JPH08143476A - 薬物放出制御膜及び固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メ
タクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体
及びメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含有し
てなる薬物放出制御膜及びその制御膜で被覆された固形
製剤。 【効果】 本発明によれば、オイドラギットＲＳ及びオ
イドラギットＬＤを混合しただけの膜組成物によって、
一定のラグタイム後、パルス的に速やかに１００％薬物
を放出することができる。従って、特定部位での薬物放
出が望ましい経口投与製剤において非常に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、胃排出後、任意の製剤
設計時間に対応した一定のラグタイムの後に、大腸、小
腸等の所定の下部消化管部位（ターゲット部位）におい
て薬物を正確且つ速やかに全量放出する、いわゆるパル
ス的な放出を可能にした薬物放出制御膜及びそのような
膜で被覆してなる固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品は、経口、注射を始め種々の投与
経路で投与されているが、その大半は、錠剤、顆粒剤等
の経口投与製剤である。通常経口投与製剤は胃内で崩壊
し、放出された薬物は胃や小腸上部において直ちに吸収
される。近年、薬物のより望ましい薬効発現とより高い
安全性をもった製剤の創製を目指して、薬物をより精密
に放出させようとする技術の開発が行われてきた。例え
ば、胃に刺激の強いものや胃酸で分解失活するような薬
物に対しては腸溶性製剤、薬物の血中濃度を持続させる
必要のある薬物に対しては徐放性製剤、吸収部位が小腸
上部に偏在している薬物は腸溶性発砲錠、苦みの強い薬
物に対してはマイクロカプセル化等の技術が工夫されて
いる。

【０００３】これらの製剤技術の中で、腸溶性製剤は消
化管の特定部位で薬物を放出する技術として、比較的古
くから開発されている技術である。腸溶性製剤は、一般
的には胃液に対して不溶性で、腸液に溶解する有機高分
子物質を用いて錠剤又は顆粒等にコーティングを施した
ものである。このような腸溶性コーティング基剤として
は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フ
タレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース アセテートサクシネート（ＭＰＭＣＡＳ）、
カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）又は酢
酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）等のセルロース系基
剤、メタクリル酸共重合体等のアクリル酸系高分子基
剤、セラック等の天然物基剤等が知られており、これら
を単独又は適宜混合して使用されている。これらはいず
れもカルボキシル基を有しており、ｐＨが５以上で溶解
するものである。

【０００４】上記の腸溶性コーティング基剤としてのメ
タクリル酸共重合体としては、合計４種類のグレードの
ものがオイドラギット（登録商標）という商品名で市販
されている（レーム・アンド・ハース社製；オイドラギ
ットＬ３０Ｄ−５５、Ｌ１００−５５、Ｌ１００、Ｓ１
００）。オイドラギットＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ
−５５、Ｌ１００−５５）はｐＨ５．５以上で溶解し、
オイドラギットＬ（オイドラギットＬ１００）はｐＨ６
以上で、オイドラギットＳ（オイドラギットＳ１００）
はｐＨ７以上で溶解する。

【０００５】なお、同じくアクリル酸系高分子コーティ
ング基剤として、オイドラギットＲＳ（アクリル酸エチ
ル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチル
アンモニウムエチル共重合体）及びオイドラギットＮＥ
（メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）も
知られているが、これらは腸溶性コーティング基剤では
なく、徐放化のための水不溶性コーティング基剤であ
る。

