CN86103278A - 制备杂环酰胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于新的、在制药上有用的式Ⅰ的苯并杂环基键烷酸的某些酰胺衍生物及其盐的，式中的R1、R2、L、x、y、z、A1、Q、A2和M基的含义列举在说明书中。本发明还包括含有式Ⅰ化合物及其盐的药物配方和制备所述化合物以及在以后制备中所需中间体的制备方法。

Description

本发明涉及一些新的杂环酰胺衍生物，更确切地说是涉及由苯并杂环基脂烷酸（以及有关的四唑和酰基磺酰胺）衍生而来的新的酰胺，这类酰胺对一种或几种称为无色三烯的花生四烯酸代谢物的药理活性有颉颃作用（此后称为“无色三烯颉颃作用”）。这些新的衍生物就其具有这样的颉颃作用来讲是有用的。因此这类化合物在治疗因含白三烯而引起的疾病例如治疗变态反应疾病、炎症、内伤或外伤休克状态等方面是有价值的。本发明还提供了含有能用于上述治疗的这类衍生物的药物配方，以及制备这类新衍生物的方法和中间体。
在美国专利3，271，416和3，470，298中分别叙述了5-乙酰胺基-1-苄基-α，2-二甲基吲哚-3-乙酸衍生物和（5-乙酰胺基-1-苄基-1H-吲唑-3-基）氧乙酸衍生物，这两种化合物可作为消炎药物。6-氨基-1-苄基吲唑的N-酰基衍生物已有记述（见E.Hanning，et    al.，Pharmazie，（1974），29∶685-7）;6-乙酰氨基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-丙酸甲酯也已登记过了（化学文摘登记号27802-53-5）化学文摘74∶4635（M）。现在我们发现了一系列苯并杂环衍生物，这类衍生物在苯并环上带有一个酰胺基，而且这类化合物具有意想不到的颉颃的一种或多种花生四烯酸代谢物称为白三烯的性质，而这正是我们这一发明的基础。
按照本发明，提供了符合式Ⅰ的一种化合物及其可用作药的盐。
Figure 86103278_IMG32
在式Ⅰ中，基团
Figure 86103278_IMG33
X-y-z-选自下面的基团：
（a）
Figure 86103278_IMG34
CRC-CRaRb-NRd
（b）
Figure 86103278_IMG35
C＝N-Za-
（c） C＝CRa-Zb-
（d）
Figure 86103278_IMG37
N-CRa＝N-
（e）
Figure 86103278_IMG38
N-CRbRe-cRcRf-Zb-
（f）
Figure 86103278_IMG39
N-N＝N-
（g）
Figure 86103278_IMG40
N-NRg-CO-
（h）
Figure 86103278_IMG41
N-N＝C.ORd-
在（a）-（h）的各式中，“＞”表示两个分开的键。
Ra是氢或（1-4C）的烷基;
Rb和Rc分别表示氢或二者一起与已有碳碳键形成一个不饱和键。
Rd是氢或（1-10C）的烷基，烷基中可以任意地含有1个或2个双键或叁键，而且烷基中的碳原子可以被氧或硫任意地取代，此外，该（1-10C）的烷基还可以任意地带有选自下述基团的取代基，这些取代基是（1-4C）的烷氧基，氰基，羧基，1H-四唑-5-基，氨基甲酰基，N-（1-4C）的烷基氨甲酰基，N，N-二〔（1-4C）的烷基〕氨甲酰基，以及（1-4C）的烷氧羧基。或者Rd是（3-8C）的环烷基，（3-8C）环烷基-（1-4C）的烷基，（2-6C）的酰基或苯基-（1-4C）烷基，此取代基的苯基部分可以任意地带有选自下述基团的取代基，这些基团是氰基，卤素，（1-4C）的烷基，（1-4C）的烷氧基或三氟甲基。
Re和Rf分别代表氢或者（1-4C）的烷基。
Rg是（1-4C）的烷基。
Za是氧，硫，或者符合式-N（Rd）-的取代亚氨基，此处的Rd与上面的规定相同。
Zb是氧或硫。
基团R′.L-代表符合公式R′.W.CO.NH-或R′.W.CS.NH-的酰胺基，式中的R1是含有1个或多个氟取代基的（2-10C）的烷基;或者R1是苯基-（1-6C）的烷基，这里（1-6C）的烷基部分可以任意地带有1个氟或者（1-4C）的烷氧取代基，而这里的苯基部分可以任意地带有选自下述基团的取代基，这些取代基是卤素，（1-4C）的烷基，（1-4C）的烷氧基和三氟甲基;R1还可以是（3-8C）的环烷基或者是（3-8C）的环烷基-（1-6C）的烷基，在这里，环烷基部分可以任意地含有一个不饱和键，或者任意地被1个或2个（1-4C）的烷基取代。
W是氧，硫，亚氨基或者是与R1直接相连的一个键。
R2是氢，卤素，（1-4C）的烷基或者（1-4C）的烷氧基。
Q是一个亚苯基，此亚苯基任意地带有1个或多个选自下述基团的取代基，这些基团有卤素，羟基，（1-4C）的烷基，（1-4C）的烷氧基和三氟甲基。
A1是（1-2C）的亚烷基或亚乙烯基。
A2是亚甲基，亚乙烯基或者表示与M直接相连的键。
M是一个选自下述基团的酸性基团，这些基团有：羧基，一个符合式-CO.NH.SOmR3的酰基磺酰胺基和1H-四唑-5-基。式-CO.NH.SOmR3中，m是整数1或2，而R3是（1-6C）的烷基;（3-8C）的环烷基，（6-12C）的芳基;含有5-12个原子的杂芳基，这5-12个原子中至少有一个是碳原子，至少有一个是氧，硫或氮;R3也可以是（6-12C）芳基-（1-4C）的烷基，在上面的各种情况中，芳基或杂环芳基部分可以带有1个或2个取代基，此取代基选自卤素，（1-4C）的烷基，（1-4C）的烷氧基，三氟甲基，硝基和氨基。以及可药用的盐。某些符合通过式Ⅰ的化合物例如R1含有1个不对称取代碳原子，能以光活形式或外消旋体形式存在并可分离出来。此外，另一些符合通式Ⅰ的化合物例如Rd或者-A1.Q.A2-中含有一个亚乙烯基，能以此乙烯基的Z、E立体异构体形式存在并可分离出各个立体异构体。某些化合物可以以多于1个的互变异构体形式存在。某些化合物可以以多晶型的形式存在。本发明所包含的任何外消旋体，光活性，互变异构体，多晶型体或几何异构体以及由它们组成的混合物，都具有对白三烯的颉颃作用，这怎样来制备光活性体（如通过分拆外消旋体，或者通过由光活性的原料来进行合成），怎样来制备纯的“E”或“Z”的几何异构体（如通过色谱来分离Z、E混合物），以及怎样通过后面所要描述的标准试验来测定对白三烯的颉颃作用，这些技术是大家所熟知的。
在本说明书中，Ra，Rb，Rc等只是代表一个基团通式，而不含有其它的意思。总称术语如“（1-6C）烷基”既包括直链也包括叉链的烷基，而提到个别的烷基例如“丙基”既包括直链的基团，它的叉链的异构体要用“异丙基”来表示，类似的习惯也应用于其它的一般基团，如“亚烷基”和“亚烯基”等。
上面提到的Ra，Rb，Rc等各种基团通式的特定含义如下所述：
例如，Ra，Re，Rf，Rg或R2为（1-4C）的烷基时的特定含义是甲基，乙基，丙基。
当R2为（1-4C）的烷氧基时，其特定含义是：甲氧基或乙氧基，而当R2为卤素时，即氟，氯，溴。
当Rd是（1-10C）的烷基时，其特定含义是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二级丁基，3-甲基丁基，戊基，己基时;当Rd是含有1个或2个双键或叁键的烷基时，即：乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-甲基烯丙基，3-甲基-2-丁烯基，1，3-戊二烯基，2-丙炔基或3-丁炔基;而当Rd是1个或2个碳原子被氧或硫取代的烷基时，其特定含义是：如2-甲氧乙基或2-甲硫乙基。
在Rd上带有如下任意一个取代基时，其特定含义是：
（1-4C）的烷氧基，如甲氧基或乙氧基;
N-（1-4C）的烷基氨甲酰基，如N-甲基或N-乙基氨甲酰基;
N，N-二（1-4C）的烷基氨甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基;
（1-4C）的烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或者三级丁氧羰基。
Rd为（3-8C）的环烷基时，其特定含义是：如环丙基，环戊基或环己基;当Rd为（3-8C）环烷基-（1-4C）烷基时，则为环丙甲基，环戊甲基或环己甲基，Rd为（2-6C）的烷酰基时，其特定含义是乙酰基或丙酰基，而当Rd是苯基-（1-4C）的烷基则为苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
R1为（2-10C）的烷基时，其特定含义是：如乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，二级丁基，三级丁基，戊基，1-乙丙基，己基，庚基，1-乙戊基或壬基，而当R1含有1个或多个氟取代基时，其特定含义为，2，2，2-三氟乙基或七氟丙基。
当R1是苯基-（1-6C）的烷基时，其特定含义是：苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-苯基丁基和1-苯基戊基;当（1-6C）的烷基上任意带有（1-4C）烷氧基时，其烷氧基的特定含义是甲氧基，乙氧基。
R1或Rd上的或它们的苯基上带有的任意取代基的特定含义如下，这里的R1或Rd规定如上，取代基的例子有：
卤素：从氟、氯、溴中选择;
（1-4C）的烷基：从甲基或乙基中选择;
（1-4C）的烷氧基：从甲氧基或乙氧基中选择;
R1是（3-8C）的环烷基时，其特定含义为：环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基;当R1是（3-8C）的环烷基-（1-6C）的烷基时，则为环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-环戊基乙基，2-环戊基乙基，1-环戊基丙基，1-环己基丙基，1-环戊基丁基，1-环己基丁基;而当一个基团在其环烷基上含有一个不饱和键时，其特定含意是：环己烯基或环己烯-（1-6C）的烷基（例如环己烯基甲基或1-（环己烯基）丁基）;当这些基团的环部分带有一个任意的（1-4C）的烷基取代基时此处的（1-4C）烷基取代基的特定含义是：甲基，乙基或异丙基。
Q的特定含义是：间-亚苯基或对-亚苯基，尤其是苯环上还带有一个氟，氯，（1-4C）的烷基，（1-4C）的烷氧基或三氟甲基取代基。
当A1是（1-2C）的亚烷基时，其特定含义是：亚甲基，1，2-亚乙基或亚乙基时。
当R3是（1-6C）的烷基时，其特定含义是：甲基、乙基，丙基，异丙基或丁基;或当R3是（3-8C）的环烷基时，则为环戊基或环己基;或当R3是（6-12C）的芳基则为苯基，1-萘基或2-萘基，或当R3是杂芳基时，则为：呋喃基，噻嗯基或吡啶基，或当R3是（6-12C）的芳基-（1-4C）的烷基时，则为如苄基，1-萘基甲基或2-萘基甲基以及当R3是杂芳基-（1-4C）的烷基则为：呋喃基甲基，噻嗯基甲基或吡啶基甲基。
当在R3的芳香，杂芳香或在它们的组成部分上有任意取代基时，其特定含义与前面R1苯环部分存在的取代基有相同的含意。
上面所例举的基团的更准确的含义选自下面的各组组分：
R1：乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，二级丁基，三级丁基，戊基，1-乙基丙基。己基，庚基，1-乙基戊基，壬基，七氟丙基，苄基，4-氯苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲基苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-苯基丙基，1-苯基戊基，α-氟苄基，α-甲氧苄基，环丁基，环戊基，环己基，环戊甲基，环己甲基，2-环戊乙基，1-环戊基丁基，1-环己丙基，1-环己丁基，5-甲基-2-（1-甲乙基）-环己基以及1-环己烯-4-基;
R2：氢，氟，氯，溴，甲基和甲氧基;
R3：甲基，异丙基，丁基，环戊基，苯基，4-氯苯基，4-甲苯基，2-甲苯基，萘基，噻嗯-2-基和6-氯吡啶-3-基;
Ra：氢和甲基;
Rb和Rc：氢，Rb和Rc一起与已有碳碳键形成一个不饱和键;
Rd：氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，烯丙基，炔丙基，3-甲基丁基，3-甲基-2-丁烯基，2-氨甲酰乙基，羧甲基，羧乙基，N-乙基氨甲酰甲基，N，N-二甲基氨甲酰甲基，2-羧乙烯基，2-（甲氧羰基）乙烯基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，环戊基，环丙甲基，乙酰基，苄基，3-氰基苄基和4-氯苄基;
Re和Rf：氢，甲基和乙基;
Rg：甲基，乙基和丙基;
A1：亚甲基和亚乙基;
A2：直接相连的键和亚甲基;
Q：间-亚苯基和对-亚苯基（在苯环上任意地带有一个氟，氯，羟基，甲基，甲氧基或三氟甲基取代基）;
W：氧，亚氨基，硫和直接相连的键。
特别有意义的一些特殊基团的例子可以从下面各组组分中选择：
R1：丁基，戊基，1-乙基戊基，1-苯基丙基，α-氟苄基，α-甲氧苄基，环戊基和环戊甲基;
R2：氢;
R3：苯基和2-甲苯基;
Ra：氢;
Rb和Rc：氢，Rb和Rc一起与已有碳碳键形成一个不饱和键;
Rd：氢，甲基，乙基，丙基，己基，烯丙基，炔丙基，3-甲基丁基，3-甲基-2-丁烯基，羧甲基，羧乙基，N-乙基氨甲酰甲基，N，N-二甲基氨甲酰甲基，2-甲氧乙基，环戊基，环丙基甲基，乙酰基，苄基和3-氰基苄基;
Re和Rf：氢;
Rg：丙基;
A1：亚甲基;
A2：直接相连的键;
Q：间-亚苯基和对-亚苯基（苯环上可任意地带有一个羟基或甲氧基取代基）;
W：氧，亚氨基和直接相连的键。
需要重视的是：在上面的规定中，还有许多“子群”的化合物，例如：
（ⅰ）符合式Ⅰa的吲哚和二氢吲哚;
Figure 86103278_IMG42
（ⅱ）符合式Ⅰb的苯并噁唑，苯并噻唑和吲唑;
Figure 86103278_IMG43
（ⅲ）符合式Ⅰc的苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;
Figure 86103278_IMG44
（ⅳ）符合式Ⅰd的苯并咪唑;
Figure 86103278_IMG45
（ⅴ）符合式Ⅰe的1，4-苯并噁嗪和1，4-苯并噻嗪;
（ⅵ）符合式Ⅰf的苯并三唑;
Figure 86103278_IMG47
（ⅶ）符合式Ⅰg的吲唑酮;
Figure 86103278_IMG48
（ⅷ）符合式Ⅰh的吲唑;
Figure 86103278_IMG49
以及它们的可作为药用的盐类。
在上面所述的各式中，m，R1-R3，Ra-Rg，Za，Zb，A1，A2，Q，W和M等与前面规定的含义相同。
在上面提到的辅助基团中，本发明化合物以及由它们产生的制药上可接受的盐的更进一步的辅助基团有下述情况：
（ⅸ）符合式Ⅰa的化合物，其Rb和Rc一起与已有的碳碳键一个不饱和键;
（ⅹ）符合式Ⅰe的化合物，其Zb是氧或硫，而Rb和Rc均为氢。
在辅助基（ⅸ）和（ⅹ）中，其它的一般基团与前面规定的含义相同。
在上述的辅助基团中，对于A1来讲，比较最好是亚甲基;对于A2来讲，与M直接相连较好，对于Q来讲，最好是P-亚苯基（苯环可以被甲氧基任意取代，最好是在A1的邻位被取代）;对于M来讲，较可取的是：羧基;1H-四唑-5-基，符合式-CO.NH.SO2R4（R4是苯基）的基团，符合前面规定的任意取代的R3基团，如2-甲基苯基，一般来讲，连接在式Ⅰ化合物苯环上的R1L-基团最好在X的间位而不要在Z的于邻位。比较可取的R1L-是R1W.CO.NH-，此式中的W最好是氧，亚氨基或者是一个直接相连的键，当W是氧和亚氨基时，R1是环戊基比较好，而当W是一个直接相连的键时，R1是环戊甲基比较好。
本发明比较好的化合物类型有：符合式Ⅱa的吲哚衍生物，
Figure 86103278_IMG50
符合式Ⅱb的吲唑衍生物
符合式Ⅱc的苯并噻吩〔b〕衍生物
符合式Ⅱd的苯并咪唑衍生物
Figure 86103278_IMG53
符合式Ⅱc的2，3-二氢苯并-1，4-噁唑衍生物
Figure 86103278_IMG54
符合式Ⅱf的苯并三唑衍生物
Figure 86103278_IMG55
符合式Ⅱg的吲唑衍生物
Figure 86103278_IMG56
以及它们的可作为药用的盐类。在上面的各式中，R1，R2，Ra，Rd，Re，Rf，W，Q，A2和M与前面所规定的含义相同。对于式Ⅱa和Ⅱb的衍生物来讲，当M是羧基时，Rd是甲基，丙基，2-甲氧乙基，N-乙基氨甲酰基甲基和环戊基时最有价值。当M是符合式-CO.NH.SO2R4（R4为苯基）的基团时，Rd为氢，甲基，2-甲氧乙基和N-乙基氨基甲酰甲基时最有价值。当M是符合式-CO.NH.SO2R4（R4为2-甲基苯基）的基团时，Rd为甲基和N，N-二甲基氨甲酰甲基最有价值。对于式Ⅱg的衍生物来讲，当R1L-是R1W.CO.NH-（R1是环戊氧基）而M是羧基或-CO.NH.SO2R4（R4是苯基）基团时，Rd为甲基最有价值。当R1L-是R1.W.CO.NH-（R1是环戊基甲基，W是一个直键）基团而M是羧基或-CO.NH.SO2R4（其中R4是2-甲基苯基）基团时，Rd为N-乙基氨甲酰甲基最有价值。
本发明的具体化合物将在实例中一起描述，然而下述化合物是特别有价值的，它们的游离酸以及相应的它们的可作为药用的盐都能被应用。这些化合物有：N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-（N-乙基氨基甲酰甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲唑-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（2-环戊基乙酰胺基）-1-（N，N-二甲基氨基甲酰甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（环戊氧羰基）氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基苯并〔b〕噻吩-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基-3-甲氧吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（N′环戊基脲基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）苯并三唑-1-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-（5-（环戊氧基羰基）氨基-1-（2-甲氧乙基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔5-（2-环戊基乙酰胺基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）-3-（N-乙基氨基甲酰甲氧基）吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，和N-〔4-〔6-（环戊氧羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧苯甲酰基苯磺酰胺。
适宜的可作为药用的盐的例子是下述盐：用形成生理上可以接受的阳离子的碱制备的盐，例如用碱金属（尤其是钠和钾）、碱土金属（尤其是钙和镁）形成的盐;铝盐和铵盐;以及用适当的有机碱如三乙胺，吗啉，哌啶和三乙醇胺形成的盐。对于符合式Ⅰ的有足够碱性的合物来讲，合适的可作为药用的盐的例子可以包括，这些化合物与一种强酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。
应用化学领域中大家都熟悉的制备结构上类似的杂环化合物的方法，就可以制得通式Ⅰ的化合物。本发明的特征之一是，提供制备符合上面规定的式Ⅰ化合物的一些方法，这些方法可以通过下述的步骤加以阐明，在所制备的化合物中，一般基团的含义与前面的规定的相同，规定T是选自下面的基团：COORh（Rh具有下面所规定的含义），CN和M（M具有上面所规定的含义）;U为一个合适的离去基团如：卤素（尤其是氯，溴或碘）或者是烷烃或芳烃的磺酰氧基（尤其是甲磺酰氧或对甲苯磺酰氧）;而Hal是卤素，尤其是氯，溴和碘。
（A）当化合物中的M是一个羧基时，用分解符合式Ⅲ的适当酯。
Figure 86103278_IMG57
式中的Rh是一个能方便地除去的一个酸保护基例如：任意带有一个乙酰氧基的（1-6C）的烷基，（1-4C）烷氧取代基或（1-4C）烷硫取代基，或者是苯基或苄基。
对于Rh来讲，它的特定含义是甲基，乙基，丙基，三级丁基，乙酰氧甲基，甲氧甲基，2-甲氧乙基，甲硫甲基或苯基，苄基。
某些符合通式Ⅲ的原料酯本身可以被活化（例如在体内转化成相应的羧酸）从而增加它对白三烯的颉颃作用，例如Rb是（1-6C）的烷基的式Ⅲ化合就具有这类特点，而这些也都包括在本发明的范围内。
可以肯定，这种分解应用有机化学领域内大家熟悉的各种方法中的任何一种，都可以完成。例如在酸性或碱性条件下通过常用的水解，水解时的酸性条件和碱性条件必须调节以避免分子中其它的基团因水解而离去。当Rh是甲基时，酯可以通过用某种试剂进行亲核去甲基化反应来分解，例如应用在N，N′-二甲基丙基脲中的乙硫基锂。另外在某些情况下，例如当Rh是三级丁基时，分解反应可以用加热的方法来完成，如将纯的式Ⅲ的酯或其在一种合适的溶剂或稀释剂如二苯醚中加热到100-150℃使之分解。另外，当Rh是三级丁基时，用一种方便的方法例如先用三甲基甲硅烷基然后再用水处理，分解反应就可以完成。此外，当Rh是苄基时，可通过还原的方法进行分解，还原方法的例子有大气压下，在合适催化剂如钯碳或铂碳存在下用氢还原。
分解式Ⅲ酯的最好方法是在合适的含水溶剂或稀释剂中并在合适的温度下让该酯和一个合适碱发生反应，此种碱可以是碱或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐（例如氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙或碳酸钾），合适的溶剂可以是水，任意比例的水和有机溶剂组成的混合溶剂，这些有机溶剂能溶于水，象醇，二醇，酮或醚（例如甲醇，乙醇，1，2-乙二醇，2-甲氧基乙醇，丙酮，甲基乙基酮，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷），温度可以是15-100℃，更方便的是在室温或接近室温。当使用这些方法时，最初我们得到的是式Ⅰ酸（式中的M是羧基）和水解时所用碱形成的盐，可把它分离出来或者通过一种方便的酸化程序例如用一个合适的强酸，象盐酸或硫酸来酸化，把它转变成游离酸。
