JP2009541443A - 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン - Google Patents

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Abstract

本発明は、尿失禁及び関連疾患の治療又は予防のためのフリバンセリンの使用に関する。更なる実施態様においては、本発明は、１つの活性成分としてのフリバンセリンを少なくとも１つの更なる活性成分と組み合せて含む、尿失禁及び関連疾患の治療又は予防用医薬的組み合わせに関する。

Description

本発明は、尿失禁及び関連疾患の治療又は予防のためのフリバンセリンの使用に関する。更なる実施態様においては、本発明は、１つの活性成分としてのフリバンセリンを少なくとも１つの更なる活性成分と組み合せて含む、尿失禁及び関連疾患の治療又は予防用医薬組成物に関する。
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）は、その塩酸塩の形態で欧州特許出願EP-A-526434に開示されている。化学構造は以下の通りである：
Figure 2009541443
フリバンセリンは、5-HT1A及び5-HT2-受容体への親和性を示す。それは、従って、種々の疾患、例えば、うつ病、統合失調症及び不安神経症の治療又は予防に有望な治療薬である。
今回、実験により、フリバンセリンが、前述の疾患のみならず、尿失禁の治療又は予防のために使用できることが証明された。ある実施態様においては、本発明は、尿失禁の治療又は予防用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用に関する。
本発明に関し、用語“尿失禁”は、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、尿意促迫(urgency)、混合型尿失禁及び過活動膀胱症候群を含む。
尿失禁（Urinary Incontinence, ＵＩ）は、他の下部尿路機能障害のように、症状、印、尿力学的観察又は状態で（全体として）判断(describe)され得る。ＵＩの症状は、「あらゆる不随意の尿漏れの病気」(Abrams P, Cardozo Neurourol Urodyn 2002;21:167-178)と定義されている。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）は、行動又は激しい運動での又はくしゃみ又は咳での無意識の漏れの病状として定義される。それが起こるのは、膀胱圧を越える正の尿道圧勾配が、腹圧における急激な上昇の間に維持され得ないためである。この不十分な尿道閉鎖圧は、骨盤底筋における解剖学的欠陥の結果であり得、尿道の過可動性、外尿道括約筋の内因性欠乏又は双方の組み合わせをもたらす。
ＳＵＩは、男性よりも女性に一層生じやすい。妊婦においては、出産及び経産(parity)が、最も重要な誘発因子である。男性においては、ＳＵＩは、稀であり及び主に、前立腺手術後の結果(sequale)として生じる（Transurethral Prostate Resection for Benign Prostate Hyperplasia or Radical Prostatectomy for Prostate Cancer）。腹圧性尿失禁は、女性にとって最も一般的なタイプのＵＩであり、女性の７８％が、純粋（４９％）又は混合（２９％）型のいずれかでＳＵＩの症状を表す。
切迫性尿失禁（ＵＵＩ）は、尿意促迫が伴う又は先行する無意識の漏れの病状として定義される。尿意促迫は、突然の強制的な排尿願望の病状であり、それは、耐えるのが困難であるかもしれない。
切迫性尿失禁は、過活動膀胱（ＯＡＢ）症候群に分類される徴候の１つである。ＩＣＳの定義によれば、ＯＡＢは、耐え難い緊急の排尿欲求を特徴とし、それは、切迫性尿失禁と関連し得る又は関連し得ず、通常、頻度が高い尿意(micturition)及び夜間排尿を伴う。病態生理学的に、この病状は、充満期の間の不随意の排尿筋収縮をベースとし、その原因は生来的に神経性又は非神経性（特発性）であり得る。尿意促迫及び切迫性尿失禁は、病気に罹患した者にとって非常に不快であり及び厄介なものであり、それらの生活の質に関するかなりの機能障害及び心理的、専門的、家庭的、身体的及び性的問題をもたらす。
混合型尿失禁は、尿意促迫と関連し及びまた、運動(exertion)、行動(effort)、くしゃみ又は咳と関連する不随意の漏れの病状として定義される。先と同様に、男性より多くの女性が罹患する。
他の実施態様においては、本発明は、過活動膀胱症候群の治療又は予防用薬剤の製造のための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用に関する。
他の実施態様においては、本発明は、切迫性尿失禁の治療又は予防用薬剤の製造のための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用に関する。
他の実施態様においては、本発明は、尿意促迫の治療又は予防用薬剤の製造のための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用に関する。
他の実施態様においては、本発明は、腹圧性尿失禁の治療又は予防用薬剤の製造のための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用に関する。
他の実施態様においては、本発明は、混合型尿失禁の治療又は予防用薬剤の製造のための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用に関する。
本発明の他の実施態様は、前述の疾患を治療又は予防する方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の投与を含む方法に関する。
フリバンセリン１は、単剤療法で使用できるのみならず、尿失禁の治療に有効な他の活性成分との組み合わせで使用することができるので、本発明の他の実施態様は、尿失禁の治療に有効な、治療上有効量の１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合わせる１つの活性成分として、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を含む新規医薬組成物に関する。
本発明の組成物は、フリバンセリン１及び１以上の更なる活性成分２を単一配合物中に又は別々の配合物（複数の剤形）中に含んでいてもよい。フリバンセリン１及び１以上、好ましくは１つの活性成分２が、別々の配合物中に存在する場合、これらの別々の配合物は、同時に又は連続して投与することができる。
更なる実施態様においては、本発明は、尿失禁の治療に有効な、治療上有効量の１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合わせる１つの活性成分として、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を含む医薬組成物であって、２が、ムスカリン性受容体拮抗薬２ａ、バソプレッシン作動薬２ｂ、セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃ及びβ３作動薬２ｄからなる群より選ばれる医薬組成物に関する。