【０００６】これらオイドラギットを腸溶性基剤として
用いた製剤としては、下記のような技術が知られてい
る。特開昭５７−１６９４２７号公報には水を溶媒とし
たアクリル酸エチル・メタクリル酸共重合体（オイドラ
ギットＬ３０Ｄ−５５）及びショ糖脂肪酸エステルから
なる腸溶性被膜組成物が開示されている。しかし、これ
らのような腸溶性被膜組成物でコーティングされた製剤
は、胃排出後、直ちに溶解又は崩壊していまい、下部消
化管で薬物を放出できる医薬製剤としては適さない。そ
こで下部消化管で薬物を放出できる腸溶性被膜組成物と
して特開昭５２−７４２２号公報には、アクリル酸メチ
ル・メタクリル酸共重合体（ＭＰＭ−０５）及びメタク
リル酸メチル・メタクリル酸共重合体（オイドラギット
Ｌ又はＳ）からなる腸溶性被膜組成物が開示されてい
る。しかし、比較的高いｐＨで溶解するオイドラギット
Ｓのような基剤は、消化管内ｐＨの個人間の変動、病態
によるｐＨ変動、また消化管運動の個人差により、溶解
されずに排泄されたり或るいは溶出開始部位が変動する
ことが懸念され、正確に下部消化管で薬物を放出できる
医薬製剤としては不十分である。

【０００７】また、腸溶性のコーティング基剤と徐放性
のコーティング基剤とを組み合わせて用いた被膜組成物
としては、下記のような技術が知られている。欧州０４
０５９０号公報にはｐＨ５．５以上で溶解するようなア
クリルポリマー（オイドラギットＬ１００、Ｓ１００）
及びアンモニウム置換アクリルポリマー（オイドラギッ
トＲＳ）からなるコーティング基剤で被覆してなる腸溶
性製剤が開示されている。しかしながら、これは我々が
追試したところによれば、胃液においても、腸液におい
ても薬物を放出する通常の徐放性製剤であり、放出部位
を特定することはできない（後述の比較例１参照）。

【０００８】特開平３−７２３８号公報にはオイドラギ
ットＲＳ１００、オイドラギットＳ１００及びオイドラ
ギットＬ１００からなるコーティング基剤で被覆してな
る薬物放出制御製剤が開示されている。しかし、この製
剤も上記欧州０４０５９０号公報と同様単に腸液での薬
物の持続性放出を意図したものである。

【０００９】上記のとおり、これら従来の腸溶性コーテ
ィング基剤で被覆した製剤の多くは、胃を通過後、小腸
上部で速やかに薬物を溶出するものであり、下部消化管
における薬物放出製剤には適さない。また、腸溶性コー
ティング基剤と徐放性コーティング基剤とを組み合わせ
た被覆組成物も存在しているが、これらは小腸に移行し
てから薬物を徐々に溶出する製剤であり、下部消化管へ
薬物を集中的に持っていくことはできない。

【００１０】上記のごとき従来の腸溶性製剤の欠点に鑑
み、より高度、高性能な薬物送達システムを目指して、
消化管内の適切な部位（特に小腸、大腸からなる消化管
下部）の特定領域をターゲット部位として、該部位での
正確な薬物放出を可能にする新しい放出制御製剤の開発
が行われるようになった。消化管下部、とりわけ回腸及
び結腸において特異的に薬物を放出するような製剤も多
く考えられており、その目的としては以下の二つの理由
が挙げられる。一つは消化管下部、特に大腸における疾
患、例えば潰瘍性大腸炎に対する局所治療であり、もう
一つは経口投与におけるペプチド系薬物の吸収性の改善
である。

【００１１】局所治療については、潰瘍性大腸炎やクロ
ーン病等の消化管下部疾患に有効な薬物を、副作用を発
生させることなく疾患部位である大腸に直接的に高濃度
に投与するという観点からも意義がある。薬物の吸収性
の改善については、胃液やペプシン等の腸内プロテアー
ゼによって容易に分解されるインシュリンやカルシトニ
ン等のペプチド系薬物を、効率的且つ十分に体内吸収さ
せるためにも、腸内プロテアーゼ活性の低い消化管下
部、とりわけ大腸において薬物を部位特異的に放出させ
ることは非常に意義がある。また、消化管下部のリンパ
節の集合体であるパイエル斑がタンパクの吸収において
ある役割を担っていることが知られており、従って消化
管下部におけるペプチド類の部位特異的放出は通常非経
口投与されているこれらの化合物の経口投与を可能にす
ると考えれる。

【００１２】製剤学的手法を用いた様々な消化管下部で
部位特異的に薬物を放出するような経口投与システムと
しては、例えば、製剤の消化管移動時間を利用して放出
開始時間を制御する方法又は腸内細菌を利用して放出開
始時間を制御する方法等、消化管下部で薬物を放出させ
るタイプの製剤が知られている。