（B）酰化符合式Ⅳ的胺，
Figure 86103278_IMG58
式中的T选自上面为M规定的含义。
当W是氧，硫或直接相连的键时，一个合适的酰化试剂是一个符合通式R1.Xa.CO.Hal的酰卤，通式中的Xa选自上面为W规定的含义。
当W是亚氨基时，一个合适的酰化试剂是符合通式R1.NCO.的异氰酸酯。
当用酰卤作为酰化试剂时，最好也需用一个合适的碱如三乙胺，N-甲基吗啉，哌啶，2，6-二甲基吡啶或4-（二甲氨基）哌啶，与合适惰性溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷一起使用会更加好。当用异氰酸酯或异硫氰酸酯为酰化试剂时，也可用上述的或与之相类似的惰性溶剂。
当W是一个直接相连的键时，酰化试剂可以是符合通式R1.CO2H的一个羧酸。此时要使用一个合适的缩合剂，例如碳二亚胺（例如环己基碳二亚胺或者1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺，或者它们的一种盐）或者1，1′-羰二咪唑，缩合剂最好与一个合适的惰性溶剂或稀释剂一起使用，可用上述以酰卤作酰化剂时所用的惰性溶剂或稀释剂。
一般来讲，酰化反应在-20到60℃的温度范围内进行，而以在室温或接近室温更为方便。
（C）对于符合通式Ⅰ的一个化合物来讲，式中的＞X-y-Z-与前面（a）或（b）中规定的情况相同，而Za是一个符合通式-N（Rd）-的取代的亚氨基时，由符合式Ⅴ的一个亚氨基化合物与一个符合通式Rd.U.的一个烷基化试剂反应
Figure 86103278_IMG59
在式Ⅴ中，＞D-E-G是通式＞CRc-CRbRa-NH-或＞C＝N-NH-的一个基团，而T选自为M规定的基团。
这个方法对于制备符合通式Ⅱa的化合物特别适用。
在有合适的碱和合适的惰性溶剂存在的情况下可较好地完成此反应能，合适的碱可以是碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾，合适的惰性溶剂或稀释剂可以是四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺。通式Ⅴ的化合物也可使用它的预先制备好的无水碱金属盐，例如让式Ⅴ化合物先与一个合适的碱如甲醇钠或钾，或者三级丁醇钠或钾或氢化物，或者丁基锂反应;在上述情况下，相当宽范围的常用溶剂或稀释剂可以使用，便于烷基化试剂进行反应。
在上面两种情况中，烷基化反应通常可以在某温度范围如-10到40℃内完成，而以在室温或接近室温更为合适。
（D）对于通式Ⅰ中的＞X-y-Z-与前面（a）中规定的情况相同，但Rb和Rc一起与已有碳碳键形成一个不饱和键的化合物。可以在一个合适的路易酸存在下使通式Ⅵ的吲哚和一个通式U.A1.Q.A2.M的烷基化试剂反应来制备。
Figure 86103278_IMG60
一个特别合适的路易酸是氧化银，碳酸银，氟硼酸银，三氟乙酸银，三氟甲磺酸银，氯化锌，三氯化铁或四氯化锡。
上述过程最好在合适的溶剂或稀释剂和某个温度范围内进行，合适的溶剂可以是丙酮，二氯甲烷，乙腈或一个醚溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷或四氢呋喃，以及这些溶剂与一个烃稀释剂如甲苯或二甲苯以任何比例混合的混合体系，温度范围在15-100℃，最好在40-80℃。
（E）M为1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物可以用一个符合式Ⅶ的氰基衍生物与一个叠氮化合物反应来制备。
一个特别合适的叠氮化合物是一个碱金属叠氮化合物例如钠或钾的叠氮化合物，最好与一个卤化铵例如氯化铵或溴化铵一起使用，与氯化三乙铵一起用更好。反应最好在一个合适的极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行，反应要在一个适宜的温度范围例如50到160℃内进行。
（F）R1.L-代表通式R1.Wa.CO.NH-或通式R1.Wa.CS.NH-（Wa是氧，亚氨基或硫）的一个基团的式Ⅰ化合物是用式Ⅷ的一个异氰酸酯或异硫氰酸酯与通式R1WaH的适当化合物反应来制备的。
Figure 86103278_IMG62
在通式Ⅷ中，T选自为M规定的基团，而Xb是氧或硫，通式R1WaH化合物可以是通式R1.NH2的一个胺，通式R1.OH的一个醇或者通式R1.SH的一个硫醇。
一般来讲，上述过程是在0-60℃的温度范围内和在合适的惰性稀释剂或溶剂中完成的。合适的惰性稀释剂或溶剂可以是二氯甲烷，乙醚，甲基三级丁基醚，四氢呋喃或二噁烷。符合通式Ⅷ的原料异氰酸酯或异硫氰酸酯可能通过用一种适宜的方法让符合式Ⅳ的相应胺与光气或硫光气反应（或者用一种等价的试剂例如能产生一种异氰酸酯的三氯甲基氯甲酸酯）来制备。
（G）当有去氢剂存在时，M是通式CO.NH.SOm.R3的一个基团的式Ⅰ化合物可以用M是羧基的式Ⅰ化合物（以后称此化合物为式Ⅰ酸）与一个符合通式R3.SOm.NH2的磺酰胺衍生物在脱水剂存在下反应来制备。
在合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷中，于10-50℃最好在室温或接近室温使式Ⅰ的游离酸与合适的脱水剂反应，例如与二环己基碳二亚胺或者1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺反应，或者与和有机碱例如4-（二甲氨基）哌啶任意结合的它们的盐酸盐或溴氢酸盐反应。
在室温或室温附近，在合适的溶剂或稀释剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷中，使式Ⅰ酸的活性衍生物与一个符合通式R4.SO2.NH2.的适当的磺酰胺的碱金属盐发生反应。上述的式Ⅰ酸的活性衍生物是酸的卤化物（例如酸的氯化物），酸酐和混合酸酐（例如为了制备N，N-二苯基甲酸和式Ⅰ酸的混合酸酐，可以用式Ⅰ酸的钠盐和N，N-二苯基氨基甲酰基吡啶嗡氯化物反应），上述的碱金属盐是锂盐，钠盐或钾盐。
（H）为了制备符合下述条件的式Ⅰ化合物，即式Ⅰ中的＞X-y-Z-与（a）中规定的情况相同，而Rb和Rc一起与已有的碳碳键形成一个不饱和键，可用前面所提到过的程序（D）的一个替换方法，即让一个通式Ⅵ的吲哚与通式U.A1.Q.A2.M.的烷基化试剂反应。
上述过程最好在一个合适的溶剂或稀释剂中进行，例如在一个极性溶剂（例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基丙烯基脲或N-甲基吡咯烷酮），或者在醚溶剂中（例如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷），或在与一个烃稀释剂如甲苯或二甲苯任意混合的体系中进行。
烷基化反应最好在某一温度范围例如50-160℃进行，在70-100℃之间进行更好。
（Ⅰ）为了制备下述条件的式Ⅰ化合物，即式Ⅰ中的＞X-y-Z-与前面（b）中规定的情况相同，Za是一个通式-N（Rd）-的取代亚氨。使式Ⅸ的一个氨基-肟脱水，
在式Ⅸ中，T选自为M规定的基团。首先是让通式Ⅸ的一个化合物与一个合适的缩合剂反应，例如与羧酸酐反应（例如乙酸与丙酸的混合酸酐），反应最好在一个合适的溶剂或稀释剂中进行，例如在氯代烃（如二氯甲烷或二氯乙烷）中进行，反应体系中最好有一个有机碱存在，（例如4-（二甲氨基）吡啶），接着加热产生的0-酰基肟，加热反应最好在没有溶剂和稀释剂的情况下进行，但是加热反应也可以在一种合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如在烃溶剂（如甲苯或二甲苯）中进行，加热温度控制在80-250℃之间，但最好在140-200℃之间。
没有前面通过加热而引起的衍生作用，式Ⅸ化合物的脱水反应也能进行，反应最好在无溶剂和稀释剂的情况下进行，但是该加热反应也可以在一种合适的溶剂或稀释剂中进行，例如在上面提到的那些溶剂中进行，反应的温度范围是150-300℃，但最好在150-250℃之间。当式Ⅸ中的T选自为M规定的基团时，该式Ⅸ化合物可以用本领域中大家都熟悉的标准方法由式Ⅹ化合物来制备，
Figure 86103278_IMG64
式Ⅹ中，T选自为M规定的基团。通式为Ⅹ的化合物已经由通式为Ⅰa的化合物制得，在通式Ⅰa中，Rb和Rc一起与已有的碳碳键形成了一个双键，应用本领域中大家都熟悉的技术将该不饱和键氧化断裂开就得到了式Ⅹ化合物。
（J）当式Ⅰ中的＞X-y-Z-与（c）中规定的情况相同，Zb是氧时，该式Ⅰ化合物可由通式Ⅺ的一个羟基化合物的失水制得，
Figure 86103278_IMG65
式Ⅺ中的T选自为M规定的基团。例如失水反应可以通过用一种酸处理来实现（例如用对甲苯磺酸或盐酸处理），失水反应要在一种合适的惰性溶剂或稀释剂例如一种烃溶剂（如甲苯或二甲苯），或一种醚溶剂（如二噁烷或四氢呋喃）中进行。
一般来讲，反应要在一定的温度范围内例如50-150℃，但最好是在80-120℃范围内进行。
用本领域中大家都熟悉的标准氧化方法，通式为Ⅺ的化合物可以由通式为Ⅻ的相应化合物来制备。
Figure 86103278_IMG66
在式Ⅻ中，T选自为M规定的基团。
（k）当式Ⅰ中的＞X-y-Z-与前面（b）中规定的情况相同，Za是氧时，该式Ⅰ化合物可以用与前面方法（1）中描述的方法相类似的方法由通式为ⅩⅢ的一个羟肟失水来制备。
Figure 86103278_IMG67
式ⅩⅢ中，T选自为M规定的基团。
当式ⅩⅢ中，T选自为M规定的基团时，该式ⅩⅢ化合物可以用本领域中大家都熟悉的标准方法由通式为ⅩⅣ的化合物来制备。
Figure 86103278_IMG68
在式ⅩⅣ中，T选自为M规定的基团。
通式为ⅩⅣ的化合物可以由通式为Ⅰc（Ⅰc式中的Zb为氧）的化合物来制备，制备是应用本领域中大家熟悉的技术将分子中带有Ra的不饱和键氧化断裂开来实现的。
（L）当通式Ⅰ中的＞X-y-Z-与前面（c）中规定的情况相同，Zb是氧或硫时，该式Ⅰ化合物可以应用与前面方法（D）中描述相类似方法用通式为ⅩⅤ的一个苯并呋喃或一个苯并噻吩与一个符合前面规定的通式为U.A1.Q.A2.M的烷基化试剂反应来制备。
Figure 86103278_IMG69
（M）当式Ⅰ中的＞X-y-Z-与前面（a）中规定的情况相同，Rb和Rc都是氢时，该式Ⅰ化合物可以由通式为Ⅰ（Ⅰ中的＞X-y-Z-与前面（a）中规定的情况相同，而Rb和Rc一起与已有的碳碳键形成一个不饱和键）的一个吲哚的催化氧化来制备。
特别合适的催化氢化条件是用钯碳（10%重量比）或甲酸（99%），反应温度控制在某一范围例如15-100℃，最好是在70-85℃之间。
（N）在式Ⅰ中，当＞X-y-Z-与前面（b）中规定的情况相同，而Za与-N（Rd）-情况相同，A是亚甲基时，该化合物可以按照前面描述的方法（A）的（E）的一种改进方法来制备。首先将通式为ⅩⅥ的一个吲哚与通式为Hal.CH2.Q.A2.T的一个化合物偶联，
Figure 86103278_IMG70
通式Hal.CH2.Q.A2.T中，T是COORh或者CN，而Hal可以与ⅩⅥ相同也可以不同，偶联后得到相应的化合物Ⅲ或Ⅶ，在Ⅲ和Ⅶ中，＞X-y-Z-与前面（b）规定的情况相同，Za与-N（Rd）-情况相同而A1是亚甲基;接着通过分别应用方法（A）或方法（E），将COORh或CN转换成一个符合M规定的基团。
应用化学计量的活化了的锌粉或者催化量的过渡金属催化剂，上述过程也可以进行。例如：应用二氯〔1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁〕钯（Ⅱ）或二氯双（三苯基膦）镍（Ⅱ）为催化剂，3-溴-5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲唑与4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯偶联给出4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲吲唑-3-甲基〕-3-甲氧苯甲酸甲酯。接着将酯分解得到4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲吲唑-3-甲基〕-3-甲氧苯甲酸。
（O）＞X-为＞N-基团的式Ⅰ化合物可以通过通式为ⅩⅦ的一个氨基化合物与一个通式为U.A1.Q.A2.M的烷基化试剂发生烷基化反应来制备。
Figure 86103278_IMG71
此烷基化反应要在一种合适碱例如碳酸钾或甲醇钠存在下及一种溶剂例如丙酮、甲醇或二甲基甲酰胺存在下进行。
一般来讲当需要M是羧酸的式Ⅰ化合物时。制备它的较好方法是：先用一个合适的羧酸酯进行前面提到的（B），（C），（D），（F），（H），（I），（J），（K），（L），（M），（N）和（O）过程中的任一过程，然后再应用上面提到的方法（A），最后就可以得到所需要的酸。
应用本领域内大家熟悉的标准方法，例如将式Ⅰ化合物与一个能提供生理上可以接受的阳离子的合适碱反应，或者将符合式Ⅰ的有足够碱性的化合物与一个能提供生理上可以接受的阴离子的合适酸一起反应，就可以制备出可作药用的盐。
应用杂环化学的标准方法，或者应用合成结构类似化合物的方法，或者应用于上面叙述的方法相类似的方法就可以制备出上述过程所必需的原料。例如，应用与（D），（H），（L）和（O）中叙述的方法相类似的一般方法，分别用U.A1.Q.A2.COORh和U.A1.Q.A2。CN做烷基化试剂，就可以得到符合通式Ⅲ的一些原料酯和符合通式Ⅶ的一些有机质料腈。另外，应用与（B），（C），（F），（I），（J）和（K）中叙述的方法相类似的方法，应用相应的中间体Ⅳ，Ⅴ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ和ⅩⅢ，在这些中间体中，T代表COORh和CN，也能制得符合通式Ⅲ的一些原料酯和符合通式Ⅶ的一些原料腈。其中T代表COORh和CN的中间体Ⅸ可以由T代表COORh和CN的中间体X来制备;其中T代表COORh和CN的中间体X可以由相应的化合物Ⅲ和Ⅶ分别制备，在式Ⅲ和Ⅶ中，＞X-y-Z-代表＞CRc-CRaRb-NRd-而Rb和Rc一起与已有的碳碳键形成一个不饱和键，T代表COORh和CN的中间体Ⅺ可以由T代表COORh和CN的相应中间体Ⅻ来制备，T代表COORh和CN的中间体ⅩⅢ可以分别由T代表COORh和CN的相应中间体ⅩⅣ来制备，而T代表COORh和CN的中间体ⅩⅣ分别可以由相应的中间体Ⅲ和Ⅶ来制备，中间体Ⅲ和Ⅶ中，＞X-y-Z-代表
Figure 86103278_IMG72
C＝CRa-Zb-，而Zb是氧。
举一个例子，当通式Ⅳ中的＞X-y-Z-代表
Figure 86103278_IMG73
C＝CRa-NRd-时，该式Ⅳ胺化合物可以通过用一个通式为U.A1.Q.A2.T的相应烷基化试剂将通式为ⅩⅧ的一个硝基吲哚烷基化然后再进行一般性的还原来制备。
该烷基化反应在有合适的路易斯酸例如氧化银存在下和在一种溶剂，例如二噁烷中进行。这与在例子中所说的一样。再举一个类似的例子，在式Ⅳ中，当T代表COORh，CN或者是为M规定的一个基团及＞X-y-Z代表＞C＝CRa-Zb-（其中Zb是S）时，该式Ⅳ的胺可以用一个相应的通式为U.A1.Q.A2.T的烷基化试剂将结构式为ⅩⅨ的一个硝基苯并噻吩烷基化，然后再进行一般性的还原来制备。
Figure 86103278_IMG75
烷基化反应在有合适路易斯酸如四氯化锡存在下和一种溶剂，如二氯甲烷中进行。这一切就象在附带的例子中说明的一样。再举一个例子，＞X-代表＞N-基团的式Ⅳ胺也可以制备，例如：用一种相应的通式为U.A1.Q.A2.T的烷基化试剂，在有一种合适的碱如碳酸钾或甲醇钠存在下和有一种溶剂如丙酮或甲醇存在下将符合通式ⅩⅩ的一种硝基苯并咪唑，硝基苯并噁嗪，硝基苯并三唑或硝基苯并吲唑烷基化，
Figure 86103278_IMG76
接着再进行一般性的还原就可以得到符合通式Ⅳ的所需要的胺，正象在附属例子中说明的一样。
通过用氯磺酸异氰酸酯和N，N-二甲基甲酰胺处理，M为羧基的相应的式Ⅰ化合物可以制备通式为Ⅶ的腈。另外，通式为Ⅶ的氰基化合物可以用与M为羧基的式1酸相对应的一级酰胺的一般失水反应来制备。
应该指出：在方法（C）中的通式为Ⅴ的原料也是Rd为氢的式Ⅰ化合物，应用为制备这些化合物而叙述的任何一种方法都可以来制备此化合物。
将通式为ⅩⅧ的硝基吲哚催化还原，再用前面（B）中描述的通用方法将产生的氨基吲哚酰基化就可以制备出通式为Ⅵ的原料。
Zb为硫的通式ⅩⅤ的原料可以通过下面的方法来制备，先将通式为ⅩⅨ的相应的硝基苯并噻吩中的硝基还原，然后再用与方法（B）和方法（F）中描述的相类似的方法，将产生的氨基苯并噻吩转变成符合通式ⅩⅤ的原料。
通式为ⅩⅥ的原料可以通过下面的方法来制备，先将通式ⅩⅪ的硝基吲唑中的硝基进行一般性的还原，再用与（B）过程和（F）过程中描述的方法相类似的方法将产生的氨基吲唑转变成符合通式ⅩⅥ的原料。
Figure 86103278_IMG77
通式Ⅲ，Ⅳ（及其前身硝基化合物），通式Ⅵ（Rd不是氢），Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ，Ⅻ，ⅩⅢ。ⅩⅣ，ⅩⅤ，ⅩⅥ和ⅩⅦ的主要原料都是新的，而且当它们用做化学中间体时，能更进一步地反映本发明的特征。
如前面所提到的，通式Ⅰ的化合物具有对白三烯的颉颃作用。
因此，它们具有白三烯作用的能力。白三烯是一个或多个花生四烯酸的代谢物，如C4，D4和/或E4的总称。白三烯被认为是强致痉剂（特别是对肺），能增高血管的渗透性，而且与气喘病和炎症（看J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383）以及内毒素休克（看J.A.COOK，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，235，470）和外伤休克（看C.Denzlinger，et al.，Science，1985，230，330）的发病有关连。因此，式Ⅰ化合物在治疗与白三烯有关连的疾病方面是有用的，在治疗这些疾病时，需要它们对白三烯的颉颃作用。这些疾病包括过敏性肺部病症例如气喘病，枯草热和过敏性粘膜鼻炎以及一些炎症例如支气管炎，外湿疹和内湿疹，乾癣症，血管痉挛性心血管疾病，以及内毒素休克和外伤休克。
通式Ⅰ的化合物是强有力的白三烯颉颃药，而且在所有需要这种活性的地方它都是有用的。式1化合物可作为新疾病标准型的发展和标准化的药物标准，也可在开拓新治疗剂及其应用的检定中作为药物标准，此新治疗剂是用于治疗与白三烯有关的疾病。
在治疗一种或多种上面提到的疾病时，式Ⅰ化合物是作为一种合适的药物方剂来给药的，其中含有上面规定的式Ⅰ化合物和一种制药上可接受的稀释剂或载体。这种药剂可通过一选定的特殊给药方式使用。这些药物配方是本发明的另一个特征。用常规的方法和赋形剂就可以得到不同剂形，例如：可以制成口服的片剂，胶囊，溶液和悬浮液;制成直肠给药的坐药;静脉或肌肉注射给药的无菌溶液和悬浮液;供吸入法给药的烟雾剂或喷雾器用的溶液，悬浮液;供吸入法给药的粉剂，此粉剂中还含有药物上可接受的无药效的固体稀释剂例如乳糖。
对于口服给药来说，最高含量为250毫克（一般含有5到100毫克）式Ⅰ化合物的片剂和胶囊使用方便。同样，供静脉或肌肉注射用的无菌溶液或悬浮液最高含有10%（重量比）（一般含有0.05到5%重量比）式Ⅰ化合物的也可以方便地使用。
式Ⅰ化合物的给药量需根据本技术领域中大家熟悉的原则，考虑另一方面是根据就医病人的体重和年龄，病情的严重程度和给药途径加以改变。然而，一般来讲，给温血动物（例如人）的每剂药中，式Ⅰ化合物的含量为0.05到25毫克/公斤（一般是0.5到10毫克/公斤）是可以接受的。
式Ⅰ化合物的白三烯颉颃作用可以用标准试验来证明。例如用Krell描述的标准豚鼠气管窄条制剂（J.pharmacol.Exp.Ther.1979，211，436）式Ⅰ化合物的白三烯颉颃作用立即可以得到证实。应用这种方法，气管组织窄条被分成8组，四组用来做时间/载体对照组，而另四组分别进行试验化合物的实验。所有的窄条都暴露在8×10-9克分子浓度的白三烯E4（LTE4）下，平衡周期是50分钟，记录效应情况。8×10-9摩尔浓度的LTE4会产生一种收缩，这种收缩等于在这个组织中的兴奋剂最好效应的70-80%。用40-45分钟时间洗去LTE4，此洗涤过程需重复二次以保证重新获得对LTE4有效应。白三烯C4（LTC4）或D4（LTD4）浓度为8×10-9摩尔浓度时，可代替LTE4进行同样的实验。
一旦组织的再生能力被证实，将试验化合物加到四个浴池中，洗涤周期是40-45分钟，与试验化合物或者载体一起潜伏10分钟后，将浓度为8×10-9克分子浓度的LTF4，LTD4或者LTC4加入并记录效应情况。根据下面的方程
Figure 86103278_IMG78
就可以计算出试验物和对照载体的平均百分变化率。对于有重大差别的情况来讲，对照载体和试验化合物的平均百分变化率已经根据学生的一次性实验数据计算或者作了估计。暴露于试验化合物的组织对LTF4，LTD4或LTC4的效应性能要重复试验了，每次试验后要经过25分钟的洗涤，如果组织的效应性能与前面暴露于试验化合物的效应性能相等，再进行另一次试验。如果通过洗涤，效应性能没有恢复，就将此组织丢弃。在所有的测定中，都有加氧酶抑制剂吲哚阿辛存在其浓度为5×10-6摩尔。
一般来说，在上述试验中，当式Ⅰ化合物的浓度约为10-5摩尔或更少时，统计地证明：它作为LTC4，LTD4或LTE4的颉颃物是有很大活性的。
作为与非特殊的平滑肌抑制剂作用相反的白三烯颉颃物来讲，其作用的选择性可以通过用非特异性致痉剂氯化钡其浓度为1.5×10-3摩尔，而吲哚阿辛浓度为5×10-6摩尔在体外进行前面所叙述的过程而得到证明。
作为白三烯颉颃物来讲，其活性在实验动物的体内也得到证明。例如用一个常规的豚鼠烟雾剂试验就能证明。在这个实验中，让豚鼠在受到白三烯LTD4（30毫克/毫升）的烟雾剂影响前先服用一剂试验化合物，然后将白三稀引入使呼吸系统发生病变（例如呼吸困难开始），平均每隔一段时间，记录试验化合物的影响，并与没有服用试验化合物的对照组豚鼠进行对比。从白三烯引起呼吸系统病变开始时，进行计时，一般来讲，式Ⅰ化合物产生的作用随着时间的增长而增强，无论是口服，静脉注入还是吸入法，每剂药的给药量为100毫克/公斤或者更少，如果将药量增加为最低影响剂量的几倍，没有表示出任何产生不好影响的副作用。
本发明可以通过下面没有限制的实例来予以说明，除了在例子中有另有说明外;
（ⅰ）所有的操作都在室温或近似室温的温度下进行，也即温度控制在18-25℃。
（ⅱ）溶剂在回旋蒸发器中减压蒸出（600-4000帕斯卡;4.5-30毫米汞柱），蒸发时浴温不超过60℃。