更なる実施態様においては、本発明は、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせで、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａと組み合せる１つの活性成分として、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を含む医薬組成物に関する。好ましいムスカリン性受容体拮抗薬２ａとしては、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムが挙げられる。
更なる実施態様においては、本発明は、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせで、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのバソプレッシン作動薬２ｂと組み合せる１つの活性成分として、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を含む医薬組成物に関する。好ましいバソプレッシン作動薬２ｂは、デスモプレシンである。
更なる実施態様においては、本発明は、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせで、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃと組み合せる１つの活性成分として、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を含む医薬組成物に関する。好ましいセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとしては、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチン(Cizoliritine)が挙げられる。
更なる実施態様においては、本発明は、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせで、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄと組み合せる１つの活性成分として、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を含む医薬組成物に関する。好ましいβ３作動薬としては、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン(Trecanidine)、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aが挙げられる。
フリバンセリン１は、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態で使用してもよい。適切な酸付加塩としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸より選ばれる酸のものが挙げられる。上記酸付加塩の混合物もまた使用することができる。上記酸付加塩のうち、塩酸塩及び臭化水素酸塩、特には塩酸塩が好ましい。フリバンセリンを遊離塩基の形態で使用する場合、それは、WO 03/014079に開示されたフリバンセリン多形体Ａの形態で使用するのが好ましい。
本発明の教示内で１と組み合せるのに適し及び先に記載した活性成分２は、また、医薬的に許容可能な酸と酸付加塩を形成し得る。典型的な塩としては、以下のものが挙げられる：アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸塩。
更に、化合物２が酸性基を有する場合、それらの適切な医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機配位子で形成された塩、例えば、第４級アンモニウム塩を挙げることができる。
化合物２は、不斉中心を有していてもよく及びラセメート、ラセミ混合物として及び個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在していてもよく、全ての異性体が本発明に包含される。従って、化合物がキラルである場合には、実質的に他のものを含まない別々のエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含される。更に、２つのエナンチオマーの混合物の全てが包含される。また、本発明の化合物の多形体及び水和物が、本発明の範囲内に包含される。
化合物１及び２のプロドラッグが本発明の範囲内に包含される。一般に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であり、それは、容易に、インビボで、所望の化合物へ転化可能である。
用語“治療上有効量”は、研究者又は臨床医により求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を導くであろう、薬剤又は医薬品の量を意味する。
本件明細書において使用される用語“組成物”は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び直接的に又は間接的に、特定の成分の特定の量での組み合わせより生じる生成物を包含することを意図するものである。
本発明によれば、フリバンセリン１は、単剤療法で又は併用療法で成分２と一緒に投与することができる。フリバンセリン１を成分２と組み合せて投与する場合、１及び２は、別々に又は１つの医薬組成物において一緒に投与することができる。本発明の組み合わせの一方の成分の投与は、組み合わせの他方の成分の投与前、投与と同時に又は投与後に行うことができる。
フリバンセリン１又は１及び２の組み合わせの成分は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注射、又はインプラント）、口腔的、経鼻的、膣内的、直腸的、舌下的又は局所的な（例えば、点眼）投与ルートで投与することができ及び単独で又は各投与ルートに適する従来の非毒性の医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投薬ユニット配合物において一緒に配合することができる。
本発明の１又は１及び２の投与について、医薬組成物、投薬形態、パーツキット(kit of parts)は、好都合には、投薬単位形中に存在していてもよく及び薬剤分野においてよく知られる方法により製造することができる。全ての方法が、活性成分を、１以上の副成分で構成されるキャリヤと関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物、投薬形態、パーツキットは、均一に及び密接に、活性成分を、液体キャリヤ又は微粉化固体キャリヤ又はその双方と関連させ、及び次いで、必要なら、製品を所望の投薬形態に成形することにより製造する。医薬組成物においては、活性成分は、所望の薬理効果をもたらすのに十分な量で含ませる。
１及び／又は２を別々に又は一緒に含み、経口投与に適する医薬配合物、組成物、投薬体又はパーツキットは、不連続単位、例えば、ハード又はソフトカプセル、錠剤、トローチ又はロゼンジの形態（各々、所定量の活性成分を含む）；分散性粉末又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液体の懸濁液又は溶液の形態；シロップ又はエリキシルの形態；又は水中油型乳剤又は油中水乳剤の形態にあってもよい。
経口的使用が意図される投薬体は、医薬配合物及びそのような組成物の製造について当該技術分野で知られる方法に従って製造することができる。