【００１３】特公平２−５８２４６号公報には、薬剤の
胃中における滞留時間の長短にかかわらず、結腸段階に
おいて特異的に崩壊させて活性成分が放出されるような
圧縮錠剤が開示されている。しかし、この圧縮錠剤は結
腸内に存在する細菌を利用する製剤であるため、結腸内
細菌の個人差によって崩壊時間にばらつきを生じたり、
腸内細菌による分解活性が低い場合には分解に時間がか
かるといった欠点があった。

【００１４】特開平４−２３５１２３号公報には、アク
リル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化
トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギッ
トＲＳ；レーム・アンド・ハース社製、登録商標）及び
撥水性塩（ステアリン酸カルシウム）からなる被膜をコ
ーティングした放出制御型製剤が開示されている。これ
は、一定時間後に医薬化合物を放出する、いわゆるシグ
モイド型放出制御型製剤であるが、被膜中の水の透過速
度を制御することによって、溶出開始までの時間を制御
するものであり、溶出開始時間を適切に制御するために
は被膜量の正確なコントロールが必要であった。また、
被膜を厚くした場合、溶出開始後薬物の速やかな溶出速
度が得難いという欠点もあった。更に、この製剤は経口
投与されてから一定時間後に薬物が放出されるシステム
であり、胃内滞留時間に左右されるため、放出部位の特
定が困難であった。

【００１５】特開平３−７２４１７号公報には、主薬成
分を含有する核に対し、腸溶性又は水溶性成分からなる
第一層、核内成分と反応して溶解する非腸溶性成分から
なる第二層、更に腸溶性成分からなる第三層からなる腸
内適所放出経口製剤が開示されている。しかし、この製
剤は、上記のような三層構造からなるものであり、製造
が煩雑であったり、また、溶出開始時間を適切に制御す
るためには被膜量の正確なコントロールが必要であっ
た。

【００１６】特開平４−２６４０２２号公報には、キト
サンを主体とする基剤からなる硬カプセルに固体有機酸
及び主薬成分を含有する固型製剤を充填し、前記カプセ
ルの表面に腸溶性被膜を形成する下部消化管放出型経口
製剤が開示されている。これは、溶出開始までの時間を
硬カプセルの厚さで調節するものであって、溶出開始時
間を制御するためにはカプセル膜厚の正確なコントロー
ルが必要であった。

【００１７】特表平４−５０３３５４号公報には、水不
溶性カプセルに水膨潤性の栓をし、吸水と同時に栓が膨
潤し始め、一定時間後に栓が外れ、カプセル内の薬物が
放出するシステムの放出制御製剤が開示されている。し
かし、この製剤は、経口投与されてから一定時間後に薬
物が放出されるシステムであり、製剤の胃内滞留時間に
個人差があることより消化管内での放出部位を特定する
ことが非常に困難であった。

【００１８】これら従来の局所治療用腸溶製剤も、構造
が複雑であったり、ｐＨや胃内滞留時間等個人差により
溶出開始時間にバラツキが生じるといった欠点があり、
ラグタイムのコントロールが難しく、しかも溶出開始
後、速やかに全量が溶出することによって有効な血中濃
度を得るという点では十分ではなかった。

【００１９】そこで製剤の消化管内移動時間を利用する
システムして、製剤の小腸通過時間が個体間で殆ど一定
であることに着目して、製剤の胃内滞留時間のバラツキ
を除去し、小腸内の移動時間を利用するシステムが幾つ
か考え出されている。つまり腸溶性被膜の機能を付加し
た放出時間制御タイプの製剤である。これらのシステム
は胃内滞留時には薬物の放出はなく胃を出て小腸に移行
してから一定時間後、即ち胃から一定の距離離れた部
位、例えば、大腸部位で特異的に薬物を放出することが
可能である。

