PL170324B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych b en zim i da- zolu o ogólnym wzorze 1z, w którym pierscien A stanow i pierscien benzenow y podstaw iony grupa o wzorze C O O R 6, w którym R6 oznacza ewentualnie podstaw iona grupe alkilow a i ew entualnie jeszcze dodatkow o podsta- wiony, R 1 oznacza atom w odoru lub ewentualnie po d - staw iona grupe w eglow odorow a, R2 oznacza grupe kar- boksylow a, tetrazolilow a, ugrupow anie tró jfluoro- m etanosulfonam idu, ugrupow anie kwasu fosforowego, ugrupow anie kwasu sulfonowego, grupe cyjanowa lub grupe C 1 - 4-alkoksykarbonylow a, ew entualnie zabezpie- czona ew entualnie podstaw iona nizsza grupa alkilowa lub acylow a, X oznacza wiazanie bezposrednie lub m ostek dlugosci co najwyzej dw óch atom ów miedzy grupa fenylenowa a grupa fenylowa, R6 oznacza ewen- tualnie podstaw iona grupe alkilow a, Y oznacza atom tlenu, grupe o wzorze -S(0)m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, lub grupe o wzorze -N (R 4)-, w którym R4 oznacza atom w odoru lub ew entualnie podstaw iona grupe alki- lowa, a n oznacza 1 lub 2, a takze farm akologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1k, w którym R1 ,R 2 ,A ,n ,X i Y m aja wyzej podane znaczenie lub ew entualnie jego sól, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze R6Z, w którym R6 m a wyzej podane znaczenie, a Z ozna- cza atom chlorow ca i ew entualnie w otrzym anym zw iazku o wzorze 1 z usuw a sie grupe lub grupy zabezpie- czajace, po czym ew entualnie przeprow adza sie otrzy- m any zwiazek o wzorze 1z w jego farm akologicznie dopuszczalna sól Wzór 1z PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o silnym działaniu farmakologicznym, a zwłaszcza o silnym działaniu hipotensyjnym i działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, użytecznych jako środki lecznicze w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroba nadciśnieniowa, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca i podobne), udary, udar mózgowy, zapalenie nerek i podobne.

Układ renina-angiotensyna ma udział w homeostatycznej czynności regulowania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, objętości płynów ustrojowych, równowagi elektrolitów itp. i jest związany z układem wydzielania aldosteronu. Badania nad inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę II (inhibitorami ACE) (który to enzym wytwarza angiotensynę II o silnym działaniu zwężającym naczynia) wyjaśniły związek pomiędzy układem renina-angiotensyna i nadciśnieniem. Ponieważ angiotensyna zwęża naczynia krwionośne podnosząc ciśnienie krwi poprzez receptory angiotensyny II w błonie komórkowej, antagoniści angiotensyny II, podobnie jak inhibitory ACE, byliby użyteczni w leczeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną.

Doniesiono, ze różne analogi angiotensyny II, takie jak saralazyna, [Sa?, Ile^a]A II, itp., mają silne działanie antagonistów angiotensyny II.

Wiadomo jednak, że gdy peptydowi antagoniści podawani są pozajelitowo, ich działanie nie jest przedłuzone, a gdy podawani są doustnie, to są oni nieskuteczni [M.A. Ondetti i D. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)].

Byłoby wysoce pożądane uzyskanie nie peptydowego antagonisty angiotensyny II, nie mającego takich wad. W wyniku najwcześniejszych badań w tej dziedzinie otrzymano pochodne

170 324 imidazolu mające działanie antagonistów angiotensyny II, ujawnione w opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982 i 157 768 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4 355 040 i 4 340 598.

Później lepsze pochodne imidazolu ujawniono w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0253 310, 0291969 i 0 324377 oraz opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 23868/1988 i 117876/1989. Następnie w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 032384 i opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr 287071/1989 ujawniono pochodne pirolu, pirazolu i triazolu, będące antagonistami angiotensyny II.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 880 804 ujawniono pochodne benzimidazolu o działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II, aktwyne in vivo po dożylnym podaniu szczurom z nadciśnieniem nerkowym. Przykładami takich pochodnych benzimidazolu są związki o ogólnym wzorze 2, w którym podstawnikami np. w pozycji 5 i/lub 6 są hydroksymetyl, metoksyl, formyl, atom chloru lub karboksyl. Jakkolwiek większość spośród tych przykładowych związków jest nieaktywna po podaniu doustnym (w dawce 100 mg/kg lub mniejszej). Uważa się jednak, że aktywność tych ujawnionych związków jest niewystarczająca w zastosowaniu klinicznym.

Obecnie otrzymano nowe pochodne benzimidazolu o silnym działaniu hipotensyjnym i silnym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, stanowiące cenne środki lecznicze w zastosowaniu klinicznym.

Przyjęto, że związki przejawiające czynność regulowania układu renina-angiotensyna, klinicznie uzyteczne w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroby związane z nadciśnieniem, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, itp., powinny mieć silne działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II oraz wywierać silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II po podaniu doustnym. Przyjąwszy takie założenie przeprowadzono szerokie badania, w wyniku których otrzymano nowe 2-podstawionę pochodne benzimidazolu o silnym działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II oraz silnym i długotrwałym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II i działaniu hipotensyjnym po podaniu doustnym.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1z, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą o wzorze COOR⁶, w którym R⁶ oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R¹ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, R² oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub grupę C14-alk.oksyka.rbonylową, ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości, co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową, a grupą fenylową, R6 oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0,1 lub 2, lub grupę o wzorze - N(R⁴)-, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, polega na tym, ze związek o ogólnym wzorze 1k, w którym R¹, R , A, n, X i Y mają wyżej podane znaczenie lub ewentualnie jego sól, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R6 Z, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze 1z usuwa się grupę lub grupy zabezpieczające, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1z w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.

Grupą węglowodorową R1 jest np. alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym korzystne są alkil, alkenyl i cykloalkil.

Alkil stanowi niższy alkil mający 1 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp.

Alkenyl jest to niższy alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.

Alkinyl jest to niższy alkinyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-oktynyl itp.

Cykloalkil jest to niższy cykloalkil mający 3 do około 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl itp.

170 324

Powyzsze grupy stanowiące podstawnik R¹, to jest alkil, alkenyl, alkinyl i cykloalkil, mogą być podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, metyloaminową itp.), atomem chlorowca, C1-4-alkoksylem itp.

Aryl jako R1 obejmuje np. fenyl, przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C1-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.), C1-4-alkilem (np. metylem, etylem itp.) i podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego.

Aryloalkil jako R1 obejmuje np. fenylo-C1-4-alkil, taki jak benzyl, fenyloetyl itp., przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C1-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.), C1-4-alkilem (np. metylem, etylem itp.) lub podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzoesowego.

Wśród wyżej wymienionych grup R1 korzystne są ewentualnie podstawione alkil i alkenyl (np. C-i-5-alkil i C2-5-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem.

R2 oznacza karboksyl, tetrazolil, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu (-NHSO2CF3), ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupa cyjanowa, C1-4alkoksykarbonyl. Grupy te mogą być zabezpieczone np. ewentualnie podstawionym niższym alkilem (np. niższym C-i^-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzylem itp.).

Wśród wyżej wymienionych grup R2 korzystne są grupa tetrazolilowa ewentualnie zabezpieczona ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, grupa karboksylowa ewentualnie zabezpieczona niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu.

Zestryfikowanymi grupami karboksylowymi są grupy o wzorze COOR⁶, w którym R⁶ oznacza alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, N-C1-4-alkiIoaminową, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminową itp.), atomem chlorowca, C1-6alkoksylem, grupą C1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2keto-1,3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -CH(R⁷)OCOR⁸, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), a R⁸ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1- 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl, mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), Ci-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), Ci-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, allil, izopropenyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1- 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C1-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-3alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.).

Pierścień benzenowy A oprócz grupy COOR6może zawierać dodatkowe podstawniki, takie jak atom chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupa nitrowa, cajanowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa (np. aminowa, N-C1-4-alkiloaminowa, taka jak metyloaminowa i etyloaminowa, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminowa, taka jak dwumetyloaminowa i dwetyloaminowa, N-aryloaminowa, taka jak fenyloaminowa i naftyloaminowa, N-aryloalkiloaminowa, taka jak benzyloaminowa i naftylometyloaminowa oraz alicykliloaminowa, taka jak morfolinowa, pipery8

170 324 dynowa, piperazynowa i Ń-fenylopiperazynowa), grupy o wzorze -W-R , w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo karbonyl, a R1³ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil [np. C-1-4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem]; grupy o wzorze -(CH2)p-COD, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. aminową, Ń-C1-4-alkiloaminową, Ń,Ń-dwu-C1-4-alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C1-4-alkoksyl ewentualnie pdostawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C1-4-alkoksylem, grupą C1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R⁹)OCOR1^q, w którym R⁹ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.) lub cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp.), a R^{1 0} oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C1-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C2-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, alkil, izopropenyl itp.) podstawiony arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, nbutoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C1-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)], a p oznacza 0 lub 1; tetrazolil ewentualnie zabezpieczony np. ewentualnie podstawionym alkilem (np. C1-4-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym aryloametylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzoilem itp.), ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosfonowego, kwasu sulfonowego itp.

Jeden lub dwa spośród tych podstawników może znajdować się w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Gdy w pozycjach 4 i 5 lub 5 i 6 pierścienia znajdują się dwa podstawniki, to mogą one wspólnie tworzyć pierścień (np. benzenowy itp.), przy czym taki pierścień może być podstawiony takimi samymi podstawnikami jak pierścień A.

X wskazuje, że grupa fenylenowa jest związana z grupą fenylową bezpośrednio lub poprzez mostek o łańcuchu długości co najwyżej 2 atomów. Może to być dowolny mostek, o ile ma on dwuwartościowy łańcuch, przy czym liczba atomów tworzących łańcuch prosty wynosi 1 lub 2, a może on mieć łańcuch boczny. Przykładami takich mostków jest C1-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, grupa - ŃH-, -COŃH-, -O- CH2-, -S-CH2, -CH = CH itp. Najkorzystniej X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą, fenylową.

Y wskazuje, że R1 jest związany poprzez heteroatom z ugrupowaniem benzimidazolu w pozycji 2. Przykładami Y jest atom tlenu, grupa o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0,1 lub 2, grupa o wzorze -Ń(R⁴), w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony C1-4alkil, itp., korzystnie atom tlenu lub siarki albo grupę -ŃH-, korzystniej atom tlenu lub siarki, a zwłaszcza atom tlenu. R1 1 R4 mogą wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzyć pierścień heterocykliczny (np. piperydynowy, morfolinowy itp.).

Gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dwóch tautomerów.

170 324 9

Gdy związki o wzorze 1z mają kilka asymetrycznych atomów węgla, to mogą one istnieć w postaci kilku stereoizomerów.

Zakresem wynalazku objęte są mieszaniny izomerów oraz poszczególne stereoizomery. Uważa się, ze obejmuje on izomery geometryczne, izomery rotacyjne, enancjomery, racematy i diastereoizomery.

Wśród związków o wzorze 1z korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1', w którym R1^a oznacza C-5-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem (między innymi C2-3-alkil), R^b oznacza grupę o wzorze -CO-D^1a, w którym D^1a oznacza hydroksyl, grupę aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminową lub C1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, C1-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1-C1-6alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarbonyloksylem itp.) w rodniku alkilowym albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym C1-4-alkilem lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, benzoilem itp.), R^2a oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym C1-4-alkilem (np. metylem, trójfenylometylem (tritylem), metoksynaftylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, benzoilem itp.) albo karboksyl ewentualnie zabezpieczony C1-4-alkilem (np. metylem, trójfenylometylem, metoksymetylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.), R¹1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alk.il, C1-4alkoksyl, grupę nitrową lub grupę o wzorze -C0-D⁸, w którym Da oznacza hydroksyl lub C1-2alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, Ci-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1-C1-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarboksylem itp.) w rodniku alkilowym lub grupą aminową ewentualnie podstawioną Ci-4-alkilem (między innymi atom wodoru, Ci-4-alkil, lub atom chlorowca, korzystniej atom wodoru), a γα oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -N(R4a), w którym R4a oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Związki o wzorze 1, czyli związki wyjściowe można wytwarzać jak zilustrowano na schematach 1 - 14, na których poszczególne symbole Ri, r2, R⁶, RP, A, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, przy czym Z na schemacie 1 oznacza atom chlorowca, R⁵ na schemacie 3 oznacza ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, a R⁶ na schemacie 14 oznacza C1-6-alkil ewentualnie podstawiony C2-6-alkanoiloksylem, 1-C1-6-alkoksykarbonyloksylem lub podobnymi podstawnikami wymienionymi w definicji R.