使用する賦形剤は、例えば、以下のものであってもよい：（ａ）不活性希釈剤、例えば、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、α化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；（ｂ）造粒剤及び崩壊剤、例えば、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース又はポラクリリンカリウム；（ｃ）結合剤、例えば、微結晶性セルロース又はアカシア；及び（ｄ）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸又はタルク。
いくつかのケースにおいては、経口的に使用するための配合物は、ハードゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの形態にあってもよく、その中において、活性成分１及び／又は２は、別々に又は一緒に、不活性固体希釈剤、例えば、α化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されており、又はペレット配合物を介して分散されている。それらは、また、ソフトゼラチンカプセルの形態にあってもよく、その中において、活性成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、中鎖脂肪酸トリグリセリド又はオリーブ油と混合されている。
錠剤、カプセル又はペレットは、被覆していないものであってもよく又はそれらは、既知の技術により被覆して、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ及びそれにより、遅延作用又は長期間にわたる持続作用を有するものであってもよい。例えば、遅延材料、例えば、セルロースアセテートフタレート又はヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート又は持続放出材料、例えば、エチルセルロース又はアンモニオメタクリレートコポリマー（タイプＢ）を使用することができる。
被覆錠の製造は、従って、錠剤と同様にして製造したコアを、錠剤の被覆に通常使用する物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより行うことができる。遅延放出を達成し及び不適合性を防止するために、コアは、また、複数の層からなっていてもよい。同様に、錠剤の被覆は、複数の層からなっていて、錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成したものであってもよい。
経口投与のための液体投薬体は、当該技術分野において一般的に使用する不活性希釈剤、例えば、水を含む、医薬的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、及び甘味剤、香料添加剤、芳香剤及び保存剤を含んでいてもよい。
水性懸濁液は、通常、活性材料１及び／又は２を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して一緒に又は別々に含む。そのような賦形剤は、（ａ）懸濁化剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴム及びアカシア・ゴム(gum acacia)；（ｂ）分散剤又は湿潤剤であってもよく、（ｂ）は、（ｂ．１）天然フォスファチド、例えば、レシチン、（ｂ．２）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、（ｂ．３）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとのの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、（ｂ．４）エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は（ｂ．５）エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
水性懸濁液は、また、１以上の防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル；１以上の着色剤；１以上の香料添加剤；及び１以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含んでいてもよい。
油状懸濁液は、活性成分１及び／又は２を、別々に又は一緒に、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツオイルにおいて、又は鉱油、例えば、流動パラフィンにおいて懸濁することにより配合することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味剤及び香料添加剤を添加して、味の良い経口剤を得ることができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸の添加により製造することができる。
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の防腐剤との混合で、一緒に又は別々に、活性成分１及び／又は２を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の典型例は、すでに上述したものである。追加の賦形剤、例えば、上述した甘味剤、香料添加剤及び着色剤がまた存在していてもよい。
本発明の医薬配合物、組成物、投薬体又はパーツキットは、また、水中油型乳剤の形態にあってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はそれらの混合物であってもよい。
適切な乳化剤は、以下のものであってもよい：（ａ）天然ゴム、例えば、アカシア・ゴム及びトラガカント・ゴム、（ｂ）天然フォスファチド、例えば、大豆及びレシチン、（ｃ）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（ｄ）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。乳濁液は、また、甘味剤及び香料添加剤を含んでいてもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて配合してもよい。そのような配合物は、また、防腐剤及び香料添加剤及び着色剤を含んでいてもよい。
１及び／又は２を別々に又は一緒に含む医薬配合物、組成物、投薬体又はパーツキットは、無菌注射水性又は油性懸濁液又は溶液の形態にあってもよい。懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知の方法に従って配合することができる。無菌注射用製剤は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶剤中の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能なビヒクル及び溶剤のうち許容可能なものは、水、リンガー溶液及び生理食塩液である。また、無菌固定油を、従来どおりに、溶剤又は懸濁化剤として使用する。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含むブランド(bland)固定油を使用してもよい。また、脂肪酸、例えば、オレイン酸には、注射製剤の製造における使用が見い出された。