【００２０】具体的には、例えば、特開平４−５０１４
１１号公報には、ｐＨ７．０以上で溶解する陰イオン性
コポリマーをコーティングした内部層と、ｐＨ非依存的
に膨潤ゲル化してゲル層を形成するゲル化ポリマーを含
む中間層と腸内で速やかに溶解する適当量の胃耐性ポリ
マーを含む外層部の三層からなるコーティングを施すこ
とにより一定のラグタイム後に薬物を放出する製剤が開
示されている。しかしながら、この製剤は、ゲル化ポリ
マーの溶解速度が消化管内の運動に影響されやすくラグ
タイムにバラツキが生じたり、上記のとおり非常に構
造、製法とも複雑なシステムであるという欠点を有す
る。。また前述した特表平４−５０３３５４号公報の製
剤に腸溶性被膜を施した大腸送達システムも考え出され
ているが、これについても非常に構造、製法が複雑であ
る。

【００２１】つまりこれらの腸溶性被膜の機能と薬物放
出時間の制御の機能の二つを合わせ持ったシステムは非
常に構造的に複雑且つ製造に時間と手間がかかるのが現
状である。

【００２２】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者等
は、小腸又は大腸等の消化管下部の特定部位に到達する
まで薬物を放出せず、その部位に到達後はパルス的に速
やかに全量の薬物を放出するような経口投与製剤を開発
することを目的として鋭意研究を重ねた結果、オイドラ
ギットＲＳ（オイドラギットＲＳ１００、ＲＳＰＯ又は
ＲＳ３０Ｄ）及びオイドラギットＬＤ（オイドラギット
Ｌ１００−５５又はＬ３０Ｄ−５５）の混合組成物を薬
物を含む核に一層被覆するのみで、胃内のようなｐＨの
低い領域では全く薬物の放出をせず、小腸及び大腸のよ
うなｐＨの比較的中性に近い領域においてのみ被膜が徐
々にゲル化し、一定時間後に被膜全体がゲル化されたと
同時にいっきに短時間に薬物を１００％放出することを
見出し、本発明を完成するに至った。

【００２３】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（３）に示す腸溶性製剤用放出制御膜および
その製剤に関する。 （１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタク
リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体及び
メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含有してな
る薬物放出制御膜。 （２）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタク
リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合比が
１：２：０．１であり、メタクリル酸・アクリル酸エチ
ルの共重合比が１：１である上記（１）記載の薬物放出
制御膜。 （３）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタク
リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体１重
量部に対し、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体
が０．２乃至１０重量部である上記（１）乃至（２）記
載の薬物放出制御膜。 （４）医薬化合物を含有する芯物質を上記（１）乃至
（３）記載の薬物放出制御膜で被覆してなる固形製剤。

【００２４】ここで、「アクリル酸エチル・メタクリル
酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエ
チル共重合体」とは、アクリル酸エチル、メタクリル酸
メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエ
チルからなる共重合体であって、その混合割合が約１：
２：０．１の共重合体であり、例えば、オイドラギット
ＲＳ（レーム・アンド・ハース社製）である。好ましく
は、オイドラギットＲＳ１００、ＲＳＰＯ又はＲＳ３０
Ｄ（レーム・アンド・ハース社製）であり、特に好まし
くはオイドラギットＲＳ１００又はＲＳＰＯである。

【００２５】「メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合
体」とは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルからなる
共重合体であって、その混合割合が約１：１の共重合体
であり、例えば、オイドラギットＬＤ（レーム・ファル
マ社製）である。好ましくは、オイドラギットＬ１００
−５５又はＬ３０Ｄ−５５（レーム・アンド・ハース社
製）であり、特に好ましくはオイドラギットＬ１００−
５５である。

【００２６】本発明において、上記共重合体の被膜中に
おける配合比率は、特に制限なく、両共重合体を含有し
ていればよいが、一般的にはアクリル酸エチル・メタク
リル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウ
ムエチル共重合体１重量部に対してメタクリル酸・アク
リル酸エチル共重合体が０．２乃至１０重量部、好まし
くは０．３乃至５重量部、特に好ましくは０．３乃至３
重量部程度含有されているのが適当である。これは、
０．２重量部以下であると薬物が溶出せず、１０重量部
以上であると胃排出後直ちに薬物が溶出し、ラグタイム
をもたせるためには膜厚を非常に厚くする必要があり、
実用的ではない。