Przykładami grupy karboksylowej, zestryfikowanej grupy karboksylowej lub ugrupowania karbonamidu jako R i R są grupy o wzorze -CD-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, N-Cw-alkiloaminową, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podsta wiony alkoksyl [np. C1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem ewentualnie podstawiony grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C1-6-alkoksylem, grupą C1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R⁷)OCOR⁸, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1- 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neo-pentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl, mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 -7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C1-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyl, pchlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C1-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, allil, izopropenyl itp.) podstawiony ewentualnie podsta wionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl,

170 324 izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C1-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)]. Przykładami grup R zdolnych do tworzenia anionu lub grup dających się w niego przekształcić są np. grupy tetrazolilowe ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym niższym alkilem, takim jak C1-4-alkil i C1-4-alkoksy-C1-4-alkil, lub acylem, takim jak C2-5-alkanoil, oraz podstawiony benzoil, ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosforowego, kwasu sulfonowego itp. Przykładami podstawnika R jest grupa -COOH ewentualnie w postaci soli, -COOCH3, -COOC2H5, -COOtC4Hg, -COOC3H7, piwaloiloksymetoksykarbonyl, l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 5metylo-2-keto-1,3-diok.sobenzylo-4-metoksykarbonyl, acetoksymetoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, n-butyryloksymetoksykarbonyl, izobutyryloksymetoksykarbonyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 1-(acetoksy)etoksykarbonyl, 1-(izobutyryloksy)etoksykarbonyl, cykloheksylokarbonyloksymetoksykarbonyl, benzoiloksymetoksykarbonyl, cynamyloksykarbonyl, cyklopentylokarbonyloksymetoksykarbonyl itp. Takie podstawniki mogą stanowić grupy zdolne do tworzenia anionów (np. -COO'¹, aniony pochodne lub dające się w nie przekształcić itp.) chemicznie względnie w warunkach biologicznych i/lub fizjologicznych (np. in vivo drogą takich reakcji jak utlenianie - redukcja lub hydroliza, katalizowane enzymami in vivo).

Schemat 1 przedstawia reakcję alkilowania związku o wzorze 4 związkiem o wzorze 5 z użyciem środka alkilującego w obecności zasady. Na 1 mol związku o wzorze 4 stosuje się około 1 -3 mole zasady i 1 - 3 mole środka alkilującego. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran, aceton, keton etylowometylowy itp. Przykładami zasad są wodorek sodowy, tbutanolan potasowy, węglan potasowy, węglan sodowy itp. Przykładami środków alkilujących się podstawione halogenki (np. chlorki, bromki, jodki itp.), podstawione sulfoniany (np. ptoluenosulfoniany itp.). Warunki reakcji mogą zmieniać się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji. Korzystnie reakcję prowadzi się stosując chłodzenie lodem do temperatury pokojowej przez 1-10 godzin.

W reakcji alkilowania zwykle otrzymuje się mieszaninę dwóch izomerów, to jest związku o wzorze 1 i o wzorze 1“', w zależności od pozycji atomu azotu, który ma być zalkilowany. Stosunek związku o wzorze 1 do związku o wzorze 1“' w produkcie zmienia się w zależności od stosowanych warunków reakcji i podstawników pierścienia benzimidazolowego, a te dwa związki można łatwo otrzymać jako czyste produkty znanymi metodami wyodrębniania i/lub oczyszczania (np. drogą rekrystalizacji, chromatografii kolumnowej itp.).

Nitrylo-związki o wzorze 1a poddaje się reakcji z różnymi azydkami z wytworzeniem tetrazolilo-związku o wzorze 1b, zgodnie ze schematem 2. Na 1 mol związku o wzorze la stosuje się 1-5 moli azydku. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, toluen, benzen itp. Przykładami azydków są azydek trójalkilocyny (np. azydek trójmetylocyny, azydek trójbutylocyny, azydek trójfenylocyny itp.), amoniak i sole amoniowe itp. W przypadku użycia azydku organocyny, stosuje się 1- 4 mole azydku na 1 mol związku o wzorze 1a, a reakcję prowadzi się w toluenie lub benzenie, ogrzewając mieszaninę do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1-4 dni. Gdy używa się amoniaku lub soli amoniowej, to stosuje się 1 - 5 moli azydku sodowego i chloru amonowego lub trzeciorzędowej aminy (np. trójetyloaminy, trójbutyloaminy itp.) na 1 mol związku o wzorze 1a, a reakcję prowadzi się w dwumetyloformamidzie w około 100 - 120°C przez 1-4 dni. Podczas tej reakcji korzystnie jest dodać odpowiednią ilość azydku sadowego i chlorku amonowego dla ułatwienia przebiegu reakcji. W tym przypadku można zaobserwować polepszenie czasu reakcji i wydajności wskutek dodania azydku w odpowiednich porcjach.

170 324

Ester o wzorze 1c hydrolizuje się w obecności środka alkalicznego do kwasu karboksylowego o wzorze 1d, zgodnie ze schematem 3. Reakcję tę zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu (np. metanolu, etanolu, metylocellosolu itp.), stosując środek alkaliczny w ilości 1-3 moli na 1 mol związku o wzorze 1c. Przykładami takich środków alkalicznych są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy itp. Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 100°C przez 1 -10 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez około 2-5 godzin.

2-Alkoksy-pochodną o wzorze 1e otrzymuje się w reakcji fenylenoduaminy o wzorze 6 z ortomrówczanem alkilu, zgodnie ze schematem 4. Reakcję prowadzi się w obecności kwasu, stosując około 1-3 moli ortomrówczanu alkilu na 1 mol związku o wzorze 6. Przykładami ortoalkilomrówczanów są ortowęglany np. metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu itp. Przy użyciu kwasu octowego lub p-toluenosulfonowego reakcja przebiega szybciej i związek o zamkniętym pierścieniu uzyskuje się z dobrą wydajnością. Jako rozpuszczalnik można stosować węglowodory i etery, lecz zwykle dogodniej jest prowadzić reakcję bez rozpuszczalnika. Reakcję zwykle prowadzi się w około 70 - 100°C przez około 1-5 godzin. W reakcji tej wytwarza się dwualkoksyimino-związek jako związek pośredni, który następnie ulega cyklizacji do 2-alkoksyzwiązku o wzorze 1e w obecności kwasu w układzie reakcyjnym. Można również wyodrębnić związek pośredni i następnie poddać go cyklizacji w obecności kwasu z wytworzeniem 2-alkoksyzwiązku o wzorze 1e.

Fenylenodwuamino-związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z różnymi reagentami z wytworzeniem 2-keto-związku (lub 2-hydroksy-związku o wzorze 1f), zgodnie ze schematem 5. Reakcję tę prowadzi się stosując reagent karbonylujący (np. mocznik, węglan dwuetylowy, bis(imidazolilo1)keton itp.) w ilości około 1-5 moli na 1 mol związku o wzorze 6 oraz zwykle stosując, między innymi, chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu, chloroform itp.), alkohole (np. metanol, etanol itp.) lub amidy (np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp.).

2-Hydroksy-związek o wzorze 1f poddaje się selektywnemu 0-alkilowaniu za pomocą reagentu Meerweina z wytworzeniem 2-alkoksy-związku o wzorze 1g, zgodnie ze schematem 6. Reakcję tę prowadzi się stosując reagent Meerweina w ilości około 1-3 moli na 1 mol związku o wzorze 1f oraz zwykle stosując jako rozpuszczalnik chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu, chloroform itp.) lub etery (np. eter metylowy, eter etylowy itp.). Przykładami reagentów Meerweina są między innymi fluoroboran trójmetylooksoniowy [(CH3)3O⁺BF4^_], fluoroboran trójetyloksomowy [(C'2H5)3O⁺BF₄ |, itp. Korzystnie stosuje się je wytwarzając in situ metodą podaną w literaturze [H. Meerwein, Org. Syn. 46, 113 i 120 (1966)]. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 2-20 godzin.

Fenylenodwuamino-związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z różnymi reagentami w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem 2-merkapto-związku o wzorze 1h, zgodnie ze schematem 7. Na 1 mol fenylenodwuamino-związku o wzorze 6 stosuje się około 1-3 mole środka tiokarbonylującego (np. dwusiarczku węgla, tiomocznika, ksantogenianu potasowego itp.) lub izotiocyjanianu (np. izotiocyjanianu metylu, izotiocyjanianu etylu itp. Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole (np. metanol, etanol itp.), amidy (np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp.) i podobne rozpuszczalniki. Reakcję korzystnie prowadzi się w 'temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 5-20 godzin.

2-Merkapto-związek o wzorze 1h alkiluje się w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem alkilotio-związku o wzorze 1i, zgodnie ze schematem 5. Reakcję prowadzi się stosując na 1 mol związku o wzorze 1 około 1-3 mole zasady i około 1-3 mole środka alkilującego, zwykle w obecności rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, aceton, keton etylowometylowy, etanol, metanol i woda. Jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorek sodowy, t-butanolan potasowy, wodorotlenek potasowy itp. Jako środek alkilujący stosuje się np. halogenek (np. jodek metylu, jodek etylu, jodek propylu, jodek butylu, a także odpowiednie bromki lub chlorki). Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od temperatury osiągniętej podczas chłodzenialodemdotemperaturywrzenia stosowanego rozpuszczalnika,przyczym warunki

170 324 reakcji zmieniają się w zależności od zasady, środka alkilującego i rozpuszczalnika użytych w reakcji.

Fenylenodwuaminę o wzorze 6 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem, a powstały tiomocznik o wzorze 7 poddaje się desulfuryzacji - cyklizacji z wytworzeniem 2-podstawionego amino-związku o wzorze 1j, zgodnie ze schematem 9.

Reakcję prowadzi się stosując około 1-3 mole izotiocyjanianu na 1 mol związku o wzorze 6 zwykle w chlorowcowanych węglowodorach (np. chloroformie, chlorku metylenu itp.), eterach (np. tetrahydrofuranie, dioksanie itp.), węglowodorach aromatycznych (np. benzenie, toluenie itp.), alkoholach (np. metanolu, etanolu itp.), acetonitrylu, dwumetyloformamidzie lub podobnych rozpuszczalnikach.

Reakcję można również prowadzić bez tych rozpuszczalników. Przykładami ’ izotiocyjanianów są izocyjaniany metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu itp. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 50°C przez 10 - 60 godzin. Reakcję desulfuryzacji - cyklizacji można przeprowadzić w sposób opisany poniżej.

Reakcję prowadzi się w chlorowcowanych węglowodorach, stosując około 1-3 mole halogenku metalu (np. HgCk) na mol tiomocznika o wzorze 7, uzyskanego wyżej opisanym sposobem. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 3-10 godzin. Reakcję można też prowadzić stosując około 1-3 mole jodku metylu na 1 mol tiomocznika o wzorze 7 w alkoholu (np. metanolu lub etanolu), korzystnie w temperaturze od pokojowej do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 3-15 godzin.

2-Chlorowco-związek o wzorze 8, łatwo wytworzony ze związku o wzorze 1f, poddaje się reakcji z różnymi reagentami nukleofilowymi z wytworzeniem związku o wzorze 1, zgodnie ze schematem 10. Reakcję można przeprowadzić zgodnie z procedurą opisaną w znanych publikacjach (np. D. Harrison i J. J. Ralph, J. Chem. Soc. 1965, 236). Związek o wzorze 1f poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym (np. tlenochlorkiem fosforu, trójchlorkiem fosforu itp.), a powstały 2-chlorowco-związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z różnymi reagentami nukleofilowymi (np. alkoholami, merkaptanami, aminami itp.) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze 1. Warunki reakcji mogą zmieniać się w zależności od stosowanego reagentu nukleofilowego. W reakcji z alkoholami korzystnie stosuje się alkoholany sodowe (np. metanolan sodowy, etanolan sodowy, propanolan sodowy itp.) uzyskane z alkoholu i sodu metalicznego. Jako rozpuszczalnik można stosować alkohle używane jako reagenty nukleofilowe. Na 1 mol związku o wzorze 8 stosuje się około 2-5 moli alkoholanu.

Korzystnie reakcję zwykle prowadzi się w pobliżu temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 1-3 godziny. W reakcji z aminami stosuje się około 3-10 moli aminy na 1 mol związku o wzorze 8. Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole (np. etanol itp.), ale można stosować nadmiar aminy. Korzystnie reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około temperatury wrzenia rozpuszczalnika do 150°C przez około 1-10 godzin. W reakcji z merkaptanami stosuje się około 2-5 moli merkaptanu na 1 mol związku o wzorze 8. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności około 1-3 moli zasady (np. węglanu sodowego, węglanu potasowego itp.), na 1 mol związku o wzorze 8. Przykładami rozpuszczalników są acetonitryl, alkohole, chlorowcowane węglowodory (np. chloroform, dwuchlorometan itp.), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan itp.) lub amidy (np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp.). Reakcję można korzystnie prowadzić w temperaturze od 50°C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 1-5 godzin.

