PL169116B1

PL169116B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu

Info

Publication number: PL169116B1
Application number: PL30862091A
Authority: PL
Inventors: Takehiko Naka; Kohei Nishikawa; Takeshi Kato
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-04-22
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 1996-06-28

Abstract

posób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupaRi ewentualniejeszcze dodatkowo podstawiony, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, R2 oznacza grupę karboksylową. tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub Cn-alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atomtlenu, siarkilub grupę owzorze -N(R4)-, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym. że związek o ogólnym wzorze 8, w którym R, R2, A, n, X mają wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualniejego sól, poddaje się reakcji z reagentemwybranym z grupy zawierającej związki o wzorze Ri-OH, Ri-SH lub RiN(r4)- w których Ri i R4 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowanągrupę karboksylowąwzwiązek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 wjego farmakologicznie dopuszczalną sól.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o silnym działaniu farmakologicznym, a zwłaszcza o silnym działaniu hipotensyjnym i działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, użytecznych jako środki lecznicze w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroba nadciśnieniowa, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca i podobne), udary, udar mózgowy, zapalenie nerek i podobne.

Układ renina-angiotensyna ma udział w homeostatycznej czynności regulowania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, objętości płynów ustrojowych, równowagi elektrolitów itp. i jest związany z układem wydzielania aldosteronu. Badania nad inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę II (inhibitorami ACE) (który to enzym wytwarza angiotensynę II o silnym działaniu zwężającym naczynia) wyjaśniły związek pomiędzy układem renina-angiotensyna i nadciśnieniem, ponieważ angiotensyna zwęża naczynia krwionośne podnosząc ciśnienie krwi poprzez receptory angiotensyny II w błonie komórkowej, antagoniści angiotensyny II, podobnie jak inhibitory aCe, byliby użyteczni w leczeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną.

Doniesiono, że różne analogi angiotensyny II, takie jak saralazyna, [Sar! Ile8]A Π, itp., mają silne działanie antagonistów angiotensyny II.

Wiadomo jednak, że gdy peptydowi antagoniści podawani są pozajelitowo, ich działanie nie jest przedłużone, a gdy podawani są doustnie, to są oni nieskuteczni [M.A. Ondetti i D. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82 - 91 (1978)].

Byłoby wysoce pożądane uzyskanie nie peptydowego antagonisty angiotensyny II, nie mającego takich wad. W wyniku najwcześniejszych badań w tej dziedzinie otrzymano pochodne imidazolu mające działanie antagonistów angiotensyny II, ujawnione w opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 71073/1981,71074/1981,92270/1982 i 157 768 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 4 355 040 i 4 340 598 itd.

Później lepsze pochodne imidazolu ujawniono w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0 253 310, 0 291 969 i 0 324 377 oraz opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 23868/1988 i 117876/1989. Następnie w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 032 384 i opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr 287071/1989 ujawniono pochodne pirolu, pirazolu i triazolu, będące antagonistami angiotensyny II.

W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 880 804 ujawniono pochodne benzimidazolu o działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II, aktywne in vivo po dożylnym podaniu szczurom z nadciśnieniem nerkowym. Przykładami takich pochodnych benzimidazolu są związki o ogólnym wzorze 2, w którym podstawnikami, np. w pozycji 5 i/lub 6 są hydroksymetyl, metoksyl, formyl, atom chloru lub karboksyl. Jakkolwiek większość spośród tych przykładowych związków jest nieaktywna po podaniu doustnym, to stwierdzono, że tylko 6-hydroksy169 116 metylo- i 6-chloro-związki są skuteczne po podaniu doustnym (w dawce 100 mg/kg lub mniejszej). Uważa się jednak, że aktywność tych ujawnionych związków jest niewystarczająca w zastosowaniu klinicznym.

Obecnie otrzymano nowe pochodne benzimidazolu o silnym działaniu hipotensyjnym i silnym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, stanowiące cenne środki lecznicze w zastosowaniu klinicznym.

Przyjęto, że związki przejawiające czynność regulowania układu renina-angiotensyna, klinicznie użyteczne w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroby związane z nadciśnieniem, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, itp., powinny mieć silne działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II oraz wywierać silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II po podaniu doustnym. Przyjąwszy takie założenie przeprowadzono szerokie badania, w wyniku których otrzymano nowe 2-podstawione pochodne benzimidazolu o silnym działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II oraz na silnym i długotrwałym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II i działaniu hipotensyjnym po podaniu doustnym.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualniejeszcze dodatkowo podstawiony, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, r2 oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub C1-4alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę o wzorze -N(R4)-, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, *· 2 ~ “ polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 8, w którym R, R , A, n, X mają wyżej podane

R1 i R4 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową w związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.

Grupą węglowodorową R¹ jest np. alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym korzystne są alkil, alkenyl i cykloalkil.

Alkil stanowi niższy alkil mający 1 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp.

Alkenyl jest to niższy alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl, itp.

Alkinyl jest to niższy alkinyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-oktynyl itp.

Cykloalkil jest to niższy cykloalkil mający 3 do około 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl itp.

Powyższe grupy stanowiące podstawnik R\ to jest alkil, alkenyl, alkinyl i cykloalkil, mogą być podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, metyloaminową itp.), atomem chlorowca, C14-alkoksylem itp.

Aryl jako R¹ obejmuje np. fenyl, przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C14-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.), C14-alkilem (np. metylem, etylem itp.) i podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego.

Aryloalkil jako R1 obejmuje np. fenylo-C14-alkil, taki jak benzyl, fenyloetyl itp., przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą

165» 116 nitrową, C1-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.), C1-4-alkilem (np. metylem, etylem itp.) lub podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego.

Wśród wyżej wymienionych grup R¹ korzystne są ewentualnie podstawione alkil i alkenyl (np. Ci-5-alkil i C2-5-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem.

Przykładami grup R^zdolnych do tworzenia anionu i grup dających się w niego przekształcić są karboksyl, tetrazolil, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu (-NHSO2CF3), ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupa cyjanowa, C^-alkoksykarbonyl itp. Grupy te mogą być zabezpieczone np. ewentualnie podstawionym niższym alkilem (np. niższym C1-4-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzylem itp.). Do takich grup mogą należeć grupy zdolne do tworzenia anionów lub dające się w nie przeprowadzać chemicznie względnie w warunkach biologicznych i/lub fizjologicznych (np. in vivo drogą takich reakcji jak utlenianie - redukcja lub hydroliza, katalizowanie in vivo enzymami).

Związki, w których R2 oznacza grupę zdolną do tworzenia anionu lub dającą się w niego przekształcić chemicznie (np. przez utlenienie, redukcję lub hydrolizę), przykładowo ewentualnie podstawioną grupę tetrazolilową (np. grupę o wzorze 3, w którym R oznacza metyl, trójfenylometyl, 2-tetrahydropiranyl, t-butyl, metoksymetyl, etoksymetyl, lub ewentualnie podstawiony benzyl, taki jak p-metoksybenzyl i p-nitrobenzyl), grupę cyjanową itp., są użyteczne jako syntetyczne związki pośrednie.

Wśród wyżej wymienionych grup r2 korzystne są grupa tetrazolilowa ewentualnie zabezpieczona ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, grupa karboksylowa ewentualnie zabezpieczona niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu.

Przykładami grupy karboksylowej, zestryfikowanej grupy karboksylowej lub ugrupowania karbonamidu jako R i R są grupy o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-C-4alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C1-4-alkoksyl] ewentualnie podstawiony hydroksylem ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C1-6-alkoksylem, grupą CM-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylem-4 itp) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R7)OCOR8, w którym R7 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), a R 8 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neo-pentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl, mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C13-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), Cro-alkenyl (np. winyl, propenyl, allil, izopropenyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np, cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cykiopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C 2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.).

169 116

Przykładami grup R zdolnych do tworzenia anionu lub grup dających się w niego przekształcić są np. grupy tetrazolilowe ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym niższym alkilem, takimjiik C^-alkil i CM-alkoksy-CM-alkil, lub acylem, takimjak C 2-5-alkanoil oraz podstawiony benzoil, ugrupowanie trófluorosulfonamidu, kwasu fosforowego, kwasu sulfonowego itp. Przykładami podstawnika R jest grupa -COOH ewentualnie w postaci soli, -COOCH3, -COOC 2H 5, -COOtC 4H 9, -COOC 3H 7, piwaloiloksymetoksykarbonyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 5-metylo-2-keto-1,3-dioksobenzylo-4-metoksykarbonyl, acetoksymetoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, n-butyryloksymetoksykarbonyl, izobutyryloksymetoksykarbonyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 1-(acetoksy)etoksykarbonyl, 1 -(izobutyryloksy)etoksykarbonyl, cykloheksylokarbonyloksymetoksykarbonyl, benzoiloksymetoksykarbonyl, cynamyloksykarbonyl, cyklopentylokarbonyloksymetoksykarbonyl itp. Takie podstawniki mogą stanowić grupy zdolne do tworzenia anionów (np. -COo- aniony pochodne lub dające się w nie przekształcić itp.) chemicznie względnie w warunkach biologicznych i/lub fizjologicznych (np. in vivo drogą takich reakcji jak utlenianie

- redukacja lub hydroliza, katalizowanie enzymami in vivo).

Pierścień benzenowy A oprócz grupy R może zawierać dodatkowe podstawniki, takie jak atom chlorowca, (np.fluoru, chloru, bromu itp.), grupa nitrowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa (np. aminowa, N-C1.4-alkiloaminowa, taka jak metyloaminowa i etyloaminowa, N,N-dwu-CM-alkiloaminowa, taka jak dwumetyloaminowa i dwuetyloaminowa, N-aryloaminowa, taka jak fenyloaminowa i naftyloaminowa, N-aryloalkiloaminowa, taka jak benzyloaminowa i naftylometyloaminowa oraz alicykliloaminowa, taka jak morfolinowa, piperydynowa, piperazynowa i N-fenylopiperazynowa), grupy o wzorze -W-Rⁿ, w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo karbonyl, a R¹³ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil [np. C1.4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atom chlorowca lub C1-4-alkoksylem]; grupy o wzorze -(Ch 2)p-COD, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-CM-alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. CM-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, Cu4-alkoksylem, grupą C1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(RjOCOR, w którym R⁹ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.) lub cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp.), a R^ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1 - 6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.) C^-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5

- 7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C2-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, alkil, izopropenyl itp.) podstawiony arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C1.3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C 2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl. alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl,

169 116 naftoksyl itp.)] a p oznacza 0 lub 1; tetrazolil ewentualnie zabezpieczony np. ewentualnie podstawionym alkilem (np. C1-4-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzoilem itp.), ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosfonowego, kwasu sulfonowego itp.

Jeden lub dwa spośród tych podstawników może znajdować się w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Gdy w pozycjach 4 i 5 lub 5 i 6 pierścienia znajdują się dwa podstawniki, to mogą one wspólnie tworzyć pierścień (np. benzenowy itp.), przy czym taki pierścień może być podstawiony takimi samymi podstawnikami jak pierścień A.

X wskazuje, że grupa fenylenowa jest związana z grupą fenylową bezpośrednio lub poprzez mostek o łańcuchu długości co najwyżej 2 atomów. Może to być dowolny mostek, o ile ma on dwuwartościowy łańcuch, przy czym liczba atomów tworzących łańcuch prosty wynosi 1 lub 2, a może on mieć łańcuch boczny. Przykładami takich mostków jest C1-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, grupa -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH itp. Najkorzystniej X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową.

Y wskazuje, że R1 jest związany poprzez heteroatom z ugrupowaniem benzimidazolu w pozycji 2. Przykładami Y jest atom tlenu, grupa o wzorze -S(O)_m, w którym m oznacza 0,1 lub 2, grupa o wzorze -N(R4), w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony C1-4-alkio, itp., korzystnie atom tlenu lub siarki albo grupę -NH-, korzystniej atom tlenu lub siarki, a zwłaszcza atom tlenu. R1 i r4 mogą wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzyć pierścień heterocykliczny (np. piperydynowy, morfolinowy itp.).

Gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dwóch tautomerów.

Gdy związki o wzorze 1 mają kilka asymetrycznych atomów węgla, to mogą one istnieć w postaci kilku stereoizomerów.

Zakresem wynalazku objęte są mieszaniny izomerów oraz poszczególne stereoizomery. Uważa się, że obejmuje on izomery geometryczne, izomery rotacyjne, enancjomery, racematy i diastereoizomery.

Związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dowolnego pro-leku, gdy R oznacza karboksyl lub powstały z niego anion.

