-7,06 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42-,,— (5H, m).

Widmo IR (substancja czysta)cm1 1710, 1660, 1650, Mb, 1430, 1340, 1300, 1280, 1250, 1050, 740.

16{[2--(1H6tetrazolilo65)bifenylilo64]metylo}626(2,2,26trójfluoroetoksy)benzimidazolokarboksylan-7 metylu (związek nr 76) o t.t. 210-212°C.

Analiza elementarna dla C26H1(F3N(O3(%)

Obliczono: C 59,06 H 3,77 N 16,53 Stwierdzono: C ^^0)2 H 3,71 N 16,36

Widmo Tl-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,82 (3H, s), 5,01 q), 5,64 (2H, ss;), 6,99 (2H, d),

7,14 (22, ((1, tt) 7,77- 7,74 (1H, π) 7,71 - 7,66 (3H, π) 7,77 ((1H, U^)) 841 - 822( (H, π)

Widmo IR (KBrjcm'! 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1180, 1160, W,,, 750.

kwas 1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo6l]metylo}-2-1222-trójfluoroetoksy)benzimidazolokarbo6 ksylowy-7 (związeknr 77) o t.t. 204-206°C.

Analiza elementarna dla C24H17 F3N 6O3 · H 2O (%)

Obliczono: C ^^^^6 H3,60 N 16,69

Stwierdzono: C 57,09 H 3,59 N 16,72

Widmo 1 H-NMR (200 MHz:, DMSO-d,) δ: 528 (2H, (2H, s), 6,98 (4H, d), 7,23 (1H, 1^^,

7,44-7,68 (5H, m), 7,72 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'T 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740.

Postępując w podobny sposób jak w powyższych przykładach, w których otrzymano związki

Ή,,, wytworzono związki nr 78-163, to jest związki o wzorze 1s przedstawione w tabeli 2. Stosowane w niej skróty mają następujące znaczenie: Me-metyl, Et-etyl, Pr-propyl, Bu-butyl, Pen-pentyl, Hex-heksyl, Hep-heptyl, Ph-fenyl i Tet- tetrazolil.

168 958

Tabela 2

Zwią- zek nr	Ric	R2c	R3c	R4c	R5c	R6c
i	2	3	4	5	6	7
78	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
79	OEt	OMe	H	H	Tet	COOH
80	OEt	NHMe	H	H	Tet	COOH
81	OEt	F	H	H	Tet	COOH
82	OEt	Cl	H	H	Tet	COOH
83	OEt	Br	H	H	Tet	COOH
84	OEt	CF3	H	H	Tet	COOH
85	OEt	H	Me	H	Tet	COOH
86	OEt	H	OMe	H	Tet	COOH
87	OEt	H	NHMe	H	Tet	COOH
88	OEt	H	F	H	Tet	COOH
89	OEt	H	Cl	H	Tet	COOH
90	OEt	HJ	Br	U	Tet	COOH
91	OEt	H	CF3	H	Tet	COOH
92	OEt	H	H	Me	Tet	COOH
93	OEt	H	H	OMe	Tet	COOH
94	OEt	H	H	NHMe	Tet	COOH
95	OEt	H	H	F	Tet	COOH
96	OEt	H	H	Cl	Tet	COOH
97	OEt	H	H	Br	Tet	COOH
98	OEt	H	H	CF3	Tet	COOH
99	OEt	Me	H	H	COOH	COOH
100	OEt	H	Me	H	COOH	COOH
101	OEt	H	H	Me	COOH	COOH
132	OEt	H	H	H	COOH	COOH
103	OEt	Cl	H	H	COOH	COOH
104	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
105	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
106	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
107	NHMe	H	Me	H	Tet	COOH
108	OMe	H	H	Me	Tet	COOH
109	OPr	H	H	H	Tet	COOH
110	SMe	Me	H	H	Tet	COOH
iii	OMe	H	H	H	Tet	Tet
112	OEt	H	H	H	Tet	Tet
113	OEt	Me	H	H	Tet	Tet
114	OEt	H	61fenzleb	Tet	COOH
115	OEt	6Τ’ι:ζζ1ιζ	H	Tet	COOH
116	OEt	H	H	H	Tet	COOC^OCO-cyklo-Pr
117	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sea-Bu
118	OEt	H	H	H	Tet	COOC^OCO-ż-Bu
119	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-czaiO1Bu
120	OEt	H	H	H	Tet	COOC^O^-n-Fen
121	OEt	H	H	H	Tet	COOC1 bOCO-i-Pen
122	OEt	H	H	H	Tet	COOC^O^-sec-Pen
123	OEt	H	H	H	Tet	COOC^O^-n-HeK
124	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sec-Hex
125	OEt	H	H	H	Tet	COOC^OCO-n-Hep
126	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCOCH2Ph
127	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCOEt
1 20 Ιζ,υ	OEt	H	H	K	Tet	^OCH^e^-OTO-n-Pr
129	OEt	H	H	H	Tet	COOC^MegOCO-i-Pr
130	OEt	H	H	H	Tet	COOCH^^^-cyklo-Pr
131	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-ż1Bu
132	OEt	H	H	H	Tet	COOCHCMegOCO-i-Bu
133	OEt	H	H	H	Tet	COOC^Mei-OCO-sec-Bu
134	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-tert-Bu
135	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-azalo-Bu
136	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)1OCO-ż-Peż
137	OEt	H	H	H	Tet	COOC^MeFOCO-i-Pen
138	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sea-Peż

