BG60471B2 - Хетероциклични амидни производни - Google Patents

Хетероциклични амидни производни Download PDF

Info

Publication number
BG60471B2
BG60471B2 BG98072A BG9807293A BG60471B2 BG 60471 B2 BG60471 B2 BG 60471B2 BG 98072 A BG98072 A BG 98072A BG 9807293 A BG9807293 A BG 9807293A BG 60471 B2 BG60471 B2 BG 60471B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
ylmethyl
methyl
compound
group
Prior art date
Application number
BG98072A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Brown
Peter Bernstein
Ying Yee
Victor Matassa
Original Assignee
Zeneca Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858509882A external-priority patent/GB8509882D0/en
Priority claimed from GB858525658A external-priority patent/GB8525658D0/en
Application filed by Zeneca Inc. filed Critical Zeneca Inc.
Publication of BG60471B2 publication Critical patent/BG60471B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови амидни производнина бензохетероциклилалканкарбонова киселина и до сродни тетразоли и ацилсулфонамиди, които са приложими в медицината. Изобретението се отнася също дофармацевтични състави, които съдържат производните, до методите и междинните съединения за получаването им. Хетероцикличните амидни производни имат обща формула

Description

(54) ХЕТЕРОЦИКЛИЧНИ АМИДНИ ПРОИЗВОДНИ
Изобретението се отнася до нови хетероциклични амидни производни и, по-специално, до нови амидни производни на бензохетероциклилалканкарбонова киселина (и сродни тетразоли и ацилсулфонамиди), които проявяват антагонистично действие спрямо фармакологичната активност на едно или повече от арахидоновите киселинни метаболити, известни като леукотриени (по-долу ще се означават като “леукотриенови антагонистични свойства”). Новите производни намират приложение там, където такъв антагонизъм е желан. Така, съединенията могат да бъдат ценни средства при лечението на такива заболявания, при които леукотриените са замесени, например при лечението на алергични и възпалителни заболявания или при ендоксични или травматични шокови състояния. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които съдържат новите производни, намиращи приложение при такива лечения, както и до методи и междинни продукти за получаването на новите производни.
В US 3 271 416 и 3 470 298 като противовъзпалителни съединения са описани 5-ацетамидо-1 -бензил-алфа,2-диметилиндил-3-оцетно кисели производни и съответно производни на (5-ацетамидо-1 -бензил-1 Н-индазол-З-ил) оксиоцетна киселина; N-ацилни производни на 6-амино-1-бензилиндазол са описани (виж
E.Hannig et al., Pharmazie, (1974), 29: 685-7) и метиловият естер на 6-(ацетиламино)-2,3-дихидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-пропанкарбонова киселина е регистриран (Chemical Abstracts регистрационен номер 27802-53-5) Chem.Abs., 74: 463 5(М). Сега е открита серия от бензохетероциклични производни, които имат един амиден заместител в бензолното ядро и които неочаквано имат свойството да антагонизират един или повече от арахидоновите киселинни метаболити, известни като леукотриени, и това е базата за нашето изобретение.
Съгласно изобретението е разработено съединение с формула I
в която групата X - Y - Z е подбрана от групата, състояща се от:
(a) > CRc - CRaRb - NRd - (b) > С - Ν - Za - (c) > C - CRa - Zb - (d) > N - CRa = N - (e) > N-CRbRe - CRcRf - Zb - (D > N - N - N - (g) > N - NRg - CO - (h) > N - N - C.ORd - в които “>*' означава две отделни връзки, Ra означава водород или С14алкил;
Rb и Rc всеки от тях означава водород или заедно със съществуващата въглерод към въглерод връзка, образуват една ненаситена връзка;
Rd означава водород или С110алкил, евентуално съдържащ една или две двойни или тройни връзка и в който един въглероден атом може евентуално да е заместен от кислород или сяра, този С( 10алкил може евентуално допълнително да е заместен с С[ 4алкокси-, циано-, карбокси-, 1 Н-тетразол-5-ил, карбамоил, N-(Cb 4) карбамоил, 1Ч,М-ди(С1малкил)-карбамоил или С( 4алкоксикарбонил, или Rd означава С3 8циклоалкил, С3 |циклоалкил-С( 4алкил, С2 6алканоил или фенил-С]Чалкил, като фениловата част може евентуално да има заместител циано, халоген, С14алкил, С] 4алкокси или трифлуорметил;
Re и Rf са независимо един от друг водород или С, 4алкил; Rg означава С)Чалкил; Za означава окси-, тио- или заместена иминогрупа с формула -N(Rd)-, където Rd има някое от значенията, описани по-горе; Zb означава оксо- или тиогрупа;
групата R'.L означава амидни радикали с формула:
R'.W.CO.NH- или R'.W.C.NH-, в които R1 означава С210алкил, евентуално съдържащ един или повече флуорни заместители; R1 означава фенил-С14алкил, в който Cf 4алкиловата част евентуално има флуорен или С14алкокси заместител и фениловата част може евентуално да има заместител, подбран от групата, състояща се от халогенен, С14алкил, С1Чалкокси и трифлуорметил; или R1 означава С3 8циклоалкил или С3 ,циклоалкил-С, 6алкил, като цикличната част може евентуално да съдържа една ненаситена връзка и може евентуално да има 1 или 2 С^алкилови заместители;
W означава окси, тио, имино или е директна връзка към R1;
R2 означава водород, халоген, С, «алкил или С, «алкокси група;
Q означава фенилен, евентуално имащ един или повече заместители, независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, С( «алкил, С|«алкокси и трифлуорметил;
А* означава Cj 2алкилен или винилен;
А2 означава метилен, винилен или директна връзка към М и
М означава киселинна група, подбрана от групата, състояща се от карбокси, ацилсулфонамиден остатък с формула -CO.NH.SO_R3 и 1 Н-тетразол-5-ил, в който m е 1 или 2 и R1 означава С, «алкил, С3,циклоалкил, С« 12арил, хетероарил, включващ 5-12 атома, от които поне един е въглероден атом и поне един е подбран от групата, състояща се от кислород, сяра и азот, С612арил-С1 «алкил, във всяко от които ароматната или хетероароматната част може да има 1 или 2 заместителя, подбрани от групата, състояща се от халоген, С^алкил, С, «алкокси, трифлуорметил, нитро и аминогрупа;
или негова фармацевтично приемлива сол.
Трябва да се има предвид, че някой от съединенията с формула I, например тези, при които R1 съдържа асиметрично заместен въглероден атом, могат да съществуват и да бъдат изолирани в оптичноактивни и в рацемични форми. В допълнение, трябва да се подразбира, че някой съединения с формула I, например тези при които Rd или връзката -A’.Q.A2- съдържа виниленова група, могат да съществуват или да се изолират в отделни стереоизомерни форми (‘Е’ и ‘Z’) около групата. Някои съединения могат да съществуват в повече от една тавтомерни форми. Някои съединения могат да проявяват полиморфизъм. Трябва да се подразбира, че настоящото изобретение включва всички рацемични, оптично-активни, тавтомерни, полиморфни или стереоизомерни форми или смеси от тях, които имат леукотриен антагонистични свойства. За специалистите в тази област е добре известно как да получат оптично-активни форми (например чрез разделяне на рацемична форма или чрез синтеза от оптично-активни изходни съединения) и да получат отделни ‘Е’ и ‘Z’ стереоизомери (например от смес, която се разделя чрез хроматографиране) и как да определят леукотриеновите антагонистични свойства чрез стан дартни методи на изпитване, описани по-долу.
В това описание Ra, Rb, Rc и т.н. означават родовите радикали и нямат друго значение. Трябва да се подразбира, че родовият термин “С^алкил” включва както правоверижни, така и с разклонена верига алкилови радикали. Алкилов радикал, означен “пропил”, включва само правоверижния (“нормален”) радикал, изомерите с разклонена верига като “изопропил” специално се означават. Същата уговорка важи и за други родови групи, като например “алкилен”, “алкенилен” и т.н.
По-специални значения за радикалите, означени с Ra, Rb, Rc и т.н. са както следва:
По-специални значения за Ra, Re, Rf, Rg или R2, когато е казано С, «алкил, са например метил, етил или пропил.
По-специално значение за R2, когато е казано Cj «алкокси, са например метокси или етокси и когато е халоген, то е например флуор, хлор или бром.
По-специално значение за Rd, когато е Ct 1#алкил, е например метил етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек.-бутил, 3-метилбутил, пентил или хексил; когато е алкил, съдържащ една или две двойни или тройни връзки, то е например винил, алил, 1-пропенил, 2-метилалил, 3-метилбут-2-енил, 1,3-пентадиенил, 2-пропинил или 3бутинил и когато е алкил, в който един или два въглеродни атома са заместени с кислород или сяра, то тогава е например 2-метоксиетил или 2метилтиоетил.
Като заместители, които могат да бъдат евентуално при Rd се имат предвид следните: за С( «алкокси, метокси или етокси;
за ^(С,_«алкил)карбамоил, N-метил- или N-етилкарбамоил;
за Ν,Ν-ди Cj «алкилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил;
за С1Чалкоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил или терц.-бутоксикарбонил.
По-специално, за Rd когато е С3 «циклоалкил, е например циклопропил, циклопентил или циклохексил; когато е С3,циклоалкил-С1 «алкил, по-специалното значение е например циклопропилметил, циклопентилметил или циклохексилметил; когато е С2 «алканоил, поспециално е например ацетил или пропионил и когато е фенил-С1.«алкил е например бензил, 1 -фенилетил или 2-фенилетил.
От особено значение като значение за R1, когато е С210алкил, е например етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек.-бутил, терц.бутил, пентил, 1-етил-пропил,хексил, хептил,
1-етилпентил или нонил и когато съдържа един или повече флуорни заместители, от съществено значение е например 2,2,2-трифлуоретил или хептафлуорпропил.
Съществени значения за R1, когато означава фенил-Cj 6алкил, са например бензил, 1 -фенил-етил, 2-фенилетил, 1-фенилпропил, 2фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-метил-1фенилетил, 1-фенилбутил и 1-фенилпентил и за евентуален С14алкокси заместител при С, 6алкиловата част са например метокси- или етоксигрупите.
Евентуални заместители, които могат да присъстват при фениловата част на R* или Rd, или да са част от тях,-както е казано по-горе, са например следните:
за халоген: някой от групата, състояща се от флуор, хлор и бром;
за Ct 4алкил: метил или етил и за С14алкокси: метокси или етокси.
Съществени значения за R*, когато означава С3 ,циклоалкил, са например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил; когато е С3 |циклоалкилС) 6алкил например циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, 1-циклопентилетил, 2-циклопентилетил, 1-циклопентилпропил, 1-циклохексилпропил, 1-циклопентилбутил, 1-циклохексилбутил; и когато радикалът съдържа ненаситена връзка в циклоалкиловия пръстен, например циклохексенил или циклохексенил- Смалкил (като циклохексенилметил или
1-(циклохексенил)бутил); и за С^алкиловия заместител при цикличната част при този радикал, например метил, етил или изопропил.
Важно значение за Q е m-фенилен или р-фенилен, за предпочитане ако има флуорен, хлорен С1Ч алкилов, С14алкокси или трифлуорметилов заместител.
За А1, когато означава С, 2алкилен са например метилен, етилен или етилиден.
За R3 когато представлява С, 6алкил са например метил, етил, пропил, изопропил или бутил; когато е С3 8циклоалкил е например циклопентил или циклохексил; когато е С612арил, особено значение имат например фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, когато е хетероарил, например фурил, тиенил или пиридил; когато е С612арил-С1Чалкил, например бензил, 1-нафтилметил или 2-нафтилметил и когато е хетероарил-С] 4алкил, са например фурилметил, тиенилметил или пиридилметил.
Евентуални заместители, които могат да присъстват при ароматната или хетероароматната част на R3, или в част от него, са дефинираните по-горе във връзка с фениловата част на R'.
По-специални значения за изброените по-горе групи като примери могат да бъдат:
за R1: етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек.-бутил, терц.-бутил, пентил, 1етилпропил, хексил, хептил, 1-етилпентил, нонил, хептафлуорпропил, бензил, 4-хлорбензил, 4трифлуорметилбензил, 4-метилбензил, 1-фенилетил, 2-фенилетил, 1-метил-1-фенилетил,
1-фенилпропил, 1-фенилпентил, а-флуорбензил, а-метоксибензил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопентилметил, циклохексилметил, 2-циклопентилетил, 1-циклопентилбутил, 1 -циклохексилпропил, 1 -циклохексилбутил, 5-метил-2-(1-метил етил) -циклохексил, 1-циклохексен-4-ил;
за R2: водород, флуор, хлор, бром, метил и метокси;
за R3: метил, изопропил, бутил, циклопентил, фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2метилфенил, нафтил, тиен-2-ил и 6-хлорпирид-3-ил;
за Ra: водород и метил;
за Rb и Rc: водород, Rb и Rc заедно със съществуващата въглерод към въглерод връзка образуват ненаситена връзка;
за Rd: водород, метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил, алил, пропаргил, 3-метилбутил, З-метилбут-2-енил, 2-карбамоилетил, карбоксиметил, карбоксиетил, N-етилка рбамоилметил, Ν, N-диметилка рбамоилметил, 2-карбоксивинил, 2 (метоксикарбонил) -винил, 2-метоксиетил, 3-метоксипропил, циклопентил, циклопропилметил, ацетил, бензил, 3цианобензил и 4-хлорбензил;
за Re и Rf: водород, метил и етил;
за Rg: метил, етил и пропил;
за А1: метилен и етилен;
за А2: директна връзка и метилен;
за Q: m-фенилен и р-фенилен (евентуално имащ като заместител флуор, хлор, хидрокси, метил, метокси или трифлуорна група); и за W: окси, имино, тио- или директна връзка.
Примери на специфични групи, представляващи по-специален интерес, са:
за R1: бутил, пентил, 1 -етилпентил, 1фенилпропил, а-флуорбензил.а-метоксибензил, циклопентил, циклопентилметил;
за R2: водород;
за R3: фенил и 2-метилфенил;
за Ra: водород;
за Rb и Rc: водород и Rb и Rc заедно със съществуващата въглерод към въглерод връзка образуват ненаситена връзка;
за Rd: водород, метил, етил, пропил, хексил, алил, пропаргил, 3-метилбутил, 3-метилбут-2-енил, карбоксиметил, карбоксиетил, N-етилкарбамоилметил, N, N -диметилкарбамоилметил, 2-метоксиетил, циклапентил, циклопропилметил, ацетил, бензил и 3-цианобензил;
за Re и Rf: водород;
за Rg: пропил;
за А1: метилен;
за А2: директна връзка;
за Q : m-фенилен и р-фенилен (евентуално имащ един хидрокси или метокси заместител); и за W: окси, омини и директна връзка.
Трябва да се има предвид, че между горните определения са включени няколко подгрупи от съединения, например:
(I) индоли и индолини с формула 1а:
1а (П) бензизоксазоли, бензизотиазоли и индазоли с формула lb:
(III) бензо/Ь/фурани и бензо/Ь/тиофени с формула 1с:
α (IV) бензимидазоли с формула Id:
Id (V) 1,4-бензоксазини и 1,4-бензотиазис формула 1е:
Ie (VI) бензотриазоли с формула If:
If (VII) индазолони с формула Ig: и
Ig (VIII) индазоли с формула Ih:
i.Q.A’.M Ih където, във всичките подгрупи m, R1, R2, R3, Ra - Rg, Za, Zb, A1, A2, Q, W и M ймат значенията, посочени по-горе;
както и техните фармацевтично приемливи соли.
В горните подгрупи, но допълнителни подгрупи на съединения от изобретението, са следните:
(IX) тези съединения с формула 1а, при които Rb и Rc, заедно със съществуващата въглерод към въглерод връзка образуват ненаси- тена връзка;
(X) тези съединения с формула 1е, при които Zb означава оксо или тио и Rb и Rc са водород;
и при които, във всяка подгрупа (IX) и 50 (X) останалите родови радикали имат посочените значения; заедно с техните фармацевтично приемливи соли.
2,3-дихидробенз-1,4-оксазинови производни със следната формула Пе:
В горните подгрупи, предпочитано значение за А1 е например метилен; предпочитано значение за А2 е например директна връзка към М; предпочитано значение за Q е например р-фенилен (евентуално заместен с метокси, 5 особено метокси в ортопозиция по отношение на А'); и предпочитано значение за М е карбокси, 1Н-тетразол-5-ил или радикал с формула -CO.NH.SOjR4, където R4 означава фенил, евентуално заместен както е казано по-горе за 10 R3, например 2-метилфенил. Най-общо, предпочита се групата R’.L да е свързана към бензолната част на формула I и да бъде в метаположение към групата X, но да не бъде в ортоположение спрямо групата Z. Предпочитано 15 значение за R’.L- е например R’.W.CO.NH-; предпочитано значение за W е например окси, имино или директна връзка; предпочитано значение за R1, когато W означава окси- или иминогрупа е, например, циклопентил и предпо- 20 читано значение за R1, когато W означава директна връзка е например циклопентилметил.
Предпочитани групи на съединения съгласно изобретението включват индолови производни със следната формула Па: 25
R’
индазолови производни със следната формула ПЬ:
бензо/b/тиофенови производни със следната формула Пс:
rf.W.CQN
бензимидазолови производни със следната формула lid:
Пе бензотриазолови производни със следната формула Ilf:
я?.к.со.ь
Ilf и индазолови производни със следната формула Ilg:
в които R1, R2, Ra, Rd, Re, Rf, W, Q, A2 и M имат значенията, посочени по-горе, заедно с техните фармацевтично приемливи соли. Особено предпочитани значения за Rd при производните с формула Па и ПЬ, когато М е карбоксигрупа, са метил, пропил, 2-метоксиетил, N-етилкарбамоилметил, циклопентил. Особено предпочитани значения за Rd при производните Па ПЬ, когато М е радикал с формула -CO.NH.SOjR4, в която R4 е фенил, включващ водород, метил, 2-метоксиетил и Nетилкарбамоилметил. Особено предпочитани значения за Rd при производните Па и ПЬ, когато М е радикал с формула -CO.NH.SO2R4, в която R4 е 2-метилфенил, включващ метил и Ν,Ν-диметилкарбамоилметил. За производните Ilg, при които R’.L означава R’.W.CO.NH-, в която R'.W- е циклопентилокси и М означава карбоксигрупа или -CO.NH.SOjR4, в която R4 означава фенил, особено предпочитано значение за Rd е метил. За производните Ilg, при които когато R’.W.CO.NH- е значението за R’.L, където R’.W- е циклопентилокси и М означава карбоксигрупа или -CO.NH.SO2R4, където R4 означава фенил, особено предпочитано значение за Rd е метил. За производните Ilg, когато R’.L- означава R’.W.CO.NH-, където R' е циклопентилметил и W е директна връзка и М е карбокси или -CO.NHSO2R4 група, в която R4 означава 2-метил-фенил, осо6 бено предпочитано значение за Rd е N-етилкарбамоилметил.
Специфични съединения от изобретението са описани в примерите. При все това, следните съединения са особено предпочитани и могат да се използват или в свободната си форма или като съответните им фармацевтично приемливи соли:
N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил) -амино- 1 -метилиндол-3-илметил /-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил)амино-1 - (N-етоксикарбамоилметил) -индол-3-илметил /-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид;
N-/4-/ 5- (циклопентилоксикарбонил) амино- 1-метилиндазол-З-илметил/-3-метоксибензоил/ бензолсулфонамид;
N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил) амино- 1 -метилиндол-3-илметил /-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид;
N-/4-/5- (2-циклопентилацетамидо) -1(N, N-диметилкарбамоилметил)-индол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид;
N-/4-/6- (циклопентилоксикарбонил) амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
N-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо)-2,3дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил /-3-метоксибензоил/ бензолсулфонамид;
N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил) аминобензо/b/ тиен-3-илметил /-3-метоксибензоил/ бензолсулфонамид;
N-/4-/ 6- (2-циклопентилацетамидо)бензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
N-/4-/6- (2-циклопентилацетамидо) -2,3дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбензалсулфонамид;
N-/4-/6- (циклопентилоксикарбонил) амино-3-метоксииндазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид;
N-/4-/5- (N’-циклопентилуреидо) -1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2метил бензолсулфонамид;
N-/4-/6- (2-циклопентилацетамидо) бензотриазол- 1 -илметил/-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид;
N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид;
N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил) ами но- 1 - (2-метоксиетил) индол-3-илметил/-3-метоксибензоил/ -бензолсулфонамид;
М-/4-/5-(2-циклопентилацетамидо)-1метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид;
N-/4-/6- (2-циклопентилацетамидо) -3(N-етилкарбамоилметокси) индазол-1 -илметил/ -3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид и
N-/4-/6- (циклопентилоксикарбонил) аминобензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил / -бензолсулфонамид.
Примери за фармацевтично приемливи соли са солите, образувани с бази, имащи физиологично приемлив катион, като алкалнометалните (особено натрий и калий), алкалоземните метали (по-специално калций и магнезий), алуминий и амониеви соли, както и соли, получени с подходящи органични бази като триетиламин, морфолин, пиперидин и триетаноламин. За съединенията с формула 1, които са достатъчно алкални, примери за подходящи фармацевтично приемливи соли включват киселинни присъединителни соли, както тези получени със силни киселини, например хлороводородна, сярна или фосфорна киселина.
Съединенията с формула I могат да се получат по методи, добре известни в химията, приложими при синтезата на структурно аналогични съединения. Такива методи за получаване на съединение с формула I, съгласно определенията по-горе, представляват друг предмет на изобретението и се илюстрират със следните процедури, при които значенията на родовите радикали са същите, както са описани по-горе. Т означава група, представляваща COORh (в която Rh има значенията, описани по-горе), CN и значенията, посочени погоре за М; U представлява подходяща отцепваща се група, например халоген (по-специално хлор, бром или йод) или алкан- или аренсулфонил-окси (по-специално метансулфонилокси или р-толуолсулфонилокси); и Hal е халоген, по-специално хлор, бром или йод.
(А) Съединения, при които М представлява карбоксилна киселинна група, чрез разлагане на подходящ естер с формула III
i.Q.A’.COjRh в която Rh е лесно отстраняваща се киселинна защитна група, например 6алкил, евентуално носещ ацетокси, С, «алкокси или Сь «алкилтио заместител, или представлява фенил или бензил.