（ⅲ）快速色谱在Merck    kieselgel（Art    9385）上进行而柱色谱在Merck    kieselgel    60（Art    7734）上进行;〔这些材料都是从E.Merck，Darmstadt，W.Germany中获得的〕，薄层色谱（TLC）在0.25毫米的Analtech硅胶GHLF板（Art    21521）上进行，此材料是从Analtech，Newark，DE，USA得到的。
（ⅳ）反应过程根据TLC确定而反应时间仅由实例给出。
（ⅴ）熔点未经校正而‘d’表示分解点;熔点是从按照所述方法制备出来的物质中获得的。在一些制备中，可分离出多晶型物质它们的熔点不同。
（ⅵ）所有的最后产品都必须经过TLC纯化，有满意的核磁共振光谱以及微量分析数据。
（ⅶ）最后结晶产品以及重结晶固体的重量的产率只在实例中给出。
（ⅷ）给出数据时，主要鉴定峰的核磁共振数据是以δ值的形式出现的，单位是ppm（百万分之一），它是以四甲硅作为内标来计算的。测定是在80兆周或250兆周的仪器上进行的，应用氘代氯仿、六氘代二甲亚砜或氘代甲醇作为溶剂。在表示信号类型时应用了一些常用的缩写字，例如：S表示单峰;d表示双峰;m表示多重峰;br表示宽带等等;此外“Ar”表示芳香符号。
（ⅸ）还原压力作为绝对压力给出，以帕尔斯为单位，其它压力以巴作为计量单位。
（ⅹ）化学符号仍具有它们原来的含义;仍然使用下面的缩写;V（体积），W（重量）;m.P（熔点）;1（升）;ml（毫升）;g（克）;在一些例子和表中，＊，-，和＃用来表示注解，而在一些表中式1和式2指出这些式子所表明的内容。
实例1
4-（5-己酰胺基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气保护下，将搅拌着的溶于二氯甲烷（5毫升）中的4-（5-氨基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（A）（0.2克）溶液，先用N-甲基吗啉（0.25克），然后用己酰氯（0.103克）反应。搅拌2小时后，此混合物倒入1摩尔浓度的盐酸（20毫升）中。用乙酸乙酯（2×20毫升）提取这一混合物。合并有机提取物，用硫酸镁将其干燥，然后蒸发。所得黄色油状物用快速色谱在硅胶（75毫升）上纯化，用6∶4（体积比）乙酸乙酯和己烷洗提，得到一个无色油状所要的化合物（0.24克，92%）;核磁：0.83（t，3H，CH2·CH3），1.36（m，4H，CH2·CH2·CH3），1.57（五重峰，2H，CH2·CH2·CON），2.24（t，2H，CH2·CON），3.80（s，3H，COOCH3），3.90（s，3H，OCH3），3.99（s，2H，CH2·Ar），7.1（m，2H），7.21（m，2H），7.44（m，2H），7.69（s，1H，H4-吲哚），9.59（s，1H，CONH），10.77（s，1H，H1-吲哚）。
氨基酯（A）获得方法如下：
（a）在氮气保护下，将氧化银（Ⅰ）（7.15克）加到5-硝基吲哚（5克）和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（7.99克）的二氧六圜（30毫升）溶液中。混合物在60℃搅拌20小时，蒸去二氧六圜并将乙酸乙酯（50毫升）添加到剩余物中。产生的悬浮液通过用硅藻土过滤来分离。蒸发滤液得到一种深色粘油，此粗品用快速色谱在硅胶（600毫升）上纯化，用3∶7（体积比）的乙酸乙酯∶己烷洗提。得到的黄色油状物用二氯甲烷和己烷的混合液结晶，得到3-甲氧基-4-（5-硝基吲哚-3-基甲基）苯甲酸甲酯（C）（4.6克，45%），黄色针状结晶，熔点153-155℃。核磁共振：3.83（s，3H，COOCH3），3.93（s，3H，OCH3），4.12（s，2H，CH2·Ar），7.25（d，1H），7.43（d，1H），7.49（m，3H），7.95（dd，1H，H6-吲哚），8.47（d，1H，H4-吲哚），11.65（宽带s，1H，H1-吲哚）。
（b）将钯碳（10%重量比;0.25克）加到装在氢化瓶中的（c）（1.5克）的四氢呋喃（50毫升）溶液中。混合物在3.45巴的压力下氢化2小时。催化剂通过用硅藻土过滤除去并将滤液蒸发。残剩的油用快速色谱在硅胶（200毫升）上纯化，用乙酸乙酯比己烷为1∶1（体积比）的溶液洗脱，得到4-（5-氨基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（A）（1.12克，82%），粘油状物。核磁共振：3.29（br，2H，NH2），3.88（s，3H，CO·OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.03（s，2H，CH2·Ar），6.64（dd，1H），6.78（m，2H），7.10（m，2H），7.44（m，2H），7.68（br，1H，H1-吲哚）。
原料溴甲基化合物（B）本身可以按下面的方法制备：
（C）让3-甲氧基-4-甲基苯甲酸（6.0克）的甲醇（120毫升）溶液与乙酰氯（6毫升）反应并将此混合液搅拌36小时。蒸发溶液。残余物溶解在甲醇中（100毫升）然后蒸发溶液。重复这一操作得到3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（6.34克，98%）的无色油状物;核磁共振：2.2（s，3H，CH3），3.9（2S，6H，2×OCH3），7.1（d，1H），7.5（m，2H）。
（d）用350瓦钨灯加热搅拌着的由（C）制成的酯的四氯化碳（1.4升）溶液，使其温和地回流，并借助于一个和水泵相连的T形管除去空气。滴入溴（107.2克）的四氯化碳（500毫升）溶液在4小时以上。除去溶剂给出一淡黄色的固体，固体用500毫升乙醚比己烷为1∶9（体积比）的混合液磨碎。过滤，收集固体，得到4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（111.7克，64%），淡黄色固体，熔点87-90℃;核磁共振：3.9（2S，6H，2×OCH3），4.5（S，2H，BrCH2），7.4（m，3H）。
实例2
4-〔5-（2-乙基己酰胺基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
用与实例1中描述的相类似的过程，但改用2-乙基己酰氯和（A）为起始原料，得到标题化合物，产率76%;核磁共振：0.84（m，6H，2×CH3），1.24〔m，6H，（CH2）3〕，2.24（m，1H，CHCON），10.78（d，1H，NH）。
实例3
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0-5℃和氮气流保护下，将环戊基氯甲酸加到氨基酯（A）（0.15克）和N-甲基吗啉（0.27克）的二氯甲烷搅拌液中。混合物在0-5℃搅拌30分钟，除去冷却浴，再搅拌1小时。将混合物倒入1摩尔的盐酸中（15毫升），用乙酸乙酯萃取。合并提取液，用MgSO4干燥，再蒸发。残余物用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，用乙酸乙酯比己烷为3∶7（体积比）的混合液洗脱，得到标题化合物（0.18克，89%），无色油状物。核磁共振：1.66（m，6H），1.82（m，2H），3.83（S，3H，CO·OCH3），3.92（S，3H，OCH3），3.97（S，2H，CH2·Ar），5.04（m，1H，-CHO-），7.09（m，3H），7.22（d，1H），7.42（dd，1H），7.48（d，1H），7.57（br，1H），9.18（br，1H，CONH），10.57（S，1H，H1-吲哚）
实例4
4-（5-己酰胺基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流保护下，将己酰氯（0.029克）添加到4-（5-氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（D）（0.05克）和N-甲基吗啉（0.05克）的二氯甲烷（3毫升）搅拌液中。混合物搅拌2小时，然后倒入1克分子浓度的盐酸（15毫升）中。这个混合液用乙酸乙酯（2×20毫升）提取。合并提取液，用MgSO4干燥，再蒸发。残剩油用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，再用乙酸乙酯比己烷为4∶6体积比的混合液洗脱，得到无色油状物，此油状物用甲苯和己烷的混合液结晶得到标题化合物（0.05克，65%）的白色粉状物。核磁共振：0.86（t，3H，CH2·CH3），1.28（m，4H，CH2·CH2·CH3），1.57（五重峰，2H，CH2·CH2·CON），2.25（t，2H，CH2·CH2·CON），3.69（S，3H，NCH3），3.82（S，3H，CO·OCH3），3.92（S，3H，OCH3），3.97（S，2H，CH2·Ar），7.05（S，1H），7.13（d，1H），7.27（d，1H），7.28（d，1H），7.40（dd，1H），7.48（S，1H），7.74（S，1H），9.61（S，1H）。
氨基酯（D）按照下面的方法制备：
（a）氮气流保护下将3-甲氧基-4-（5-硝基吲哚-3-基甲基）苯甲酸甲酯（C）（0.44克）加到无油氢化钠（0.031克）的干燥四氢呋喃（10毫升）的搅拌的悬浮液中。将暗红色的溶液搅拌10分钟，再添加0.18克碘甲烷。混合物再搅拌30分钟，然后倒入1摩尔浓度的盐酸中（30毫升）。得到的混合物用乙酸乙酯（2×50毫升）提取。合并提取液，先用盐水（25毫升）洗涤，再用MgSO4干燥，然后蒸发。得到的黄色油状物用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，用己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯为50∶45∶5体积/体积/体积的混合液洗脱，得到3-甲氧基-4-（1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基）苯甲酸甲酯（E）（0.33克，72%），黄色油状物，此油状物用二氯甲烷/己烷结晶，得到-黄色固体，熔点144-146℃;核磁共振：3.81（S，3H，N·CH3），3.83（S，3H，CO·OCH3），3.92（S，3H，OCH3），4.11（S，2H，GH2·Ar），7.27（d，1H），7.37（S，1H，H2-吲哚），7.49（m，2H），7.60（d，1H），8.01（dd，1H，H6-吲哚），8.50（d，1H，H4-吲哚）。
（b）与在实例1中为氨基酯描述的一样，（E）（0.56克）的四氢呋喃（30毫升）溶液在钯碳（10%重量比，0.1克）存在下被氢化，给出4-（5-氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（D）（0.50克，98%），淡黄色泡沫状;核磁共振：3.6（S，3H，NCH3），3.8（S，3H，CO·OCH3），3.9（br S，5H，OCH3，和CH2·Ar），4.45（br，2H，NH2），6.54（m，2H），6.86（S，1H），7.04（m，2H），7.40（m，2H）。
实例5
4-〔5-（2-乙基己酰胺）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例4中描述相类似的方法，但是用2-甲基己酰氯和（C）做原料，就可以得到粘油状的标题化合物，产率80%。部分核磁共振：0.84（m，6H，2×CH3），1.24〔m，6H，（CH2）3〕，2.23（m，1H，CH·CON），3.70（S，3H，NCH3）。
实例6
4-（1-苄基-5-己酰胺基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流保护下，将三级丁醇钾（0.04克）加到4-（5-己酰胺基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.15克）在干燥四氢呋喃（5ml）的搅拌溶液中。将产生的深棕色混合物搅拌30分钟。加入溴甲基苯（0.062克），体系的颜色变成浅棕色。1小时后，混合物倒入1摩尔的盐酸（20毫升）中。混合物用乙酸乙酯（2×25毫升）提取。合并提取液，用MgSO4干燥，然后蒸发。得到的棕色油层物用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，再用乙酸乙酯比己烷为3∶7体积比的混合液洗脱，得到标题化合物（0.04克，17%）的油状物。核磁共振：0.86（t，3H，CH2·CH3），1.27（m，4H，CH2·CH2·CH3），1.57（m，2H，CH2·CH2·CON），2.24（t，2H，CH2·CH2·CON），3.82（S，3H，CO·OCH3），3.91（S，3H，OCH3），3.99（S，2H，CH2·Ar），5.32（S，2H，NCH2Ph），7.21（m，10H），7.44（m，2H），7.75（d，1H），9.64（S，1H，NH）。
实例7
4-（1-烯丙基-5-己酰胺基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例6中描述相类似的方法，但应用稀丙基溴化物代替溴甲基苯，得到标题化合物的粘油状物，产率36%;部分核磁共振：0.86（t，3H，CH2·CH3），1.27（m，4H，CH2·CH2·CH3），1.57（五重峰，2H，CH2·CH2·CON），2.24（t，2H，CH2·CON），4.72（d，2H，NCH2），5.07（dd，2H，CH2·CH2），5.99（m，1H，CH·CH2）。
实例8
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流保护下，将氯甲酸环戊酯加到4-（5-氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（D）（0.25克）和N-甲基吗啉（0.23克）的二氯甲烷（3毫升）搅拌溶液中。混合物搅拌2小时，然后倒入到1摩尔的盐酸（20毫升）中。这个酸性混合物用乙酸乙酯（2×30毫升）提取。合并提取液，先用饱和食盐水（20毫升）洗涤，再用MgSO4干燥，然后蒸发，得到一粘油状物。此粘油用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，用乙酸乙酯比己烷为3∶7体积比的混合液洗脱，得到泡沫状的标题化合物（0.25克，74%）;核磁共振：1.62〔m，8H，（CH2）4〕，3.68（S，3H，NCH3），3.83（S，3H，CO·OCH3），3.91（S，3H，OCH3），3.95（S，2H，CH2·Ar），5.05（m，1H，-CHO-），7.11（m，2H），7.26（d，1H），7.43（m，2H），7.59（br，1H），9.18（br，1H，NH）。
实例9
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
在氮气流保护下，用氢氧化锂-水合物（0.12克）的水（2毫升）溶液处理4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.25克）的甲醇（5毫升）搅拌溶液。将混合物搅拌20小时。然后浓缩以除去四氢呋喃。产生的水溶液用1摩尔的盐酸（20毫升）酸化。形成的白色沉淀通过过滤分离出，用少量水洗涤，再用甲苯和己烷的混合液重结晶，得到次白色粉末状标题化合物（0.212克，88%）;熔点157-158℃。
C24H26N2O5的元素分析数据：
计算值：C，68.23;H，6.20;N，6.63
实验值：C，68.36;H，6.19;N，6.36
实例10-19
应用与实例9描述相类似的方法，通式Ⅰ的下述酸是通过相应甲基酯的水解获得的。
在室温，在二氯甲烷溶液中及1-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-3-乙基碳二酰亚氨盐酸盐和4-（二甲基氨基）吡啶存在下，实例18和实例19的原料酯通过分别用α-氟苯基乙酸和α-甲氧苯基乙酸将4-（5-氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯酰化来制备。得到有满意核磁共振光谱的粘油状甲酯化合物。
Figure 86103278_IMG79
实例20
N-〔4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
在氮气流保护下，将N，N-二苯基氨基甲酰基吡啶盐酸盐（0.132克）加到4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（按实例9描述的方法制备）（0.15克）和氢氧化钠（0.35毫升1摩尔浓度的水溶液）的无水乙醇（6毫升）搅拌溶液中。混合物被搅拌15分钟，然后让其在乙酸乙酯（50毫升）和水（30毫升）之间分配。有机层用1摩尔浓度的盐酸（20毫升）和饱和食盐水（20毫升）充分地洗涤，然后用MgSO4干燥，蒸发，得到白色泡沫状4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，N、N-二苯基甲酸酐。将此泡状物溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（3毫升）中，然后在氮气流保护下，将其加到苯磺酰胺钠盐（0.19克）的DMF（6毫升）搅拌溶液中。将混合液搅拌1小时，然后倒入1摩尔的盐酸（40毫升）中。酸性混合物用乙酸乙酯（2×30毫升）提取，合并的提取液用MgSO4干燥并蒸发。得到的黄色油状物用下面的连续过程纯化：
（a）用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，用乙腈比二氯甲烷为3∶7体积比的混合液洗脱。
（b）用二氯甲烷和己烷的混合液结晶。
（c）用快速色谱在硅胶（50毫升）上纯化，依次用二氯甲烷（200毫升），二氯甲烷比乙酸乙酯为3∶1（体积比）的溶液（200毫升）和二氯甲烷比乙酸乙酯为1∶1体积比的溶液洗脱。
（d）结晶从乙酸乙酯和己烷的混合液中析出，得到标题化合物（15.9毫克，80%），白色固体：熔点125-130℃。G30H31N3O6S的元素分析数据为：
计算值：C，64.15;H，5.56;N，7.48
实验值：C，64.18;H，5.33;N，7.36
实例21
N-〔3-甲氧基-4-〔5-（2-乙基己酰胺）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕苯甲酰基〕苯磺酰胺
应用与实例20中描述类似的方法，用4-〔5-（2-乙基己酰胺）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸为原料，可以得到固体标题化合物，产率20%，熔点169-171℃。
实例22
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-环丙基甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例8中描述相类似的方法，可以得到粘油状的标题化合物，产率90%;部分核磁共振数据：0.32（m，2H），0.46（m，2H），2.18（m，1H），1.67（m，6H），3.82（S，3H，OCH3），3.92（S，3H，OCH3）。化合物是以4-（5-氨基-1-环丙基甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料来制备的（而原料是用与实例4（D）中相类似的方法来制备的，首先在氢化钠存在下，让硝基吲哚衍生物与环丙甲基溴化物反应，然后将产物催化氢化）。
实例23
4-〔5（环戊氧基羰基）氨基-1-（3-甲基-2-丁烯基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例8中描述用类似的方法，可以得到粘油状的标题化合物，产率70%。部分核磁共振数据为：1.64（m，4H），1.69（S，3H，CH3），1.78（s，3H，CH3），3.82（s，3H，OCH3），3.92（S，3H，OCH3），4.64（d，2H，NCH2）。化合物是以4-〔5-氨基-1-（3-甲基-2-丁烯）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（F）为原料来制备的。
氨基-吲哚衍生物（F）可以用下述方法制备。
在氮气流保护下，将浆状的4-〔1-（3-甲基-2-丁烯基）-5-硝基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.22克）和四氯化锡二水合物（1.6克）的无水乙醇（8毫升）溶液在回流情况下加热和搅拌24小时。冷却后将混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液（30毫升）中。得到的混合物用二氯甲烷（2×30毫升）提取。合并提取液，用饱和的食盐水（25毫升）洗涤，干燥，蒸发，得到4-〔5-氨基-1-（3-甲基-2-丁烯基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（F）（0.14克，69%），油状物;核磁共振：1.68（s，3H，＝C-CH3），1.76（s，3H，＝C-CH3），3.82（s，3H，CO·OCH3），3.89（s，2H，CH2·Ar），3.91（s，3H，OCH3），4.57（d，2H，CH2N），5.27（t，1H，CH2CH），6.48（m，2H），6.91（s，1H），7.04（d，1H），7.08（d，1H），7.46（m，2H）。
实例24-25
应用与实例9中描述相类似的方法，但是用相应的甲基酯为起始原料，符合式Ⅰ的下列酸就可以获得了。
实例24：可以获得4-〔5-环戊氧基羰基）氨基-1-环丙基甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，固体，产率72%，熔点177-179℃。
实例25：可以获得4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-（3-甲基-2-丁烯基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，固体，产率52%，熔点179-180℃。
实例26