168 958

1	2	3	4	-	6	7
139	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)7OCO-cskio-Pee
140	OEt	H	H	H	Tet	COOCH1Me)-OCO-e)Htx
141	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Hex
142	OEt	H	H	H	Tet	COOCH^-epOGO-sec-HeN
143	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO)CykiO)Htx
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Mt)7OCO-e-Hep
145	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Et^OCO-e)Pt
146	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Pt)-OCO-e)Bb
147	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(iPt)-OCO)e)Pt
148	OEt	H	H	H	Tet	COOCH1Me)-OCO-Ome
149	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-e)Pr
1-0	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-i)Bb
1-1	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O)StC)Bb
1-2	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me))OCO)O-e)Pee
1-3	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-1)Pee
1-4	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)7OCO-csklO)Pee
1--	OEt	H	H	H	Tet	COOCH1Me)-OCO-O)e-Htx
1-6	OEt	H	H	H	Tet	COOCHlMe)-OCO-O-cskiO)Hex
1-7	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cskiO)Htn
1-8	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(OCO-tett-Bb
1-9	OPr	H	H	H	Tet	COOCH(OCO)tert-Bu
160	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO)O-cskio-Htx
161	OPr	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cskio-Hex
162	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH(OCO-tert)Bu
163	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH(OCO-O-csklO)Hex

Ponadto postępując jak opisano wyżej, wytworzono następujące związki:

2-Etoksy-1 -{[2'-( 1 Httetrazoii)o-5)bifeny1i)o-4{meSy)o }benlim)dazo)okarboksylnn-7 cy kk-heksyloksykarbonyloksymetylu (związek nr 164) o t.t. 176- 177°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C32H 32N θϋβ (%)

Obliczono: C 64,42 H 5,41 N 14,09

Stwierdzono: C 64,16 H 5,42 N 13,95

Widmo 1H-NMR (200 MHz:, CDCI3) δ: 1,14-1,86 (13H, m), 4,48-4,58 (3H, m), 5,63 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37-7,44 (2H, m), 7,52-7,64 (3H, m), 8,05- 8,09(1H,m).

Widmo IR (KBr) cm'! 1750, 1730,1550,1480,1430,1280,1235, 1030,1000,995,960,

750.

2-Etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}2-benzimidazolokarboksylan-7 cyklopentoksskarbonyloksymetylu (związek nr 165) o t.t. 142- 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C31H30NeOe(%)

Obliczono: C 63,91 H 5,19 N 14,42

Stwierdzono: C 63,63 H 5,13 N 14,41

Widmo 1 H-NMR (200 MHz,, CDCI3) δ: 1,43 -1,80 (11H, m), 4,52 (2H, q), 4,94-5,00 (1H, m),

5,62 (2H,, ), 5577 62H,, ), 6,88 72H, dd 7,00,2H, d), 7,11( 1H,,), 7 7,7 7 7 ,46 <2H, md 7,55 - 7,62 (3H, m), 8,05-8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1750,1730,1550,1480,1430,1280, 12-40, 1210,1035,1010,1000,960,

750.

2-Etoksy-1-{[2'-(1H-tettazolilo-5)bifenylilo-6]metylo]2-benzimidazolokatboksylan-7 cyklopropylometoksykarbonyloksymetylu (związek nr 166) o t.t. 147 - 148°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C7oH(oN2O2 * 0,1 H2O (%)

Obliczono: C 63,17 H 4,98 N 14,73

Stwierdzono: C 27,00 H 4,70 N 14,52

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCU) δ:0,17 - 0,24 (2H, m), 0,47 - 0,56 (2H, m), 0,93 - 1,09 (1H, m), 1,46 (3H, t), 3,86 (2H, d), 4,46 (2H, q), -,62 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H, t), 7,31-7,40 (2H, m), 7,55-7,20 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) ο^: 1730,1550, 1430,1280, 1240, 1230,1200,1030,1020,

9-0, 750.