Особено значение за Rh е например метил, етил, пропил, терц.-бутил, ацетоксиметил, метоксиметил, 2-метоксиетил, метилтиометил, фенил или бензил.
Някой от изходните естери с формула III могат да са активни като леукотриенови антагонисти (като тези превръщащи се на живо в съответната карбонова киселина), като например, съединенията при които Rh означава С, 6алкил, и те също се включват в обхвата на изобретението.
Разлагането може да се извърши при използването на всеки от вариантите, които са добре известни в органичната химия. Така, то може да се проведе например при хидролиза при кисели или алкални условия, ако е необходимо така пригодени, че да се сведат до минимум каквито и да са хидролитични премествания на други функционални групи в молекулата. Също така, ако Rh е метилова група, естерът може да се разложи при нуклеофилно деметилиране с, например, литиев тиоетоксид в Ν,Ν’диметилпропиленкарбамид. Алтернативно, при някои обстоятелства, например когато Rh е терц.-бутил, разлагането е възможно да се проведе при термични условия, например чрез нагряване на естера с формула III при температура от 100 до 150°С, самостоятелно или в среда на подходящ разтворител или разредител като дифенилетер. В допълнение, когато Rh означава терц.-бутил, разлагането може да се извърши например чрез използване на триметилсилил трифлат и след това вода, по обичаен начин. При някой обстоятелства, например когато Rh означава бензил, разлагането е възможно да се проведе чрез редукционни средства, например при използване на водород приблизително при атмосферно налягане в присъствието на подходящ катализатор, като паладий или платина върху въглен като подложка.
Предпочитан метод за разлагане на естер с формула III се състои във взаимодействие на естера с подходяща база, например алкален или алкалоземен хидроокис или карбонат (като литиев, калиев, натриев, калциев хидроокис или калиев карбонат) в подходящ воден разтворител или разредител, например вода, евентуално заедно със смесващ се с водата алканол, глюкол, кетон или етер (като метанол, етанол, етиленгликал, 2-метоксиетанол, ацетон, метилетил-кетон, тетрахидрофуран или 1,2-диметоксиетан), при температура примерно 15100°С и най-често при или близка до температурата на околната среда. Когато се използва такъв метод, получената карбонова киселина с формула I, в която М означава карбоксилна група, първоначално се получава като съответната сол на базата, използвана за хидролиза, и може да се изолира като такава или да се превърне в свободна киселина чрез подкисляване, например, при взаимодействието с подходяща силна киселина като хлороводородна или сярна киселина.
(В) Ацилиране на амин с формула IV:
в която Т има значенията, определени за М.
Подходящо ацилиращо средство, когато W представлява окси, тио или директна връзка, е например киселинен халогенид с формулата R'.Xa.CO.Hal, в която Ха има едно от значенията посочени по-горе за W.
Подходящо ацилиращо средство, когато W е имино, е например изоцианат с формула R'.NCO.
Когато се използва киселинен халогенид като ацилиращо средство, също се използва и подходяща база като триетиламин, Nтриметилфорфолин, пиридин, 2,6-лутидин или 4-(диметиламино) пиридин, за предпочитане заедно с подходящ инертен разтворител или разредител, например дихлорметан, диетилов етер, тетрахидрофуран или 1,2-диметоксиетан. Същите или подобни инертни разтворители или разредители могат да се използват, когато се прилага изоцианат или изотиоцианат като ацилиращо средство.
Когато W означава директна връзка, ацилиращото средство може също да бъде карбонова киселина с формула R*.CO2H. В този случай се използва подходящо кондензиращо средство, например карбодиимид (като дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид или негова сол) или Ι,Γ-карбонилдиимидазол, за предпочитане заедно с подходящ инертен разтворител или разредител, например от посочените за използване с киселинен халогенид.
Най-общо, ацилирането се провежда при температура от порядъка на примерно -20 до 60°С и най-удобно при, или около температурата на околната среда.
(С) При съединение с формула I, в което X - Υ - Z има значението (а) или (Ь) както е дефинирано, но Za е заместена иминогрупа с формула -N(Rd), чрез взаимодействие на съединение с формула V
в която > D - Е - G представлява група с формула > CRc-CRbRa-NH- или > ON-NH-, където Т има значенията, дефинирани за М, с алкилиращо средство с формула Rd.U.
Този метод е особено подходящ за получаване на примерно съединение с формула Па.
Реакцията се провежда в присъствието на подходяща база, например алкален хидрид като натриев или калиев хидрид, в подходящ инертен разтворител или разредител, например тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, Nметилпиролидон или Ν,Ν-диметилформамид. Алтернативно, съединението с формула V може да се използва като предварително образуване безводна алкалнометална сол, например, чрез предварително взаимодействие с подходяща база като натриев или калиев метоксид, терц.-бутоксид или хидрид, или бутиллитий; при този случай могат да се използват по-голям брой обичайни разтворители или разредители при реакцията с алкилиращото средство.
При всеки от случаите алкилирането обикновено се провежда при температура от 10 до 40°С и най-често близка до температурата на околната среда.
(Д) При съединение с формула I, в което > N - Y - Z има значението (а) определено по-горе, но в която Rb и Rc заедно със съществуващия въглерод към въглерод връзка образуват ненаситена връзка чрез взаимодействие на индол с формула VI
с алкилиращо средство с формула U.A'.Q.A’.M в присъствието на подходяща киселина на Люис.
Особено подходяща киселина на Люис е например сребърен окис, сребърен карбонат, сребърен флуорборат, сребърен трифлуорацетат, сребърен трифлуорметансулфонат, цинков хлорид, ферихлорид или калаен хлорид.
Процесът се провежда най-добре в подходящ разтворител или разредител, например в ацетон, дихлорметан, ацетонитрил или друг разтворител като 1,2-диметоксиетан, диоксан или тетрахидрофуран, евентуално заедно с въглероден разредител като толуол или ксилол, и при температура примерно от 15 до 100°С, и за предпочитане от 40 до 80°С.
(Е) При съединение с формула I, в която М означава 1Н-тетразол-5-илов радикал, чрез взаимодействие на цианопроизводно с формула VII
с азид.
Особено подходящ азид е например алкалнометален азид, като натриев или калиев азид, за предпочитане заедно с амониев халогенид, например амониев хлорид или амониев бромид или, по-специално, с триетиламониев хлорид. Предпочита се реакцията да се проведе в подходящ полярен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид или N-метил пиролидон и най-често при температура от порядъка на примерно 50 до 100°С.
(F) При съединение с формула I, в което R‘.L- означава група с формула R'.Wa.CO.NHили R‘.Wa.CS.NH-, в които Wa означава окси-, имино- или тиогрупа, чрез взаимодействие на изоцианат или изотиоцианат с форму-
в която Т има значенията, дадени за М, и ХЬ означава кислород или сяра, с подходящо съединение с формула R'.WaH, например амин с формула R'.NHj, алкохол с формула R'.OH или тиол с формула R'.SH.
Най-общо, процесът се провежда при температура от 0 до 60°С и най-често в подходящ инертен разтворител или разредител като дихлорметан, диетилов етер, метил терц.-бутил етер, тетрахидрофуран или диоксан. Изходният изоцианат или изотиоцианат с формула VII може да се получи чрез взаимодействие на съответния амин с формула IV с фосген или тиофосген (или еквивалентен реактив, като трихлорметил хлорформиат за получаването на изоцианат) по обичайния начин.
(G) При съединение с формула I, в което М означава група с формула CO.NH.SOe.R3, чрез взаимодействие на съединение с формула I, в което М означава карбоксигрупа (това съединение по-нататък се означава като “киселина с формула I”) със сулфонамидно производно с формула R3.SOm.NH2, в присъствието на дехидриращо средство.
Така например, свободна киселина с формула I може да взаимодейства с подходящо дехидриращо средство, например с дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-(диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид, или с техен хидрохлорид или хидробромидна сол, евентуално заедно с органична база например, 4- (диметиламино) пиридин, в присъствието на подходящ разтворител или разредител, например дихлорметан, при температура от 10 до 50°С, за предпочитане при или около тази на околната среда.
Алтернативно, реактивоспособно производно на киселина с формула I, например, киселинен халогенид (като киселинен хлорид), киселинен анхидрид (като този образуван от Ν,Ν-дифенилкарбаминова киселина и киселината с формула I, чрез взаимодействие на натриевата сол на последната киселина с Ν,Νдифенилкарбамоилпиридин хлорид), може да реагира с алкалнометална сол (като литиева, калиева или натриева сол) на съответния сулфонамид с формула R4.SO2.NH2, обикновено при стайна температура или близка до нея и в подходящ разтворител или разредител, например тетрахидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или дихлорметан.
(H) Алтернативен метод на този в (Д), описан по-горе, за съединение с формула I, в която > X - Υ - Z- има значението (а) описано по-горе, но в което Rb и Rc, заедно със съществуващия въглерод към въглерод връзка образуват ненаситена връзка, индол с формула VI реагира с алкилиращо средство с формула U.A‘.Q.A2.M.
Процесът се провежда най-добре в подходящ разтворител или разредител, например в полярен разтворител (като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν’-диметилпропиленкарбамид или N-метилпиролидон) или в етерен разтворител (като диоксан или 1,2-диметоксиетан), евентуално заедно с въглеводороден разредител, като толуол или ксилол.
Общо взето, алкилирането се провежда най-добре при температура от 50 до 160°С, и за предпочитане от порядъка на 70 до 100°С.
(I) При съединение с формула I, в която > X - Υ - Z- има значението (Ь), описано по-горе, но в която Za е заместена иминогрупа с формула -N(Rd)-, чрез дехидриране на амино-оксим с формула IX,
a’.q.a’.t в която Т има значенията, описани за М, чрез първоначално реагиране на съединение с формула IX с подходящо кондензиращо средство, например анхидрид на карбонова киселина (като оцетен или пропионов анхидрид), за предпочитане заедно с подходящ разтворител или разредител, например хлориран въглеводород (като дихлорметан или дихлоретан) в присъствието на органична база (например 4-(диметиламино)пиридин), последвано от нагряване на получения 0-ацилоксим, за предпочитане в отсъствие на разтворител или разредител, но това нагряване може да се проведе и в подходящ инертен разтворител или разредител, например въглеводороден разтворител (като ксилол или толуол), и при температура от 80 до 250°С, но за предпочитане от 140 до 200°С.
Дехидрирането на съединенията с формула IX може също да се проведе без предварително преминаване през ацилното производно чрез нагряване, за предпочитане в отсъствие на разтворител или разредител, но нагряването може да се проведе и в присъствие (К) При съединение с формула I, в която X - Y - Z - има значението (Ь) описано по-горе, при която Za означава оксигрупа, чрез дехидриране на хидроксиоксим с формула XIII, на подходящ разтворител или разредител, както споменатите по-горе, при температура от 150 до 300°С, но за предпочитане от 150 до 250°С. Съединенията с формула IX, в които Т има значенията на М, могат да се получат по стандартни методики, познати в областта, от съединения с формула X,
в която Т има значенията, описани за М. Съединенията с формула X се получават от съединения с формула 1а, в която Rb и Rc, заедно със съществуващия въглерод към въглерод връзка, образуват ненаситена връзка, чрез окислително отцепване на тази ненаситена връзка, при което се използват известни методи.
(J) При съединения с формула I, в които > X -Y - Z - има значението (с) определено по-горе, но при които Zb е оксигрупа, чрез дехидриране на хидроксисъединение с формула XI
в която Т има значенията посочени за М, например чрез третиране с киселина (като ртолуолсулфонова киселина или хлороводородна киселина) в подходящ инертен разтворител или разредител, например въглеводороден разтворител (като толуол или ксилол) или в етерен разтворител (като диоксан или тетрахидрофуран).
Най-общо, реакцията може да се проведе при температура от 50 до 150°С, но за предпочитане от 80 до 120°С.
Съединенията с формула XI могат да се получат по стандартни окислителни методи, известни в областта, от съответните съединения с формула XII,
където Т има значенията, посочени за М.
където Т има значенията посочени за М, по методи, подобни на описаните в (I).
Съединения с формула XIII, в които Т има значенията, описани за М, могат да се получат по стандартни методи, известни на работещите в областта, от съединения с формула XIV,
в която Т има значенията, посочени при М, те самите получени от съединения с формула 1с, в която Zb означава оксигрупа, чрез окислително разцепване на ненаситената връзка, носеща Ra, като се използват известни в областта методи.
(L) Съединения с формула I, в която > X - Y - Z - означава (с) както е описано погоре, но Zb означава окси- или тиогрупа, чрез взаимодействие на бензофуран или бензотиофен с формула XV
с алкилиращо средство с формула U.A*.Q.A2.M, чиито значения са дадени по-горе, по методи подобни на описаните по-горе при точка (Д).
(М) Съединение с формула I, при което > X - Y - Z - има значението (а) определено по-горе, но при което Rb и Rc са водород, чрез каталитично хидриране на индол с формула I, в която > X - Y - Z - има значението (а), дефинирано по-горе, но при което Rb и Rc, заедно със съществуващия въглерод към въглерод връзка, образуват ненаситена връзка.
Особено подходящи условия на каталитично хидриране са тези на хидриране чрез каталитичен трансфер, например, паладий върху въглен (10% т/т) и мравчена киселина (99%) при температура от 15 до 100°С и за предпочитане от 70 до 85°С.
(N) Съединение с формула I, при което > X - Y - Z - има значението (Ь) описано погоре, но при което Za означава -N(Rd)- и А1 означава метилен, чрез модифициран начин на методите (А) или (Е) описани по-горе, включващ напречно купелуване на индазол с формула XVI
Н·/ със съединение с формула xan.CH2.Q.A2.T, в която Т означава COORh или CN и хал може да бъде същата както в XVI или да бъде различна, за да се получи съответното съединение с формула III или VII, в което > X - Y - Z - има значението (Ь) определено по-горе, но Za означава -N(Rd)- и А1 означава метилен; последвано от превръщане на COORh групата или на CN групата в едно от значенията, определени по-горе за М, чрез прилагане на метода от (А) или респективно (Е).
Реакцията може да се проведе примерно при използване на стехиометрично количество от активиран цинк на прах и каталитично количество превръщащ метален катализатор, като например дихлор / I,Г-бис-(дифенилфосфино)фероцен/паладий (II) или дихлорбис(трифенилфосфин)никел (II), за да купелува примерно З-бром-5- (циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метилиндазол с примерно метил 4-бромметил-З-метоксибензоат, при което се получава метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндазол-3-илметил/-3-метоксибензоат; последвано от разлагане на естера, за да се получи 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метил-индазол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
(0) Съединение с формула I, в която >Хозначава групата >Ν-, чрез алкилиране на аминосъединение с формула XVII,
с алкилиращо средство с формула
U.A’.Q.A2.M в присъствието на подходяща база, като калиев карбонат или натриев метоксид в разтворител като ацетон, метанол или диметилформамид.
Най-общо, когато се цели получаването на съединение с формула I, в която М е карбонова киселина, предпочита се да се използва един от методите (В), (С), (Д), (F), (Η), (I), (J), (К), (L), (Μ), (N) и (0), описани по-горе, като се използва подходящ карбонов естер и освобождаване на желаната киселина като краен етап при използване на метода (А) по-горе.
Фармацевтично приемливи соли могат да се получат по стандартен начин, добре известен в областта, например, чрез взаимодействие на съединение с формула I с подходяща база, отдаваща физиологично приемлив катион или при взаимодействие на достатъчно алкално съединение с формула I с подходяща киселина, която осигурява физиологично приемлив анион.
Необходимите изходни съединения за горните методи могат да се синтезират по начини, подбрани от стандартни способи в хетероцикличната химия, по начини аналогични на тези при синтезата на известни близки по структура съединения или да се използват методи, аналогични на описаните по-горе. Така например, някои от изходните естери с формула III и някои от изходните нитрили с формула VII, могат да се получат, като се използват общи методи подобни на описаните в (Д), (Н), (L) и (0), като за алкилиращи средства се използват U.A'.Q.A2COORh и респективно U.Al.Q.A2.CN. Също така някои от изходните естери с формула III и някои от изходните нитрили с формула VII могат да се получат при използването на подобни методи на описаните в (В), (С), (F), (I), (J) и (К), като се използват съответни междинни съединения IV, V, VIII, IX, XI и XIII, по при които Т означава COORh и CN в междинните съединения. Междинните съединения IX, при които Т означава COORh и CN, могат съответно да се получат от съответни междинни съединения X, в които Т означава COORh или CN. От своя страна междинните съединения X, при които Т означава COORh и CN, могат съответно да се получат от съответните съединения III и VII, при които > X - Y - Z - означава > CRc-CRaRb-NRd и Rb и Rc, заедно със съществуващия въглерод към въглерод връзка, образува ненаситена връзка.
Междинните съединения XI, при които Т означава COORh и CN, могат съответно да се получат от съответните междинни съединения XII, в които Т означава COORh и CN, могат да се получат от съответните междинни съединения XIV, където Т означава COORh и CN; и междинните съединения XIV, в които Т означава COORh и CN, могат да се получат от съответните междинни продукти III и VII, при които > X - Y - Z - означава > С = CRa-Zb-, където Zb е оксигрупа.
Като илюстрация, амините с формула IV, в която > X - Y - Z - означава > С - CRa-NRd, могат да се получат например чрез алкилиране на подходящ нитроиндол с формула XVIII
при използване на съответно алкилиращо средство с формула U.A‘.Q.A2.T в присъствието на подходяща киселина на Люис като сребърен окис и разтворител като диоксан, последвано от обичайна редукция, както е показано в приложените примери. Като допълнителна, подобна илюстрация, амините с формула IV, в която Т означава COORh или CN, или има едно от значенията за М и в която > X - Y - Z означава > CXRa-Zb-, където Zb е сяра, могат да се получат например, чрез алкилиране на подходящ нитробензотиофен с формула XIX
като се използва съответно алкилиращо средство с формула U.A'.Q.A’.T в присъствие на подходяща киселина на Люис като калаен хлорид в разтворител като дихлорметан, последвано от обичайна редукция, както е показано в приложените примери. Амините с формула IV, в която > X- означава групата > N-, могат да се получат например чрез алкилиране на подходящ нитробензимидазол, нитробензоксазин, нитробензотриазол или нитроиндазол с
формула XX
OiN<J Су XX
н
като се използва съответно алкилиращо средство с формула U.A‘.Q.A2.T в присъствието на подходяща база, като калиев карбонат или натриев метоксид, в разтворител като ацетон или метанол, последвано от обичайна редукция, за да се получи желаният амин с формула IV, както е показано в следващите примери.
Нитрилите с формула VII могат да се получат от съответните съединения с формула I, в която М означава карбоксигрупа, чрез въздействие например с хлорсулфонил изоцианат и Ν,Ν-диметилформамид. Алтернативно, цианосъединенията с формула VII могат да се получат чрез обичайно дехидриране на първичен амин на съответната карбонова киселина с формула I, в която М означава карбоксилна група.
Трябва да се има предвид, че изходните съединения с формула V по метода (С) са също съединения с формула I, в която Rd означава водород и могат да се получат по всеки от начините, описани по-горе за такива съединения.
Изходните съединения с формула VI могат да се получат чрез каталитично редуциране на съответен нитроиндол с формула XVIII, последвано от ацилиране на получения аминоиндол, като се използва същата обща схема, както е описана в (В) по-горе.
Изходните вещества с формула XV, в която Zb означава тиогрупа, могат да се получат чрез обичайна редукция на нитрогрупа на съответен нитробензотиофен с формула XIX, последвано от превръщане на получения аминобензотиофен в изходния продукт XV по начини, аналогични на описаните при методите (В) или (F).
Изходните вещества с формула XVI могат да се получат чрез обичайна редукция на нитрогрупа на съответен нитроиндазол с формула XXI,
последвано от превръщане на получения аминоиндазол в изходния продукт XVI чрез начини, аналогични на описаните при метод (В) и метод (F).
Повечето от изходните вещества с формули III, IV (и изходното нитросъединение), VI (Rd различен от водород), VII, VIII, IX, X,
XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI и XVII са нови и са също предмет на настоящото изобретение въз основа на полезността им като химически междинни съединения.
Съединенията с формула I имат леукотриен антагонистични свойства. Те са антагонисти на активността на един или повече от арахидиновите киселинни метаболити, известни като леукотриени, например С4, Д4 и/или Е4, за които е известно, че са мощни спазмогенни средства (особено в белия дроб), за увеличаване на пропускливостта на кръвоносната система и се прилагат при патогенеза от астма и при възпаление (виж J.LMarx, Science, 1982, 215, 1380-1383) както и при ендотоксичен (виж J.A.Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 1985, 235,470) при травматичен шок (виж C.Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330). Съединенията c формула I поради това са полезни при лечението на заболявания, при които роля играят леукотрините и при които се търси антагонизиране на тяхното действие. Такива заболявания са например алергични белодробни смущения като астма, сенна хрема и алергичен ринит, както и някои възпалителни заболявания като бронхит, ектопни и атопни екземи, псориазис, както и вазоспастични заболявания на кръвоносната система и състояния на ендотоксичен и травматичен шок.
Съединенията с формула I са мощни леукотриенови антагонисти и са приложими при случаите, когато такава активност е желателна. Например, съединенията с формула I са ценни като фармакологични стандарти при разработването и стандартизирането на нови болестни модели и методи и намират приложение при разработването на нови лекарствени средства за лечение на болести, при които леукотрините играят роля.
Когато се използват за лечение на едно или повече от посочените заболявания, съединенията с формула I обикновено се прилагат под формата на подходящ фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула I, както е определено по-горе, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, като състава е пригоден за избрания начин на приложение. Тези състави също са включени в обхвата на изобретението. Те могат да се получат, като се използват обичайни способи на формулиране и пълнители и могат да съдържат различни дозиращи единици. Така например, те могат да са под формата на таблетки, капсули, като разтвори или суспензии за приложение през устата; под формата на супозитории за ректално приложение; под формата на стерилни разтвори или суспензии за интравенозно или интрамускулно инжектиране или инфузиране; под формата на аерозоли или на разтвори за разпръскване или суспензии за прилагане чрез инхалиране и под формата на прахове заедно с фармацевтично приемливи твърди разредители като лактоза за прилагане чрез инсуфлация.
За приложение през устата обикновено се използват капсули или таблетки, съдържащи до 250 мг (най-често 5 до 100 мг) от съединение с формула I. За интравенозно или интрамускулно инжектиране или инфузиране обикновено се използва разтвор или суспензия, съдържаща до 10% т/т (и най-често 0,05 до 5% т/т) от съединение с формула I.