4-（6-己酰胺基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流保护下，将己酰氯（0.084克）加到4-（6-氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（L）（0.2克）的二氯甲烷（20毫升）溶液中。混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷（40毫升）稀释。此混合物用水洗涤，用MgSO4干燥后蒸发。将残剩的油溶解在乙酸乙酯比己烷为3∶7体积比的混合液中，将得到的溶液经过一个短的硅胶柱过滤，再用1柱体积的相同混合溶剂洗涤。蒸发洗脱液就得到泡状的标题化合物。核磁共振数据：（250兆周，CDCl3）：0.9（t，3H，CH2CH3），1.3（m，4H，CH3·CH2·CH2），1.6（m，2H，CH2·CH2·CON），2.2（t，2H，CH2·CON），3.35（t，2H，OCH2·CH2N），3.9（br s，6H，OCH3+CO.OCH3），4.2（t，2H，OCH2·CH2N），4.5（s，2H，CH2-Ar），6.8（m，3H），6.9（br s，1H，NH），7.2（m，1H），7.5（m，2H）。
原料氨基-酯（L）本身可以按下述方法制备。
（a）在氮气流保护下，将6-硝基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪（0.45克），4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（0.65克），无水碳酸钾（0.35克），碘化钠（0.38克）和丙酮（25毫升）的混合物在回流的情况下搅拌和加热48小时。冷却的反应混合物用过滤分离。残渣用丙酮洗涤，蒸发滤液和洗涤液。产生的固体溶解在二氯甲烷中，剩余的不溶性固体过滤除去。蒸发滤液。产物用快速色谱在硅胶（柱直径3厘米）上纯化，用乙酸乙酯比甲苯为1∶10体积比的混合液洗脱，得到3-甲氧基-4-（6-硝基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯（G）（0.75克，84%），熔点130-132℃;核磁共振（80兆周，CDCl3）：3.0（t，2H，OCH2·CH2N），3.8（s，3H，OCH3），3.95（s，3H，OCH3），4.3（t，2H，OCH2·CH2N），4.5（s，2H，CH2·Ar），6.8（d，1H），7.5（m，5H）。
（b）将钯碳（10%重量比，0.2克）加到装在氢化瓶中的（G）（0.69克）的乙酸乙酯（50毫升）溶液中。当吸氢停止以后，将催化剂用硅藻土过滤除去。滤板上的固体物用乙酸乙酯洗涤，蒸发滤液和洗涤液，得到4-（6-氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，泡沫状物（0.625克，91%）。核磁共振数据：3.1（br s，2H，NH2），3.3（t，2H，OCH2CH2N），3.85（m，6H，OCH3+CO2CH3），4.2（t，2H，OCH2CH2N），4.45（s，2H，CH2-Ar），6.0（m，2H），6.55（d，1H），7.3（d，1H），7.55（m，2H）。
实例27
4-〔6-（2-乙基己酰胺）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例26中叙述相类似的方法，只是以2-乙基己酰氯为原料，就可以得到-粘油状的标题化合物，产率95%。部分核磁共振：0.89（m，6H，2×CH3），1.97（m，1H，CHCON），3.91（s，6H，OCH3+COOCH3），4.47（s，2H，CH2-Ar）。
实例28
4-〔6-（环戊氧羰基）氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流保护下，将氯甲酸环戊酯（0.5克）单独加到4-（6-氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（L）（1.0克）和N-甲基吗啉（0.314克）的二氯甲烷（30毫升）的搅拌溶液中。1小时后，混合物用二氯甲烷稀释，然后用1摩尔的盐酸，5%（重量/体积比）的碳酸氢钠溶液和饱和的食盐水充分洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残剩物用快速色谱在硅胶（4厘米直径柱子）柱上纯化，用二氯甲烷洗脱后得到题目化合物（0.7克，收率52%）的油状物。核磁共振（80兆周，CDCl3）：1.69〔m，8H，（CH2）4〕，3.39（t，2H，OCH2CH2N），3.90（s.3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.23（t，2H，OCH2CH2N），4.45（s，2H，CH2·Ar），5.10（m，1H，-CHO-），6.2（br s，1H，NHCO），6.59-7.62（m，6H）。
实例29
4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
氢氧化锂单水化合物（0.267克）以固体形式加入到搅拌着的4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.7克）在甲醇（15毫升）和水（2毫升）中的溶液中去。此混合物搅拌12小时，然后用水稀释，再用3摩尔的盐酸酸化到pH等于3.35。形成的沉淀物通过过滤分离，用水洗涤，结晶从甲醇中析出，得到固体状的标题化合物（0.457克，产率67%），熔点221-222℃。
C23H26N2O6的元素分析结果：
计算值：C，64.78;H，6.14;N，6.57
实验值：C，64.77;H，5.97;N，6.57
实例30-31
应用与实例29中叙述相似的方法，但是用相应的甲酯为原料，得到
实例30：4-〔6-己酰胺-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，半水合物固体，产率77%，熔点207-208℃。
实例31：4-〔6-（2-乙基己酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸的固体，产率88%，熔点190-192℃。
实例32
N-〔4-〔6-（环戊氧羰基）氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
在氮气流保护下，将苯磺酰胺（0.037克）加入到搅拌着的4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（0.1克），1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二（酰）亚胺盐酸盐（0.046克）和4-（二甲氨基）吡啶（0.029克）在二氯甲烷（5毫升）的溶液中。将此混合物搅拌21小时，然后用二氯甲烷稀释。这个混合物用1摩尔的盐酸（2×10毫升），5%（重量/体积比）碳酸氢钠溶液（2×10毫升）和饱和食盐水（20毫升）仔细洗涤。然后用硫酸镁干燥并蒸发。粗产品用快速色谱在硅胶柱（直径3厘米）上纯化，用乙酸乙酯∶己烷为1∶1体积比的混合液洗脱。所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，白色粉状物（0.071克，产率54%），熔点：186-187℃。
C29H31N3O7S的元素分析结果：
计算值：C，61.58，H，5.52;N，7.43
实验值：C，61.18;H，5.18;N，7.00
实例33
4-（5-己酰胺基苯并〔6〕噻吩-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将己酰氯（0.024克）加到搅拌着的4-（5-氨基苯并〔6〕噻吩-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（H）（0.06克）和N-甲基吗啉（0.1毫升）在二氯甲烷（3毫升）的溶液中。将此混合物搅拌1小时，然后将它倒入水中（20毫升）。混合物水溶液用二氯甲烷（2×20毫升）提取。合并的提取液用MgSO4干燥，然后蒸发。混合物用乙酸乙酯和己烷的混合液重结晶，得到标题化合物，无色固体（0.05克，产率75%）。核磁共振：（250兆周，氘代二甲亚砜-d6为溶剂）：0.87（t，3H，CH2CH3），1.28（m，4H，CH2·CH2·CH3），1.59（五重峰，2H，CH2CH2CON），2.29（t，2H，CH2CON），3.84（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.11（s，2H，CH2-Ar），7.14（d，1H），7.34（s，1H），7.49（m，3H），7.86（d，1H），8.11（d，1H），9.95（s，1H）。
此氨基酯（H）是由如下方法获得的：
（a）将氯化锡（0.41克）加到搅拌着的5-硝基苯并〔b〕噻吩（0.28克）和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（0.61克）在二氯甲烷（5毫升）的溶液中去。此混合物加热回流18小时。冷却后的混合物倒入10毫升水中并用二氯甲烷（2×20毫升）提取。合并后的提取液用硫酸镁干燥再蒸发。此油状物用快速色谱在硅胶（100毫升）上纯化，用乙酸乙酯比己烷为1∶9体积比的混合液进行洗脱。所得固体用己烷结晶得到3-甲氧基-4-（5-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基甲基）苯甲酸甲酯（Ⅰ）的固体（0.16克，产率30%）。核磁共振：（250兆周，氘代氯仿为溶剂）：3.92（s，3H，OCH3），3.98（s，3H，OCH3），4.28（s，2H，CH2-Ar），7.15（d，1H），7.22（s，1H），7.56（m，2H，7.93（d，1H），8.19（dd，1H）;8.73（d，1H）。
（b）氯化亚锡二水合物（0.38克）在一个大气压的氮气保护下加入搅拌中的（Ⅰ）（0.12克）在乙醇（5毫升）中的溶液中。此混合物加热回流两小时。冷却后的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液（15毫升）碱化，并用乙酸乙酯（2×25毫升）提取。提取物用硫酸镁干燥然后蒸发。粗油用快速色谱在硅胶（50毫升）上用3∶7（体积比）乙酸乙酯和己烷洗提而纯化，得到4-（5-氨基苯并〔b〕噻吩-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（H）（0.06克，产率54%）为一油状物;核磁（80兆周，氘代二甲基亚砜-d6溶剂）：3.84（s，3H，OCH3），3.91（s，3H，OCH3），4.03（s，2H，CH2-Ar），5.0（br s，2H，NH2），6.80（m，2H），7.14（m，2H），7.52（m，3H）。
实例34
4-（5-己酰胺苯并〔b〕噻吩-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸
应用与实例29中叙述的相似步骤，题目化合物获得70%的产率，为一粉末状物质，熔点234-235℃（用四氢呋喃、己烷和乙酸乙酯混合物重结晶之后的熔点）。
分析计算结果：
C23H25NSO4：C，67.13;H，6.12;N，3.40
实测：C，67.05;H，6.20;N，3.17
实例35
4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
4-（6-氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（J）（0.63克）和2，6-二甲基吡啶（0.36毫升）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液用环戊基氯甲酸酯（0.33克）处理。此溶液搅拌24小时之后用二氯甲烷稀释。这一混合物用20%（重量/体积比）氢氧化钠，水和食盐水仔细洗涤，然后用硫酸镁干燥再蒸发。所得粗产物用快速色谱在一个6×20厘米的硅胶柱上用1∶3（体积比）的己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，给出题目化合物（0.57克，产率93%）。核磁：1.7〔m，8H，（CH2）4〕，3.8（s，3H，OCH3），3.9（s，3H，OCH3），5.2（m，1H，CHO），6.17-7.0（br m，3H），7.5-7.8（br m，4H）。
这个初始的氨基酯（J）获得方法如下：
（a）6-硝基苯并咪唑（2.0克）和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（3.5克）在甲基乙基酮（61毫升）中的溶液用碳酸钾（1.9克）处理，然后加热回流24小时。然后蒸发掉溶剂。粗产物用乙酸乙酯提取，无机物用过滤的方法除去。蒸发滤液。所得粗产物由快速色谱在一个6×30厘米硅胶柱上用1∶1（体积比）的己烷和乙酸乙酯混合物洗脱纯化，给出3-甲氧基-4-（6-硝基苯并咪唑-1-基甲基）苯甲酸甲酯（K）（1.07克，产率26%）。核磁：3.9（s，3H，OCH3），4.0（s，3H，OCH3），5.7（s，2H，NCH2），7.4（d，1H，Ar），7.8（d，1H，H4-苯并咪唑），8.1（dd，1H，H5-苯并咪唑），8.6（br s，2H，H2，7-苯并咪唑）。
（b）0.77克（K）在无水乙醇（23毫升）的溶液用二水合氯化亚锡（2.6克）处理。此混合物在80℃搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。此混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和食盐溶液仔细洗涤，然后用硫酸镁干燥并进行蒸发，给出4-（6-氨基苯并咪唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（J）（0.63克），产率90%。部分核磁：3.4（br s，2H，NH2），5.2（s，2H，NCH2）。
实例36
4-〔6-环戊基氧羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯在1∶1（体积比）的四氢呋喃和甲醇（7毫升）溶液在搅拌下用水（1.4毫升）和单水合氢氧化锂（0.3克）处理。在室温度下搅拌4小时。然后蒸掉溶剂。所得粗产物溶解在水中。此溶液用10%（体积比）盐酸酸化。过滤收集所得沉淀，给出题目化合物（0.43克，产率78%）。用作分析用的白色粉末样品由乙醇水溶液重结晶得到，熔点241-242℃。
分析计算结果：
C22H23N3O5·0.6H2O：C，62.87;H，5.80;N，10.0
实测：C，62.87;H，5.55;N，
9.63
实例37
4-〔6-（丁氧羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用在实例35中叙述的相似步骤，但用氯甲酸丁酯和（J），题目化合物就可得到，为一固体，产率34%，部分核磁：0.9（t，3H，CH3CH2），1.4（m，2H，CH3CH2），1.6（m，2H，CH2CH2O），4.1（t，2H，CH2O）
实例38
3-甲氧基-4-〔6-（2-苯基丁酰胺）苯并咪唑-1-基甲基〕苯甲酸甲酯
将1，1′-羰基二咪唑（0.23克）和2-苯基丁酸（0.22克）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液加热回流30分钟，然后用（J）（0.41克）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液处理。将混合物再加热回流10分钟，然后用二氯甲烷稀释。此混合物用10%（体积比）盐酸，水和食盐水仔细洗涤，此后用硫酸镁干燥并蒸发。所得粗产品用快速色谱在5×25厘米的硅胶柱上纯化，用甲醇比二氯甲烷为3∶97（体积比）的混合液洗脱，得到标题化合物（0.15克，产率25%）。部分核磁共振：2.0（br m，2H，CH3CH2），3.4（t，1H，CH2CH），7.3（s，5H，Ar）。
实例39-40
应用与在实例36中叙述相类似的方法，符合分子式（Ⅰ）的如下化合物可以由水解相应的甲酯得到：
实例39：可以制得4-〔6-（丁氧羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸的半水合物，产率为22%，熔点184-185℃。
实例40：可以制得3-甲氧基-4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）苯并咪唑-1-基甲基〕苯甲酸的固体，产率31%，熔点256-257℃〔d〕。
实例41
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-（2-甲氧乙基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与在实例8中（也参看实例22）所叙述的相似的方法，可以得到标题化合物，油状物，产率78%。部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：1.4-1.9〔m，8H，（CH2）4〕;3.19（s，3H，CH2OMe）;3.59（t，2H，CH2OMe）;3.82（s，3H，OMe）;3.91（s，3H，OMe）;3.96（s，2H，ArCH2）;4.22（t，2H，CH2N）;5.08（m，1H，-CHO-）;9.20（br s，1H，NH）。该化合物可以由4-〔5-氨基-1-（2-甲氧基乙基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料来制备，起始原料本身是用类似实例4中制备化合物（D）的方法来制备的，即首先在氢化钠存在下，让硝基吲哚衍生物（C）与1-溴代-2-甲氧基乙烷在N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后将所得产物催化氢化而制得的。
实例42
4-〔1-N-乙基氨基甲酰基甲基）-5-（环戊氧基羰基）氨基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例8中（也见实例22）叙述的类似方法，可以得到白色粉末状的标题化合物，产率73%。熔点192-194℃。部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：1.01
（t，J＝7.15Hz，3H，CH2CH3），1.5-1.9〔m，8H，（CH2）4〕;3.10（m，2H，NHCH2）;3.83（s，3H，OMe）;3.92（s，3H，OMe）;3.97（s，2H，ArCH2）;4.67（s，2H，-NCH2）;5.10（m，1H，-CHO-）;9.25（br s，1H，ArNH）。该化合物是由4-〔1-（N-乙基氨基甲酰基甲基）-5-氨基吲哚-3-基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料来制备的，起始原料本身是用类似于制备实例4中（D）的方法来制备的，即先在氢化钠存在下，将硝基吲哚衍生物（C）与2-氯代-N-乙基乙酰胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后将生成的产物催化氢化来制备的。
实例43
4-〔1-环戊基-5-（环戊氧基羰基）氨基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例8中（也可看实例22）叙述的相似方法，可以得到泡沫状的标题化合物，产率75%，部分核磁共振（250兆周，氘代二甲亚砜-d6）：1.4-2.15〔m，16H，2×（CH2）4〕;3.82（s，3H，OMe）;3.92（s，3H，OMe）;3.96（s，2H，ArCH2）;4.80（m，1H，-NCH）;5.10（m，1H，-CHO-）;9.20（br s，1H，NH）。这个化合物是由4-〔5-氨基-1-环戊基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料来制备的，该起始原料本身是用类似于实例4中制备D的方法来制备的。即首先在氢化钠存在下，让硝基衍生物（C）与溴环戊烷在N，N-二甲基甲酰胺中反应，反应温度为50℃，然后将产生的产物催化氢化来制备的。
实例44
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例8中（也可看实例22）叙述相类似的方法，可以得到泡沫状的标题化合物，产率86%。部分核磁共振（250兆周，氘代二甲亚砜-d6）：0.80（t，J＝7.30Hz，3H，CH2CH3）;1.4-1.9〔m，10H，（CH2）4和CH2CH3〕;3.83（s，3H，OMe）;3.92（s，3H，OMe）;3.96（s，2H，Ar，CH2）;4.02（t，J＝7.30Hz，2H，NCH2）;5.05（m，1H，-CHO-）;9.25（br s，1H，NH）。这个化合物是由4-〔5-氨基-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料来制备的。该起始原料本身应用与实例4中制备D类似的方法来制备，即先在氢化钠存在下，让硝基吲哚衍生物（C）与烯丙基溴化物在N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后产生的产物经催化氢化让硝基和烯丙基还原来制备的。
实例45
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-（3-甲基丁基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例8中（也看实例22）中相类似的方法，可以得到标题化合物的白色固体，产率71%。部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：0.90（d，J＝6.38Hz，6H，2×CH3）;1.35-2.0〔m，11H，（CH2）4和NCH2CH2CH〕;3.82（s，3H，OMe）：3.91（s，3H，OMe）;3.96（s，2H，ArCH2）;4.08（t，2H，NCH2）;5.10（m，1H，-CHO-）;9.20（br s，1H，NH）。该化合物是以4-〔5-氨基-1-（3-甲基丁基）吲哚-3-基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯来制备的。（起始原料本身是用类似实例4中制备D的方法来制备的，即在氢化钠存在下，将硝基吲哚衍生物（C）与4-溴-2-甲基-2-丁烯在N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后将产生的产物催化氢化，使硝基和2-甲基-2-丁烯基还原来制备的。