Wśród związków o wzorze 1 korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1', w którym R^laoznacza C 1-5-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem (między innymi C 2-3-alkil), R^D oznacza grupę o wzorze -CO-D1a, w którym

D*‘ oznacza hydroksyl, grupę aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-Cb4-alkiloaminową lub C1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, Cb4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1-C1-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarbonyloksylem itp.) w rodniku alkilowym albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawiony CM-alkilem lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, benzoilem itp.), R2a oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym C1-4-alkilem (np. metylem, trójfenylometylem (tritylem), metoksynaftylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, benzoilem itp.) albo karboksyl ewentualnie zabezpieczony C1-4-alkilem (np. metylem, trójfenylometylem, metoksymetylem, etoksymetylem, p-metoksybenzylem, p-nitrobenzylem itp.), Rⁿ oznacaa atom woooru, atom chlorowca, C1-4-alkil, C1-4-alkoksyl, grupę nitrową lub grupę o wzorze -CO-Da, _wktórym Da oznacza hydroksyl lub Cj-2-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, CM-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1-C1-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarboksylem itp) w rodniku alkilowym lub grupą aminową ewentualnie podstawioną C1-4-alkilem (między innymi atom wodoru, C1 -4-alkil, lub atom chlorowca, atom wodom), a Ya oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze -N(R4a), w którym R4a oznacza atom wodoru lub CM-alkil oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać jak zilustrowano na schematach 4 i 6 - 8, na których poszczególne symbole R, R1 r2, R^p, A, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie, a r6 na schemacie 8 oznacza C^-alkil ewentualnie podstawiony C2-6-alkazoiloksylem, 1-C1-6-alkoksykarbonylo169 116 ksylem lub podobnymi podstawnikami wymienionymi w definicji R. Schematy te dotyczą wytwarzania korzystnych związków.

2-Chlorowco-związek o wzorze 8, łatwo wytworzony ze związku o wzorze 1f, poddaje się reakcji z różnymi reagentami nukleofilowymi z wytworzeniem związku o wzorze 1, zgodnie ze schematem 4. Reakcję można przeprowadzić zgodnie z procedurą opisaną w znanych publikacjach (np. D. Harrison i J.J. Ralph, J. Chem. Soc. 1965, 236). Związek o wzorze 1f poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym (np. tlenochlorkiem fosforu, trójchlorkiem fosforu itp.), a powstały 2-chlorowco-związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z różnymi reagentami nukleofilowymi (np. alkoholami, merkaptanami, aminami itp.) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze 1. Warunki reakcji mogą zmieniać się w zależności od stosowanego reagentu nukleofilowego. W reakcji z alkoholami korzystnie stosuje się alkoholany sodowe (np. metanolan sodowy, etanolan sodowy, propanolan sodowy itp.) uzyskane z alkoholu i sodu metalicznego. Jako rozpuszczalnik można stosować alkohole używane jako reagenty nukleofilowe. Na 1 mol związku o wzorze 8 stosuje się około 2 - 5 moli alkoholanu.

Korzystnie reakcję zwykle prowadzi się w pobliżu temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 1 - 3 godziny. W reakcji z aminami stosuje się około 3-10 moli aminy na 1 mol związku o wzorze 8. Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole (np. etanol itp.), ale można stosować nadmiar aminy. Korzystnie reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około temperatury wrzenia rozpuszczalnika do 150°C przez około 1 - 10 godzin. W reakcji z merkaptanami stosuje się około 2-5 moli merkaptanu na 1 mol związku o wzorze 8. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności około 1 - 3 moli zasady (np. węglanu sodowego, węglanu potasowego itp.), na 1 mol związku o wzorze 8. Przykładami rozpuszczalników są acetonitryl, alkohole, chlorowcowane węglowodory (np. chloroform, dwuchlorometan itp.), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan itp.) lub amidy (np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp.). Reakcję można korzystnie prowadzić w temperaturze od 50°C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 1 - 5 godzin.

Kwas karboksylowy o wzorze 1k wytwarza się przez hydrolizę zasadową estru kwasu karboksylowego o wzorze 1j, zgodnie ze schematem 6. Reakcję prowadzi się stosując około 1 3 moli środka alkalicznego na 1 mol związku o wzorze 1j, zwykle w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu (np. metanolu, etanolu, metylocellosolwu itp.). Przykładami środków alkalicznych są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub podobne związki. Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do około 100°C przez około 1 -10 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 3-5 godzin.

Z zabezpieczonej tetrazolo-pochodnej o wzorze 11 usuwa się grupę odszczepiającą i otrzymuje się związek o wzorze 1m, zgodnie ze schematem 7. Warunki reakcji odszczepiania zależą od rodzaju grupy zabezpieczającej R^p. Gdy R^p oznacza trójfenylometyl, 2-tetrahydropirazyl, metoksymetyl, etoksymetyl lub podobną grupę, to dogodnie jest prowadzić reakcję w wodnym roztworze alkoholu (np. metanolu, etanolu itp.), zawierającym kwas solny lub octowy o stężeniu około 0,5 - 2n, w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 1-10 godzin.

Związek o wzorze 1 q wytwarza się zabezpieczając grupę tetrazolilową w obecności zasady i następnie grupę karboksylową, po czym odszczepiając z uzyskanego estru o wzorze 1p grupę zabezpieczającą w warunkach kwasowych, zgodnie ze schematem 8. W reakcji otrzymywania związku o wzorze 1o ze związku o wzorze 1n stosuje się 1-1,5 mola środka alkilującego na 1 mol związku o wzorze 1n. Przykładami rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji są chlorowcowane węglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu i chlorek etylenu, etery takie jak dioksan i tetrahydrofuran, acetonitryl, pirydyna itp.

Przykładami zasad są węglan potasowy, węglan sodowy, trójetyloamina, pirydyna itp. Przykładami środków alkilujących są halogenki, takie jak chlorek trójfenylometylu i chlorek metoksymetylu itp. Warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji, jednak korzystnie jest prowadzić reakcję stosując chlorek trójfenylometylu w temperaturze od temperatury osiągniętej przez chłodzenie lodem do temperatury pokojowej przez około 1 - 3 godziny w chlorku metylenu i w obecności trójetyloaminy. W reakcji wytwarzania związku o wzorze 1p z tak otrzymanego związku o wzorze 1o stosuje się około 1 - 3 mole środka alkilującego na 1 mol związku o wzorze 1o. Przykładami rozpuszczalników

16ί> 116 stosowanych w tej reakcji są amidy, takie jak dwumetyloformamid i dwumetyloacetamid, acetonitryl, dwumetylosulfotlenek, aceton, keton etylowometylowy itp. Przykładami zasad są węglan potasowy, węglan sodowy, wodorotlenek sodowy, t-butanolan potasowy itp. Przykłądami środków alkilujących są halogenki, takie jak węglan cykloheksylowo-1-jodoetylowy, węglan etylowo-1-jodoetylowy, jodek piwaloiloksymetylu itp. Warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji, jednak korzystnie jest poddawać reakcji związek o wzorze 1 o w dwumetyloforniamidzie, dodając środek alki luj ący w obecności węglanu potasowego, w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 0,5 - 1 godzinę.

Reakcję odszczepiania grupy zabezpieczającej z tak otrzymanego związku o wzorze 1p korzystnie prowadzi się w podobny sposób jak reakcję przedstawioną na schemacie 7. Gdy jako grupę zabezpieczającą grupę tetrazolilową stosuje się grupę tritylową, to korzystnie jest prowadzić te reakcję w metanolu lub etanolu, dodając 1n HCl, w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 0,1 godzinę.

Produkty reakcji przedstawionych na schematach 4 i 6 - 8 można łatwo wyodrębniać i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. odparowanie rozpuszczalników, ekstrakcja wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi, zatężanie, zobojętnianie, rekrystalizacja, destylacja, chromatografia kolumnowa itp.

Związki o wzorze 1 wytworzone w reakcjach przedstawionych na schematach 4 i 6 - 8 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i/lub oczyszczać znanymi metodami, takimi jak np. rekrystalizacja i chromatografia kolumnowa i otrzymać produkt krystaliczny.

Związki otrzymane w reakcjach przedstawionych na schematach 4 i 6 - 8 mogą mieć postać solwatów lub soli (w tym soli addycyjnych) farmakologicznie lub fizjologicznie dopuszczalnych kwasów i zasad. Do takich soli należą, ale nie tylko, sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, azotowy i fosforowy oraz sole kwasów organicznych takich jak kwas octowy, szczawiowy, bursztynowy, cytrynowy, askorbinowy, mlekowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, fumarowy, winowy i maleinowy. Do innych soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas, wapń lub magnez oraz sole z zasadami organicznymi (np. trójalkiloaminami, dwubenzyloaminą, etanoloaminą, trójetynoloaminą, N-metylomorfoliną itp.).

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi sposobami w ich sole z nietoksycznymi, fizjologicznie lub farmakolologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, np. sole z kwasem nieorganicznym, takie jak chlorowodorek, siarczan lub azotan oraz w zależności od rodzaju związku, sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, szczawian, bursztynian lub maleinian, sole z metalami alkalicznymi takie, jak sól sodowa lub potasowa i sole z metalami ziem alkalicznych takie, jak sól wapniowa.

Związki o wzorze 1 i ich sole są mniej toksyczne, silnie inhibitują działanie angiotensyny II, zwężające naczyma i zwiększające ciśnienie krw i crr^z wywierają dzbanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, królików, szczurów i innych), a zatem są one użyteczne jako środki lecznicze nie tylko w leczeniu nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia takich, jak niewydolność serca (przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, choroby nerek i zapalenie nerek. Związki o wzorze 1 i ich sole silnie inhibitują zwężenie naczyń i nadciśnienie zależne od angiotensyny II, toteż mają silne działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, świń, królików, szczurów i innych. Ponadto mają one niską toksyczność i są klinicznie użyteczne w leczeniu nie tylko nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia takich, jak choroby serca i mózgu, zawały, niewydolność nerek, zapalenie nerek itp.

W celach leczniczych związki o wzorze 1 i ich sole można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację za pomocą rozpylacza, doodbytniczo lub miejscowo, w postaci środków farmaceutycznych lub preparatów (np. proszków, granulatów, tabletek, pigułek, kapsułek, zastrzyków, syropów, emulsji, eliksirów, zawiesin, roztworów, itp.), zawierających jako substancję czynną, co najmniej jeden taki związek sam lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, substancjami pomocniczymi, zarobkami i/lub rozcieńczalnikami. Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami. Podawanie pozajelitowe obejmuje wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe i podawanie przez infuzję. Preparaty do

169 116 wstrzykiwania, np. jałowe zawiesiny wodne lub olejowe, można wytwarzać znanym sposobem, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i suspendujące. Jałowe preparaty do wstrzykiwania mogą to być również jałowe roztwory lub zawiesiny w nietoksycznym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, np. roztwory w wodzie. Do dopuszczalnych zarobek lub rozpuszczalników, które można stosować należą woda, roztwór Ringera i izotoniczne roztwory chlorku sodowego. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek suspendujący można dogodnie stosować jałowe ciekłe tłuszcze. W tym celu można stosować dowolne łagodne ciekłe tłuszcze lub kwasy tłuszczowe, w tym naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje lub kwasy tłuszczowe oraz naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne jedno-, dwu- lub trójglicerydy.

Czopki, przeznaczone do doodbytniczego podawania leku, można wytwarzać mieszając lek z odpowiednią nie drażniącą osnową, taką jak masło kakaowe lub glikole polietylenowe, stałą w zwykłej temperaturze lecz ciekłą w temperaturze odbytnicy, toteż osnowa będzie się w niej topiła uwalniając lek. Stałe postacie dawkowane do podawania doustnego mogą stanowić proszki, granulaty, tabletki, pigułki i kapsułki, wspomniane powyżej. Przy sporządzaniu takich postaci dawkowanych substancję czynną można zmieszać z co najmniej jednym dodatkiem takim, jak cukier, laktoza, celulozy, mannit, maltyt, dekstran, skrobia, agary, alginiany, chityny, pektyny, gumy tragakantowe, gumy arabskie, żelatyny, kolageny, kazeina, albumina oraz syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, jak w normalnej praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe takie, jak stearynian magnezowy, konserwanty takie, jak parabeny i kwas sorbinowy, przeciwutleniacze takie, jak kwas askorbinowy, α-tokoferol i cysteina, dezintegratory oraz środki wiążące, zagęszczające, buforujące, słodzące, smakowe i zapachowe.

Tabletki i pigułki mogą ponadto mieć powłoczki julitowe. Ciekłe postacie do podawania doustnego mogą to być farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny, roztwory zawierające rozcieńczalniki zwykle stosowane w farmacji, takie jak woda.

Szczególna wielkość dawki dla danego pacjenta zależy od różnych czynników takich, jak aktywność stosowanego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, czas podawania, droga podawania, szybkość wydalania, połączenie leków oraz nasilenie leczonej choroby. Dawka zmienia się w zależności od leczonych chorób, objawów, pacjentów i drogi podawania. Gdy środek farmaceutyczny stosuje się w leczeniu dorosłych, to należałoby podawać dawkę dzienną 1 - 50 mg doustnie lub 1 - 30 mg przez wstrzykiwanie dożylne, jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na 2 lub 3 poddawki. Przykładowo, w przypadku leczenia nadciśnienia samoistnego u dorosłych, substancję czynną korzystnie podaje się w odpowiedniej ilości, np. około 10 -100 mg dziennie drogą doustną i około 5 - 50 mg dziennie drogą dożylną. Substancję czynną korzystnie podaje się w równych dawkach dwa lub trzy razy dziennie.

Działanie farmakologiczne nowych pochodnych benzimidazolu wykazano w poniższych próbach.