【００２７】また、芯物質への被膜量は、芯物質の形
状、大小により若干の変動はあるものの、芯物質に対し
て２０乃至３００重量％、好ましくは５０乃至２００重
量％、特に好ましくは８０乃至１５０重量％程度であ
る。本発明において、被覆される芯物質の形態は特に制
限はなく、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤等種々の形態の
ものをいずれも好適に用いることができる。

【００２８】また、芯物質に含有され得る医薬化合物と
しては、経口投与可能な薬物であれば特に限定されな
い。かかる医薬化合物としては、化学療法剤、抗生物
質、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神
経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消
化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静
剤、抗癲癇剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不正脈治療
剤、利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、
抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸
炎治療剤、ペプチドタンパク等が挙げられる。とりわ
け、疾患部位である大腸において効率よく吸収させるこ
とが必要な大腸炎治療剤や胃内において分解を受け易い
ペプチド、タンパクに適している。

【００２９】芯物質中には、賦形剤、結合剤、滑択剤、
凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野
で常用され得る種々の配合剤が配合されてもよい。賦形
剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等
の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、
麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロ
ゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等
が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、
硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウ
ム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤とし
ては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の
有機酸等が挙げられる。

【００３０】芯物質の調整は、レミントンズ・ファーマ
シューティカル・サイエンス、第１７版、１６０３〜１
６３２、１６３３〜１６４３頁（マーク・パブリッシン
グ・カンパニー、１９８５年発行）に記載されているよ
うな通常の製剤化方法で実施することができる。例え
ば、医薬化合物に結合剤及び必要に応じて賦形剤等その
他の添加剤を配合した組成物を湿式押し出し造粒法、転
動造粒法、流動層造粒法等により顆粒状に造粒するか、
それを錠剤に製する。粒度調整のために担体を用いても
よく、球状に造粒した担体に例えば、通常の粉末コーテ
ィング法等によって医薬化合物をコーティングして調製
することもできる。粉末コーティングは、例えば、結合
剤を水、低級アルコール、低級アルカノン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はこれらの混合
物等の適当な溶媒に溶解した溶液を、中心核となる担体
粒子上にスプレーしながら、医薬化合物或るいはこれと
賦形剤等の適当な配合剤との混合物を少量づつ添加して
行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティ
ング法等により実施することができる。また、前記結合
剤溶液に薬物を溶解又は分散させて前記の手法により担
体にスプレーコーティングを施すことによっても芯物質
を得ることができる。

【００３１】本発明の製剤は、医薬化合物を含有する芯
物質をアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタク
リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体とメ
タクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含有する分散
液で被覆することにより製造することができる。このと
き、必要に応じアジピン酸等の有機酸やステアリン酸マ
グネシウム、ワックス、ステアリン酸等の撥水剤を配合
してもよい。前記膜成分を溶解させる溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、等のアルコール類、アセ
トン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられるが、
好ましくはアルコール類又はこれらと水の混合物であ
り、特に好ましくはエタノール又はこれと水との混合物
である。

【００３２】製剤被覆は、流動層コーティング法、パン
コーティング法、転動流動層コーティング法等の製剤技
術で常用される方法で行うことができるが、例えば流動
層コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気
圧により流動させながらスプレーガンのノズルからアク
リル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化
トリメチルアンモニウムエチル共重合体とメタクリル酸
・アクリル酸エチル共重合体、又は必要に応じアジピン
酸等の有機酸やステアリン酸マグネシウム、ワックス、
ステアリン酸等の撥水剤を配合した水分散液を適当な速
度で、芯物質に噴霧コーティングすることにより実施す
ることができる。