实例46
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-己基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与在实例6中叙述相类似的步骤，用4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，除了应用氢化钠作为碱外，还应用N，N-二甲基甲酰胺和N，N′-二甲基丙烯脲（80∶20体积比）的混合物作为溶剂，就可以得到标题化合物，油状物，产率44%。部分的核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：0.81（t，J＝6.70Hz，3H，CH2CH3）;1.21（m，6H）;1.4-2.0（m，10H）;3.83（s，3H，OMe）;3.92（s，3H，OMe）;3.96（s，2H，ArCH2）;4.05（t，J＝6.85Hz，2H，NCH2）;5.04（m，1H，-CHO-）;9.20（br s，1H，NH）。
实例47
4-〔5-（2-环戊基乙酰胺基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流保护下，将4-〔5-氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（D）（0.57克），环戊基乙酸（0.23克），4-（二甲基氨基）吡啶（0.22克），和1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐（0.343克）的混合物溶解在二氯甲烷（25毫升）中，然后在室温搅拌18小时。混合物倒入1摩尔的盐酸（25毫升）中，分出的水层用二氯甲烷（3×25毫升）提取，合并有机提取液，用水、食盐水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。残剩的油用乙酸乙酯结晶，得到白色粉状的标题化合物。（0.555克，73%）;熔点180-181℃;部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：1.17（m，2H）;1.4-1.8（m，6H）;2.25（m，3H）;3.70（s，3H，NMe）;3.82（s，3H，OMe）;3.92（s，3H，OMe）;3.97（s，2H，ArCH2）;9.62（br s，1H，NH）。
实例48A
4-〔5-（2-环戊基乙酰胺基）-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与实例47中叙述相类似的方法可以获得泡沫状的标题化合物，产率76%。部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：0.81（t，J＝7.30Hz，3H，CH2CH3）;1.15（m，2H）;1.4-1.7（m，8H）;2.24（m，3H）;3.82（s，3H，OMe）;3.92（s，3H，OMe）;3.97（s，2H，ArCH2）;4.04（t，2H，NCH2）;9.61（br s，1H，NH）。该化合物是用4-〔5-氨基-1-丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料来制备的。
实例48B-56
应用与在实例9中叙述相类似的方法，就可以制备符合通式Ⅰ的下列酸，在实例48B-54中，通式Ⅰ中的W是氧，在实例55，56中，通式Ⅰ中的W表示与R1直接相连。
Figure 86103278_IMG80
实例 R1Rd熔点 产率
（℃）    （%）
48B    环戊基    丙基    157-158    89
49    环戊基    烯丙基    171-172    88
50    环戊基    己基    152-153    75
51    环戊基    2-甲氧乙    158-159    65
基
52    环戊基    N-乙基氨    228-231    73
基甲酰甲基
53    环戊基    3-甲基丁    160-161    75
基
54    环戊基    环戊基    189-191    75
55    环戊基    甲基    238-241    84
甲基
56    环戊基    丙基    196-197    82
甲基
实例57
N-〔4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
在氮气流下，将〔5-（环戊氧基羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸（6.0克），苯磺酰胺（2.34克），4-二甲基氨基）吡啶（1.84克），和1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐（2.86克）的混合物溶解在二氯甲烷（250毫升）中，然后将混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入1摩尔的盐酸（100毫升）中，分出的水层用二氯甲烷（2×100毫升）提取，合并有机提取液，依次用水，食盐水洗涤，用mgSO4干燥，然后蒸发。残剩的油用快速色谱在硅胶（700毫升）上纯化，用己烷比二氯甲烷比乙酸乙酯为45∶50∶5体积比的混合液洗脱，得到的产品溶于热的甲醇，再加入水使其沉淀下来，就得到了标题化合物，白色粉状物（7.82克，98%）;熔点125～130℃（用甲醇重结晶后，熔点220～223℃）。
C30H31N3O6S的元素分析数据是：
计算值：C，64.15;H，5.56;N，7.48
实验值：C，64.24;H，5.66;N，7.54
实例58-66
应用与实例57中叙述相类似的方法，可以得到符合通式2的下列磺酰胺，在实例58-65中，通式Ⅰ中的W是氧，而在实例66中通式Ⅰ中的W表示与R1直接相连。
Figure 86103278_IMG81
实例 R1Rd熔点 产率
（℃）    （%）
58    环戊基    丙基    109-115    84
59    环戊基    烯丙基    116-119    76
60    环戊基    己基    97-100    58
61    环戊基    氢    244-245    30
62    环戊基    3-甲基    125-135    83
丁基
63    环戊基    2-甲氧    107-117    65
基乙基
64＊环戊基 N-乙基氨 132-140 60
基甲酰基甲
基
＊    实例64
C33H36N4O7S的元素分析数据是：
计算值：C，62.64;H，5.73;N，8.85
实验值：C，62.22;H，5.77;N，8.78
实例67
4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用与在实例47中描述相类似的方法，但是用苯并噁嗪胺（L）为原料（在操作过程中，避免使用过量的盐酸），就可以得到标题化合物白色粉状物，产率80%，熔点152-153℃。部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：1.10-1.68〔m，8H，（CH2）4〕;2.14（m，3H，-CHCH2）;3.41（t，2H，NCH2CH2）;3.84（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;4.18（t，2H，OCH2）;4.41（S，2H，ArCH2），9.40（brS，1H，NH）。
实例68
4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
应用与实例29中描述相类似的方法，就可以得到标题化合物，黄色粉状物，产率97%，熔点224-225℃。
实例69
N-〔4-（6-（2-环戊基乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
应用与在实例32中叙述相类似的方法，就可以得到标题化合物，白色粉状物，产率61%，熔点190-192℃。
实例70
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基苯并〔b〕噻吩-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲基甲酸甲酯
用胺（H）为原料，应用与实例8中叙述相类似的方法，就可以得到白色粉状的标题化合物，产率78%，熔点163-164℃。部分核磁共振（250兆周，DMSO-d6）：1.57-1.87〔m，8H，（CH2）4〕;3.84（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;4.11（S，2H，ArCH2）;5.07（m，1H，-CHO-）;9.61（br S，1H，NH）。
实例71
4-〔5-（环戊氧基羰基）氨基苯并〔b〕噻吩-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
应用与在实例9中叙述相类似的方法，就可以得到白色粉状的标题化合物，产率95%，熔点259-261℃。
实例72
N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基苯并〔b〕噻吩-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
用实例57相同的方法可得到该化合物，收率51%，白色粉末。熔点：253-254℃
实例73
4-〔6-（2-环戊乙酰氨基）苯并咪唑-1-基-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
从胺（J）开始，用实例47相同的方法，以84%的收率可得到该化合物。粉红色粉末。部分核磁共振，（80MHz，DMSO-d6）：1.57〔brm，8H，（CH2）4〕;2.26（br S，3H，-CHCH2）：3.83（S，3H，OMe）：3.94（S，3H，OMe）：5.42（S，2H，NCH2）;9.81（S，1H，NH）。
实例74
4-〔6-（2-环戊乙酰氨基）苯并咪唑-1-基-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
用实例9的相同方法，可得到该化合物，收率72%。白色针状结晶。熔点：280-281℃（分解）
实例75-76
用实例57的方法，可以得到实例75和实例76所给出的磺酰胺：
实例75：N-〔4-〔6-（环戊氧羰基）氨基苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺，收率7%，白色粉末;熔点：242-243℃
实例76：N-〔4-（2-环戊乙酰氨基）苯并咪唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺，收率61%，白色粉末，熔点：220-222℃（-水水合物）
实例77
4-〔6-（环戊氧羰基）氨基苯并三唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
使用化合物4-（6-氨基苯并三唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（M），应用实例3（或参看实例35）的相似方法，可以得到该化合物，收率40%，固体化合物，熔点：142-143℃。
于起始化合物（M），可用3-甲氧基-4-（6-硝基苯并三唑-1-基甲基）苯甲酸甲酯（N）为原料，通过实例1（b）所描述的方法制得。
而化合物（N）可由5-硝基苯并三唑通过实例35（G）所给的方法制备，收率26%，白色固体。熔点：165-166.5℃。
实例78
4-〔6-（环戊氧羰基）氨基苯并三唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
用实例9相同的方法，可得到该化合物，收率24%，桃红色固体。熔点237-239℃（部分水合）
实例79
4-〔1-（2-乙酯基乙基）-5-（环戊氧羰基）氨基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
用实例1相同的方法（也可参考例22）可得到该化合物，收率85%，泡沫状部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.07（t，3H，-OCH2CH3）;1.7（m，8H，（CH2）4〕;2.76（t，2H，-CH2CO2Et）;3.82（S，3H，OCH3）;3.91（S，3H，OCH3）;3.93（S，2H，ArCH2Ar）;3.94（q，2H，-OCH2CH3）;4.32（t，2H，-CH2N）;5.10（m，1H，-OCH-）。
该化合物也可用4-〔5-氨基-1-（2-乙酯基乙基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯来制备。（后者类似实例4中的D，它可以用硝基吲哚衍生物（C）和丙烯酸乙酯在氢化钠作用下于DMF中反应，其产物再催化氢化而得到）。
实例80
4-〔5-（2-环戊乙酰氨基）-1-乙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
该化合物应用实例47的同样方法可以得到，其收率为90%，固体。熔点：144-146℃。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.18（m，2H，环戊基环）;1.31（t，3H，-CH2CH3）;1.59（m，6H，环戊基环）;2.24（m，3H）;3.82（S，3H，OCH3）;3.92（S，3H，OCH3）;3.97（S，2H，ArCH2Ar）;4.09（q，2H，-CH2CH3）。
该化合物也可用4-（5-氨基-1-乙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料来制备。（后者的制备类似于实例4中的（D），只是用碘乙烷代替了碘甲烷）。
实例81-82
应用实例9中所描述的方法，可以制备式Ⅰ的下列酸 W Rd
例 R1W Rdm.p.（℃） 收率（%）
81    环戊基    氧    2-羧乙    109-119    84
基
82    环戊基甲基    -    乙基    219-220    83
一直接连结R1
实例83
（±）-4-〔5-（2-环戊乙酰氨基）-1-乙基-2，3-二氢吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气流中，把Pd/C（10% W/W，0.5g）加入由4-〔5-（2-环戊乙酰氨基）-1-乙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.5g，由例80方法制备）和甲酸（99%，20ml）组成的混合液中。强力搅拌并在80℃加热1小时。冷却后，通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，蒸除滤液中的溶剂，剩余油状物用乙酸乙酯溶解。用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸除乙酸乙酯。产品通过硅胶色谱柱提纯，（柱直径为4cm），洗脱液是乙酸乙酯比己烷为3∶2（V/V）。得到0.37g，收率80%，泡沫状。NMR（250MHz，DMSO-d6）;1.04（t，3H，-CH2CH3）;1.15（m，2H，环戊基环）;1.4-1.8（m，6H，环戊基环）;2.2（m，3H）;2.7（dd，1H）;2.85-3.2（m，5H）;3.45（m，1H）;3.86（S，3H，OCH3）;3.87（S，3H，OCH3）;6.43（d，1H）;7.20（m，2H）;7.30（d，1H）;7.50（m，2H）;9.47（S，1H，NH）。
实例84
（±）-4-〔5-（2-环戊乙酰氨基）-1-乙基-2，3-二氢吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，
除了用实例83叙述的酯之外，可用实例29（也可参看实例9）的方法制备该化合物，收率84%，熔点：183-186℃，（部分水合）。
实例85
N-〔4-〔6-（2-环戊乙酰氨基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺
除了使用邻甲基苯磺酰胺外，可用实例32（参看实例69）的方法制备该化合物，收率45%，熔点：207-208℃。（-水水合物）
实例86
4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在装有搅拌器的100ml圆底烧瓶中，加入4-〔2-（乙酸基亚氨）-2-〔5-（环戊氧羰基）氨基-2-（甲氨基）苯基〕乙基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（O）（1.3g），用真空泵保持烧瓶处于高真空状态。并将反应瓶浸入预热（170°）的油浴中，一直到固体熔化并继续10分钟。冷却后的产品用硅胶进行快速柱层析提纯，（柱直径为5cm，用少量二氯甲烷溶解样品），洗脱液是乙酸乙酯∶己烷为3∶2（V/V），得到1.1g，泡沫状，收率96%，NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.5-1.9〔m，8H，（CH2）4〕;3.83（S，3H，CH3）;3.92（S，3H，CH3）;3.93（S，3H，CH3）;4.19（S，2H，ArCH2Ar）;5.07（m，1H，-OCH）;7.14（d，1H）;7.35（d，1H）：7.45-7.49（m，3H）;7.78（br S，1H）;9.46（br S，1H，NH）。
肟-乙酸酯（O）也可用下列方法制备，即从化合物4-〔5-环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（P）开始，此化合物用实例8的方法制备。
（a）将4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（P）（2.0g）溶于干燥的甲醇中（200ml），然后加入玫瑰红（0.025g）。将此红色的溶液和电磁搅拌磁子一起放入石英光（分）解作用器中，该仪器装有气体起泡器，干燥管和使石英卤化钨灯冷却的水冷浸入管。（灯类型DVY，650瓦）。在整个照射过程中通入纯而干燥的氧气，并不断搅拌。1.5小时之后（TLC控制），转移出甲醇溶液，蒸除溶剂，通过硅胶柱（直径6cm.），洗脱液是3∶2→100∶0乙酸乙酯∶己烷，得到4-（2-〔5-（环戊氧羰基）氨基-2-（甲酰基）（甲基）氨基苯基〕-2-氧代乙基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（Q）（2.12g，98.5%）泡沫状。NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.5-1.9（m，8H，（CH2）4〕;3.04（S，2.25H，N-Me，异构体A）;3.24（S，0.75H，N-Me，异构体B）;3.79，3.82，3.86，（单一，6H，2XOMe）;4.12（S，0.5H，ArCH2CO，异构体B）;4.17（S，1.5H，ArCH2CO，异构体A）;5.11（m，1H，-OCH-）;7.27-8.15（2m，7H）;9.85（br    S，0.25H，NH，异构体B）;9.91（br    S，0.75H，NH，异构体A）。
（b）将酮-N-甲酰苯胺（Q）（1.0g，由上述（a）制备）和盐酸羟胺（0.84g）溶于新蒸的吡啶中（100ml），在氨气流下搅拌加热回流18小时。冷却后该溶液进行浓缩，残余物用乙酯乙酯溶解，用水（3×25ml）洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂。产物用硅胶柱层析提纯（柱直径为4cm），洗脱液为乙酸乙酯∶己烷为1∶1（V/V），得到4-〔2-〔5-（环戊氧羰基）氨基-2-甲氨基苯基〕-2-（羟亚氨基）乙基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（R）（0.57g，59%）是灰白色固体。NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.4-1.9〔m，8H，（CH2）4〕;2.81（扭曲双峰，3H，NMe）;3.83（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;4.04（S，2H，ArCH2CO）;4.98（m，1H，-CHO-）;6.57（d，1H）;6.93（d，1H）;7.24（br m，2H）;7.46（m，4H）;8.92（br S，1H，NHCO）。
（c）在氮气流中将氨基-肟（R）（1.3g，由上述（b）制备）和4-（二甲氨基吡啶（0.35g.）溶于二氯甲烷中（120ml），并加入乙酸酐（0.27ml.，0.29g）。18小时之后，将混合液溶剂蒸除，黄色残余物用乙酯乙酯溶解（50ml.），并依次用盐酸（0.05N 15ml.）水（15ml.），盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂。在-20℃从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到4-〔2-乙酸亚氨基）-2-〔5-环戊氧羰基）氨基-2-甲氨基苯基〕乙基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（O）（1.36g.，96%），粉末，熔点：124-126℃。NMR（250MHz，DMSO-d6）;1.5-1.9〔m，8H，（CH2）4〕;2.12（S，3H，OCOMe）;3.83（扭曲双峰，3H，NMe）;3.83（S，3H，OMe）;3.88（S，3H，OMe）;4.17（S，2H，ArCH2C＝N）;5.00（m，1H，-OCH-）;6.24（d，1H）;7.01（d，1H），7.3-7.5（m，5H）;9.1（br S，1H，NHCO）。