Próba 1. Inhibitowanie wiązania angiotensyny II przez receptory angiotensyny.

Próbę inhibitowania wiązania angiotensyny II (AII) przez receptory AII przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Douglasa i innych [Endocrinology, 102, 685 - 696 (1978)]. Frakcję błony z receptorami AII uzyskano z bydlęcej kory nadnerczy.

Badany związek (10'⁶ M lub 10-⁷ M) i ι-angiotensynę II (^I-AII) (1,85 kBq/50gl) dodano do frakcji błony z receptorami i mieszaninę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Związaną z receptorami i wolną ¹²⁵I-AII rozdzielono przepuszczając przez sączek (Whatman GF/B) i zmierzono radioaktywność ^I-AII związanej z receptorami. Wyniki podano w tabeli 1.

Próba 2. Inhibitowanie podnoszącego ciśnienie krwi działania angiotensyny II.

W próbie tej stosowano szczury Jcl:SD (samce mające 9 tygodni). Poprzedniego dnia szczurom, uśpionym pentobarbitalem sodowym, wprowadzono zagłębniki do tętnicy i żyły udowej. Zwierzęta głodzono, pozwalając im pić wodę do woli aż do rozpoczęcia próby. W dniu prowadzenia próby, zagłębnik umieszczony w tętnicy połączono z przetwornikiem ciśnienia krwi i za pomocą poligrafu zarejestrowano średnie ciśnienie krwi. Przed podaniem leku,, dla porównania zmierzono zwiększone ciśnienie krwi po dożylnym podaniu AII (100 pg/kg). Leki

169 116 podawano doustnie w dawce 3 gg/kg. W każdym przypadku AII podawano dożylnie i mierzono wywołane jej działaniem zwiększone ciśnienie, po czym podawano doustnie lek i ponownie mierzono ciśnienie. Porównując ciśnienie przed podaniem i po podaniu leku określono procentowe inhibitowanie zwiększającego ciśnienia krwi działania AII przez badany lek. Wyniki podano w tabeli 1.

W powyżej opisanych próbach stosowano związki o wzorze 1r, w którym R, R¹, R² i Y mają znaczenie podane w tabeli 1, to jest związki nr 28 - 63 wytworzone odpowiednio w przykładzie I. Stosowane w niej skróty mają następujące znaczenie: Me - metyl, Et - etyl, Br propyl, Bu - butyl, a Tet - tetrazolil.

Tabela 1

Związek nr	R1	Y	R2	R	Próba 1	Próba 2
1 x 10'⁷M	1x10-64
28	Et	0	Tet	COOEt	46	82	+++ a)
29	Et	0	Tet	COOH	61	91	+++
30	Pr	O	Tet	COOEt	16	48	+++
31	Pr	0	Tet	COOH	40	79	+++
33	Me	s	Tet	COOEt	2	26	+
34	Et	s	Tet	COOEt	17	54	+++
35	Pr	s	Tet	COOEt	7	32	NT
36	Me	s	Tet	COOH	51	82	+++
37	Et	s	Tet	COOH	41	80	+++
38	Pr	s	Tet	COOH	6	50	+++
39	Et	0	Tet	COOMe	58	89	+++
40	Et	NH	Tet	COOEt	54	83	+++
41	Pr	NH	Tet	COOEt	45	57	NTb)
43	Et	O	Tet	COOCH2OCOtBu	74	94	+++
44	Et	O	Tet	Wzór 30	32	77	+++
45	Me	0	Tet	COOMe	17	67	+++
46	Me	0	Tet	COOH	66	88	+++
47	Et	NH	Tet	COOH	84	96	+++
48	Pr	NH	Tet	COOH	67	92	++
49	Et	O	Tet	Wzór 31	66	91	+++
50	Et	O	Tet	COOCH2OCOCH3	63	92	+++
51	Et	O	Tet	C00CH20C0Et	44	84	+++
52	Et	0	Tet	COOCH2OCOiPr	48	84	+++
53	Et	0	Tet	COOCH2OCOiPr	55	85	+++
54	Et	0	Tet	COOCH(CH3)OCOEt	42	81	+++
55	Et	0	Tet	COO(CH3)OCOCH3	63	91	+++
56	Et	0	Tet	COOCH(CH3)OCOiPr	31	76	+++
57	Me	NH	Tet	COOH	41	79	NT
58	Et	O	Tet	Wzór 32	55	84	+++
59	Et	0	Tet	Wzór 33	37	69	+++
60	Et	o	Tet	Wzór 34	44	81	+++
61	Et	o	Tet	Wzór 35	54	89	+++
62	Et	NH	Tet	COOCH2OCOtBu	48	87	+++
63	Et	NH	Tet	Wzór 30	61	61	+++

a) +++ >70% > ++ > 50% > + > 30% b) NT nie testowano.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, DMF - dwumetyloformamid, a THF -tetrahydrofuran.

169 116

P r z y k ł a d I. Wytwarzanie l-[(2-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-morfolino benzimidazolokarboksylanu-7 metylu

Mieszaninę 0,8 g 2-chloro-l-[(2’-cyjanobifenylilo-4)-metylo]benzimidazolokarboksy lanu-7 metylu w 15 ml morfoliny mieszano w 100°C przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 0,69 g (77%) bezbarwnych słupków.

Widmo 'H-NMH (200 MHz, CDC1₃) δ: 3,38 (4H, t), 3,72 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,37 - 7,65 (6H, m), 7,74 (1H, dd), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'¹:2225,1715,1520,1440,1415,1280,1260,1220,1130,1120,1010 860, 770, 760, 750.

Przykład II. Wytwarzanie l-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-piperydynobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.

Tytułowy związek o t.t. 119 - 121°C wytworzono z wydajnością 81% w podobny sposób jak w przykładzie I.

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,62 - 1,77 (6H, m), 3,31 - 3,36 (4H, m), 3,73 (3H, s) 5,28 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,35 - 7,49 (5H, m), 7,56 - 7,64 (1H, m), 7,73 (1H, dd), 7,79(lH,dd).

Widmo IR (KBr) cm'¹-.2225,1720,1530,1445,1410,1385,1305,1285,1265,1250,1130 1110,770,750.

P r z y k ł ad ΙΠ. l-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etoksybenzimidazołokarboksylanu7-etylu.

Do roztworu 1,0 g 2-chloro-l-[(2’-cyjanobifenylilo-4-)metylo]benzimidazolokarbo ksylanu-7 etylu w 30 ml etanolu dodano 0,17 g etanolanu sodowego i mieszaninę refluksowano przez 1 godzinę, po czym zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,37 g (70%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów. Widma ^rH-NMR i IR wskazują, że ten produkt jest całkowicie identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie IV.

Przykład IV. Wytwarzanie 2-etoksy-l-{[(2’(lH-tetrazolilo-5)bifenylo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu.

Mieszaninę 0,7 g l-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etoksybenzimidazolokarboksy lanu-7 etylu i 0,7 g azydku trójbutylocyny w 15 ml toluenu refluksowano przez 4 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Do pozostałości dodano 20 ml metanolu i 10 ml ln HCl, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano do niej ln NaOH do uzyskania pH 3 - 4 i odparowano rozpuszczalnik. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Uzyskany syrop oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/benzenu otrzymano 0,35 g (45%) bezbarwnych kryształów o t.t. 158 - 159°C.

Analiza elementarna dla C26H24N6O3 (%)

Obliczono: C 66,65 H5,16 N 17,94

Stwierdzono: C 66,61 H 5,05 N 17,84.

Widmo ^łH-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,09 (3H, t), 1,43 (3H, t), 4,02 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,57 (2H, s), 6,71 (1H, dd), 6,83 - 6,96 (4H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd), 7,55 - 7,66 (2H, m), 8,04 - 8,09 (lH,m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250,1040,750.

Przykład V. Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-l-{ [(2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksy lowego-7.

Roztwór 0,24 g 2-etoksy {[2 ’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4] mety lo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu i 1,5 ml ln NaOH w 4 ml etanolu mieszano w 80°C przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość wyekstrahowano wodą i octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono ln HCl do pH 3 - 4 i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 0,15 g (67%) bezbarwnych kryształów o t.t. 183 - 185°C.

169 116

Analiza elementarna dla C24H20N 6O3 · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C 64,91 H4,53 18 13,93

Stwierdzono: C 65,04 H4,51 N 18,77

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-dO δ: 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,97 (4H, q), 7,17 (1H, t), 7,47 - 7,68 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040,760.

Przykład VI. Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-1-{[2’-(N-trójfenylometylotetrazolilo-5) bifenylilo-4]metylo}benzimidazokarboksylowego-7.

Do roztworu 2,07 g kwasu 2-etoksy-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 w 10 ml chlorku metylenu dodano 1,59 g chlorku tritylu i 0,8 ml trójetyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu, benzenu otrzymano 2,12 g (66 %) bezbarwnych kryształów o t.t. 168 - 170°C.

Analiza elementarna dla C43H34N 6O3 (%)

Obliczono: C 75,64 H5,02 N 12,31

Stwierdzono: C 75,37 H4,96 N 12,20.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,40 (3H, t), 4,61 22H, q), 5,8(2H, s), 6,66 (2H, d), 6,91 - 6,96 (8H, m), 7,12 (1H, t), 7,17 - 7,41 (12H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73 - 7,82 (2H, m).

Przykład VII. 2-etoksy-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu.

Do roztworu 2,2 g kwasu 2-etoksy-1-{[2’-(N-trójfenylometylotetrazolilo-5)bifenylilo4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 w 10 ml DMF dodano 0,53 g węglanu potasowego i 0,94 g jodku piwaloiloksymetylu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml metanolu i 6 ml 1n HCl. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy.

Po rekrystalizacji z etylu/heksanu otrzymano 1,13 g (63%) bezbarwnych kryształów o t.t. 104 - 106°C.

Analiza elementarna dla C30H30N6O5 · 0,2 C4H8O2 · 0,2 CóHi4 (%).

Obliczono: C 65,06 H 5,90 N 14,32

Stwierdzono: C 64,79 H 5,85 N 14,43

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,13 (9H, s), 1/44 (3H, t), 4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,33 - 7,33 7 1H, mb 7719 - 7,54 (1H, m), 7,59 , 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Przykład VIII. Wytwarzanie 2-etoksy-2-{[2’-((H-te)razoliIo-5)bifenyIiIo-9]me)ylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarboksyloksy)etylu.

Do roztworu 0,5 g kwasu 2-etoksy-l-{ ^'-(lH-tetrazolilo^bifenylilo^metylo^enzimidazolokarboksylowego-7 w 5ml DMF dodano 0,12 g węglanu potasowego i 0,26 g węglanu cykIohek)ylowo-1-jodoe)ylowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu, do roztworu dodano 2 ml 1n HCl i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczonn drooą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,21 g (47%) bezbarwnego proszku o t.t. 103 p 106°C.

Analiza elementarna dla C 33H 34N 6O6 (%)

Obliczono: C 64,91 H 5,61 N 13,76

Stwierdzono: C 64,94 H5,71 N 13,66.

169 116

Do 1 g tego proszku dodano 6 ml etanolu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ją pozostawiono poddając chłodzeniu lodem. Następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze nie wyższej niż 10°C. Powstałe kryształy odsączono i przemyto winnym etanolem, po czym suszono je w 25°C przez 9 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie w 35°C przez 18 godzin. Otrzymano 0,94 g białych sproszkowanych kryształów o t.t. 158 - 166°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C 33H 34N ćOć (%)

Obliczono: C 64,9! H5,61 N 13,76

Stwierdzono: C 64,73 H 5,66 N 13,64.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ 1,13 - 1,84 (16H, m), 4,26 - 4,55 (3H, m), 5,65 (2H, d), 6,72 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,22 - 7,23 (1H, m), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,52 - 7,60 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m).

Widmo IR (KBr) ci?: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750.

Widmo MS (m/s): 611 [M+H]+

Postępując w podobny sposób jak w przykładzie VII wytworzono następujące związki (przykłady IX - XIII).

Przykład IX. Etoksy-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-benzimidazolokarboksylan-7 (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylo-4)metylu.

Wydajność 59%, t.t. 122 - 125°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H24N ćOć CHCb (%)

Obliczono: C53,63 H 3,75 N 12,51

Stwierdzono: CC 3,32 H 6,55 N H,24

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,43 (3H, t), 2,11 (3H, s), 4,40 (2H, q), 4,80 (2H, s),

5,58 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,15 (1H, dd), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,63 (3H, m), 8,00 - 8,04 (1H, m).

Przykład X. 2-Etoksy-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 acetoksymetylu.

Wydajność 38%, t.t. 152 - 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C 27H24N ćO 5 (%)

Obliczono: CC 3,37 H4J7 NI 6,60

Stwierdzono: CC 3,35 H 4,70 N 16J8

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,43 (3H, t), 2,01 (3H, s), 4,33 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,69 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, t), 7,13 (1H, d), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,53 - 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Przykład XI. 2-Etoksy-1-{ [2,-(1H-tetrazolilo-5)bifenyliIo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 propionyloksymetylu.