非経口的投与のための、１及び／又は２を、別々に又は一緒に含む本発明の製剤としては、無菌水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液が挙げられる。
非水性溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油及びコーンオイル、ゼラチン、及び注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。そのような投薬体は、また、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでいてもよい。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターでのろ過により、滅菌剤を組成物に導入することにより、組成物を放射線照射することにより、又は組成物を加熱することにより滅菌することができる。それらは、また、使用直前に滅菌水又は数種の他の滅菌注射剤に戻され得る滅菌固体組成物の形態で製造することができる。本発明の組み合わせは、また、直腸投与用座薬の形態で投与することができる。この組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温では液体である適切な非刺激(non-irritating)賦形剤と混合することにより製造することができ及び従って、直腸で溶解して薬剤を放出するであろう。そのような材料は、ココアバター、固い脂肪及びポリエチレングリコールである。口腔、経鼻又は舌下投与用組成物は、また、当該技術分野においてよく知られる標準的賦形剤を用いて製造する。
局所適用のためには、１及び／又は２を、別々に又は一緒に含む本発明の配合物、組成物、投薬体又はパーツキットは、液体又は半液体製剤、例えば、塗布薬、ローション、医薬服用体(application)；水中油型又は油中水型乳剤、例えば、クリーム、軟膏、ゼリー又は練り歯磨きを含むペースト；又は溶液又は懸濁液、例えば、液滴などにおいて配合することができる。
本発明の組成物中の活性成分の投薬量は変動し得る。しかしながら、単剤療法で投与するためのフリバンセリン１又は併用療法で投与するための活性成分１及び２の量が、適切な投薬体が得られるものである必要がある。選択した投薬量及び投薬体は、所望の治療効果、投与ルート及び治療期間に依存する。組み合わせにおける投与量範囲は、それぞれ、化合物を単独で使用した場合に所望の治療効果をもたらすのに必要とされる臨床的に有効な範囲の約１０分の１から１倍である。
遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の薬効が、障害(disturbance)が先天的なものか又は後天的なものかにかかわらず、そして病因学的原因（有機−双方、身体的及び薬剤誘導、心因、有機−双方、身体的及び薬剤誘導及び心因の組み合わせ、又は未知）とは無関係に観察され得る。
本発明では、フリバンセリン１は、好ましくは、単一投薬あたり、5〜200mgのフリバンセリン１が施されるような量で投与する。フリンバセリン１の量は、好ましくは10〜150mg、特に好ましくは２０〜１００ｍｇの範囲にある。適切な投薬体は、例えば、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mgのフリンバセリン１を含んでいてもよい。前述の値は、遊離塩基形態のフリンバセリン１をベースとするものである。フリンバセリン１が、その酸付加塩の１つの形態で施される場合には、対応する値は、前述の値から容易に計算可能である。
本発明では、ムスカリン性受容体拮抗薬２ａを、好ましくは、１日あたり0.01〜200mgが施される量で投与する。ムスカリン性受容体拮抗薬２ａの量は、好ましくは0.5〜100mg、特に好ましくは1〜50mgの範囲にある。適切な投薬体は、例えば、0.01、0.05、0.5、1、2、5、10、20、25、50、100又は200mgのムスカリン性受容体拮抗薬２ａを含んでいてもよい。有利には、本発明の化合物２ａは、１日あたりの量を１回で投与してもよく、又は１日あたりの全投薬量を、１日あたりに２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
本発明では、バソプレッシン作動薬２ｂは、好ましくは１日あたり0.01〜100mgが施される量で投与する。バソプレッシン作動薬２ｂの量は、好ましくは0.5〜100mg、特に好ましくは1〜50mgの範囲にある。適切な投薬体は、例えば、0.01、0.05、0.5、1、2、5、10、20、25、50又は100mgのバソプレッシン作動薬２ｂを含んでいてもよい。有利には、本発明の化合物２ｂは、１日あたりの量を１回で投与してもよく、又は１日あたりの全投薬量を、１日あたりに２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
本発明では、セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃは、好ましくは、１日あたり0.1〜200mgが施される量で投与する。セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃの量は、好ましくは0.5〜150mg、特に好ましくは1〜100mgの範囲にある。適切な投薬体は、例えば、0.1、0.5、1、2、5、10、20、25、50、100又は200mgのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃを含んでいてもよい。有利には、本発明の化合物２ｃは、１日あたりの量を１回で投与してもよく、又は１日あたりの全投薬量を、１日あたりに２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
本発明では、β３作動薬２ｄは、好ましくは、１日あたり0.01〜1000mgが施される量で投与する。β３作動薬２ｄの量は、好ましくは0.1〜500mg、特に好ましくは1〜200mgの範囲にある。適切な投薬体は、例えば、0.1、0.5、1、2、5、10、20、25、50、100又は200mgのβ３作動薬を含んでいてもよい。有利には、本発明の化合物２ｄは、１日あたりの量を１回で投与してもよく、又は１日あたりの全投薬量を、１日あたりに２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
他の実施態様においては、本発明は、尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、過活動膀胱症候群の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、切迫性尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、尿意促迫の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、腹圧性尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、混合型尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、上記疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つの活性成分２との組み合わせの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、上記疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つの活性成分２との組み合わせでの使用に関する。