Дозата от съединение с формула I, която трябва да се приложи, ще варира съгласно добре известните принципи, като се вземе под внимание начина на приложение, сериозността на заболяването и състоянието, теглото и възрастта на пациента нуждаещ се от лечение. При това, най-общо, съединение с формула I се прилага на топлокръвно животно (както и при човек) така, че да се получи доза от порядъка примерно на 0,05 до 25 мг/кг (и обикновено 0,5 до 10 мг/кг).
Леукотрин антагонистичните свойства на съединение с формула I могат да се демонстрират, като се използват стандартни тестове. Така, например, те могат да се покажат ин витро, като се използва стандартния опит с ивица от трахеята на морско свинче, описан от Kreil (J.Pharma col. Exp. Ther. 1979, 211, 436). Като се следва методиката, ивици от тъкани на трахеята се поставят на групи по осем, които се използват като контрола за време/носител, и по четири за всяко от изпитваните съединения. Всички тъканни ленти се поставят в 8 х 10’М леукотрин E4(LTE4), следват 50 мин за изравняване и след това се отчита реакцията. Концентрацията 8 х 10’М на LTE4 е тази, при която се получава контракция, равна на около 70-80% от максималния ефект на агониста в тази тъкан. LTE4 се отмива в продължение на 40-45 мин и тази процедура се повтаря два пъти, за да се осигури репродуцируемостта на реакцията, получена с LTE4. При същата методика LTE4 може да бъде заменен с C4(LTC4) или D4(LTD4) в концентрация 8 х 10’М.
След установяване на репродуцируемостта, опитните съединения се прибавят към четири бани, като се спазва 40-45 минутен период за отмиване. След като се инкубират в продължение на 10 мин с изпитваното съединение или с носителя, прибавят се 8 х 10’М LTE4, LTD4 или LTC4 и се отчита реакцията. Процентното инхибиране от изпитваните съединения или процентните промени в контролите с носителя се изчисляват за всяка от тъканите съгласно следното уравнение: % инхибиране -100 умножено по (мг увеличаване на напрежението от предишна реакция минус мг увеличаване на напрежението в присъствие на съединението) разделено на мг увеличаване на напрежението от предишни реакции. Средната процентна промяна за контролите с носителя и опитните съединения се изчислява и се оценяват за значителни различия чрез Студентски Т-тест за нечифтови данни. Тъканите, изложени на опитните съединения, се изпитват отново за реакцията им спрямо LTE4, LTD4 или LTC4 след 25-минутен период на отмиване. Ако реакцията на тъканите е равна на реакцията преди излагане на опитното съединение, то се провеждат допълнителни изследвания. Ако реакцията не се възстановява при процедурата на отмиване, тъканите се изхвърлят. При всички определения присъства циклооксигеназния инхибитор индометацин в концентрация 5 х 10*М.
Общо взето, съединенията с формула I показват статистически значителна активност като LTC4, LTD4 и/или LTE4 антагонисти при горните опити при концентрация от 10 5М или много по-малка.
Селективността на действие като леукотриенови антагонисти може, противопоставена на неспецифични депресанти на гладката мускулатура, да се покаже, като се проведе посочения ин витро опит и се използва неспецифичния спазмоген бариев хлорид в концентрация 1,5 х 10’3М, отново в присъствие на индометацин при 5 х 10’6М.
Активност като леукотриенови антагонисти може също да се демонстрира ин виво при лабораторни животни, например чрез рутинния аерозолен тест с морски свинчета, в който морски свинчета се предозират с изпит ваните съединения (обикновено от 15 мин до 1 ч) преди аерозолно предизвикателство с леукотриен LTD4 (30 мкг/мл) и се отчита ефектът на изпитваното съединение на средното време, при което настъпват предизвиканите от леукотриен промени в начина на дишане (като настъпване на пристъп от диспноа), като се сравнява с нетретираните контролни морски свинчета. Общо взето, съединенията с формула I значително удължават времето до настъпване на предизвиканите от леукотриен промени в дишането, което се осигурява било чрез даване през устата, било чрез интравенозно инжектиране или чрез инхалиране на доза от 100 мг/кг, или много по-малка от съединенията, без при това да има каквито и да са индикации за нежелани странични явления, дори при неколкократно увеличаване на минималната ефективна доза.
Изобретението се илюстрира със следните неограничаващи го примери, в които, ако не е посочено друго:
(I) всички действия се извършват при стайна температура или тази на околната среда, т.е. при температура от 18 до 25°С;
(II) изпаряването на разтворител се извършва на ротационен изпарител при намалено налягане (600-4000 Pa; 4,5-30 mm/Hg) при температура на банята до 60°С;
(III) мигновена хроматография се провежда върху Мерк кизелгеел (9385) и колонната хроматография върху Мерк кизелгел 60 (7734); тънкослойната хроматография (TLC) се провежда върху Аналтех 0. 25 мм силикагел GHLF пластинки (21521);
(IV) ходът на протичане на реакциите се проследява чрез тънкослойна хроматография и времето на протичането им е дадено само за илюстрация;
(V) точките на топене не са коригирани и “d” означава разлагане; дадените точки на топене се отнасят за веществата, получени по описания начин; полиморфизъм може да се получи при изолиране на вещества с различни точки на топене;
(VI) всички крайни продукти са значително чисти, което се проследява чрез тънкослойна хроматография, имат задоволителни ядрено-магнитни резонансни спектри (ЯМР) и микроаналитични данни;
(VII) добивите са дадени само за илюстрация и при кристални крайни продукти се отнасят до теглото на прекристализирания продукт;
(VIII) когато са дадени, ЯМР данни са под формата на δ-стойности за главните диагностични протони, дадени в части на милион (ppm) по отношение на тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определен при 80 MHz или 250 MHz, като за разтворител се използва CDC13, DMSO-d6 или CD3OD; обичайните съкращения за формата на сигнала, които се използват, са например, s-синглет, d-дублет, т-мултиплет, br-широк и т.н.; в допълнение “Ат” означава ароматен сигнал;
(IX) намалени налягания са дадени като абсолютни налягания в Ра, други налягания са дадени в bar и (X) химическите-символи имат обичайното си значение; използват се също следните съкращения: об. (обем) т (тегло); т.т. (температура на топене) л (литър); мл (милилитьр); г (грам); при някои примери и таблици се използват “, - и +”, с което се показва, че следва обяснителна бележка.
Пример 1. Метил 4-(5-хексанамидоиндол-
3-илметил) -3-метоксибензоат.
Към разтвор на метил 4-(5-амино-индол-
3- илметил)-3-метоксибензоат (А) (0,2 г) в дихлорметан (5 мл) в атмосфера на азот при бъркане се прибавя N-метилморфолин (0,25 г), последвано от хексаноилхлорид (0,103 г). След като се бърка 2 ч сместа се излива в 1 М хлороводородна киселина (20 мл). Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото жълто масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (75 мл), като се елуира с 6:4 об./об. смес от етилацетат:хексан, при което се получава съединението от заглавието (0,24 г, 92%) като безцветно масло;
NMR: 0,83 (t, ЗН, СН2, СН3), 1,36 (гп, 4Н, СН2.СН2.СН3), 1,57 (guintet 2Н, CHj.CHj.CON), 2,24 (t, 2Н, CH2.CON), 3,80 (s, ЗН, СООСН3), 3,90 (s, ЗН, ОСН3), 3,99 (s, 2Н, СН2.Аг), 7,1 (т, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,69 (s, 1Н,Н4-индол), 9,59 (s, 1Н, CONH), 10,77 (s, ΙΗ,Η'-индол).
Аминоестерът (А) се получава както следва:
(а) Сребърен (1) окис (7,15 г) се прибавя към разтвор на 5-нитроиндол (5 г) и метил
4- бром-метил-З-метоксибензоат (В) (7,99 г) в диоксан (30 мл) в атмосфера на азот. Сместа се бърка при 60°С в продължение на 20 ч, диоксанът се отстранява чрез изпаряване и се прибавя към остатъка етилацетат (50 мл). Получената суспензия се разделя чрез филтруване през диатомична пръст, филтратът се изпарява, при което се получава тъмно вискозно масло, което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (600 мл) и се елуира с 3:7 об./об. етилацетат: хексан. Полученото вискозно жълто масло изкристализира от смес на дихлорметан и хексан, при което се получава метил 3-метокси-4-(5нитроиндол-3-илметил) бензоат (С) (4,6 г, 45%) като жълти игли с т.т. 153-155°С.
NMR: 0,83 (s, ЗН, СООСН3), 3,93 (s, ЗН, ОСН3), 4,12 (s, 2Н, СН2Аг), 7,25 (d, 1Н), 7,43 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H, Н‘-индол), 8,47 (d, 1Н,Н4-ицдол), 11,65 (широкs, ΙΗ,Η'ηηдол).
(b) Паладий върху въглен (10% т/т; 0,25 г) се прибавя към разтвор на (С) (1,5 г) в тетрахидрофуран (50 мл) н бутилка за хидриране. Сместа се хидрира при 3,45 bar в продължение на 2 ч. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст и филтратът се изпарява. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (200 мл), като се елуира с 1:1 об./об. етилацетат:хексан, за да се получи метил 4-(5аминоиндол-3-илметил) -3-метокси-бензоат (А) (1,12 г, 82%) като вискозно масло;
NMR: 3,29 (br, 2Н, NH2), 3,88 (s, ЗН, СО.ОСН3), 4,03 (s, 2Н, СН2.Ar), 6,64 (dd, 1H),
6,78 (m, 2H), 7.10 - (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,68 (br, ΙΗ,Η’-индол).
Изходното бромметилово съединение (В) се получава както следва:
(c) Към разтвор на З-метокси-4-метилбензоена киселина (6,0 г) в метанол (120 мл) се прибавя ацетилхлорид (6 мл) и се бърка 36 ч. Разтворът се изпарява. Остатъкът се разтваря в метанол (100 мл) и разтворът се изпарява. Това се повтаря, за да се получи метил 3-метокси 4-метилбензоат (6,34 г, 98%) като безцветно масло;
NMR: 2,2 (s, ЗН, СН3), 3,9 (2s, 6Н, 2 х ОСН3), 7,1 (d, 1G), 7,5 (m, 2Н).
(d) Разтвор на естерната форма (с) (121,2 г) в тетрахлорметан (1,4 1.) се нагрява при леко кипене с помощта на 350-ватова електрическа крушка и се подлага на продух ване с въздух чрез Т-образна тръба, свързана с воден аспиратор. Прибавя се разтвор на бром (107,2 г) в тетрахлорметан (500 мл) на капки в продължение на 4 ч. След изпаряване на разтворителя се получава бледожълта твърда маса, която се стрива с 500 мл 1:9 об./об. етер:хексан. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, при което се получава метил 4бромметил-3-метоксибензоат (В) (111,7 г, 64%) като бледожълта маса с т.т. 87-90°С.
NMR: 3,9 (2s, 6Н, 2 х ОСН3), 4,5 (s, 2Н, ВгСН2), 7,4 (m, ЗН).
Пример 2. Метил 4-/5-(2-етилхексанамидо)индол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
При използване на начина на работа, описан в пример 1, но изхождайки от 2-етилхексаноил хлорид и (А), се получава съединението от заглавието с 76%-ен добив;
частичен ЯМР: 0,84 (m, 6Н, 2 х СН3),
1,24 (т, 6Н, (СН3)2), 2,24 (т, 1Н, CHCON),
10,78 (d, 1Н, NH).
Пример 3. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Към разтвор на аминоестера (А) (0,15 г) и N-метилморфолин (0,27 г) в дихлорметан (3 мл) при бъркане и 0-5°С в атмосфера на азот се прибавя циклопентил хлорформиат. Сместа се бърка 30 мин при 0-5°С, охладителната баня се отстранява и бъркането продължава още един час. След това сместа се излива в 1 М хлороводородна киселина (15 мл) и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (50 мл), като се елуира с 3:7 об./об. етилацетат:хексан. Получава се съединението от заглавието (0,18 г, 89%) под формата на безцветно масло;
NMR: 1,66 (ш, 6Н), 1,82 (m, 2Н), 3,83 (s, ЗН, СО.ОСН3), 3,92 (s, ЗН, ОСН3), 3,97 (s, 2Н, СН2.Аг), 5,04 (т, 1Н, -СНО-), 7,09 (т, ЗН), 7,22 (d, 1Н), 7,42 (dd, 1Н), 7,48 (d, 1Н), 7,57 (br, 1Н), 9,18 (br, 1Н, CONH), 10,57 (s, 1Н, H'-индол).
Пример 4. Метил 4-(5-хексанамидо-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат.
Хексаноилхлорид (0,029 г) се прибавя към разтвор на метил 4-(5-амино-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат (D) (0,05 г) и N-метилморфолин (0,05 г) в дихлорметан (3 мл) при бъркане в атмосфера на азот. Сместа се бърка 2 ч и след това се излива в 1 М хлороводородна киселина (15 мл). Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (50 мл), като се елуира с 4:6 об./об. етилацетатхексан, за да се получи безцветно масло, което изкристализира от смес на толуол и хексан, при което се получава съединението от заглавието (0,05 г, 65%) под формата на бял прах;
NMR: 0,86 (t, ЗН, СН2.СН3), 1,28 (ш, 4Н, СН2.СН2.СН3), 1,57 (quintet, 2Н, CH2.CH2.CON), 2,25 (t, 2Н, CH2.CH2.CON),
3,69 (s, ЗН, NCH3), 3,82 (s, ЗН, CO.OCH3),
3,92 (s, ЗН, ОСН3), 3,97 (s, 2Н, СН2Аг), 7,05 (s, 1Н), 7,13 (d, 1Н), 7,27 (d, 1Н), 7,28 (d, 1Н), 7,40 (dd, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 9,61 (s, 1Н).
Аминоестерът (D) се получава както следва:
(a) Метил 3-метокси-4-(5-нитроиндол-
3-илметил) бензоат (С) (0,44 г) се прибавя към суспензия на натриев хидрид (0,031 г) в сух тетрахидрофуран (10 мл) (без масло) при бъркане и в атмосфера на азот. Тъмночервеният разтвор се бърка 10 мин и се прибавя йодметан (0,18 г). Сместа се бърка 30 мин и се излива в 1 М хлороводородна киселина (30 мл). Получената смес се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл). Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на сол (25 мл), след това се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото жълто масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (50 мл), като се елуира с 50:45:5 об./об./об. хексан:дихлорметан:етилацетат. Получава се метил 3-метокси-4- (1 -метил-5-нитроиндол-З-илметил) бензоат (Е) (0,33 г, 72%) като жълто масло, което изкристализира от дихлорметан/хексан, при което се добива жълта твърда маса с т.т. 144-146°С;
NMR: 3,81 (s, ЗН, N.CH3), 3,83 (s, ЗН, СО.ОСН3), 3,92 (s, ЗН, ОСН3), 4,11 (s, 2Н, СН2.Аг), 7,27 (d, 1Н), 7,37 (s, 1Н, Н2-индол), 7,49 (m, 2Н), 7,60 (d, 1Н), 8,01 (dd, 1Н, Н6индол), 8,50 (d, 1Н, Н4-индол).
(b) Разтвор на (Е) (0,56 г) в тетрахидрофуран (30 мл) се хидрира в присъствието на паладий върху въглен (10% т/т; 0,1 г), както е описано за аминоестера (А) в пример 1. При това се получава метил 4-(5-амино-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат (D) (0,50 г, 98%) като бледожълта пяна;
NMR: 3,6 (s, ЗН, NCH3), 3,8 (s, ЗН, СО.ОСН3), 3,9 (br s, 5Н,ОСН3, СН2.Аг), 4,45 (br, 2Н, NH2), 6,54 (m, 2Н), 6,86 (s, IH), 7,04 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).
Пример 5. Метил 4-/5-(2-етилхексанамидо) -1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
При използване на начина, описан в пример 4, но като се излиза от 2-етилхексаноил хлорид и (С), се получава съединението от заглавието с 80%-ен добив под формата на вискозно масло;
частичен NMR: 0,84 (m, 6Н, 2 х СН2),
1.24 (т, 6Н, (СН2)3), 2,23 (т, IH, CH.CON),
3,70 (s, ЗН, NCH3).
Пример 6. Метил 4-(1-бензил-5-хексанамидоиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат.
Калиев бутоксид (0,04 г) се прибавя към разтвор на метил 4- (5-хексанамидоиндол-З-илметил)-3-метоксибензоат (0,15 г) в сух тетрахидрофуран (5 мл) в атмосфера на азот. Получената тъмнозелена смес се бърка 30 мин. Прибавя се бензилбромид (0,062 г), при което оцветяването се променя в светлокафяво. След 1 ч сместа се излива в 1 М хлороводородна киселина (20 мл). Екстрахира се с етилацетат (2 х 25 мл). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото кафяво масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (50 мл), като се елуира с 3:7 об./об. етилацетат:хексан, за да се получи съединението от заглавието (0,04 г, 17%) под формата на масло;
NMR: 0,86 (t, ЗН, СН2.СН3), 1.27 (m, 4Н, СН2.СН2.СН3), 1,57 (т, 2Н, CH2.CH2.CON),
2.24 (t, 2Н, CHj.CHj.CON), 3,82 (s, ЗН, СО.ОСН3), 3,91 (s, ЗН, ОСН3), 3,99 (s, 2Н, СН2Аг), 5,32 (s, 2Н, NCH2Ph), 7,21 (т, 10Н), 7,44 (т, 2Н), 7,75 (d, 1Н), 9,64 (s, IH, NH).
Пример 7. Метил 4-(1-алил-5-хексанамидоиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат.
При използване на начина на работа, описан в пример 6, но като се вземе алилбромид вместо бензилбромид, се получава съединението от заглавието с 36%-ен добив под формата на вискозно масло;
частичен NMR: 0,86 (t, ЗН, СН2.СН3), 1,27 (m, 4Н, СН2.СН2.СН3), 1,57 (quintet, 2Н, CHj.CHj.CON), 2,24 (t, 2Н, CH2C1N), 4,72 (d, 2Н, NCHj), 5,07 (dd, 2Н, СН.СН2), 5,99 (т, IH, CH.CHj).
Пример 8. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил / 3-метоксибензоат.
Циклопентил хлорформиат (0,11 г) се прибавя при бъркане към разтвор на метил 4(5-амино-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат (D) (0,25 г) и N-метилморфолин (0,23 г) в дихлорметан (3 мл) в атмосфера на азот. Сместа се бърка 2 ч и след това се излива в 1 М хлороводородна киселина (20 мл). Киселинната смес се екстрахира с етилацетат (2 х 30 мл). Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид (20 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да се получи вискозно масло. То се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (50 мл), елуира се с 3:7 об./об. етилацетат:хексан, при което се получава съединението от заглавието като пяна (0,25 г, 74%);
NMR: 1,62 9m, (Н, (СН2)4), 3,68 (s, ЗН, NCH3), 3,83 (s, ЗН, СО.ОСН3), 3,91 (s, ЗН, ОСН3), 3,95 (s, 2Н, СН2Аг), 5,05 (т, 1Н, СНО), 7,11 (т, 2Н), 7,26 (d, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,59 (br, 1Н), 9,18 (br, IH, NH).
Пример 9. 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Към разтвор на метил 4-/5-циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат (0,25 г) в метанол (5 мл) и тетрахидрофуран (4 мл) при бъркане и в атмосфера на азот се прибавя разтвор на литиев хидроокис монохидрат (0,12 г) във вода (2 мл). Сместа се бърка 20 ч и след това се концентрира, за да се отстрани тетрахидрофуранът. Останалият воден разтвор се подкислява с 1 М хлороводородна киселина (20 мл). Бялата утайка, която се образува, се отделя чрез филтруване, промива се с малко вода и се прекристализира от смес на толуол и хексан, при което се получава продуктът от заглавието (0,212 г, 88%) като белезникаво бял прах с т.т. 157158°С.
Анализ, изчислено за C,.H,xN,0.: С 68,23; Н 6,20; N 6,63;
Намерено: С 68,36; Н 6,19; N 6,36 Примери 10-19.
Като се използва начинът на работа, описан в пример 9, следните киселини с формула I се получават чрез хидролиза на съответните метилови естери:
Таблица 1
Пример R1 W Rd Т.т.°С Добив (%)
10 пентил - Н 205-210* 77
11 1-етилпентил - Н 202-203 87
12 циклопнатил 0 Н 184-186 80
13 пентил - метил 227-228 66
14 1 -етилпентил - метил 204-208 66
15 циклопентил 0 метил 157-158 88
16 пентил - алил 203-204 39
17 пентил - бензил 210-211 67
18 а-флуорбензил метил 188-190 83
19 а-метоксибензил - - метил 124-126* 53
' изолиран като частичен хидрат (0,25 Н20)
- свързан направо с R1
Изходните метилови естери за примерите 18 и 19 се получават чрез обичайно ацилиране на метил 4-(5-амино-1-метилиндол-3илметил)-3-(метоксибензоат (D) с а-флуорфенилоцетна киселина и а-метоксифенилоцетна киселина респективно, в присъствието на 1 -/3-диметиламино) пропил/-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и 4-(диметиламино) пиридин, в дихлорметан и температура на околната среда. Метиловите естери се получават като вискозни масла и ЯМР-спектрите им са задоволителни.
Пример 20. 1Ч-/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3метоксибензиол/бензолсулфонамид.
Ν,Ν-дифенилкарбамоилапиридин хидрохлорид (0,132 г) се прибавя при бъркане към разтвор на 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)амино1-метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина (получена както е описано в пример 9) (0,15 г) и натриев хидроокис (0,35 мл от 1 М разтвор във вода) в абсолютен етанол (6 мл) в атмосфера на азот. Сместа се бърка 15 мин и след това се разделя между етилацетат (50 мл) и вода (30 мл). Органичният слой се промива последователно с 1 М хлороводородна киселина (20 мл) и с наситен воден разтвор на натриев хлорид (20 мл) и след това се суши над магнезиев сулфат и изпарява, при което се по25 лучава 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)амино- 1 -метилиндол-3-илметил /-3-метоксибензоен Ν,Ν-дифенилкарбаминов анхидрид като бяла пяна. Тази пяна се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) (3 мл) и се прибавя към разтвор на натриевата сол на бензолсулфонамид (0,19 г) в ДМФ (6 мл) при бъркане и в атмосфера на азот. Сместа се бърка 1 час и след това се излива в 1 М хлороводородна киселина (40 мл). Киселата смес се екстрахира с етилацетат (2 х 30 мл). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото жълто масло се пречиства чрез следните последователни процедури:
(a) хроматографиране върху силикагел (50 мл), като ес елуира с 3:7 об./об. ацетонитрил:дихлорметан;
(b) изкристализиране от смес на дихлорметан и хексан;
(c) хроматографиране върху силикагел (50 мл) и елуиране с дихлорметан (200 мл), след това с 3:1 об./об. дихлорметан:етилацетат (200 мл) и след това с 1:1 об./об. дихлорметан:етилацетат и (d) изкристализиране от смес на етилацетат и хексан, при което е получава съединението от заглавието (15,9 мг, 8%) като бяла твърда маса с т.т. 125-130°С.