Związek o wzorze 1h poddaje się reakcji z reagentem utleniającym (np. kwasem mchloronadbenzoesowym itp.), a otrzymany sulfotlenek lub sulfon o wzorze 1h' poddaje się reakcji z różnymi reagentami nukleofilowymi (np. alkoholami, aminami, merkaptanami itp.) z wytworzeniem związku o wzorze 1, zgodnie ze schematem 11. Reakcję utleniania związku o wzorze 1h do sulfotlenku lub sulfonu o wzorze 1h' korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowane węglowodory (np. dwuchlorometan, chloroform, dwuchloroetan itp.), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan itp.) i podobne rozpuszczalniki. Przykładami reagentów utleniających się są nadkwasy organiczne, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy, N-chlorowcosukcynimidy, takie jak N-bromosukcynimid itp. Na ogół reagent utleniający stosuje się w ilości równej

170 324 ilości związku o wzorze 1h lub w niewielkim nadmiarze. Sulfotlenek można wytworzyć z użyciem 1 mola reagentu utleniającego, a sulfon o wzorze 1h' można wytworzyć z użyciem 2 moli tego reagentu. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od temperatury osiągniętej przez chłodzenie lodem do temperatury pokojowej przez około 3-10 godzin.

Reakcję związku o wzorze 1h' do związku o wzorze 1 prowadzi się zasadniczo w taki sam sposób jak opisany powyżej przy omawianiu schematu 10.

Kwas karboksylowy o wzorze 1k wytwarza się przez hydrolizę zasadową estru kwasu karboksylowego o wzorze 1j, zgodnie ze schematem 12. Reakcję prowadzi się stosując około 1 - 3 moli środka alkalicznego na 1 mol związku o wzorze 1j, zwykle w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu (np. metanolu, etanolu, metylocellosolwu itp.). Przykładami środków alkalicznych są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub podobne związki. Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 100°C przez około 1-10 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 3-5 godzin.

Z zabezpieczonej tetrazolo-pochodnej o wzorze 11 usuwa się grupę odszczepiającą i otrzymuje się związek o wzorze 1m, zgodnie ze schematem 13. Warunki reakcji odszczepiania zależą od rodzaju grupy zabezpieczającej RP. Gdy RP oznacza trójfenylometyl, 2-tetrahydropirazyl, metoksymetyl, etoksymetyl lub podobną grupę, to dogodnie jest prowadzić reakcję w wodnym roztworze alkoholu (np. metanolu, etanolu itp.), zawierającym kwas solny lub octowy o stężeniu około 0,5 - 2n, w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 1 - 10 godzin.

Związek o wzorze 1q wytwarza się zabezpieczając grupę tetrazolilową w obecności zasady i następnie grupę karboksylową, po czym odszczepiając z uzyskanego estru o wzorze 1p grupę zabezpieczającą w warunkach kwasowych, zgodnie ze schematem 14. W reakcji otrzymywania związku o wzorze 1o ze związku o wzorze 1n stosuje się 1-1,5 mola środka alkilującego na 1 mol związku o wzorze 1n. Przykładami rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji są chlorowcowane węglowodoroy, takie jak chloroform, chlorek metylenu i chlorek etylenu, etery takie jak dioksan i tetrahydrofuran, acetonitryl, pirydyna itp. Przykładami zasad są węglan potasowy, węglan sodowy, trójetyloamina, pirydyna itp. Przykładami środków alkilujących są halogenki, takie jak chlorek trójfenylometylu i chlorek metoksymetylu itp. Warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji, jednak korzystnie jest prowadzić reakcję stosując chlorek trójfenylometylu w temperaturze od temperatury osiągniętej przez chłodzenie lodem do temperatury pokojowej przez około 1 - 3 godziny w chlorku metylenu i w obecności trójetyloaminy. W reakcji wytwarzania związku o wzorze 1p z tak otrzymanego związku o wzorze lo stosuje się około 1-3 mole środka alkilującego na 1 mol związku o wzorze 1o. Przykładami rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji są amidy, takie jak dwumetyloformamid i dwumetyloacetamid, acetonitryl, dwumetylosulfotlenek, aceton, keton etylowometylowy itp. Przykładami zasad są węglan potasowy, węglan sodowy, wodorek sodowy, t-butanolan potasowy itp. Przykładami środków alkilujących są halogenki, takie jak węglan cykloheksylowo-1-jodoetylowy, węglan etylowo-1jodoetylowy, jodek piwaloiloksymetylu itp. Warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji, jednak korzystnie jest poddawać reakcji związek o wzorze 1o w dwumetyloformamidzie, dodając środek alkilujący w obecności węglanu potasowego, w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 0,5 - 1 godzinę.

Reakcję odszczepiania grupy zabezpieczającej z tak otrzymanego związku o wzorze 1p korzystnie prowadzi się w podobny sposób jak reakcję przedstawioną na schemacie 13. Gdy jako grupę zabezpieczającą grupę tetrazolilową stosuje się grupę tritylową, to korzystnie jest prowadzić tę reakcję w metanolu lub etanolu, dodając 1n HCl, w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 0,1 godzinę.

Produkty reakcji przedstawionych na schematach 1-14 można łatwo wyodrębnić i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. odparowanie rozpuszczalników, ekstrakcja wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi, zatężanie, zobojętnianie, rekrystalizacja, destylacja, chromatografia kolumnowa itp.

Związki o wzorze 1 wytworzone w reakcjach przedstawionych na schematach 1-14 można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. rekrystalizacja i chromatografia kolumnowa i otrzymać produkt krystaliczny.

170 324

Związki otrzymane w reakcjach przedstawionych na schematach 1-14 mogą mieć postać solwatów lub soli (w tym soli addycyjnych) farmakologicznie lub fizjologicznie dopuszczalnych kwasów i zasad. Do takich soli należą, ale nie tylko, sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, azotowy i fosforowy oraz sole kwasów organicznych takich jak kwas octowy, szczawiowy, bursztynowy, cytrynowy, askorbinowy, mlekowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, fumarowy, winowy i maleinowy. Do innych soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas, wapń lub magnez oraz sole z zasadami organicznymi (np. trójalkiloaminami, dwubenzyloaminą, etanoloaminą, trójetynoloaminą, N-metylomorfoliną itp.).

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi sposobami w ich sole z nietoksycznymi, fizjologicznie lub farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, np. sole z kwasem nieorganicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan lub azotan oraz w zależności od rodzaju związku, sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, szczawian, bursztynian lub maleinian, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sól sodowa lub potasowa i sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa.

Związki wyjściowe o wzorze 4 i 6, stosowane w syntezie związków o wzorze 1, można Wytwarzać znanymi sposobami opisanymi np. w poniżej wymienionych publikacji, albo sposobami do niech analogicznymi, a mianowicie drogą reakcji przedstawionych na schematach 15 - 19 opisanych poniżej.

(1) R . N . Preston, The Chemistry od Heterocychc Compunds, Vol. 40), red . P . N, Preston, John Wiley and Sons Inc , New York (1981), str. 1 - 286;

(2) E. S. Schipper i A. R. Day, Heterocyclic Compunds, Vol. 5, red. R. C. Elderfield, John Wiley and Sons Inc., New York (1965), str. 194 - 297;

(3) N. J. Leonard, D. Y. Curtin i K. M. Beck. J. Am. Chem. Soc., 69, 2459 (1947);

(4) S. Weiss, H. Michand, H. Pnetzel i H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973);

(5) W. B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2, 41 (1965);

(6) A. M.e Omar, Synthesis, 1974, 41;

(7) D. J. Brown i R. K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349;

(8) J. A. Van Allan i B. D. Deacon, Org. Syn., 30, 56 (1950);

(9) S. P. Singh, S. S. Parmar i B. H. Pandey. J. Heterocycl. Chem., 14, 1093 (1977);

(10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki i T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78, 1378 (1959);

(11) K. Seno. S. Hagishita, T.Sato i K. Kuriama, J.Chem. Soc., Perkin Trans, 1984, 2013;

(12) D. R. Buckie i inni, J. Med. Chem., 30, 2216 (1987);

(13) R. P. Gupta, C. A. Larroquette i K. C. Agrawal, J. Med. Chem., 25,1342 (1982) i inne.

Schematy 15 i 16 ilustrują sposób wytwarzania ważnych związków pośrednich użytecznych w procesie wytwarzania związków o wzorze 1. Na schemacie 15 R, R2, A, X i n mają wyżej podane znaczenie, a R³ oznacza C1-4-alkil. Na schemacie 16 R, R2, R³, A, Z, X i n mają wyżej podane znaczenie.

Te związki pośrednie można wytwarzać sposobami podanymi w wyżej wymienionych publikacjach. Związek o wzorze 9 przeprowadza się drogą reakcji Curtiusa w kwas karbaminowy o wzorze 10, który następnie alkiluje się i po redukcji grupy nitrowej otrzymuje się dwuaminozwiązek o wzorze 6. W reakcji przegrupowania związku o wzorze 9 do związku o wzorze 10, uzyskuje się ten związek z wysoką wydajnością, postępując zgodnie ze znanymi metodami prowadzenia przegrupowania Curtiusa: chlorek kwasowy o wzorze 10 - azydek kwasowy o wzorze 11izocyjanian o wzorze 12 - związek o wzorze 13. Dogodnie związek o wzorze 9 ogrzewa się z azydkiem dwufenylofosforylu (DPPA) w obecności trójetyloaminy w dwumetyloformamidzie i poprzez azydek kwasowy o wzorze 11 uzyskuje się izocyjanian o wzorze 12, który następnie poddaje się reakcji z alkoholem i otrzymuje się związek o wzorze 13 z wysoką wydajnością. Tak otrzymany związek o wzorze 13 alkiluje się w taki sam sposób jak opisany przy omawianiu schematu 1 i wytwarza się związek o wzorze 14. Prowadząc tę reakcję dogodnie jest ogrzewać mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 4-6 godzin, w obecności węglanu potasowego jako zasady w acetonitrylu. Związek o wzorze 14 ogrzewa się w warunkach refluksowania w alkoholu zawierającym kwas mineralny (np. kwas solny, siarkowy itp.) lub kwas organiczny (np. kwas trójfluorooctowy itp.) przez około 1-2 godziny

170 324 i otrzymuje się związek o wzorze 15. W reakcji redukcji nitro-związku o wzorze 15 do dwuaminozwiązku o wzorze 6 można stosować różne reagenty redukujące (np. nikiel Raneya, chlorek cynowy itp.). Spośród nich najbardziej dogodnie jest stosować mieszaninę chlorku żelazowego i wodzianu hydrazyny w alkoholu. Poza tym, związek o wzorze 6 można wytworzyć różnymi sposobami, innymi niż opisane powyżej.

Związek o wzorze 16, dostępny w handlu lub łatwo otrzymany znanymi sposobami, korzystnie poddaje się reakcji z aminą o wzorze 17 w obecności zasady (np. węglanu potasowego, węglanu sodowego, amin itp.) w rozpuszczalniku organicznym (np. alkoholach, eterach, chlorowcowanych węglowodorach, amidach itp.) w temperaturze od temperatury wrzenia rozpuszczalnika do 100°C przez około 5-20 godzin.

Związek o wzorze 18, łatwo otrzymany przez działanie kwasem na związek o wzorze 13, poddaje się kondensacji w warunkach odwadniania, to jest azeotropowego usuwania wody (albo w obecności środka odwadniającego), w rozpuszczalniku organicznym (np. etanol, chlorowcowanych węglowodorach, węglowodorach aromatycznych itp.), po czym prowadzi się reakcję przy użyciu reagentu redukującego (np. NaCNBH3 itp.) z wytworzeniem związku o wzorze 15. Reakcję kondensacji w warunkach odwadniania można przyspieszyć stosując znane katalizatory kwasowe lub zasadowe.

Związek o wzorze 18 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze 20, korzystnie w obecności zasady (np. pirydyny, trójetyloaminy, dwumetyloaminopirydyny itp.) w rozpuszczalniku organicznym (np. chlorowcowanych węglowodorach, pirydynie itp.) w temperaturze od pokojowej do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 2-20 godziny i otrzymuje się amid o wzorze 21. Amid ten poddaje się reakcji z reagentem redukującym (np. wodorkiem sodowoglmowym, wodorkiem bis(2-metoksyetoksy)glinowym itp.) i wytwarza się dwuamino-związek o wzorze 6.