168 958 29

2-Etoksy-1-{[2'-(1H-te-razolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarbkksylan-7 izopropoksykarbonyloksymetylu (związek nr 167) o t.t. 142- 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H28N 6O6 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 61,59 H 5,17 N 14,86

Stwierdzono: C 61,82 H 5,17 N 14,69

Widm_O1 H-NMR (200 M^z, CDCb) δ: 1,19 (6H, d), 1,46 (3H, t^;>, 4,49 (2H, q), 4,73 - 4,86 (1H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,86 (2H, d), 6,00 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,35 - 7,41 (2H, m), 7,55 - 7,61 (3H, m), 8,04-8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm^: 1760, 1745, 1550,1480,1460,1430,1280,1240,1210, 1090,1035,1010,

750.

2-Etoksy-(-{[2^,-((H-te-razolilo-5)bifenylilo-4]me-ylo}btnzimidazoltkarboksylan-7 (-(-yklobu-oksykarbonyloksy)it-ylu (związek nr 168) o t.t. 95-97°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C31H 20N 6O3 *0,2 H 2O (%)

Obliczono: C 62,94 H 5,28 N 14,21 Stwierdzono: C 63,18 H 5,29 N 13,89

Widmo 1HNMR (200MHz, CDCb) δ: 1,42-2,29 (UH, m), 4,31-4,54 (2H, m), 4,71-4,86 (1H, m), 5,55 - 5,75 (2H, m), 6,71 (1H, q), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 8,01-8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr)cm-1: 1760, 1730, 1550, 1470, 1430, 1280, 1240, 1070, 1035, 990, 750.

2-Etoksy-1 -{[2'-((H-tetrazoil)o-5)btfenylilo-4]metylo }be nzimidazoookarb o ks yla n-7 1-(3pentoksykarbonyloksy)ttylu (związek nr 169) o t.t. 86 - 88°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C32H34N6O6 · 0,3 H2O (%)

Obliczono: C 63,63 H 5,77 N 13,91

Stwierdzono: C 63,56 H 5,73 N 14,91

Widmo 1H-NMR (200MHz, CDCb) δ, 0,75-0,87 (6H, m), 1,39-1,^1 (10H, m), 4,27-41,57 (3H, m), 5,65 (2H, s), 6,73 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,17-7,21 (1H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,51-7,62 (3H, m), 8,03-8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm‘1 1760, 1730,1550,1480,1460,1430,1390,1350,1280,1240,1070,1035, 990, 900, 750.

Przykładu. Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-1-{[2'-((H-te-razolilo-5)bifenylilo-4]me-ylo}benzimidazolokarboksylowego-,

Roztwór 0,24 g 2-e-oksy-{[2'-( 1 H-tetΓazoll)o-5--btfenylilo-4]metyto}benzimidazo)okarboksylanu-7 etylu i 1,5 ml 1n NaOH w 4 ml etanolu mieszano w 80°C przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość wyekstrahowano wodą i octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1n HCl do pH 3-4 i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 0,15 g (67%) bezbarwnych kryształów o t.t. 183- 185°C.

Analiza elementarna dla C24H20N 6O3 · 0,5 H 2O (%)

Obliczono: C 64,91 H 4,53 N 18,93

Stwierdzono: C65,04 H4,51 N 18,74.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-db) δ: 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, q), 5,63(2H, s), 6,97 (4H, q), 7,17 (1H, t), 7,47-7,68 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm! 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760.

Przykład III.Wytwarzanie kwasu 2-metylotίo-1-{[2'-(1H-tetrazklilo-4)bifenylilk-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7

Roztwór 0,2 g 2-metylotio-1-{[2'-(1H-tetrazolilOi5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu etylu w 5 ml metanolu zawierającego 1,3 ml 1n NaOH refluksowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono rozcieńczonym HCl, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,17 g (81%) bezbarwnych kryształów o t.t. 223225°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C23H18 N 6O2S · 0,5 C4H8O2 (%)

Obliczono: C61,72H4,56 N 17.^^7

Stwierdzono: C 61,59 H 4,54 N 17,54.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-db)δ: 2,75 (3H,s), 5,76(2H,s), 6,88 (2H, d),7,01 (2H,d), 7,25 (1H, t), 7,47-7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d).