Анализ, изчислено за: CMH31N306S: С
64,15; Η 5,56; N 7,48;
Намерено: С 64,18; Н 5,33; N 7,36;
Пример 21. М-/3-метокси-4-/5-(2-етилхексанамидо) -1 -метилиндол-3-илметил/-бензоил/ бензолсулфонамид.
При работа по начин, подобен на описания в пример 20, съединението от заглавието се получава с 20%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 169-171°С, като за изходен продукт се използва 4-/5- (2-етилхексанамидо) -1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Пример 22. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -циклопропилметилиндол3-илметил/-3-метоксибензоат.
При използване на начин на работа, подобен на описания в пример 8, съединението от заглавието се получава с 90%-ен добив като вискозно масло; частичен NMR 0,32 (m, 2Н), 0,46 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 1,67 (т, 6Н), 3,82 (s, ЗН, ОСН3), 3,92 (s, ЗН, ОСН3).
Съединението се получава, като за изходен продукт се използва метил 4-/5-амино-
1- циклопропилметилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат (самият той, получен по аналогия на (D) в пример 4, т.е. при взаимодействие на нитроиндоловото производно (С) с циклопропилметил бромид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 23. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 - (З-метил-бут-2-енил) -индол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Като се работи по начин, подобен на описания в пример 8, съединението от заглавието се получава със 70% добив като вискозно масло; частичен NMR: 1,64 (m, 4Н), 1,69 (s, ЗН, СН3),
1,78 (s, ЗН, СН3), 3,82 (s, ЗН, ОСН3), 3,92 (s, ЗН, ОСН3), 4,64 (d, 2Н, NCHj). Съединението се получава, като за изходен продукт се използва метил 4-/5-амино-1-(3-метил-бут-2енил) индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (F).
Аминоиндоловото производно (F) се получава както следва.
Суспензия от метил 4-/1-(3-метилбут-
2- енил) -5-нитроиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат (0,22 г) и калаен хлорид дихидрат (1,6 г) в абсолютен етанол (8 мл) се бъркат и нагряват при кипене на обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 24 ч. Охладената смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 мл). Получената смес се екстрахира с дихлорметан (2 х 30 мл). Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид (25 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, при което се получава метил 4-/5-амино-1-(3-метилбут-2енил)индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (F) (0,14 г, 69%) под формата на масло;
NMR: 1,68 (s, ЗН, -С-СН3), 1,76 (s, ЗН, »С-СН3), 3,82 (s, ЗН, СО.ОСН3), 3,89 (s, 2Н, СН2.Аг), 3,91 (s, ЗН, ОСН3), 4,57 (d, 2Н, CHjN), 5,27 (t, 1Н, CH2CH), 6,48 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7,46 (m, 2H).
Пример 24-25. Като се използва методът, описан в пример 9, но се излиза от съответните метилови естери, могат да се получат следните киселини:
Пример 24. 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-циклопропилметилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина със 72%ен добив, под формата на твърдо вещество с т.т. 177-179°С и
Пример 25: 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 - (З-метилбут-2-енил) индол-3илметил/-3-метоксибензоена киселина с 52%ен добив, под формата на твърдо вещество с т.т. 179-180°С.
Пример 26. Метил 4-/6-хексанамидо-
2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3метоксибензоат.
Хексаноилхлорид (0,084 г) се прибавя при бъркане към разтвор на метил-4- (6-амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил) -
3-метоксибензоат (L) (0,2 г) в дихлорметан (20 мл) в атмосфера на азот. Сместа се бърка 1 ч и след това се разрежда с дихлорметан (40 мл). Сместа се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Полученото масло се разтваря в 3:7 об./об. етилацетат:хексан и полученият разтвор се пропуска през къса колона със силикагел, като се промива с един колонен обем от същата разтворителна смес. След като се изпари елуатьт от колоната се получава съединението от заглавието (0,212 г, 82%) под формата на шуплеста материя;
NMR (250 MHz, CDC13): 0,9 (t, ЗН, СН2СН3), 1,3 (m, 4Н, СН3.СН2.СН2), 1,6 (т, 2Н, CH2.CH2.CON), 2,2 (t, 2Н, CH2.CON), 3,35 (t, 2Н. OCH2.CH2N), 3,9 (br s, 6H, OCH3 + CO.OCH3), 4,2 (t, 2H, OCH2.CH2N), 4,5 (s, 2H, CH2.Ar), 6,8 (m, 3H), 6,9 (br s, 1H, NH),
7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Използваният като изходен продукт амино-естер (L) се получава както следва:
(a) Смес от 6-нитро-2,3-дихидробенз-
1,4-оксазин (0,45 г), метил 4-бромметил-З-метоксибензоат (В) (0,65 г), безводен калиев карбонат (0,35 г), натриев йодид (0,38 г) и ацетон (25 мл) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 48 ч. в атмосфера на азот. Охладената реакционна смес се разделя чрез филтруване. Утайката се промива с ацетон и филтратът заедно с промивните ацетони се изпаряват. Получената твърда маса се разтваря в дихлорметан и неразтворената част се отстранява чрез филтруване. Филтратът се изпарява. Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (колона с диаметър 3 см), като се елуира с 1:10 об./об. етилацетат:толуол, за да се получи метил 3метокси-4- (6-нитро-2,3-дихидробенз-1,4-окзацин-4-илметил) бензоат (G) (0,75 г, 84%) с т.т. 130-132°С;
NMR (80 MHz, CDC13): 3,0 (t, 2Н, OCH2.CH2N), 3,8 (s, ЗН, OCH3), 3,95 (s, ЗН, ОСН3), 4,3 (t, 2Н, OCH2.CH2N), 4,5 (s, 2Н, CHj.Ar), 6,8 (d, 1H), 7,5 (m, 5H).
(b) Паладий върху въглен (10% т/т, 0,2 г се прибавя към разтвор на (С) (0,69 г) в етилацетат (50 мл) в бутилка за хидриране и сместа се хидрира при налягане 3,17 bar водород. Когато спре поглъщането на водород, катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст. Филтруващото устройство се промива с етилацетат и филтратът и промивните количества се изпаряват, при което се получава метил 4-(6-амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксацин-4-илметил) -3-метоксибензоат (0,625 г, 91%) като шуплесто вещество;
NMR: 3,1 (br s, 2Н, NH2), 3,3 (t, 2Н, OCH2CH2N), 3,85 (m, 6Н, ОСН3 + СО2СН3),
4,2 (t, 2Н, OCH2CH2N), 4,45 (s, 2Н, СН2.Аг), 6,0 (ш, 2Н), 6,55 (d, 1Н), 7,3 (d, 1Н), 7,55 (ш, 2Н).
Пример 27. Метил 4-/6-(2-етилхексанамидо) -2,3-дихидробенз-1,4-оксацин-4-илметил/ -3-метоксибензоат.
При работа по начин, подобен на описания в пример 26, но като се използва 2-етилхексаноил хлорид като изходно съединение, съединението от заглавието се получава с 95%ен добив като вискозно масло;
частичен NMR 0,89 (m, 6Н, 2 х СН3),
1,97 (ш, 1Н, CHCON), 3,91 (s, 6Н, ОСН3 +
СО.ОСН3), 4,47 (s, 2Н, СН2.Аг).
Пример 28. Метил 4-/6-(циклопентилоксикарбонил)амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксацин- 4-ил метил / -3 -метоксибензоат.
Циклопентилхлорформиат (0,5 г) се прибавят наведнъж при бъркане към разтвор на метил 4- (6-амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксацин-4-илметил)-3-метоксибензоат (I) (1,0 г) и N-метилморфолин (0,314 г) в дихлорметан (30 мл) в атмосфера на азот. След един част сместа се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 1 М хлороводородна киселина, с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (колона с диаметър 4 см), като се елуира с дихлорметан, при което се добива съединението от заглавието (0,7 г, 52%) под формата на масло;
NMR (80 MHz, CDC13): 1,69 (m, 8Н, (СН2)4), 3,39 (t, 2Н, OCH2CH2N), 3,90 (s, ЗН, ОСН3), 3,91 (s, ЗН, ОСН3), 4,23 (t, 2Н, OCH2CH2N), 4,45 (s, 2Н, СН2.Аг), 5.10 (т, 1Н, -СНО-), 6,2 (br s, 1Н, NHCO), 6,59-7,62 (т, 6Н).
Пример 29. 4-/6-(циклопентилоксикарбонил)амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Твърд литиев хидроокис монохидрат (0,267 г) се прибавя към разтвор на метил 4/6-(циклопентилоксикарбонил) амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоат (0,7 г) в метанол (15 мл) и вода (2 мл) при бъркане. Сместа се бърка в продължение на 12 ч, след това се разрежда с вода и се подкислява до pH 3,35 с 3 М хлороводородна киселина. Образуваната утайка се изолира чрез филтруване, промива се с вода и изкристализира от метанол, при което се получава съединението от заглавието под формата на твърдо вещество (0,457 г, 67%), т.т. 221-222°С.
Анализ, изчислен за ^Η26Ν206: С 64,78; Н 6,14; N 6,57;
Намерено: С 64,77; Н 5,97; N 6,57;
Примери 30-31. При работа по начина, описан в пример 29, и като се използват за изходни продукти съответните метилови естери, се получават:
Пример 30. 4-/6-хексанамидо-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоена киселина с 77% добив като твърд полу60471 хидрат с т.т. 207-208°С.
Пример 31. 4-/6-(2-етилхексанамидо)-
2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоена киселина с 88%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 190-192°С.
Пример 32. М-/4-/6-(циклопентилоксикарбонил)амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-
4-илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид.
Бензолсулфонамид (0,037 г) се прибавя при бъркане към разтвор на 4-/6-(циклопентилоксикарбонил)-амино-2,3-дихидробенз-1,4оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоена киселина (0,1 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,046 г) и 4-(диметиламино) пиридин (0,029 г) в дихлорметан (5 мл) в атмосфера на. азот. Сместа се бърка в продължение на 21 ч и след това се се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива последователно с 1 М хлороводородна киселина (2 х 10 мл), с 5%-ен т/об. разтвор на натриев бикарбонат (2 х 10 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид (20 мл). суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатакът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (колона с диаметър 3 см), като се елуира с 1:1 об./об. етилацетат:хексан. Получената твърда маса се прекристализира от етилацетат, за да се добие съединението от заглавието като бял прах (0,071 г, 54%) с т.т. 186-187’С.
Анализ, изчислен за C,.H,,N,0,S: С 61,58; Н 5,42; N 7,43;
Намерено: С 61,18, Н 5,18; N 7,00;
Пример 33. Метил 4-(5-хексанамидобензо/Ь/тиен-3-илметил)-3-метоксибензоат.
Хексаноилхлорид (0,024 г) се прибавя при бъркане към разтвор на метил 4-(5-аминобензо/Ь/тиен-3-илметил)-3-метоксибензоат (Н) (0,06 г) и N-метилморфолин (0,1 мл) в дихлорметан (3 мл). Сместа се бърка един час и след това се излива във вода (20 мл). Водната смес се екстрахира с дихлорметан (2 х 20 мл). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Сместа се прекристализира от смес на етилацетат и хексан, за да се получи съединението от заглавието (0,05 г, 75%) като безцветна маса;
NMR (250 MHz, DMSO-dj): 0,87 (t, ЗН, СН2СН3), 1,28 (m, 4H, CH2.CH2.CH3), 1,59 (quintet, 2Н, CH2CH2CON), 2,29 (t, 2H, CH2CON), 3,84 (s, ЗН, OCH3), 3,91 (s, ЗН, OCHj), 4,11 (s, 2H, CH2.Ar), 7,14 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,95 (s, 1H).
Аминоестерът (H) се получава както следва:
(a) Станихлорид (0,41 г) се прибавя при бъркане към разтвор на 5-нитробензо/Ь/тиофен (0,28 г) и метил 4-бромметил-З-метоксибензоат (В) (0,61 г) в дихлорметан (5 мл). Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа. Охладената смес се излива във вода (10 мл) и се екстрахира с дихлорметан (2 х 20 мл). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Полученото масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (100 мл), като се елуира с 1:9 об./об. етилацетат:хексан. Получената твърда маса изкристализира от хексан, за да се получи метил З-метокси-4(5-нитробензо/Ь/тиен-3-илметил)бензоат (I) като твърда маса (0,16 г, 30%);
NMR: (250 MHz, CDC13): 3,92 (s, ЗН, ОСН3), 3,98 (s, ЗН, ОСН3), 4,28 (s, 2Н, СН2.Аг), 7,15 (d, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,56 (ш, 2Н), 7,93 (d, 1Н), 8,19 (dd, 1Н), 8,73 (d, 1Н).
(b) Станохлорид дихидрат (0,38 г) се прибавя при бъркане към разтвор на (I) (0,12 г) в етанол (5 мл) в атмосфера на азот. Сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Охладената смес се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (15 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 мл). Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (50 мл), като се елуира с 3:7 об./об. етилацетат:хексан, за да се получи метил 4-(5-аминобензо/Ь/тиен-3-илметил)-3-метоксибензоат (Н) (0,06 г, 54%) като масло;
NMR (80 MHz, DMSO-d6): 3,84 (s, ЗН, ОСН3), 3,91 (s, ЗН, ОСН3), 4,03 (s, 2Н, СН2.Аг), 5,0 (br s, 2Н, NHj), 6,80 (m, 2Н), 7,14 (m, 2Н), 7,52 (ш, ЗН).
Пример 34. 4-(5-хексанамидобензо/Ь/ тиен-3-илметил) -3-метоксибензоена киселина.
Като се работи по начин, описан в пример 29, съединението от заглавието се получава със 70%-ен добив като прах с т.т. 234235°С (след прекристализиране от смес на тетрахидрофуран, хексан и етилацетат).
Анализ, изчислено за CJ3H2JNS04: С 67,13; Н 6,12; N 3,40;
Намерено: С 67,05; Н 6,20; N 3,17;
Пример 35. Метил 4-/6-(циклопентилоксикарбонил)аминобензимидазол-1 -илметил/-3метоксибензоат.
Към разтвор на метил 4-(6-аминобензимидазол-1 -илметил) -3-метоксибензоат (J) (0,63 г) и 2,6-лутидин (0,36 мл) в дихлорметан (10 мл) се прибавя циклопентил хлорформиат (0,33 г). След като се бърка 24 ч, разтворът се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива последователно с 20% т/об. натриев хидроокис, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране на 6 х 20 см силикагелова колона, като за елуент се използва 1:3 об./об. хексан:етилацетат, за да се получи съединението от заглавието (0,57 г, 93 %);
NMR: 1,7 (ш, 8Н, (СН2)4), 3,8 (s, ЗН, ОСН3), 3,9 (s, ЗН, ОСН3), 5,2 (m, 1Н, СНО),
6,17 - 7,0 (br т, ЗН), 7,5 - 7,8 (br т, 4Н).
Изходният аминоестер (J) се получава по следния начин:
(a) Към разтвор на 6-нитробензимидазол (2,0 г) и метил 4-бромметил-З-метоксибензоат (В) (3,5 г) в метилетилкетон (61 мл) се прибавя калиев карбонат (1,9 г) и след това се нагрява при кипене в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и неорганичните остатъци се отстраняват чрез филтруване. Филтратът се изпарява. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху 6 х 30 см силикагелколона, като за елуент се използва 1:1 об./об. хексан :етилацетат, за да се получи метил 3метокси-4- (6-нитробензимидазол-1 -илметил) бензоат (К) (1,07 г, 26%).
NMR: 3,9 (s, ЗН, ОСН3), 4,0 (s, ЗН, ОСН3), 5,7 (s, 2Н, NCH2), 7,4 (d, 1Н, Ar), 7,8 (d, 1H, Н4-бензимидазол), 8,1 (dd, 1H, H5бензимидазол), 8,6 (br s, 2H, Н2’-бензимидазол).
(b) Към разтвор на (К) (0,77 г) в безводен етанол (23 мл) се прибавя станохлорид дихидрат (2,6 г). Сместа се бърка 18 ч при 80°С и след това се разрежда с етилацетат. Тази смес се промива последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава метил 4-(6аминобензимидазол-1 -илметил) -3-метоксибензоат (J) (0,63 г, 90%);
частичен NMR: 3,4 (br s, 2Н, NH2), 5,2 (s, 2Н, NCH2).
Пример 36. 4-/6-(циклопентилоксикарбонил)аминобензимидазол-1-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Към разтвор на метил 4-/6-(циклопентилоксикарбонил) аминобензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат в 1:1 тетрахидрофуран:метанол (7 мл) при бъркане се прибавя вода (1,4 мл) и литиев хидроокис монохидрат (0,3 г). Бъркането продължава при стайна температура 4 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и полученият разтвор се подкислява с 10% об./об. хлороводордна киселина. Образува се утайка, която се отделя чрез филтруване, при което се получава съединението от заглавието (0,43 г, 78%). Аналитична проба се получава след прекристализиране от воден етанол, която представлява бял прах с т.т. 241-242°С.
Анализ, изчислено за С22НиМ303.0.6Н20: С 62,87; Н 5,80; N 10,0;
Намерено: С 62,87; Н 5,55; N 9,63;
Пример 37. Метил 4-/6-(бутоксикарбонил) аминобензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат.
Като се работи по начина, описан в пример 35, и се използват бутилхлорформиат и (J), се получава съединението от заглавието като твърдо вещество с 34%-ен добив;
частичен NMR: 0,9 (t, ЗН, СН3СН2), 1,4 (rn, 2Н, СН3СН2), 1,6 (т, 2Н, СН2СН2О), 4,1 (t, 2Н, СН2О).
Пример 38. Метил 3-метокси-4-/6-(2фенилбутанамидо) бензимидазол-1 -илметил/ бензоат.
Разтвор на 1,1'-карбонилдиимидазол (0,23 г) и 2-фенилмаслена киселина (0,22 г) в дихлорметан (3 мл) се нагрява при кипене 30 мин и след това се третира с разтвор на (J) (0,41 г) в дихлорметан (3 мл). Сместа се нагрява при кипене допълнително още 10 мин и след това се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива последователно с 10% об./об. хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Полученият остатък се пречиства чрез мигновена хроматография върху 5 х 25 см силикагел на колона, като за елуент се използва 3:97 об./об. метанол:дихлорметан. Получава се съединението от заглавието (0,15 г, 25%);
частичен NMR: 2,0 (br m, 2Н, СН3СН2),
3,4 (t, 1H, CH2CH), 7,3 (s, 5H, Ar).
Примери 39-40. Като се работи по метода, описан в пример 36, чрез хидролиза на съответните естери се получават следните съединения с формула I:
Пример 39. 4-/6-(бутоксикарбонил)аминобензилимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоена киселина с 22%-ен добив като полухидрат и т.т. 184-185°С и
Пример 40. 3-метокси-4-/6-(фенилбутанамидо) бензимидазол-1 -илметил/ бензоена киселина с 31 %-ен добив като твърдо вещество с т.т. 256-257°С (с разлагане).
Пример 41. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 - (2-метоксиетил)индол-3илметил/-3-метоксибензоат.
Като се използва методът, описан в пример 8 (виж също пример 22), съединението от заглавието се получава със 78%-ен добив като масло;
частичен NMR: (250 MHz, DMSO-d6): 1,4 - 1,9 (m, 8Н, (СН2)4)/, 3,19 (s, ЗН, СН2ОМе), 3,59 (t, 2Н, СН2ОМе), 3,82 (s, ЗН, ОМе), 3,91 (s, ЗН, ОМе), 3,96 (s, 2Н, АгСН2), 4,22 (t, 2Н, CH2N), 5,08 (m, 1Н, -СНО-), 9,20 (br s, 1H, NH).
Съединението се получава, като се излиза от метил 4-/5-амино-1-(2-метоксиетил)-индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (самият той, получен аналогично на (D) от пример 4, т.е. при взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с 1-бром-2-метоксиетан и Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 42. Метил 4-/l-(N-eTHakap6aмоилметил) -5- (циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Като се използва методът, описан в пример 8 (виж също пример 22), съединението от заглавието се получава със 73%-ен добив като бял прах с т.т. 192-194°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,01 (t, >7,15 Hz, ЗН, CH2CH3), 1,5 - 1,9 (m, 8Н, (СН2)4), 3,10 (m, 2Н, NHCH2), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,97 (s, 2Н, АгСН2), 4,67 (s, 2Н, -СН2),
5,10 (m, 1Н, -СНО-), 9,25 (br s, 1Н, ArNH).
Съединението се получава чрез взаимодействие на метил 4-/1-^-етилкарбамоилметил) -5-аминоиндол-З-илметил-З -метоксибензоат (получен по аналогия на (D) от пример 4 от нитроиндоловото производно (С) с 2-xaop-N етилацетамид в Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 43. Метил 4-/1-циклопентил-
5- (циклопентилоксикарбонил) -аминоиндол-3илметил/-3-метоксибензоат.
Като се използва методът, описан в пример 8 (виж също пример 22), съединението от заглавието се получава със 75% добив, като шуплест продукт;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,4 - 2,15 (m, 16Н, 2 х (СН2)4), 3,82 (s, ЗН, ОМе),
3,92 (s, ЗН, ОМе), 3,96 (s, 2Н, АгСН2), 4,80 (m, 1Н, -СНО-), 9,20 (br s, 1Н, NH).
Съединението се получава, като се изхожда от метил 4-/5-амино-1-циклопентилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат (самият той получен по аналогия с (D) в пример 4, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндоловото производно (С) с бром циклопентан в Ν,Ν-диметилформамид при 50°С в присъствие на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 44. Метил 4-/5(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -пропилиндол-3-илметил / -3-метоксибензоат.
При използване на метода, описан в пример 8 (виж също пример 22), съединението от заглавието се получава с 86%-ен добив като шуплест продукт;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,80 (t, >7,30 Hz, ЗН, CH2CH3), 1,4 - 1,9 (m, 10H, (CH2)4, CH2CH3), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 2H, ArCH2), 4,02 (t, >7,30 Hz, 2H, NCH2), 5,05 (m, 1H, -CHO-),
9,25 (br s, 1H, NH).