Schematy 17 - 19, na których poszczególne symbole mają wyżej podane znaczenie, ilustrują sposoby wytwarzania związków o wzorach 4a, 4b, 4c ze związków o wzorze 22, przy czym w przypadku reakcji na schemacie 23 powstaje związek pośredni o wzorze 23.

Wśród związków wyjściowych o wzorze 5, związek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, to jest związek o wzorze 5a, jest dostępny w handlu, względnie można go łatwo wytworzyć, poddając związek o wzorze 24 chlorowcometylowaniu (schemat 20, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie), zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze, np. w następujących publikacjach:

1) J. R. E. Hoover, A. W. Chow, R. J. Stedman, N. N. Hall, H. S. Greenberg, M. M. Dolan i R. J. Fenauto, J. Med. Chem., 7, 245 (1964);

2) R. J. Stedman, J. R. E. Hoover, A W. Chow, M. M. Dolan, N. M. Hall, i R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7, 252 (1964);

3) H. Gilman i R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78, 2217 (1956);

4) M. Orchin i E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Soc., 67, 122 (1945) i inne.

Związek o wzorze 5a' można łatwo wytworzyć sposobami opisanymi w publikacji: L. N. Pridgen, L. Snyder i J. Prol, Jr., J. Org. Chem., 54,1523 (1989), zilustrowanym schematem 21, na którym R¹² oznacza atom wodoru lub metyl, prowadząc następnie chlorowcowanie (R12 = CH3) lub chlorowcometylowame (Rⁿ = H). Z powstałego związku o wzorze 25 otrzymuje się związek o wzorze 26, który przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 5a'.

Ponadto, wśród związków wyjściowych o wzorze 5 związki o wzorze 5, w którym n oznacza 2, to jest związki o wzorze 5b, można otrzymać ze związku o wzorze 5a, zgodnie ze schematem 22, na którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poprzez związki pośrednie o wzorach 27, 28, 29.

Związki o wzorze 1z i ich sole są mniej toksyczne, silnie inhibitują działanie angiotensyny II, zwężające naczynia i zwiększające ciśnienie krwi oraz wywierają działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, królików, szczurów i innych), a zatem są one użyteczne jako środki lecznicze nie tylko w leczeniu nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takich jak niewydolność serca (przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, choroby nerek i zapalenie nerek. Związek o wzorze 1 i ich sole silnie inhibitują zwężenie naczyń i nadciśnienie zależne od angiotensyny II, toteż mają silne działanie hipotensyjne u zwierząt:, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, świń, królików, szczurów i innych). Ponadto mają one niską

170 324 toksyczność i są klicznie uzyteczne w leczeniu nie tylko nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takich jak choroby serca i mózgu, zawały, niewydolność nerek, zapalenie nerek itp.

W celach leczniczych związki o wzorze 1z i ich sole można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację za pomocą rozpylacza, doodbytniczo lub miejscowo, w postaci środków farmaceutycznych lub preparatów (np. proszków, granulatów, tabletek, pigułek, kapsułek, zastrzyków, syropów, emulsji, eliksirów, zawiesin, roztworów, itp.), zawierających jako substancję czynną, co najmniej jeden taki związek sam lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, substancjami pomocniczymi, zarobkami i/lub rozcieńczalnikami. Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami. Podawanie pozajelitowe obejmuje wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe i podawanie przez infuzję. Preparaty do wstrzykiwania, np. jałowe zawiesiny wodne lub olejowe, można wytwarzać znanym sposobem, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i suspendujące. Jałowe preparaty do wstrzykiwania mogą to być również jałowe roztwory lub zawiesiny w nietoksycznym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, np. roztwory w wodzie. Do dopuszczalnych zaróbek lub rozpuszczalników, które można stosować należą woda, roztwór Ringera i izotoniczne roztwory chlorku sodowego. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek suspendujący można dogodnie stosować jałowe ciekłe tłuszcze. W tym celu można stosować dowolne łagodne ciekłe tłuszcze lub kwasy tłuszczowe, w tym naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje lub kwasy tłuszczowe oraz naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne jedno-, dwu- lub trójglicerydy.

Czopki, przeznaczone do doodbytniczego podawania leku, można wytwarzać mieszając lek z odpowiednią nie drażniącą osnową, taką jak masło kakaowe lub glikole polietylenowe, stałą w zwykłej temperaturze lecz ciekłą w temperaturze odbytnicy, toteż osnowa będzie się w niej topiła uwalniając lek. Stałe postacie dawkowane do podawania doustnego mogą stanowić proszki, granulaty, tabletki, pigułki i kapsułki, wspomniane powyżej. Przy sporządzaniu takich postaci dawkowanych substancję czynną można zmieszać z co najmniej jednym dodatkiem, takim jak cukier, laktoza, celuloza, mannit, maltyt, dekstran, skrobia, agary, alginiany, chityny, pektyny, gumy tragakantowe, gumy arabskie, żelatyny, kolageny, kazeina, albumina oraz syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, jak w normalnej praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, konserwanty, takie jak parabeny i kwas sorbinowy, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, α-tokoferol i cysteina, dezintegratory oraz środki wiążące, zagęszczające, buforujące, słodzące, smakowe i zapachowe.

Tabletki i pigułki mogą ponadto mieć powłoczki julitowe. Ciekłe postacie do podawania doustnego mogą to być farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny, roztwory zawierające rozcieńczalniki zwykle stosowane w farmacji, takie jak woda.

Szczególna wielkość dawki dla danego pacjenta zależy od różnych czynników, takich jak aktywność stosowanego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, czas podawania, droga podawania, szybkość wydalania, połączenie leków oraz nasilenie leczonej choroby. Dawka zmienia się w zależności od leczonych chorób, objawów, pacjentów i drogi podawania. Gdy środek farmaceutyczny stosuje się w leczeniu dorosłych, to należałoby podawać dawkę dzienną 1 -50 mg doustnie lub 1-30 mg przez wstrzykiwanie dożylne, jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na 2 lub 3 poddawki. Przykładowo, w przypadku leczenia nadciśnienia samoistnego u dorosłych, substancję czynną korzystnie podaje się w odpowiedniej ilości np. około 10 -100 mg dziennie drogą doustną i około 5 - 50 mg dziennie drogą dożylną. Substancję czynną korzystnie podaje się w równych dawkach dwa lub trzy razy dziennie.

Działanie farmakologiczne nowych pochodnych benzimidazolu wykazano w poniższych próbach.

Próba 1. Inhibitowanie wiązania angiotensyny II przez receptory angiotensyny.

Próbę inhibitowania wiązania angiotensyny II (AII) przez receptory AII przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Douglasa i innych [Endocrinology, 102, 685 - 696 (1978)]. Frakcję błony z receptorami AII uzyskano z bydlęcej kory nadnerczy.

Badany związek (10'⁶ M lub 10'⁷ M) i 1²⁵I-angiotensynę II (^I-AII) (1,85 kBq/50/d) dodano do frakcji błony z receptorami i mieszaninę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Związaną z receptorami i wolną ^I-AII rozdzielono przepuszczając przez sączek (Whatman GF/B) i zmierzono radioaktywność ^I-AII związanej z receptorami. Wyniki podano w tabeli 1.

170 324

Próba 2. Inhibitowanie podnoszącego ciśnienie krwi działania angiotensyny II.

W próbie tej stosowano szczury Jcl:SD (samce mające 9 tygodni). Poprzedniego dnia szczurom, uśpionym pentobarbitalem sodowym, wprowadzono zagłębniki do tętnicy i żyły udowej. Zwierzęta głodzono, pozwalając im pić wodę do woli az do rozpoczęcia próby. W dniu prowadzenia próby, zagłębnik umieszczony w tętnicy połączono z przetwornikiem ciśnienia krwi i za pomocą poligrafu zarejestrowano średnie ciśnienie krwi. Przed podaniem leku, dla porównania zmierzono zwiększone ciśnienie krwi po dożylnym podaniu AII (100/ig/kg). Leki podawano doustnie w dawce 3 pg/kg. W każdym przypadku AII podawano dożylnie i mierzono wywołane jej działaniem zwiększone ciśnienie, po czym podawano doustnie lek i ponownie mierzono ciśnienie. Porównując ciśnienie przed podaniem i po podaniu leku określono procentowe inhibitowanie zwiększającego ciśnienia krwi działania AII przez badany lek. Wyniki podano w tabeli 1.

W powyżej opisanych próbkach stosowano związki o wzorze 1r, w którym R, R\ r2 i Y mają znaczenie podane w tabeli 1, to jest związki nr 28 - 63 wytworzone odpowiednio w przykładzie I. Stosowane w niej skróty mają następujące znaczenie: Me - metyl, Et - etyl, Pr - propyl, Bu - butyl, a Tet - tetrazolil.

Tabela 1

Zwią- zek nr	r1	Y	R2	R	Próba 1	Próba 2
1 x 10- 7M	1 x 10- 6m
1	2	3	4	5	6	7	8
28	Et	0	Tet	COOEt	46	82	+++ a)
29	Et	0	Tet	COOH	61	91	+++
30	Pr	0	Tet	COOEt	16	48	+ + +
31	Pr	0	Tet	COOH	40	79	+ + +
33	Me	S	Tet	COOEt	2	26	+
34	Et	S	Tet	COOEt	17	54	++ +
35	Pr	s	Tet	COOEt	7	32	NT
36	Me	s	Tet	COOH	51	82	++ +
37	Et	s	Tet	COOH	41	80	+++
38	Pr	s	Tet	COOH	6	50	++ +
39	Et	0	Tet	COOMe	58	89	+ + +
40	Et	NH	Tet	COOEt	54	83	++ +
41	Pr	NH	Tet	COOEt	45	57	NT b)
43	Et	0	Tet	COOCH2OCOtBu	74	94	++ +

170 324

Tabela 1 (ciąg dalszy)

1	2	31		5	6	7	8 1
44	Et	0	Ί Tet	Wzór 30	32	77	++ +
45	Me	0	Tet	COOMe	17	67	+++
46	Me	0	Tet	COOH	66	88	++ +
47	Et	NH	Tet	COOH	84	96	++ +
48	Pr	NH	Tet	COOH	67	92	++
49	Et	o	Tet	Wzór 31	66	91	++ +
50	Et	0	Tet	COOCH2OCOCH3	63	92	++ +
51	Et	0	Tet	COOCH20COEt	44	84	+++
52	Et	0	Tet	COOCH2OCOiPr	48	84	+++
53	Et	0	Tet	COOCH2OCOiPr	55	85	+ + +
54	Et	0	Tet	COOCH(CH3)OCOEt	42	81	++ +
55	Et	0	Tet	COO(CH3)OCOCH3	63	91	+++
56	Et	0	Tet	COOCH(CH3)OCOiPr	31	76	+++
57	Me	NH	Tet	COOH	41	79	NT
58	Et	0	Tet	Wzór 32	55	84	++ +
59	Et	0	Tet	Wzór 33	37	69	+ + +
60	Et	0	Tet	Wzór 34	44	81	+++
61	Et	0	Tet	Wzór 35	54	89	++ +
62	Et	NH	Tet	COOCH2OCOtBu	48	87	+++
j 63	Et	NH	Tet	Wzór 30	61	61	+++

a) + + + >70% > + + >50% > + >30% b) ŃT nie testowano.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia, DMF - dwumetyloformamid, a THF - tetrahydrofuran.

Przykład I. 2-etoksy-1-![2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu.

Do roztworu 2,2g kwasu 2-etoksy-1-{[2'-(N-trójfenylometylotetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 w 10 ml DMF dodano 0,53 g węglanu potasowego i 0,94 g jodku piwaloiloksymetylu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w

170 324 ml metanolu i 6 ml ln HCl. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym i uzyskano kryształy.

Po rekrystalizacji z etylu/heksanu otrzymano 1,13 g (63%) bezbarwnych kryształów o 11.104 - 106°C.

Analiza elementarna dla C30H30N6O5 • 0,2 C4H8O2 • 0,2 C6H14 (%)

Obliczono: C 65,06 H 5,90 N 14,32,

Stwierdzono: C 64,79 H 5,85 N 14,43.

Widmo masowe Ή-NMR (200 MHz, CDCE) δ: 1,13 (9H, s), 1,44 (3H, t), 4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,59 -7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Przykład II. Wytwarzanie 2-etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarboksyloksy)etylu.

Do roztworu 0,5 g kwasu 2-etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylojbenzimidazolokarboksylowego-7 w 5 ml DMF dodano 0,12 g węglanu potasowego i 0,26 g węglanu cykloheksylowo-1-jodoetylowego 1 mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu, do roztworu dodano 2 ml 1n HCl i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,21 g (47%) bezbarwnego proszku o 1.1. 103 - 106°C.