他の実施態様においては、本発明は、尿失禁、過活動膀胱症候群、切迫性尿失禁、尿意促迫、腹圧性尿失禁及び混合型尿失禁からなる群より選ばれる上述の疾患の１つを治療又は予防する方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。好ましいムスカリン性受容体拮抗薬２ａとしては、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムが挙げられる。
本発明の他の実施態様は、上述した疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａとの組み合わせの使用に関する。好ましいムスカリン性受容体拮抗薬２ａとしては、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムが挙げられる。
本発明の他の実施態様は、上述した疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａとの組み合わせでの使用に関する。好ましいムスカリン性受容体拮抗薬２ａとしては、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムが挙げられる。
他の実施態様においては、本発明は、尿失禁、過活動膀胱症候群、切迫性尿失禁、尿意促迫、腹圧性尿失禁及び混合型尿失禁からなる群より選ばれる上述の疾患の１つを治療又は予防する方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのバソプレッシン作動薬２ｂと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。好ましいバソプレッシン作動薬２ｂは、デスモプレシンである。
本発明の他の実施態様は、上述した疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのバソプレッシン作動薬２ｂとの組み合わせの使用に関する。好ましいバソプレッシン作動薬２ｂは、デスモプレシンである。
本発明の他の実施態様は、上述した疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又はそれらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのバソプレッシン作動薬２ｂとの組み合わせでの使用に関する。好ましいバソプレッシン作動薬２ｂは、デスモプレシンである。
他の実施態様においては、本発明は、尿失禁、過活動膀胱症候群、切迫性尿失禁、尿意促迫、腹圧性尿失禁及び混合型尿失禁からなる群より選ばれる上述の疾患の１つを治療又は予防する方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。好ましいセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとしては、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンが挙げられる。
本発明の他の実施態様は、上述の疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとの組み合せの使用に関する。好ましいセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとしては、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンが挙げられる。
本発明の他の実施態様は、上述の疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとの組み合せの使用に関する。好ましいセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとしては、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンが挙げられる。
他の実施態様においては、本発明は、尿失禁、過活動膀胱症候群、切迫性尿失禁、尿意促迫、腹圧性尿失禁及び混合型尿失禁からなる群より選ばれる上述の疾患の１つを治療又は予防する方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。好ましいβ３作動薬２ｄとしては、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aが挙げられる。
本発明の他の実施態様は、上述の疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄとの組み合せの使用に関する。好ましいβ３作動薬２ｄとしては、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aが挙げられる。
本発明の他の実施態様は、上述の疾患の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄとの組み合せの使用に関する。好ましいβ３作動薬２ｄとしては、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aが挙げられる。
好ましい実施態様においては、本発明は、過活動膀胱症候群の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、過活動膀胱症候群の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａとの組み合わせの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、過活動膀胱症候群の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａとの組み合わせでの使用に関する。
好ましい実施態様においては、本発明は、切迫性尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、切迫性尿失禁の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａとの組み合せの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、切迫性尿失禁の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａとの組み合せでの使用に関する。
好ましい実施態様においては、本発明は、過活動膀胱症候群の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量のバソプレッシン作動薬２ｂデスモプレシンと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、過活動膀胱症候群の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいバソプレッシン作動薬２ｂデスモプレシンとの組み合せの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、過活動膀胱症候群の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいバソプレッシン作動薬２ｂデスモプレシンとの組み合せでの使用に関する。