实例87
4-〔5-环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲唑-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲唑-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯外，可用实例9方法制备该化合物，收率95%，是一白色固体，熔点：216-217℃
实例88
N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲唑-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
除了用实例87中的酸为原料外，可用例57描述的方法得到该化合物，收率63%，白色粉末，熔点145℃（半水合）。分子式C29H30N4O6S.0.5H2O
元素分析：计算值C，60.93;H，5.46;N，9.80
实验值：C，60.83;H，5.30;N，9.79.
实例89
N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺钠盐
在氮气流中将N-〔4-〔5-环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺（6.0g）溶于1∶1（V/V）四氢呋喃∶甲醇中，搅拌并加入氢氧化钠溶液（1N，10.69ml）。0.5小时之后，减压蒸除有机溶剂，剩余的水溶液冻干。得到所要的化合物（6.1g，95%），白色粉末。熔点168-175℃（-水水合物）
元素分析：
分子式 C30H30N3O6SNa·H2O。
计算值：C，59.89;H，5.36;N，6.98
实验值：C，59.74;H，5.24;N，6.90
实例90
4-〔6-（环戊氧羰基）氨基-3-甲氧基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-〔6-氨基-3-甲氧基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（S）（0.381g.）和吡啶（0.11ml）溶于二氯甲烷（3.0ml.），冷至-20℃时，加入氯甲酸环戊酯（0.17ml.）。温度升到室温时，用乙酸乙酯稀释该混合液，并且用盐酸（1N），水，盐水洗涤MgSO4干燥，蒸除溶剂。剩余物用硅胶（56g.）色谱柱提纯，洗脱液是5∶95（V/V）乙酸乙酯∶二氯甲烷，得到该化合物（0.365g，75%），是一油状物，具有圆满的NMR光谱数据。
氨基-酯（S）可以下面方法制备：
（a）将6-硝基吲唑酚（0.206g.）加到金属钠（0.026g）的甲醇（1.5ml）溶液中，该反应物在50℃加热10分钟。然后加入4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（0.327g）的甲醇（3.75ml）溶液，以及N，N-二甲基甲酰胺（DMF）
（1.25ml），回流混合液18小时。冷却后用乙酯乙酯和DMF稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸除溶剂。残渣中加入1∶1（V/V）乙酸乙酯∶乙醚研磨，得到4-〔3-羟基-6-硝基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（T）（0.158g，38%）黄色固体，熔点：231-235℃
（b）将吲唑（T）（1.68g）加到金属钠（0.108g）的甲醇溶液中（1.0ml）。搅拌5分钟后，加入碘甲烷并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该混合液，用水及盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂，剩余物用硅胶（130g）色谱柱提纯，洗脱液是2∶98（V/V）乙酸乙酯∶二氯甲烷，得到4-〔3-甲氧基-6-硝基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（U）（0.481g.，28%），黄色固体，有满意的NMR光谱数据。
（c）将吲唑（U）（0.48g）溶解于乙酸乙酯（25ml）中，再加入钯-炭（5%W/W，0.24g）。在1.1巴的压力下氢化3小时，催化剂通过硅藻土过滤除去，蒸除滤液的溶剂。残渣用热的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到4-（6-氨基-3-甲氧基吲唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（S）（0.15g，34%），浅黄色固体，熔点：188-193℃。
实例91
4-〔6-环戊氧羰基）氨基-3-甲氧基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用4-〔6-环戊氧羰基）氨基-3-甲氧基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始物外，可用例9的方法制备该化合物，收率54%，固体，熔点：199-200.5℃
实例92
N-〔4-〔6-（环戊氧羰基）氨基-3-甲氧基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
除了用实例91的酸为原料外，可用实例57所叙述的同样程序制得该化合物，收率53%，固体，熔点：246-247.5℃
实例93
5-（2-环戊乙酰氨基）-1-甲基-3-〔4-（1-H-四唑-5-基）-2-甲氧基苄基〕吲哚
在硝基-四唑（Ⅴ）（0.69g）的甲醇（50ml）溶液中加入氢氧化钠溶液（M，1.9ml），再加入钯-炭催化剂（10%W/W;0.05g），在初压为3.3巴下氢化2小时后，过滤，并用甲醇洗催化剂。合并滤液并蒸除溶剂。残余物用水（30ml）溶解，加入过饱和的磷酯二氢钠溶液，收集沉淀，将沉淀溶于四氢呋喃（20ml），加入活性炭，加热并用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。将该滤液（其中含有5-氨基-1-甲基-3-〔2-甲氧基-4-（1-H-四唑-5-基）苄基吲哚粗品）加入另一溶液中去。此溶液是4-（二甲氨基）吡啶（0.244g），1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚氨盐酸盐（0.384g）和环戊基乙酸（0.256g）溶于二氯甲烷（30ml）组成。在室温搅拌二天，蒸除溶剂。剩余物在氯仿和水中分离，氯仿层用水洗，MgSO4干燥并蒸除溶剂。产物用快速色谱提纯，用硅胶柱（柱直径为3cm），用70∶30∶4（V/V/V）甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到该化合物（水合物）（0.064g，7.6%），灰白色固体，熔点：242-243℃。
硝基四唑（V）可由下列方法制备：
（a）将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸（9.97g）悬浮于二氯甲烷（18ml），搅拌，于回流温度滴加溶于3ml二氯甲烷的氯磺酰异氰酸酯（5.35ml），滴加时间45分钟，整个反应在氮气中进行。将此鲜红色均匀溶液加热回流45分钟。用冰浴冷却，于15分钟内滴加N，N-二甲基甲酰胺（9.5ml）。在0℃搅拌30分钟。将此橙黄色溶液倒在冰上。分离有机层，用水（5×20ml.）洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂，剩余物用制备高效液体色谱纯化（SiO2，10∶90 V/V己烷∶甲苯），得到3-甲氧基-4-甲基苯腈（5.28g，60%），白色固体，熔点：51-52.5℃。
（b）将N-溴代丁二酰甲胺（3.2g.）和过氧化苯甲酰（0.005g.）加到3-甲氧基-4-甲基苯腈（2.65g.）的干燥的四氯化碳（90ml.）溶液中。用250瓦的钨灯加热回流15分钟。冷却后的反应液用石油醚（b.p.60-80℃，90ml）稀释，过滤除去不溶物，蒸除滤液的溶剂，固体残渣可用二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶，给出4-溴甲基-3-甲氧基苯腈（W）（2.64g.，65%），白色固体，熔点：87-91℃。
（c）将5-硝基吲哚（3.24g.），溴化物（W）（4.57g.）和氧化银（I）（4.87g.）放到干燥的二氧六环（90ml.），在高效搅拌下于100℃加热5小时。另加氧化银（2g.）并继续加热1小时。冷却后的反应液除去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷，过滤，用二氯甲烷洗滤饼洗到洗涤液无色为止。合并滤液并除去溶剂，产物用硅胶的快速色谱纯化，洗脱液为3∶7（V/V）乙酸乙酯∶己烷，得到的产物可用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行重结晶，得到3-（4-氰基-2-甲氧基苄基）-5-硝基吲哚（1.87g.，30%），黄色固体，熔点：204-206℃。部分NMR（80MHz，DMSO-d6）：3.92（S，3H，OMe）;4.12（S，2H，ArCH2）。
（d）将3-（4-氰基-2-甲氧基苄基）-5-硝基吲哚（0.85g.）溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中（10ml.）搅拌并在氮气流中加入氢化钠（60% W/W分散在矿物油中，0.12g.）。约1小时之后，滴加碘甲烷（0.645g.），继续在室温搅拌5小时。将反应液倒进饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯（2×20ml.）提取，用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸除溶剂。残余物用乙腈重结晶，得到3-（4-氰基-2-甲氧基苄基）-1-甲基-5-硝基吲哚（0.72g.，81%），黄色固体，熔点：200-201℃。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）;3.82（S，3H，NMe）;3.92（S，3H，OMe）;4.12（S，2H，ArCH2）。
（e）将3-（4-氰基-2-甲氧基苄基）-1-甲基-5-硝基吲哚（0.458g.），叠氮化钠（0.741g.）和三甲胺盐酸盐（0.785g.）放入干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮（6ml.），在氮气中搅拌并于150℃加热1.5小时。然后冷到室温，在搅拌下谨慎地加入1N的盐酸（25ml.）。过滤收集沉淀，并用水洗涤，真空干燥，得到3-〔2-甲氧基-4-（1-H-四唑-5-基）苄基〕-1-甲基-5-硝基吲哚，（V）（0.484g.，94%），黄色粉末，熔点：249-250℃;部分NMR（250MHz，DMSO-d6）;3.82（S，3H，NMe）;3.97（S，3H，OMe）;4.13（S，2H，ArCH2）。
实例94
4-〔5-（N′-环戊脲基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-（5-氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（D）（1.09g.）溶于干燥的二氧六环中（15ml），搅拌，于室温在10分钟内加入氯甲酸三氯甲酯的干燥的二氧六环（10ml.）溶液，反应瓶中连续通过氮气，流出气通入氢氧化钾水溶液以破坏过量的光气。现场用薄层色谱法分析（D）的异氰酸酯的形成。30分钟后加入环戊胺（0.574g.），反应液在70℃加热20分钟。冷却并用水（100ml.）稀释，过滤收集沉淀物。用95∶5 V/V二氯甲烷∶甲醇（100ml.）溶解，并用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸除溶剂，用乙腈重结晶得到该化合物（0.75g.，56%），白色固体，熔点：210-212℃。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.25-1.80（3m，8H，环戊基环）;3.68（S，3H，NMe）;3.83（S，3H，OMe）;3.90-4.0（2s+m，6H，OMe，ArCH2，-CHNH-）;5.93（d，1H，-CH·NH-）。
实例95
4-〔5-N′-环戊基脲基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用实例94叙述的酯为起始物外，可用实例9描述的方法制备该化合物，收率70%，白色粉末，熔点：203-206℃。
实例96
N-〔4-〔5-N′-环戊基脲基）-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺
除了用邻-甲苯磺酰胺和实例95描述的酸外，可用实例57中叙述的同样程序得到该化合物，收率58%，白色固体，熔点：212-215℃，（-水合物）。
实例97
4-〔5-（2-环戊基乙酰氨基）-1-（N，N-二甲基氨基甲酰基甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
利用实例47，48（也可参考实例42）同样的方法，可得到该化合物，收率89%，白色粉末，熔点：129-132℃。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.15-1.30（m，2H，环戊基环）;1.45-1.80（2m，6H，环戊基环）;2.25（m，3H，CH2CONH和-CHCH2）;2.83（S，2H，NMe）;3.06（S，3H，NMe）;3.83（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;3.98（S，2H，ArCH2）;5.03（S，2H，NCH2）;9.61（S，1H，NH）。
该化合物也可由4-〔5-氨基-1-（N，N-二甲氨基甲酰基甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始物制备，（后者类似例4中的（D），由硝基吲哚衍生物（C）和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺在氢化钠作用下于N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后催化氢化而得到）。
实例98
4-〔1-（叔丁氧羰基甲基）-5-（2-环戊基乙酰氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了应用环戊基乙酰氯外，可用实例4中的方法制得该化合物，收率47%，泡沫状。部分NMR（DMSO-d6）：1.1-1.3（m，2H，环戊基环）;1.40〔S，9H，C（CMe）3〕;1.45-1.8（2m，6H，环戊基环）;2.25（m，3H，CH2CONH和-CHCH2）;3.83（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;3.98（S，2H，ArCH2）;4.90（S，2H，NCH2）;9.63（S，1H，NH）。
该化合物也可从4-〔5-氨基-1-（叔丁氧羰基甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯开始制备。（后者类似例4中的（D），由硝基吲哚的衍生物（C）和溴代乙酸叔丁酯在氢化钠作用下于N，N-二甲基甲酰胺中反应，按着催化氢化就可制得）。
实例99
4-〔1-（3-氰基苯甲基）-5-（2-环戊基乙酰氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用环戊基乙酰氯外，可用实例4同样的方法得到该化合物，收率30%，黄色泡沫状。部分NMR（DMSO-d6）：1.05-1.3（m，2H，环戊基环）;1.4-1.8（2m，6H，环戊基环）;2.24（m，3H，CH2CO和-CHCH2）;3.83（S，3H，OMe）;3.91（S，3H，OMe）;4.0（S，2H，ArCH2）;5.40（S，2H，NCH2）;9.63（S，1H，NH）。该化合物也可由4-〔5-氨基-1-（3-氰基苯甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲基苯甲酸甲酯为原料制备。〔后者制备类似于实例4中的（D），由硝基吲哚衍生物（C）和3-氰基苄基溴在氢化钠参与下，于N，N-二甲基甲酰胺中反应，随后催化氢化而制备。（使用5%W/W的钯-炭催化剂，4∶1    V/V四氢呋喃∶甲醇作溶剂，常压下反应）〕
实例100
4-〔5-（2-环戊基乙酰氨基）-1-炔丙基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用实例4和实例23中的方法，可得到该化合物，收率60%，白色固体，熔点：160-161℃。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.1-1.3（m，2H，环戊基环）;1.45-1.8（2m，6H，环戊基环）;2.26（m，3H，CH2CO和-CHCH2）;3.37（t，1H，≡C-H）;3.83（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;3.98（S，2H，ArCH2）;4.99（d，2H，NCH2）;9.66（S，1H，NH）。该化合物也可从4-（5-氨基-1-炔丙基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备。（后者的制备类似实例23中的（F），由硝基吲哚衍生物（C）和炔丙基溴在氢化钠作用下于N，N-二甲酰胺中反应，随后用氯化亚锡还原而制得）。
实例101-104
除了用实例97-100中提及的酯外，可用实例9描述的相似方法，由对应的酯水解而得到式Ⅰ的酸，分子中W直接连结R1：
例 R1Rdm.p 收率
（℃）
101 环戊-甲基 N，N-二甲 223-226＊54
基-氨基甲酰
基甲基
102    环戊-甲基    羧甲基＃    256-258    74
103 环戊-甲基 3-氰基苯 130-132＊89
甲基
104 环戊-甲基 炔丙基 226-227＊87
＊    是部分水合物
＃    甲酯和叔丁酯二者水解
实例105
N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺
除了应用邻甲苯磺酰胺和实例9中提到的酸外，可用实例57中叙述的方法制备该化合物，收率69%，白色固体，熔点：138-140℃。
C31H33N3O6S：
计算值：C，64.68;H，5.78;N，7.30
实际值：C，64.49;H，5.78;N，7.21
实例106
4-（6-己氨基-2，3-二氢苯并-1.4-噁嗪-4-基甲基）-3-羟基苯甲酸
在氮气下将乙硫醇（0.5ml.）加入干燥的N，N′-二甲基丙烯脲（DMPU）（9ml.）中，搅拌下滴加正丁基锂（4ml.己烷溶液含有1.53摩尔），则制成硫代乙氧基锂。然后加入4-（6-己氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（由例26叙述方法制备）（0.35g.）的DMPU（3ml.）溶液，室温搅拌15分钟，然后加热，维持130℃.4小时。冷却后用水稀释，用乙酸酸化，乙酯乙酯提取，水洗，用MgSO4干燥并蒸除溶剂。产物在硅胶上快速色谱纯化，洗脱液为80∶20∶2 V/V/V甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸。得到的白色固体用己烷洗涤，干燥，则得到标题所示的化合物（0.114g.36%），白色固体，熔点：183-184℃。
实例107
3-（6-己氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯
在搅拌下把己酸氯（0.135g）滴加到由3-（6-氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯（Ⅹ）（0.3g.）和N-甲基吗啉（0.101g.）溶于二氯甲烷（30ml.）的溶液中。半小时之后，用二氯甲烷稀释反应液，用水洗，用MgSO4干燥，蒸除溶剂而得到一油状物，将此油状物通过一个短的硅胶柱，用35∶65 V/V乙酸乙酯∶己烷洗脱。得到该化合物，糖浆状。部分NMR（80MHz，CDCl3）：0.8-1.9〔复杂的多峰，9H，CH3（CH2）3〕;2.2（m，2H，CH2CONH）;3.3（m，2H，N.CH2.CH2.O）;3.9（S，3H，OMe）;4.2（m，2H，N·CH2·CH2O）;4.5（S，2H，N·CH2Ar）。
氨基酯（X）可由下列方法制备：
（a）将6-硝基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪（0.45g），3-溴甲基苯甲酸甲酯＊（Y）（0.58g.），碳酸钾（0.35g.）和碘化钠（0.38g）加到干燥的2-丁酮（25ml.）中，搅拌加热回流48小时。反应液冷却后过滤，用2-丁酮洗滤瓶，合并滤液并蒸除溶剂。产物用硅胶做闪色谱而纯化，洗脱液5∶95 V/V乙酸乙酯∶甲苯。得到3-（6-硝基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯（0.7g，85%），黄色油状物。部分NMR（80MHz，CDCl3）;3.5（m，2H，N·CH2·CH2O）;3.9（S，3H，OMe）;4.3（m，2H，N·CH2·CH2O）;4.6（S，2H，NCH2Ar）。