Analiza elementarna dla C33H34N6O6 (%)

Obliczono: C 64,91 H 5,61 N 13,76,

Stwierdzono: C (61,94 H 5,71 N 13,66.

Do 1 g tego proszku dodano 6 ml etanolu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ją pozostawiono poddając chłodzeniu lodem. Następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze nie wyższej niż 10°C. Powstałe kryształy odsączono i przemyto winnym etanolem, po czym suszono je w 25°C przez 9 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem 1 następnie w 35°C przez 18 godzin. Otrzymano 0,94 g białych sproszkowanych kryształów o 1.1. 158 - 166°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C33H34N6O6 (%)

Obliczono: C 66,91 H 5,61 N 13,76,

Stwierdzono: C 66473 H 5,66 N 13,64.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCla) δ :1,13 - 1,84 (16H, m), 4,26 - 4,55 (3H, m), 5,65 (2H, d),

6,72 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,22 - 7,23 (1H, m), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,52 -7,60 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'! 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.

Widmo MS (m/s): 611 [M + H]⁺.

Postępując w podobny sposób jak w przykładzie I wytworzono następujące związki (przykłady III - VII).

Przykład III. Etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 (5-metylo-2-keto-l,3-dioksolenylo-4)metylu. Wydajność 59%, 1 1. 122 - 125°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H24N6O6 CHCl3 (%)

Obliczono: C 65,66 H 3,75 N 12,51,

Stwierdzono: C 633,^ H 3,58 N 12,24.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,43 (3H, 2,11 (3H, s), 4140 (2H, q), 4,80 (2H, s), 5,58 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,15 (1H, dd), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,63 (3H, m), 8,00 - 8,04 (1H, m).

170 324

Przykład IV. 7-Etoksy-l1{[2'-(1H-tetrazolllo-5)blfenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksy1 lan-7 acetoksymetylu. Wydajność 38%, 1.1. 152 - 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C27H24N6O5 (%)

Obliczono: C 66,27 H 4,72 N 11,44,

Stwierdzono: C 66^5 H 4,70 N 11611.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCla) δ : 1,43 (3H, t), 2,01 (3H, s), 4,33 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,53 - 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Przykład V. 2-Etoksy-1-^;^^,-^(1H-teti^£^5^c^^^lc^-^5)t^^i^^^j^lilo-4]metylo}benz:^i^^i^^zolokarboksylan-7 propionyloksymetylu. Wydajność 60%, 1.1. 145 - 150°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C28H26N6O5 · 0,2 C7H8 (%)

Obliczono: C 64,79 H 5,10 N 15,42,

Stwierdzono: C 66-,,0 Η N 11,44.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,04 (3H, t), 1,44 (3H, t), 2,29 (2H, q), 4,40 (2H, q),

5.61 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,92 - 9,12 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,53 -7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Przykład VI. 2-Etoksy-14[2'-(1H-tetrazolilo-5)blfenylik)-2]metylo}benzimidazolokarboksylan, butyryloksymetylu. Wydajność 36%, 1.1. 96 - 100°C.

Analiza elementarna dla C29H28N6O5 · 0,4 C7H8 (%)

Obliczono: C 6^,,^^ H 5,45 N

Stwierdzono: Có^H H5,^ N 11,(^^,

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,85 (3H, t), 1,44 (3H, t), 1,55 (2H, m), 7,74 (2H, q), 4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,33 -7,38 (1H, m), 7,52 - 7,41 (3H, m), 8,01 - 8,10 (1H, m).

Przykład VII. 2-Etoksy- 1-i[2'-( 1 H-letrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarbo1 ksylan-7 izobutyryloksymetylu. Wydajność 53%, 1.1. 143 - 145°C.

Analiza elementarna dla C29H28N6O5 · 0,1 C7H8 (%)

Obliczono: C 64,88 H 5,28 N U,29,

Stwierdzono: C 65,04 H 5,25 N Uje.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ : 1,09 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,50 (1H, m), 4,38 (2H, q),

5.61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,33 - 9,39 (1H, m), 7,51 -7,63 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m).

Postępując w podobny sposób jak w przykładzie II wytworzono następujące związki (przykłady VIII - X).

Przykład VIII. 2-Etoksy-1-{[2^,--lH-tetrazolilo15)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan, l1(etoksykarbonylok:sy)etylu. Wydajność 44%, 1.1. 85 - 87°C.

Analiza elementarna dla C29H28N6O6 · 0,3 H2O (%)

Obliczono: C H 5,13 N14,9^,

Stwierdzono: C 62,11 H 5,02 N 11,69.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d), 1,41 (3H, t), 4,03 - ,,,, (3H, m), 4,31 - (1H, m), δ,^ (2H, s), 6,42 - 4,92 (3H, m), 6,80 - 6,95 (4H, m), 7,29 -7,32 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 7,54 - 9,44 (2H, m), 7,99 - 8,01 (1H, m).

Przykład IX. 2-Etoksy-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-5]metyloJbenzimidazolokarboksylan, 1-acetoksyetylu. Wydajność 31%, 1.1. 105 - 107°C.

Analiza elementarna dla C28H26N6O5 · 0,5 H2O (%)

Obliczono. C 62,80 H 5,08 N 11,69,

Stwierdzono: C 62,77 H 4,69 N 11,85.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: ^βΗ, t), 1,49 (3H, d), 4,47 - 4,62 (2H, m), 5,59 (1H, d), 5,83 (1H, d), 4,84 (1H, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d), 0,11 (1H, t), 7,34 - 7,39 (1H, m), 7,49 (1H, d),

7,53 - 7,61 (3H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m).

170 324

Przykład X. 2-Etok.sy-1-5[2'-(1H-tetiaizolilo-5)bifenylilo-4]metylo'}benzimidazolokarboksylan-7 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylu. Wydajność 33%, t. t. 74 - 76°C.

Analiza elementarna dla C30H30N6O5· 1,5 H2O (%)

Obliczono: C 61,95 H 5,08 N 15,69,

Stwierdzono: C 66,02 H ,,43 N 14,20.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,20 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1, (3H, d), 1,42 (3H, t), 4,08 -4,24 (1H, m), 4,34 - 4,50 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,61 (2H, m), 6,62 - 6,75 (3H, m), 7,27 - 7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,98 - 8,03 (1H, m).

W podobny sposób jak w przykładzie I wytworzono następujące związki (przykłady XI -XIII).

Przykład XI. 2-Etoksy-1-{[2^,-(1H-tetrazolilo-9)bifenylilo-4]metylo}ben2imidazolokarboksylan-7 cykloheksylokarboksyloksymetylu. Wydajność 54%, 1.1. 140 - 142°C.

Analiza elementarna dla C42H42N6O4 (%)

Obliczono: C 66,19 Hi^,55 N 14,47,

Stwierdzono: C 66,93 H 5^,43 N 14,39.

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDCh)δ: 1,21 -1,87 (13H, m), 2,20 - 2,32 (1H, m), 4,47 (2H, q),

5.60 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,27 - 7,40 (3H, m), 7,54 - 7,61 (2H, m), 8,05 - 8,09 (1H, m).

Przykład XII. 2-Etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}ben2zmidazolokarboksylan-7 benzoiloksymetylu. Wydajność 47%, 1.1. 138 - 142°C.

Analiza elementarna dla C42H24NlO5 · 0,5 H₂0, 0,1 C4H8O2 (%)

Obliczono: C 65,67 H 4^,63 N 14,18,

Stwierdzono: C 66,71 H ,,63 N 13,96.

Widmo¹H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,43 (3H, t), 4,36 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74 (4H, s), 6,99 (1H, t), 7,09 - 7,14 (1H, m), 7,21 - 7,44 (3H, m), 7,50 - 7,59 (4H, m), 7,90 (2H, d), 8,02 -8,06 (1H, m).

Przykład XIII. 2-Etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-9)bifenylilo-4]metylo}bermmidazolokarboksylan-7 (R)-cynamoiloksymetylu. Wydajność 56%, 1.1. 146 - 147°C.

Analiza elementarna dla C44H24N4O5 · 0,4 C4H8O2 (%)

Obliczono: C 34,56 H ^037 N 13,20,

Stwierdzono: C 36,99 H 4,86 N 13,28.

Widmo Ή-NMH (200 MHz, CDCh) δ: 1,44 (3H, t), 4,45 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,87 (2H, s), 6,35 (1H, d), 6,84 (2H, d), 4,94 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,31 - 7,57 (10H, m), 7,65 (1H, d), 8,00 - 8,04 (lH,m).

W podobny sposób jak w przykładzie I i II wytworzono następujące związki (przykłady XIV -XVI).

Przykład XIV. 2-Etoksy-1-{[2^,-(1H-tetrazolilo-9)bifenylilo-4]metylo}beImmidazolokarboksylan-7 cyklopentylokarbonyloksymetylu. Wydajność 54%, 1.1. 136 - 138°C.

Analiza elementarna dla C41H4oN4O5 (%)

Obliczono: C 66571 H 534 N 14,83,

Stwierdzono: C 36^59 Η N 14,67.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCh) δ:1,41 -1,84 (11H, m), 2,61 - 2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q),

5.61 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,84 (2H, d), 4,94 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Przykład XV. 2-Etyloamino-1-{[2^,-(1H-tetrazolilo-9)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 piwaloiloksymetylu. Wydajność 59%, t.1. 130 - 135°C.

Analiza elementarna dla C30H31N7O4 · 0,4 CHCh · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C 3^,ź^3> H 530 N 16,21,

Stwierdzono: C 36,22 H 5,20 N 16,08.

17® 324

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCls) δ : 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,52 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,88 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,43 - 7,68 (5H, m).

Przykład XVI. 2-Etyloamino-1-{'2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-(cyk.loheksylokarbonyloksy)etylu. Wydajność 76%, t. t. 149 - 152°C.

Analiza elementarna dla C33H35N7O5 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 64,06 H 5,86 N

Stwierdzono: C 64,27 H 6,02 N 15,86.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,12 - 1,88 (16H, m), 3,38 - 3,47 (2H, m), 4,48 - 4,59 (1H, m), 5,51 (2H, s), 6,75 - 6,88 (5H, m), 7,04 (1H, t), 7,29 - 7,40 (2H, m), 7,47 - 7,51 (3H, m), 7,9l -7,95 (1H, m).

W podobny sposób jak w podanych wyżej przykładach otrzymano związki:

1-|_(2'-cyjanobifenyllio-44-metyloj-2-^rnetoksyy>enzzmidazolokarboksylan-7 etylu o t. t. 160 -161°C.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,23 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,26 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,38 - 7,48 (4H, m), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,79 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm-¹: 3000,2220,1725,1560, 1465,1440,1415,1285,1250,1220,1040,760, 750, 740.

1-[(2'-cyjanobifenyllio-44)rnetylo--2-2toksybenzimidazolokarboksylanr7 etylu o t. t. 131 132°C.

Analiza elementarna dla C26H23N3O3 (%)

Obliczono: C 73,39 H 5,45 N 9,88,

Stwierdzono: C 73,36 H 5,42 N 9,88.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ : 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q),

5,72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm-1: 2220, 1710, 1550, 1480, 1430, 1280,1245, 1215, 1040, 760, 740.

1-[(2'-cvjanoblfenylilo-4)-metykll-2-pΓopoksybenziinidazolokarboksylarl-7 etylu o t. t. 90 -92°C.

Analiza elementarna dla C27H25N3O3 (%)

Obliczono: C 73,79 H 5,73 N9^56,

Stwierdzono: C 73,84 H 5,79 N 9,55.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,25 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,80 -1,97 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,57 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 -7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm-¹: 2220, 1725, 1550,1480,1460,1430,1370,1280,1245,1210,115,1040, 760, 750, 740.

1r((2'-cyjjlnobif'enylllo-4)-metylo--2-merkaptobenzimidazolokarbok.sylanr7 etylu o t. t. 225 -227°C.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,08 (3H, 4,12 (2H, q), 5,90 (2H, brs), 7,08 (2H,

d), 7,27 (1H, t), 7,38 - 7,59 (6H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cnf¹: 2210,1720, 1460,1440,1420,1375,1335,1265,1180,1135,1115,1100, 985, 760, 740.

lr[(2'-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 metylu o t. t. 168 -169,5^.

Analiza elementarna (%)

Obliczono: C 72,98 H 5,14 N 10,21,

Stwierdzono: C 72,71 H 5,12 N 9,97.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCls) δ : 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 - 7,59 (5H, m), 7,69 -7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J= 1,4; 7,8 Hz).

Widmo IR (KBr) «©1 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750. l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-etyloaminobenzimidazolokarboksylan-7 etylu.