168 958

Widmo IR (KBr) cm! 1710, 1485,1450, 1420, 1370,1345, 1320, 1280, 1245, 1195, 11^<^, 990, 780, 760.

Przykład IV. Wytwarzanie kwasu 2-e-ylotio-1-{[2'-((H-tetaazoiilo-Ο)bifenyiiio-4]metyio}benzimidazoiokaaboksyiowego-7

Roztwór 0,35 g2-e-ylotio-1-{[2^,-(1H-te-razolilo-5)-bifenylilo-4]me-ylo}benzimidazolokaaboksylanu-7 etylu w 7 ml metanolu zawierającego 2,2 ml 1n NaOH refluksowano przez 2 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Wodną pozostałość zakwaszono 1 n HCl do pH 3-4, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 0,21 g (64%) bezbarwnych kryształów o t.t. 209-210°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H 2N 6O2 S (%)

Obliczono: C 63,14 H 4,42 N 18,41

Stwierdzono: C 62,89 H 4,35 N 18,15.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dU) δ: 1,39 (^^^, t), 3,36 (2H, q), 5,76 (2H, s), d),

7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,45-7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KB^cm^: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180, 1145, 755, 740.

PazskładV. Wytwarzanie kwasu 2-paopylotio-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-Ο)bifenylilo-4]me-ylo}benzimidazolokarboksylowego-7

Roztwór 0,25 g2-paopylotio-1-{[2^,-(1H-tetrazolilo-Ο)bifenylilo-4]me-ylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu w 5 ml etanolu zawierającego 1,5 ml 1n NaOH refluksowano przez 2 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Wodną pozostałość zakwaszono 1nHCl do pH 3-4, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,21 g (92%) bezbarwnych kryształów o t.t. 222 - 223°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H 22N 6O2S (%)

Obliczono: C83,9Ο H4,51 N 17,90

Stwierdzono: C 63,78 H 4,85 N 17,59.

Widmo 1 H-NMR (200MHz, DMSO^)δ: 0,99 (3H, t), 1,67-1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, 7,6077,70 ^H, mk 1,22 (1H, d<^).

Widmo IR (KBr) cmX 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740.

Przykład VI. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-1-{[2'-(1H-te-aazolilo-Ο)bifenylilo-4]me-ylo}benzimidazolokaaboksslowego-7

Do roztworu 0,22 g 2-metoksy-1-{[2'-(1H-tetaazolilo-Ο)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokaabokssianu-7 metylu w 10 ml metanolu dodano 1,5 ml 1n NaOH i mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a do pozostałości dodano wody i mieszaninę zakwaszono 1 n HCl do uzyskania pH 3-4.

Powstałe kryształy poddano rekrystalizacji z metanolu/chloroformu i otrzymano 0,17 g bezbarwnych igieł o t.t. 208 - 209°C.

Analiza elementarna dla C25H18N 6O3 0,7 H2O (%)

Obliczono: C 62,92 H 4,45 N 19,14

Stwierdzono: C 62,81 H 4,08 N 19,19.

Widmo 1I INMR (200 MHz, δ: 4,15 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d),

7,18 (1H, t), 7,46-7,70 (6H, m).

Przykład VII. Wytwarzanie kwasu 2-etyloamino-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenyiilo-4]me-ylo}benzimidazolokarboksylowego-7

Do roztworu 0,52 g 2-etyloamino-1-{[2^,-(1H-tetrazolilo-Ο)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokaaboksslanu-7 etylu w 5 ml etanolu dodano 4 ml 1n NaOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a wodną pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH 4-5. Powstałe kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu/chloroformu. Otrzymano 0,3 g (63,4%) bezbarwnych kryształów o t.t. 240 - 242°C.

Analiza elementarna dla C24H21N 7O2 · 1,1 H 2O (%)

Obliczono: C 62,76 H 5,09 N 21,35

Stwierdzono: C 62,65 H 5,15 N 21,23

168 958

Widmo¹ H-NMR (^^00 MHz,, DMSO-d^) δ: 1,20 (3H, l^j), 3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,99 (2H, d), Ί,10 (1H, t), Ί^ (1H, d), 6,447Ί,78 (5H, m).

Przykład V111. Wytwarzanie kwasu 2-propyloamino-l7{[2'-(1H7tetrazolilo-°)bifenylilo-4]7 iiiVLy tu juvu£imiu<u,uiuA.ai uursd jikw w t

W podobny sposób jak w przykładzie V11 otrzymano z wydajnością 03% tytułowy związek o t.t. 2447 446°C.