（b）在乙酸乙酯（40ml.）中加入3-（6-硝基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯（0.65g.）和钯-炭催化剂（10% W/W，0.025g.），在初压力为2.9巴时进行氢化。通过硅藻土过滤以除去催化剂，用乙酸乙酯洗滤瓶，滤液蒸除溶剂则给出3-（6-氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯（Ⅹ）（0.3g.，51%），胶状物。部分NMR（80MHz，CDCl3）：3.3（m，2H，N·CH2CH2·O）;3.9（S，3H，OMe）;4.15（m，2H，N·CH·CH2·O）;4.5（S，2H，NCH2Ar）。
＊    3-溴甲基苯甲酸甲酯（Y）可从3-甲基苯甲酸甲酯用N-溴代丁二酰亚胺溴化而制备，其方法类似于实例93的（b）部分4-溴甲基-3-甲氧基苯腈的制备。
实例108
3-（6-己氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸
在搅拌下将-水合氢氧化锂（0.2g.）的水（5ml.）溶液加到3-（6-己氨基-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-基甲基）苯甲酸甲酯（约400mg.）的1∶1    V/V甲醇∶四氢呋喃（10ml.）的溶液中。当薄板色谱（溶剂体系80∶20∶2V/V/V甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸）表明酯完全消失时，用水稀释反应液。过滤除去固体，用1N盐酸小心的酸化。过滤收集沉淀物，可用甲醇和水的混合溶剂重结晶，得到该化合物（0.176g.，从氨基酯（X）开始总收率为46%）。灰白色固体，熔点：167-171℃（半水合物）。
实例109
N-〔4-〔5-2-环戊基乙酰氨基）-1-（N，N-二甲氨基甲酰基甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺
除了使用邻甲苯磺酰胺和实例101中提及的酸之外，可用实例57相似的方法制备该化合物，收率79%，白色固体，熔点：215-217.5℃（半水合物）。
C35H40N4O6S.0.5H2O
计算值：C，64.30;H，6.32;N，8.57
实验值：C，64.38;H，6.28;N，8.55
实例110
4-〔1-乙酰基-5-（2-环戊基乙酰氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
将4-（1-乙酰基-5-氨基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸（Z）（0.31g.），环戊基乙酸（0.117g.），4-（二甲氨基）吡啶（0.233g.）和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（0.35g）溶在二氯甲烷（20ml.）中，在氮气中，于室温搅拌2小时。用盐酸（1N，30ml.）酸化反应液，用乙酸乙酯（3×50ml.）提取，合并提取液，用MgSO4干燥，蒸除溶剂，剩余油状物用硅胶（100ml）进行快速色谱而纯化，洗脱液是50∶45∶5V/V/V己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯。得到的产物可用四氢呋喃和乙醚的混合溶剂重结晶，再用甲醇和水的混合溶剂重结晶。得到标题所示化合物（0.055g.，14%），白色粉末，熔点：245-247℃。
原料氨基酸（Z）可从硝基酯（C）开始用下法制备：
（a）将-水合氢氧化锂（1.2g）的水（20ml.）溶液加到硝基酯（C）（2.0g.）的甲醇（30ml.）悬浮液中。将反应液在室温搅拌18小时，然后用盐酸（1N，50ml.）进行酸化。过滤收集黄色沉淀物，水洗，干燥，得到4-（5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：3.92（S，3H，OMe）;4.12（S，2H，ArCH2）;11.64（br S，1H，NH）。
（b）在氮气中，在搅拌下将4-（5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸（0.6g.）的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（3ml.）的溶液加到无油氢化钠（0.088g.）的DMF（8ml）的悬浮液中，室温搅拌20分钟，然后加入乙酸酐（0.187g.）。1小时后，将混合液倒入盐酸（1N，30ml）中，用乙酸乙酯（3×50ml.）提取，合并提取液，用水（2×20ml），盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸除溶剂。剩余物可用四氢呋喃和乙醚的混合溶剂重结晶。得到4-（1-乙酰基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸（0.455g.，67%），黄色粉末。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：2.68（S，3H，NCOCH3）;3.95（S，3H，OMe）;4.13（S，2H，ArCH3）。
（C）将4-（1-乙酰基-5-硝基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸（0.35g.）溶于1∶1V/V甲醇∶四氢呋喃（50ml）中，再加入钯炭（10%W/W，0.1g.），通入氮气流清除溶液中的氧。然后于50磅压力下进行氢化。24小时之后，用硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸除溶剂，得到4-（1-乙酰基-5-氨基吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸（Z）（0.31g.，91%）。部分NMR（250MHz，CD3OD）;2.53（S，3H，NCOCH3）;3.94（S，3H，OMe）;4.00（S，2H，ArCH2）。
实例111
N-〔4-5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺钙盐
依次将氧化钙（0.0487g.），蒸馏水（10ml.）加到N-〔4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺（1.0g.）的四氢呋喃（THF）（8ml.）溶液中。将此混浊液于50℃加热20-25分钟，冷溶液分成清亮的二层（约50℃）。残余物用THF（20ml）再溶解，用硅藻垫过滤，用少量THF洗滤瓶。在搅拌下将滤液滴加到乙醚（175ml.）中，再在搅拌下将上述溶液滴加到乙醚（300ml.）中。过滤收集沉淀物。滤液蒸除溶剂，残余物溶于THF（3.5ml.）中，在搅拌下将该溶液滴加到乙醚（150ml）中。收集沉淀，合并沉淀，干燥，则得到标题所示化合物（0.865g，84%），白色固体，部分水合。熔点：220℃（近似）。
C62H64N6O12S2Ca·0.75H2O
计算值：C，61.91;H，5.49;N，6.99
实验值：C，61.83;H，5.49;N，6.87
实例112
4-〔5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-（环戊氧羰基）氨基-1-甲基吲哚（AA）（1.3g.）和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）（1.3g.）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（25ml）中，搅拌加热到100℃反应24小时。整个反应在氮气中进行，并且用铝箔保护此反应器免于光照。冷却后的反应液倒入饱和的碳酸氢钠溶液中（300ml.），用乙酸乙酯（3×100ml.）提取，用盐水（50ml）洗涤MgSO4干燥，蒸除溶剂。用快速色谱分离产物，硅胶（柱直径为3.5cm.），则得到该化合物（P）（0.98g.，45%），和例8得到的物质相同。
而原料环戊基脲烷（AA）可以由5-硝基吲哚出发，通过甲基化反应（用氯化钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液），然后由硝基化合物催化剂还原成对应的氨基化合物，再用氯甲酰环戊酯进行酰化而制备。（使用的方法相同于实例1中的（b）部分和实例3）。
实例113
4-〔6-2-环戊基乙酰氨基）苯并三唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用氨基-酯（M）为原料外，可用实例47中叙述的同样方法制得该化合物，收率58%，白色粉末，熔点：206-208℃
实例114
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）苯并三唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用实例113中的酯为起始物外，可用实例29中描述的方法，制备该化合物，白色粉末，收率98%，熔点：235-238℃，部分盐酸盐。
实例115
N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）苯并三唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺
除了用实例114中提法及的酸为起始物外，可用例32叙述的相同方法，并用甲醇和水混合溶剂重结晶，得到该化合物，收率95%，白色粉末。熔点：211-213℃，部分水合物。
实例116
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-羟基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-〔3-苄氧基-6-（2-环戊基乙酰氨基）吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（BB）（5.0g.）和钯炭（5%    W/W，1.25g.）加进乙酸乙酯（190ml）中，在1.1巴压力下氢化7.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，用乙醇洗滤饼。滤液部分蒸除溶剂，剩余物结晶得到该化合物（2.56g.，62%），固体。熔点：242-245℃。
酯（BB）本身可由下列方法制备：
（a）将4-（3-羟基-6-硝基吲唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（T）（35.7g.）加到金属钠（2.3g.）和甲醇（200ml.）组成的混合液中。搅拌18小时，蒸除溶剂。残留物用N，N-二甲基甲酰胺（100ml.）溶解，冷到0℃时加入苄基溴（15.5ml）。室温搅拌18小时，然后加入乙酸乙酯和1N的氢氧化钠溶液。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，并用高压液相色谱法，吸附剂是硅胶，洗脱液为二氯甲烷。得到4-（3-苄氧基-6-硝基吲唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（CC）（27g，60%），固体。NMR（250MHz，DMSO-d6）：3.84（S，3H，OMe）;3.86（S，3H，OMe）;5.38（S，2H，NCH2）;5.65（S，2H，OCH2）;6.95（d，1H）;7.36（m，3H）;7.46（m，5H）;7.86（m，2H）;8.66（S，1H）。
（b）把锌粉（0.065g.）加到一个搅拌着的4-（3-苄氧基-6-硝基吲唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（CC）（0.043g.）和乙酸（0.9ml）的混合液中。搅拌2小时，用乙醚稀释，过滤。用水，盐水洗滤液，MgSO4干燥，蒸除溶剂则得到4-（6-氨基-3-苄氧基吲唑-1-基甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（DD）（0.034g.，85%），棕色油状物，正如后面所描述的那样不用进一步提纯就可使用继续反应。
（c）除了用氨基酯为起始物外，可用实例47所叙述的相同方法制得4-〔3-苄氧基-6-（2-环戊基乙酰氨基）吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（BB），收率32%，固体，熔点：139-140℃。
实例117
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-羟基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
应用实例9中提到的方法，但起始物为4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-羟基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，得到的粗产品用快速色谱纯化，吸附剂用硅胶（40g.），洗脱液用3∶7V/V甲醇∶二氯甲烷。分出的物质悬浮于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合液中，用1N盐酸，水和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂，用甲醇，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得到该化合物，收率16%，固体，熔点：269-272℃，部分水合。
实例118
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-（N-甲基氨基甲酰基甲氧基）吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
应用实例42描述的相同方法，不用4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-羟基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为起始物（那是些化合物和2-氯-N-乙基乙酰胺在氢化钠作用下于N，N-二甲基甲酰胺中的反应），粗产品用硅胶（75g.）进行闪色谱，洗脱液1∶1V/V乙酸乙酯∶二氯甲烷。给出题目所示化合物，收率34%，固体，熔点：178-181℃
实例119
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-（N-乙基氨基甲酰基甲氧基）吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用实例118中的酯之外，可用实例9中提及的相同方法得到该化合物，收率80%，固体，熔点：219-221℃。
实例120
4-〔5-（己氨基）-1-（甲氧羰基甲基）-吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
用实例4中叙述的相同方法（也可参看实例98），可离析出该化合物，收率86%，油状物。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：0.87（t，3H，CH2，CH3）;1.26-1.30（m，4H）;1.50-1.60（m，2H）;2.25（t，2H，CH2CON）;3.66（S，3H，OMe）;3.83（S，3H，OMe）;3.92（S，3H，OMe）;3.98（S，2H，ArCH2Ar）;5.04（S，2H，NCH2）;9.66（S，1H，NH）。从4-〔5-氨基-1-（甲氧羰基甲基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯开始。（后者的制备类似于实例4中的（D），是由硝基吲哚衍生物（C）和溴乙酸甲酯，除四氢呋喃外，用氢化钠作用而反应，接着是催化氢化）。
实例121
4-〔1-羧甲基-5-（己氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除从实例120中讲到的酯开始外，可用实例9提到的同样方法制得该化合物，收率59%，白色固体。熔点：235-240℃。
实例122
N-〔4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-（N-乙基氨基甲酰基甲氧基）吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺
除了用邻甲苯磺酰胺和实例119中提到的酸外，可应用实例57中描述的相同方法，制得该化合物，收率32%，部分水合物，固体。熔点：222-223.5℃。
C34H39N5O7S·0.75H2O
计算值：C，60.47;H，6.04;N，10.37
实验值：C，60.41;H，5.83;N，10.31
实例123
4-〔5-（2-环戊基乙酰氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
除了用环戊基乙酰氯（参看实例98）外，可从氨基酯（A）开始，用实例4中描述的同样方法，可从定量的得到该化合物。泡沫状。部分NMR（250MHz，DMSO-d6）：1.2-1.8（3m，8H，环戊基环）;2.24（m，3H，CH2CONH和-CHCH2）;3.83（S，3H，OMe）;3.93（S，3H，OMe）;3.99（br S，CH2Ar）;9.57（br S，1H，NHCO）;10.79（br d，1H，-NH-）。
实例124
4-〔5-（2-环戊基乙酰氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除了用实例123讲的酯为原料外，可用实例9描述的方法制备该化合物，收率83%，白色固体。熔点：218-219℃。
实例125
N-〔4-〔5-（2-环戊基乙酰氨基）吲哚-3-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺
除了使用邻甲苯磺酰胺和实例124叙述的酸之外，可用实例57描述的同样方法，以56%的收率得到该化合物，白色粉末。熔点：248-250℃。
实例126
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-氧代-2-丙基-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将钯炭（5%    W/W，0.095g.）加到4-〔2-烯丙基-6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-氧代-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（0.462g.）的乙酸乙酯（20ml.）溶液中。于1.1巴压力下氢化5小时。通过硅藻土过滤转移催化剂，滤液蒸除溶剂，剩余物用快速色谱提纯，硅胶（40g.），洗脱液1∶3∶7    V/V/V乙酸∶乙酸乙酯∶二氯甲烷。色谱产物用丙酮和甲苯溶解，蒸发溶液，则得到该化合物，收率84%，玻璃状固体，熔点：74.5-77℃。
原料4-〔2-烯丙基-6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-氧代-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯可由下法制备：
应用实例42描述的同样方法，不用起始物4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-羟基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（那是此化合物和烯丙基溴在氢化钠作用下于N，N-二甲基甲酰胺中的反应）。可以得到4-〔2-烯丙基-6-（2-环戊基乙酰氨基）3-氧代-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯和4-（3-烯丙氧基-6-（2-环戊基乙酰氨）吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯和混合物。将此混合物加热到200℃，保温18小时。将此产物用快速色谱分离，硅胶（60g.），洗脱液是1∶30∶70    V/V/V乙酸∶乙酸乙酯∶二氯甲烷。得到4-〔2-烯丙基-6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-氧代-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，收率81%，油状物，具有满意的NMR光谱数据。
实例127
4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-氧代-2-丙基-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸
除从4-〔6-（2-环戊基乙酰氨基）-3-氧代-2-丙基-2H，3H-吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯开始外，用实例9叙述的同样方法，可得到该化合物，收率83%，固体。熔点：122.5-125℃。
实例128
下面列举一些典型的药物剂形，其中含有式1化合物（即前述的M为酸性基的）或其可作为药用的盐（以后提到它时称化合物X′），这些剂形用于治疗或预防。
（ⅰ）片剂1    mg/片
′化合物X′    100
乳糖    182.75
Croscarmellose    Sodium    12.0
淀粉    2.25
硬脂酸镁    3.0
（ⅱ）片剂2    mg/片
化合物X′    20
微晶纤维素    420
聚乙烯吡咯烷酮    14.0
淀粉    43.0
硬酯酸镁    3.0
（ⅲ）胶囊    mg/胶囊
化合物X′    10mg
乳糖    488.5
硬酯酸镁    1.5
（ⅳ）注射剂1    10mg./ml.