170 324

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCla) δ: 1,23 (6H, t), 3,48 - 3,62 (2H, m), 4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,25 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,40 - 7,77 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm'1 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 7110, 1110, 1570, 1180, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210,1130,1100,1060, 770, 750.

l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-propyloaminobenzimidazolokarboksylan-7 etylu.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 0,87 (3H, t), 125 (6H, t), 1,52-1,70 (2H, m), 3,42 - 3,52 (2H, m), 4,12 (1H, t), 4,25 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,29 (2H, d), 7,41 - 7,78 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm 1 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715, 1620, 1150, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1135, 1070, 760.

1- ^WyjanobifenyliloMymetylo^-metoksybenzimidazolokarboksylan-? metylu o t. t. 149 -150°C.

Analiza elementarna dla C24H19N3O3 (%)

Obliczono: C 72,55 H 4,82 N 11^,^'7,

Stwierdzono: C 77,,3 H 4,93 N 10,-44.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s), 6,69 (2H, s), 7,09 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,37 - 7,46 (3H, m), 7,55 - 7,65 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m).

1^[[(^''^-^;^y;ir^obii!^nylii.<^^-^4)-r^K^t;^!o]-^:^-[m:^t;^llo^imm4^c^n>^ii^iida^cook;łrboksylan-7 metylu.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 3,11 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,22 (1H, q), 5,54 (2H, s), 7,17 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41 - 7,79 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm⁷: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 7750.

2- butyloamino-1-[(2'-cyjanoblfenylilo-4)metylo]benzimίdazolokarboksylan-7 metylu.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 0,89 (3H, t), 1,21 -1,39 (2H, m), 1,45 - 1,60 (2H, m),

3,50 - 3,65 (3H, brs), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21 - 7,30 (1H, m), 7,39 7,54 (6H, m), 7,64 (1H, dt), 7,75 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, brs).

2-(N-etylometyloamino)-1-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylan-7 metylu o 1.1. 66 - 69°C.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCb) δ :1,25 (3H, t), 3,03 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,34 - 7,49 (5H, m), 7,59 (1H, dt), 7,73 (1H, dd), 7,78 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm“1'2210,1710,1540, 1530,1435,1420,1385, 1300,1275,1250,1005, 760.

1- [(2Wyjanobifenyhio-4)rnetylo]-2-morf'ollnc>benzimidaxolokarboksy<an-7 metylu.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,37 - 7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm‘1 2225,1715,1520, 14Ψ7), 1415,1260,1220,1130,1120,1010,860, 770, 760, 750.

-[(2'-cylanobifenylilo-4)metylo]-2-plpetrldynobenzimldazolokarboksylan-7 metylu.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCb) δ : 1,62 - 1,77 (6H, m), 3,31 - 3,36 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35 - 7,49 (5H, m), 7,56 - 7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79 (1H, dd). _Λ

Widmo IR (KBr) cm^-! 2225,1720,1530,1445,1410,1385,1305,1285,1265,1250,1130,1110, 770, 750.

2- etoksy-1 -[^'-metoksykarbonylobifenyiilo-8)mety<o]rbenzimidazolokarboksylan-7 metylu o 11. 112- 113°C.

Widmo1HrNMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,68 (2H, q), 5,65 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,31 - 7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 7,77 (1H, dd).

Widmo IR (substancja czysta) cm'1 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.

2-butoksy-1-[(2'-cyjanobifenylilo-8)metylo]benzilnidazolokaΓboksy<an-7 metylu o t. t. 74 -75°C.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 0,95 (3H,t), 1,35- 1,54 (2H, m), 1,77- 1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t), 5,69 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,43 (4H, d), 7,54 - 7,65 (2H, m), 7,74 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm1:2220,1725,1560,1490,1470,1440,1395,1320,1295,1265,1245,1120, 1050,1020,770.

170 324

2-alliloksy-1-[(2'-cytanobifenylilo-4)metylo|benzimidazol0karboksylan-7 metylu o t. t. 118 -119°C.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 3,76 (3H, s), 5,12 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m),

5.72 (2H, s), 6,02 - 6,21 (1H, m), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,44 (4H, d), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,75 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm’\2220,1705,1540,1470,1460,1425,1410,1400,1330,1300,1270,1250, 1225, 1205, 1100, 1015, 995, 760, 750, 740, 730.

2-etyloamino-1-[(2'-cytanobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylan-7 metylu.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,24 (3H, t), 3,49 - 3,63 (2H, m), 4,06 (1H, t), 5,55 (2H, s), 7,16 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,41 - 7,79 (8H, m).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 3275,2225,1720,1620,1610,1580,1480,1350,1275,1240,1215,1100, 1070, 770, 760.

l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-(2,2,2-trójfuoroetoksy)benzimidazolokarboksylan-7 metylu o 1 1. 143 - 145°C.

Analiza elementarna dla C25H18F3N3O3 (%)

Obliczono: C 66,52 H 3,90 N 9,03,

Stwierdzono: C 6633 H 3,95 N 8,98.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 3,80 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38 - 7,47 (4H, m), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm¹: 2225, 1735,1550,1465,1430,1305,1280,1270,1250,1170,1060,770, 750, 745.

1- [(2'-cytanobίfenytlio-4)metyto]-2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 etylu.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,24 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q),

5.72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm¹: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1040, 760, 740.

2- etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu o 1.1. 158 - 159°C.

Analiza elementarna dla C26H24N6O3 (%)

Obliczono: C 66,65 H 5,16 N 17,94,

Stwierdzono: C 66,66 H 5,05 N 17,84.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4,02 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,71 (1H, dd), 6,83 - 6,96 (4H, m), 7,27 -7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55 - 7,66 (2H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’1 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750.

2-propoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan etylu o t. t. 157 - 159°C.

Analiza elementarna dla C27H26N6O3 (%)

Obliczono: C 66,22 H 5,43 N 17,42,

Stwierdzono. C 65,5ϊ-^ H 5,45 N 17,28.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCla) δ :1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,75 -1,92 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’1 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750.

2-merkapto-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu o t. t. 263 - 264°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H20N6O2S · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 661,9 H 4,55 N 18,05,

Stwierdzono: C 661)9 H 4,30 N 17,86.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, DMSO^) δ: 1,10 (3H, t), 4,09 (2H, q), 5,82 (2H, brs), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,37 - 7,69 (6H, m).

170 324 25

Widmo IR (KBr) cm^-! 1720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180, 1145, 1150, 1110, 990, 745.

2-metylotio-1 -{[2'-( 1 H-tetra.zoiilo-5)bifenylllo-4]metylo }benzimidazolokarboksylan-7 etylu o

1.1. 207 - 208°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H22N6O2S (%)

Obliczono: C ,6,,1 H 4,71 N 17,86,

Stwierdzono: C 66,,5 H 4,81 N 17,50.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,13 (3H, t), 2,77 (3H, s), 4,14 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm^: 1705, 1480,1450,1420,1360, 1340, 1275,1255,1190,1140,1100,1025, 990, 770, 750.

2-etylotlk-1-{[2'-(]H-te1razolilk-5)bifenylilk-4]metylo}benzimidazolokarboksyiae-7 etylu o t. t 153 - 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H24N6O2S (%)

Obliczono: C 64/44 H 4,99 N 17,34,

Stwierdzono: C 64,37 H 5,05 N 17,120.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCl,) δ: 1,19 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,20 (2H, q), 4,12 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53 - 7,63 (2H, m), 8,05-8,11 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm^: 1715,1450,1420,1365,1345, 1280,1195,1145,1110,1035,1015,990, 760, 745.

2-p tkpylktik-]-{[2'-(1H-1etrazolίlo-5)bifenylilo-4]me1ylo }benzimidazolokarbkksyiae-7 etylu o t. t. 177 - 178°C.

Analiza elementarna dla C27H26N6O2S (%)

Obliczono: C 65,04 H 5,26 N 1^,18^,

Stwierdzono: C 66,88 H 5,25 N 16,78.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,69 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,27 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd),

7,54 - 763 (2H, m), 8,07 - 8,12 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm\ 1715,1450,1420,1380,1365,1350, 1280,1260,1190,1145,1035,1020, 990, 760,745.

2-etoksy-1 -R2'-( 1 H-tet.aizoilk--5bbίΓύηνΊΠο^ΙιτιοΙylo '}benzimidazolokarboksyian-7 metylu o

1.1. 191 - 193°C (rozkład).

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,84 - 6,97 (4H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J= 1,8, 7,0 Hz), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’1: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.

2-etyloamiek-1-{[2’-(1H-tetrazoliio-5)bifenylllk-4]metylo}benedmidazolokarboksyian-7 etylu o 1.1. 166 - 166°C.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, 1), 3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,42 - 7,49 (2H, m), 7,54 - 7,69 (3H, m).

Widmo IR (KBr) cm-/ 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.

2-propyikamiek-1-{[2'-(1H-1e1razolllk-5)bifenyiilo-4]metylo}benzimidazolokarbkksylan-3 etylu o 1.1. 170 - 172°C.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 0,89 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,52 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,39 - 7,47 (2H, m), 7,50 - 7,65 (3H, m).

Widmo IR (KBr) cm¹: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270, 760.

2-metoksy-1 -{[2'-( 1 H-1etrazoll0--5)bίfenyllio-4]metylo }benΏmidazolokatboksylan-7 etylu o

1.1. 165 - 166°C.

170 324

Analiza elementarna dla C24H20Ń603'0,1 H'O (%)

Obliczono: C 66,18 H 4,(0 Ń 19,00,

Stwierdzono: C 64,91 H 4,94 Ń 18,99.

Widmo ¹H-ŃMR (200 MHz, CDCh) δ: 3,64 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 - 7,01 (4H, m), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,55 - 7,64 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

2-Alliloksy-1-{[2'-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu ot. t. 154- 156°C.

Analiza elementarna dla C26H22Ń6O3 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 65,67 H 4,88 Ń 17,67,

Stwierdzono: C 65,63 H 4,71 Ń 17,68.

Widmo 1H-ŃMR (200 MHz, CDCh) δ: 3,75 (3H, d), 4,58 - 4,61 (1H, m), 4,92 - 4,95 (1H, m), 5,18 - 5,48 (2H, m), 5,52 (2H, d), 5,83 - 6,15 (1H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,35 -7,44 (2H, m), 7,47 - 7,60 (3H, m), 8,09 - 8,19 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735.

2-Butoksy-1 -{[2'-( 11I-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu o 1.1. 146 - 148°C.

Analiza elementarna dla C27H26Ń6O3 (%)

Obliczono: C 67,21 H 5,43 Ń 17,42,

Stwierdzono: C 67,00 H 5?43 Ń 17,49.

Widmo¹ H-ŃMR (200 MHz, CDCh) δ: 0,99 (3H,t), 1,37 - 1,55 (2H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m),

3.61 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,41 (2H, dd), 7,57 - 7,61 (2H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm^: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020, 750.

2-Butyloamino-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu o 1.1. 216 - 218°C.

Analiza elementarna dla C27H27Ń7O2 · H2O (%)

Obliczono: C M,91 H 5,85 Ń 19,63

Stwierdzono: C 64,86 H 5,68 Ń 19,41.

Widmo ¹H-ŃMR (200 MHz, DMSO-d6)δ:0,91 (3H, t),1,25 - 1,43 (2H, m), 1,52 - 1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,88 - 7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42 - 7,64 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm^: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745.

-{[''Ί 1H - tet rezzoiil ο-5)Ηί fe ny 1 ilo-4] met y lo }morfolinobenzimidazolokarboksylan-7 metylu o

1.1. 163 Analiza elementarna dla C27H27Ń7O3 · 0,6 CHCh (%)

Obliczono. C 58,45 H 4^3 Ń 17,29,

Stwierdzono: C 58,66 H 4,36 Ń 17,54.

Widmo ¹H-ŃMR (200 MHz, CDCh) δ: 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,44 (2H, m),

6.62 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 8,08 - 8,13 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm^: 1730,1600, 1530, 1455, 1420, 1405, 1280, 1260,1120,1110,1000,760, 750, 740.

1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-2-piperydynobenzimidazolokarboksylan(7 metylu o 1 1. 146 - 150°C.