好ましい実施態様においては、本発明は、切迫性尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、治療上有効量のバソプレッシン作動薬２ｂデスモプレシンと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、切迫性尿失禁の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいバソプレッシン作動薬２ｂデスモプレシンとの組み合せの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、切迫性尿失禁の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいバソプレッシン作動薬２ｂデスモプレシンとの組み合せでの使用に関する。
好ましい実施態様においては、本発明は、腹圧性尿失禁の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンからなる群より選ばれる、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、腹圧性尿失禁の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとの組み合せの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、腹圧性尿失禁の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、ベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃとの組み合せでの使用に関する。
好ましい実施態様においては、本発明は、過活動膀胱症候群の治療又は予防方法であって、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１を、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aからなる群より選ばれる、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄと組み合せて、１つの医薬組成物内において一緒に又は別々に投与することを含む方法に関する。
本発明の他の実施態様は、過活動膀胱症候群の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄとの組み合せの使用に関する。
本発明の他の実施態様は、過活動膀胱症候群の治療用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、AD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aからなる群より選ばれる、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄとの組み合せでの使用に関する。
以下の実施例により本発明について説明する。以下の実施例は本発明の範囲を制限するものではない：
医薬組成物の例
Figure 2009541443
微粉化活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合した。混合物を、篩にかけ、次いで、水中ポリビニルピロリドン溶液で湿潤化し、混練し、湿式粒状化し、乾燥した。粒状物、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、一緒に混合した。混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズの錠剤を得た。
Figure 2009541443
微粉化活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチ及び水で処理して粒状物を得、それを乾燥し、篩にかけた。カルボキシメチルナトリウム澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成した。
Figure 2009541443
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿潤化させた。湿潤化塊をメッシュサイズ１ｍｍのスクリーンに通し、約４５℃で乾燥し、次いで、粒状物を同一の篩に通した。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径６ｍｍの凸状錠剤コアを錠剤製造機において圧縮した。そのようにして製造した錠剤コアを、既知の手段で、本質的に糖及びタルクからなる被膜で被覆した。最終被覆錠をワックスでつや出しした。
Figure 2009541443
活性物質及びコーンスターチを混合し、水で湿潤化させた。湿潤化塊を篩にかけ、乾燥した。乾燥粒状物を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合した。最終混合物をサイズ１のハードゼラチンカプセルに入れた。
Figure 2009541443
活性物質を、それ自身のｐＨ又は、ｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にした。得られた溶液を、無菌下でろ過し、ろ液を無菌状態下でアンプルに移し、次いで、それを滅菌し、熔封した。
Figure 2009541443
固い脂肪を溶融させた。４０℃で、粒状化活性物質を均質に分散させた。それを３８℃に冷却し、僅かに冷却した座薬金型に注入した。
Ｇ）フィルム被覆錠：フリバンセリンと２ａの組み合わせ
コア
Figure 2009541443
コーティング
Figure 2009541443

Figure 2009541443
Ｈ）フィルム被覆錠：フリバンセリンと２ｂの組み合わせ
コア
Figure 2009541443
コーティング
Figure 2009541443

Figure 2009541443
Ｉ）フィルム被覆二層錠剤：フリバンセリンと２ｃの組み合わせ
コア
Figure 2009541443
コーティング
Figure 2009541443

Figure 2009541443

Claims (29)

  1. 尿失禁の治療又は予防用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよい、治療上有効量のフリバンセリン１の使用。
  2. 尿失禁の治療又は予防用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つの活性成分２との組み合わせの使用。
  3. 尿失禁の治療又は予防用薬剤を製造するための、遊離塩基、薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく及び／又は、それらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよいフリバンセリン１の、医薬的に許容可能な塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、１以上、好ましくは１つの活性成分２との組み合わせでの使用。