Wydajność 60%, t.t. 145 - 150°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C 28H26N 6O5 · 0,2 C7H 8 (%)

Obliczono: C C4,79 H5,10 N 15,42

Stwierdzono: C 54,70 H5,10 N 15,44

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,04 (3H, t), 1,44 (3H, t), 2,29 (2H, q), 4,40 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,71 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,92 - 7,14 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Przykład XII. 2-Etoksy-1-{ [2,-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-7]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 butyryloksymetylu

Wydajność 36%, t.t. 96 - 100°C.

Analiza elementarna dla C29H28N ćO 5 · 0,4 C7H 8 (%)

Obliczono: CC6,15 H 5,45 N 14,55

Stwierdzono: CC6,H H 5,77 N 14,65

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 0,85 (3H, t), 1,4-7 (3H, t), 1,55 (2H, m), 2,24 (2H, q),

4,38 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,00 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,52 - 7,61 (3H, m), 8,01 - 8,10 (1H, m).

169 116

Przykład ΧΙΠ. 2-Etoksy-l-{ [2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 izobutyryloksymetylu

Wydajność 53%, t.t. 143 - 145°C

Analiza elementarna dla C29H28N6O5 · 0,1 C7H8 (%)

Obliczono: C 64,88 H 5,28 N 15,29

Stwierdzono: C 65,04 H5,25 N 15,18

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,09 (6H, d), 1,44 (3H, t), 2,50 (1H, m), 4,38 (2H, q),

5,61 (2H, s), 5,70 (2H, s), 6,81 (2H, d), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,51 - 7,63 (3H, m), 8,02 - 8,07 (1H, m).

Postępując w podobny sposób jak w przykładzie wytwarzono następujące związki (przykłady XIV - XVI).

Przykład XIV. 2-Etoksy-1 - {[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1 -(etoksykarbonyloksy)etylu

Wydajność 44%, t.t. 85 - 87°C.

Analiza elementarna dla C29H28N6O6 · 0,3 H2O (%)

Obliczono: C 61,98 H5,13 N 14,95

Stwierdzono: C 62,11 H5,02 N 14,69

Widmo ’Η-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,20 (3H, t), 1,30 (3H, d), 1,41 (3H, t), 4,03 - 4,22 (3H, m), 4,31 - 4,47 (1H, m), 5,61 (2H, s), 6,62 - 6,72 (3H, m), 6,80 - 6,95 (4H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,47 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,97 - 8,01 (1H, m).

Przykład XV.2-Etoksy-l-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-5]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-acetoksyetylu

Wydajność 31%, t.t. 105 - 107°C.

Analiza elementarna dla C28H26N6O5 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 62,80 H 5,08 N 15,69

Stwierdzono: C 62,77 H 4,69 N 15,85

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,46 (3H, t) 1,49 (3H, d), 4,47 - 4,62 (2H, m), 5,59 (1H, d), 5,83 (1H, d), 6,84 (1H, q), 6,90 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11 (1H, t), 7,34 - 7,39 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m)

PrzykładXVI. 2-Etoksy-1 - {[2 ’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifeny lilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 1 -(izopropoksykarbonyloksy)-etylu

Wydajność 33%, t.t. 74 - 76°C analiza elementarna dla C30H30N6O5 · 1,5 H2O (%)

Obliczono: C 61,95 H5,08 N 15,69

Stwierdzono: C 62,02 H 5,43 N 14,20

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,20 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1, (3H, d), 1,42 (3H, t),

4,08 - 4,24 (1H, m), 4,34 - 4,50 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,61 (2H, m), 6,62 - 6,75 (3H, m), 7,27 - 7,32 (1H, m), 7,48 (1H, dd), 7,54 - 7,64 (2H, m), 7,98 - 8,03 (1H, m).

W podobny sposób jak w przykładzie VII wytworzono następujące związki (przykłady XVII - XIX).

Przykład XVII. 2-Etoksy-l-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 cykloheksylokarboksyloksymetylu

Wydajność 54%, t.t. 140 - 142°C.

Analiza elementarna dla C32H32N6O3 (%)

Obliczono: C 66,19 H 5,55 N 14,47

Stwierdzono: C 65,93 H 5,46 N 14,39

Widmo ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,21 - 1,87 (13H, m), 2,20 - 2,32 (1H, m), 4,47 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,27 - 7,40 (3H, m), 7,54 - 7,61 (2H, m), 8,05-8,09 (1H, m).

Przykład XVIII. 2-Etoksy-1-{ [2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloJbenzimidazolokarboksylan-7 benzoiloksymetylu

Wydajność 47%, t.t. 138 - 142°C.

169 116

Analiza elementarna dla C32H26N6O5 · 0,5 H2O, 0,1 C4H8O2 (%)

Obliczono: C 65,67 H 4,76 N 14,18

Stwierdzono: C 65,71 H 4,66 N 13,96

Widmo ’H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,43 (3H, t), 4,36 (2H, q), 5,60 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,74 (4H, s), 6,99 (1H, t), 7,09 - 7,14 (1H, m), 7,21 - 7,36 (3H, m), 7,50 - 7,59 (4H, m), 7,90 (2H, d), 8,02 - 8,06 (1H, m).

Przykład XIX. 2-Etoksy-1- {[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazo]okarboksylan-7 (R)-cynamoiloksymetylu

Wydajność 56%, t.t. 146 - 147°C.

Analiza elementarna dla C34H26N 6O5 · 0,4 C4H 8O2 (%)

Obliczono: C67J6 H 5,07 N 13,22

Stwierdzono: C 66,97 H 4,86 NI 3,318

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,44 (3H, t), 4,45 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,87 (2H, s), 6,35 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,31 - 7,57 (10H, m), 7,65 (1H, d), 8,00- 8,04 (1H, m).

W podobny sposób jak w przykładach VII i VIII wytworzono związek (przykłady XX). Przykład XX. 2-Etoksy-1-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazo]okarboksylan-7 cyklopentylokarbonyloksymetylu.

Wydajność 54%, t.t. 136 - 138°C Analiza elementarna dla C31H 30N 6O 5 (%)

Obliczono: C65,7 1 H 5,34 N 11,88

Stwierdzono: C 65,59 H 5,33 N 1 4,66

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,41 - 1,84 (11H, m), 2,61 - 2,76 (1H, m), 4,43 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Przykład XXI. 1-{[8’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo]-2-morfblinobenzimidazolokarboksylan-7 metylu.

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów, wytworzono stosując 1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]-8-morfolinobfnzimidazo]okarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XXVII.

Wydajność 62%, t.t. 163 - 167°C.

Analiza elementarna dla C27H23N 7O3 · 0,6 CHCb (%)

Obliczono: C 58,45 H4,5 5 12 17,29

Stwierdzono: C 58,66 H4,3N 17 14,54

Widmo 'H-NMH (200 MHz, CDCb) δ: 3,33 (4H, t), 3,73 (3H, s), 3,90 (4H, t), 5,44 (2H, m), 6,58 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,43 - 7,30 (2H, m), 7,35 - 7,61 (2H, m), 8,08-8,13 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm¹: 1600,1530,1455, 1405, 1280, 1260,1120,1110,1000,

760, 750, 740.

Przykl ad XXII. 1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-^]-metylo}-2-piperydynobenzimidazolokarboksylan-7 metylu.

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]-8-piperydynobenzimidazolokarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie XXVII.

Wydajność 47%, t.t. 1-46- 150°C.

Analiza elementarna dla C28H 27N 7O2 · 0,6 CHCb %)

Obliczono: C 58,72 H 4,76 N

Stwierdzono: C 58,69 HC,55 N 16,75

Widmo ‘H-NMH (200 MHz, CDCb) 8: 1,72 (6H, brs), 3,11 (4H , m) , 3,61 (3H, s) , 538 (2H, s), 6,45 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,C9 - 6,95 (2H, m), 7,28 - 737 22H , m), 5,56 - 6,64 (HH, m),

8,01 - 8,06 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm! 171^, 1600,1530,1450, 1420,1415,1405, 1300, 1280, 1260,1240, 1215, 1130, 770, 760, 750.

169 116

Przykład XXIII. Kwas 2-piperydyno-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4-]metylo} bencimidazolokarboksylowy-7.

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 1-{[2’-(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}2-piperydynobenzimidazolokarboksylaz-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie V.

Wydajność 91%, t.t. 215 - 218°C.

Analiza elementarna dla C 27H25N 7O2 · 0,5 CHCb (%)

Obliczono: C (51,25 H4,77 N 18,18

Stwierdzono: C 60,93 H 4,70 N 17,90

Widmo 'H-NMR 200 MHz, CDCb) δ: 1,65 (6H, brs), 3,24 (4H, brs), 5,46 (2H, s), 6,71 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,42 - 7,48 (2H, m), 7,45 - 7,67 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245,750, 730.

Przykład XXIV. Kwas 2-morfolino-1-{[2’-(lH-terrazoilto-5)bffenylito-4]metylo}bezcimi0aoolokarboksylowy-7.

Tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów wytworzono, stosując 2-morfolino2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}bencimidaoolokarboksylan-7 metylu, w podobny sposób jak w przykładzie V.

Wydajność 59%, t.t. 202 - 206°C.

Analiza elementarna dla C 26H23N 7O3 · 0,6 CHCb (%)

Obliczono: CIII, H 4,30 N 17,73

Stwierdzono: C 57,55 H 4,25 N 17,66

Widmo 'H-NMH (200 MHz, CDCls) δ: 3,24 (4H, brs), 3,76 (4H, brs), 5,36 (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,16 (1H, t), 7,41 - 7,70 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm-: 1690,1535,1460,1450, 1420, 1410, ^0,12«0 1^45, 1220,760,740.

Przykład XXV. Wytwarzanie 1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-keto-2,3-0ihydrobezzimidazolokarboksylanu-7 metylu.

Do roztworu 10,5 g 2-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo-amino]-3-metoksykarbozy loaminobezzoesanu metylu w 100 ml metanolu dodano 10 g metanolanu sodowego i mieszaninę refluksowano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1z HCl i zatężono do sucha, a pozostałość wyekstrahowano chloroformem/wodą. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z chloroformu/metanolu i otrzymano 8,67 g (89%) bezbarwnych igieł o t.t. 250 - 253°C.

Widmo ’H-NMH (200 MHz, DMSO-d6) δ: 3,65 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,04 - 7,16 (3H, m), 7,24 - 7,28 (2H, m), 7,48 - 7,59 (4H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm-: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255, 760, 750, 730,

690.

Przykład XXVI. Wytwarzanie 2-chloro-1-[(2’-ayjanobifenylilo-4)metylo}bencimidazolokarboksylanu-7 metylu.

Mieszaninę 8,02 g 1-[(2’-ayjanobifenylilo-4)metylo]-2-keto-2,3-0ihy0robezzimi dazolokarboksylanu-7 metylu i 30 ml tlenochlorku fosforu refluksowano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość wlano do wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy, po rekrystalizacji z chloroformu/metanolu otrzymano 2,2 g (28%) bezbarwnych igieł o t.t. 154 - 157°C.

Widmo *H-NMH (200 MHz, CDCb) δ: 3,78 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,31 (1H, t),

7,39 - 7,48 (4H, m), 7,58 - 7,66 (1H, m), 7,71 - 7,77 (2H, m), 7,93 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 2240,1720,1480,1450,1440, 1425,1370,1350, 1290, 1270,1200, 1150, 1120, 1000, 775, 760, 750.

Przykład XXVII. Wytwarzanie 2-propyloamino-1-{[2’-(1H-tetraoolilo-5)bifenylilo4]metylo}bencimidazolokarboksylanu-7 etylu.

Roztwór 1,20 g 1-[(2’-ayjanobifenylilo-4)metylo]-2-propyloaminobenzimi0azolokar boksylanu-7 etylu i 2,7 g azydku trójmetylocyny w 15 ml toluenu refluksowano przez 50 godzin. Powstały osad odsączono i zdyspergowano w 20 ml metanolu. Do zawiesiny dodano 15 ml 1n

169 116

HCl i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 1n NaOH do uzyskania pH około 5 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu otrzymano 10 g (77%) bezbarwnych kryształów o t.t. 170 - 172°C.

Widmo *H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 0,89 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,52 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,49 (2H, s)) 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,(^^ (1H, tt, 7,:21 (1H, dd), 7,39 - 7,47 (2H, m), 7,50 - 7,65 (3H, m).

Widmo IR (KBr) cm*1 1720, 1670, 1660, 1290, 1270,760.

W ten sam sposób jak podano w powyższych przykładach wytworzono następujące związki.

1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-metoksybenzimidazolokarboksylan-7 etylu o t.t. 160- 161°C.

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,23 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,26 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,09 (2H, dd, 7,:20 (1H, tt, 7,38 - 7,48 (4H, m), 7,58 - 7,^<5 (2H, m), 7,73 - 7,79 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm'13000,2220, 1725,1560,1465,1440,1415,1285,1250,1220,1040, 760, 750, 740.

H^-cyjanobifenylilo^metylo^-etoksybenzimidazolokarboksylan-, etylu o t.t. 131 - 132°C.