170 324

Tabela 2

Zwią- zek nr	R1c	R2c	R3c	R4c	R5c	r6c
1	2	3	4	5	6	7
78	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
79	OEt	OMe	H	H	Tet	COOH
80	OEt	NHMe	H	H	Tet	COOH
81	OEt	F	H	H	Tet	COOH
82	OEt	Cl	H	H	Tet	COOH
83	OEt	Br	H	H	Tet	COOH
84	OEt	CF3	H	H	Tet	COOH
85	OEt	H	Me	H	Tet	COOH
86	OEt	H	OMe	H	Tet	COOH
87	OEt	H	NHMe	H	Tet	COOH
88	OEt	H	F	H	Tet	COOH
89	OEt	H	Cl	H	Tet	COOH
90	OEt	H	Br	H	Tet	COOH
91	OEt	H	CF3	H	Tet	COOH
92	OEt	H	H	Me	Tet	COOH
93	OEt	H	H	OMe	Tet	COOH
94	OEt	H	H	NHMe	Tet	COOH
95	OEt	H	H	F	Tet	COOH
96	OEt	H	H	Cl	Tet	COOH
97	OEt	H	H	Br	Tet	COOH
98	OEt	H	H	CF3	Tet	COOH
99	OEt	Me	H	H	COOH	COOH
100	OEt	H	Me	H	COOH	COOH
101	OEt	H	H	Me	COOH	COOH

170 324

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6	7
102	OEt	H	H	H	COOH	COOH
103	OEt	Cl	H	H	COOH	COOH
104	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
105	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
106	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
107	NHMe	H	Me	H	Tet	COOH
108	OMe	H	H	Me	Tet	COOH
109	OPr	H	H	H	Tet	COOH
110	SMe	Me	H	H	Tet	COOH
111	OMe	H	H	H	Tet	Tet
112	OEt	H	H	H	Tet	Tet
113	OEt	Me	H	H	Tet	Tet
114	OEt	H	6-fe	nylen	Tet	COOH
115	OEt	6-fe	nylen	H	Tet	COOH
116	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-cyklo-Pr
117	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sec-Bu
118	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Bu
119	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-cyclo-Bu
120	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Fen
121	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-i-Pen
122	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sec-Pen
123	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Hex
124	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-sec-Hex
125	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-n-Hep
126	OEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCOCH2Ph
127	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCOEt
128	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Pr

170 324

Tabela 2 - ciąg dalszy

1 1	2	3	' 4	5	6	7|
129	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Pr
130	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pr
131	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Bu
132	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Bu
133	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sec-Bu
134	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-tert-Bu
135	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyclo-Bu
136	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Pen
137	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Pen
138	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sec-Pen
139	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pen
140	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Hex
141	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Hex
142	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sec-Hex
143	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Hex
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Hep
145	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Et)-OCO-n-Pr
146	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Pr)-OCO-n-Bu
147	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(iPr)-OCO-n-Pr
148	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-Ome
149	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Pr
150	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-i-Bu
151	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-sec-Bu
152	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Pen
' 153	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-i-Pen
154	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pen
155	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Hex

170 324

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	5	6	7 1
156	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
157	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hep
158	OMe	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
159	OPr	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
160	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
161	OPr	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
162	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
163	NHEt	H ........-1 —©	H	H	Tet	C00CH2OC0-O-cyklo-Hex

2-Etoksy-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-9)bifenyliio-4]metyio}benzimidazolokarboksyian-7 cykloheksyloksykarbonyloksymetylu o 1.1. 176 - 177°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C42H42N4O4 (%)

Obliczono: C 64,42 H 5,41 N 14,09,

Stwierdzono: C 64,16 H 5,42 N 13,95.

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 114 - (13^ m), 4,48 - 4,58 (3^ m), 5,63 (2H,

5,78 (2H, s), 4,08 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 7,44 (2H, m), 7,52 - 7,64 (3H, m), 8,05 -8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm1:1750,1730, 1550,148^, 1430,1280,1235,1210,1030,1000, 995,960,

750.

2-Etoksy-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-9)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 cyklopentoksykarbonyloksymetylu o 1.1. 142 - 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C41H4oN4O4 (%)

Obliczono: C 63,91 H 5,19 N 14,42!,

Stwierdzono: C 43,44 H 5,13 N 14,41.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 1,43 - 1,80 (11H, m), 4,52 (2H, q), 4,94-5,00 (1H, m),

5,62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 7,46 (2H, m), 7,55 - 7,62 (3H, m), 8,05 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1750,1730,155^, 148(^, 1430,1280,1240,1210,1035,1010,1000,960,

750.

2-Etoksy-1-{[2'-(1H-tetraz.olilo-5)bifenylik)-4|metylo}benzimidazolokarboksyian-7 cyklopropylometoksykarbonyloksymetylu o 1.1. 147 - 148°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C4oH28N4O4 · 0,1 H2O (%)

Obliczono: C 63,17 H 4,98 N 14,73,

Stwierdzono: C 63,00 H 4,70 N 14,52.

Widmo 1 H-NMR (200 MHz, CDCh) δ :0,17- 0,24 (2H, m), 0,47 - 0,56 (2H, m), 0,93 -1,09 (1H, m), 1,46 (3H, t), 4,84 (2H, d), 4,46 (2H, q), 5,62 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H, t), 7,31 - 7,40 (2H, m), 7,55 - 7,60 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm^-! 1760,1730,1550,1475,1430,1280,1260,1240,1230,1200,1030,1020, 950, 750.

2-Etoksy-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenyiilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylan-7 izopropoksykarbonyloksymetylu o 1.1. 142 - 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H28N5O5 · 0,5 H20 (%)

Obliczono: C 61,59 H 5+7 N 14,86,

Stwierdzono: C 61,82 H 5,17 N 14,69.

Widmo¹ H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ:1,19 (6H, d), 1,46 (3H, t), 4,49 (2H, q), 4,73 - 4,86 (1H, m), 5)62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,86 (2H, d), 6,00 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,35 - 7,41 (2H, m), 7,55 - 7,61 (3H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm!, 1745, 1550,14^(^, 1460,143^, 1280,1240,1210,1090,1035,1010,

750.

2-Etoksy-1 ’{[2'-( 1 H-tet razoiilo-5)bi fe n y lilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylan-7 1 -(cyklobutoksykarbonyloksy)-etylu o 1.1. 95 - 97°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C3H20N6O3 · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C 62,94 H 5,28 N 14,21,

Stwierdzono: C 63,18 H 5,29 N 13,89.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,42 - 2,29 (12H, m), 4,31 - 4,54 (2H, m), 4,71 - 4,86 (1H, m), 5,25 - 5,75 (2H, m), 6,71 (1H, q), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,32 - 7,39 (1H, m), 7,52 - 7,63 (3H, m), 8,01 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’1. 1760, 1730, 1550, 1470, 1430, 1280, 1240, 1070, 1035, 990, 750.

2-Etoksy-1 -{[2'-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 l-(3pentoksykarbonyloksy)etylu o t. t. 86 - 88°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C32H34N6O6 · 0,3 H2O (%)

Obliczono· C 63,63 H 5,77 N 13,91,

Stwierdzono: C 53,25 H 5,73 N 1-4,91.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,75 - 0,87 (6H, m), 1,39 - 1,61 (10H, m), 4,27 - 4,57 (3H, m), 5,65 (2H, s), 6,73 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,17 - 7,21 (1H, m), 7,31 -7,37 (1H, m), 7,51 - 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’¹:1760, 1730,1550,148(^, 1460,1430, 1390,1350,1280,1240,1070,1035, 990, 900, 750.

Przykład XVII. Wytwarzanie krystalicznego 2-etoksy-1-{[2'-(1H’tetrazolilo-5)bfenylilo4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu.

2-Etoksy-1’{[2'-(1H-tetrazolilo-2)blfenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksyian-7 l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu zwykle oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wyeluowane frakcje zatęża się do sucha i otrzymauje się bezpostaciowy proszek. Proszek jest nietrwały, będąc wrażliwy na ciepło i jego produkcja jest kłopotliwa. Dla rozwiązania tego problemu przeprowadzono wiele prób krystalizacji tego związku i odkryto krystaliczną postać typu C. Nieoczekiwanie kryształy typu C okazały się trwałe, będąc niewrażliwe na ciepło i mogą być dogodnie wytwarzane. Kryształ typu C związku tytułowego ma następujące odległości międzypłaszczyznowe wzrażone w 10’1°^m, przy czym w nawiasach podano natężenie wiązki ugiętej: 3,5 (średnie), 3,7 (słabe), 4,0 (średnie), 4,1 (słabe), 4,3 (słabe), 4,4 (średnie), 4,6 (średnie), 4,8 (średnie), 5,1 (średnie), 5,2 (słabe), 6,9 (słabe), 7,6 (słabe), 8,8 (średnie), 9,0 (silne), 15,9 (słabe). Fig. 1 przedstawia dyfragram rentgenowski tego kryształu (metoda proszkowa). Fig. 2 przedstawia widmo kryształu typu C w podczerwieni (pastylka KBr), przy czym charakterystyczne pasma absorpcji (maksimum) pojawiają się przy 2942,1754, 1717,1615, 1549,1476 i 750 cm’1. Temperatura topnienia kryształu typu C wynosi 158 -166°C (rozkład). Fig. 3 przydstawia termogram różnicowy kryształu C, uzyskany przy użyciu kalorymetru skaningowego.

2-Etoksy-1’{[2'-( 1H-t^tr^z oiHo-5)bffenyiHo-4]m et ylo }benzimidazolokarboksylan-7 1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu w postaci kryszatów C ma wiele zalet, na przykład większą trwałość termiczną 1 użyteczność praktyczną, mniejszą zawartość rozpuszczalnika pozostałego w kryształach oraz przynosi korzyści przy wytwarzaniu przemysłowym 1 zastosowaniu klinicznym, a także efekty ekonomiczne.

Zatęzoną pozostałość, proszek bezpostaciowy i/lub kryształy, z wyjątkiem kryształów C tego związku jako docelowego produktu, miesza się w odpowiednim rozpuszczalniku dla wytworzenia żądanych kryształtów typu C. W przypadku gdy kryształy typu C nie powstają, można dodać niewielką ilość kryształów typu C jako kryształów zaszczepiających dla wywołania krystalizacji.

Przykłady takich rozpuszczalników nie są ograniczone, o ile umożliwiają one uzyskanie kryształów typu C, ale należą do nich niższe alkohole (np. metanol, etanol, izopropanol itp.), mieszanina niższego alkoholu i wody oraz mieszanina niższego alkiloketonu (np. acetonu itp.) i wody. Ilość stosowanych rozpuszczalników nie jest ograniczona, lecz praktycznie na 1 część wagową kryształów stosuje się 2-30 części wagowych rozpuszczalnika. Stosunek niższego alkoholu do wody lub niższego alkiloketonu do wody nie jest ograniczony, lecz korzystnie wynosi 4:1 do 1:1. Temperatura, w której prowadzi się mieszanie, nie jest ograniczona, lecz na ogół wynosi od -5 do 40°C, korzystnie 0 - 25°C.

Przykład XVIII. Gdy związki o wzorze 1 stosuje się jako środki lecznicze w leczeniu chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, choroby serca, udary, choroby nerek itp., to można je stosować w postaci następujących preparatów.

A. Kapsułki

(1)	Kwas 2-etoksy- - -{[2--( 1 Htteraa/olilo-l-bifenylilo-4]metylo }benzlmldazolokarboksylowy-9	10 mg
(2)	Laktoza	90 mg
(3)	Celutoza dzobnokryeiaiiczna	70 mg
(4)	Seca^/nian magnezowy	10 mg

Masa jednej kapsułki wynosi 180 mg

Składniki (1), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki.

B. Tabletki żelatynowe

(1)	Kwas 71etoksy-1 --[2'-( 1ίł-eeerazolilo-5)o bifenylilo-4Jmetylo'}benzimidazolokarboksylowy-7	10 mg
(2)	Laktoza	35 mg
(3)	Skrobia kukurydziana	150 mg
(4)	Celuloza drobnokrysealicana	30 mg
(5)	Stearynian magnezowy	5 mg

Masa jednej kapsułki wynosi 230 mg

Składniki (1), (2), (3) 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.

C. Preparaty do wstrzykiwania

(1)	Sól dwusodowa-kwasu 2-metylotio-1--[7,(11 ^-tetriizoiilo-5)bifenylllo-4J metyto} benzimidazolokarboksylowego-7	10 mg
(2)	Inozy:	100 mg
(3)	Alkohol benzylowy	20 mg
	Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości	130 mg

Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.

D. Kapsułki

(1)	2-Etoksy-1 --[2'-( 1 H-eeeraaoliloo5)bife- nylllo-4]metylo}benzimidazolokarboksylano9 lo(cykloheksyloksykarbonylzksy)oetylu	10 mg
(2)	Laktoza	90 mg
(3)	Celuloza drobnokrys1aliczna	70 mg
(5)	Stearynian magnezowy	10 mg
	Masa jednej kapsułki wynosi	180 mg

Składniki (1), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki żelatynowe.

E. Tabletki

(1)	2-Etoksy-1 -{[2'-( 1 H-tettazklilo-5)bife- eylilo-4]me1ylo}benzi]midazklokarbkksyiae-3 l-(cykloheksylkksykarbkeyk)ksy)e1ylu	10 mg
(2)	Laktoza	35 mg
(3)	Skrobia kukurydziana	150 mg
(4)	Celuloza dtkbnokryslaliczea	30 mg
(5)	Stearynian magnezowy	5 mg
	Masa jednej tabletki wynosi	230 mg

Składniki (1), (2), (3) i 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.