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C64,92 H5,23 N 21,20

Stwierdzono: C 74,09 H N 21,08.

Przykład 1X. Wytwarzanie 27propoksybenzimi7azoiu

Do roztworu 2g o-fenylenodwuaminy w 5 ml ortowęglanu propylu dodano 1,1 ml kwasu octowego i roztwór mieszano w 80°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu, roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCC^ i wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Zatężoną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/benzenu otrzymano 1,°4g (4Ί%) bezbarwnych kryształów o t.t. 163- 164°C.

Przykład X. Wytwarzanie 2-propoksy-1-{[2'-(1H7tetrazolilo7°)bifenylilo-4]metyio}benzimidazolu

Do roztworu 0,Ί1 g 2-propoksybenzimidazoilu w 10 ml DMF, w trakcie mieszania i chłodzenia lodem, dodano 0,24 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Po dodaniu 2,3 g N-trójfenylometylo757[27(4-bromometylo-bifenylilo)]tetrazolu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml metanolu i po dodaniu 15 ml 1n HCl mieszano roztwór w 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano za pomocą 1n NaOH i poddano wytrząsaniu. Warstwę wodną zakwaszono ln HCl do uzyskania pH 3 - 4 i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu/metanolu otrzymano 0,58 g (35%) bezbarwnych kryształów o t.t. ΠΊ - (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H22N 6O (%)

Obliczono: C Ί0,23 H 5,40 N 20,46 Stwierdzono: C 65,93 H 5,43 N 40,42

Widmo iH-NMR (200MHz, DMlSOwU)δ: 0,95 (3H, t), ΤΊ,-1,88 (2H, m), 4,46 (2H, 5,23 (2H, s), Ί^-Ί), (4H, m), Ί,20 (2H, d), Ί^Ό^ (2H, m), 7,48-Ί,70 (4H, m).

Widmo 1R (KBr) cm^: 1540, ^,, 1485, 1485, 14Ί5, 1425, 1385, 1285, mC, 1040, 980, Ί—,

Ί45.

Przykład X1. Wytwarzanie 27(4'-cyjanobifenylilometyloamino)-7-nitrobenzoesanu metylu.

Mieszaninę 5 g 2-(4'-cyjanobifenylilometyloamino)-37nitrobenzoesanu etylu i 1,72 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) w 50 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość wlano do 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym zatężono do sucha i uzyskano kryształy.

Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 3,98 g (83%) jasnożółtych kryształów o t.t. 106- 108°C.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCF) δ: 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, br i^j>, 4,23 (2H, s), 6,40 (1H, br s), 6,88-6,91 (2H, m), Ί^-Ί,— (ΊΗ, m), (1H, dt, J=1 ,2, Ί,Ί Hz), Ί,ΊΊ (1H, dd, J = 1, 4,8

OHz).

Widmo 1R (KBr) cm^: 3410, 37°0, 222°, 1485, ΚΊ,, 1290, 1200, 780, Ί60.

Przykład X11. Gdy związki o wzorze 1 stosuje się jako środki lecznicze w leczeniu chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, choroby serca, udary, choroby nerek itp., to można je stosować w postaci następujących preparatów.

168 958

A. Kapsułki
(1)	Kwas 2-etoksy-1 -{[2--( 1 HttetrazoiHo,)-- bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarbo- ksyiowy-,	1 A____ 1A Ulg
(2)	Laktoza	90 mg
(3)	Celuloza drobnokrystaliczna	70 mg
(4)	Stearynian magnezowy	10 mg
	Masa jednej kapsułki wynosi	180 mg
	Składniki (1), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się

resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki

(1)	B. Tabletki żelatynowe Kwas 2-etoksy-1{[2--11 H-tterazolilo66)- Ufenylilo^metylojbenzimidazolokarbo- ksylowy-7	10 mg
(2)	Laktoza	35 mg
(3)	Skrobia kukurydziana	150 mg
(4)	Celuloza drobnokrystaliczna	30 mg
(5)	Stearynian magnezowy	5 mg

Masa jednej kapsułki wynosi 230 mg

Składniki (1), (2), (3) 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.

(1)	C. Preparaty do wstrzykiwania Sól dwusodowa-kwasu {[2--( 1 H-tttrazolilo65)-bifenylilo-lJ6 metylojbenzimidazolokarboksylowego-,	10 mg
(2)	Inozyt	100 mg
(3)	Alkohol benzylowy	20 mg

Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości 130 mg

Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.