Analiza elementarna dla C26H23N3O3 (%)

Obliczono: C 73,39 Η 5,4( N 9,88

Stwierdzono: C 73,36 H 5,42 N 9,83.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,24 (3H, t), 1,^9 (3H, t), 4,24 (2H, q), 4,68 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - T,^6 (2H, m), 7,-,3 - 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm'1 2220, 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245,1215, 1040, 760, 740.

-[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-prop«ksybenzimidazolokait>oksylan-7 etylu o t.t. 90 - 92°C

Analiza elementarna dla C27H25N3O3 (%)

Obliczono: C 73,79 H 5^,73 N 9,56

Stwierdzono: C 73,84 H 55,79 N 9,54.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,25 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,80 -1,97 (2H, m), 4,24 (2H, q), 4,57 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,38 - 7,46 (4H, m), 7,56 - 7,66 (2H, m), 7,73 - 7,77 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm'‘:2220, 172^5^, 1550,1480,1370,1280,1245,1210,1150, 1040, 760, 750, 740.

1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-merkaptobenzimidazolokarboksylan-7 etylu o t.t. 225 - 227°C.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dś) δ: 1,08 (3H, t), 4,12 (2H, q), 5,90 (2H, brs), 7,08 (2H, d), 7,27 (1H, t), 7,38 - 7,59 (6H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm’‘:2210,1720, 1403, 1440, 1420, ^75^, 1335,1265,1180,1135,1115, 1100, 985,760, 740.

1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-etoksybenzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 168,5 - 169,5°C.

Analiza elementarna (%)

Obliczono: C 72,98 H5,14 N 10,21

Stwierdzono: C 72,71 H5,12 N 9,97.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,63 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,45 - 7,59 (5H, m), 7,69 - 7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J=1,4; 7,8 Hz).

Widmo IR (KBr) cm'‘: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280,1250, 1040,760,750.

1-[(2,-cyjanobifenylilo-4)-metylo]-2-etyloaminobenzimidazolokarboksylan-3 etylu.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,23 (6H, t), 3,48 - 3,62 (2H, m), 4,09 (1H, t), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,25 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,40 - 7,77 (8H, m).

169 116

Widmo IR (substancja czysta) cm⁴: 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 161C>15570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, 770, 750.

1-[(2’-cyianobifenylilo-4)me)sIo]-2-propsloaminobenzimidazolokarboksylanu-7e)ylu.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,87 (3H, t), 1,25 (6H, t), 1,52 - 1,70 (2H, m), 3,42 - 3,52 (2H, m), 4,12 (1H, t), 4,25 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,16 (1H, t), 5,29 (2H, d), 7,41-7,58 (8H,m).

Widmo IR (substancja czysta) cm 4400, 3200, 9755, 9900, 2800, 2225, 7755, 1220, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135, 1050, 760.

1- [(2’-cyjanobifensIilo-4)metylo]-2-metokssbenzimidayolokarboksylan-7 metylu o t.t. 149- 150°C.

Analiza elementarna dla C24H19N3O3 (%)

Obliczono: C 72,53 H 4,82 N 10,57

Stwierdzono: C 72,32 H 4,93 N ^^,44.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,75 (3H, s), 4,26 (3H, s), 6,69 22H, s), 5,09 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,37 - 5,46 (3H, m), 7,55 - 5,65 (2H, m), 7,72 - 7,72 (2H, m).

(-[(2’-cyjanobifenylilc-9-me)ylo]-2-metyloamincbenzimidayoIokarbokssIan-5 metylu.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,11 (3H, d), 3,73 (3H, s), 4,22 (1H, q), 5,54 (2H, s), 7,17 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,41 - 5,79 (8H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm⁴: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1420, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, ((40, 1060, 750.

2- bu)yloamino-1-[(2’-csyanobifenylilo-9)me)yIo]benzimidazolokarboksslan-5 metylu.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 0,29 (3H, t), 1,21 -1,39 (2H, m), 1,-45 - 1,60 (2H, m),

3,50 - 3,65 (3H, brs), 3,92 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,08 (1H, t), 6,78 (1H, t), 7,21 - 5,30 (1H, m), 7,48 - 7,54 (6H, m), 5,64 (1H, dt), 7,55 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 8,26 (1H, brs).

2-(N-etylomety loamino)-1-[(2’ -cyj anobifenylilo-4)metslo]benzimidayolokarboksylan-5 metylu o t.t. 66 - 69°C.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,25 (3H, t), 3,03 (3H, s), 3,36 (2H, q), 3,73 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,28 (2H, d), 7,16 (1H, t), 5,34 - 5,49 (5H, m), 5,28 (1H, dt), 5,73 (1H, dd), 5,58 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴:2210,171^, 1540, 1530,1435, 1420, 1385,1300, m^,5,1250, 1005,

760.

2-e)oksy-(-[(2’-metoksskar·bonyIobifenslilo-9)metyIo]benzimidayolokarboksyIan-7 metylu o t.t. 112- 113°C.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,50 (3H, t), 3,55 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,68 (2H, q), .5,65 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,31 - 7,55 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 5,55 (‘H, dd).

Widmo IR (substancja czysta) cm⁴: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.

2-butoksy-1 -[(2’-cyjanobifenylilo-4)metylo]benyimidazclokarbcksslan-7 metylu o t.t, 74 - 55°C,

Widmo Ή-NMR (200 Mta, CDCI3) δ: 0,95 (3H, t), 1,35 - 1,54 (2H, m), 1,77 -1,90 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,60 (2H, t), 5,69 (2H, s), 5,10 (2H, d), 5,17 (1H, t), 7,43 (4H, d), 7,54 - 7,65 (2H, m), 5,74 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, CW, 1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 570.

2-aIliloksy-1-[(2’-cyjanobifenylilo-4)me)ylo]benzimidazoIokarboksylan-5 metylu o t.t. 118- 119°C.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 3,56 (3H, s), 5,12 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,43 (1H, m), 5,72 (2H, s), 6,02 - 6,21 (1H, m), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,44 (4H, d), 5,56 - 7,66 (2H, m), 5,75 (2H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴:2220,1705,1540,1470,1460, 1425, 1410, 1400,1330,1300, 1270, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015, —,, 560, 750, 540, 730.

2-e)yloamino-(-[(2’-cyjanobifensliIo-9)me)sIo]benyimidayolokarbok)ylan-5 metylu.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (3H, t), 3,49 - 3,63 (2H, m), 4,06 (1H, t), 5,55 (2H, s), 5,16 (1H, t), 7,25 (2H, d), 7,41 - 5,79 (8H, m).

169 116

Widmo IR (KBr) cm'1 3275,2225,1720,1620,1610,1580,1480,1350,1275, 1240,1215, 1100, 1070, 770, 760.

H^-cyjanobifenylilo^metylo^-^^^-trójfluoroetoksy^enzimidazolokarboksy lan-7 metylu o t.t. 143 - 145°C.

Analiza elementarna dla C25H18F 3N 3O 3 (%)

Obliczono: C C4,52 H 3,90 N 9i03

Stwierdzono: C 54,75 H 3,95 N N ,88.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,80 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38 - 7,47 (4H, m), 7,58 - 7,66 (2H, m), 7,72 - 7,78 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cml· 2225, 1550,1465,1430,1305,1280,1270,1250,1170,1060,

770, 750, 745.

2-propoksy-1- {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu o t.t. 157 - 159 °C.

Analiza elementarna dla C27H26N 6O3 (%)

Obliczono: CC7,21 H5,43 N 17,42

Stwierdzono: CC7,26 H 5,45 N 17,28.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,03 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,75 -1,92 (2H, m), 4,05 (2H, q), 4,23 (2H, q), 5,57 (2H, s) 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), δ,0δ (2H, d), 7,28 - 7,66 (1H, m),

7,39 - 7,44 (2H, m), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,07 - 8,11 (1H. m).

Widmo IR (KBr) cm¹: 1720, 1540,1470, 1430, 1280,1250, 1130, 1020,750.

Kwas 2-propoksy-1 -{[2’-( 1 H-tetrasoiilo-5 ^ffenyliltMjmetylo^nzimidiztokarbKi ksylowy-7 o t.t. 174 - 175°C.

Analiza elementarna dla C25H22N ćO 3 · 0,3 H2O (%)

Obliczono: C 65,29 H4,95 N 18,27

Stwierdzono: C δ5,71 N 4,92 N 18,20.

Widmo ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6 δ: 0,92 (3H, t), 1,70 - 1,87 (2H, m), 4,47 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,96 (4H, dd), 7,16 (1H, t), 7,42 - 7,67 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm'‘: 1700, 1550, 1430, 1290, 1240,765.

2-merkapto-1 -{[2’-(1 H-te-trlzolilo-5)bffenylilo-4]metylo}benzimidazolokabboksylnn77 etylu o t.t. 263 - 264°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H 20N 6O2S · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 61,92 H4,55 N 11,00

Stwierdzono: C 61,99 H 4,30 N 11,88.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, t), 4,09 (2H, q), 5,82 (2H, brs), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,37 - 7,69 (6H, m).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1720, 1460, 1440, 1365,1340, ^^6^, 1180,1145,1150,1110,092,

745.

2-metylotio-1- {[2’-(1 Η4ε^ζο1ί1ο-5)δί fenyliloTJmety lo} l^<^i^2imiK^«z^ok^lca^l^(^lcyylan71 etylu o t.t. 207 - 208°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H22N 6O2S (%)

Obliczono: C 6,,1 1 H4,71 N 11,88

Stwierdzono: C 63,55 H4,81 N H^O.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6 δ: 1,13 (3H, t) 2,77 (3H, s) ,,Η (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1705, 1450, W20,1360,1340, 1275, 1255,1190,1140, HM,

1025, 002, 770, 750.

2-etylotio-1- {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-7]metylo} b>e^a^z^imi^^o^c^k^^r^b)o^c^yΊ^n^7 etylu o t.t. 153 - 154°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H24N 6O2S (%)

Obliczono: C δ4,47 H4,99 N

Stwierdzono: C 64,37 H5,05 N 17,20.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,19 (3H, t), 1377 (3H)t), 3,20 (2H, q), 4-,12 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,26 1 7,M (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,53 7,63 (2H, m), 8,05-8,11 (1H, m).

169 116

Widmo IR (KBr) cm'¹:1715,1450,1420,1365,1345,1280,1195,1145,1110,1035,1015, 990, 760, 745.

2-propylotio-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 etylu o t.t. 177- 178°C.

Analiza elementarna dla C27H26N6O2S (%)

Obliczono: C 65,04 H 5,26 N 16,85

Stwierdzono: C 64,88 H 5,25 N 16,78.

Widmo ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,04 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,76 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,12 (2H, q), 5,69 (2H, s) 6,75 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,27 - 7,34 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,54 - 7,63 (2H, m), 8,07 - 8,12 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹:1715,1450,1420,1380,1365,1350,1280,1260,1190,1145,1035, 1020, 990, 760, 745.

Kwas 2-metylotio-l {[2’-(lH-tetrazolilo-4)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarbo ksylowy-7 o t.t. 223 - 225°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C23H18N6O2S · 0,5 C4H8O2 (%)

Obliczono: C 61,72 H4,56 N 17,27

Stwierdzono: C 61,59 H4,54 N 17,54.

Widmo ^!H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,75 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47 - 7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d).

Widmo IR (KBr) cm'¹:1710,1485,1450,1420,1370,1345,1320,1280,1245,1195,1150, 990, 780, 760.

Kwas 2-etylotio-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarbo ksylowy-7 o t.t. 209 - 210°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H2N6O2 S (%)

Obliczono: C 63,14 H4,42 N 18,41

Stwierdzono: C 62,89 H4,35 N 18,15.

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dć) δ: 1,39 (3H, t), 3,36 (2H, q), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 UH, t), 7,47 - 7,69 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm . 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180, 1145,755,740.

Kwas 2-propylotio-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokar boksylowy-7 o t.t. 222 - 223°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H22N6O2S (%)

Obliczono: C 63,95 H 4,51 N 17,90

Stwierdzono: C 63,78 H 4,85 NI7,59.

Widmo *H-NMR (200 MHz. DMSO-d₆) δ: 0,99 (3H, t), 1,67 - 1,85 (2H, m), 3,35 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740.

2-etoksy-1 -{[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 191 - 193°C (rozkład).

Widmo *H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,57 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,54 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,84 - 6,97 (4H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=l,8, 7,0 Hz), 7,57 - 7,62 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735.

2-etyloamino-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 etylu o t.t. 166 - 168°C.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,13 (3H, t), 1,21 (3H, t), 3,43 (2H, q), 4,13 (2H, q), 5,48 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,42 - 7,49 (2H, m), 7,54 - 7,69 (3H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750.

2-propyloamino-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 etylu o t.t. 170 - 172°C.

Widmo *H-NMR (200 MHz, CDCI3) Ó: 0,89 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,52 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,14 (2H, q), 3,49 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,05 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,39 - 7,47 (2H, m), 7,50 - 7,65 (3H, m).

169 116

Widmo IR (KBr) cm’¹: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270, 760.

2-metoksy-1 - {[2' -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 165 - 166°C.