Съединението се получава, като за изходен продукт се използва метил 4-/5-амино1 -пропилиндол-3-илметил/-3 -метоксибензоат (самият той се приготвя по аналогия с (D) от пример 4, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндолово производство (С) с алилбромид в Ν,Νдиметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта, в резултат на което се редуцират двата нитро- и алиловия заместител).
Пример 45. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 - (3-метилбутил) индол3-илметил/-3-метоксибензоат.
При използване на начина на работа, описан в пример 8 (виж също пример 22), съединението от заглавието се получава със % добив като бял твърд продукт;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6), 0,90 (d, J=6,38 Hz, 6H, 2xCH3), 1,35 - 2,0 (Μ, 11H, (CH2)4, NCHjCHjCH), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,91 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 2H, ArCH2), 4,08 (t, 2H, NCH2), 5,10 (m, 1H, -CHO-), 9,20 (br s, 1H, NH).
Съединението се получава, като се излиза от метил 4-/5-амино-1-(3-метилбутил)индол-З-илметил-З-метоксибензоат (самият той, получен по аналогия с (D) в пример 4, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с 4-бром-2-метил-бут-2-ен в Ν,Νдиметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта, при което се редуцират двата нитро- и 2-метилбут-27ениловия заместители).
Пример 46. Метил 4-/5- (циклопентилоксикарбонил) амино-1 -хексил индол-3-илметил / -3-метоксибензоат.
Като се използва методът, описан в пример 6, с изключение на ползването на натриев хидрид като база, и смес от Ν,Ν-диметилформамид и Ν,Ν’-диметилпропиленкарбамид (80:20 об./об. като разтворител), съединението от заглавието се получава с 44%-ен добив под формата на масло;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, J*=6,70 Hz, ЗН, CH2CH3), 1,21 (m, 6H), 1,4 2,0 (m, 10H), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 2H, ArCH2), 4,05 (t, J-6,85 Hz, 2H, NCH2), 5,04 (m, 1H, -CHO-), 9-20 (br s, 1H, NH);
като се използва метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-3-илметил/-3метоксибензоат за изходен продукт.
Пример 47. Метил 4-/5-(циклопентилацетамидо) -1 -метилиндол-3-илм етил/-3-метоксибензоат.
Смес от метил 4-(5-амино-1-метилин дол-3-илметил)-3-метоксибензоат (D) 0,57 г), циклопентилоцетна киселина (0,23 г), 4-(диметиламино)-пиридин (0,22 г) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,343 г) се разтваря в дихлорметан (25 мл), в атмосфера на азот и се бърка при стайна температура 18 часа. Сместа се излива в 1 М хлороводородна киселина (25 мл), отделеният воден слой се екстрахира с дихлорметан (3 X 25 мл) и събраните органични екстракти се промиват с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Изпаряват се. Остатъчното масло изкристализира от етилацетат, при което се получава съединението от заглавието под формата на бял прах (0,555 г, 73%) с т.т. 180-181°С.
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6):
1,17 (m, 2Н), 1,4 - 1,8 (m, 6Н), 2,25 (m, ЗН),
3,70 (s, ЗН, NMe), 3,82 (s, ЗН, OMe), 3,92 (s, ЗН, OMe), 3,97 (s, 2H, ArCH2), 9,62 (br s, 1H, NH).
Пример 48А. Метил 4-/5-(циклопентилацетамидо)-1-пропилиндол-3-илметил/-3метоксибензоат.
При работа по метода, описан в пример 47, съединението от заглавието се получава със 76% добив, под формата на шуплест продукт;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, J-7,30 Hz, ЗН, CH2CH3), 1,15 (m, 2H), 1,4 -
1,7 (m, 8H), 2,24 (m, ЗН), 3,82 (s, ЗН, OMe),
3,92 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 2H, ArCH2), 4,04 (t, 2H, NCHj), 9,61 (br s, 1H, NH).
Съединението се получава, като за изходен продукт се използва метил 4-/5-амино-1пропилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Примери 48В-56. Като се използва методът, описан в пример 9, се получават следните киселини с формула 1, в които W означава оксигрупа при примерите 48В-54 и пряка връзка към R' при примерите 55 и 56:
и*н.сам
формула I
Пример R1 Rd (°C) Т.т. (%) Добив
48 В циклопентил пропил 157-158 89
49 циклопентил алил 171-172 88
50 циклопентил хексил 152-153 75
51 циклопентил 2-метоксиетил 158-159 65
52 циклопентил N-етил карбамоил-
метил 228-231 73
53 циклопентил 3-метилбутил 160-161 75
54 циклопентил циклопенатил 189-191 75
55 циклопентилметил метил 238-241 84
56 циклопенатилметил пропил 196-197 82
Пример 57. >1-/4-/5-циклопентилоксикарбонил) амино-1-метилиндол-3-илметил/-3- 15 метоксибензоил/бензолсулфонамид.
Смес от /5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина (6,0 г), бензолсулфонамид (2,34 г), 4-(диметиламино)пиридин (1,84 г) и 20 1 - (3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид (2,86 г) се разтваря в дихлорметан (250 мл), в атмосфера на азот, и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се излива в 1 М хлороводо- 25 родна киселина (100 мл), отделилият се воден слой се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 мл), събраните органични екстракти се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. 30
Остатъчното масло се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (700 мл), като се елуира с 45:50:5 об./об./об. хексан:дихлорметан:етилацетат, за да се получи продукт, който се утаява от горещ метанол с вода и се добива съединението от заглавието (7,82 г, 98%) като бял прах с т.т. 125-130°С (т.т. 220-223°С след прекристализиране от метанол) .
Анализ, изчислено за C30H3|N30«S: С 64,15; Н 5,56; N 7,48;
Намерено: С 64,24; Н 5,66; N 7,54;
Примери 58-66. При работа по метода, описан в пример 57, се получават следните сулфонамиди с формула 2, в които W означава оксигрупа при примерите 58-65 и директна връзка към R1 за пример 66:
Пример R1 Rd Т.т. (°C) Добив (%)
58 циклопентил пропил 109-115 84
59 циклопенатил алил 116-119 76
60 циклопенатил хексил 97-100 58
61 циклопентил водород 224-245 30
62 циклопентил 3-метилбутил 125-135 83
63 циклопенатил 2-метоксиетил 107-117 65
64* циклопентил N-етилкарбамоилметил 132-140 60
‘Пример 64: Анализ, изчислен за C33H34N407S: С 62, 64; Н 5,74; N 8,85;
Намерено: С 62,22; Н 5,77; N 8,78;
циклопентил циклопентил
179-181 89 циклопентилметил метил
132-137 86
Пример 67. Метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо)-2,3-дихидробенз-1,4-оксозин-4илметил/-3-метоксибензоат.
При работа по метода, описан в пример 47, но като се излезе от бензоксазин амин (L) (и се избегне използването на излишък от хлороводородна киселина при разработката), се получава съединението от заглавието с 80%ен добив, като бял прах с т.т. 152-153°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d4): 1,10 - 1,68 (tn, 8Н, (СН2)4), 2,14 (ш, ЗН, -СНСН2), 3,41 (t, 2Н, NCH2CH2), 3,84 (s, ЗН, ОМе), 3,92 (s, ЗН, ОМе), 4,18 (t, 2Н, ОСН2), 4,41 (s, 2Н, АгСН3), 9,40 (br s, 1Н, NH).
Пример 68. 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При работа по аналогичен на описания в пример 29 начин, съединението от заглавието се получава с 97%-ен добив като жълт прах с т.т. 224-225°С.
Пример 69. 1Ч-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид.
При използване на метода, подобен на описания в пример 32, съединението от заглавието се получава с 61 %-ен добив като бял прах с т.т. 190-192°С.
Пример 70. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)аминобензо/Ь/-тиен-3-илметил/3-метоксибензоат.
Като се използва амино (Н) и метод, подобен на описания в пример 8, съединението от заглавието се получава с 78%-ен добив като бял прах. Т.т. 163-164’С.
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d,): 1,57 - 1,87 (m, 8Н, (СН2)4), 3,84 (s, ЗН, ОМе),
3,92 (s, ЗН, ОМе), 4,11 (s, 2Н, АгСН2), 5,07 (m, 1Н, -СНО-), 9,61 (br s, 1Н, NH).
Пример 71. 4-/5-(циклопентилоксикарбонил)аминобензо/Ь/тиен-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При работа по начин, подобен на описания в пример 9, съединението от заглавието се получава с 95%-ен добив като бял прах с т.т. 259-261 °C.
Пример 72. М-4-/5-(циклопентилоксикарбонил)аминобензо/Ь/тиен-3-илметил/-3метоксибензоил/бензолсулфонамид.
При работа по начин, подобен на описания в пример 57, съединението от заглавието се получава с 51 %-ен добив като бял прах с т.т. 253-254’С.
Пример 73. Метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат.
Като се излезе от амина (J) и се използва методика, подобна на описаната в пример 47, получава се съединението от заглавието с 84% добив, под формата на тъмнорозов прах;
частичен NMR (80 MHz, DMSO-d4): 1,57 (br m, 8H, (CH2)4), 2,26 (br s, ЗН, - CHCH2), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,94 (s, ЗН, ОМе), 5,42 (s, 2Н, NCH2), 9,81 (s, 1Н, NH).
Пример 74. 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При работа по подобен на описания в пример 9 начин съединението от заглавието се получава с 62%-ен добив като бели кристални игли с т.т. 280-281 °C (с разлагане).
Примери 75-76. При работа по подобен на описания в пример 57 метод се получават следните сулфонамиди:
Пример 75. М-/4-/6-(циклопентилоксикарбонил) аминобензимидазол-1 -илметил /-3метоксибензоил/-бензолсулфонамид със 7%-ен добив като бял прах с т.т. 242-243°С.
Пример 76. М-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо)бензимидазол-1-илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид с 61% -ен добив като бял прах с т.т. 220-222°С (монохидрат).
Пример 77. Метил 4-/6-(циклопентилоксикарбонил) аминобензотриазол-1 -илметил / -327 метоксибензоат.
При използване на 4-(6-аминобензотриазол-1-илметил)-3-метоксибензоат (М) и методика, подобна на описаната в пример 3 (виж също пример 35), съединението от заглавието 5 се получава с 40%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 142-143°С.
Изходният аминоестер (М) се получава от метил 3-метокси-4-(6-нитробензотриазол-1илметил)-бензоат (N) по начин, подобен на 10 описания в пример 1 (Ь).
Самият метил 3-метокси-4-(6-нитробензотриазол-1-илметил) бензоат се приготвя от 5нитробензотриазол по начин, подобен на описания в пример 35 (а), с 26%-ен добив, като 15 бяло твърдо вещество с т.т. 165-166,5°С.
Пример 78. 4-/6-(циклопентилоксикарбонил) аминобензотриазол-1 -илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При използване на подобен на описания 20 в пример 9 начин съединението от заглавието се получава с 24%-ен добив като розова твърда маса с т.т. 237-239°С (частичен хидрат).
Пример 79. Метил 4-/1-(2-карбетоксиетил) -5- (циклопентилоксикарбонил) аминоин- 25 дол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
При работа по подобен на описания в пример 1 начин (виж също пример 22) съединението от заглавието се получава с 85%-ен добив като порест материал; 30 частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,07 (t, ЗН, -ОСН2СН3), 1,7 (m, 8Н, (СН2)4),
2,76 (t, 2Н, -CH2CO2Et), 3,82 (s, ЗН, ОСН3), 3,91 (s, ЗН, ОСН3), 3,93 (s, 2Н, АгСН2Аг),
3,94 (q, 2Н, -ОСН2СН3), 4,32 (t, 2Н, -CH2N),
5,10 (m, 1Н, -ОСН-).
Съединението се получава като за изходен продукт се използва метил 4-/5-амино-
1-(2-карбетоксиетил)индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (самият той, получен по аналогия с (D) от пример 4, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с етилакрилат в Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 80. Метил 4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -1 -етилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Като се използва метод, описан в пример 47, съединението от заглавието се получава с 90%-ен добив като твърд продукт с т.т. 144-146°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,18 (m, 2Н, циклопентилов пръстен), 1,31 (t, ЗН, СН2СН3), 1,59 (m, 6Н, циклопентилов пръстен),
2,24 (т, ЗН), 3,82 (s, ЗН, ОСН3), 3,92 (s, ЗН, ОСН3), 3,97 (s, 2Н, АгСН2Аг), 4,09 (d, 2Н, СН2СН3).
Съединението се добива от метил 4-(5амино-1 -етилиндол-3-илметил) -3-метоксибензоат (той самият се получава по аналогия на (D) от пример 4, като се използва йодетан на място на йодметан).
Примери 81-82.
При работа по начин, подобен на описания в пример 9, се получават следните киселини с формула 1:
Пример R1 W Rd Т.т. (°C) Добив (%)
81 циклопентил 0 2-карбоксиетил 109-119 84
82 циклопентилметил етил 219-220 83
- означава директна връзка с R1
Пример 83. (±) метил 4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -1 -етил-2,3-дихидроиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Паладий върху въглен (10% т/т, 0,5 г) се прибавя към смес от метил 4-/5-(2-цикло50 пентилацетамидо) -1 -етилиндол-3-илметил/-3метоксибензоат (0,5 г, получен съгласно пример 80), и мравчена киселина (99%, 20 мл), в атмосфера на азот. Сместа се бърка енергично и се нагрява при 80°С в продължение на един час. Охладената смес се филтрува през диатомична пръст, утайката се промива с метанол и филтратът се изпарява. Полученото масло се разтваря в етилацетат (30 мл), промива се с вода, след това с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (4 см диаметър колона) и се елуира с 2:3 об./об. етилацетат:хексан, за да се получи съединението от заглавието (0,37 г, 80%) като шуплеста маса;
NMR (250 MHz, DMSO-d4): 1,04 (t, ЗН, -CHjCHj), 1,15 (m, 2H, циклопентилов пръстен), 1,4 - 1,8 (m, 6Н, циклопентилов пръстен), 2,2 (т, ЗН), 2,7 (dd, 1Н), 2,85 - 3,2 (т, 5Н), 3,45 (т, 1Н), 3,86 (s, ЗН, ОСН3), 3,87 (s, ЗН, ОСН3), 6,43 (d, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,30 (d, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 9,47 (s, ΙΗ, NH).
Пример 84. (±)-4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -1 -етил-2,3-дихидроиндол-3-илметил/ -3-метоксибензоена киселина.
Работи се по подобен на описания в пример 29 метод (виж също пример 9), като се използва естерът, описан в пример 83, при което се получава съединението от заглавието с 84%-ен добив и т.т. 183-186°С, като частичен хидрат.
Пример 85. И-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо)-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид.
Работи се по подобен на описания в пример 32 начин (виж също пример 69), като се използва о-толуолсулфонамид, при което съединението от заглавието се получава с 45 %ен добив и т.т. 207-208°С (монохидрат).
Пример 86. Метил 4-/5-(2-циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндазол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Метил 4-/2- (ацетоксиимино) -2-/5- (циклопентилоксикарбонил) амино-2-(метиламино)фенил/етил/-3-метоксибензоат (0) (1,3 г) се поставя в 100 мл-ова облодънна колба, снабдена с бъркалка, и колбата се държи под висок вакуум чрез вакуумна помпа. Колбата се потапя в предварително нагрята (170°С) маслена баня до стапянето на твърдата маса и след това още 10 мин. Охладеният продукт се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (5 см диаметър на колоната, съединението се прилага в колоната, след като се разтвори в малък обем дихлорметан) и се елуира с 2:3 об./об. етилацетат:хексан, при което се получава продуктът от заглавието (1,1 г,
96%) като шуплеста материя;
NMR (250 MHz, DMSO-dp: 1,5-1,9 (m, 8Н, (СН2)4), 3,83 (s, ЗН, СН3), 3,92 (s, ЗН, СН3), 3,93 (s, ЗН, СН3), 4,19 (s, 2Н, АгСН2Аг), 5,07 (m, 1Н, -ОСН-), 7,14 (d, 1Н), 7,35 (d, 1Н), 7,45 - 7,49 (т, ЗН), 7,78 (br s, 1Ή), 9,46 (br s, 1H, NH).
Оксимацетатният естер (0) се получава както следва. За изходен продукт се използва метил 4-/5- (циклопентилоксикарбонил) амино1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат (Р), получен съгласно пример 8.
(a) Роз Бенгал (0,025 г) се прибавя към разтвор на метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат (Р) (2,0 г) в сух метанол (200 мл). Полученият червен разтвор заедно с магнитна бъркалка се поставя в кварцов фотолизисен апарат, снабден с проводник за газ, епруветка за сушене и водно охладена потапяща се епруветка, в която има кварцова тунгстенова халогенна лампа (тип DVY, 650 вата). Пречистен кислород се пропуска да барботира през бъркания разтвор, като през това време разтворът се облъчва. След 1,5 ч (проследява се чрез тънкослойна хроматография) метаноловият разтвор се изважда от апарата, филтрува се през колона от силикагел (диаметър на колоната 6 см), като се елуира с 3:2 до 100:0 об./об. етилацетат:хексан. Получава се метил 4-/2-/
5- (циклопентилоксикарбонил) -амино-2- (формил) - (метил)аминофенил/-2-оксоетил/-3-метоксибензоат (Q) (2,12 г, 98,5%) като шуплеста материя;
NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,5-1,9 (m, 8Н, (СН2)4), 3,04 (s, 2,25Н, N-Me, изомер А),
3,24 (s, 0,75Н, N-Me, изомер А), 5,11 (m, 1Н, ОСН-), 7,27 - 8,15 (2т, 7Н), 9,85 (br s, 0,25Н, NH, изомер В), 9,91 (br s, 0,75Н, NH, изомер А).
(b) Разтвор на кето-форманилид (Q) (1,0 г), получен съгласно (а) по-горе, и хидроксиламин хидрохлорид (0,84 г) в прясно дестилиран пиридин (100 мл) се нагрява при кипене и бърка в продължение на 18 часа, в атмосфера на азот. Охладеният разтвор ес концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат (100 мл), промива се с вода (3 х 25 мл), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез мигновена хро29 матография върху силикагел (колона с диаметър 4 см), като се елуира с 1:1 об./об. етилацетат:хексан, за да се получи метил 4-/2-/5-(циклопентилоксикарбонил)амино-2-метиламинофенил/-2-(хидроксиимино)-етил/-3-метоксибензоат (R) (0,57 г, 59%) като светлобежова твърда маса;
NMR (DMSO-d6): 1,4-1,9 (m, 8Н, (CHj)4),
2,81 (изкривен дублет, ЗН, NMe), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,92 (s, ЗН, ОМе), 4,04 (s, 2Н, АгСН2СО),
4,98 (in, 1Н, -СНО-), 6,57 (d, 1Н), 6,93 (d, 1Н),
7,24 (br m, 2Н), 7,46 (т, 4Н), 8,92 (br s, 1Н, NHCO).
(с) Оцетен анхидрид (0,27 мл, 0,29 г) се прибавя към разтвор на аминооксим (R) (1,3 г, получен както е описано в (Ь) по-горе) и 4(диметиламино) пиридин (0,35 г) в дихлорметан (120 мл), в атмосфера на азот. След 18 ч, сместа се изпарява, жълтият остатък се разтваря в етилацетат (50 мл) и се промива с хлороводородна киселина (0,05 N, 15 мл), с вода (15 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Изкристализира от етилацетат при -20°С, при което се получава метил 4-/2-(ацетоксиимино) -2-/5- (циклопентилоксикарбонил) амино-2метил-аминофенил/етил/-3-метоксибензоат (0) (1,36 г, 96%), като прах с т.т. 124-126°С.
NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,5 -1,9 (m, 8Н, (СН2)4), 2,12 (s, ЗН, ОСО-Ме), 2,83 (изкривен дублет, ЗН, NMe), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,88 (s, ЗН, ОМе), 4,17 (s, 2Н, ArCH2C=N), 5,00 (m, 1Н, -ОСН-), 6,24 (d, 1H), 7,0; (d, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 9,1 (br, s, 1H, NHCO).
Пример 87. 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндазол-3-илметил/-3метоксибензоена киселина.
При работа по подобен на описания в пример 9 метод и като се използва за изходно съединение метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндазол-3-илметил/-3метоксибензоат, се получава съединението от заглавието с 95%-ен добив като бяла твърда маса с т.т. 216-217°С.
Пример 88. Н-/4-/5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1 -метилиндазол-3-илметил/3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид.
При работа по подобен на описания в пример 57 метод и като се използва за изходен продукт киселина, описана в пример 87, се получава съединението от заглавието с 63%-ен добив като бял прах с т.т. 145°С (полухидрат).
Анализ, изчислено за C29HMN406S.0.5H20:
С 60,93; Н 5,46; N 9,80;
Намерено: С 60,83; Н 5,30; N 9,79;
Пример 89. Натриев-Н-/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид.
Разтвор на натриев хидроокис (1 N, 10,69 мл) се прибавя към разтвор на N-/4-5(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид (6,0 г) в 1:1 об./об. тетрахидрофуран:метанол (100 мл) при бъркане и в среда на азот. След 0,5 ч органичните разтворители се отстраняват под вакуум и полученият воден разтвор се лиофилизира, за да се получи съединението от заглавието (6,1 г, 95%) като бял прах с т.т. 168-175°С (монохидрат).
Анализ, изчислено за C^H^N^SNa.HjO: С 59,89; Н 5,36; N 6,98;
Намерено: С 59,74; Н 5,24; N 6,90;
Пример 90. Метил 4-/6-(циклопентилоксикарбонил) амино-3-метоксииндазол-1 -илметил/ -3-метоксибензоат.
Циклопентил хлорформиат (0,17 мл) се прибавя към охладен (-20°С) разтвор на метил 4-/6-амино-3-метоксииндазол-1-илметил/ -3-метоксибензоат (S) (0,381 г) и пиридин (0,11 мл) в дихлорметан (3,0 мл). След като се затопли до температурата на околната среда, сместа се разрежда с етилацетат и се промива с хлороводородна киселина (1 N), с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (56 г), като се елуира с 5:95 об./об. етилацетат:дихлорметан, за да се получи съединението от заглавието (0,365 г, 75%) като масло, със задоволителни ЯМР-спектрални данни.