(1)	D. Kapsułki 2-Etoksy-1-{[2-6l1 H-tetrazolilo-,)biftnylilo64]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu	10 mg
(2)	Laktoza	90 mg
(3)	Celuloza drobnokrystaliczna	70 mg
(5)	Stearynian magnezowy	10 mg

Masa jednej kapsułki wynosi 180 mg

Składniki (1), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki żelatynowe.

(1)	E. Tabletki 2-Etoksy-1{[2'-( 1 H-tetrazo^o-,)Mfenylilo^metylojbenzimidazolokarboksylan-7 1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu	10 mg
(2)	Laktoza	35 mg
(3)	Skrobia kukurydziana	150 mg
(4)	Celuloza drobnokrystaliczna	30 mg
(5)	Stearynian magnezowy Masa jednej tabletki wynosi	5 mg 230 mg

168 958 33

Składniki (1), (2), (3) 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.

F. Preparaty do wstrzykiwania
(1)	Sól dwusodowa kwasu 2-etoksy-1{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7	10 mg
(2)	Inozyt	100 mg
(3)	Alkohol benzylowy	20 mg
	Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości	130 mg
	Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w

ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.

Wzór 1¹

Wzór 1s

_RP

Wiń «A>^Br< Mg (or^CH0_-if¥^H’^N<H> —OMe ^-^OMe

CHO_ i.nh₂oh.hci CN

2.AC9O r>i2 /F7, -—-Ε» \λ_λ

R .12

Związek ⁰ c .

wzorze 5a

Wzór 6 wzór 7

Schemat 5

R² r2

ΧΗ2Ο-Χ-Ο — NC-CH

Wzór 5b

Schemat 6

Or

Ό

C >>

tn

D

Cl o

‘c

Ol •N

Or

2Θ

168 958

168 958

DDSC mW/minutę

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 6,00 zł

Claims (63)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R¹ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, R² oznacza karboksyl, tetrazolil, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub Ci-4-alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, X oznacza wiązanie bęzpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, ugrupowanie karbonamidu lub atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0,1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R¹, A i Y mają wyżej podane znaczenie lub jego sól, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R² X i n mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R² lub R oznacza grupę estrową w związek o wzorze 1 w którym R² lub R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, lub aryloalkil, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub cykloalkil, ewentualnie podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub Ci-4-alkoksyl, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza Ci-s-alkil lub C2-s-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub Ci-4-alkoksylem, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub C-i-4-alkoksylem, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza aryl stanowiący fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C1-4alkoksylem lub Ci-₄-alkilem, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
9. 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza aryloalkil stanowiący fenylo-Ci-4-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, Ci-4-alkoksylem łub Ci-4-alkilem, a R, A i Y mają wyżej podane znaczenie.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R² oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem, lub acylem, karboksyl ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub ugrupowanie trójflurometanosulfonamidu, a X, n i Z mają wyżej podane znaczenie.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R² oznacza tetrazolil, a X, n i Z mają wyżej podane znaczenie.

    168 958
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a R\ A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a R¹, A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, C1-6-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, Ci- 6alkoksylem, grupą C1-6-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenyłem w rodniku alkilowym, albo grupę o wzorze -COH(R⁷)COOR⁸, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla lub cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, a R⁸ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1- 6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, C1-3-alkil podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, C2-3-alkenyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla, C1- 3-alkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 -7 atomach węgla, C2-3alkenyloksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla, albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a R\ A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, C1- 6-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, C1-6-alkoksylem lub ewentualnie podstawionym dioksolenyłem w rodniku alkilowym, C2-3-alkenyloksyl ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym arylem w rodniku alkenylowym lub grupę o wzorze -COH(R⁷)COOR8, w którym R⁷ oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1-6-alkil, a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6-alkil, C5-7-cykloalkil, C1- 3-alkil podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C5-7-cykloalkilem, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony C1- 6-alkoksyl, C5-7-cykloalkoksyl, Ci- 3alkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub Cs-7-cykloalkilem albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a R\ A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza karboksyl ewentualnie w postaci soli lub anionu, a R\ A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-OCH(R7)COOR8, w którym R7 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1- 6-alkil, a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6-alkil, C5-7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony fenyl, prosty lub rozgałęziony C1- 6-alkoksyl lub C5-7-cykloalkoksyl, a R\ A i

    Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R2 oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym alkilem lub acylem, albo ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a R\ A i

    Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie zawierający oprócz grupy R dodatkowy podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę o wzorze -W-R¹³, w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo grupę karbonylową, a R¹3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil, grupę o wzorze -(CH2)p-C0--D, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a p oznacza 0 lub 1, tetrazolil ewentualnie zabezpieczony niższym alkilem lub acylem, oraz ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a R, R' i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.