Analiza elementarna dla C24H20N 6O 3 · 0,1 H2O (%)

Obliczono: C65,18 H 4,60 N 19,00

Stwierdzono: C 64,91 H 4,94 N 18,99

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) 8: 3,64 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 - 7,01 (4H, m), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,55 - 7,64 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Kwas 2-metoksy-1- {[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazolokarbo ksylowy-7 o t.t 208 - 209°C.

Analiza elementarna dla C 25H 1sN 6O 3 · 0,7 H2O (%)

Obliczono: C 62,92 H4,45 N 1^,14

Stwierdzono: C62,81 H4,08 N 19,19.

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 4,15 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,18 (1H, t), 7,46 - 7,70 (6H, m).

Kwas 2-etyloamino-1-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazoio karboksylowy-7 o t.t. 240 - 242°C.

Analiza elementarna dla C24H2iN70@ 1,1 H2O (%)

Obliczono: C 62,76 H5,09 N 21,35

Stwierdzono: C 62,65 H5,15 N 21,23

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,10 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,44 - 7,68 (5H, m).

Kwas 2-propyloamino-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazo lokarboksylowy-7 o t.t. 244 - 246°C.

Analiza elementarna dla C 25H23N 7O2 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 64,92 H^2^3 N 21,20

Stwierdzono: C 6-4,79 H 5,27 N 21,08.

Kwas 2-metyloamino-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolo karboksylowy-7 o t.t. 247 - 250°C.

Analiza elementarna dla C 23H19N 7O2 · 2,0 H 2O (%)

Obliczono: C 59,86 H5,02 N 21,25

Stwierdzono: C 59,99 H4,89 N 21,,36

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) 8:2,94 (3H, m), 5,64 (2H, s), 6,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,02 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,42 - 7,63 (5H, m).

2-Etyloamino- 1-{[2’-(1 H-tetrazoliio-5)bifenyiiio-4]metylo}benzimicαzo)lokartx)ksyl^n-77 piwaloiloksymetylu o t.t. 130 - 135°C.

Analiza elementarna dla C 30H31N 7O4 · 0,4 CHCb · 0,2 H2O (%)

Obliczono: C 60,36 H5,30 N 16,21

Stwierdzono: C 60,20 H 5,20 N 16,08

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) 8: 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,52 (2H, s), 5,81 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,88 (1H, t), 7,24 (1H, dd), 7,43 - 7,68 (5H, m).

2-Etyloamino-1- {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)-bifenylilo~4]mety lo} benzimidazolokarboksylan-7 ‘-(cykloheksylokarbonyloksyletylu o t. t. 149- 152°C.

Analiza elementarna dla C 33H 35N 7O5 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 64,06 H5,86 N 15,85

Stwierdzono: C 64,27 H 6,02 N 15,86

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) 8: 1,12 - 1,88 (16H, m), 3,38 - 3,47 (2H, m),

4,48 - 4,59 (1H, m), 5,51 (2H, s), 6,75 - 6,88 (5H, m), 7,04 (1H, t), 7,29 - 7/9 72H, mH 7,47 7 7,5 1 (3H, m), 7,91 -7,95(1H, m).

2-A11 iloksy-1- {[2’ -(1 H-tetrazoiiio-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 154 - 156°C.

169 116

Analiza elementarna dla C26H22N6O3 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 65,67 H4,88 N 17,67

Stwierdzono: C 65,63 H4,71 N 17,68

Widmo ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,75 (3H, d), 4,58 - 4,61 (1H, m), 4,92 - 4,95 (1H, m), 5,18 - 5,48 (2H, m), 5,52 (2H, d), 5,83 - 6,15 (1H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,35 - 7,44 (2H, m), 7,47 - 7,60 (3H, m), 8,09 - 8,19 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025,760,735.

2-Butoksy-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo {benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 146 - 148°C.

Analiza elementarna dla C27H26N6O3 (%)

Obliczono: C 67,21 H 5,43 N 17,42

Stwierdzono: C 67,00 H 5,45 N 17,49

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 0,99 (3H, t), 1,37 - 1,55 (2H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m),

3,61 (3H, s), 4,27 (2H, t), 5,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,41 (2H, dd), 7,57 - 7 61 (2H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm’¹: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020, 750.

2-ButyIoamino-1 - {[2’-( 1 H-tetrazoIilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 216 - 218°C.

Analiza elementarna dla C27H27N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 64,91 H 5,85 N 19,63

Stwierdzono: C 64,86 H 5,68 N 19,41

Widmo 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,91 (3H, t), 1,25 - 1,43 (2H, m), 1,52 - 1,67 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,79 (2H, d), 6,88 - 7,05 (3H, m), 7,18 (1H, dd), 7,42 - 7,64 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745.

2-Etylometyloamino-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarbo ksylan-7 metylu o t.t. 130 - 136°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H25N7O2 · 0,6 H2O (%)

Obliczono: C 59,26 H4,79 N 18,19

Stwierdzono: 59,04 H 4,95 N 18,05

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,19 (3H, t), 2,57 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,43 (2H, d), 6,78 - 6,94 (4H, m), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,59 - 7,63 (2H, m), 7,99 - 8,04 (lH,m).

Widmo IR (KBr) cm. 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015,750,740.

Kwas 2-(N-etyloamino)-l-{ [2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazo lokarboksylowy-7 o t.t. 204 - 206°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 64,92 H 5,23 N 21,20

Stwierdzono: C 65,22 H5,31 N 21,11

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,13 (3H, t), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, m), 5,54 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,43 - 7,48 (2H, m), 7,53 - 7,67 (2H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775.

Kwas 2-butyloamino-l-{[2’-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarbo ksylowy-7 o t.t. 213 - 216°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C26H25N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 64,32 H 5,60 N 20,19

Stwierdzono: C 64,07 H 5,77 N 20,16

Widmo ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,89 (3H, t), 1,22 - 1,41 (2H, m), 1,51 - 1,66 (2H, m), 3,34 - 3,43 (2H, m), 5,65 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 - 7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,40

- 7,67 (5H, m).

Widmo IR (KBr) cm¹: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340, 1215, 850, 810, 780, 760, 750.

Kwas 2-etoksy-l-[(2’-karboksybifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylowy-7 o t.t. 213-215°C.

169 116

Analiza elementarna dla C24H20N2O3 (%)

Obliczono: C 69,22 H 4,84 N 6,73

Stwierdzono: C 68,98 H 4,89 N6,71

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,42 (3H, t), 4,61 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7 01 (2H, d), 7,13 - 7,56 (7H, m), 7,64 - 7,71 (2H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm'¹: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280 1260 1230 1205,1120,1030,750.

2-Etyloamino-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo Jbenzimidazolokarboksylan -7 metylu o t.t. 256 - 258°C.

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · H2O (%)

Obliczono: C 63,68 H 5,34 N 20,79

Stwierdzono: C 63,99 H 5,09 N 20,68

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,21 (3H, t), 3,40 - 3,60 (2H, m), 3,63 (3H, s) 5,47 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,98 - 7,05 (3H, m), 7,18 (IH, dd), 7,42 - 7,66 (5H, m).

Widmo IR (substancja czysta) cm': 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300, 1280 1250, 1050. 740.

- {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifeny lilo-4]metylo} -2-(2,2,2-trójfluoroetoksy )benzimidazolokarboksylan-7 metylu o t.t. 210 - 212°C.

Analiza elementarna dla C25H19NF3N6O3 (%)

Obliczono: C 59,06 H 3,77 N 16,53

Stwierdzono: C 59,02 H3,71 N 16,36

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,82 (3H, s), 5,01 (2H, q), 5,64 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,25 (IH, t), 7,37 - 7,41 (IH, m), 7,51 - 7,63 (3H, m), 7,71 (IH, dd), 8,17 - 8,22 (lH,m).

Widmo IR (KBr) cm : 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1180, 1160, 1055, 750.

Kwas 1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]mety lo} -2-(2,2,2-trójfluoroetoksy )benzimidazolokarboksylowy-7 o t.t. 204 - 206°C.

Analiza elementarna dla C24H17F3N6O3 H2O (%)

Obliczono: C 57,26 H 3,60 N 16,69

Stwierdzono: C 57,09 H 3,59 N 16,72

Widmo ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d_ć) δ: 5,28 (2H, q), 5,66 (2H, s), 6,98 (4H, d), 7,23 (IH, t), 7,44 - 7,68 (5H, m), 7,72 (IH, dd).

Widmo IR (KBr) cm'¹: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050,740.

Postępując w podobny sposób jak w powyższych przykładach, wytworzono związki nr 78 - 163, to jest związki o wzorze 1 s przedstawione w tabeli 2. Stosowane w niej skróty mają następujące znaczenie: Me - metyl, Et - etyl, Pr - propyl, Bu - butyl, Pen - pentyl, Hex - heksyl, Hep - heptyl, Ph - fenyl i tet - tetrazolil.

Tabela 2

Związek nr	R^lc	R2c	R3c	R4c	R5c	R6c
1	2	3	4	5	6	7
78	OEt	Me	H	H	Tet	COOH
79	OEt	OMe	H	H	Tet	COOH
80	OEt	NHMe	H	H	Tet	COOH
81	OEt	F	H	H	Tet	COOH
82	OEt	Cl	H	H	Tet	COOH
83	OEt	Br	H	H	Tet	COOH
84	OEt	cf₃	H	H	Tet	COOH
85	OEt	H	Me	H	Tet	COOH
86	OEt	H	OMe	H	Tet	COOH
87	OEt	H	NHMe	H	Tet	COOH
88	OEt	H	F	H	Tet	COOH

169 116

c. d. tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7
89	OEt	H	Cl	H	Tet	COOH
90	OEt	H	Br	H	Tet	COOH
91	OEt	H	CF3	H	Tet	COOH
92	oe-	H	H	Me	Tet	COOH
93	oe-	H	H	OMe	Tet	COOH
94	OEt	H	H	NHMe	Tet	COOH
95	OE-	H	H	F	Tet	COOH
96	OEt	H	H	Cl	Tet	COOH
97	OEt	H	H	Br	Tet	COOH
98	OE-	H	H	CF3	Tet	COOH
99	OE-	Me	H	H	COOH	COOH
O,	OEt	H	Me	H	COOH	COOH
101	OE-	H	H	Me	COOH	COOH
102	oe-	H	H	H	COOH	COOH
103	OEt	Cl	H	H	COOH	COOH
RW	oe-	H	Cl	H	COOH	COOH
O,	OEt	H	Cl	H	COOH	COOH
106	oe-	Me	H	H	Tet	COOH
107	NHMe	H	Me	H	Tet	COOH
	OMe	H	H	Me	Tet	COOH
109	OPr	H	H	H	Tet	COOH
110	SMe	Me	H	H	Tet	COOH
111	OMe	H	H	H	Tet	Tet
112	OEt	H	H	H	Tet	Tet
113	oe-	Me	H	H	Tet	Tet
114	oe-	H	δ-feaylea	Tet	COOH
115	oe-	δ-feaylea	H	Tet	COOH
116	OEt	H	H	H	Tet	^OCHOCO-cykto-Pr
117	OEt	H	H	H	Tet	5OOCH2O5O-sec-Bu
118	oe-	H	H	H	Tet	5OO5H2O5O-a-Bu
119	oe-	H	H	H	Tet	5OOCH2O5O-cyclo-Bu
120	oe-	H	H	H	Tet	5OO5H2O5O-a-Fea
121	oe-	H	H	H	Tet	COOC^O^-i-Pen
122	OEt	H	H	H	Tet	ΟΟΟ^,^ O-se c-Pen
123	OEt	H	H	H	Tet	5OOCH22)5O-n-Hex
124	oe-	H	H	H	Tet	5OO5H2O5O-sec-Hex
125	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H2O5O-a-Hep
126	oe-	H	H	H	Tet	5OO5H2O5O5H2Ph
127	OEt	H	H	H	Tet	COOC^MefOCOEt
128	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H(Me)-O5O-a-Pr
129	oe-	H	H	H	Tet	COOCHCMeEOCO-i-Pr
	OEt	H	H	H	Tet	COOCHCMe^OCO-cyklo-Pr
131	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H(Me)-O5O-a-Bu
132	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Bu
133	OEt	H	H	H	Tet	COOC^MeEOCO-sec-Bu
134	OEt	H	H	H	Tet	COOCHCMeTOCO-tert-Bu
135	OEt	H	H	H	Tet	COOCHłMeTOCO-cyclo-Bu
136	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H(Me)-O5O-a-Pe
137	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H(Me)-O5O-i-Pea
138	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H(Me)-O5O-sec-Pea
139	OEt	H	H	H	Tet	5OO5H(Me)-O5O-cyklo-Pea

169 116

c. d. tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7
140	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-n-Hex
141	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-i-Hex
142	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-sec-Hex
143	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Hex
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCOn-Hep
145	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Et)-OCO-n-Pr
146	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Pr)-OCO-n-Bu
147	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(iPr)-OCO-n-Pr
148	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-Ome
149	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Pr
150	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-i-Bu
151	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-sec-Bu
152	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Pen
153	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-i-Pen
154	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-cyklo-Pen
155	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-n-Hex
156	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
157	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hep
158	OMe	H	H	H	Tet	COOCH₂OCO-tert-Bu
159	OPr	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
160	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
161	OPr	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-cyklo-Hex
162	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-tert-Bu
163	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH2OCO-O-cyklo-Hex

2-Etoksy-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifeny lilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 cykloheksyloksykarbonyloksymetylu o, t.t. 176 - 177°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C32H32N6O6 (%)

Obliczono: C 64,42 H5,41 N 14,09

Stwierdzono: C 64,16 H 5,42 N 13,95

Widmo ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,14 - 1,86 (13H, m), 4,48 - 4,58 (3H, m), 5,63 (2H, s), 5,78 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 7,44 (2H, m), 7,52 - 7,64 (3H, m), 8,05 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹:1750,1730,1550,1480,1430,1280,1235,1210,1030,1000,995,

960, 750.