【００３３】フィルムコーティング液中のアクリル酸エ
チル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル共重合体とメタクリル酸・アクリ
ル酸エチル共重合体の濃度は、特に限定されるものでは
ないが、被膜形成能、作業性等を考慮すれば５乃至１０
重量％が好ましい。但し、アジピン酸等の有機酸やステ
アリン酸マグネシウム、ワックス、ステアリン酸等の撥
水剤を配合する場合は、両共重合体１重量部に対して１
重量部以下、好ましくは０．５重量部以下、特に好まし
くは０．３重量部以下が好ましい。また、このフィルム
コーティング液中には、可塑剤、着色剤、滑択剤、凝集
防止剤等の通常製剤で使用されるコーティング用配合剤
を含有してもよく、可塑剤、着色剤、滑択剤の使用量
は、両共重合体に対し５乃至１０重量％であるのが好ま
しく、凝集防止剤の使用量は、両共重合体に対し５０乃
至１００重量％が好ましい。このようにして得られた本
発明の製剤は、前述の剤形でそのまま投与してもよく、
またカプセル等に充填して投与してもよく、更にはカプ
セル基剤として使用してもよい。必要であれば糖衣層等
を更にコーティングしてもよい。

【００３４】本発明に係る製剤の主薬放出機構は次のと
おりである。経口投与された本発明製剤はまずｐＨの低
い胃内で全く溶解・膨潤せず、故に薬物の放出も起こら
ない。次に胃内からｐＨの高い小腸上部に移行したと同
時に、この混合組成物は外側より徐々にゲル化してい
く。そして一定時間後に被膜の全てがゲル化すると同時
に、薬物がいっきに全量放出する。この時間がラグタイ
ムとなる。このラグタイムは、オイドラギットＲＳとオ
イドラギットＬＤの配合割合を変えることによって自由
に調節できる。また、被膜厚を変えることによっても調
節は可能である。本発明によれば、薬物の胃排出から薬
物作用部位或るいは吸収部位までの到達時間を調節する
ことによって、即ちラグタイムを調節することによって
所定の下部消化管部位においていっきに薬物の放出を行
うことが可能である。

【００３５】次に実施例及び溶出試験例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【実施例】

実施例１ 白糖を球形に造粒した粒径３５０〜５００μｍのノンパ
レル１０３（粒状白糖、フロイント産業（株）製）６５
０ｇを転動流動層造粒装置（ＭＰ−０１型装置）に入れ
転動流動させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース５０ｇ及び塩酸フェニルプロパノールアミン（ＰＰ
Ａ）１００ｇを水１０００ｇに溶解した溶液を噴霧被覆
し、ＰＰＡを１２．５％含有する素顆粒を製造した。次
いで、得られたＰＰＡ素顆粒４００ｇをＭＰ−０１型装
置に入れ、これにオイドラギットＲＳＰＯ（レーム・フ
ァルマ社製）１５０ｇ、オイドラギットＬ１００−５５
（レーム・ファルマ社製）１５０ｇ、クエン酸トリエチ
ル３６ｇ、タルク１５０ｇ、エタノール２０００ｇ及び
水２００ｇからなる溶液で噴霧被服し、ＰＰＡ含有製剤
８８６ｇを得た。

【００３６】実施例２ オイドラギットＲＳＰＯを２２５ｇ、オイドラギットＬ
１００−５５を７５ｇとし、実施例１と同様の操作によ
りＰＰＡ含有製剤８８６ｇを得た。

【００３７】実施例３ オイドラギットＲＳＰＯを３００ｇ、オイドラギットＬ
１００−５５を３００ｇ、クエン酸トリエチルを７２
ｇ、タルクを３００ｇ、エタノールを４０００ｇ、水を
４００ｇとし、実施例１と同様の操作によりＰＰＡ含有
製剤１３７２ｇを得た。

【００３８】実施例４ オイドラギットＲＳＰＯを１００ｇ、オイドラギットＬ
１００−５５を２００ｇとし、実施例１と同様の操作に
よりＰＰＡ含有製剤８８６ｇを得た。

【００３９】実施例５ 実施例１のコーティング液に、ステアリン酸マグネシウ
ムを５０ｇ加え、実施例１と同様の操作を行い、ＰＰＡ
含有製剤９３６ｇを得た。

【００４０】比較例１ 実施例１のオイドラギットＬ１００−５５をオイドラギ
ットＬ１００（メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重
合体）に換え、実施例１と同様の操作を行い、ＰＰＡ含
有製剤８８６ｇを得た。