F. Preparaty do wstrzykiwania

(1)	Sól dwusodowa kwasu 2-etoksy-1-{[2'-(1H- tetrazolilk-5)bifeeyiiio-4]me1ylk}ben- zimidazklokarbkksylowegk-7	10 mg
(2)	Inozyt	100 mg
(3)	Alkohol benzylowy	20 mg
	Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości	130 mg

Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.

Wzór 1z

170 324

R^p

N-Ń

Wzór 3

CH ę

COOĆH-OCOWzór 30

O n

oO9 C00CH₂-^=-( _n ch₃

Wzór 31

C00CH20C0X3 C00CB£C0-^3

Wzór 32

Wzór 33

COOCH-CH-0 COOCHPCO-0

Wzór 34

Wzór 35

R² R²

I χΥ-R¹ _c .-i.A.

-W25L5-_ r@f >Y-Rl

Wzór 1 wzór a Schemat 1

-N

CN

Ko;

N^ŃH

Y-R¹ r ©ΜΞΗΠ ®T K“R¹

Wzór 1b

Wzór 1a

Schemat 2

Wzór 6 . ^{Wzór 1e}

Schemat 4

Wzór 1f Wzór 1g

Schemat 6

Wzór 1h Wzór 1i

Schemat 8

Wzór 1j

Schemat 9

Schemat 10

Wzór 1

Schemat 11

Wzór 1k

Wzór ij Schemat 12

&^RP Q>-x©Y-R¹

Wzór 1m

Wzór 11 Schemat 13

Wzór 1q

Wzór 1p

Schemat 14

170 324

©^οα

Wzór 11

Wzór 10

Schemat 15

R !+/Hch₂)4©© r w'^z

Wzór 16

R ' -no₂

Wzór 13

H _o NCOOR³

Wzór 17 ,®J •NH

Związek o wzorze 6

R

R

NH-O N0₂

N0₂ Wzór 15

NH₂ 0Η0-^>·^χ_Ο c n Wzór 19 ₉ 'T 'N0₂ Q R²

Z-C- (CHj_M -\C©X-<C>>Wzór

-i-x0^^x-O

R

R²

R²

Wzór 21

NH (CH₂)_n-<;Q}-X©Zy Wzór 6

Schemat 16

17®324

Schemat 17

Wzór 22 Wzór 4b

Schemat 18

Wzór 22

Schemat 19

Wzór 24

Wzór 5a

Schemat 20

R²

Wzór 5a

NC-CHz

Wzór 27

ar

Ό c

□

-X

3.

_g

Φ c

Φ

N

Φ·

EtOOCWzór 28

R^z

R²

H0B£p2 Wzór 29 z-

Wzór 5b

Schemat 22

2Θ

L5°

Fig · 2

Fig. 3

Temperatura (°C)

DDSC mW/minutę

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (33)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1z, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą o wzorze COOR , w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R¹ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, R² oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub grupę C1-4-alkoksykarbonylową, ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R⁶ oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 1k, w którym R \ R2, A, n, X i Y mają wyżej podane znaczenie lub ewentualnie jego sól, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R6 Z, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze 1z usuwa się grupę lub grupy zabezpieczające, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1z w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, arylową lub aryloalkilową, a A, r2, Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową lub cykloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atom chlorowca lub grupą C1-4alkoksylową, a A, R², Y, X, i n mają wyżej podane znaczenie.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R¹ oznacza grupę C1 -5-alkilową lub C2-5-alkenylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą aminową, atomem chlorowca lub grupą G-4-alkoksylową, a A, R², Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą od 1 do około 8 atomów węgla, a A, R2, Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub grupą C1-4-alkoksylową, a A, R2, Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do około 8 atomów węgla, a A, R2, Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę arylową stanowiącą grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą C1-4-alkoksylową lub grupą C1-4-alkilową, a A, R2, Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
9. 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w których R1 oznacza grupę aryloalkilową stanowiącą grupę fenylo-C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą C1-4-alkoksylową lub C1-4-alkilową, a A, R2, Y, X i n mają wyżej podane znaczenie.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną niższą grupą

    170 324 alkilową lub acylową, karboksylową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, a A, R¹, n, Y i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R² oznacza grupę tetrazolilową, a A, R¹, n, Y i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R⁶Z, w którym R⁶ oznacza grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-6-alkilotio lub ewentualnie podstawioną grupą dioksolenylową w rodniku alkilowym albo grupę o wzorze -CH(R⁷)OCOR⁸, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 16 atomach węgla lub grupę cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, a R⁸ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2 do około 8 atomów węgla, grupę cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, grupę C1-3alkilową podstawioną ewentualnie podstawioną grupą arylową lub grupą cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, grupą C₂-3-alkenylową podstawioną ewentualnie podstawioną grupą arylową lub grupą cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupę arylową, prostą lub rozgałęzioną>grupę alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla, prostą lub rozgałęzioną grupę alkenyloksylową mającą 2 do około 8 atomów węgla, grupę cykloalkoksylową o 5 - 7 atomach węgla, grupę C1-3-alkoksylową podstawioną ewentualnie podstawioną grupą arylową lub grupą cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, grupę C₂-3-alkenyloksylową podstawioną ewentualnie podstawioną grupą arylową lub grupą cykloalkilową o 5 - 7 atomach węgla, albo ewentualnie podstawioną grupę aryloksylową, a Z oznacza atom chlorowca.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R⁶Z, w którym R⁶ oznacza grupę Cw-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą C1-6-alkoksylową lub ewentualnie podstawioną grupą dioksolenylową w rodniku alkilowym, grupę C2-3alkenylową ewentualnie podstawioną ewentualnie podstawiona grupą arylową w rodniku alkenylowym lub grupę o wzorze CH(R7)OCOR⁸, w którym R7 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, a R8 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę C5-7-cykloalkilową, grupę C1-3-alkilową podstawioną ewentualnie podstawioną grupą arylową lub grupą C5-7-cykloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą arylową, prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkoksylową, grupę Cs-7-cykloalkoksylową, grupę C-i-3-alkoksylową podstawioną ewentualnie podstawioną grupą arylową lub grupą Cs-7-cykloalkilową albo ewentualnie podstawioną grupę aryloksylową, a Z oznacza atom chlorowca.
14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze r6z, w którym R⁶ oznacza grupę o wzorze -CH(R7)OCOR8, w którym R7 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, a R8 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę C5-7-cykloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą fenylową, prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkoksylową lub grupę Cs-7-cykloalkoksylową, a Z oznacza atom chlorowca.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie zawierający oprócz grupy COOR⁶ dodatkowy podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę o wzorze -W-R1³, w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo grupę karbonylową, a Rⁿ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną niższą grupę alkilową, grupę o wzorze -(ClDp-CO-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, a p oznacza 0 lub 1, grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną niższą grupą alkilową lub grupą acylową oraz ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a R\ R², X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony tylko grupą COOR6, a R1, R², X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. '
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym X oznacza wiązanie chemiczne, grupę Cw-alkilenową, karbonylową, atom tlenu lub siarki, albo grupę -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -SCH2 lub -CH = cH-, a A, R\ R², Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.

    170 324
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową, a A, R¹, R², Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, albo grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-4-alkilową, a A, R1, r2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym Y-R1 oznacza -N(R)⁴-R\ w którym R1 i R⁴ razem z atomem azotu, do którego są dołączone tworzą pierścień heterocykliczny, a A, R¹, r2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
21. 21 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę C1-5-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminową, atomem chlorowca lub grupą C^t-alkoksylową, R2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C1-4-alkilową lub grupą acylową lub grupę karboksylową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C1-4-alkilową; pierścień A oznacza pierścień benzenowy, który zawiera podstawiony dodatkowo do grupy COOH podstawnik R11 wybrany z grupy zawierającej atom wodoru, grupę C1-4-alkilową, Cv-4-alkoksylową, nitrową lub grupę o wzorze -CO-D^a, w którym D^a oznacza grupę hydroksylową lub grupę C--2-alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą C^-alkoksylową, grupą C2-6-alkanoiloksylową lub grupą C1-6-alkoksykarbonyloksylową w rodnku alkilowym lub aminę ewentualnie podstawioną grupą C1 -4-alkilową, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -N(R4a)-, w którym R4a oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową, X oznacza wiązanie chemiczne, a n oznacza 1 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R Z, w którym R oznacza grupę C1-4alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą aminową, atomem chlorowca, grupą C1-4-alkoksylową, grupą C2-e-alkanoiloksylową lub grupą 1-C1-e-alkoksykarbonyloksylową w rodniku alkilowym.
22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę C1-5-alkilową, a R2, A, X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 21.
23. 23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się środek alkilujący o wzorze R^eZ, w którym R⁶ oznacza grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, C1-4alkoksylową, C2-6-alkanoiloksylową lub 1-C1-6-aIkoksvkarbonyloksylową w rodniku alkilowym, a Z oznacza atom chlorowca.
24. 24. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 1k, w którym R2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną grupą C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy-C1-4alkilową, trójfenylometylową, p1metoksybenzylową, p-nitrobenzylową, C2-5-alkanoilową lub benzoilową, albo grupę karboksylową ewentualnie zabezpieczoną grupą C1-4-alkilową, C1-4alkoksy-C1-4-alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową lub p-nitrobenzylową, a A, R¹, X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 21.
25. 25. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy, który zawiera dodatkowo podstawiony do grupy COOH podstawnik R¹ wybrany z grupy zawierającej atom wodoru, grupę C-i-4-alkilową lub atom chlorowca, a R¹, R2, X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 21.
26. 26 Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1k, w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy, który zawiera dodatkowo podstawiony do grupy COOH podstawnik R- oznaczający atom wodoru, a R¹, R2, X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 21.
27. 27. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 1k, w którym Y oznacza atom tlenu, a A, R¹, R², X i n mają znaczenie podane w zastrz. 21.
28. 28. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1k, w którym R¹ oznacza grupę etylową, Y oznacza atom tlenu, pierścień A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony dodatkowo poza COOH, a X, n 1 R² mają znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze r6z, w którym R6 oznacza grupę metylową, piwaloilometylową, (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylo-4)metylową, acetoksymetylową, propionyloksymetylową, butyryloksymetylową, izobutyroksymetylową, cyklopentylokarboksymetylową, cykloheksylokarbonyloksymetylową, benzoiloksymetylową, (E)-cynamoiloksymetylową, etylową, 1-acetoksy170 324 5 metylową, 1-etoksykarbonyloksyetylową, 1-izopropoksykarbonyloksyetylową lub (1-cykloheksyloksykarbonyloksy)etylową, a Z oznacza atom chlorowca.
29. 29. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę etylową, Y oznacza -NH-, r2 oznacza grupę tetrazoilową, X oznacza wiązanie chemiczne, n oznacza liczbę 1, pierścień A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony dodatkowo poza COOH, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym ze związkiem o wzorze R^eZ, w którym R⁶ oznacza grupę pawaloiloksymetylową lub l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylową, a Z oznacza atom chlorowca.
30. 30. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1k, w którym R¹ oznacza grupę propylową, Y oznacza atom tlenu, siarki lub -NH-, R2 oznacza grupę tetrazolilową, X oznacza wiązanie chemiczne, n oznacza 1, pierścień A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony dodatkowo poza COOH, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R6z, w którym R6 oznacza grupę etylową, a Z oznacza atom chlorowca.
31. 31. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową, Y oznacza atom siarki, R² oznacza grupę tetrazolilową, X oznacza wiązanie chemiczne, n oznacza liczbę 1, pierścień A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony dodatkowo poza COOH, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze r6z, w którym R6 oznacza grupę etylową, a Z oznacza atom chlorowca.
32. 32. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę metylową, Y oznacza atom tlenu, R2 oznacza grupę tetrazolilową, X oznacza wiązanie chemiczne, n jest liczbą całkowitą 1, pierścień A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony dodatkowo poza COOH poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R Z, w którym R oznacza grupę metylową, a Z oznacza atom chlorowca.
33. 33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze 1k, w którym R1 oznacza grupę etylową, Y oznacza atom tlenu, R2 oznacza grupę tetrazolilową, X oznacza wiązanie chemiczne, n oznacza liczbę całkowitą 1, pierścień A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony dodatkowo poza COOH poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R6z, w którym R6 oznacza grupę 1-cykloheksyloksykarbonyloksyetylową, a Z oznacza atom chlorowca, a następnie otrzymany związek o wzorze 1z poddaje się krystalizacji do otrzymania stabilnych kryształów.