2-Etoksy-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifeny lilo-4]mety lo} benzimidazolokarboksylan-7 cyklopentoksykarbonyloksymetylu o t.t. 142 - 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C31H30N6O6 (%)

Obliczono: C 63,91 H5,19 N 14,42

Stwierdzono: C 63,63 H5,13 N 14,41

Widmo ^]H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,43 - 1,80 (11H, m), 4,52 (2H, q), 4,94 - 5,00 (1H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,37 - 7,46 (2H, m), 7,55 - 7,62 (3H, m), 8,05 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm'¹:1750,1730,1550,1480,1430,1280,1240,1210,1035,1010,1000, 960, 750.

2-Etoksy-1 - {[2’-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 cyklopropylometoksykarbonyloksymetylu o t.t. 147 - 148°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C30H28N6O6 · 0,1 H2O (%)

Obliczono: C 63,17 H4,98 N 14,73

Stwierdzono: C 63,00 H 4,70 N 14,52

169 116

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 0,17 - 0,24 (2H, m), 0,47 - 0,56 (2H, m), 0,93 1,09 (1H, m), 1,46 (3H, t), 3,86 (2H, d), 4,-45 (2H, q), 5,62 (^1H, s), 5,77 (2H, s), 6,84 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H, t), 7,31 - 7,40 (2H, m), 7,55 - 7,60 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) ciń¹:1760,1730,1550,1475,1430,1280,1260,1240,1230,12(00 1030, 1020, 950, 750.

2lEtoksy-1- {[2’ -(1 H-tftraablilb-5)bifeaylilo-4]metylo} beazimiddablokdabbkkyldnl7 iabpaopbksykdaboaylokkymetylu o t.t. 142 - 144°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C29H28NćOć · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 61,59 H5,17 N 14,86

Stwierdzono: C 61,82 H5,17 N 14,69

Widmo ’H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,19 (6H, d), 1,46 (3H, t), 4,49 (2H, q), 4,73 - 4,86 (1H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,86 (2H, d), 6,00 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,35 - 7,41 (2H, m), 7,55 - 7,61 (3H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m).

Widmo IR (KBr) 1760,1745,1550,1480,1460, 1430,1280,1240,1210,1090,1035, 1010, 750.

2lEtoksy-1- {[2’ -(1 H-tetrdaolilb-5)bifeaylilb-4]metylo} beazimidaaolokdabokkyldnl7 1l(ayklbbutbkkykdabbaylokky)etylu o t.t. 95 - 97°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C 31H20N 6O3 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 62,94 H5,28 N 14,21

Stwierdzono: C 63,18 H5,29 N 13,89

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,42 - 2,29 (12H, m), 4,31 - 4,54 (2H, m),

4,71 - 4,86 (1H, m), 5,55 - 5,75 (2H, m), 6,71 (1H, q), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, t), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,32 - 7,39 (1H, m), 7,52 - 7,63 (3H, m), 8,01 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) aIń¹: 1760, 1730,1550,1470, 1430, 1280,1240, 1070, 1035,990,750.

2-Etoksy-1- {[2’ -(1 H-tettazolilb-5)bifeaylilb-4]metylo} beazimidaablbkdrbbkkylda-7 Ol(3-pentbkkykaaboaylbksy)ftylu o t.t. 86 - 88°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C32H34N606 · 0,3 H20 (%)

Obliczono: C 63,63 H 5,77 N 13,91

Stwierdzono: C 63,56 H 5,73 N 14,91

Widmo 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,75 - 0,87 (6H m), 1,39-1,61 (10H, m), 4,27 - 4,57 (3H, m), 5,65 (2H, s), 6,73 (1H, q), 6,81 (2H, d), 6,93 (2H, d), 7,01 (1H, 0,717 7,21 (1H, m), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,51 - 7,62 (3H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m).

Widmo IR (KBr) cm* 1 1760,112^^0,1550,1480,1460,1430,1350,1280,1070, 1035,990, 900,750.

Przykład LXXXI. Wytwarzanie kwasu 2lmetylotio-l-{[2’-(lH-tetrrβolilb-4)bifeeylilo-4]mety lo} beazimiddaolbkarbokkylowego-7

Roztwór 0,2 g 2-metylbtio-1-{[2’-(1H-tetaaaolilo-5)bifeaylilo-4]metylo}benaimiddzolokaabbksyldau etylu w 5 ml metanolu zawierającego 1,3 ml 1n NaOH rfflukkbwdao przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono rozcieńczonym HCl, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,17 g (81%) bezbarwnych kryształów o t.t. 223 - 225°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C23H isN 6O2S · 0,5 C4H8O2 (%)

Obliczono: C 61,72 H 4,56 N 17,27

Znaleziono: C 61,59 H4,54 N 17,54

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dć) δ: 2,75 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,25 (1H, t), 7,47 - 7,66 (5H, m), 7,82 (1H, d).

Widmo IR (KBr) cm-: 1710,1485,1450,1420,12^10,1345,1320,1280,1245,1195,1150, 990, 780, 760.

Przykład LXXXII. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1- {[2’l(1HltetaαaolilOl5)bifeeslil lbl4]metylb}benzimidαaolokdrbbksylowego-7.

Roztwór 0,35 g 2-etylotio-1-{[2’l(1Hltetrdzolilo-5)bifeeylilo-4]metylo}bfnzimidazolOl kαabokkylaau-7 etylu w 7 ml metanolu zawierającego 2,2 ml 1n NaOH reflukkowdnb przez 2 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Wodną pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH

169 116

- 4, apow stało wryselały odaąscono. zo rekPostelizacai i acjazu etalu/mytanolu otrzumano mai g (64%) bezbarwnych kryształów o t.t. 209 - 210°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C24H 2N 6O2S (%)

Obliczono: 314,14 1-4 4-,42 18 11,41

Znaleziono: C 62,89 H4,42 N 12,15

Widmo ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dć) δ: (3H, t), 3,36 (2H, q), 5,76 (2H, s), 6,27 (2H, d), 5,01 (2H, d), 7,25 HH, t), 5,47 - 7,69 ^H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1180, 1120, 1145,755,740.

Przykład LXXXIII. Wytwarzanie kwasu 2-propylotio-1-{[2’-((H-tetroocIiIc-2)bifensIiIo-9]metyl^o} benyimidazoIokarbokssIowego-7

Roztwór 0,25 g 2-propylotio-1-{[2’-(1H-)etrazoIiIc-2)bifenylilo-4]metyIo}benzimidazolokarboksylanu-5 etylu w 5 ml etanolu zawierającego 1n NaOH relaksowano przez 2 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Wodną pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH 3 - 4, a powstałe kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z ce)onu etylu/heksanu otrzymano 0,21 g (92%) bezbarwnych kryształów o t.t. 222 - 223°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C25H22N 6O2S (%)

Obliczono: C 63,95 H4,51 N 17,90

Znaleziono: C 63,78 H9,82 N 17,59.

’H-NMH (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t), 1,67 - 1,25 (2H, m), 4,42 (2H, t), 5,77 (2H, s), 6,85 (2H, d), 5,01 (2H, d), 5,25 (1H, t), 7,46 - 7,70 (5H, m), 7,82 (1H, dd).

Widmo IR (KBr) cm⁴: 1500, ^^50, 1280, 1240, 1H,, 1H,, 755, 740.

Przykład LXXXIV. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-(-{ [2’-(1H-tetraycIiIc-2)bifensIilo-4]metslo} benyimidayolokarbok)slowegc-7.

Do roztworu 0,22 g 2-metoksy-1-{[2’-(1H-te)razcIilc-2)bifenyIilc-9]metslc}benyimidayoIokarboksyIanu-7 metylu w 10 ml metanolu dodano 1,5 ml 1n NaOH i mieszaninę refluIsowi^ przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a do pozostałości dcdonc wody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do uzyskania pH 3 - 4.

Powstałe kryształy poddano rekrystalizacji z me)ancIu/eaIcroformu i otrzymano 0,17 g bezbarwnych igieł o t.t. 208 - 209°C.

Analiza elementarna dla C25H18N 6O3 · 0,7 H2O (%)

Obliczono: C 92,92 H5 ,45 N 14,14

Znaleziono: C 62,81 H4,08 N (9,(8

Widmo ’H-NMH (200 MHz, DMSO-dć) δ: 4,15 (3H, ds, 5,63 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,18 (1H, t), 5,46 - 5,70 (6 H, m).

Przykład LXXXV. Wytwarzanie kwasu 2-etyloamino-(-{[2’-(1H-tetraocliIc-2)bifensliIo-9]mety lo} benyimidazolokarboksylowego-7.

Do roztworu 0,52 g 2-etyloamino-(-{[2’-(1H-)etrazoliIo-2)bifenylilo-4]me)yIc}benyimidazolckarboksslonu-5 etylu w 5 ml etanolu dodano 4 ml 1n NaOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 2,°C. Mieszaninę reakcyjną za^żono do sucha, o wodną pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH 4 - 5. Powstałe kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z me)oncIu/ehloroformu. Otrzymano 0,3 g (63,4%) bezbarwnych kryształów o t.t. 240 - 242⁰Ο

Analiza elementarna dla C24H21O2 1,1 H2O (%)

Obliczono: C 62,76 H5,09 N2(,32

Znaleziono: C 62,65 H5,15 N 21,23

Widmo ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d;) δ: 1,20 (3H, t), 3,43 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,25 (2H, d), 6,99 (2H, d), 5,10 (1H, t), 5,49 (1H, d), 544 - 5,62 (5H, m).

Przykład LXXXVI. Wytwarzanie kwasu 2-propyloomino-1-{[2’-(1 H-tetraoolilo-5)bifenyIilo-4]metylo}benyimidazolokorbok)slowego-7.

W podobny sposób jak w przykładzie LXXXVI otrzymano z wydajnością 73% tytułowy związek o t.t. 244 - 246°C.

Analiza elementarna dla C25H23N7O2 · 0,5 H2O (%)

Obliczono: C 64,92 H 5,23 N 21,20

Znaleziono: C 6-4,59 H 5,27 N 21,08

169 116

Przykład LXXXVII. Wytwarzanie 2-(2-cyjanobifenylilometyloamino)-3-nitrobenzoesanu metylu.

Mieszaninę 5 g 2-(2’-cyjanobifenyiiiometyioamino)-0-nitrobenzoesanu etylu i 1,62 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) w 50 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość wlano do 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono, po czym zatężono do sucha i uzyskano kryształy.

Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 3,98 g (83%) jasnożółtych kryształów o t.t. 106- 108°C.

Widmo *H-NMH(200 Mhz, CDCb) δ: 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, br s), 4,23 (2H, s), 6,40 (1H, br s), 6,88 - 6,91 (2H, m), 7,34 - 7,55 (7H, m), 7,65 (1H, dt, J=1,2, 7,7 Hz), 7,77 (1H, dd, 1--1,4,8 Hz).

Widmo IR (KBr) cm-‘: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.

Przykład LXXXVIII. Gdy związki o wzorze 1 stosuje się jako środki lecznicze w leczeniu chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, choroby serca, udary, choroby nerek itp., to można je stosować w postaci następujących preparatów.

A. Kapsułki (1) Kwas 2-etoksy-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]mety-

lo} benzimidazolokarboksylowy-7	10 mg
(2) Laktoza	90 mg
(3) Celuloza drobnokrystaliczna	70 mg
(4) Stearynian magnezowy	W mg
Masa jednej kapsułki wynosi	110 mg
Składniki (1), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granul	luje, do granulatu dodaje
się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki.
B. Tabletki żelatynowe.
(1) Kwas 2-etoksy-1-{[2’-(1H-tetrazoiiio-5)-bifenyliio-4]mety-
lo} benzimidazolokarboksylowy-7	W mg
(2) Laktoza	33 mg
(3) Skrobia kukurydziana	110 mg
(4) Celuloza drobnokrystaliczna	30 mg
(5) Stearynian magnezowy	5 mg
Masa jednej kapsułki wynosi	230 mg
Składniki (1), (2), (3) 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do
granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje s	ię prasowaniu.
C. Preparaty do wstrzykiwania
(1) Sól dwusodowa kwasu 2-metylotio-1-{[2’-(1H-tetrazolHo-
5)bifenyiiio-4]metyio}benzimidazoiokarboksyiowego-7	W mg
(2)Inozyt	W0 mg
(3) Alkohol benzylowy	22) mg
Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości	110 mg
Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do	wstrzykiwania i roztwo-
tem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w w:	arunkach jałowych.
D. Kapsułki
(1) 2-Etoksy-1- {[2’-(1 H-tetrazohlo-5)bifenylilo-4]metylo} be-
nzimidazolokarboksylan-7 1-(cykloheksyloksykarbonylo-
ksy)etylu	W mg
(2) Laktoza	90 mg
(3) Celuloza drobnokrystaliczna	77) mg
(5) Stearynian magnezowy	W mg
Masa jednej kapsułki wynosi	110 mg

Składniki (1), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki żelatynowe.