Амино-естерът (S) се получава както следва:
(а) 6-нитроиндазол (0,206 г) се прибавя към разтвор на натрий (0,026 г) в метанол (1,5 мл) и сместа се нагрява при 50°С в продължение на 10 минути. Прибавя се разтвор на метил 4-бромметил-З-метоксибензоат (В) (0,327 г) в метанол (3,75 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (1,25 мл) и сместа се кипи 18 часа. Охладената смес се разрежда с етилацетат и диметилформамид и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши над магнезиев сулфат и се изпарява.
Остатъкът се стрива с 1:1 об./об. етилацетат:етер, при което се получава метил 4-/3хидрокси-6-нитроиндазол-1-илметил/-3-метоксибензоат (Т) (0,158 г, 38%) като жълта твърда маса с т.т. 231-235°С.
(b) Индазол (Т) (1,68 г) се прибавя към разтвор на натрий (0,108 г) в метанол (1,0 мл). След като се бърка 5 мин се прибавя йодметан (0,32 мл) и бъркането продължава още 18 ч. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (130 г), като се елуира с 2:98 об./об. етилацетатщихлорметан, за да се получи метил 4-/3-метокси-6-нитроиндазол-1-илметил/-3-метоксибензоат (U) (0,481 г, 28%) като жълта твърда маса, която има задоволителни ЯМР-спектрални данни.
(c) Паладий върху въглен (5% т/т, 0,24 г) се прибавя към разтвор на индазол (U) (0,48 г) в етилацетат (25 мл). Сместа се хидрира при
1,1 bar 3 ч. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст и филтратът се изпарява. Остатъкът се прекристализира от горещ етилацетат/петролеев етер, за да се получи метил 4-(амино-3-метоксииндазол-
1-илметил)-3-метоксибензоат (S) (0,15 г, 34%) като бледожълта твърда маса с т.т. 188-193°С.
Пример 91. 4-/6-(циклопентилоксикарбонил) амино-1-метоксииндазол-1 -илметил/-3метоксибензоена киселина.
Като се използва методът, описан в пример 9, но за изходно съединение се използва метил 4-/6-(циклопентилоксикарбонил)аминоЗ-метоксииндазол-1-илметил/ -3-метоксибензоат, съединението от заглавието се получава с 54%-ен добив като твърд продукт с т.т. 199200,5°С.
Пример 92. 1Ч-/4-/6-(циклопентилоксикарбонил)амино-3-метоксииндазол-1 -илметил/ -3-метоксибензоил/бензолсулфонамид.
Като се използва методът, описан в пример 57, и се използва киселината, описана в пример 91, за изходен продукт, съединението от заглавието се получава с 53%-ен добив като твърда маса с т.т. 246-247,5°С.
Пример 93.5-(2-циклопентилацетамидо)1 -метил-3-/4- (1 -Н-тетразол-5-ил) -2-метоксибензил/индол.
Разтвор на натриев хидроокис (1М, 1,9 мл) и паладий върху въглен (10% т/т, 0,05 г) се прибавят към разтвор на нитротетразол (V) (0,69 г) в метанол (50 мл) и сместа се хидрира при първоначално налягане 3,3 bar. След два часа катализаторът се отфилтрува, промива се с метанол и събраните филтрати се изпаряват. Остатъкът се разтваря във вода (30 мл), прибавя се излишък от наситен воден разтвор на кисел натриев фосфат и утайката се събира и разтваря в тетрахидрофуран (20 мл). Прибавя се въглен и разтворът се нагрява и филтрува през диатоми’на пръст и утайката се промива с тетрахидрофуран. Гьбраните филтрати (които съдържат суров 5-амино-1-метил-3-/2-метокси-4 (1 Н-тетразол-5-ил) бензил/индол) се прибавят към разтвор на 4-(диметиламино)пирин (0,244 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,384 г) и циклопентилоцетна киселина (0,256 г) в дихлорметан (30 мл). Сместа се бърка при стайна температура два дни, разтворителите се изпаряват, остатъкът се разделя между хлороформ и вода, хлороформеният слой се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (като се използва колона с диаметър 3 см) и се елуира с 70:30:4 об./об./об. толуол:етилацетат:оцетна киселина, при което се получава продукт, който се прекристализира от смес на метанол и вода, за да се добие съединението от заглавието (хидрат) (0,064 г, 7,6%) като белезникава твърда маса с т.т. 242-243°С.
Изходният нитротетразол (V) се получава както следва:
(а) Разтвора на хлорсулфонил изоцианат (5,35 мл) в дихлорметан (3 мл) се прибавя в продължение на 45 мин към суспензия от
3- метокси-4-метилбензоена киселина (9,97 г) в дихлорметан (18 мл) при бъркане и кипене в атмосфера на азот. Полученият яркочервен хомогенен разтвор се нагрява при кипене 45 мин, охлажда се в ледена баня и в продължение на 15 мин към него се прибавя на капки Ν,Ν-диметилформамид (9,5 мл). След като се бърка 30 мин при 0°С оранжевият разтвор се излива върху лед. Органичният слой се отделя, промива се с вода (5 х 20 мл), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC (силициев двуокис, 10:90 об./ об. хексан:толуол), за да се получи 3-метокси-
4- метилбензонитрил (5,28 г, 60%) като бяла твърда маса с т.т. 51-52,5°С.
(b) N-бромсукцинимид (3,2 г) и бензоилпрекис (0,005 г) се прибавят към разтвор на З-метокси-4-метилбензонитрил (2,65 г) в сух тетрахлорметан (90 мл). Сместа се нагрява до кипене 15 мин, като се използва 250 ватова тунгстенова лампа. Охладената реакционна смес се разрежда с петролеев етер (т.к. 6080°С, 90 мл), неразтворените частички се отстраняват чрез филтруване и филтратът се изпарява. Твърдият остатък се прекристализира от смес на дихлорметан и петролеев етер, при което се получава 4-бромметил-З-метоксибензонитрил (W) (2,64 г, 65%) като твърда бяла маса с т.т. 87-91 °C.
(c) Добре бъркана смес от 5-нитроиндол (3,24 г), бромида (W) (4,57 г) и сребърен (I) окис (4,87 г) в сух диоксан (90 мл) се нагрява при 100°С 5 ч. Прибавя се допълнително количество сребърен окис (2 г) и нагряването продължава до 1 ч. Охладената смес се изпарява, остатъкът се разрежда с дихлорметан, филтрува се, утайката се промива с дихлорметан, докато промивните количества станат безцветни, и събраните филтрати се изпаряват. Продуктът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел, като се елуира с 3:7 об./ об. етилацетат:хексан. Получава се продукт, който изкристализира от смес на етилацетат и хексан, за да се добие 3-(4-циано-2-метоксибензил)-5-нитроиндол (1,87 г, 30%) като жълт прах с т.т. 204-206°С;
частичен NMR (80 MHz, DMSO-d6): 3,92 (s, ЗН, ОМе), 4,12 (s, 2Н, АгСН2).
(d) Натриев хидрид (60%-на т/т дисперсия в минерално масло, 0,12 г) се прибавя към разтвор на 3-(4-циано-2-метоксибензил)-
5-нитроиндол (0,85 г) в сух N,N-диметилформамид (10 мл) при бъркане и в атмосфера на азот. След около 1 ч на капки се прибавя йодметан (0,645 г) и бъркането продължава при температура на околната среда 5 ч. Сместа се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат (2 х 20 мл), екстрактите се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът изкристализира от ацетонитрил, при което се добива 3-(4-циано-2-метоксибензил)-1 -метил-5нитроиндол (0,72 г, 81%) като жълта твърда маса с т.т. 200-201°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d«), 3,82 (s, ЗН, NMe), 3,92 (s, ЗН, ОМе), 4,12 (s, 2Н, АгСН2).
(е) Смес от 3-(4-циано-2-метоксибензил)-1-метил-5-нитроиндол (0,458 г), натриев азид (0,741 г) и триетиламин хидрохлорид (0,785 г) в сух Н-метил-2-пиролидинон (6 мл) се бърка в среда на азот и се нагрява при 150°С в продължение на 1,5 ч. Сместа се охлажда до стайна температура, внимателно се прибавя 1N хлороводородна киселина (25 мл) при бъркане и утаеният продукт се изолира чрез филтруване. Промива се с вода и се суши под вакуум, за да се получи 3-/2-метокси-4-(1-Н-тетразол-5-ил)бензил/-1-метил-5нитроиндол, (V) (0,484 г, 94%) като жълт прах с т.т. 249-250°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6):
3,82 (s, ЗН, NMe), 3,97 (s, ЗН, ОМе), 4,13 (s, 2Н, ArCH2).
Пример 94. Метил 4-/5-Ш’-циклопентилуреидо) -1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Разтвор на трихлорметил хлорформиат (0,66 г) в сух диоксан (10 мл) се прибавя в продължение на 10 мин при бъркане към разтвор на метил 4-(5-амино-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат (D) (1,09 г) в сух диоксан (15 мл) при температура на околната среда. Реакционният съд непрекъснато се запълва и продухва с газ-азот и излизащият поток се пропуска да барботира през воден разтвор на калиев хидроокис, за да се разложи излишъкът от фосген. Образуващият се в момента изоцианат (D) се проследява с тънкослойна хроматография. След 30 мин се прибавя циклопентиламин (0,574 г) и сместа се нагрява при 70°С в продължение на 20 мин, след това се охлажда и се разрежда с вода (100 мл). Образуваната утайка се събира чрез филтруване, разтваря се в 95:5 об./об. дихлорметан:метанол (100 мл) и разтворът се промива с вода, с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава твърд продукт, който се прекристализира от ацетонитрил, при което се получава съединението от заглавието (0,75 г, 56%) като бяла твърда маса с т.т. 210-212°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d«): 1,25-1,80 (3m, 8Н, циклопентилов пръстен), 3,68 (s, ЗН, NMe), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,90 4,0 (2s + m, 6Н, ОМе, АгСН2, -CHNH-), 5,93 (d, 1Н, -CH.NH-).
Пример 95. 4-/5-(Н’-циклопентилуреидо) -1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибен32 зоена киселина.
При работа по метода, описан в пример 9, и като се използва естерът, описан в пример 94 като изходен продукт, съединението от заглавието се получава с 70%-ен добив като бял прах с т.т. 203-206°С.
Пример 96. М-/4-/5-(!Ч’-циклопентилуреидо)-1-метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид.
При работа по метода, описан в пример 57, но като се използват за изходен продукт орто-толуолсулфонамид и киселината, описана в пример 95, съединението от заглавието се получава с 58%-ен добив като бяла твърда маса с т.т. 212-215°С (монохидрат).
Пример 97. Метил 4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -1 - (Ν, N-диметилкарбамоилметил)индол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
При използването на методи, подобни на описаните в примерите 47, 48 (виж също пример 42), съединението от заглавието се получава с 89%-ен добив като бял прах с т.т. 129-132°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d4): 1,15 - 1,30 (m, 2Н, циклопентилов пръстен), 1,45 1,80 (2m, 6Н, циклопентилов пръстен), 2,25 (т, ЗН, CH2-CONH, -СНСНр, 2,83 (s, ЗН, NMe), 3,06 (s, ЗН, NMe), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,98 (s, 2Н, АгСН2), 5,03 (s, 2Н, NCH2), 9,61 (s, 1H, NH).
Съединението се получава, като се излиза от метил 4-/5-aMHHO-l-(N,N-flHMenuikapбамоилметил) индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (получен по аналогичен начин на (D) от пример 4, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с 2-xaop-N,N-flHMeтилацетамид в Ν,Ν-диметилформамид в присъствие на натриев хидрид, след което продуктът се хидрира каталитично).
Пример 98. Метил 4-/1-терц.бутоксикарбонилметил) -5- (2-циклопентилацетамидо) индол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Като се използва методът, описан в пример 4, и се използва циклопентилацетил хлорид като изходен продукт, съединението от заглавието се получава с 47%-ен добив като шуплест продукт;
частичен NMR (DMSO-d6): 1,1 - 1,3 (m, 2Н, циклопентилов пръстен), 40 (s, 9Н, С(Ме)3), 1,45-1,8 (2m, 6Н, циклопентилов пръстен), 2,25 (ш, ЗН, CH2CONH, -СНСН2), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,92 (s, ЗН, ОМе), 3,98 (s, 2Н,
АгСН2), 4,90 (s, 2Н, NCH2), 9,63 (s, 1Н, NH).
Съединението се получава, като се излиза от метил 4-/5-амино-1-(терц.бутоксикарбонилметил) индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (същият се получава по аналогия с (D) от пример 4, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с терц.-бутилбромацетат в Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 99. Метил 4-/^(3-цианофенилметил) -5- (2-циклопентилацетамидо) индол-3илметил/-3-метоксибензоат.
При ползване на метода, описан в пример 4, и циклопентилацетил хлорид, съединението от заглавието се получава с 30%-ен добив като жълт порест продукт;
частичен NMR (DMSO-d6): 1,05 - 1,3 (m, 2Н, циклопентилов пръстен), 1,4 - 1,8 (2m, 6Н, циклопентилов пръстен), 2,24 (т, ЗН, СН2СО, -СНСН2), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,91 (s, ЗН, ОМе), 4,0 (s, 2Н, АгСН2), 5,40 (s, 2Н, NCH2), 9,63 (s, 1Н, NH).
Съединението се получава, като се излиза от метил 4-/5-амино-1-(цианофенилметил)индол-3-илметил/-3-метилбензоат (той се получава по аналогия с (D) от пример 4, т.е. при взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с 3-цианобензил бромид в Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране (но при използване на 5% т/т паладий върху въглен като катализатор в 4:1 об./об. тетрахидрофуран:метанол като разтворител и при атмосферно налягане на) продукта).
Пример 100. Метил 4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -1 -пропаргилиндол-3-илметил/ -3-метоксибензоат.
Като се използва методът, описан в примери 4 и 23, съединението от заглавието се получава с 60%-ен добив като бял продукт с т.т. 160-161°С;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,1 -1,3 (m, 2Н, циклопентилов пръстен), 1.45 -
1,8 (2m, 6Н, циклопентилов пръстен), 2,26 (т, ЗН, СН2СО, -СНСН2), 3,37 (t, 1Н, -С-Н), 3,83 (s, ЗН, ОМе), 3,92 (s, ЗН, ОМе), 3,98 (s, 2Н, АгСН2), 4,99 (d, 2Н, NCH2), 9,66 (s, 1Н, NH).
Съединението от заглавието се добива, като за изходно съединение се използва метил
4- (5-амино-1-пропаргилиндол-3-илметил) -3метоксибензоат (самият той получен по ана логия на (F) в пример 23, т.е. чрез взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с пропаргилбромид в Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид, последвано от станохлоридна редукция на продукта).
Пример 101-104. При използване на подобна методика на описаната в пример 9, и естерите описани в примери 97-100, чрез хидролиза на съответните метилови естери се по5 лучават следните киселини с формула 1, в която W е директна връзка с R1:
Пример R1 Rd Т.т. (°C) Добив (%)
101 циклопентилметил Ν,Ν-диметилкарбамоилметил 223-226* 54
102 циклопентилметил карбоксиметилА 256-258 74
103 циклопентилметил 3-цианофенил.
метил 130-132* 89
104 циклопентилметил пропаргил 226-227* 87
+ изолиран като частичен хидрат * хидролиза и на двата метиловия и терц.-бутиловия естери
Пример 105.1Ч-/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил /-3метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид.
При работа по подобен метод на описания в пример 57, и използване на изходни продукти орто-толуолсулфонамид и киселината, описана в пример 9, съединението от заглавието се получава с 69%-ен добив като бяла твърда маса с т.т. 138-140°С.
Анализ, изчислен за C31HMN306S: С 64,68; Н 5,78; N 7,30;
Намерено: С 64,49; Н 5,78; N 7,21;
Пример 106. 4-(6-хексанамидо-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил) -3-хидроксибензоена киселина
Литиев тиоетоксид се получава чрез прибавяне на капки на н-бутиллитий (4 мл от 1,53 моларен разтвор в хексан) при бъркане към разтвор на етилмеркаптан (0,5 мл) в сух Ν,Ν’диметилпропилен карбамид (DMPU) (9 мл) в атмосфера на азот. Разтвор на метил 4-(6-хексанамидо-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил) -3метоксибензоат (получен в пример 26) (0,35 г) в DMPU (3 мл) се прибавя и сместа се бърка при температура на околната среда 15 мин. След това се загрява до 130°С и при тази температура се държи 4 ч. Охладената смес се разрежда с вода, подкислява се с оцетна киселина, екстрахира се с етилацетат, екстрактите се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Продуктът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел, като се елуира с 80:20:2 об./об./об. толуол:етилацетат:оцетна киселина, при което се получава бяла твърда маса, която се промива с хексан и се суши, за да се добие съединението от заглавието (0,114 г, 36%) като бял твърд продукт с т.т. 183-184°С.
Пример 107. Метил 3-(6-хексанамидо2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил) бензоат.
Хексаноилхлорид (0,135 г) се прибавя на капки при бъркане към разтвор на метил 3- (6-амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил)бензоат (X) (0,3 г) и N-метилморфолин (0,101 г) в дихлорметан (30 мл). След 0,5 ч сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава масло, което се филтрува през къса колона със силикагел, като се използва 35:65 об./об. етилацетат:хексан, за да се получи съединението от заглавието като сироп;
частичен NMR (80 MHz, CDC13): 0,8 1,9 (комплекс m, 9Н, СН3(СН2)3), 2,2 (m, 2Н, CHjCONH), 3,3 (т, 2Н, NCH2.CH2.0), 3,9 (s, ЗН, ОМе), 4,2 (т, 2Н, N.CH2.CH20), 4,5 (s, 2Н, N.CHjAr).
Аминоестерът (X) се получава както следва:
(a) Смес от 6-нитро-2,3-дихидробенз-
1,4-оксазин (0,45 г), метил 3/бромметилбензоат+ (Y) (0,58 г), калиев карбонат (0,35 г) и натриев йодид (0,38 г) в сух 2-бутанон (25 мл) се бърка и нагрява на обратен хладник при кипене в продължение на 48 ч. Охладената реакционна смес се филтрува, утайката се промива с 2-бутанон и събраният филтрат се изпарява. Продуктът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел, като се елуира с 5:95 об./об. етилацетат:толуол, за да се получи метил 3-(6-нитро-2,3-дихидробенз-1,4оксазин-4-илметил) бензоат (0,7 г, 85%) като жълто масло;
частичен NMR (80 MHz, CDCI3): 3,5 (m, 2Н, N.CHj.CHjO), 3,9 (s, ЗН, OMe), 4,3 (m, 2Н, N.CH2.CH20), 4,6 (s, 2H, NCH2Ar).
(b) Смес от метил 3-(6-нитро-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил) бензоат (0,65 г) и паладий върху въглен (10% т/т, 0,025 г) в етилацетат (40 мл) се хидрира при начално налягане 2,9 bar. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст, утайката се промива с етилацетат и филтратът се изпарява, при което се получава метил 3- (6-амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил)бензоат (X) (0,3 г, 51%) гумообразен продукт;
частичен NMR (80 MHz, CDC13), 3,3 (m, 2Н, N.CH2.CH20), 3,9 (s, ЗН, OMe), 4,15 (m, 2H, N.CH2.CH20), 4,5 (s, 2H, NCH2Ar).
Пример 108. 3-(6-хексанамидо-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил) бензоена киселина.
Литиев хидроокис монохидрат (0,2 г) във вода (5 мл) се прибавя при бъркане към разтвор на метил 3-(6-хексанамидо-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил)бензоат (около 400 мг) в 1:1 об./об. метанол:тетрахидрофуран (10 мл). Когато чрез тънкослойна хроматография се покаже напълно изчезване на естера (разтворителна система 80:20:2 об./об./ об. талуол:етилацетат:оцетна киселина), сместа се разрежда с вода, филтрува се, за да се отстранят всякакви твърди частички, и внимателно се подкислява с 1 N хлороводородна киселина. Утайката се изолира чрез филтруване и се прекристализира от смес на метанол и вода, за да се получи съединението от заглавието (0,176 г, 46%-ен) общ добив от аминоестера (X) под формата на белезникава твърда маса с т.т. 167-171°С (полухидрат).
Пример 109. М-/4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -1 -Ν, N-диметил карбамоилметил) индол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбе нзолсулфонамид.
При ползване на подобен на описания в пример 57 метод и като суровини орто-толуолсулфонамид заедно с киселината от пример 101, съединението от заглавието се получава със 79%-ен добив като бяла твърда маса с т.т. 215-217,5°С (полухидрат).
Анализ за C3JH40N406S.0,5H20. Изчислено: С 64,30; Н 6,32; N 8,57;
Намерено: С 64,38; Н 6,28; N 8,55;
Забележка:+Метил 3-бромметилбензоат (Y) от пример 107 (а) се получава от метил 3метилбензоат чрез бромиране при използване на N-бромсукцинимид по начин, аналогичен на описания при приготвянето на 4-бромметил-3-метоксибензонитрил (W) в част (Ь) на пример 93.
Пример 110. 4-/1-ацетил-5-(2-циклопентилацетамидо) индол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Разтвор на 4-(1-ацетил-5-аминоиндол-
3- илметил)-3-метоксибензоена киселина (Z) (0,31 г), циклопентилоцетна киселина (0,117 г),
4- (диметиламино) пиридин (0,233 г) и 1-(3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,35 г) в дихлорметан (20 мл), в среда на азот, се бърка при температура на околната среда 2 ч. Сместа се подкислява с хлороводородна киселина (1 N, 30 мл) екстрахира се с етилацетат (3 х 50 мл) и събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъчното масло се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (100 мл), като се елуира с 50:45:5 об./ об.об. хексан:дихлорметан:етилацетат, за да се получи продукт, който се прекристализира от смес на тетрахидрофуран и етер и след това от смес на етанол и вода, за да се получи съединението от заглавието (0,055 г, 14%) като бяла твърда маса с т.т. 245-247°С.
Изходната аминокиселина (Z) се получава както следва от нитроестера (С):
(а) Разтвор на литиев хидроокис монохидрат (1,2 г) във вода (20 мл) се прибавя към суспензия на нитроестер (С) (2,0 г) в метанол (30 мл). Сместа се бърка при температура на околната среда 18 ч и след това се подкислява с хлороводородна киселина (1 N, 50 мл). Жълтата утайка се изолира чрез филтруване, промива се с вода и се суши, при което се получава 4-(5-нитроиндол-3-илметил)3-метоксибензоена киселина;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6):
3,92 (s, ЗН, ОМе), 4,12 (s, 2Н, АгСН2), 11,64 (br s, 1Н, NH).