    168 958
20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony tylko grupą R, przy czym R, R¹ i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.

    2ł. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym X oznacza wiązanie chemiczne, C-i-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, albo grupę -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -SCH₂ lub -CH = CH-, a Z, n, R² i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
21. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową, a Z, n, R² i X mają znaczenie podane podane w zastrz. 1.
22. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0,1 lub 2, albo grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony Ci-4-alkil, a A, R i R¹ mają znaczenie podane w zastrz. 1.
23. 24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym Y-R¹ oznacza grupę o wzorze -N(R⁴)-R¹, w którym R¹ i R⁴ wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień heterocykliczny, a A i R mają znaczenie podane w zastrz. 1.
24. 25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza -Ci~5-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4alkoksylem, R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, grupę aminową, N-Ci-4-alkiloaminową, N,N-dwu-Ci-4-alkiloaminową lub Ci-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, Ci-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem lub l-Ci-6-alkoksykarbonyloksylem w rodniku alkilowym albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym Ci-4-alkilem lub acylem, pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, atomem chlorowca, Ci-4-alkilem, Ci-4-alkoksylem, grupą nitrową lub grupą o wzorze -CO-D^a, w którym D^a oznacza hydroksyl lub C-ι-2-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, Ci-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem lub l-Ci-6-alkoksykarbonyloksylem w rodniku alkilowym albo grupę aminową ewentualnie podstawioną Ci-4-alkilem, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze N(R⁴), w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub Ci -4-alkil poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym R² oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym Ci-4-alkilem lub acylem albo karboksyl ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym Ch-4-alkilem, X oznacza wiązanie bezpośrednie, Z oznacza atom chlorowca a n jest 1.
25. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R¹ oznacza Ci-5-alkil, a R, A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 25.
26. 27. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D^a, w którym D^a oznacza hydroksyl lub Ci-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, Ci-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem lub l-Ci-6-alkoksykarbonyloksylem w rodniku alkilowym albo tetrazolil, ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym Ci-4-alkilem lub C₂-5-alkanoilem, a R', A i Y mają znaczenie podane w zastrz. 25.
27. 28. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R² oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony Ci-4-alkilem, Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkilem, trójfenylometylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem, C2-s-alkanoilem lub benzoilem, albo karboksyl ewentualnie zabezpieczony C-i-4-alkilem, C-i-4-alkoksy-Ci-4-alkilem, trójfenylometylem, p-metoksybenzylem lub p-nitrobenzylem, a X, Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 25.
28. 29. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, Ci-4-alkilem lub atomem chlorowca, a R, R¹ i Y mają znaczenie podane w zastrz. 25.
29. 30. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, a R, R¹ i Y mają znaczenie podane w zastrz. 25.
30. 31. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu, a R i R¹ mają znaczenie podane w zastrz. 25.

    168 958
31. 32. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazoli.lo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
32. 33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, . że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etoksy-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-etoksybenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
33. 34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propoksy-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-propoksybenzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
34. 35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-propoksyl-{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenyliio-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-propoksybenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometyk)bifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
35. 36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metylotio-1{[2'( 1 Httctra/Oilkt-Sbbifenyiio-Mmiety.lojbenzimidazoookarboksylanu-? etylu 2-mcy^O)iKk^^i^;-imidazolokarboksylan-7 tylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    etylu poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
36. 37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etylotio-1{[2'( 1 H-tetrazoil)o-5)bifenyil)o-4]meSy)o}benzimidazo)okarboksylanu-7 etylu 2-eΐy)oi)obenzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z 2-(iH-tetra/.))iik)-5)-4'-chk>towcometyk)bifees'iem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
37. 38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propylotio-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenslilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-propylotiobenzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
38. 39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-metylotio1-{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo)benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-metylotiobenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
39. 40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etylotio-1{[2'( 1 Httetrazohk)-5)bieenyil)o-4]meSy)o }benzimidazo)okarboksylowego-7 kwas S-etyooiiobenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(1 H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
40. 41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-propylotio1-{[2’(1H-tetrazolilo-5)bifenslilo-4]metylo}benzimidazolokaΓboksslowego-7 kwas 2-propylotiobenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylo bifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
41. 42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 metylu poddaje się reakcji z 2-(iH-tt:ttazolik)-5)-4'-c.hiotΌwcometyk)bii'enyiem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
42. 43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1-{[2'(lH-tetrazolίlo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanb-7 etylu 2-etylo