化合物X（游离酸）    1.0%W/V
磷酸钠    3.6%W/V
0.1M氢氧化钠溶液    15.0%W/V
注射水……到100%
（ⅴ）注射2（缓冲到pH为6）    1mg./ml.
化合物X′（游离酸）    0.1%W/V
磷酸钠    2.26%W/V
柠檬酸    0.38%W/V
聚乙二醇400    3.5%W/V
注射水…到100%
（ⅵ）喷雾剂    mg./ml.
化合物X′    0.2
脱水山梨糖三油酸酯    0.27
三氯氟甲烷    70.0
二氯氟甲烷    280.0
二氯四氟乙烷    1094.0
很显然，以上的药物配方可根据熟知的制药技术，调节不同的量和活性成分化合物X′的类型。喷雾剂Ⅵ可连同计量药用量的给药器一起使用。
勘误表
Figure 86103278_IMG82

Claims (13)

1、一种制备杂环酰胺衍生物及其可作为药用的盐的制备方法，其特征在于，所述新的杂环酰胺衍生物的通式为I，选用的制备方法包括下述的(A)至(O)，
式I中的＞X-Y-Z可以是：
(a)＞CRc-CRaRb-NRd-
(b)＞C=N-Za-
(c)＞C=CRa-Zb-
(d)＞N-CRa=N-
(e)＞N-CRbRe-CRcRf-Zb-
(f)＞N-N=N-
(g)＞N-NRg-CO-
(h)＞N-N=C.ORd-
其中Ra为氢或(1-AC)烷基；
Rb和Rc可各为氢或二者一起与已有的碳-碳键形成一不饱和键；
Rd为氢或(1-10C)烷基，其中可任意含有一个或两个双键或者三键，而且其中碳原子可由氧或硫原子代替，另外所述的(1-10C)烷基中可任意地含有下列取代基：(1-4C)烷氧基、氰基、羧基、1H-四唑-5-基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨甲酰基、N，N-二(1-4C)烷基氨甲酰基或(1-4C)烷氧羰基，或者Rd可以是：(3-8C)环烷烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)烷酰基、或苯-(1-4C)烷基，其中苯基可任意地带有下列取代基：氰基、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基；
Re和Rf可各自为氢或(1-4C)烷基；
Rg为(1-4C)烷基；
Za为氧、硫或如式-N(Rd)-的取代的亚氨基，其中Rd的含意如上所述；
Zb为氧或硫；
R1·L代表如下式的酰胺基；R1·W·CO·NH或R1·W·CS·NH-，其中R1可以是(a)由一个或多个氟原子任意取代的(2-10C)烷基；(b)苯-(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基部份可任意带有氟或(1-4C)烷氧取代基，而在苯基部份可任意含有卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基等取代基；(c)(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷(1-6C)烷基，其环中可任意含有一个不饱和键，并可任意含有1或2个(1-4C)烷基取代基；
W为氧、硫或直接与R1相连的键；
R2为氢、卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基；
Q为亚苯基，并可随意带有以下任何取代基：卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基；
A1为(1-2C)亚烷基或1.2-亚乙烯基；
A2为亚甲基，1.2-亚乙烯基或直接与M相连的键；
M为一酸性基，可以是羧基、1H-四唑-5-基或如式-CO·NH·SOmR3的酰基磺酰胺基，其中m为整数1或2，R3可以是(1-6C)烷、(3-8C)环烷基、(6-12C)芳香基、含有5～12个原子的杂环芳基，这些原子中至少有一个碳原子及至少有一个氧、硫或氮、或者为(6-12C)芳(1-4C)烷基，不论是芳基或杂环芳基皆可带有1或2个下列取代基：卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基；可选用的制备方法包括：
(A)制M为羧基的化合物时，分解适当的式Ⅲ的酯；
Figure 86103278_IMG3
(B)酰化式Ⅳ的胺，
Figure 86103278_IMG4
但式中T的含义选自为M规定的意义；
(C)制式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd或＞C=N-Za-，但其中Za为式-N(Rd-)的取代亚氨基的化合物时，使式V的亚氨基化合物与式Rd·U。的酰化试剂反应；
Figure 86103278_IMG5
式中＞D-E-G-为基团＞CRc-CRbRa-NH-或＞C=N-NH-，但T的含义选自为M规定的意义，U可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
(D)制式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd-，但其中Rb和Rc二者一起与已有碳碳键形成不饱和键的化合物时，使式Ⅵ的吲哚与式U·A1·Q·A2·。M的烷基化试剂在适当的路易斯酸存在下反应，
Figure 86103278_IMG6
U的含意与(C)中的相同，路易斯酸可选用：氧化银、碳酸银、氟硼酸银、三氟醋酸银、三氟甲磺酸银、氯化锌、氯化铁、氯化锡；
(E)制式I中M为1H-四唑-5-基时，使式Ⅶ的氰基衍生物与叠氮化碱金属反应；
(F)制式I中的R1·L-为R1·Wa·CO·NH-·或R1·Wa·Cs·NH-，其中Wa为氧、亚氨基或硫的化合时，使式Ⅷ的异氰酸酯或异硫氰酸酯与式RbNH2的胺、式R1·OH·的醇或式R1·SH的硫醇反应，
Figure 86103278_IMG8
其中T的含义选自为M规定的意义，Xb为氧或硫；
(G)制式I中M为CO·NH·SOm·R3的化合物时，使式I中M为羧基的化合物与式R3·SOm·NH2的磺酰胺衍生物在脱水剂存在下反应；
(H)制式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd-其中Rb和Rc一起与已有的碳碳键形成不饱和键的化合物时，使式Ⅵ的吲哚与U·A1·Q·A2·M的烷基化试剂反应，其中U的含义与(C)中的相同；
(I)制式I中＞X-Y-Z-为＞C=N-Za-，但Za为式-N(Rd)-的取代的亚氨基的化合物时，使式Ⅸ的氨基肟失水，
Figure 86103278_IMG9
其中T的含义选自为M规定的含义；
(J)制式I中＞X-Y-Z-为＞C=CRa-Zb-，其中Zb为氧的化合时，使式Ⅺ的羟基化合物失水，
其中T的含义选自为M规定的含义；
(K)制式I中的＞X-Y-Z-为＞C=N-Za-，其中Za为氧的化合物时，使式XIII的羟肟失水，
Figure 86103278_IMG11
其中T的含义选自为M规定的含义；
(L)制式I中的＞X-Y-Z-为＞C=CRa-Zb-，Zb为氧或硫的化合物时，使式XV的苯并呋喃或苯并噻吩式U·A1·Q·A2·M的烷基化试剂反应，其U的含义与(C)中的相同；
(M)制式I中的＞X-Y-Z-为＞CRc·CRaRb-NRd-，其中Rb和Rc为氢的化合物时，催化式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd-，但其中的Rb和Rc一起使已有的碳-碳键形成了不饱和键；
(N)制式I中的＞X-Y-Z为＞C=N-Za-，而其中Za是-N(Rd)-，A1是亚甲基的化合物时，使式XVI的异吲唑与式Hal·CH2·Q·A2。T的化合物进行交叉偶联，形成相应的化合物Ⅲ或Ⅶ，其中＞X-Y-Z-为＞C=N-Za-，而Za为-N(Rd)-，A1为亚甲基，这是所述方法(A)或(E)一种改进方法，
Figure 86103278_IMG13
上式中的Hal皆为氯、溴、碘，T为COORh或CN；随后将COORh基或CN基分别转变成用的述方法(A)或(E)得到的M含义相同的化合物；
(O)制式I中＞X-为＞N-的化合物时，用式U·A1·Q·A2·M为烷基化剂，使式XVII氨基化合物，XVII在适当的碱存在下烷基化，
Figure 86103278_IMG14
上式中U的含义与上述(C)中的相同。
2、按照权利要求1，其特征于，R1可以是：乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、二级丁基、三级丁基、戊基、2-乙丙基、己基、庚基、1-乙戊基、壬基、七氟丙基、苄基、4-氯苄基、4-三氟甲苄基、4-甲苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-甲-1-苯乙基、1-苯丙基、1-苯戊基、α-氟苄基、α-甲氧苄基、环丁基、环戊基、环己基、环戊甲基、环己甲基、2-环戊乙基、1-环戊丁基，1-环己丙基、1-环己丁基、5-甲基-2-（1-甲乙基）环己基或1-环己烯-4-基;
R2可以是：氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基;
R3可以是：甲基、异丙基、丁基、环戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、萘基、噻吩-2-基或6-氯吡啶-3-基;
Ra可以是：氢、甲基;
Rb和Rc可各为氢、或者Rb和Rc一起与已有的碳链成为不饱和键;
Rd可以是：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、3-甲丁基、3-甲-2-丁烯基、2-氨甲酰乙基、羧甲基、羧乙基、N-乙基氨甲酰甲基，N，N-二甲基氨甲酰甲基、2-羧乙烯基、2-（甲氧羰基）乙烯基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、环戊基、环丙甲基、乙酰基、苄基、3-氰基苄基或4-氯苄基;
Re和Rf各自可以是：氢、甲基或乙基;
Rg可以是：甲基、乙基或丙基;
A1可以是：亚甲基或亚乙基;
A2可以是：亚甲基或直接相连的键;
Q可以是：间-亚苯基或对-亚苯基、二者可任意带有氟、氯、羟基、甲基、甲氧基或三氟甲基;
W可以是：氧、亚氨基、硫或直接相连的链。
3、按照权利要求2，其特征在于，其中
R1可以是：丁基、戊基、1-乙基戊基、1-苯丙基、α-氟苄基、α-甲氧苄基、环戊基或环戊甲基;
R2为氢;
R3为苯基或2-甲苯基;
Ra为氢;
Rb和Rc可各自为氢或者Rb和Rc一起与已有的碳碳链成为不饱和键;
Rd可以是：氢、甲基、乙基、丙基、己基、烯丙基、炔丙基、3-甲丁基3-甲-2-丁烯基、羧甲基、羧己基、N-乙基氨甲酰甲基、N，N-二甲基氨甲酰甲基、2-甲氧乙基、环戊基、环丙甲基、乙酰基、苄基或3-氰基苄基;
Re和Rf皆为氢;
Rg为丙基;
A1为亚甲基;
A2为直接相连的键;
Q可以是：间-亚苯基或对-亚苯基，二者皆可任意带有羟基或甲氧基;
W可以是：氧、亚氨基或直接相连的键。
4、按照权利要求1，其特征在于，所述的方法是制备下列各类化合物：
（ⅰ）式Ⅰa的吲哚和二氢吲哚类：
Figure 86103278_IMG15
（ⅱ）式Ⅰb的苯并异噁唑、苯并异噻吩和吲唑类;
Figure 86103278_IMG16
（ⅲ）式Ⅰc的苯并〔b〕呋喃和苯并〔h〕噻吩类;
Figure 86103278_IMG17
（ⅳ）式Ⅰd的苯并咪唑类;
Figure 86103278_IMG18
（ⅴ）式Ⅰe的1.4-苯并异噁嗪和1.4-苯并噻嗪类;
Figure 86103278_IMG19
（ⅵ）式Ⅰf的苯并三唑类;
Figure 86103278_IMG20
（ⅶ）式Ⅰg的吲唑酮类;
Figure 86103278_IMG21
（ⅷ）式Ⅰh的吲唑类;
Figure 86103278_IMG22
5、按照权利要求4，其特征在于，所述的方法是制备下列各类化合物：
（ⅰ）所述式Ⅰa的吲哚和二氢吲哚类;
（ⅱ）所述式Ⅰb的吲唑类;
（ⅲ）所述式Ⅰc的苯并（b）噻吩类;
（ⅳ）所述式Ⅰd的苯并咪唑类;
（ⅴ）所述式Ⅰe的1，4-苯并噁嗪类;
（ⅵ）所述式Ⅰf的苯并三唑类;
（ⅶ）所述式Ⅰg的吲唑酮类;
（ⅷ）所述式Ⅰh的吲唑类。
6、按照权利要求4，其特征在于所述的方法是制备下列各化合物：
（a）所述式Ⅰa的化合物，其中Rb和Rc一起与已有的碳碳键成为不饱和键;
（b）所述式Ⅰe的化合物，其Zb为氧或硫而Rb和Rc皆为氢。
7、按照权利要求4、5或6，其特征在于，所述的A1为亚甲基;A2为直接与M相连的键;Q为任意被甲氧基取代的对-亚苯基，M可以是：羧基、1H-四唑-5-基或式-CO·NH·SO2R4的基，其中R4为苯基，它可任意地被为R3所规定的基团取代。
8、按照权利要求1～3，其特征在于，所述的R1·L-与式Ⅰ中的苯环相连，并位于X的间位而不位于2的邻位。
9、按照权利要求1，其特征在于，所述的方法是制下列化合物：
（a）式Ⅱa的吲唑衍生物;
（b）式Ⅱb的吲哚衍生物;
Figure 86103278_IMG24
（c）式Ⅱc的苯并（b）噻吩衍生物;
Figure 86103278_IMG25
（d）式Ⅱd的咪唑衍生物;
Figure 86103278_IMG26
（e）式Ⅱe的2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪的衍生物;
Figure 86103278_IMG27
（f）式Ⅱf的苯并三唑的衍生物;
Figure 86103278_IMG28
（g）式Ⅱg的吲唑衍生物;
Figure 86103278_IMG29
10、按照权利要求9，其特征在于
（a）、式Ⅱa和Ⅱb中的M为羧基，Rd可以是：甲基、丙基、2-甲氧乙基、N-乙基氨甲酰甲基或环戊基;
（b）、式Ⅱa或Ⅱb中的M为式-CO·NH·SO2R4，其中R4为苯基;Rd可以是：氢、甲基、2-甲氧乙基或N-乙基氨甲酰甲基;
（c）、式Ⅱa和Ⅱb中的M为式-CO·NH·SO2R4，其中R4为2-甲苯基，而Rd为甲基或N，N-二甲基氨甲酰甲基;
（d）、式Ⅱg中的R1·W-为环戊氧基，M为羧基或-CO·NH·SO2R4，其中R4为苯基，而Rd为甲基;
（e）、式Ⅱg中的R1为环戊甲基，W为直接相连的键，M为羧基或-CO·NH·SO2R4，其中R4为2-甲苯基，而Rd为N-乙基氨甲酰甲基。
11、按照权利要求1，其特征在于，所述的方法是制下列各化合物：
（a）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基-1-甲基吲哚-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（b）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基-1-（N-乙基氨甲酰甲基）吲唑-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰基）苯磺酰胺，
（c）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基-1-甲基吲唑-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰基）苯磺酰胺，
（d）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基-1-甲基吲哚-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺，
（e）、N-〔4-（5-（2-环戊乙酰胺基）-1-（N，N-二甲氨甲酰甲基）吲哚-3-基-甲基〕-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺，
（f）、N-〔4-（6-（环戊氧羰）氨基-2，3-二氧苯并-1，4-噁嗪-4-甲基）-3-甲氧苯甲酰基〕苯磺酰胺，
（g）、N-〔4-（6-（2-环戊乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（h）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基苯并（b）噻吩-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（i）、N-〔4-（6-（2-环戊乙酰胺基）苯并咪唑-1-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（j）、N-〔4-（6-（2-环戊乙酰胺基）-2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪-4-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺，
（k）、N-〔4-（6-（环戊氧羰）氨基-3-甲氧吲唑-1-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（l）、N-〔4-（5-（N′-环戊脲基）-1-甲吲哚-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺，
（m）、N-〔4-（6-（2-环戊乙酰胺基）苯并三唑-1-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（n）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基吲哚-3-甲基-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（o）、N-〔4-（5-（环戊氧羰）氨基-1-（2-甲氧乙基）吲哚-3-甲基-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（p）、N-〔4-（5-（2-环戊乙酰胺基）-1-甲吲哚-3-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
（q）、N-〔4-（6-（2-环戊乙酰胺基）-3-（N-乙氨甲酰甲氧）吲唑-1-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺，
（r）、N-〔4-（6-（环戊氧羰）氨基苯并咪唑-1-甲基）-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺，
上列各化合物可以是游离酸，也可以是相应的可作为药用的它们的盐。
12、按照权利要求1，其特征在于，所述的方法是制成Ⅲ的化合物，其中Rh可以是：
Figure 86103278_IMG30
（a）可任意带有乙酰氧基的（1-6c）烷基，（1-4c）烷氧基或（1-4c）烷硫基;（b）苯基;或（c）苄基，
13、按照权利要求1，其特征在于，所述的方法是制式Ⅶ化合物的方法。
Figure 86103278_IMG31
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