(b) Разтвор на 4- (5-нитроиндол-З-илметил)-3-метоксибензоена киселина (0,6 г) в Ν,Νдиметилформамид (3 мл) се прибавя при бъркане към суспензия на свободен от масло натриев хидрид (0,088 г) в диметилформамид (8 мл) в среда на азот и при температура на околната среда. Червеният разтвор се бърка 20 мин и се прибавя оцетен анхидрид (0,187 г). След 1 час сместа се излива в хлороводородна киселина (1 Ν, 30 мл), екстрахира се с етилацетат (3 х 50 мл), събраните екстракти се промиват с вода (2 х 20 мл) и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Продуктът изкристализира от смес на тетрахидрофуран и етер, при което се получава 4- (1 -ацетил-5-нитроиндол-З-илметил) 3-метоксибензоена киселина (0,455 г, 67%) като жълт прах;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 2,68 (s, ЗН, NCOCH3), 3,95 (s, ЗН, ОМе), 4,13 (s, 2Н, ArCH3).
(c) Паладий върху въглен (10% т/т, 0,1 г) се прибавя към разтвор на 4-(1-ацетил-5-нитроиндол-3-илметил) -3-метоксибензоена киселина (0,35 г) в смес от 1:1 об./об. метанол:тетрахидрофуран (50 мл). През разтвора се пропуска поток от азотен газ за премахване на кислорода и сместа се хидрира при начално налягане 50 фунта/инч2. След 24 часа катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст, филтратът се изпарява, за да се получи 4-(1-ацетил-5-аминоиндол-3-илметил)-3-метоксибензоена киселина (Z) (0,31 г, 91%);
частичен NMR (250 MHz, CD,OD): 2,53 (s, ЗН, NCOCHp, 3,94 (s, ЗН, ОМе), 4,00 (s, 2Н, ArCH2).
Пример 111. Калциев Ь1-/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3илметил/-3-метоксибензоил/-3-метилбензолсулфонамид.
Калциев окис (0,0487 г) и дестилирана вода (10 мл) се прибавят последователно към разтвор на М-/4-/5-(циклопентилоксикарбо нил)амино-1-метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид (1,0 г) в тетрахидрофуран (8 мл). Мътният разтвор се нагрява при 50°С в продължение на 20-25 мин и охладената двуфазова бистра смес се изпарява (при около 50°С). Остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (20 мл) и разтворът се филтрува през диатомична пръст, утайката се промива с малко тетрахидрофуран. Филтратът се прибавя на капки при бъркане в етер (174 мл) и полученият разтвор се прибавя на капки при бъркане към етер (300 мл). Утайката се събира чрез филтруване, филтратът се изпарява, отново се разтваря в тетрахидрофуран (3,5 мл) и се прибавя на капки при бъркане към етер (150 мл). Утайката се събира заедно с първата утайка и се суши, при което се получава съединението от заглавието (0,865 г, 84%) като бяла твърда маса като частичен хидрат с т.т. приблизително 220°С.
Анализ за C.,Ht,N110,,S,Ca.0,75H,0: С 61,91; Н 5,49; N 6,99;
Намерено: С 61,83; Н 5,49; N 6,87;
Пример 112. Метил 4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3 -илметил/-3-метоксибензоат.
Разтвор на 5-(циклопентилокикарбонил) -амино- 1-метилиндол (АА) (1,3 г) и метил 4-бромметил-З-метоксибензоат (В) (1,3 г) в Ν,Ν-диметилформамид (25 мл) се бърка и нагрява при 100°С в атмосфера на азот, като при това реакционният съд се защитава от светлина, като се обвива с алуминиево фолио, в продължение на 24 часа. Охладената смес се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (300 мл), екстрахира се с етилацетат (3 х 100 мл), събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид (50 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Продуктът се изолира чрез мигновена хроматография върху силикагел (3,5 см диаметър на колоната), за да се получи съединението от заглавието (Р) (0,98 г, 45%), идентично с полученото в пример 8.
Изходният циклопентил уретан (АА) се приготвя от 5-нитроиндол чрез метилиране (като се използва натриев хидрид в Ν,Ν-диметилформамид) последвано от каталитична редукция на нитросъединението до съответното аминосъединение и ацилиране на аминосъединението при използване на циклопентил хлорформиат (по методи, подобни на опи саните в пример 1, част (Ь) и пример 3).
Пример 113. Метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензотриазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат.
При работа по начин, подобен на описания в пример 47, и като се използва аминоестерът (М) за изходен продукт, съединението от заглавието се получава с 58%-ен добив като бял прах с т.т. 206-208°С.
Пример 114. 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензотриазол-1 -илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При работа по начин, подобен на описания в пример 29, и като се използва естерът, описан в пример 113, като изходен продукт, съединението от заглавието се получава като бял прах с 98%-ен добив и т.т. 235-238°С като частична хидрохлоридна сол.
Пример 115. М-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензотриазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил / бензол сулфонамид.
При работа по начин, подобен на описания в пример 32, и като се използва киселината, описана в пример 114, се получава съединението от заглавието, което след прекристализиране от смес на метанол и вода, се получава с 95%-ен добив като бял прах с т.т. 211-213°С като частичен хидрат.
Пример 116. Метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -3-хидроксииндазол-1 -илметил / -3-метоксибензоат.
Смес от метил 4-/3-бензилокси-6-(2циклопентилацетамидо) индазол-1 -илметил/-3метоксибензоат (ВВ) (5,0 г) и паладий върху въглен (5% т/т, 1,25 г) в етилацетат се хидрира при налягане 1,1 bar в продължение на
7,5 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст, утайката се промива с етанол, филтратът се изпарява частично и остатъкът се оставя да изкристализира, при което се получава съединението от заглавието (2,56 г, 62%), като твърда маса с т.т. 242-245°С.
Естерът (ВВ) се получава както следва:
(а) Метил 4-(3-хидрокси-6-нитроиндазол-1-илметил)-3-метоксибензоат (Т) (35,7 г) се прибавя към смес от натрий (2,3 г) и метанол (200 мл). Сместа се бърка 18 часа и се изпарява. Остатъкът се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (100 мл), охлажда се до 0°С и се прибавя бензилбромид (15,5 мл). След 18 ч при стайна температура се прибавят етилаце тат и 1 N разтвор на натриева основа. Утайката се изолира чрез филтруване, промива се с етер и се хроматографира чрез HPLC върху силикагел, като се елуира с дихлорметан, за да се получи метил 4-(3-бензилокси-6-нитроиндазол-
1-илметил)-3-метоксибензоат (СС) (27 г, 60%) като твърда маса;
NMR (250 NMz, DMSO-d6): 3,84 (s, ЗН, ОМе), 3,86 (s, ЗН, ОМе), 5,38 (s, 2Н, NCH2), 5,65 (s, 2Н, ОСН2), 6,95 (d, 1Н), 7,36 (т, ЗН), 7,46 (т, 5Н), 7,86 (т, 2Н), 8,66 (s, 1Н).
(b) Цинк на прах (0,065 г) се прибавя към разтвор на метил 4-(3-бензилокси-6-нитроиндазол-1 -илметил) -3-метоксибензоат (СС) (0,043 г) и оцетна киселина (0,9 мл). Сместа се бърка 2 ч, разрежда се с етер и се филтрува. Филтратът се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, за да се получи метил 4- (6-амино-З-бензилоксииндазол-1 -илметил) 3-метоксибензоат (DD) (0,034 г, 85%) като кафяво масло и се използва без допълнително пречистване, като е описано по-долу.
(c) При използване на метод, подобен на описания в пример 47, и за изходен продукт се използва аминоестерът (DD), получава се метил 4-/3-бензилокси-6-(2-циклопентилацетамидо) индазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат (ВВ) с 32%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 139-140°С.
Пример 117. 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -3-хидроксииндазол-1 -илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Като се използва начинът на работа, описан в пример 9, и за изходен продукт се използва метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -3-хидроксииндазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат, получава се суров продукт, който се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (40 г), като се елуира с 3:7 об./ об. метанол:дихлорметан. Хроматографираният продукт се суспендира в смес от етилацетат и тетрахидрофуран и се промива с 1 N хлороводородна киселина, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След прекристализиране от смес на метанол, дихлорметан и петролеев етер се получава съединението от заглавието с 16%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 269-272°С като частичен хидрат.
Пример 118. Метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -3- (N -етилкарбамоилметокси) инда зол-1-илметил/-3-метоксибензоат.
При използване на подобна на описаната в пример 42 методика и като се излиза от метил 4-/6- (2-циклопентилацетамидо) -3-хидроксииндазол-1-илметил/-3-метоксибензоат (т.е. взаимодействие на това съединение с 2-хлор-1Четилацетамид в Ν,Ν-диметилформамид в присъствието на натриев хидрид) и мигновена хроматография на суровия продукт върху силикагел (75 г) и елуиране с 1:1 об./об.етилацетат:дихлорметан, съединението от заглавието се получава с 34%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 178-181°С.
Пример 119. 4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -3- (Ν -етил карбамоил метокси) индазол-1 илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При използване на метода, описан в пример 9, и естера от пример 118, съединението от заглавието се получава с 80%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 219-221 °C.
Пример 120. Метил 4-/5-(хексанамидо)1 - (метоксикарбонилметил) индол-З-илметил-Зметоксибензоат.
При използване на метода, описан в пример 4, (вж. също пример 98), съединението от заглавието се изолира с 86%-ен добив под формата на масло;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,86 (t, ЗН, СН2.СН3), 1,26 - 1,30 (m, 4Н), 1,50 1,60 (m, 2Н), 2,25 (t, 2Н, CH2CON), 3,66 (s, ЗН, OMe), 3,83 (s, ЗН, OMe), 3,92 (s, ЗН, OMe),
3,98 (s, 2H, ArCH2Ar), 5,04 (s, 2H, NCH2), 9,66 (s, 1H, NH).
За изходен продукт се използва 4-/5амино-1 - (метоксикарбонилметил) -индол-3-илметил/-3-метоксибензоат (последният се получава по аналогия с (D) от пример 4, т.е. при взаимодействие на нитроиндолово производно (С) с метил бромацетат, в тетрахидрофуран, в присъствие на натриев хидрид, последвано от каталитично хидриране на продукта).
Пример 121. 4-/1-карбоксиметил-5-(хексанамидо)индол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При използване на начина на работа от пример 9 и естера, описан в пример 120, съединението от заглавието се получава с 59%ен добив, като бяло твърдо вещество с т.т. 235240°С.
Пример 122. Н-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо) -3- (N-етилкарбамоилметокси) индазол-1-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метил бензолсуЛфойамид.
Като се използва методът, описан в пример 57, и орто-толуолсулфонамид и киселината, описана в пример 119, като изходни продукти, съединението от заглавието се получава като частичен хидрат с 32%-ен добив като твърдо вещество с т.т. 222-223,5°С.
Анализ, изчислено за C34H39N307S.0,75 Н20: С 60,47; Н 6,04; N 10,37;
Намерено: С 60,41; Н 5,83; N 10,31;
Пример 123. Метил 4-/5-(2-циклопентилацетамидо)индол-3-илметил/-3-метоксибензоат.
Като се излезе от аминоестера (А) и се използва подобна на описаната в пример 4 методика, и се използва циклопентилацетил хлорид (вж. също пример 98) съединението от заглавието се получава с количествен добив като шуплест продукт;
частичен NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1,2 - 1,8 (3m, 8Н, циклопентилов пръстен), 2,24 (т, ЗН, CHjCONH, -СНСН,), 3,83 (s, ЗН, ОМе),
3,93 (s, ЗН, ОМе), 3,99 (br s, 2Н, СН2Аг), 9,57 (br s, 1Н, NHCO), 10,79 (br d, 1Н, -NH-).
Пример 124. 4-/5-(2-циклопентилацетамидо) индол-3-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
Използване на начина на работа, описан в пример 9, и за изходен продукт естера, описан в пример 123, съединението от заглавието се получава с 83%-ен добив като бяла твърда маса с т.т. 218-219°С.
Пример 125. N-/4-/5-(2-циклопентилацетамидо) индол-3-илметил/-3-метоксибензил/-2-метилбензолсулфонамид.
При работа по начин, описан в пример 57, и използване за изходен продукт ортотолуолсулфонамид и киселината, описана в пример 124, съединението от заглавието се получава с 56 %ен добив като бял прах с т.т. 248-250°С.
Пример 126. Метил 4-/6-(2-циклопентилацетамидо)-3-оксо-2-пропил-2Н,ЗН-индазол-1 -илметил/-3-метоксибензоат.
Паладий върху въглен (5% т/т, 0,095 г) се прибавя към разтвор на метил 4-/2-алил-6(2-циклопентилацетамидо)-3-оксо-2Н,ЗН-индазол-1-илметил/-3-метоксибензоат (0,462 г) в етилацетат (20 мл). Сместа се хидрира при
1,1 bar в продължение на 5 ч. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през диатомична пръст, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел (40 г), като се елуира с 1:3:7 об./ об./об. оцетна киселина:етилацетат:дихлорметан. Хроматографираният продукт се разтваря в ацетон и толуол и разтворът се изпарява, за да се получи съединението от заглавието с 84% добив като твърдо стъкло с т.т. 74,5-77°С.
Изходният естер метил 4-/2-алил-6-(2циклопе нтилацетамидо) - 3 -оксо- 2Н ,ЗН -инда зол-1-илметил/-3-метоксибензоат се получава както следва. Използва се методът, описан в пример 42, като се излиза от метил 4-/6-(2циклопентилацетамидо) -3-хидроксииндазол-1 илметил/-3-метоксибензоат (т.е. взаимодействие на това съединение с алилбромид в Ν,Νдиметилформамид в присъствие на натриев хидрид), смес от метил 4-/2-алил-6-(2-циклопентилацетамидо) -Зтоксо-2Н,ЗН-индазол-1 илметил/-3-метоксибензоат и метил 4-/3-алилокси-6- (2-циклопентилацетамидо) индазол-1 илметил/-3-метоксибензоат. Сместа от съединения се нагрява при 200°С в продължение на 18 часа и продуктът се изолира чрез мигновена хроматография върху силикагел (60 г), като се елуира с 1:30:70 об./об./об. оцетна киселина:етилацетат:дихлорметан, за да се получи метил 4-/2-алил-6-(2-циклопентилацетамидо)-3-оксо-2Н,ЗН-индазол-1-илметил/-3-метоксибензоат с 81 %-ен добив под формата на масло със задоволителни ЯМР-спектрални данни.
Пример 127. 4-/6-(2-циклопентилацетамидо)-3-оксо-2-пропил-2Н,ЗН-индазол-1-илметил/-3-метоксибензоена киселина.
При използване на метод, подобен на описания в пример 9, и при изходно съединение метил 4-/6- (2-циклопентилацетамидо) -3оксо-2-пропил-2Н,ЗН-индазол-1-илметил/-3метоксибензоат, съединението от заглавието се получава с 83%-ен добив като твърда маса с т.т. 122,5-125°С.
Пример 128. По-долу са дадени представителни фармацевтични дозиращи форми, които могат да се използват за терапевтично и профилактично прилагане на киселинните съединения с формула 1 (т.е. М означава киселинна група, както е дефинирано по-горе) или нейна фармацевтично приемлива сол (подолу означено като “съединение X”):
(I) Таблетки I мг/таблетка “съединение X” 100
лактоза 182,75
натриева кроскармелоза 12,0
нишесте 2,25
магнезиев стеарат 3,0
(II) Таблетки 2 мг/таблетка
“съединение X” 20
микрокристална целулоза 420
поливинилпиролидон 14,0
нишесте 43,0
магнезиев стеарат 3,0
(III) Капсули мг/капсула
“съединение X” 10 мг
лактоза 488,5
магнезиев стеарат 1,5
(IV) Инжекционни (10 мг/мл)
разтвори
“съединение X” (сво-
бодна киселинна
форма) 1,0% т/об.
натриев фосфат 3,6% т/об.
0,1 М разтвор на
натриева основа
вода за инжекции
до 100% 15,0% т/об.
(V) Инжекционни
разтвори 2 (буфе-
риран до pH 6) (1 мг/мл)
“съединение X” (сво-
бодна киселинна форма) 0,1% т/об.
натриев фосфат 2,26% т/об.
лимонена киселина 0,38% т/об.
полиетиленгликол 400 3,5% т/об.
вода за инжекции
(VI) Аерозол мг/мл
“съединение X” 0,2
сорбитан триолеат 0,27
трихлорфлуорметан 70,0
дихлордифлуорметан 280,0
дихлортетрафлуоретан 1094,0
Трябва да се подразбира, че горните фармацевтични състави могат да варират съоб разно добре известните фармацевтични техники за акомодиране на различните количества и типове от активно вещество “съединение X”. Аерозолът може да се използва в стандартните дозиращи аерозолни опаковки.

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I
    i.QJl’.M 1 в която групата X - Y - Z е подбрана между:
    (a) > CRc - CRaRb-NRd - (b) > С = Ν - Za (c) > C = CRa - Zb - (d) > N - CRa - N - (e) > N - CRbR - CRcRf - Zb - (0 > N - N - N - (g) > N - NRg - CO - (h) > N - N - C.ORd в която
    Ra означава водород или С^алкил;
    Rb и Rc всеки от тях означава водород или заедно със съществуващия въглерод към въглерод връзка образуват ненаситена връзка;
    Rd означава водород или С110алкил, евентуално съдържащ една или две двойни или тройни връзки и в който въглероден атом може евентуално да е заменен с кислород или сяра, С( |0алкиловата група може евентуално да има заместител като ^-«алкокси-, циано-, карбокси-, 1 Н-тетразол-5-ил, карбамоил, N(С14)карбамоил, Ν,Ν-ди/С, «алкил/карбамоил или С, «алкоксикарбонил или Rd означава С3 ,-циклоалкил, С, .циклоалкил-С, .алкил, С, ,алканоил или фенил-Сь«алкил, като фениловата част може евентуално да има заместител циано, халоген, С1.«алкил, Сь«алкокси или трифлуорметил;
    Re и Rf са независимо един от друг водород или С, «алкил;
    Rg означава С^алкил;
    Za означава окси-, тио- или заместена иминогрупа с формула -N (Rd), в която Rd има значенията, посочени по-горе;
    Zb означава окси- или тиогрупа;
    групата R'L - означава амиден радикал с формулата:
    R'.W.CO.NH- или R’.W.CS.NH-, в които R1 означава (а) С210алкил, евентуално съдържащ един или повече флуорни заместители;
    (b) фенил-С14алкил, в който С16алкиловата част може евентуално да има флуорен или С «алкоксизаместител и фениловата част може да има евентуално заместител като халоген, Cj «алкил, С| 4алкокси или трифлуорметил; и (c) С3 «циклоалкил или С3 «циклоалкил-С!6алкил, при които цикличната част може евентуално да съдържа една ненаситена връзка и може евентуално да има 1 или 2 С( «алкилови заместители;
    W означава окси-, тио-, имино- или пряка връзка към R1;
    R2 означава водород, халоген, С( «алкил или С1 «алкокси;
    Q означава фенилен, евентуално имащ един или повече заместители като халоген, хидрокси, С1.«алкил, С, «алкокси или трифлуорметил;
    А1 е С| 2алкилен или винилен;
    А2 означава метилен, винилен или пряка връзка с М и
    М е киселинна група като карбокси, 1Нтетразол-5-ил и ацилсулфонамиден остатък с формула -CO.NH.SO|iR3, в която m е числото 1 или 2 и R3 означава Смалкил, С3 «цикло-алкил, С612арил, хетероарил, съдържащ от 5 до 12 атома, от които поне един е въглероден и поне един от които е кислород, сяра или азот и С6 ^арил-С, _«алкил, във всяка от които ароматната или хетероароматна част може да има 1 или 2 заместителя като халоген, «алкил, Сь «алкокси, трифлуорметил, нитро- или аминогрупа;
    или техни фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което
    R1 означава етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил, терц.-бутил, пентил, 1-етилпропил, хексил, хептил, 1-етилпентил, нонил хептафлуорпропил, бензил, 4хлорбензил, 4-трифлуорметилбензил, 4-метилбензил, 1-фенилетил, 2-фенилетил, 1-метил-
    1-фенилетил, 1-фенилпропил, 1-фенилпентил, алфа-флуорбензил, алфа-метоксибензил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопентилметил, циклохексилметил, 2-циклопентилетил, 1-циклопентилбутил, 1-циклохек силпропил, 1 -циклохексилбутил, 5-метил-2-(1метилетил)циклохексил и 1-циклохексен-4-ил;
    R2 означава водород, флуор, хлор, бром, метил или метокси;
    R3 означава групата метил, изопропил, бутил, циклопентил, фенил, 4-хлорфенил, 4метилфенил, 2-метилфенил, нафтил, тиен-2ил и 6-хлорпирид-З-ил;
    Ra означава водород или метил;
    всеки от Rb и Rc означава водород или Rb и Rc взети заедно образуват със съществуващата въглерод към въглерод връзка ненаситена връзка;
    Rd означава водород, метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил алил, пропаргил, 3-метилбутил, З-метилбут-2-енил, 2-карбамоилетил, карбоксиметил, карбоксиетил, Nетилкарбамоилетил, Ν,Ν-диметилкарбамоилметил, 2-карбоксивинил, 2-(метоксикарбонил) винил, 2-метоксиетил, 3-метоксипропил, циклопеитил, циклопропилметил, ацетил, бензил, 3-цианобензил или 4-хлорбензил;
    Re и Rf са независимо един от друг водород, метил или етил;
    Rg означава метил, етил или пропил;
    А* означава метален или етилен;
    А2 означава пряка връзка или метален;
    Q означава m-фенилен или р-фенилен, като всеки от тях може евентуално да има заместител като флуор, хлор, хидрокси, метил, метокси или трифлуорметил и
    W означава окси-, имино-, тио- или пряка връзка.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в което
    R' означава бутил, пентил, 1-етил-пентил, 1-фенил пропил, α-флуорбензил, а-метоксибензил, циклопентил или циклопентилметил;
    R2 означава водород;
    R3 означава фенил или 2-метилфенил;
    Ra означава водород;
    всеки от Rb и Rc може да означава водород или Rb и Rc взети заедно да образуват заедно със съществуващата въглерод към въглерод връзка една ненаситена връзка;
    Rd означава водород, метил, етил, пропил, хексил, алил, пропаргил, 3-метилбутил, З-метилбутил-2-енил, карбоксиметил, карбоксиетил, N-етилкарбамоилметил, Ν,Ν-диметилкарбамоилметил, 2-метоксиетил, циклопентил, циклопропилметил, ацетил, бензил или
    3-цианобензил;
    всеки от Re и Rf означава водород; Rg пропил; А* - метален; А2 - пряка връзка; Q - шфенилен или р-фенилен, като всеки от тях може евентуално да е заместен с хидрокси- или метоксирадикал; и W означава окси-, иминоили пряка връзка.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, представляващо (I) индоли или индолини с формула 1а:
    (И) бензизоксазоли, бензизотиазоли или индазоли с формула lb (III) бензо/Ь/фурани и бензо/Ь/тиофени с формула 1с (IV) бензимидазоли с формула Id (V) 1,4-бензоксазини и 1,4-бензотиазини с формула 1е (VI) бензотриазоли с формула If (VII) индазоли с формула Ig (Ь) индазолово производно с формула ПЬ
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, подбрано от групата, състояща се от (I) индоли и индолини с формула 1а;
    (II) индазоли с формула lb; 20 (III) бензо/Ь/тиофен с формула 1с;
    (IV) бензимидазоли с формула Id;
    (V) 1,4-бензоксазини с формула 1е;
    (VI) бензотриазоли с формула If;
    (VII) индазолони с формула Ig и 25 (VIII) индазоли с формула Ih.