    168 958 aminobenzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
43. 44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propyloamino-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-propyloaminobenzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
44. 45. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo)benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 piwaloiloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
45. 46. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metoksy-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu 2-metoksybenzimidazolokarboksylan-7 metylu poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
46. 47. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-metoksy-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-metoksybenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
47. 48. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etyloamino-1-{[2'( 1 H-tetrazolilo-5)bitcnylilo-4]metylo jbenzimidazolokarboksy lowego-7 kwas 2etyloaminobenzimidazolowokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
48. 49. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2propyloamino-1-{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-propyloaminobenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
49. 50. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy- 1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylanu-7 (5-metylo-2-keto-1,3-dioksołenylo-4)metylu 2-etoksy-benzimidazolokarboksylan-7 (5-metylo-3-keto-1,3-dioksolenylo-4)metylu poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
50. 51. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy- 1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 acetoksymetylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 acetoksymetylu poddaje się reakcji z 2-(lH^^t^etrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
51. 52. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 propionyloksymetylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 propionyloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
52. 53. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy- 1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 butyryloksymetylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 butyryloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4'chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    168 958

    Ί
53. 54. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo 'Jbenzimidazoiokarboksylanu-Ί izobutyryloksymetylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan izobutyryloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'itylobifenyiem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
54. 55. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1HtetrazoHlo-5)bifenylilo-4]metylo jbenzimidazolokarboksylanu-Ί 1 -(etoksykarbonyloksy)etylu 2etoksybenzimidazolokarboksylan^ 1-(etoksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z 2-(1Htetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
55. 56. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo jbenzimidazolokarboksylanu-Ί 1 -acetoksymetylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan^ 1-acetoksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazoHlo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    5Ί. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo jbenzimidazolokarboksylanu-Ί 1 -(izopropoksykarbonyloksy)etylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan© l-(izopropoksykarboksy)etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
56. 58. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazoiiio-5)bifenyiiio-4]metyio}bcnzimidazoiokarboksylanu-Ί cykloheksylokarbonyloksymetylu 2-etoksybenzimidazoiokarboksylan-Ί cykloheksylokarbonyloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chiorowcometyiobifenyiem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
57. 59. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazoliio-5)bifenyiiio-4]metylo}benzimida/olokarboksyianu-Ί benzoiloksymetylu 2-etoksybenzimida/olokarboksylan-7 benzoiloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazoiilo-5)-4'-chiorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
58. 60. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'( 1Htetrazoiilo-5)bifenyliio-4]metoksy}ben/imidazolokarboksylanu-Ί (E)-cynamoiloksymetylu 2-etoksybenzimidazoiokarboksyian-Ί (Ej-cynamoiloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazohlo-5)4'-chlorowcometylobifenyiem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
59. 61. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazoiiio-5)bifenyliio-4]metoksyjbenzimidazolokarboksylanu-Ί cyklopentylokarbonyloksymetylu

    2-etoksybenzimidazoiokarboksylan-Ί cykiopentylokarbonyloksymetyi poddaje się reakcji z 2(lH-tetrazolilo-5)-4'-chiorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
60. 62. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1{[2'(1H-tetrazolilo-5)bifenyliio-4]metyiojben/imidazolokarboksylanu-7piwaioiloksymetylu2-etyloaminobenzimidazolokarboksylan-Ί piwaloiloksymetylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazoiiio-5)4'-chlorowcometylobifenyiem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
61. 63. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1{[2'(1H-tetrazoliio-5)bifenylilo-4]metyio}benzimidazoiokarboksyianu-Ί 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 2-etyloammobenzimidazolok:arboksyian-Ί 1 -(cykloheksyioksykarbonyloksy)etyiu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazolilo-5)-4'-chlorowcometylobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
62. 64. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wprzypadku wytwarzania 2-etoksy-1-{[2'(1Htetrazoliio-5)bifenyliio-4]metylo}ben/imidazoiokarboksylanu-Ί i-(cykioheksyit^ksykarbonyϊoksy)etylu 2-etoksybenzimidazolokarboksyian-Ί 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z 2-(1H-tetrazoliio-5)-4'-chiorowcometyiobifenylem, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    168 958
63. 65. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania trwałych kryształów 2-etoksy-l-{[2'(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z 2-(lH-tetrazolilo-5)-4^,-chlorowcometylobifenylcm, a następnie otrzymany produkt przekształca się w jego trwałe kryształy i ewentualnie przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.