169 116

E. Tabletki (1) 2-Etoksy-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 1θ _mg (2) Laktoza 35 _mg (3) Skrobia kukurydziana 150 mg (4) Celuloza drobnokrystaliczna 3Q _mg (5) Stearynian magnezowy 5 _mg

Masa jednej tabletki wynosi 230 mg m 1 1 ·, · / 1 \ /<Λ\ ZO\ λ 1 .1 _ ·! s · 1 « . . ___

Składniki (1), (2), (3) 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza sTę i granuluje Do granulatu dodaje sję resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu ^J

F. Preparaty do wstrzykiwania (1) Sól dwusodowa kwasu 2-etoksy-l-{[2’-(lH-tetrazolilo5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 10 mg (2) Inozyt 100 mg (3) Alkohol benzylowy 20 mg

Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości 130 mg

I-,, 4 4 »4 · Z4 \ ΖΛ\ · Ζ*·4\ · 4 · 4

Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.

169 116

Wzór 1

Wzór 1r

169 116

DDC,p2c r4c

R^rSc

Wzór 1s

Wzór 2

R” \O?

N—N

Wzór 3

O ch₃ o o^AO

C00CH-0Ó0-O COOCH₂-A=^ . ch₃

Wzór 30 Wzór 31

Wzór 32

Wzór 33

C00CH-CH-O COOCH£CO<]

Wzór 34

Wzór 35

169 116

Schemat 4

Wzór 1g ^{Wzór 1}p Schemat 8

169 116

Fig. 2

o • O in o

o

O

Ol

O O θ' • OO in*4

E o

£

Ό «o a

169 116

DDSC mW/minutę

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R¹ oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, R² oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub C1-4-alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę o wzorze -N(R⁴)-, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 8, w którym R, R², A, n, X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie jego sól, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej związki o wzorze Ri-OH, R^SH lub Ri-N(R4)- w których R1 i r4 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową w związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach Ri-OH, Ri-SH lub R1-N(R4)-, w których Ri oznacza ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R4)-, w których Ri oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub cykloalkil, ewentualnie podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksyl.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1N(R4)-, w których Ri oznacza C1 -5-alkil lub C2-5-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R4)-, w których R1 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1N(R4)-, w których R1 oznacza alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub CM-alkoksyiem.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R4)-, w których R1 oznacza alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R4)-, w których R1 oznacza aryl stanowiący fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C14-alkoksylem lub C1-4-alkilem.
9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R4)-, w których R1 oznacza aryloalkil stanowiący fenylo-C 1-4-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C1-4-alkoksylem lub Cb4-alkilem.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym r2 oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, karboksyl ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, a A, R, n, Z i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.

169 116
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R² oznacza tetrazolil, a A, R, n, Z i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a A, R², X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a A, R2, X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, C].6-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, C16-alkoksylem, grupą Chó-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem w rodniku alkilowym, albo grupę o wzorze -COH(R )COOR⁸, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1- 6 atomach węgla lub cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, a R⁸ oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1- 6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, C^-alkil podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, C2-3-alkenyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1 - 6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkoksyl o 5 - 7 atomach węgla, C1-3-alkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, C2-3-alkenyloksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5 - 7 atomach węgla, albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a A, r2, X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, C^-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, C16-alkoksylem lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem w rodniku alkilowym, C2-3-alkenyloksyl ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym arylem w rodniku alkenylowym lub grupę o wzorze cOH(r7)COOr⁸, w którym R7 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1-6-alkil, a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6-alkil, C5-7-cykloalkil, C1-3-alkil podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C 5-7-cykloalkilem, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony C-ó-alkoksyl, C 5-7-cykloalkoksyl, C-3-alkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C5-7-cykloalkilem albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a A, R , X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza karboksyl ewentualnie w postaci soli lub anionu, a A, R, X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-OCH(R⁷)COOr, w którym R7 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1-6-alkil, a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony C^-alkil, C5-7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony fenyl, prosty lub rozgałęziony C-6-aIkoksyl lub C5-7-cykloalkoksyl, a A, r2, X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym,, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym, r2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub acylową albo ugropowamme trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a A, R², X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie zawierający oprócz grup R dodatkowy podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca,,grupę nitrową, cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę o wzorze -W-R , w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo grupę karbonylową, a R *3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil, grupę o wzorze -(CH 2)p-CO-D, w którym D oznacza atom

169 116 wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a p oznacza 0 lub 1, tetrazolil ewentualnie zabezpieczony niższym alkilem lub acylem oraz ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a R, R², X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony tylko grupą R, przy czym R, r2, X Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym X oznacza wiązanie chemiczne, C1-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, albo grupę -NH-, -CONH-, -O-CH2, -SCH2 lub -CH=CH-, a A, R, R² Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową, a A, R, r2 Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R⁴)-, w których R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-4-alkilową.
24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R^NR4-H, w którym R¹ i R4 razem z atomem azotu, do którego są dołączone tworzą pierścień heterocykliczny.
25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę -CO-D', w którym D' oznacza grupę hydroksylową, aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N, N,-dwu-C1-4--alkiloaminową lub C1-4-alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminową, atomem chlorowca, grupą C1-4-alkoksylową, C2-6-alkanoilooksylową lub 1-C1-6alkoksykarbonyloksylową w rodniku alkilowym lub grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C 1-4-alkilową lub grupą acylową; R? oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C 1-4-alkilową lub gupą acylową lub grupą karboksylową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C1-4-alkilową; pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, grupą CM-alkilową, CM-alkoksylową, nitrową lub grupą o wzorze -CO-D^a, w którym D^a oznacza grupę hydroksylową, C1-2alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą CM-alkoksylową, C2-6-alkanoiloksylową lub C1-6-alkoksykarbonyloksylową w rodniku alkilowym lub aminę ewentualnie podstawioną C1-4-alkilem poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej związki o wzorach R¹ -OH, R1 -SH lub R1 -NH4 -H, w których R¹ oznacza grupę C1-5-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminową, atomem chlorowca lub grupą C1-4-alkoksylową, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4-alkilową.
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach R1-OH, R1-SH lub R1-N(R4)-, w których R1 oznacza grupę C1-5-£^H^i^lową.
27. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza grupę hydroksylową lub C1-4-alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, Cl-4-alkoksylową, C2-6-alkanoiloksylową lub 1-C16-alkoksykarbonyloksylową w rodniku alkilowym albo grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C1-4-alkilową lub C2-5-alkanoilową.
28. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym r2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną grupą C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy-C14-alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową, p-nitrobenzylową, C 2-5-alkanoilową lub benzoil, albo karboksylową ewentualnie zabezpieczoną grupą C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy-C1-4-alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową lub p-nitrobenzylową.
29. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, grupą C1-4-alkilową lub atomem chlorowca.
30. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 8, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru.
31. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R1-OH.

169 116
32. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7-etylu 2-chlorowco2-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etoksy-1 - {[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-l-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylojbenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propoksy1- {[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-chlorowco-2-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z alkoholem propylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

2- propoksy-1 - {[2’ -(1 H-tetrazoIilo-5)bifenylilo-4]metyIo} benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z alkoholem propylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metylotio1- { [2’-(lH-tetrazolilo-5-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-chlorowco-2-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7etylupoddajesię reakcji z alkoholem metylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etylotio-l{[2’-(lH-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-chlorowco2- {[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z merkaptanem etylu, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propylotio1- {[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-chlorowco-2-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z merkaptanem propylu, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu

2- metylotio-1 - {[2’-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-1 - {[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z merkaptanem metylu, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etylotio-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifeny lilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-1 - {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z merkaptanem etylu, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-propylotio-1- {[2’-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-l-{[2’-(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z merkaptanem propylu, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania l-{ [2’-(lHtetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu 2-chlorowco-2-{[2’(lH-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu poddaje się reakcji

16!) 116 z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2-chlorowco-2-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z etyloaminą, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propyloamino-1-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 2chlorowco-2-{[2’-(lH-tetrazolllo-5)bifenyillo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 etylu poddaje się reakcji z propyloaminą, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
45. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tftrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu 2-chlorowco-2-{[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazolokarboksylan-7 piwaloiloksymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
46. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metoksyH^-OH-tetrazolilo-ójbifenylilo^metylo^enzimidazolokarboksylanu^metylu 2-chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 metylu poddaje się reakcji z alkoholem metylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
47. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-metoksy-1-{[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolilokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-1-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z alkoholem metylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
48. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etyloamino-1- {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo }benzimidazoliłokarboksylowego-7 kwas 2-chloro-1-{[2’-(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z etyloaminą, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
49. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-propyloamino -1- {[2’ -(1 H-tetrazolilo-5)bifenyli]o-4]metylo} benzimidazolokarboksylo wego-7 kwas 2-chloro-1-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z propyloaminą, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
50. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 (5-metylo-2-keto1,3-dioksolenylo-4)metylu 2-chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazoli]o-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 (5-mety]o-2-keto-1,3-diokso]eny]o-4)metylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
51. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazo]okarboksylanu-7 acetoksymetylu 2chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylan-7 acetoksymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
52. Sposób według zastrz. ], znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksy]anu-7 propionyloksymetylu 2-chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 propionyloksymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

169 116
53. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 butyryloksymetylu 2chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 butyryloksymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
54. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 izobutyryloksymetylu 2-chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 izobutyrylooksymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
55. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(etoksykarbonyloksy)etylu 2-chlorowco-2-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5) bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-(etoksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
56. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 acetoksymetylu 2chlorowco-2- {[2’-( 1 Httttrzoolilo-5)bifeyy lilo-4]mttylo}benzimidaoolokarbkksylan-7 1 -aettoksymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
57. Sposób według zastrz. 1, zadmifaay tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’l(1H-tetrazolilOl5)bifeaylilOl4]metylo}beazimidazolokdrboksylanUl7 1-(izopropoasyl karboaylokky)etylu 2-ahlorowcOl2-{[2’-(1Hltettazolilo-5)bifeeslilo-4]-metylo}beazimiddaolokdrboksylael7 1l(izoptopokks0arboayloksy)etylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza sie otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
58. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tettaaolilOl5)bifeaylilo-4]metylo}beazimidazolokarboksylaeu-7 cykloheksylokαaboaylokkymetylu 2-chlorowco-2-{ [2’-(1Hltetrαzolilo-5)bifeaylilo-4]metylo}benzimidazolokatbo0sylael7 cykloheksslokdtboayloksymetslu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
59. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1l {[2’-(1 H-tettdaolilOl5)bifeeylilOl4]metylo} beezimiddaolokarboksyldeul7 benzoiloksymetylu 2lChlotowco-2-{[2’-(1HltettazolilOl5)bifeeylilOl4]metslo}beazimidazolokarboksylaal7 benzoilokkymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
60. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etokky·l1{[2’-(1H-tetrazolilOl5)bifeeslilOl4]metoksy}beazimidazolokarbokkylaau-7 (E)-cynamoiloksymetylu 2-chlorowcom-{ [2’-(lHltetrazolilOl5)bifeeylilo-4]metylo}beazimidazolokdrbOl ksylan-- (E)lCyeamoilokkymetylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
61. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2letoksy-1l {[2’l(1HltetrazolilOl5)bifeaslilo-4]metokky }beazimidαzolokarboksylaaUl7 cyklopeatylokdaboeylokksmetylu 2-chlorowco-2-{ [2’-(1HltetrαzolilOl5)bifeaslilo-4]metylo}beazimidαzolokatboksylαe-7 csklopeatylokatboaylokkymetslu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
62. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etsloαmil ao-1-{[2’-(1HltetrazolilOl5)bifeeslilo-4]metslo}beezimidazolokarboksylaaUl7 piwaloiloksymetylu 2-chlorowcOl2l {[2’ -(1 Hltettazolilol5)bifeeylilo-4]met.ylo} beazimiddaolokatboksy^-7 piwaloiloksymetylu poddaje się reakcji z etyloaminą, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
63. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1 - {[2’ -(1 HltettαzolilOl5)bifeeylilo-4]metylo} beezimidazolokatboksylaeul7 1 -(cyklohekkylokatboeylokky) etylu 2lChlotowcOl2l{[2’-(1HltettazolilOl5)biffeylilo-4]metylo}beazimi

169 116

-dazolokarboksylan-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z etyloaminą, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
64. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 2-chlorowco-2-{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym, po czym przeprowadza się otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
65. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1{[2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu w postaci trwałego kryształu 2-chlorowco-2-{ [2’-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylan-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z alkoholem etylowym i tak wytworzony produkt przekształca się w trwałe kryształy i ewentualnie przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.