  4. 尿失禁が過活動膀胱症候群である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 尿失禁が尿意促迫である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  6. 尿失禁が切迫性尿失禁である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  7. 尿失禁が腹圧性尿失禁である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  8. 尿失禁が混合型尿失禁である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  9. 活性成分２が、ムスカリン性受容体拮抗薬２ａ、バソプレッシン作動薬２ｂ、セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃ及びβ３作動薬２ｄからなる群より選ばれ、場合により、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせでの請求項２〜８のいずれか１項に記載の使用。
  10. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａであり、場合により、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせでの請求項２〜９のいずれか１項に記載の使用。
  11. ムスカリン性受容体拮抗薬２ａが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる請求項１０に記載の使用。
  12. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのバソプレッシン作動薬２ｂであり、場合により、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせでの請求項２〜９のいずれか１項に記載の使用。
  13. バソプレッシン作動薬２ｂが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいデスモプレシンである請求項１２に記載の使用。
  14. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃであり、場合により、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせでの請求項２〜９のいずれか１項に記載の使用。
  15. セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンからなる群より選ばれる請求項１４に記載の使用。
  16. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄであり、場合により、医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせでの請求項２〜９のいずれか１項に記載の使用。
  17. β３作動薬２ｄが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいAD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aからなる群より選ばれる請求項１６に記載の使用。
  18. １つの活性成分として医薬的有効量のフリバンセリン１を、治療上有効量の、１以上、好ましくは１つの活性成分２と組み合せて含む医薬組成物。
  19. 活性成分２が、ムスカリン性受容体拮抗薬２ａ、バソプレッシン作動薬２ｂ、セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃ及びβ３作動薬２ｄからなる群より選ばれ、医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わされていてもよい請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのムスカリン性受容体拮抗薬２ａであり、医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わされていてもよい請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
  21. ムスカリン性受容体拮抗薬２ａが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよい、トルテロジン、オキシブチニン、ダリフェナシン、プロピベリン、ソリフェナシン及びトロスピウムからなる群より選ばれる請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのバソプレッシン作動薬２ｂであり、医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わされていてもよい請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
  23. バソプレッシン作動薬２ｂが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいデスモプレシンである請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのセロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃであり、医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わされていてもよい請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
  25. セロトニン／ノルアドレナリンモジュレータ２ｃが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいベンラファクシン、デュロキセチン、レボキセチン及びシゾリリチンからなる群より選ばれる請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 活性成分２が、１以上、好ましくは１つのβ３作動薬２ｄであり、医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わされていてもよい請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
  27. β３作動薬２ｄが、医薬的に許容可能な酸付加塩の形態にあってもよく、水和物及び／又は溶媒和物の形態にあってもよく、及び、個々の光学異性体、それらの個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にあってもよいAD9677/TAK677、CL 316,243、SB 418790、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、トレカニジン、ゼネカ D7114、SR 59119、ソラベグロン、CL616243、2-[4-(2-[[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、BRL37344A及びCGP-12177Aからなる群より選ばれる請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 活性成分１及び２を１つの剤形中に一緒に含む請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 活性成分１及び２を、各々、１つの剤形中に別々に含む請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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