【００４１】以下、薬物の溶出試験について述べる。 試験例１ 上記実施例１乃至４及び比較例１で得られた各製剤につ
いて、日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）及び第２液（ｐ
Ｈ６．８）を用いて、第１２改正日本薬局方のパドル法
（３７℃、５０ｒｐｍ）による溶出試験を行った。上記
試験結果よれば、実施例１乃至４で得られた各製剤は、
第１液中では薬物の溶出は全くみられなかった（図
１）。また、第２液については、図２に示すとおり、被
膜剤の配合割合或るいは被膜量により溶出開始までのラ
グタイムが変化し、また比較例１と比較して明らかなよ
うにラグタイムの変化があるにもかかわらず、薬物が全
て速やかに１００％放出されており、パルス型の溶出パ
ターンを示すことがわかる。

【００４２】試験例２ 上記実施例５で得られた製剤について、ｐＨ６．６、ｐ
Ｈ６．８、ｐＨ７．０、ｐＨ７．６の溶液でのパドル法
（３７℃、５０ｒｐｍ）による溶出試験を行った。上記
試験結果によれば、図３に示すとおり、被膜剤の配合割
合及び被膜量が一定であれば、溶出開始までのラグタイ
ム及び薬物が全て放出されるまでの時間はｐＨにあまり
影響されず、上記ｐＨ６．６〜７．６の範囲ではほぼ一
定であることを示している。

【００４３】

【発明の効果】本発明の製剤は、アクリル酸エチル・メ
タクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモ
ニウムエチル共重合体とメタクリル酸・アクリル酸エチ
ル共重合体とを配合しただけの簡単な１層の膜でコーテ
ィングしてあるにもかかわらず、経口投与後、胃液には
全く溶解又は崩壊されず、即ち薬物が溶出されない。従
って、胃内の滞留時間の長短にかかわらず、膜剤の配合
割合又は被膜量に応じて、胃内通過後所定時間を経過す
るまで医薬化合物を溶出しないが、一定時間経過後は速
やかに医薬化合物を溶出させて、十分な有効血中濃度を
得ることができるという特徴を有し、即ち被膜剤の配合
割合又は被膜量を変化させることによって胃内通過後か
ら溶出開始までの時間を任意に調整できるという特徴を
有している。また、ステアリン酸マグネシウム等の撥水
剤を加えた場合は、一定のｐＨ範囲内では、そのｐＨに
は依存せず溶出開始までの時間が一定であるという特徴
も有している。

【００４４】従って、胃排出後、一定時間後にパルス的
に急激な溶出が起こり、確実に所定の腸内部位での薬物
溶出が可能となり、それ故大腸等の局所で効果的に薬物
を作用させたり、ペプチド、タンパク類を分解を受ける
ことなく大腸まで送達できる

【００４５】

【図面の簡単な説明】

【図１】 試験例１における日本薬局方第１液中での薬
物溶出試験結果を示す説明図。

【図２】 試験例１における日本薬局方第２液中での薬
物溶出試験結果を示す説明図。

【図３】 試験例２の薬物溶出試験結果を示す説明図。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル
   ・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重
   合体及びメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体を含
   有してなる薬物放出制御膜。
2. 【請求項２】 アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル
   ・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共
   重合比が１：２：０．１であり、メタクリル酸・アクリ
   ル酸エチルの共重合比が１：１である請求項１記載の薬
   物放出制御膜。
3. 【請求項３】 アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル
   ・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重
   合体１重量部に対し、メタクリル酸・アクリル酸エチル
   共重合体が０．２乃至１０重量部である請求項１乃至２
   記載の薬物放出制御膜。
4. 【請求項４】 医薬化合物を含有する芯物質を請求項１
   乃至３記載の薬物放出制御膜で被覆してなる固形製剤。