  6. 6. Съединения съгласно претенция 4, подбрани от групата, състояща се от (a) съединения с формула 1а, където Rb и Rc, заедно със съществуващата въглерод-въг- 30 лерод връзка, образуват ненаситена връзка и (b) съединения с формула 1е, в която Zb означава окси или тио група и Rb и Rc всеки от тях означава водород.
  7. 7. Съединение съгласно всяка от претен- 35 циите 4, 5 или 6, при което
    А1 означава метален;
    А2 е пряка връзка към М;
    Q означава р-фенилен, евентуално заместен с метоксигрупа; 40
    М е подбран между карбокси, 1Н-тетразол-5-ил и радикал с формула -CO.NH.SO2R4, където R4 означава фенил, евентуално субституиран както е определено за R3.
  8. 8. Съединение съгласно всяка от претен- 45 циите от 1 до 3, където R‘.L- е свързан с бензолната част на формула I по начин, че да е в метаположение по отношение на групата X, но не е в ортоположение към групата Z.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, под- 50 брано от групата, състояща се от (а) индолово производно с формула Па r’.w.co.n
    ПЬ (с) бензо/Ь/тиофеново производно с формула Пс tf.w.caN (d) имидазолово производно с формула lid (е) 2,3-дихидробенз-1,4-оксазиново производно с формула Пе
    Пе
    СН,Л.А’.М (f) бензотриазолово производно мула Ilf
    Ьм,Д.А’.м и
    (g) индазолово производно с формула форIlf
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, избрано между (a) съединения c формула Ila и lib, в които М означава карбокси и Rd означава метил, пропил, 2-метоксиетил, N-етилкарбамоилетил или циклопентил;
    (b) съединения с формула Па и ПЬ, в които М означава радикал с формула CO.NH.SOjR4, където R4 означава фенил и Rd означава водород, метил, 2-метоксиетил или Nетилкарбамоилметил;
    (c) съединения с формула Па и ПЬ, в които М означава радикал с формула CO.NH.SOjR4, в която R4 означава 2-метилфенил и Rd означава метил или Ν,Ν-диметил карбамоил метил;
    (d) съединения с формула Ilg, в която R'.W- означава циклопентилокси, М означава карбокси или -CO.NH,SO2R4, където R4 означава фенил и Rd означава метил и (e) съединения с формула Ilg, в която R’ означава циклопентил, W - пряка връзка, М - карбокси или -CO.NH.SO2R4, където R4 означава 2-метилфенил и Rd означава Nетилкарбамоилметил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, което представлява (a) ^/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
    (b) Н-/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1 - (N-етилкарбонилметил) индол-3илметил/-3-метоксибензоил/бензолсулфонамид;
    (c) N-/4-/5- (циклопентилоксикарбонил) амино-1 -метилиндазол-3-илметил /-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
    (d) ^/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино- 1-метилиндол-З-илметил/-3-метоксибензоил/ -2-метил-бензолсулфонамид;
    (e) ^/4-/5-(2-циклопентилацетамидо)-
    1-(Н,Н-диметилкарбамоилметил)индол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2-метил бензолсулфонамид;
    (f) ^/4-/5-(циклопентилоксикарбонил)амино-2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил /-3-метоксибензоил/ бензолсулфонамид;
    (g) N-/4-/6- (2-циклопентилацетамидо) -
    2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил / -3-метоксибензоил/ бензолсулфонамид;
    (h) ^/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) аминобензо/Ь/тиен-З-илметил /-3-метоксибензоил/ -бензолсулфонамид;
    (i) ^/4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензимидазол-1 -илметил /-3-метоксибензоил/ -бензолсулфонамид;
    (j) ^/4-/6-(2-циклопентилацетамидо)-
    2,3-дихидробенз-1,4-оксазин-4-илметил /-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид;
    (k) N-/4-/5-(циклопентилкарбонил) амино-3-метоксииндазол-1 -илметил/-3метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
    (l) N-/4-/5- (N’-циклопентилуреидо) -1 метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-2метил бензолсулфонамид;
    (m) N-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо) бензотриазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
    (п) ^/4-/5-(циклопентилоксикарбонил)амидоиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид;
    (о) ^/4-/5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1-(2-метоксиетил) индол-3-илметил/-3-метоксибензоил-/бензолсулфонамид;
    (р) N-/4-/5-(2-циклопентилацетамидо) -
    1-метилиндол-3-илметил/-3-метоксибензоил/ -бензолсулфонамид;
    (q) N-/4-/6-(2-циклопентилацетамидо)3- (N-етилкарбамоилметокси) индазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил/-2-метилбензолсулфонамид и (г) ^/4-/6-(циклопентилоксикарбонил) аминобензимидазол-1 -илметил/-3-метоксибензоил/-бензолсулфонамид, като всяко от тези съединения може да бъде под формата на свободна киселина или като съответната фармацевтично приемлива сол.
  12. 12. Съединение с формула III в която Rh е (а) С, 6алкил, евентуално заместен с С, ^алкокси или С| 4алкилтио група; (Ь) фенилов радикал и (с) бензилова група; и другите групи и заместители имат значенията, посочени в претенция 1.
  13. 13. Съединение с формула VII в която групите и заместителите имат значенията, посочени в претенция 1.
  14. 14. Метод за получаване на съединенията съгласно претенции от 1 до 11, включително където групите и заместителите имат съ- 5 щите значения както в претенции от 1 до 11, освен ако е специално означено друго, който метод включва метод, подбран от:
    (А) За съединенията, в които М означава карбоксилна киселинна група, чрез разла- 10 гане на подходящ естер с формула III (В) Ацилиране на амин с формула IV
    Η,Ν
    IV в която Т е подбран между значенията, 25 посочени за М.
    (С) За съединения с формула I, при която X - Υ - Ζ - има значението > CRc-CRaRbNRd- или > ΟΝ-Za-, в която Za означава заместена иминогрупа с формула -N(Rd)-, чрез 30 взаимодействие на иминосъединение с формула V
    R’ R>.L-₽ | ΓΊ 35 11л.а’.т V
    в която > D - Е - G означава група с формула > CRc-CRbRa-NH- или > C=N-NH-, 40 в която Т има значенията, посочени за М, с алкилиращо средство с формула Rd.U., където U означава хлор, бром, йод, метансулфонилокси или р-толуолсулфонилокси група;
    (D) За съединение с формула I, в която 45 X - Y - Z - означава > CRc-CRaRb-NRd-, но в която Rb и Rc заедно със съществуващата въглерод-въглерод връзка образуват ненаситена връзка, при взаимодействие на индол с формула VI 50 с алкилиращо средство с формула U.A‘.Q.A2.M в присъствието на подходяща киселина на Люис, където U има значенията описани в (С) и киселината на Люис е сребърен окис, сребърен карбонат, сребърен флуорборат, сребърен трифлуорацетат, сребърен трифлуорметансулфонат, цинков хлорид, фе рихлорид или станихлорид;
    (Е) За съединение с формула I, при което М означава 1Н-тетразол-5-илов радикал, при взаимодействие на цианово производно с формула VII
    VII с алкалнометален азид;
    (F) За съединение с формула I, при което R'.L означава формулата R'.WaCO.NHили R'.Wa.CS.NH-, където Wa означава окси-, имино- или тиогрупа, чрез взаимодействие на изоцианат или изотиоцианат с формула
    VIII в която Т има значенията, дадени за М и ХЬ означава кислород или сяра, с амин с формула R'.NHj, с алкохол с формула R'.OH или с тиол с формула R’.SH;
    (G) За съединение с формула I, в която М представлява група с формула CO.NH.SOBR3, при взаимодействие на съединение с формула I, в която М означава карбоксигрупа със сулфонамидно производно с формула R3.SOB.NH2, в присъствието на дехидратиращо средство.
    (H) За съединение с формула I, в която > X - Y - Z - означава CRc-CRaRb-NRd-, но в което Rb и Rc, заедно със съществуващата въглерод-въглерод връзка, образуват ненаситена връзка, при взаимодействие на индол с формула VI с алкилиращо средство с формула U.A'.Q.A’.M, в които U има значенията посочени в (С);
    (I) За съединение с формула I, в която > X - Y - Z - означава > ΟΝ-Za, където Za означава заместена иминогрупа с формула N(Rd) чрез дехидратиране на аминооксим с формула IX в която Т има значенията, посочени за М;
    (J) За съединение с формула I, в която > X - Y - Z - означава > OCRa-Zb-, и Zb е оксигрупа, чрез дехидратиране на хидроксисъединение с формула XI в която Т има значенията посочени за М;
    (К) За съединение с формула I, в която > X - Y - Z - означава > С-N-Za-, и Za е оксигрупа, чрез дехидратиране на хидроксиоксим с формула XIII в която Т има значенията, посочени за М;
    (L) За съединение с формула I, в която > X - Y - Z - означава > OCRa-Zb-, и Zb е окси- или тиогрупа, чрез взаимодействие на бензофуран или бензотиофен с формула XV с алкилиращо средство с формула U.A‘.Q.A2.M, където U има значенията описани по-горе в (С);
    (M) За съединение с формула I, в която > X - Y - Z - означава > CRc-CRaRb-NRd-, но Rb и Rc означават водород, чрез каталитично хидриране на индол с формула I, в която > X 5 Y - Z - означава > CRc-CRaRb-NRd-, но където Rb и Rc, заедно със съществуващата въглерод-въглерод връзка, образуват ненаситена връзка;
    (N) За съединение с формула I, в която 10 > X - Y - Z - означава > C“N-Za- и Za има значението -N-(Rd)- и А1 означава метилен, чрез модифициран способ на метода от (А) или (Е), състоящ се в напречно купелуване на индазол е формула XVI в която Hal означава хлор, бром или йод, със съединение с формула Hal.CHrQ.A2.T, в която Т означава COORh или CN и Hal означава хлор, бром или йод, за да се получи съ25 ответното съединение III или VII, в което > X - Y - Z - означава > С-N-Za, и Za означава N(Rd) и А1 е метилен; последвано от превръщане на COORh групата или респективно на CN групата в някое от значенията, посочени 30 по-горе за М, чрез прилагане на метода (А) или респективно (Е) и (0) За съединение с формула I, при което > X- означава групата > N-, чрез алкилиране на аминосъединение с формула XVII
    35 rIl—Н 1 у kN/ χνιι н 40 с алкилиращо средство с формула
    U.A’.Q.A’.M, където U има значенията, посочени по-горе при (С), в присъствието на подходяща база; след което, ако се цели получаването на фармацевтично приемлива сол, вза45 имодействие на съединението с формула (I) с подходяща база, отдаваща физиологично приемлив катион, или взаимодействие с достатъчно алкално съединение с формула (I) с подходяща киселина, отдаваща физиологично прием50 лив анион.
  15. 15. Фармацевтичен състав, съдържащ съ единение с формула I или негова сол съгласно претенция 1, заедно с нетоксичен фармацевтично приемлив разредител или носител.
  16. 16. Сол на съединение с формула I, съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, която е 5 подбрана от алкалнометални, алкалоземни метали, алуминиеви и амониеви соли и от соли с органични бази, отдаващи физиологично приемливи катиони.
BG98072A 1985-04-17 1993-08-26 Хетероциклични амидни производни BG60471B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858509882A GB8509882D0 (en) 1985-04-17 1985-04-17 Heterocyclic amide derivatives
GB858525658A GB8525658D0 (en) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocyclic amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60471B2 true BG60471B2 (bg) 1995-04-28

Family

ID=26289139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98072A BG60471B2 (bg) 1985-04-17 1993-08-26 Хетероциклични амидни производни

Country Status (26)

Country Link
US (6) US4859692A (bg)
EP (1) EP0199543B1 (bg)
JP (2) JPH0667904B2 (bg)
KR (1) KR900004384B1 (bg)
CN (1) CN1017425B (bg)
AR (1) AR242569A1 (bg)
AU (1) AU596582B2 (bg)
BG (1) BG60471B2 (bg)
CA (1) CA1340567C (bg)
CS (1) CS399791A3 (bg)
CY (1) CY1705A (bg)
DE (1) DE3682698D1 (bg)
DK (1) DK167354B1 (bg)
ES (6) ES8802220A1 (bg)
FI (1) FI83865C (bg)
GB (1) GB8607294D0 (bg)
HK (1) HK120994A (bg)
HU (1) HU196968B (bg)
IE (1) IE59140B1 (bg)
IL (1) IL78569A (bg)
NO (1) NO171452C (bg)
NZ (1) NZ215850A (bg)
PH (1) PH26763A (bg)
PT (1) PT82389B (bg)
SA (1) SA93140396A (bg)
ZW (1) ZW8786A1 (bg)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179112A (en) * 1985-04-17 1993-01-12 Ici Americas Inc. Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
NZ217961A (en) * 1985-10-17 1990-06-26 Ici America Inc Indole and indazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4965066A (en) * 1989-06-06 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
DE59103389D1 (de) * 1990-05-04 1994-12-08 Ciba Geigy Ag Substituierte Indole.
GB9026427D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Chemical process
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
DE69212058T2 (de) * 1991-03-11 1997-01-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Indol-Derivate
DE4123341A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
ATE122656T1 (de) * 1991-10-25 1995-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung substituierter indole.
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
GB9207236D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Grosvenor Power Services Ltd Treatment of liquids
US5280039A (en) * 1992-11-04 1994-01-18 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates and methods of treating inflammatory diseases using the same
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
GB9415997D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0702004A2 (de) * 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
ES2108641B1 (es) * 1995-07-31 1998-08-16 Menarini Lab Sulfonimidas quinolonicas con accion antagonista de los leucotrienos.
AU732671B2 (en) * 1996-02-08 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Method of treatment and pharmaceutical composition
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
IL137229A0 (en) 1998-01-14 2001-07-24 Uab Research Foundation Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
SK7522001A3 (en) 1998-03-31 2002-02-05 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted indolealkanoic acids
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6194432B1 (en) * 1998-10-13 2001-02-27 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
AU6315300A (en) * 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
DE60331257D1 (de) * 2003-01-13 2010-03-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Verfahren zur herstellung von 1,2-dichlorethan freien kristallen von zonisamid und hochreinezonisamidkristalle
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
RU2387646C2 (ru) * 2003-08-29 2010-04-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
AU2005235422B2 (en) * 2004-04-22 2011-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders II
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006024471A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
CA2585122A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
CN101128424A (zh) * 2005-02-25 2008-02-20 小野药品工业株式会社 吲哚化合物及其用途
CA2598288A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
US20060199805A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
EP1858516A1 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
CA2608363A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
CA2608713A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1912650B8 (en) 2005-08-03 2017-10-18 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007096694A1 (es) * 2006-02-22 2007-08-30 Ramiro Vergara Asociacion de principios activos neuroactivadores
JP2009536176A (ja) * 2006-05-09 2009-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用
CA2654798C (en) 2006-06-30 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
CN101104601B (zh) * 2006-07-14 2011-01-26 海南盛科生命科学研究院 一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
EP2492268A1 (en) 2006-07-22 2012-08-29 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
WO2008019996A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
BRPI0716436B8 (pt) * 2006-08-25 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
EP2086948A2 (en) * 2006-09-22 2009-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008111009A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP5671236B2 (ja) * 2007-03-14 2015-02-18 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン誘導体
AU2008282295A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharamaceuticals, Inc. Substituted indoles
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
CN101951886A (zh) * 2007-12-21 2011-01-19 先灵-普劳健康护理产品公司 增强羟甲唑啉的光稳定性
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
CN101932571B (zh) 2008-01-18 2014-04-23 奥克萨根有限公司 具有crth2拮抗活性的化合物
US20100022613A1 (en) * 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
US8168673B2 (en) * 2008-01-22 2012-05-01 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US20110112134A1 (en) * 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
US8501959B2 (en) * 2008-06-24 2013-08-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010085820A2 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
MX2011013679A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Schering Corp Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos.
EP2651930B1 (en) * 2010-12-16 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Biarylamide inhibitors of leukotriene production
RU2014149136A (ru) 2012-05-08 2016-07-10 Мерк Шарп И Доум Корп. ТЕТРАГИДРОНАФТИРИДИНОВЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ RORγ АКТИВНОСТИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103396353B (zh) * 2013-08-23 2015-05-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) * 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
JP2017503814A (ja) 2014-01-22 2017-02-02 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療
JP2017507950A (ja) 2014-02-27 2017-03-23 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマのアゴニストを使用する養子細胞療法及び関連治療方法
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
EP3140291A4 (en) 2014-05-05 2018-01-10 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
WO2016130818A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2016179343A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation DIHYDRO-2H-BENZO[b][1,4]OXAZINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORy AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2016201225A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Lycera Corporation Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
AU2016344111A1 (en) 2015-10-27 2018-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
AU2016344118A1 (en) 2015-10-27 2018-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3368539B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as ror gamma t inhibitors and uses thereof
EP3168570A1 (fr) 2015-11-10 2017-05-17 Primetals Technologies France SAS Méthode de mesure de planéité d'un produit métallique et dispositif associé
KR101713303B1 (ko) * 2015-12-24 2017-03-07 강원대학교산학협력단 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법
JP7272655B2 (ja) 2017-01-30 2023-05-12 ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用
WO2019130334A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof
CN109438414B (zh) * 2018-10-24 2021-03-16 常州大学 一种制备苯并1,3-氧硫杂环己烷-4-酮的方法
CN110183371B (zh) * 2019-04-11 2022-06-14 南京医科大学 一种扎鲁司特中间体的制备工艺
US20220401411A1 (en) 2019-10-08 2022-12-22 Rigshospitalet Zafirlukast derivatives for use as contraceptive agents
CN117999074A (zh) 2021-05-19 2024-05-07 奎尔塞斯制药股份公司 用于治疗肌萎缩侧索硬化症的含有槲皮素的组合物
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2381935A (en) * 1940-11-16 1945-08-14 Eastman Kodak Co Process for producing morpholine compounds
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
GB1050302A (bg) * 1964-02-19
FR4035M (bg) * 1964-11-04 1966-03-28
DE1769018A1 (de) * 1968-03-21 1971-06-09 Bayer Ag Azofarbstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR7631M (bg) * 1968-08-13 1970-01-26
US3470298A (en) * 1969-01-29 1969-09-30 Acraf Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
BE738727A (en) * 1969-09-11 1970-02-16 Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs
DE2854987A1 (de) * 1978-12-20 1980-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AR242569A1 (es) 1993-04-30
DK173486A (da) 1986-10-18
JPS6293274A (ja) 1987-04-28
US5338734A (en) 1994-08-16
ES557645A0 (es) 1988-02-16
CA1340567C (en) 1999-06-01
CN1017425B (zh) 1992-07-15
US4859692A (en) 1989-08-22
DK173486D0 (da) 1986-04-16
JPH0742270B2 (ja) 1995-05-10
ES557642A0 (es) 1988-07-16
US5440035A (en) 1995-08-08
FI83865C (fi) 1991-09-10
ES8802023A1 (es) 1988-03-16
NO861481L (no) 1986-10-20
ES557643A0 (es) 1988-07-16
NO171452B (no) 1992-12-07
JPH06279404A (ja) 1994-10-04
US5030643A (en) 1991-07-09
HUT40623A (en) 1987-01-28
EP0199543B1 (en) 1991-12-04
JPH0667904B2 (ja) 1994-08-31
IE861000L (en) 1986-10-17
CS399791A3 (en) 1992-09-16
IL78569A0 (en) 1986-08-31
HK120994A (en) 1994-11-11
PT82389A (en) 1986-05-01
DE3682698D1 (de) 1992-01-16
ES8802494A1 (es) 1988-07-16
ES8802493A1 (es) 1988-07-16
NZ215850A (en) 1990-03-27
SA93140396A (ar) 2005-12-03
DK167354B1 (da) 1993-10-18
AU596582B2 (en) 1990-05-10
KR900004384B1 (ko) 1990-06-23
KR860008136A (ko) 1986-11-12
EP0199543A2 (en) 1986-10-29
GB8607294D0 (en) 1986-04-30
EP0199543A3 (en) 1988-10-26
AU5616486A (en) 1986-10-23
FI861601A0 (fi) 1986-04-16
ZW8786A1 (en) 1987-11-04
US5391758A (en) 1995-02-21
ES8801787A1 (es) 1988-02-16
IE59140B1 (en) 1994-01-12
NO171452C (no) 1993-03-17
PT82389B (pt) 1988-08-17
ES8802220B9 (es) 2012-01-03
ES557644A0 (es) 1988-03-16
PH26763A (en) 1992-09-28
CY1705A (en) 1994-01-14
FI861601A (fi) 1986-10-18
US5583152A (en) 1996-12-10
ES8802220A1 (es) 1988-04-16
CN86103278A (zh) 1986-12-17
ES554027A0 (es) 1988-04-16
FI83865B (fi) 1991-05-31
IL78569A (en) 1990-02-09
HU196968B (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4859692A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
EP0179619B1 (en) Heterocyclic amides
EP0242167B1 (en) Heterocyclic carboxamides
EP0220066B1 (en) Carboxamide derivatives
US4837235A (en) Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
DD251348A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten